JP2023537611A - Ｐｈｄ阻害剤化合物、組成物、及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、部分的には、式（Ｉ）及びその下位式による構造を有する、ＰＨＤの新規小分子阻害剤、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。本明細書に提供される化合物は、心臓（例えば、虚血性心疾患、うっ血性心不全、及び心臓弁膜症）、肺（例えば、肺炎症、肺炎、急性肺傷害、肺高血圧症、肺線維症、及び慢性閉塞性肺疾患）、呼吸器（例えば、呼吸器感染症、急性呼吸促迫症候群）、肝臓（例えば、急性肝不全並びに肝線維症及び肝硬変）、及び腎臓（例えば、急性腎傷害及び慢性腎疾患）疾患、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、虚血性再灌流傷害（例えば、脳卒中）、並びに未熟児網膜症（ＲＯＰ）、を含む疾患の治療に有用であり得る。【化１】TIFF2023537611000543.tif35170【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年８月１４日に出願された米国仮特許出願第６３／０６５，６４２号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年８月１４日に出願された米国仮特許出願第６３／０６５，６４２号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
低酸素症は、例えば、動脈血酸素の供給が少ないなど、酸素の供給が通常の生活機能には不十分である状態又は状況である。低酸素症は、細胞の機能障害及び構造組織の損傷につながる可能性がある。低酸素状態の間の細胞防御機構の活性化は、ＨＩＦ（低酸素誘導因子）タンパク質によって媒介される。低酸素状態に応答して、ＨＩＦαプロリンヒドロキシル化の減少のため、ほとんどの細胞においてＨＩＦαのレベルが上昇する。ＨＩＦαのプロリンヒドロキシル化は、プロリルヒドロキシラーゼドメイン含有タンパク質（ＰＨＤ１、２、及び３）と様々に呼ばれ、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（ＨＰＨ－３、２、及び１）又はＥＧＬＮ－２、１、及び３としても知られる、タンパク質ファミリーによって達成される。ＰＨＤタンパク質は、酸素センサであり、酸素依存的様式でＨＩＦの安定性を調節する。３つのＰＨＤアイソフォームは、ＨＩＦの調節において異なって機能し、他の非ＨＩＦ関連の調節役割を有する可能性がある。
実際、多くの研究は、ＨＩＦの安定化が組織の炎症を抑え、組織の修復を促進する可能性があることを示している。したがって、ＰＨＤタンパク質の活性を阻害することができる化合物は、特に有益な新しい療法になる可能性がある（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｅｘｐ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．５１：６８）
本明細書に記載されるのは、心臓（例えば、虚血性心疾患、うっ血性心不全、及び心臓弁膜症）、肺（例えば、肺炎症、肺炎、急性肺傷害、肺高血圧症、肺線維症、及び慢性閉塞性肺疾患）、呼吸器（例えば、呼吸器感染症、急性呼吸促迫症候群）、肝臓（例えば、急性肝不全並びに肝線維症及び肝硬変）、及び腎臓（例えば、急性腎傷害及び慢性腎疾患）疾患、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、虚血性再灌流傷害（例えば、脳卒中）、並びに未熟児網膜症（ＲＯＰ）、を含む疾患の治療に有用な新規小分子ＰＨＤ阻害剤である。
本発明は、とりわけ、ＰＨＤの新規小分子阻害剤を提供し、心臓（例えば、虚血性心疾患、うっ血性心不全、及び心臓弁膜症）、肺（例えば、肺炎症、肺炎、急性肺傷害、肺高血圧症、肺線維症、及び慢性閉塞性肺疾患）、呼吸器（例えば、呼吸器感染症、急性呼吸促迫症候群）、肝臓（例えば、急性肝不全並びに肝線維症及び肝硬変）、及び腎臓（例えば、急性腎傷害及び慢性腎疾患）疾患、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、虚血性再灌流傷害（例えば、脳卒中）、並びに未熟児網膜症（ＲＯＰ）を含むが、これらに限定されない疾患の治療に有用である。
一態様では、式（Ｉ）による構造を有する化合物であって、
式中、
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ１～３アルキル、任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されたＣ１～３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、又は任意選択的に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、カルボニル、エーテル、チオエーテル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、任意選択的に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意選択的に置換されたアリールアルキル、任意選択的に置換されたアルキニル、又は任意選択的に置換されたヘテロアルキニルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、ＯＨ又はエステル（例えば、本明細書に記載のＯＲ１８）である、化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が本明細書に提供される。
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ１～３アルキル、任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されたＣ１～３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、又は任意選択的に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、カルボニル、エーテル、チオエーテル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、任意選択的に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意選択的に置換されたアリールアルキル、任意選択的に置換されたアルキニル、又は任意選択的に置換されたヘテロアルキニルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、ＯＨ又はエステル（例えば、本明細書に記載のＯＲ１８）である、化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が本明細書に提供される。
実施形態では、化合物は、式（Ｉ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、Ｃ３～６シクロアルキル又は３～６員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ３は、
水素；
（式中、Ｘは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ１～４アルキレン、Ｃ２～４アルキニレン、又はＣ２～４ヘテロアルキニレンであり、各Ａは独立して、Ｎ又はＣＲ９であり、Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである）；
（式中、Ｂは、Ｎ又はＣＲ１１であり、Ｄは、Ｎ、ＮＨ、又はＣＲ１１であり、Ｅは、Ｎ、ＣＲ１１、又はＣＨＲ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、破線の円は共役系の存在又は非存在を表す）；
（式中、各Ｇは独立して、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１３、又はＣＲ１４であり、Ｒ１３は、Ｃ３～６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ３～６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、又はＣ１～３アルキルである）；
（式中、Ｉは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨであり、Ｊは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ１５は、水素、Ｃ３～６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、又はＣ１～３アルキルであり、Ｒ１９は、水素、Ｃ３～６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、又はアリールである）；
ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は、アリールである）；
（式中、Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ２０は、任意選択的に置換されたアリールである）；及び
ＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、アリールである）からなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、ＯＨ又はＯＲ１８であり、Ｒ１８は、Ｃ１～６アルキルである。
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、Ｃ３～６シクロアルキル又は３～６員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ３は、
水素；
ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は、アリールである）；
ＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、アリールである）からなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、ＯＨ又はＯＲ１８であり、Ｒ１８は、Ｃ１～６アルキルである。
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、Ｃ３～６シクロアルキル若しくは３～６員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ３は、
水素；
（式中、Ｘは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ１～４アルキレン、Ｃ２～４アルキニレン、又はＣ２～４ヘテロアルキニレンであり、各Ａは独立して、Ｎ又はＣＲ９であり、Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである）；
（式中、Ｂは、Ｎ又はＣＲ１１であり、Ｄは、Ｎ、ＮＨ、又はＣＲ１１であり、Ｅは、Ｎ、ＣＲ１１、又はＣＨＲ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、破線の円は共役系の存在又は非存在を表す）；
（式中、各Ｇは独立して、Ｎ、ＮＲ１３、ＣＲ１４であり、Ｒ１３は、Ｃ３～６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ３～６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、又はＣ１～３アルキルである）；
（式中、Ｉは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨであり、Ｊは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ１５は、水素、Ｃ３～６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、又はＣ１～３アルキルであり、Ｒ１９は、水素、Ｃ３～６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、又はアリールである）；
ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は、アリールである）；
（式中、Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ２０は、任意選択的に置換されたアリールである）；及び
ＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、アリールである）からなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成する。
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、Ｃ３～６シクロアルキル若しくは３～６員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ３は、
水素；
ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は、アリールである）；
ＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、アリールである）からなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成する。
実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、及び／又は
Ｒ３は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、カルボニル、若しくはエーテルである。
Ｒ３は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、カルボニル、若しくはエーテルである。
実施形態では、Ｒ１は、ＯＲ７又はハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、及び／又は
Ｒ３は、水素、
からなる群から選択される。
Ｒ３は、水素、
実施形態では、Ｒ３は、
である。
実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ４及びＲ５は、各々水素であり、Ｒ６は、ＯＨである。
実施形態では、各Ｒ１及びＲ２は、非置換Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、各々水素であり、Ｒ６は、ＯＨである。
実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４及びＲ５は、各々水素であり、Ｒ６は、ＯＨである。
実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
各Ａは独立して、Ｎ又はＣＲ９であり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである。
各Ａは独立して、Ｎ又はＣＲ９であり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである。
実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである。
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである。
実施形態では、化合物は、式（Ｖ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８及び各Ｒ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである。
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８及び各Ｒ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである。
実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
Ｂは、Ｎ又はＣＲ１１であり、
Ｄは、Ｎ、ＮＨ、又はＣＲ１１であり、
Ｅは、Ｎ、ＣＲ１１、又はＣＨＲ１２であり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、
破線の円は共役系の存在又は非存在を表す。
Ｂは、Ｎ又はＣＲ１１であり、
Ｄは、Ｎ、ＮＨ、又はＣＲ１１であり、
Ｅは、Ｎ、ＣＲ１１、又はＣＨＲ１２であり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、
破線の円は共役系の存在又は非存在を表す。
実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有する。
実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
Ｂは、Ｎ又はＣＲ１１であり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１２は、水素又はＣ１～３アルキルである。
Ｂは、Ｎ又はＣＲ１１であり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１２は、水素又はＣ１～３アルキルである。
実施形態では、化合物は、式（ＩＸ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
各Ｇは独立して、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１３、又はＣＲ１４であり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、シクロプロピル、又はＣ１～３アルキルである。
各Ｇは独立して、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１３、又はＣＲ１４であり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、シクロプロピル、又はＣ１～３アルキルである。
実施形態では、化合物は、式（Ｘ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
各Ｇは独立して、Ｎ、ＮＲ１３、又はＣＲ１４であり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、シクロプロピル、又はＣ１～３アルキルである。
各Ｇは独立して、Ｎ、ＮＲ１３、又はＣＲ１４であり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、シクロプロピル、又はＣ１～３アルキルである。
実施形態では、化合物は、式（ＸＩ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
各Ｇは独立して、Ｎ又はＮＲ１３であり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１３は、シクロプロピル、ヘテロアリール、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、シクロプロピル、又はＣ１～３アルキルである。
各Ｇは独立して、Ｎ又はＮＲ１３であり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１３は、シクロプロピル、ヘテロアリール、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、シクロプロピル、又はＣ１～３アルキルである。
実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩａ）又は式（ＸＩＩｂ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１３は、シクロプロピル、ヘテロアリール、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、シクロプロピル、又はＣ１～３アルキルである。
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１３は、シクロプロピル、ヘテロアリール、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、シクロプロピル、又はＣ１～３アルキルである。
実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩＩ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１３は、アリール又はヘテロアリールである。
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１３は、アリール又はヘテロアリールである。
実施形態では、化合物は、式（ＸＩＶ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
Ｉは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨであり、
Ｊは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１５は、水素又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１９は、水素又はアリールである。
Ｉは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨであり、
Ｊは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１５は、水素又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１９は、水素又はアリールである。
実施形態では、化合物は、式（ＸＶ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
Ｉは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨであり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１５は、水素又はＣ１～３アルキルであり。
Ｒ１９は、水素又はアリールである。
Ｉは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨであり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１５は、水素又はＣ１～３アルキルであり。
Ｒ１９は、水素又はアリールである。
実施形態では、化合物は、式（ＸＶＩ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ２であり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ２であり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである。
実施形態では、化合物は、式（ＸＶＩＩ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである。
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである。
実施形態では、化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである。
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである。
実施形態では、化合物は、式（ＸＩＸ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルである。
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルである。
実施形態では、化合物は、式（ＸＸ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルである。
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルである。
実施形態では、化合物は、式（ＸＸＩ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルである。
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルである。
実施形態では、化合物は、式（ＸＸＩＩ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ２０は、任意選択的に置換されたアリールである。
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ２０は、任意選択的に置換されたアリールである。
実施形態では、化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ２０は、任意選択的に置換されたアリールである。
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ２０は、任意選択的に置換されたアリールである。
実施形態では、Ｒ３は、水素ではない。
実施形態では、Ｒ３は、非置換フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、又はトリフルオロメチルフェニルである。
実施形態では、Ｒ３は、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＳＯ２Ｒ１６、ＣＨ２Ｒ１６、ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１６、Ｃ≡ＣＲ１６、又はＣ≡ＣＣＨ２ＯＲ１６であり、Ｒ１６は、アリールである実施形態では、Ｒ１６はフェニルである。
実施形態では、Ｒ３は、アリール又はシクロアルキルで任意選択的に置換された、ピロリル、テトラゾリル、トリアゾリル、又はピラゾリルである。
実施形態では、Ｒ３は、アリールで任意選択的に置換された、ピペリジニル又はピペラジニルである。
実施形態では、Ｒ３は、非置換であるか、又はシクロプロピル、非置換フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、若しくはトリフルオロメチルフェニルで置換されている。
実施形態では、Ｒ３は、ＣＯＲ１７であり、Ｒ１７は、アリールである。実施形態では、Ｒ１７は、フェニルである。
実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル又は置換Ｃ１～３アルキルである。
実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル又はジフルオロメチルである。
実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換されたアリールで置換されたＣ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、
である。実施形態では、Ｒ１は、ＯＢｎで置換されたＣ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＢｎである。
実施形態では、Ｒ２は、水素である。実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、水素である。実施形態では、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ５はＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ３であり、Ｒ５は、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピルである。実施形態では、シクロアルキルは、シクロブチルである。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、
である。
実施形態では、化合物は、化合物１～５０のうちのいずれか１つ、
又はその薬学的に許容可能な塩である。
実施形態では、化合物は、化合物５１～７０のうちのいずれか１つ、
又はその薬学的に許容可能な塩である。
実施形態では、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物において、少なくとも１つの水素原子が重水素原子で置換されている。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の任意の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の任意の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、ＰＨＤ活性が介在する疾患を治療するための方法を特徴とする。
実施形態では、ＰＨＤ活性が介在する疾患は、虚血性再灌流傷害である。（例えば、脳卒中、心筋梗塞、又は急性腎傷害）。
実施形態では、ＰＨＤ活性が介在する疾患は、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎又はクローン病）である。
実施形態では、ＰＨＤ活性が介在する疾患は、がん（例えば、結腸直腸がん）である。
実施形態では、ＰＨＤ活性が介在する疾患は、肝疾患である。
実施形態では、ＰＨＤ活性が介在する疾患は、アテローム性動脈硬化症である。
実施形態では、ＰＨＤ活性が介在する疾患は、心血管疾患である。
実施形態では、ＰＨＤ活性が介在する疾患は、眼の疾患又は状態（例えば、放射線網膜症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、及び眼虚血）である。
実施形態では、ＰＨＤ活性が介在する疾患は、貧血（例えば、慢性腎疾患に関連する貧血）である。
実施形態では、ＰＨＤ活性が介在する疾患は、慢性腎疾患である。
実施形態では、ＰＨＤ活性が介在する疾患は、高酸素症に関連する。
実施形態では、ＰＨＤ活性が介在する疾患は、未熟児網膜症である。
実施形態では、ＰＨＤ活性が介在する疾患は、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）である。
実施形態では、ＰＨＤ活性が介在する疾患は、虚血性心疾患、心臓弁膜症、うっ血性心不全、急性肺傷害、肺線維症、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肝不全、肝線維症、又は肝硬変である。
実施形態では、ＰＨＤ活性が介在する疾患は、呼吸器疾患、肺疾患、呼吸器ウイルス感染症、又は肺ウイルス感染症である。
実施形態では、呼吸器疾患は、呼吸感染症、急性呼吸促迫症候群、肺炎症、肺炎、及び急性肺傷害から選択される。
実施形態では、肺疾患は、急性肺損傷（ＡＬＩ）、気管支炎、肺炎、肺線維症、喘息、又は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）である。
実施形態では、ＰＨＤ活性が介在する疾患は、１つ以上の臓器傷害及び／又は不全（例えば、急性臓器傷害、又は臓器不全）である。
定義
本発明をより容易に理解するために、特定の用語を以下に最初に定義する。以下の用語及び他の用語に対する追加の定義は、本明細書全体を通して記載される。本発明の背景を説明し、その実践に関する追加的詳細を提供するために本明細書に参照される刊行物及びその他の参考資料は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明をより容易に理解するために、特定の用語を以下に最初に定義する。以下の用語及び他の用語に対する追加の定義は、本明細書全体を通して記載される。本発明の背景を説明し、その実践に関する追加的詳細を提供するために本明細書に参照される刊行物及びその他の参考資料は、参照により本明細書に組み込まれる。
動物：本明細書で使用される場合、用語「動物」は、動物界の任意のメンバーを指す。いくつかの実施形態では、「動物」は、任意の発達段階でのヒトを指す。いくつかの実施形態では、「動物」は、任意の発達段階での非ヒト動物を指す。特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、及び／又はブタ）である。いくつかの実施形態では、動物には、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、昆虫、及び／又は寄生虫が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作された動物、及び／又はクローンであり得る。
およそ又は約：本明細書で使用される場合、１つ以上の関心値に適用される場合、用語「およそ」又は「約」は、記載された参照値に類似する値を指す。特定の実施形態では、用語「およそ」又は「約」は、別段の記載がない限り、又は文脈から別途明らかでない限り、記載される参照値のいずれかの方向（より大きい又はより小さい）で２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、又はそれ以下の範囲内に入る値の範囲を指す（このような値が可能な値の１００％を超える場合を除く）。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「組成物」への言及は、２つ以上のこのような組成物の混合物を含む。
本明細書の説明及び特許請求の範囲全体を通して、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び単語のその他の形態、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、限定されるものではないが、例えば、他の添加物、構成要素、整数、又はステップを除外することを意図するものではない。
「任意選択の」又は「任意選択的に」とは、その後に記述される事象又は状況が発生する場合、又は発生しない場合があり、本明細書では、事象又は状況が発生する場合及び生じない場合を含むことを意味する。
改善、増加、又は低減：本明細書で使用される場合、用語「改善」、「増加」、又は「低減」、又は文法的に同等の用語は、本明細書に記載の治療の開始前の同じ個体における測定、又は本明細書に記載の治療の非存在下での対照対象（又は複数の対照対象）における測定などのベースライン測定値と比較した値を示す。「対照対象」は、治療される対象とほぼ同じ年齢である、治療される対象と同じ形態の疾患に罹患している対象である。
インビトロ：本明細書で使用される場合、用語「インビトロ」は、多細胞生物体内ではなく、例えば、試験管又は反応容器、細胞培養など、人工環境で発生する事象を指す。
インビボ：本明細書で使用される場合、用語「インビボ」は、例えばヒト及び非ヒト動物などの多細胞生物体内で発生する事象を指す。細胞ベースのシステムの状況において、この用語は、生細胞内で発生する事象（例えば、インビトロシステムとは対照的に）を指すために使用され得る。
患者：本明細書で使用される場合、用語「患者」又は「対象」は、例えば、実験、診断、予防、美容、及び／又は治療目的のために、提供される組成物が投与され得る任意の生物体を指す。典型的な患者としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及び／又はヒトなどの哺乳類）が含まれる。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。ヒトには、出生前及び出生後の形態が含まれる。
薬学的に許容可能な：本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題又は合併症のない、ヒト及び動物の組織との接触での使用に好適な物質を指す。
薬学的に許容可能な塩：薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９に薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩としては、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸と、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸と形成されるアミノ基の塩、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法の使用によって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。更なる薬学的に許容可能な塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウムが含まれる。四級アンモニウム、並びにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成するアミンカチオン。更なる薬学的に許容可能な塩には、適切な求電子試薬、例えば、ハロゲン化アルキルを使用してアミンを四級化して、四級化アルキル化アミノ塩を形成することから形成される塩が含まれる。
対象：本明細書で使用される場合、用語「対象」は、ヒト又は任意の非ヒト動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、又は霊長類）を指す。ヒトには、出生前及び出生後の形態が含まれる。多くの実施形態では、対象はヒトである。対象は、疾患の診断又は治療のために医療提供者に提示するヒトを指す患者であり得る。用語「対象」は、本明細書では「個人」又は「患者」と互換的に使用される。対象は、疾患又は障害に罹患するか、又は罹患し易いが、疾患又は障害の症状を呈する場合も呈さない場合もある。
実質的に：本明細書で使用される場合、用語「実質的に」は、対象の特徴又は特性の全体又はほぼ全体の範囲又は程度を示す定性的状態を指す。生物学的技術における当業者であれば、生物学的及び化学的な現象が、例えあったとしても、完了に至ること、及び／又は完全に進行すること、又は絶対的な結果を達成若しくは回避することは稀であると理解するであろう。したがって、用語「実質的に」は、本明細書では、多くの生物学的及び化学的な現象に固有の潜在的な完全性の欠如を捉えるために使用される。
治療有効量：本明細書で使用される場合、治療剤の「治療有効量」という用語は、疾患、障害、及び／又は状態を患うか、又はそれに罹患し易い対象に投与された場合に、疾患、障害、及び／又は状態の症状を治療、診断、予防、及び／又は遅延するのに十分である量を意味する。当業者であれば、治療有効量は、典型的には、少なくとも１単位用量を含む投与レジメンを介して投与されることを理解するであろう。
治療：本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「治療」、又は「治療すること」は、特定の疾患、障害、及び／又は状態の１つ以上の症状又は特徴の部分的又は完全な緩和、改善、軽減、阻害、予防、発症の遅延、重症度の低減、及び／又は発生率の低減のために使用される任意の方法を指す。治療は、疾患と関連した病態の発症リスクを減少させる目的で、疾患の兆候を示さない、及び／又は疾患の早期兆候のみを示す対象に投与され得る。
脂肪族：本明細書で使用される場合、脂肪族という用語は、Ｃ１～Ｃ４０炭化水素を指し、飽和炭化水素と不飽和炭化水素の両方を含む。脂肪族は、直線状、分枝状、又は環状であり得る。例えば、Ｃ１～Ｃ２０脂肪族は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、直鎖状又は分岐状Ｃ１～Ｃ２０飽和アルキル）、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、直鎖状又は分岐状Ｃ４～Ｃ２０ジエニル、直鎖状又は分岐状Ｃ６～Ｃ２０トリエニルなど）、及びＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、直鎖状又は分岐状Ｃ２～Ｃ２０アルキニル）を含み得る。Ｃ１～Ｃ２０脂肪族は、Ｃ３～Ｃ２０環状脂肪族（例えば、Ｃ３～Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ２０シクロアルケニル、又はＣ８～Ｃ２０シクロアルキニル）を含み得る。特定の実施形態では、脂肪族は、１つ以上の環状脂肪族及び／又は１つ以上のヘテロ原子、例えば酸素、窒素、若しくは硫黄を含んでもよく、１つ以上の置換基、例えばアルキル、ハロ、アルコキシル、ヒドロキシ、アミノ、アリール、エーテル、エステル、又はアミドで任意選択的に置換されてもよい。脂肪族基は、非置換であるか、又は本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されている。例えば、脂肪族は、ハロゲン、－ＣＯＲ’、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ２Ｒ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＲ’又は－ＳＯ２Ｒ’のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、又は６個の独立して選択される置換基）で置換されていてもよく、式中、Ｒ’の各例は独立して、Ｃ１～Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、又はＣ１～Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、又はＣ１～Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換のＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、脂肪族は、非置換である。いくつかの実施形態では、脂肪族は、任意のヘテロ原子を含まない。
アルキル：本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、例えば、非環式直鎖及び分岐炭化水素基を意味し、例えば「Ｃ１～Ｃ２０アルキル」は、１～２０個の炭素を有するアルキル基を指す。アルキル基は、直鎖状又は分岐状であってもよい。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチルｔｅｒｔ－ペンチルヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。用語「低級アルキル」は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基の直鎖又は分岐アルキルを意味する。他のアルキル基は、本開示の利益を考慮すれば、当業者にとって容易に明らかとなるであろう。アルキル基は、非置換であっても又は本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されてもよい。例えば、アルキル基は、ハロゲン、－ＣＯＲ’、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ２Ｒ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＲ’又は－ＳＯ２Ｒ’のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、又は６個の独立して選択される置換基）で置換されていてもよく、式中、Ｒ’の各例は独立して、Ｃ１～Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、又はＣ１～Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、又はＣ１～Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換のＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは置換されている（例えば、本明細書に記載の１、２、３、４、５、又は６個の置換基で）。いくつかの実施形態では、アルキル基は－ＯＨ基で置換されており、本明細書では、「ヒドロキシアルキル基」とも呼ばれることもあり、接頭辞は－ＯＨ基を示し、「アルキル」は、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、アルキルは－ＯＲ’基で置換されており、本明細書では“アルコキシ”基とも呼ばれることもある。
接尾辞「－エン」を基に付けることは、その基が二価部分であることを示し、例えば、アリーレンは、アリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールの二価部分である。
アルキレン：本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」は、飽和二価直鎖又は分岐鎖炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピルなどによって例示される。同様に、本明細書で使用される場合、用語「アルケニレン」は、鎖に沿った任意の安定点に生じ得る１つ以上の不飽和炭素－炭素二重結合を有する不飽和二価直鎖又は分岐鎖炭化水素基を表し、本明細書の用語「アルキニレン」は、鎖に沿った任意の安定点に生じ得る１つ以上の不飽和炭素－炭素三重結合を有する不飽和二価直鎖又は分岐鎖炭化水素基を表す。特定の実施形態では、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン基は、１つ以上の環状脂肪族及び／又は１つ以上のヘテロ原子、例えば酸素、窒素、若しくは硫黄を含んでもよく、１つ以上の置換基、例えばアルキル、ハロ、アルコキシル、ヒドロキシ、アミノ、アリール、エーテル、エステル、又はアミドで任意選択的に置換されてもよい。例えば、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、ハロゲン、－ＣＯＲ’、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ２Ｒ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＲ’又は－ＳＯ２Ｒ’のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、又は６個の独立して選択される置換基）で置換されていてもよく、式中、Ｒ’の各例は独立して、Ｃ１～Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、又はＣ１～Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、又はＣ１～Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換のＣ１～Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、非置換である。特定の実施形態では、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、任意のヘテロ原子を含まない。
アルケニル：本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、例えば、鎖に沿った任意の安定点に生じ得る、１つ以上の不飽和炭素－炭素二重結合を有する任意の直鎖又は分岐炭化水素鎖を意味し、例えば「Ｃ２～Ｃ２０アルケニル」は、２～２０個の炭素を有するアルケニル基を指す。例えば、アルケニル基は、プロパ－２－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、２－メチルプロパ－２－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－５－エニル、２，３－ジメチルブタ－２－エニルなどを含む。いくつかの実施形態では、アルケニルは、１、２、又は３個の炭素－炭素二重結合を含む。いくつかの実施形態では、アルケニルは、単一の炭素－炭素二重結合を含む。いくつかの実施形態では、複数の二重結合（例えば、２又は３個）が共役している。アルケニル基は、非置換であっても又は本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されてもよい。例えば、アルケニル基は、ハロゲン、－ＣＯＲ’、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ２Ｒ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＲ’又は－ＳＯ２Ｒ’のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、又は６個の独立して選択される置換基）で置換されていてもよく、式中、Ｒ’の各例は独立して、Ｃ１～Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、又はＣ１～Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、又はＣ１～Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換のＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、アルケニルは、非置換である。いくつかの実施形態では、アルケニルは、置換されている（例えば、本明細書に記載の１、２、３、４、５、又は６個の置換基で）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は－ＯＨ基で置換されており、本明細書では、「ヒドロキシアルケニル基」とも呼ばれることもあり、接頭辞は－ＯＨ基を示し、「アルケニル」は、本明細書に記載されるとおりである。
アルキニル：本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、例えば、鎖に沿った任意の安定点で発生する１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する、直鎖又は分岐構造のいずれかの任意の炭化水素鎖を意味し、例えば「Ｃ２～Ｃ２０アルキニル」は、２～２０個の炭素を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例としては、プロパ－２－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニル、ペンタ－２－イニル、３－メチルペンタ－４－イニル、ヘキサ－２－イニル、ヘキサ－５－イニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキニルは、１つの炭素－炭素三重結合を含む。アルキニル基は、非置換であっても又は本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されてもよい。例えば、アルキニル基は、ハロゲン、－ＣＯＲ’、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ２Ｒ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＲ’又は－ＳＯ２Ｒ’のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、又は６個の独立して選択される置換基）で置換されていてもよく、式中、Ｒ’の各例は独立して、Ｃ１～Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、又はＣ１～Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、又はＣ１～Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換のＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキニルは非置換である。いくつかの実施形態では、アルキニルは置換されている（例えば、本明細書に記載の１、２、３、４、５、又は６個の置換基で）。
アリール：単独で、又は「アラルキル」のようにより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計６～１４個の環員を有する単環式、二環式、又は三環式炭素環系を指し、当該環系は、分子の残りの部分に単一の結合点を有し、系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、系中の各環は４～７個の環員を含む。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラシル）。「アリール」にはまた、上で定義したアリール環が、１つ以上のカルボシクリル又はヘテロシクリル基と縮合し、ラジカル又は結合点がアリール環上にある、環系も含まれ、このような場合、炭素原子の数は引き続きアリール環系の炭素原子の数を指定する。例示的なアリールとしては、フェニル、ナフチル、及びアントラセンが挙げられる。
アリーレン：本明細書において使用される場合、用語「アリーレン」は、二価である（すなわち、分子への２つの結合点を有する）アリール基を指す。例示的なアリーレンとしては、フェニレン（例えば、非置換フェニレン又は置換フェニレン）が挙げられる。
ハロゲン又はハロ：本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
アミド：用語「アミド」又は「アミド」は、式－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－、又は－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－、を有する化学部分を指し、式中、各Ｒ’は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合）、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合）から選択され、本明細書に別段の記載がない限り、その各々の部分は、それ自体、本明細書に記載されるように任意選択的に置換されてもよく、又は２つのＲ’は窒素原子と結合して、３、４、５、６、又は７員環を形成することができる。
アミノ：用語“アミノ”又は“アミン”は、－Ｎ（Ｒ’）２基を指し、式中、各Ｒ’は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合）、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合）、スルホニル、アミド又はカルボニル基から選択され、本明細書に別段の記載がない限り、その各々の部分は、それ自体、本明細書に記載されるように任意選択的に置換されてもよく、又は２つのＲ’は窒素原子と結合して、３、４、５、６、又は７員環を形成することができる。実施形態では、アミノ基は、－ＮＨＲ’であり、式中、Ｒ’はアリール（「アリールアミノ」）、ヘテロアリール（「ヘテロアリールアミノ」）、アミド又はアルキル（「アルキルアミノ」）である。
エーテル：用語「エーテル」は、Ｒ’－Ｏ－Ｒ’基を指し、式中、各Ｒ’は独立して、アルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合）、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合）、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）から選択され、本明細書に別段の記載がない限り、その各々の部分は、それ自体、本明細書に記載されるように任意選択的に置換され得る。
エステル：用語「エステル」は、Ｒ’－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ基を指し、式中、各Ｒ’は独立して、アルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合）、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合）、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）から選択され、本明細書に別段の記載がない限り、その各々の部分は、それ自体、本明細書に記載されるように任意選択的に置換され得る。
スルホニル：用語「スルホニル」は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、又は－Ｓ（＝Ｏ）２－基を指し、式中、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合）、アミノ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合）から選択され、本明細書に別段の記載がない限り、その各々の部分は、それ自体、本明細書に記載されるように任意選択的に置換され得る。例えば、一実施形態では、スルホニル基は、－ＳＯ２Ｒ’であり、式中、Ｒ’はカルボニル基で置換されたアルキルである。
スルフィニル：用語「スルフィニル」は、式－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（＝Ｏ）－、又は－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）－を有する化学部分を指し、式中、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合）、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合）から選択され、本明細書に別段の記載がない限り、その各々の部分は、それ自体、本明細書に記載されるように任意選択的に置換され得る。
カルボニル：用語「カルボニル」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、又は－Ｃ（＝Ｏ）－基を指し、式中、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合）、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合）から選択され、本明細書に別段の記載がない限り、その各々の部分は、それ自体、本明細書に記載されるように任意選択的に置換され得る。
ホスホリル：用語「ホスホリル」は、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ’）２、又は－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ’）－基を指し、式中、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して、又はヘテロ原子を介して結合）、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合）基から選択され、本明細書に別段の記載がない限り、その各々の部分は、それ自体、本明細書に記載されるように任意選択的に置換されてもよく、又は２つのＲ’は窒素原子と結合して、３、４、５、６、又は７員環を形成することができる。
ヘテロアルキル：用語「ヘテロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰからなる群から独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子二加えて、１～１４個の炭素原子を有する分岐又は非分岐のアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を意味する。ヘテロアルキルには、三級アミン、二級アミン、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバメート、ヒドラゾン、イミン、ホスホジエステル、ホスホルアミデート、スルホンアミド、及びジスルフィドが含まれる。ヘテロアルキル基は、単環式、二環式、又は三環式環を任意選択的に含んでもよく、各環は、３～６員を有することが望ましい。ヘテロアルキルの例としては、例えばメトキシメチル及びエトキシエチルなどのポリエーテルが挙げられる。
ヘテロアルキレン：本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアルキレン」は、本明細書に記載のヘテロアルキル基の二価形態を表す。
ヘテロアリール：本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、合計６～１４個の環員を有する単環式、二環式、又は三環式炭素環系を指し、当該環系は、分子の残りの部分に単一の結合点を有し、式中、系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、系中の各環は４～７個の環員を含み、少なくとも１つの環原子はこれらに限定されないが、窒素及び酸素などのヘテロ原子である。
ヘテロシクロアルキル：本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族環であり、少なくとも１つの原子はこれらに限定されないが、窒素、酸素、硫黄、又はリンなどのヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である。ヘテロシクロアルキル基は、置換又は非置換であり得る。
重水素：用語「重水素（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ）」（「Ｄ」又は「２Ｈ」）は、重水素（ｈｅａｖｙ ｈｙｄｒｏｇｅｎ）とも呼ばれる。重水素は、１つのプロトンと１つの中性子から構成される核を有する水素の同位体であり、これは、通常の水素の核（１つのプロトン）の質量の２倍である。
同位体：用語「同位体」は、中性子数が異なり、結果として核子数が異なる特定の化学元素のバリアントを指す。所与の元素の全ての同位体は、同じ数のプロトンを有するが、各原子において異なる数の中性子を有する。
用語「置換された」は、指定された基又は部分が１つ以上の置換基を有することを意味する。用語「非置換」は、指定された基が置換基を有しないことを意味する。用語「任意選択的に置換された」は、指定された基が、非置換であるか、又は１つ以上の置換基によって置換されていることを意味する。用語「置換された」が構造系を記述するために使用される場合、置換は、系上の任意の原子価が許容される位置で起こることが意味され、例えば、置換は、安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離、又は他の反応などにより、自発的に変換を受けない化合物）をもたらす。特定の部分又は基が、任意の特定の置換基で任意選択的に置換されているか、又は置換されていると明示的に認識されない場合、そのような部分又は基は、非置換であることを意図していると理解される。
環系（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール）が、明示的に定義された範囲内で変化する複数の置換基で置換される場合、置換基の総数は、既存の条件下での通常の利用可能な原子価を超えないことが理解される。また、水素原子は、環系の残りの原子価を満たすために存在すると推定されることも理解される。置換基は、安定的又は化学的に実行可能な化合物をもたらす置換基及び変数の組み合わせのみを包含する。安定した化合物又は化学的に実行可能な化合物は、他の要因の中でも特に、その調製及び検出を可能にするのに十分な安定性を有する化合物である。
多種多様な置換基が周知であり、それらの形成方法及び様々な親基への導入の方法も周知である。代表的な置換基としては、限定されるものではないが、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルアリール、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、モノ－、ジ－及びトリハロアルキル、モノ－、ジ－及びトリハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、スルホンアミド、ハロ（例えば、－Ｃｌ及び－Ｂｒ）、ニトロ、オキシイミノ、－ＣＯＯＲ５０、－ＣＯＲ５０、－ＳＯ０～２Ｒ５０、－ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、＝Ｃ（Ｒ５０Ｒ５１）、＝Ｎ－ＯＲ５０、＝Ｎ－ＣＮ、＝Ｃ（ハロ）２、＝Ｓ、＝Ｏ、－ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、－ＯＣＯＲ５０、－ＯＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、－Ｎ（Ｒ５２）ＣＯ（Ｒ５０）、－Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＯＲ５０、及び－Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＮ（Ｒ５０（Ｒ５１）が挙げられ、式中、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２は独立して、以下から選択され得る：水素原子並びに置換基を有するか、又は有さない、分岐鎖又は直鎖の、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ４～６ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びアリール基。許容される場合、Ｒ５０及びＲ５１は一緒に結合されて、炭素環式又は複素環式環系を形成することができる。
好ましい実施形態では、置換基は、ハロゲン、－ＣＯＲ’、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ２Ｒ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＲ’又は－ＳＯ２Ｒ’から選択され、式中、Ｒ’の各例は独立して、Ｃ１～Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、又はＣ１～Ｃ３アルキル）である。その特定の実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、又はＣ１～Ｃ３アルキル）である。好ましくは、Ｒ’は独立して、非置換のＣ１～Ｃ３アルキルである。
本明細書に提供される任意の式は、構造式によって示される構造を有する化合物並びに特定の変形又は形態を表すことが意図される。特に、本明細書に与えられた任意の式の化合物は、不斉中心を有してもよく、したがって、異なるエナンチオマー形態で存在し得る。一般式の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物は、式の範囲内であるとみなされる。したがって、本明細書に与えられた任意の式は、ラセミ体、１つ以上のエナンチオマー形態、１つ以上のジアステレオマー形態、１つ以上のアトロプ異性形態、及びそれらの混合物を表すことが意図される。更に、特定の構造は、幾何異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在し得る。更に、本明細書に与えられる任意の式は、このような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにそれらの混合物を包含することが意図される。
本発明の化合物
本明細書では、ＰＨＤの強力な阻害剤である化合物が開示される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、１００μＭ未満の酵素５０％阻害濃度（ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｈａｌｆ ｍａｘｉｍａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（ＩＣ５０）値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、５０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、２５μＭ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、２０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、１５μＭ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、５μＭ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、約３ｎＭ～約５ｎＭのＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、約５ｎＭ～約１０ｎＭのＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、約１０ｎＭ～約２０ｎＭのＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、約２０ｎＭ～約５０ｎＭのＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、約５０ｎＭ～約１００ｎＭのＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、約１００ｎＭ～約２００ｎＭのＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、約２００ｎＭ～約５００ｎＭのＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、約５００ｎＭ～約１０００ｎＭのＩＣ５０値を有する。
本明細書では、ＰＨＤの強力な阻害剤である化合物が開示される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、１００μＭ未満の酵素５０％阻害濃度（ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｈａｌｆ ｍａｘｉｍａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（ＩＣ５０）値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、５０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、２５μＭ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、２０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、１５μＭ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、５μＭ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、約３ｎＭ～約５ｎＭのＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、約５ｎＭ～約１０ｎＭのＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、約１０ｎＭ～約２０ｎＭのＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、約２０ｎＭ～約５０ｎＭのＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、約５０ｎＭ～約１００ｎＭのＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、約１００ｎＭ～約２００ｎＭのＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、約２００ｎＭ～約５００ｎＭのＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して、約５００ｎＭ～約１０００ｎＭのＩＣ５０値を有する。
このクラスの代表的な例は、インビトロでＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３に対する阻害活性を示す。
例示的化合物は、本明細書に記載される。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物
特に、本明細書に記載のＰＨＤ阻害剤は、３－ヒドロキシピコリンアミド部分、
を特徴とする。出願人は驚くべきことに、Ｒ１（Ｒ１は、水素ではない）における３－ヒドロキシピコリンアミド部分の置換が、阻害剤の効力を著しく増加させ得ることを発見した。このような置換の例には、限定されるものではないが、置換又は非置換アルキルが含まれる。
特に、本明細書に記載のＰＨＤ阻害剤は、３－ヒドロキシピコリンアミド部分、
一態様では、式（Ｉ）による構造を有する化合物であって、
式中、
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ１～３アルキル、任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されたＣ１～３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、又は任意選択的に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、カルボニル、エーテル、チオエーテル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、任意選択的に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意選択的に置換されたアリールアルキル、任意選択的に置換されたアルキニル、又は任意選択的に置換されたヘテロアルキニルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、ＯＨ又はエステル（例えば、本明細書に記載のＯＲ１８）である、化合物、又は薬学的に許容可能な塩が本明細書に提供される。
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ１～３アルキル、任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されたＣ１～３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、又は任意選択的に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、カルボニル、エーテル、チオエーテル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、任意選択的に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意選択的に置換されたアリールアルキル、任意選択的に置換されたアルキニル、又は任意選択的に置換されたヘテロアルキニルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、ＯＨ又はエステル（例えば、本明細書に記載のＯＲ１８）である、化合物、又は薬学的に許容可能な塩が本明細書に提供される。
実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、置換Ｃ１～３アルキル（例えば、１、２、又は３個の置換基を含むＣ１～３アルキル）である。
実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ３～６シクロアルキル（例えば、非置換シクロプロピル）である。実施形態では、Ｒ１は、置換Ｃ３～６シクロアルキル（例えば、１、２、又は３個の置換基を含むＣ３～６シクロアルキル）である。
実施形態では、Ｒ１は、非置換の３～６員のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、置換３～６員のヘテロシクロアルキル（例えば、１、２、又は３個の置換基を含む３～６員のヘテロシクロアルキル）である。
実施形態では、Ｒ２は、水素である。実施形態では、Ｒ２は、任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、置換Ｃ１～３アルキル（例えば、１、２、又は３個の置換基を含むＣ１～３アルキル）である。実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ２は、ＣＮである。実施形態では、Ｒ２は、任意選択的に置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ３～６シクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ２は、非置換シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は、置換シクロアルキル（例えば、１、２、又は３個の置換基を含むシクロアルキル）である。
実施形態では、Ｒ３は、水素である。実施形態では、Ｒ３は、非置換アリール（例えば、フェニル、ナフタレン）である。実施形態では、Ｒ３は、置換アリール（例えば、フェニル、ナフタレン）である。実施形態では、Ｒ３は、非置換ヘテロアリール（例えば、キノロン、イソキノリン、ピリジン、ピラゾール、ピロール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール）である。実施形態では、Ｒ３は、置換ヘテロアリール（例えば、キノロン、イソキノリン、ピリジン、ピラゾール、ピロール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール）である。実施形態では、Ｒ３は、非置換シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ含有ヘテロシクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ３は、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｎ含有ヘテロシクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ３は、カルボニル基（例えば、ＣＯＲ１７、式中、Ｒ１７は、本明細書に記載される任意の実施形態に従う）である。実施形態では、Ｒ３は、エーテル（例えば、ＯＲ１６、式中、Ｒ１６は、本明細書に記載される任意の実施形態に従う）である。実施形態では、Ｒ３は、チオエーテル（例えば、ＳＲ１６、式中、Ｒ１６は、本明細書に記載される任意の実施形態に従う）である。実施形態では、Ｒ３は、非置換アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニル）である。実施形態では、Ｒ３は、置換アリールスルホニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ヘテロアリールスルホニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換ヘテロアリールスルホニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換アリールアルキル（例えば、フェニルアルキル）である。実施形態では、Ｒ３は、置換アリールアルキル（例えば、フェニルアルキル）である。実施形態では、Ｒ３は、非置換アルキニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換アルキニル（例えば、アリール置換アルキニル）である。実施形態では、Ｒ３は、非置換ヘテロアルキニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換ヘテロアルキニル（例えば、アリール置換ヘテロアルキニル）である。実施形態では、Ｒ３は、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＳＯ２Ｒ１６、ＣＨ２Ｒ１６、ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１６、Ｃ≡ＣＲ１６、又はＣ≡ＣＣＨ２ＯＲ１６であり、Ｒ１６は、アリールである。
実施形態では、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素又は非置換Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、各々水素である。実施形態では、Ｒ４及びＲ５のうちの１つは、水素であり、他方は、非置換Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、各々非置換Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ３～６シクロアルキル）を形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、非置換シクロアルキル（例えば、非置換Ｃ３～６シクロアルキル）を形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、３～６員のヘテロシクロアルキル）を形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、非置換３～６員のヘテロシクロアルキル）を形成する。
実施形態では、Ｒ６は、水素である。実施形態では、Ｒ６は、エステル（例えば、本明細書に記載のＯＲ１８）である。実施形態では、Ｒ６は、ＯＲ１８であり、Ｒ１８は、Ｃ１～６アルキルである。
実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、及び／又はＲ３は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、カルボニル、又はエーテルである。
実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１～３アルキル（例えば、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２は、水素である。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、各々水素である。実施形態では、Ｒ６は、ＯＨである。
実施形態では、各Ｒ１及びＲ２は、非置換Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、各Ｒ１及びＲ２は、ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、各々水素である。実施形態では、Ｒ６は、ＯＨである。
実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１～３アルキル（例えば、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ３は、水素である。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、各々水素である。実施形態では、Ｒ６は、ＯＨである。
実施形態では、化合物は、式（Ｉ）による構造
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル又は任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ３は、
水素；
（式中、Ｘは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ１～４アルキレン、Ｃ２～４アルキニレン、又はＣ２～４ヘテロアルキニレンであり、各Ａは独立して、Ｎ又はＣＲ９であり、Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである）；
（式中、Ｂは、Ｎ又はＣＲ１１であり、Ｄは、Ｎ、ＮＨ、又はＣＲ１１であり、Ｅは、Ｎ、ＣＲ１１、又はＣＨＲ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、破線の円は共役系の存在又は非存在を表す）；
（式中、各Ｇは独立して、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１３、又はＣＲ１４であり、Ｒ１３は、Ｃ３～６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ３～６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、又はＣ１～３アルキルである）；
（式中、Ｉは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨであり、Ｊは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ１５は、水素、Ｃ３～６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、又はＣ１～３アルキルであり、Ｒ１９は、水素、Ｃ３～６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、又はアリールである）；
ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は、アリールである）；
（式中、Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ２０は、任意選択的に置換されたアリールである）；及び
ＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、アリールである）からなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、ＯＨ又はＯＲ１８であり、Ｒ１８は、Ｃ１～６アルキルである。
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル又は任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ３は、
水素；
ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は、アリールである）；
ＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、アリールである）からなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、ＯＨ又はＯＲ１８であり、Ｒ１８は、Ｃ１～６アルキルである。
実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ１は、置換Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、ＯＲ７で置換されたＣ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ７は、非置換Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ７は、置換Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ７は、アリールで置換されたＣ１～３アルキルである。実施形態では、アリールは、フェニルである。実施形態では、Ｒ７は、フェニルで置換されたＣ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、ＯＢｎで置換されたＣ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＢｎである。
実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換されたＣ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、ジフルオロメチルである。
実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで置換されたＣ１～３アルキルである。実施形態では、任意に置換されたアリールは、任意に置換されたフェニルである。実施形態では、アリール又はフェニルは、非置換アリール又は非置換フェニルである。実施形態では、アリール又はフェニルは、１つ以上のハロゲンで置換されている。実施形態では、Ｒ１は、
である。
実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル（例えば、任意選択的に置換されたシクロプロピル）である。実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３～６シクロアルキル（例えば、非置換シクロプロピル）である。実施形態では、Ｒ１は、置換Ｃ３～６シクロアルキル（例えば、１、２、又は３個の置換基を含むＣ３～６シクロアルキル）である。
実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換３～６員のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、置換３～６員のヘテロシクロアルキル（例えば、１、２、又は３個の置換基を含む３～６員のヘテロシクロアルキル）である。
実施形態では、Ｒ２は、水素である。
実施形態では、Ｒ２は、ＣＮである。
実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。実施形態では、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１～３アルキルである。
実施形態では、Ｒ３は、水素である。実施形態では、Ｒ３は、水素ではない。
実施形態では、Ｒ３は、
であり、式中、
Ｘは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ１～４アルキレン、Ｃ２～４アルキニレン、又はＣ２～４ヘテロアルキニレンであり、
各Ａは独立して、Ｎ又はＣＲ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである。
Ｘは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ１～４アルキレン、Ｃ２～４アルキニレン、又はＣ２～４ヘテロアルキニレンであり、
各Ａは独立して、Ｎ又はＣＲ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである。
実施形態では、Ｒ３は、非置換フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、又はトリフルオロメチルフェニルである。
実施形態では、Ｒ３は、
であり、式中、
Ｂは、Ｎ又はＣＲ１１であり、
Ｄは、Ｎ、ＮＨ、又はＣＲ１１であり、
Ｅは、Ｎ、ＣＲ１１、又はＣＨＲ１２であり、
Ｒ１１及びＲ１２は独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、
破線の円は共役系の存在又は非存在を表す。
Ｂは、Ｎ又はＣＲ１１であり、
Ｄは、Ｎ、ＮＨ、又はＣＲ１１であり、
Ｅは、Ｎ、ＣＲ１１、又はＣＨＲ１２であり、
Ｒ１１及びＲ１２は独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、
破線の円は共役系の存在又は非存在を表す。
実施形態では、Ｒ３は、
であり、式中、
各Ｇは独立して、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１３、又はＣＲ１４であり、
Ｒ１３は、Ｃ３～６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ３～６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、又はＣ１～３アルキルである。
各Ｇは独立して、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１３、又はＣＲ１４であり、
Ｒ１３は、Ｃ３～６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ３～６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、又はＣ１～３アルキルである。
実施形態では、Ｒ３は、アリール又はシクロアルキルで任意選択的に置換された、ピロリル、テトラゾリル、トリアゾリル、又はピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３（例えば、ピロリル、テトラゾリル、トリアゾリル、又はピラゾリル）は、シクロプロピル、非置換フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、又はトリフルオロメチルフェニルによって置換されている。
実施形態では、Ｒ３は、
であり、式中、
Ｉは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨであり、
Ｊは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１５は、水素、Ｃ３～６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１９は、水素、Ｃ３～６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、又はアリールである。
Ｉは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨであり、
Ｊは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１５は、水素、Ｃ３～６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１９は、水素、Ｃ３～６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、又はアリールである。
実施形態では、Ｒ３は、ＯＲ１６であり、Ｒ１６は、アリールである。実施形態では、アリールは、フェニルである。実施形態では、Ｒ３は、ＯＰｈである。
実施形態では、Ｒ３は、
であり、式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ２０は、任意選択的に置換されたアリールである。
Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ２０は、任意選択的に置換されたアリールである。
実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル又はアリールで任意選択的に置換された、ピペリジニル又はピペラジニルである。実施形態では、Ｒ３（例えば、ピペリジニル又はピペラジニル）は、シクロプロピル、非置換フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、又はトリフルオロメチルフェニルで置換されている。
実施形態では、Ｒ３は、ＣＯＲ１７であり、Ｒ１７は、アリールである。実施形態では、アリールは、フェニルである。実施形態では、Ｒ３は、ＣＯＰｈである。
実施形態では、Ｒ３は、
である。
実施形態では、Ｒ４及びＲ５は両方とも、水素である。
実施形態では、Ｒ４及びＲ５のうちの１つは、水素であり、他方は、Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｃ１～３アルキルは、非置換である。実施形態では、Ｃ１～３アルキルは、１つ以上のハロゲンで置換されている。実施形態では、Ｃ１～３アルキルは、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ４及びＲ５は両方とも、Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｃ１～３アルキルは、非置換である。実施形態では、Ｃ１～３アルキルは、１つ以上のハロゲンで置換されている。実施形態では、Ｃ１～３アルキルは、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態では、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、非置換である。実施形態では、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、非置換（例えば、１、２、又は３個の置換基を含むシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル）である。実施形態では、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、３員環である。実施形態では、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、４員環である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、酸素含有ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、及び
からなる群から選択される。
実施形態では、Ｒ６は、ＯＨである。
実施形態では、Ｒ６は、ＯＲ１８であり、Ｒ１８は、Ｃ１～６アルキルである。
実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１～３アルキル（例えば、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２は、水素である。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、各々水素である。実施形態では、Ｒ６は、ＯＨである。
実施形態では、各Ｒ１及びＲ２は、非置換Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、各Ｒ１及びＲ２は、ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、各々水素である。実施形態では、Ｒ６は、ＯＨである。
実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１～３アルキル（例えば、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ３は、水素である。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、各々水素である。実施形態では、Ｒ６は、ＯＨである。
実施形態では、Ｒ１は、ＯＲ７又はハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、及び／又はＲ３は、水素、
からなる群から選択される。
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の構造、
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書の任意の箇所で定義されるとおりである。
実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造、
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書の任意の箇所で定義されるとおりであり、
各Ａは独立して、Ｎ又はＣＲ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである。
各Ａは独立して、Ｎ又はＣＲ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである。
実施形態では、Ａは、Ｎである。実施形態では、Ａは、ＣＲ９である。実施形態では、３つのＡ基全てが、ＣＲ９である。実施形態では、１つのＡは、ＣＲ９であり、他の２つのＡ基は、Ｎである。実施形態では、１つのＡは、Ｎであり、他の２つのＡ基は、ＣＲ９である。実施形態では、３つのＡ基全てが、Ｎである。
実施形態では、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも１つは、水素である。実施形態では、Ｒ８及びＲ９のうちの１つは、水素である。
実施形態では、Ｒ８及びＲ９のいずれも水素ではない。
実施形態では、Ｒ８は、水素である。
実施形態では、Ｒ８は、ハロゲンである。実施形態では、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。実施形態では、Ｒ８は、Ｃｌである。
実施形態では、Ｒ８は、ＯＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ８は、ＯＭｅである。
実施形態では、Ｒ８は、ＯＲ１０であり、Ｒ１０はアリールである。実施形態では、アリールは、フェニルである。実施形態では、Ｒ８は、ＯＰｈである。
実施形態では、Ｒ８は、非置換Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ８は、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１～３アルキルである。
実施形態では、Ｒ９は、水素である。
実施形態では、Ｒ９は、ハロゲンである。実施形態では、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。実施形態では、Ｒ９は、Ｃｌである。
実施形態では、Ｒ９は、ＯＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ９は、ＯＭｅである。
実施形態では、Ｒ９は、ＯＲ１０であり、Ｒ１０はアリールである。実施形態では、アリールは、フェニルである。実施形態では、Ｒ９は、ＯＰｈである。
実施形態では、Ｒ９は、非置換Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ９は、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ９は、ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ９は、ＣＦ３である。
実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造、
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、本明細書の任意の箇所で定義されるとおりである。
実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造、
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、本明細書の任意の箇所で定義されるとおりである。
実施形態では、
は、
である。実施形態では、Ｒ９は、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ９は、ハロゲンである。
実施形態では、
は、
である。実施形態では、Ｒ９は、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ９は、ハロゲンである。
実施形態では、
は、
である。実施形態では、Ｒ８は、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ８は、ハロゲンである。
実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造、
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書の任意の箇所で定義されるとおりであり、
Ｂは、Ｎ又はＣＲ１１であり、
Ｄは、Ｎ、ＮＨ、又はＣＲ１１であり、
Ｅは、Ｎ、ＣＲ１１、又はＣＨＲ１２であり、
Ｒ１１及びＲ１２は独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、
破線の円は共役系の存在又は非存在を表す。
Ｂは、Ｎ又はＣＲ１１であり、
Ｄは、Ｎ、ＮＨ、又はＣＲ１１であり、
Ｅは、Ｎ、ＣＲ１１、又はＣＨＲ１２であり、
Ｒ１１及びＲ１２は独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、
破線の円は共役系の存在又は非存在を表す。
実施形態では、破線の円が存在し、Ｒ３は
であり、式中、Ｂは、Ｎ又はＣＲ１１であり、Ｄは、Ｎ、又はＣＲ１１であり、Ｅは、Ｎ又はＣＲ１２である。
実施形態では、Ｄは、ＣＲ１１であり、Ｅは、ＣＲ１２であり、Ｂは、Ｎである。
実施形態では、Ｂは、ＣＲ１１であり、Ｅは、ＣＲ１２であり、Ｄは、Ｎである。
実施形態では、Ｂ及びＤは両方とも、ＣＲ１１であり、Ｅは、Ｎである。
実施形態では、Ｂ及びＤは両方とも、ＣＲ１１であり、Ｅは、ＣＲ１２である。
実施形態では、破線の円は存在せず、Ｒ３は、
であり、式中、Ｂは、Ｎ又はＣＲ１１であり、Ｄは、ＮＨであり、Ｅは、ＣＨＲ１２である。
実施形態では、Ｂは、ＣＲ１１であり、Ｅは、ＣＨＲ１２である。
実施形態では、Ｒ１１は、水素である。
実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ１１は、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ１２は、水素である。
実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ１２は、ＣＨ３である。
実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＶＩ）の化合物は、以下の構造、
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書の任意の箇所で定義されるとおりである。
実施形態では、
は、
である。
実施形態では、
は、
である。
実施形態では、
は、
である。実施形態では、Ｒ１２は、水素又はＣ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ１２は、水素である。実施形態では、Ｒ１２は、ＣＨ３である。
実施形態では、
は、
である。
実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＶＩ）の化合物は、以下の構造、
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１２は、本明細書の任意の箇所で定義されるとおりである。
実施形態では、
は、
である。実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ１２は、ＣＨ３である。
実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造、
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書の任意の箇所で定義されるとおりであり、
各Ｇは独立して、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１３、又はＣＲ１４であり、
Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、シクロプロピル、又はＣ１～３アルキルである。
各Ｇは独立して、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１３、又はＣＲ１４であり、
Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、シクロプロピル、又はＣ１～３アルキルである。
実施形態では、Ｇは、Ｎである。実施形態では、Ｇは、ＮＨである。実施形態では、Ｇは、ＮＲ１３である。実施形態では、Ｇは、ＣＲ１４である。
実施形態では、Ｒ１３は、シクロプロピルである。
実施形態では、Ｒ１３は、非置換アリールである。実施形態では、Ｒ１３は、１つ以上のハロゲンで置換されたアリールである。実施形態では、Ｒ１３は、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキル（例えば、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１～３アルキル）で置換されたアリールである。実施形態では、アリールは、フェニル基である。実施形態では、Ｒ１３は、非置換フェニルである。実施形態では、Ｒ１３は、１つ以上のハロゲンで置換されたフェニルである。実施形態では、Ｒ１３は、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキル（例えば、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１～３アルキル）で置換されたフェニルである。実施形態では、Ｒ１３は、ｐ－トリフルオロメチルフェニル、ｍ－フルオロフェニル、ｐ－フルオロフェニル、ｐ－クロロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、及び３，５－ジクロロフェニルからなる群から選択される。
実施形態では、Ｒ１３は、ヘテロアリールである。実施形態では、ヘテロアリールは、非置換である。実施形態では、ヘテロアリールは、置換されている。実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジルである。実施形態では、Ｒ１３は、２－ピリジル、３－ピリジル、又は４－ピリジルである。
実施形態では、Ｒ１３は、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、ｔ－ブチルオキシカルボニルで置換されたヘテロシクロアルキルである。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、６員のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、窒素含有ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、酸素含有ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、
である。
実施形態では、Ｒ１３は、非置換Ｃ１～４アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、
である。
実施形態では、Ｒ１３は、アリールで置換されたＣ１～４アルキルである。実施形態では、アリールは、非置換である。実施形態では、アリールは、１つ以上のハロゲンで置換されている。実施形態では、アリールは、フェニル基である。実施形態では、フェニルは、非置換フェニルである。実施形態では、フェニルは、１つ以上のハロゲンで置換されている。実施形態では、Ｒ１３は、
である。
実施形態では、Ｒ１４は、水素である。
実施形態では、Ｒ１４は、ハロゲンである。実施形態では、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。実施形態では、Ｒ１４は、Ｆである。
実施形態では、Ｒ１４は、シクロプロピルである。
実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ１４は、ＣＨ３である。
実施形態では、
は、
である。
実施形態では、
は、
である。実施形態では、Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、非置換アリールである。実施形態では、Ｒ１３は、Ｐｈである。実施形態では、Ｒ１３は、１つ以上のハロゲンで置換されたアリールである。実施形態では、Ｒ１３は、
である。実施形態では、Ｒ１３は、シクロプロピルである。
実施形態では、
は、
である。実施形態では、Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールである。実施形態では、Ｒ１３は、１つ以上のハロゲンで置換されたアリールで置換されたＣ１～４アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールである。実施形態では、Ｒ１３は、Ｐｈ、
である。
実施形態では、
は、
である。実施形態では、
は、
である。実施形態では、Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、アリールである。実施形態では、Ｒ１３は、Ｐｈである。実施形態では、Ｒ１３は、Ｐｈ、
である。
実施形態では、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、シクロプロピル、又はＣ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル）である。
実施形態では、
は、
である。実施形態では、Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、アリールである。実施形態では、Ｒ１３は、Ｐｈである。
実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物は、以下の構造、
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書の任意の箇所で定義されるとおりである。
実施形態では、
は、
である。実施形態では、Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールである。実施形態では、Ｒ１３は、１つ以上のハロゲンで置換されたアリールで置換されたＣ１～４アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールである。実施形態では、Ｒ１３は、Ｐｈ、
である。
実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＸ）、又は式（Ｘ）の化合物は、以下の構造、
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ１４は、本明細書の任意の箇所で定義されるとおりである。
実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、又は式（ＸＩ）の化合物は、以下の構造、
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３及びＲ１４は、本明細書の任意の箇所で定義されるとおりである。
実施形態では、Ｒ１４は、ハロゲン又はＣ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ１４は、メチルである。実施形態では、Ｒ１４は、Ｆである。
実施形態では、Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールである。実施形態では、Ｒ１３は、Ｐｈ、３－フルオロフェニル、又は４－フルオロフェニルである。
実施形態では、Ｒ１４は、水素であり、
は、
である。実施形態では、Ｒ１４は、水素であり、
は、
である。実施形態では、Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１～４アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１３は、ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、１つ以上のハロゲンで置換されたアリールである。実施形態では、Ｒ１３は、任意選択的に置換されたＣ１～３アルキル（例えば、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１～３アルキル）で置換されたアリールである。実施形態では、Ｒ１３は、Ｐｈ、
である。
実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、又は式（ＸＩＩａ）の化合物は、以下の構造、
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ１３は、本明細書の任意の箇所で定義されるとおりである。
実施形態では、Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、ｔ－ブチルオキシカルボニルで置換されたヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、アリールである。実施形態では、Ｒ１３は、１つ以上のハロゲンで置換されたアリールである。実施形態では、Ｒ１３は、任意選択的に置換されたＣ１～３アルキル（例えば、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１～３アルキル）で置換されたアリールである。実施形態では、Ｒ１３は、Ｐｈ、
である。
実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、又は式（ＸＩ）の化合物は、以下の構造、
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ１３は、本明細書の任意の場所に定義されるとおりである。
実施形態では、Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、非置換アリールである。実施形態では、Ｒ１３は、Ｐｈである。
実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物は、以下の構造、
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ１３は、本明細書の任意の箇所で定義されるとおりである。
実施形態では、Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、非置換アリールである。実施形態では、Ｒ１３は、Ｐｈである。実施形態では、Ｒ１３は、１つ以上のハロゲンで置換されたアリールである。実施形態では、Ｒ１３は
である。実施形態では、Ｒ１３は、シクロプロピルである。
実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物は、以下の構造、
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書の任意の箇所で定義されるとおりである。
実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造、
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書の任意の箇所で定義されるとおりであり、
Ｉは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨであり、
Ｊは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１５は、水素又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１９は、水素又はアリールである。
Ｉは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨであり、
Ｊは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１５は、水素又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１９は、水素又はアリールである。
実施形態では、Ｉは、Ｏである。実施形態では、Ｉは、Ｓである。実施形態では、Ｉは、ＣＨである。
実施形態では、Ｊは、Ｎである。実施形態では、Ｊは、ＣＨである。
実施形態では、Ｒ１５は、水素である。
実施形態では、Ｒ１５は、Ｃ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ１５は、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ１９は、水素である。
実施形態では、Ｒ１９は、アリールである。実施形態では、Ｒ１９は、フェニルである。
実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＸＩＶ）の化合物は、以下の構造、
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、Ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５及びＲ１９は、本明細書の任意の箇所で定義されるとおりである。
実施形態では、
は、
である。実施形態では、Ｒ１９は、アリールである。実施形態では、Ｒ１９は、フェニルである。実施形態では、Ｒ１５は、水素又はＣ１～３アルキルである。実施形態では、Ｒ１５は、水素又はＣＨ３である。
実施形態では、
は、
である。実施形態では、Ｒ１９は、アリールである。実施形態では、Ｒ１９は、フェニルである。
実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造、
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、本明細書の任意の箇所で定義されるとおりであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ２である。
実施形態では、Ｘは、Ｏである。実施形態では、Ｘは、Ｓである。実施形態では、Ｘは、実施形態では、Ｘは、ＳＯ２である。
実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造、
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、本明細書の任意の箇所で定義されるとおりである。
実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造、
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、本明細書の任意の箇所で定義されるとおりである。
実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造、
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書の任意の箇所で定義されるとおりであり、Ｒ２０は、任意選択的に置換されたアリールである。
実施形態では、Ｒ２０は、置換アリール（例えば、１、２、又は３個の置換基を含む）である。実施形態では、Ｒ２０は、非置換アリールである。実施形態では、アリールは、フェニルである。実施形態では、Ｒ２０は、Ｐｈである。
実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造、
又はその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は本明細書の任意の箇所で定義されるとおりであり、Ｒ２０は、任意選択的に置換されたアリールである。
実施形態では、Ｒ２０は、置換アリール（例えば、１、２、又は３個の置換基を含む）である。実施形態では、Ｒ２０は、非置換アリールである。実施形態では、アリールは、フェニルである。実施形態では、Ｒ２０は、Ｐｈである。
例示的化合物
いくつかの実施形態では、ＰＨＤ阻害剤化合物は、化合物１～５０のうちのいずれか１つ、又はその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＨＤ阻害剤化合物は、化合物１～５０のうちのいずれか１つ、又はその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、ＰＨＤ阻害剤化合物は、化合物５１～７０のうちのいずれか１つ、又はその薬学的に許容可能な塩である。
アイソトポログ
本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物）では、原子は、その天然の同位体存在量を示してもよく、又は原子のうちの１つ以上は、同じ原子番号を有するが、主に自然界で見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する特定の同位体に人工的に富化されてもよいことが理解されるべきである。本発明は、本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１～７０のいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物）の化合物の全ての好適な同位体変動を含むことが意図される。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態は、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、及びトリチウム（３Ｈ）を含む。プロチウムは、自然界で見られる主要な水素同位体である。
本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物）では、原子は、その天然の同位体存在量を示してもよく、又は原子のうちの１つ以上は、同じ原子番号を有するが、主に自然界で見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する特定の同位体に人工的に富化されてもよいことが理解されるべきである。本発明は、本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１～７０のいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物）の化合物の全ての好適な同位体変動を含むことが意図される。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態は、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、及びトリチウム（３Ｈ）を含む。プロチウムは、自然界で見られる主要な水素同位体である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１～７０のいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のいずれか１つの化合物）の水素のうちの１つ以上は、重水素によって置換される。重水素を富化することは、インビボでの半減期の増加又は用量要件の低減などの特定の治療上の利点をもたらすか、又は生物学的試料の特徴付けのための標準として有用な化合物を提供し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１～７０のいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物）の水素のうちの１つ以上は、トリチウムによって置換される。トリチウムは放射性であるため、代謝又は動態研究におけるトレーサーとして有用な放射性標識化合物を提供することができる。
本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物）の同位体富化は、当業者に周知の従来の技術によって、又は適切な同位体富化試薬及び／又は中間体を使用して本明細書のスキーム及び実施例に記載されるものと類似したプロセスによって、過度の実験なしに達成され得る。
用語「アイソトポログ」は、同位体置換の位置及び／又は１つ以上の位置での水素対重水素などの同位体富化のレベルを除いて、本明細書に提供される特定の化合物と同じ化学構造及び式を有する種を指す。したがって、本明細書で使用される場合、用語「化合物」は、同一の化学構造を有するが、分子の構成原子間に同位体変動を有する分子の集合を包含する。したがって、示される重水素原子を含有する特定の化学構造によって表される化合物は、その構造中の指定された重水素位置のうちの１つ以上で、より少量の、水素原子を有するアイソトポログも含有することが当業者には明らかであろう。提供される化合物中のこのようなアイソトポログの相対量は、限定されるものではないが、化合物を作製するために使用される重水素化試薬の同位体純度、及び化合物を調製するために使用される様々な合成工程における重水素の取り込みの効率を含む、多くの因子に依存する。
位置が「Ｈ」又は「水素」と指定される場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。位置が「Ｄ」又は「重水素」と指定される場合、その位置は、重水素の天然存在度である０．０１５％よりも少なくとも３３４０倍多い存在量で重水素を有すると理解される（すなわち、「Ｄ」又は「重水素」という用語は、少なくとも５０．１％の重水素の取り込みを示す）。
実施形態では、本明細書に提供される化合物は、化合物上の重水素の潜在的部位として指定される部位に存在する各重水素について、少なくとも３５００（５２．５％重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取り込み）の同位体富化係数を有し得る。
本発明の化合物の合成
本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物）は、本明細書に提供される実施例の例示的な合成を含む、当技術分野で公知の方法に従って調製することができる。
本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物）は、本明細書に提供される実施例の例示的な合成を含む、当技術分野で公知の方法に従って調製することができる。
本明細書で使用される略語及び頭字語には以下が含まれる：
組成物及び方法
本発明は、本明細書に記載の様々な状態又は障害の治療に使用するための医薬品の製造のための、式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。一実施形態では、式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む医薬組成物が提供される。様々な実施形態では、薬剤又は医薬組成物は、少なくとも１つの追加の治療薬を更に含むか、又はそれらと組み合わせて使用することができる。
本発明は、本明細書に記載の様々な状態又は障害の治療に使用するための医薬品の製造のための、式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。一実施形態では、式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む医薬組成物が提供される。様々な実施形態では、薬剤又は医薬組成物は、少なくとも１つの追加の治療薬を更に含むか、又はそれらと組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物、又は化合物を含む薬剤又は組成物は、ＰＨＤの活性を阻害するために使用することができる。ＰＨＤの阻害は、心臓（例えば、虚血性心疾患、うっ血性心不全及び心臓弁膜症）、肺（例えば、肺炎症、肺炎、急性肺傷害、肺高血圧、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患）、呼吸器（例えば、呼吸器感染症、急性呼吸促迫症候群）、肝臓（例えば、急性肝不全及び肝線維症及び肝硬変）、及び腎臓（例えば、急性腎傷害及び慢性腎疾患）疾患、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、虚血性再灌流傷害（例えば、脳卒中）、及び未熟児網膜症（ＲＯＰ）を含む疾患の治療に特に有益である可能性がある。
一実施形態では、本発明の方法は、治療有効量の、式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）うちのいずれか１つの化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物の１つ以上を含む医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含む。
本発明はまた、ＰＨＤの活性を阻害する方法を対象とする。一実施形態では、方法は、ＰＨＤを、式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む群から選択される１つ以上の化合物の有効量と接触させることを含む。
更に他の実施形態では、本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩は、慢性腎臓病、多発性嚢胞腎疾患、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、骨髄移植性貧血、チャーグ・ストラウス症候群、ダイアモンド・ブラックファン貧血、ファンコニ貧血、フェルティ症候群、移植片対宿主病、造血幹細胞移植、溶血性***症候群、骨髄異形成症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症、骨髄線維症、汎血球減少症、純赤血球無形成症、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、芽球増加型不応性貧血、関節リウマチ、シュワックマン症候群、鎌状赤血球症、重症型サラセミア、軽症型サラセミア、血小板減少性紫斑病、手術を受けている貧血患者又は非貧血患者、外傷に関連する又は外傷に続発する貧血、鉄芽球性貧血、以下を含む他の治療に続発する貧血：ＨＩＶを治療するための逆転写酵素阻害剤、コルチコステロイドホルモン、環状シスプラチン又は非シスプラチン含有化学療法剤、ビンカアルカロイド、有糸***阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アントラサイクリン、アルキル化剤；特に炎症、老化及び／又は慢性疾患に続発する貧血、に関連する貧血状態の治療を含む貧血の治療又は予防に有用である。ＰＨＤ阻害は、慢性疲労、蒼白、及びめまいを含む貧血の症状を治療するためにも使用され得る。
他の実施形態では、本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩は、糖尿病及び肥満を含むがこれに限定されない代謝障害の疾患の治療又は予防に有用である。
更に他の実施形態では、本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩は、血管障害の治療又は予防に有用である。これらには、脈管形成、血管新生、及び動脈形成のための血管新生促進メディエーターを必要とする低酸素症又は創傷治癒関連疾患が含まれるが、これらに限定されない。
更に他の実施形態では、本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩は、虚血再灌流傷害の治療又は予防に有用である。これらには、脳卒中、心筋梗塞、及び急性腎傷害が含まれるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩は、炎症性腸疾患の治療に有用である。これらには、潰瘍性大腸炎、及びクローン病が含まれるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩は、結腸直腸がんなどのがんの治療に有用である。
他の実施形態では、本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩は、アテローム性動脈硬化の治療に有用である。
他の実施形態では、本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩は、心血管疾患の治療に有用である。
他の実施形態では、本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩は、眼の疾患又は状態の治療に有用である。これらには、放射線網膜症、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、及び眼虚血が含まれるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩は、高酸素症に関連する疾患の治療に有用である。
他の実施形態では、本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩は、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）の治療に有用である。
更に他の実施形態では、本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩は、心疾患の治療に有用である。状態には、膵臓手術における術後の心筋虚血、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）後の心筋傷害、非心臓手術後の心筋傷害、腹部大動脈瘤の待機的手術における周術期心筋虚血、ＰＣＩ後の心筋傷害、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術、低侵襲性僧帽弁（ＭＩＭＶ）修復術又は置換術を受けている患者の心筋損傷、開心術、慢性心不全、ＮＹＨＡクラスＩＩ～ＩＶを受けている成人患者が含まれるがこれらに限定されない。
他の実施形態では、本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩は、肺炎症、肺炎、気管支炎、急性肺傷害（ＡＬＩ）、肺高血圧、肺線維症、喘息、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、又は慢性閉塞性肺疾患などの肺疾患の治療に有用である。状態には、選択的肺葉切除術中の肺傷害、冠動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ手術）中の肺傷害、及び肺移植が挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩は、呼吸器疾患の治療に有用である。状態には、呼吸器感染症、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺炎症、肺炎、及び急性肺傷害が挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩は、肝疾患の治療に有用である。状態としては、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）が挙げられるが、これに限定されない。
他の実施形態では、本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩は、腎疾患の治療に有用である。状態には、造影剤誘発性急性腎傷害、計画的冠動脈造影を受けるステージＩＩＩ～ＩＶの慢性腎疾患、心臓弁膜手術を受ける患者における急性腎傷害、非透析依存性慢性腎疾患、透析を開始する慢性腎疾患患者、非透析依存性慢性腎疾患が含まれるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の臓器傷害及び／又は不全（例えば、肺、心臓、肝臓、又は腎臓の傷害及び／又は不全）の治療に有用である。状態には、急性臓器傷害又は臓器不全、並びに誘発性臓器機能不全が含まれるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩は、呼吸ウイルス（例えば、コロナウイルス）感染症又は肺ウイルス（例えば、コロナウイルス）感染症の治療に有用である。
更に、本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩は、上記状態の治療において追加の有効成分と組み合わせて使用することができる。追加の化合物は、本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩と別々に共投与されてもよく、又は本発明による医薬組成物に追加の有効成分とともに含めることができる。例示的な実施形態では、追加の有効成分は、ＰＨＤ酵素が介在する状態、障害、又は疾患の治療に効果的であることが知られている、若しくは発見されているか、又は代替のＰＨＤ調節因子などの特定の状態、障害、又は疾患に関連する別の標的に対して活性であるものである。組み合わせは、有効性を増加させる（例えば、本発明による化合物の効力又は有効性を増強する化合物の組み合わせを含むことによって）、１つ以上の副作用を減少させる、又は本発明による化合物の必要な用量を減少させるのに役立ち得る。
本発明の化合物は、本発明の医薬組成物を製剤化するために、単独で、又は１つ以上の他の有効成分と組み合わせて使用される。本発明の医薬組成物は、（ａ）本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１～７０のうちのいずれか１つなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物）の有効量、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、若しくは薬学的に活性な代謝物、及び（ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、非毒性であり、生物学的に耐容性であり、そうでなければ対象への投与に生物学的に適した、不活性物質など、薬物の投与を容易にするために薬理組成物に添加されるか、そうでなければビヒクル、担体、若しくは希釈剤として使用され、かつそれと適合性のある物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及びデンプンのタイプ、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。好適な賦形剤はまた、抗酸化剤を含んでもよい。このような抗酸化剤は、医薬品の貯蔵寿命を延ばすために、医薬組成物又は保存媒体に使用することができる。
医薬製剤及び投与経路
本発明の化合物及び組成物は、当技術分野で周知のように、直接、又は好適な担体若しくは賦形剤とともに医薬組成物若しくは医薬品で送達され得る。本発明の治療方法は、有効量の本発明の化合物を、必要とする対象に投与することを含むことができる。好ましい実施形態では、対象は哺乳類対象であり、最も好ましい実施形態では、対象はヒト対象である。
本発明の化合物及び組成物は、当技術分野で周知のように、直接、又は好適な担体若しくは賦形剤とともに医薬組成物若しくは医薬品で送達され得る。本発明の治療方法は、有効量の本発明の化合物を、必要とする対象に投与することを含むことができる。好ましい実施形態では、対象は哺乳類対象であり、最も好ましい実施形態では、対象はヒト対象である。
このような化合物、組成物、又は医薬品の有効量は、最も効果的かつ簡便な投与経路、及び最も適切な製剤と同様に、日常の実験によって容易に決定することができる。様々な製剤及び薬物送達システムが当該技術分野で利用可能である。例えば、上記のＧｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｄ． （１９９５）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照されたい。
適切な投与経路は、例えば、経口、直腸、局所、鼻腔、肺、眼、腸、及び非経口投与を含まれ得る。非経口投与の主な経路としては、静脈内、筋肉内、及び皮下投与が挙げられる。二次的投与経路としては、腹腔内、動脈内、関節内、心臓内、槽内、皮内、病変内、眼内、胸膜内、くも膜下腔内、子宮内、及び脳室内投与が挙げられる。治療するべき適応症と、薬物の物理的、化学的、及び生物学的特性により、使用される製剤の種類及び投与経路、並びに局所送達又は全身送達のどちらが好ましいかを決定する。
本発明の化合物の医薬剤形は、即時放出、制御放出、徐放、又は標的薬物送達システムで提供され得る。一般的に使用される剤形としては、例えば、溶液及び懸濁液、（マイクロ）エマルジョン、軟膏、ゲル及びパッチ、リポソーム、錠剤、糖剤、軟質又は硬質シェルカプセル、座薬、腔坐剤（ｏｖｕｌｅ）、インプラント、非結晶性又は結晶性粉末、エアロゾル、及び凍結乾燥製剤が挙げられる。使用される投与経路に応じて、薬物の適用又は投与のために、例えば、シリンジ及び針、吸入器、ポンプ、注射ペン、アプリケータ、又は特殊フラスコなどの特殊装置が必要とされ得る。医薬剤形は、多くの場合、薬物、賦形剤、及び容器／密閉方式から構成される。不活性成分とも呼ばれる１つ以上の賦形剤を本発明の化合物に加えて、薬剤の製造、安定性、投与、及び安全性を改善又は促進することができ、所望の薬物放出プロファイルを達成するための手段を提供することができる。したがって、薬物に添加される賦形剤のタイプは、例えば、薬剤の物理的及び化学的特性、投与経路、及び製造手順などの様々な要因に依存し得る。薬学的に許容可能な賦形剤は、当該技術分野で利用可能であり、様々な薬局方に列挙されているものを含む。例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）、日本薬局方（ＪＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、及び英国薬局方（ＢＰ）、米国食品医薬品局を参照されたい。
Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ）Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＥＤＲ）出版物、例えばＩｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ（１９９６）、Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ，Ｅｄｓ． （２００２）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、Ｓｙｎａｐｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｎｄｉｃｏｔｔ ＮＹ、など） ［０１４９］本発明の化合物の医薬剤形は、例えば、従来の混合、ふるい分け、溶解、融解、造粒、糖剤製造、錠剤化、懸濁、押出し、噴霧乾燥、粉末化、乳化、（ナノ／マイクロ）カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスなど、当技術分野で周知の方法のいずれかによって製造され得る。上述のように、本発明の組成物は、活性分子の医薬用途の調製物への処理を容易にする、１つ以上の生理学的に許容可能な不活性成分を含み得る。
適切な製剤化は、望ましい投与経路に依存する。静脈内注射については、例えば、組成物は、例えば、製剤ｐＨを調整するためにリン酸塩、ヒスチジン、又はクエン酸塩を含む生理学的に適合性のある緩衝剤、及び例えば、塩化ナトリウム又はデキストロースなどの等張化剤を使用して、必要に応じて水溶液中で製剤化され得る。経粘膜的又は鼻腔的投与については、おそらくは浸透促進剤を含有する、半固体、液体製剤、又はパッチが好ましい。このような浸透剤は、当技術分野で一般的に知られている。経口投与については、化合物は、液体又は固体剤形で、即時又は制御／持続放出製剤として製剤化され得る。対象による経口摂取に適した剤形としては、錠剤、ピル、糖剤、ハード及びソフトシェルカプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、及びエマルジョンが挙げられる。化合物はまた、例えば、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を含有する、座薬又は停留浣腸などの直腸用組成物に製剤化することもできる。
固体経口剤形は、賦形剤を使用して得ることができ、賦形剤には、充填剤、崩壊剤、結合剤（乾燥及び湿潤）、溶解遅延剤、滑沢剤、流動促進剤、付着防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒａｎｔ）、カチオン交換樹脂、湿潤剤、抗酸化剤、防腐剤、着色剤、及び香味剤が含まれ得る。これらの賦形剤は、合成源又は天然源のものであり得る。このような賦形剤の例としては、セルロース誘導体、クエン酸、リン酸二カルシウム、ゼラチン、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム／ナトリウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ケイ酸塩、二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ステアリン酸又はその塩、糖類（すなわち、デキストロース、スクロース、ラクトースなど）、タルク、トラガカントゴム（ｔｒａｇａｃａｎｔｈ ｍｕｃｉｌａｇｅ）、植物油（硬化）、及びワックスが含まれる。エタノール及び水は、造粒助剤として役立ち得る。特定の事例では、例えば、味覚マスキングフィルム、胃酸耐性フィルム、又は放出遅延フィルムを用いた錠剤のコーティングが望ましい。天然及び合成ポリマーは、着色剤、糖、及び有機溶媒又は水と組み合わせて、錠剤をコーティングするためによく使用され、結果として、糖錠が生成される。カプセルが錠剤よりも好ましい場合、薬物粉末、懸濁液、又はその溶液は、適合性のあるハード又はソフトシェルカプセルで送達され得る。
一実施形態では、本発明の化合物は、皮膚パッチ、半固体、又は液体製剤、例えば、ゲル、（マイクロ）エマルジョン、軟膏、溶液、（ナノ／マイクロ）懸濁液、又はフォームなどを介して局所的に投与することができる。皮膚及びその下の組織への薬物の浸透は、例えば、浸透促進剤を使用して、水、有機溶媒、ワックス、油、合成及び天然ポリマー、界面活性剤、乳化剤を含む、親油性、親水性、及び両親媒性賦形剤の適切な選択及び組み合わせを使用して、ｐＨ調整により、錯化剤の使用で調節することができる。イオンフォレシスなどの他の技術を使用して、本発明の化合物の皮膚浸透を調節することができる。経皮投与又は局所投与は、例えば、最小限の全身曝露による局所送達が望ましい状況で好ましい。
吸入による投与、又は鼻への投与のために、本発明による使用のための化合物は、通常、メタン及びエタンに由来するハロゲン化炭素、二酸化炭素、又は任意の他の適切なガスなどの噴射剤を使用して、加圧パック、又はネブライザーから溶液、懸濁液、エマルジョン、又は半固体エアロゾルの形態で、便利に送達される。局所エアロゾルについては、ブタン、イソブテン、及びペンタンなどの炭化水素が有用である。加圧エアロゾルの場合、適切な投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。吸入器、又は送気装置で使用するための、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジが製剤化されてもよい。これらは典型的には、化合物とラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有する。
注射による非経口投与のために製剤化された化合物及び組成物は、通常、滅菌されており、単位剤形、例えば、アンプル、シリンジ、注射ペン、又は複数回投与容器で提示することができ、後者は通常、保存剤を含有する。組成物は、油性ビヒクル又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンなどの形態をとることができ、緩衝剤、等張化剤、粘度増強剤、界面活性剤、懸濁剤及び分散剤、抗酸化剤、生体適合性ポリマー、キレート剤、及び防腐剤などの調合剤を含有してもよい。注射部位に応じて、ビヒクルは、水、合成又は植物油、及び／又は有機共溶媒を含有してもよい。凍結乾燥生成物又は濃縮物など、特定の例では、非経口製剤は、投与前に再構成又は希釈される。本発明の化合物の制御又は持続放出を提供するデポ製剤は、ナノ／マイクロ粒子又はナノ／マイクロ若しくは非微粒子結晶の注射可能な懸濁液を含み得る。ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、又はそれらのコポリマーなどのポリマーは、他の当技術分野で周知のものに加えて、制御／持続放出マトリックスとして作用することができる。他のデポ送達システムは、切開を必要とするインプラント及びポンプの形態で提示され得る。
本発明の化合物のための静脈内注射に適した担体は、当該技術分野で周知であり、例えば、イオン化化合物を形成するための水酸化ナトリウムなどの塩基を含有する水性溶液、等張化剤としてのスクロース又は塩化ナトリウム、及び緩衝液、例えばリン酸塩又はヒスチジンを含有する緩衝液が含まれる。例えばポリエチレングリコールなどの共溶媒が添加されてもよい。これらの水性系は、本発明の化合物を溶解するのに効果的であり、全身投与時に低毒性にする。溶液系の構成要素の比率は、溶解性及び毒性特性を損なうことなく、大幅に変化し得る。更に、構成要素の同一性は変化し得る。例えば、ポリソルベート又はポロキサマーなどの低毒性界面活性剤を使用したり、ポリエチレングリコール又は他の共溶媒を使用したり、ポリビニルピロリドンなどの生体適合性ポリマーを追加したり、デキストロースの代わりに他の糖及びポリオールを使用したりできる。
治療有効用量は、当技術分野で周知の様々な技術を使用して最初に推定することができる。動物試験で使用される初期用量は、細胞培養アッセイで確立された有効濃度に基づいてもよい。例えば、動物試験及び細胞培養アッセイから得られたデータを使用して、ヒト対象に適切な用量範囲を決定することができる。特定のいくつかの実施形態において、本開示の化合物は、経口投与のために製剤化される。経口投与のための医薬製剤における本開示の化合物の例示的な用量は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．５～約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．７～約５．０ｍｇ、あるいは対象の体重１ｋｇ当たり約１．０～約２．５ｍｇを含む。経口投与のための典型的な投与レジメンは、週３回、週２回、週１回、又は毎日の、経口投与のための医薬製剤の投与である。
薬剤、例えば、本発明の化合物の有効量又は治療有効量若しくは用量は、対象における症状の改善又は生存の延長をもたらす薬剤又は化合物のそれらの量を指す。そのような分子の毒性及び治療有効性は、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順によって、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対する致死用量）及びＥＤ５０（集団の５０％での治療有効用量）を決定することによって、決定することができる。治療効果に対する毒性の用量比は、治療指数であり、これはＬＤ５０／ＥＤ５０比として表され得る。高い治療指標を示す薬剤が好ましい。
有効量又は治療有効量は、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床医によって求められている組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する化合物又は医薬組成物の量である。投与量は特に、ほとんど又は全く毒性のないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に入る。投与量は、用いられる剤形及び／又は利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。正確な製剤、投与経路、投与量、及び投与間隔は、対象の状態の詳細を考慮して、当技術分野で公知の方法に従って選択されるべきである。
投与量及び投与間隔は、所望の効果を達成するのに十分である活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供するために個別に調整することができる。ＭＥＣは、各化合物ごとに異なるが、例えば、インビトロデータ及び動物実験から推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特性及び投与経路に依存する。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効な局所濃度は、血漿濃度とは関連していない場合がある。
投与される化合物又は組成物の量は、治療される対象の性別、年齢、及び体重、苦痛の重症度、投与方法、及び処方医師の判断を含む、様々な要因に依存し得る。
本化合物及び組成物は、所望により、有効成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有するパック又はディスペンサー装置に提示されてもよい。こうしたパック又は装置は、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチック箔、バイアルなどのガラスやゴム栓を含み得る。パック又はディスペンサー装置は、投与のための説明書が添付されていてもよい。適合する薬学的担体中に製剤化された本発明の化合物を含む組成物はまた、調製され、適切な容器に入れられ、指示された状態の治療のためにラベル付けされ得る。
本発明のこれら及び他の実施形態は、本明細書の開示を考慮して当業者に容易に想起され、具体的に企図される。
一般的な方法
ほとんどの化学物質は、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．（ＳＣＲＣ）、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ、又はその他のベンダーから購入した。
ほとんどの化学物質は、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．（ＳＣＲＣ）、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ、又はその他のベンダーから購入した。
１Ｈ ＮＭＲ又は１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩ ４００又はＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩ ５００に記録した。
ＬＣＭＳ測定を、以下の条件を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ ＨＰＬＣ／６１００ ＳＱシステムで実行した：
方法Ａ：移動相：Ａ：水（０．０１％ＴＦＡ）Ｂ：アセトニトリル（０．０１％ＴＦＡ） 勾配相：１．４分以内に５％Ｂを９５％Ｂに増加させ、１．６分で９５％Ｂ（合計実行時間：３分）；流量：２．３ｍＬ／分；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４．６＊５０ｍｍ、３．５μｍ； カラム温度：５０℃。検出器：ＡＤＣ ＥＬＳＤ、ＤＡＤ（２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）、ＥＳ－ＡＰＩ。
方法Ｂ：移動相：Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）Ｂ：アセトニトリル； 勾配相：１．５分以内で５％～９５％Ｂ、１．５分で９５％Ｂ（合計実行時間：３分）； 流量：２．０ｍＬ／分； カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６＊５０ｍｍ、３．５ｕｍ； カラム温度：４０℃。検出器：ＡＤＣ ＥＬＳＤ、ＤＡＤ（２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）、ＭＳＤ（ＥＳ－ＡＰＩ）。
式（Ｉ）の化合物の合成のための一般スキーム
式（Ｉ）の化合物は、市販の材料を使用してスキームＡに従って調製される。ハロゲン化ピリジン（化合物ａ）と酸化剤との反応により、化合物（ｂ）のＮ－オキシドピリジン化合物が得られる。化合物（ｂ）のシアノ化により、化合物（ｃ）を提供する。化合物（ｃ）とボロン酸とのクロスカップリングにより、化合物（ｅ）が得られる。ベンジルアルコールを用いる化合物（ｅ）のハロゲン置換により、化合物（ｆ）を提供する。化合物（ｆ）のニトリル加水分解、続いてアミノエステルによるアミド形成によりアミド（化合物（ｉ））が得られる。ベンジル基の脱保護により、式（Ｉ）の化合物を提供し、その後のエステルのけん化により化合物（ｊ）を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、市販の材料を使用してスキームＡに従って調製される。ハロゲン化ピリジン（化合物ａ）と酸化剤との反応により、化合物（ｂ）のＮ－オキシドピリジン化合物が得られる。化合物（ｂ）のシアノ化により、化合物（ｃ）を提供する。化合物（ｃ）とボロン酸とのクロスカップリングにより、化合物（ｅ）が得られる。ベンジルアルコールを用いる化合物（ｅ）のハロゲン置換により、化合物（ｆ）を提供する。化合物（ｆ）のニトリル加水分解、続いてアミノエステルによるアミド形成によりアミド（化合物（ｉ））が得られる。ベンジル基の脱保護により、式（Ｉ）の化合物を提供し、その後のエステルのけん化により化合物（ｊ）を提供する。
例示的化合物の合成
実施例１：化合物１の調製
３，５－ジクロロ－４－メチルピリジン１－オキシド
実施例１：化合物１の調製
３，５－ジクロロ－４－メチルピリジン１－オキシド
ジクロロメタン（７０．０ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－メチル－ピリジン（５．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロペルオキシ安息香酸（８．１２ｇ、４０．１１ｍｍｏｌ、８５％）を０℃で加えた。混合物を、室温で１８．０時間撹拌し、炭酸カリウム（４．４２ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、更に１時間撹拌し、不溶性固体を濾過した。濾液を濃縮して、３，５－ジクロロ－４－メチルピリジン１－オキシド（４．７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、収率８５．１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．４７分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
３，５－ジクロロ－４－メチルピコリノニトリル
アセトニトリル（９０．０ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－メチル－ピリジン１－オキシド（５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（５．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．２８ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で２４．０時間撹拌した。混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、３，５－ジクロロ－４－メチルピコリノニトリル（４．９６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、収率９４．５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．７４分（方法Ａ）。
３－クロロ－５－（３－フルオロフェニル）－４－メチルピコリノニトリル
３，５－ジクロロ－４－メチルピコリノニトリル（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、（３－フルオロフェニル）ボロン酸（３７４ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４４３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（５．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で４５℃で１６．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、３－クロロ－５－（３－フルオロフェニル）－４－メチルピコリノニトリル（４００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率６１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．８３分（方法Ａ）。
３－（ベンジルオキシ）－５－（３－フルオロフェニル）－４－メチルピコリノニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－（３－フルオロフェニル）－４－メチルピコリノニトリル（４００．０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（７８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）を０℃で窒素下で加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでベンジルアルコール（２１０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、０℃で１．０時間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、３－（ベンジルオキシ）－５－（３－フルオロフェニル）－４－メチルピコリノニトリル（３７８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率７３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝２．２１分（方法Ａ）。
３－（ベンジルオキシ）－５－（３－フルオロフェニル）－４－メチルピコリン酸
エタノール（１０．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－５－（３－フルオロフェニル）－４－メチルピコリノニトリル（３７８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を添加した。混合物を、１００℃で５．０時間撹拌し、冷却し、濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、３－（ベンジルオキシ）－５－（３－フルオロフェニル）－４－メチルピコリン酸（３４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．００分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
エチル（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－フルオロフェニル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－５－（３－フルオロフェニル）－４－メチルピコリン酸（１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（２８８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、エチル（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－フルオロフェニル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１５分（方法Ａ）。
エチル（５－（３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシネート
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のエチル（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－フルオロフェニル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（２０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で１８．０時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮して、エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１９分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
（５－（３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシン
テトラヒドロフラン／水（８．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中のエチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、（５－（３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシン（２４．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率１３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間４．３７分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８１（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
実施例２：化合物２の調製
３－クロロ－５－（３－メトキシフェニル）－４－メチルピコリノニトリル
３－クロロ－５－（３－メトキシフェニル）－４－メチルピコリノニトリル
３，５－ジクロロ－４－メチルピコリノニトリル（６００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、（３－メトキシフェニル）ボロン酸（４８７．７ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５３１．３４ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌの溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（２．０ｍＬ／０．２ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１７．２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ））を添加した。混合物を、窒素下で４５℃で１２．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、３－クロロ－５－（３－メトキシフェニル）－４－メチルピコリノニトリル（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、収率６１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１３分（方法Ｂ）。
３－（ベンジルオキシ）－５－（３－メトキシフェニル）－４－メチルピコリノニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－（３－メトキシフェニル）－４－メチルピコリノニトリル（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１００．８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）を０℃で窒素下で加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでベンジルアルコール（１７２．１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で２．０時間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、３－（ベンジルオキシ）－５－（３－メトキシフェニル）－４－メチルピコリノニトリル（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率５４．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．９１分（方法Ａ）。
３－（ベンジルオキシ）－５－（３－メトキシフェニル）－４－メチルピコリン酸
３－（ベンジルオキシ）－５－（３－メトキシフェニル）－４－メチルピコリノニトリル（３５０ｍｇ、エタノール（１０．０ｍＬ）中１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を添加した。混合物を、１００℃で３．０時間撹拌した後、冷却し、濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、３－（ベンジルオキシ）－５－（３－メトキシフェニル）－４－メチルピコリン酸（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率９４．６１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．３８分（方法Ｂ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
エチル（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－メトキシフェニル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－５－（３－メトキシフェニル）－４－メチルピコリン酸（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、グリシン酸エチル塩酸塩（８６．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（３２１．８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６０．５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２．０時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、エチル（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－メトキシフェニル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率７９．７６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１８分（方法Ｂ）。
エチル（３－ヒドロキシ－５－（３－メトキシフェニル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のエチル（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－メトキシフェニル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（２０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮して、エチル（３－ヒドロキシ－５－（３－メトキシフェニル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート（１８０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．８８分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
（３－ヒドロキシ－５－（３－メトキシフェニル）－４－メチルピコリノイル）グリシン
テトラヒドロフラン／水（１０．０ｍＬ／４．０ｍＬ）中のエチル（３－ヒドロキシ－５－（３－メトキシフェニル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４０℃で１２．０時間撹拌し、濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、（３－ヒドロキシ－５－（３－メトキシフェニル）－４－メチルピコリノイル）グリシン（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率４２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間４．４０分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７８（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
実施例３：化合物３の調製
６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン
６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン
６－ブロモイソキノリン（１．０４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．９６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で９０℃で２．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン（０．７９ｇ、３．１ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．４１分（方法Ｂ）。
３－クロロ－５（イソキノリン－６－イル）－４－メチルピコリノニトリル
３，５－ジクロロ－４－メチルピコリノニトリル（４００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン（５５０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（５．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で４５℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、３－クロロ－５－（イソキノリン－６－イル）－４－メチルピコリノニトリル（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．５８分（方法Ｂ）。
５－（イソキノリン－６－イル）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－４－メチルピコリノニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－（イソキノリン－６－イル）－４－メチルピコリノニトリル（５００．０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（８６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）を０℃で窒素下で添加した。混合物を、０℃で１０分間撹拌し、次いで（４－メトキシフェニル）メタノール（２９６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、０℃で１．０時間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、５－（イソキノリン－６－イル）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－４－メチルピコリノニトリル（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率３７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝２．２１分（方法Ａ）。
３－ヒドロキシ－５（イソキノリン－６－イル）－４－メチルピコリン酸
エタノール（１０．０ｍＬ）中の５－（イソキノリン－６－イル）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－４－メチルピコリノニトリル（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を添加した。混合物を、１００℃で５．０時間撹拌し、冷却し、濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、３－ヒドロキシ－５－（イソキノリン－６－イル）－４－メチルピコリン酸（２５０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．００分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
エチル（３－ヒドロキシ－５－（イソキノリン－６－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－５－（イソキノリン－６－イル）－４－メチルピコリン酸（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（８７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（３９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、エチル（３－ヒドロキシ－５－（イソキノリン－６－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率４３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１５分（方法Ａ）。
（３－ヒドロキシ－５－（イソキノリン－６－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシン
テトラヒドロフラン／水（８．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中のエチル（３－ヒドロキシ－５－（イソキノリン－６－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（３－ヒドロキシ－５－（イソキノリン－６－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシン（７２．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率５６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．２８分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８８（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
実施例４：化合物４の調製
３－クロロ－４－メチル－５（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル
３－クロロ－４－メチル－５（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル
３，５－ジクロロ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニトリル（５５０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、１－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８００ｍｇ２．９６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４９０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１０．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８６．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で５０℃で１６．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、３－クロロ－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率４６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．９０９分（方法Ａ）。
３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の３－クロロ－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル（６００．０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）を０℃で窒素下で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでベンジルアルコール（２２０．２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、０℃で１．０時間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、収率４０．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝２．２０分（方法Ａ）。
３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸
エタノール（５．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を添加した。混合物を、１００℃で５．０時間撹拌し、冷却し、濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥させ、３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸（２９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、収率９１．４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．７４分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
エチル（３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート
ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸（２９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（４３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３８０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、エチル（３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率５６．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１３分（方法Ａ）。
エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のエチル（３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（２０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で１８時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮して、エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１６分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシン
テトラヒドロフラン／水（６．０ｍＬ／３．０ｍＬ）中のエチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシン（１２１．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率８８．５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間４．５３４分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８０（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
実施例５：化合物５の調製
２－メチル－６（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン
２－メチル－６（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン
６－ブロモ－２－メチルキノリン（２．０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．６ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２．６５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で１００℃で２．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗製２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン（２．１ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、収率８７．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．０８分（方法Ｂ）。生成物を次のステップに直接使用した。
３－クロロ－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリノニトリル
３，５－ジクロロ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニトリル（１．２ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン（１．７３ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１６ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１０．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３４．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で４５℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、３－クロロ－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリノニトリル（９００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、収率４７．９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．６１分（方法Ａ）。
３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリノニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－（イソキノリン－６－イル）－４－メチルピコリノニトリル（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（９５．６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）を０℃で窒素下で添加した。混合物を、０℃で１０分間撹拌し、次いで（４－メトキシフェニル）メタノール（３２９．７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、０℃で２．０時間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリノニトリル（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率５９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．４９分（方法Ａ）。
３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリン酸
エタノール（１０．０ｍＬ）中の３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリノニトリル（４００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を添加した。混合物を、１００℃で５．０時間撹拌し、冷却し、濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリン酸（４００ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．１５分（方法Ｂ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリノイル）グリシネート
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリン酸（２００．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（１１３．５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（４２４．５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４３．５ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により精製して、エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリノイル）グリシネート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率４７．１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．６０分（方法Ａ）。
（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリノイル）グリシン
テトラヒドロフラン／水（８．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中のエチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリノイル）グリシネート（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリノイル）グリシン（５．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、５．０９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．０５分（方法Ｂ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
実施例６：化合物６の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－クロロ－６－シアノ－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－クロロ－６－シアノ－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
３，５－ジクロロ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニトリル（５６１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１３ ３．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４９７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１０．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で５０℃で１６．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－クロロ－６－シアノ－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率３３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６．２［Ｍ－５６］＋、保持時間＝２．０７８分（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－シアノ－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－クロロ－６－シアノ－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（７２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）を０℃で窒素下で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでベンジルアルコール（１９４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、０℃で１．０時間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－シアノ－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、収率４６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝２．２１分（方法Ａ）。
３－（ベンジルオキシ）－５－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリン酸
エタノール（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－シアノ－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を添加した。混合物を、１００℃で１．０時間撹拌し、冷却し、濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、３－（ベンジルオキシ）－５－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリン酸（３３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．９７分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－（（２－エトキシ－２－オキソエチル）カルバモイル）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－５－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリン酸（１６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１９２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－（（２－エトキシ－２－オキソエチル）カルバモイル）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１４分（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（６－（（２－エトキシ－２－オキソエチル）カルバモイル）－５－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－（（２－エトキシ－２－オキソエチル）カルバモイル）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（２０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で１８．０時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（６－（（２－エトキシ－２－オキソエチル）カルバモイル）－５－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１９分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
（５－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシン
テトラヒドロフラン／水（８．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（６－（（２－エトキシ－２－オキソエチル）カルバモイル）－５－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、（５－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリ
ノイル）グリシン（８５．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率６７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間５．３３分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７５（ｓ，１Ｈ），９．６２－９．１０（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０３（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１４－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
実施例７：化合物７の調製
２－フェニル－５（トリブチルスタンニル）チアゾール
２－フェニル－５（トリブチルスタンニル）チアゾール
無水テトラヒドロフラン（２００．０ｍＬ）中の２－フェニルチアゾール（１０．０ｇ、６２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で－７８℃でｎ－ブチルリチウム（３０．９８ｍＬ、７７．５４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いでクロロトリブチルスズ（２０．８ｍＬ、７１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃まで加温し、更に１時間撹拌したままにした。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、２－フェニル－５－（トリブチルスタンニル）チアゾール（２７．７ｇ、６１．６ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．３０分（方法Ａ）。
３－クロロ－４－メチル－５－（２－フェニルチアゾール－５－イル）ピコリノニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）中の３，５－ジブロモ－４，６－ジメチルピコリノニトリル（２．９ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）、２－フェニル－５－（トリブチルスタンニル）チアゾール（５．０ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（５．０６ｇ、３３．３１ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（４２３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．２８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で４０℃で１６．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、３－クロロ－４－メチル－５－（２－フェニルチアゾール－５－イル）ピコリノニトリル（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率１０％）を緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．９０９分（方法Ａ）。
３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニルチアゾール－５－イル）ピコリノニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０．０ｍＬ）中の３－クロロ－４－メチル－５－（２－フェニルチアゾール－５－イル）ピコリノニトリル（１．５０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアルコール（７８０ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２０℃で２日間（２．０ｄ）撹拌し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニルチアゾール－５－イル）ピコリノニトリル（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率１４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．４０分（方法Ａ）。
３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニルチアゾール－５－イル）ピコリン酸
エタノール（１０．０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニルチアゾール－５－イル）ピコリノニトリル（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を添加した。混合物を、１００℃で３．０時間撹拌し、冷却し、濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニルチアゾール－５－イル）ピコリン酸（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．７４分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニルチアゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシネート
ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニルチアゾール－５－イル）ピコリン酸（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（１５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（４２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により精製して、エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニルチアゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシネート（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率５５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１３分（方法Ａ）。
（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニルチアゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシン
テトラヒドロフラン／水（８．０ｍＬ／４．０ｍＬ）中のエチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニルチアゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシネート（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で一晩撹拌し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニルチアゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシン（１０６．６ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間４．９２分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９１（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１２－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７８－７．３８（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
実施例８：化合物８の調製
４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－フェノキシフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン
４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－フェノキシフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン
１－ブロモ－３－フェノキシベンゼン（１．５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．０６ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．３６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４３８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で９０℃で２．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗製４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－フェノキシフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、収率５６．１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．４１分（方法Ｂ）生成物を次のステップに直接使用した。
３－クロロ－４－メチル－５－（３－フェノキシフェニル）ピコリノニトリル
３，５－ジクロロ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニトリル（６２６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－フェノキシフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６９７ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１０．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で５０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、３－クロロ－４－メチル－５－（３－フェノキシフェニル）ピコリノニトリル（４５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率４１．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．３０分（方法Ａ）。
３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（３－フェノキシフェニル）ピコリノニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の３－クロロ－４－メチル－５－（３－フェノキシフェニル）ピコリノニトリル（４５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１１３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）を０℃で窒素下で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでベンジルアルコール（１５２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、０℃で１．０時間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（３－フェノキシフェニル）ピコリノニトリル（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、収率６３．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．７０分（方法Ａ）。
３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（３－フェノキシフェニル）ピコリン酸
エタノール（１０．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（３－フェノキシフェニル）ピコリノニトリル（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を添加した。混合物を、１００℃で一晩撹拌し、冷却し、濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（３－フェノキシフェニル）ピコリン酸（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、収率８２．０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．３５分（方法Ｂ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
エチル（３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（３－フェノキシフェニル）ピコリノイル）グリシネート
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（３－フェノキシフェニル）ピコリン酸（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（１５２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（４５６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３７０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により精製して、エチル（３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（３－フェノキシフェニル）ピコリノイル）グリシネート（２１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率５８．０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．２６分（方法Ａ）。
エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（３－フェノキシフェニル）ピコリノイル）グリシネート
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のエチル（３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（３－フェノキシフェニル）ピコリノイル）グリシネート（２１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（２０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下、４０℃で５．０時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮して、エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（３－フェノキシフェニル）ピコリノイル）グリシネート（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．３２分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（３－フェノキシフェニル）ピコリノイル）グリシン
テトラヒドロフラン／水（８．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中のエチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（３－フェノキシフェニル）ピコリノイル）グリシネート（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（３－フェノキシフェニル）ピコリノイル）グリシン（３８．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率３０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間５．７６分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８２（ｓ，１Ｈ），９．４６－９．１４（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０４（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
実施例９：化合物９の調製
５－クロロ－４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル
５－クロロ－４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル
３，５－ジクロロ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニトリル（５００．００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（７３０．０３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４４３．４１ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１０．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７８．２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で５０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、５－クロロ－４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル（５７７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、収率７２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．０５２分（方法Ａ）。
５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）中の５－クロロ－４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル（５００．００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（８０．８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）を０℃で窒素下で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでベンジルアルコール（２１７．９７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、０．２１ｍＬ）を添加した。溶液を、０℃で５０分間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル（３０６ｍｇ、収率４９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１９０分（方法Ｂ）。
５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボン酸
エタノール（１０．０ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル（３０６．００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を添加した。混合物を、１００℃で３．０時間撹拌し、冷却し、濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボン酸（３５３ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．９７７分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
エチル（５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシネート
ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボン酸（３００．００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（１０７．８３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（４４２．２１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３９０．８５ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、０．５４ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、エチル（５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシネート（２５７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．８１０分（方法Ａ）。
エチル（５－ヒドロキシ－４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシネート
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のエチル（５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシネート（２３０．００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（２０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮して、エチル（５－ヒドロキシ－４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシネート（２３０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１１６分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
（５－ヒドロキシ－４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシン
メタノール／水（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中のエチル（５－ヒドロキシ－４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシネート（２００．００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２１９ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で一晩撹拌し、濃縮してメタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（５－ヒドロキシ－４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシン（ギ酸塩）（４８．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率２６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間４．４２０分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８８（ｂｒ，２Ｈ），９．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０：化合物１０の調製
５－クロロ－４－メチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル
５－クロロ－４－メチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル
３，５－ジクロロ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニトリル（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（３２９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４４３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（５．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で４５℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、５－クロロ－４－メチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率４９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．８３分（方法Ａ）。
５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の５－クロロ－４－メチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル（３００．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（７８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）を０℃で窒素下で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでベンジルアルコール（１５２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、０℃で１．０時間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝２．２１分（方法Ａ）。
５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボン酸
エタノール（１０．０ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を添加した。混合物を、１００℃で３．０時間撹拌し、冷却し、濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボン酸（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．００分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
エチル（５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシネート
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボン酸（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（１４４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（５３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４７３ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、エチル（５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシネート（２４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１５分（方法Ａ）。
エチル（５－ヒドロキシ－４－メチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシネート
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のエチル（５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシネート（２４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（２０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で室温で１８．０時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮して、エチル（５－ヒドロキシ－４－メチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシネート（１８５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１９分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
（５－ヒドロキシ－４－メチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシン
テトラヒドロフラン／水（８．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中のエチル（５－ヒドロキシ－４－メチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシネート（１８５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（５－ヒドロキシ－４－メチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシン（ギ酸塩）（３４．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率２０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．２０分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８３（ｓ，２Ｈ），９．４１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８４－８．５０（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．４１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１：化合物１１の調製
５－クロロ－４－メチル－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリル
５－クロロ－４－メチル－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリル
３，５－ジクロロ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニトリル（５００．００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（３２８．６３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４４３．４１ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１０．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７８．２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で５０℃で１６．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、５－クロロ－４－メチル－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリル（２９２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．５９９分（方法Ａ）。
５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の５－クロロ－４－メチル－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリル（２５０．００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５２．３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）を０℃で窒素下で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでベンジルアルコール（１４１．２５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ）を添加した。溶液を、０℃で５０分間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリル（８６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．８９５分（方法Ｂ）。
５－ヒドロキシ－４－メチル－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボン酸
エタノール（５．０ｍＬ）中の３５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリル（８６．００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を添加した。混合物を、１００℃で３．０時間撹拌し、冷却し、濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、５－ヒドロキシ－４－メチル－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボン酸（１６０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．０２０分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
エチル（５－ヒドロキシ－４－メチル－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシネート
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－４－メチル－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボン酸（１３０．００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（７８．８２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（３２３．２４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ及びトリエチルアミン（２８５．７０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、０．４ｍＬの混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／２）により精製して、エチル（５－ヒドロキシ－４－メチル－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシネート（３６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．５８６分（方法Ａ）。
（５－ヒドロキシ－４－メチル－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシン
メチル／水（４．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中のエチル（５－ヒドロキシ－４－メチル－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシネート（３０．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２２．７９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４０℃で１６．０時間撹拌し、濃縮してメタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、（５－ヒドロキシ－４－メチル－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシン（１３．２ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１５９分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８５（ｂｒ，２Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２：化合物１２の調製
５’－クロロ－４’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－６’－カルボニトリル
５’－クロロ－４’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－６’－カルボニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）中の３，５－ジブロモ－４，６－ジメチルピコリノニトリル（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（４．４２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で５０℃で１６．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、５’－クロロ－４’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－６’－カルボニトリル（４６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、収率２０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．７０４分（方法Ａ）。
５’－（ベンジルオキシ）－４’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－６’－カルボニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の５’－クロロ－４’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－６’－カルボニトリル（１６０．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）を０℃で窒素下で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでベンジルアルコール（９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、０℃で１時間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により精製して、５’－（ベンジルオキシ）－４’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－６’－カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝２．２１分（方法Ａ）。
５’－ヒドロキシ－４’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－６’－カルボン酸
エタノール（１０．０ｍＬ）中の５’－（ベンジルオキシ）－４’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－６’－カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を添加した。混合物を、１００℃で５．０時間撹拌し、冷却し、濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、５’－ヒドロキシ－４’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－６’－カルボン酸（１４０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．００分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
エチル（５’－ヒドロキシ－４’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－６’－カルボニル）グリシネート
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の５’－ヒドロキシ－４’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－６’－カルボン酸（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により精製して、エチル（５’－ヒドロキシ－４’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－６’－カルボニル）グリシネート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率２６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１５分（方法Ａ）。
（５’－ヒドロキシ－４’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－６’－カルボニル）グリシン
テトラヒドロフラン／水（８．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中のエチル（５’－ヒドロキシ－４’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－６’－カルボニル）グリシネート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（５’－ヒドロキシ－４’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－６’－カルボニル）グリシン（９．６ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．５４分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８２（ｓ，２Ｈ），９．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３：化合物１３の調製
３－クロロ－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリノニトリル
３－クロロ－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリノニトリル
３，５－ジクロロ－４－メチルピコリノニトリル（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、（３－クロロフェニル）ボロン酸（４１８ｍｇ ２．６７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４４３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（５．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で４５℃で１６．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、３－クロロ－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリノニトリル（６４０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．８３分（方法Ａ）。
３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリノニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリノニトリル（３．２ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５８４ｍｇ、鉱油中１４．６０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）を０℃で窒素下で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでベンジルアルコール（１．５８ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、０℃で１．０時間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリノニトリル（３．２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝２．２１分（方法Ａ）。
３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリン酸
エタノール（６０．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリノニトリル（３．２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）を添加した。混合物を、１００℃で５．０時間撹拌し、冷却し、濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリン酸（２．１ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、収率６４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．００分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
メチル２－（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリンアミド）－２－メチルプロパノエート
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２－アミノ－２－メチルプロパン酸メチル塩酸塩（４４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１６２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、メチル２－（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリンアミド）－２－メチルプロパノエート（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１５分（方法Ａ）。
メチル２－（５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリンアミド）－２－メチルプロパノエート
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のメチル２－（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリンアミド）－２－メチルプロパノエート（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（５０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で１８．０時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮して、メチル２－（５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリンアミド）－２－メチルプロパノエート（２４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１９分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
２－（５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリンアミド）－２－メチルプロパン酸
テトラヒドロフラン／水（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中のメチル２－（５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリンアミド）－２－メチルプロパノエート（２４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、２－（５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリンアミド）－２－メチルプロパン酸（１７６．３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間５．３６分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４７－７．１８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）。
実施例１４：化合物１４の調製
エチル１－（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリンアミド）シクロプロパン－１－カルボキシレート
エチル１－（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリンアミド）シクロプロパン－１－カルボキシレート
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリン酸（実施例１３からの中間体）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１－アミノシクロプロパン－１－カルボン酸エチル塩酸塩（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１６２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、エチル１－（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリンアミド）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１５分（方法Ａ）。
エチル１－（５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリンアミド）シクロプロパン－１－カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のエチル１－（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリンアミド）シクロプロパン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（５０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で１８．０時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮して、エチル１－（５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリンアミド）シクロプロパン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１９分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
１－（５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリンアミド）シクロプロパン－１－カルボン酸
テトラヒドロフラン／水（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中のエチル１－（５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリンアミド）シクロプロパン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、１－（５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリンアミド）シクロプロパン－１－カルボン酸（１３３．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間４．９３分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９３（ｓ，１Ｈ），１２．５７（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１５：化合物１５の調製
メチル１－（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリンアミド）シクロブタン－１－カルボキシレート
メチル１－（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリンアミド）シクロブタン－１－カルボキシレート
ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリン酸（実施例１３からの中間体）（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、１－アミノシクロブタン－１－カルボン酸メチル塩酸塩（１８７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（６４７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７１ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、メチル１－（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリンアミド）シクロブタン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１５分（方法Ａ）。
メチル１－（５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリンアミド）シクロブタン－１－カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のメチル１－（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリンアミド）シクロブタン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウムオンカーボン（５０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で１８．０時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮して、メチル１－（５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリンアミド）シクロブタン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１９分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
１－（５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリンアミド）シクロブタン－１－カルボン酸
テトラヒドロフラン／水（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中のメチル１－（５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリンアミド）シクロブタン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、１－（５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリンアミド）シクロブタン－１－カルボン酸（９３．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率３９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間５．３７分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δδ１２．８０（ｓ，１Ｈ），１２．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４９－７．２６（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．３８（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６：化合物１６の調製
メチル３－（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリンアミド）オキセタン－３－カルボキシレート
メチル３－（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリンアミド）オキセタン－３－カルボキシレート
ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリン酸（実施例１３からの中間体）（４５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、メチル３－アミノオキセタン－３－カルボン酸塩酸塩（２１３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（７２８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５７１ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、メチル３－（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリンアミド）オキセタン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１５分（方法Ａ）。
メチル３－（５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリンアミド）オキセタン－３－カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のメチル３－（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリンアミド）オキセタン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（５０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で１８時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮して、メチル３－（５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリンアミド）オキセタン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１９分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
３－（５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリンアミド）オキセタン－３－カルボン酸
テトラヒドロフラン／水（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中のメチル３－（５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリンアミド）オキセタン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、３－（５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリンアミド）オキセタン－３－カルボン酸（７１．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率２５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間４．８５分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５３（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．８０（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７：化合物１７の調製
３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリノニトリル
３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリノニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の３－クロロ－４－メチル－５－（３－フェノキシフェニル）ピコリノニトリル（実施例８からの中間体）（７００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１１４．８０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）を０℃で窒素下で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでベンジルアルコール（３０９．６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、０℃で１．０時間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製して、３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリノニトリル（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率４５．８７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．７２分（方法Ａ）。
３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリン酸
エタノール（１０．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリノニトリル（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ）を添加した。混合物を、１００℃で３．０時間撹拌し、冷却し、濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリン酸（３５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率７５．３２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．５１分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
エチル（３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリノイル）グリシネート
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリン酸（３５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（７３．８４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（２７６．２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２３．５７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により精製して、エチル（３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリノイル）グリシネート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率７２．６９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．０４分（方法Ｂ）。
エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ピコリノイル）グリシネート
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のエチル（３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（２－メチルキノリン－６－イル）ピコリノイル）グリシネート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（２０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮して、エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ピコリノイル）グリシネート（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率９７．９１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．２７分（方法Ｂ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ピコリノイル）グリシン
テトラヒドロフラン／水（８．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中のエチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ピコリノイル）グリシネート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ピコリノイル）グリシン（ギ酸塩）（１７．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１９．３９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間３．９１分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８：化合物１８の調製
２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン
２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン
酢酸（２０ｍＬ）中の２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（１．０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（３３０２．５４ｍｇ、２０．６７ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ）を滴下で加えた。混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応物を、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（１．３５ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．９４１分（方法Ｂ）。生成物を次のステップに直接使用した。
２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン
２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（１．２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．８ｇ、２６．７８ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２．６３ｇ、２６．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３９１．８８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で９０℃で１６．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（１．３８ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．０００分（方法Ｂ）。
３－クロロ－４－メチル－５－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル
３，５－ジクロロ－４－メチルピコリノニトリル（８６２．２ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（１．２５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７６４．６ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１０．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３４．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌを添加した。混合物を、窒素下で４５℃で１６．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水とを溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、３－クロロ－４－メチル－５－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル（３４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．０９０分（方法Ａ）。
３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の３－クロロ－４－メチル－５－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル（３００．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４８．８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）を０℃で窒素下で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでベンジルアルコール（１３１．６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、０．１２７ｍＬ）を添加した。溶液を、０℃で５０分間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１３８分（方法Ｂ）。
３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸
エタノール（３．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル（７０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を、１００℃で５．０時間撹拌し、冷却し、濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸（７２ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．２９０分（方法Ｂ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
エチル（３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸（６０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（２６．４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（８８．８９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７８．５６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／２）により精製して、エチル（３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．０２８分（方法Ｂ）。
エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のエチル（３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート（６０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（２０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で５．０時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮して、エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート（５０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１２７分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシン
テトラヒドロフラン／水（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中のエチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５５．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシン（ギ酸塩）（２８．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間４．２５５分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８４（ｂｒ，１Ｈ），９．２７（ｂｒ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．００（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．４１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９：化合物１９の調製
４－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール
４－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール
アセトニトリル（２０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１．４７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（２．４４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．５０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エタンジアミン（１７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中で８０℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷却し、濾過した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、４－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（１．３０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、収率５３．９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．０１分（方法Ａ）。
１－（４－フルオロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
４－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（１．３０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．１１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で９０℃で１６．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製して、１－（４－フルオロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．２１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、収率７７．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１４分（方法Ａ）。
３－クロロ－５（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノニトリル
３，５－ジクロロ－４－メチルピロニトリル（７８５ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、１－（４－フルオロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．２１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８６９．４ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１０．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌを添加した。混合物を、窒素下で５０℃で１６．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水と溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、３－クロロ－５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノニトリル（１８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率１３．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１３分（方法Ａ）。
３－（ベンジルオキシ）－５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノニトリル（１８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２７．８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）を０℃で窒素下で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでベンジルアルコール（６２．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、０℃で１．０時間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、３－（ベンジルオキシ）－５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノニトリル（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率１５．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１９４分（方法Ａ）。
３－（ベンジルオキシ）－５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリン酸
エタノール（３．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノニトリル（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を、１００℃で５．０時間撹拌し、冷却し、濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、３－（ベンジルオキシ）－５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリン酸（３２ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．０１４分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
エチル（３－（ベンジルオキシ）－５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリン酸（３２ｍｇ、粗製物）、グリシン酸エチル塩酸塩（１３．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（６２．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、エチル（３－（ベンジルオキシ）－５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１２８分（方法Ａ）。
エチル（５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシネート
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中のエチル（３－（ベンジルオキシ）－５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（１０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮して、エチル（５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシネート（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１５分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
（５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシン
テトラヒドロフラン／水（５．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中のエチル（５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシネート（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、（５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシン（２０．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率６７．９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間４．６４１分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８８（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０７－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．２８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２０：化合物２０の調製
４－ブロモ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール
４－ブロモ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１．４７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４８０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）を０℃で窒素下で添加した。混合物を、０℃で２０分間撹拌し、次いで２－ヨードプロパン（１．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で１８．０時間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、４－ブロモ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール（１．４７ｇ、７．８ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．９０分（方法Ｂ）。
１－イソプロピル－４（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
４－ブロモ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール（１．４７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）ビス（ピナコラート）ジボロン（３．９６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．０６、３１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で９０℃で１６．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、１－イソプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．１８ｇ、５．０ｍｍｏｌ、収率６４．１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．９６分（方法Ｂ）。
３－クロロ－５（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノニトリル
３，５－ジクロロ－４－メチルピコリノニトリル（１．５ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）、１－イソプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．９ｇ ８．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１５．０ｍＬ／１．５ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で５０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、３－クロロ－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノニトリル（５８０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率２９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．８３分（方法Ａ）。
３－（ベンジルオキシ）－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノニトリル（５８０．０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１０８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）を０℃で窒素下で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでベンジルアルコール（２８８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、０℃で５０分間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、３－（ベンジルオキシ）－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノニトリル（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率２４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝２．２１分（方法Ａ）。
３－（ベンジルオキシ）－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリン酸
エタノール（５．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノニトリル（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を、１００℃で５．０時間撹拌し、冷却し、濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、３－（ベンジルオキシ）－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．００分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
エチル（３－（ベンジルオキシ）－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１７８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、エチル（３－（ベンジルオキシ）－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１５分（方法Ａ）。
エチル（３－ヒドロキシ－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のエチル（３－（ベンジルオキシ）－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（２０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で１８時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮して、エチル（３－ヒドロキシ－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート（８０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１９分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
（３－ヒドロキシ－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシン
テトラヒドロフラン／水（８．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中のエチル（３－ヒドロキシ－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート（８０ｍｇ、粗製物）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、（３－ヒドロキシ－５－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシン（４５．７ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間３．８１分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δδ１２．７５（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２１：化合物２１の調製
４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール
４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１．４７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４８０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）を０℃で窒素下で添加した。混合物を、０℃で２０分間撹拌し、次いでテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（１．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、１０℃で２．０時間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．１６ｇ、５．０ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．７６分（方法Ｂ）。
１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．８ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．７ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．６ｇ、３６．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４４３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で９０℃で１６．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．５ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．８３分（方法Ａ）。
３－クロロ－４－メチル－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル
３，５－ジクロロ－４－メチルピコリノニトリル（１．５１ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．２５ｇ ８．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（６．０ｍＬ／０．６ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で５０℃で１６．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、３－クロロ－４－メチル－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル（１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、収率３７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．８３分（方法Ａ）。
３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の３－クロロ－４－メチル－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル（９００．０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１４３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）を０℃で窒素下で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでベンジルアルコール（３８６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、０℃で１．０時間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝２．２１分（方法Ａ）。
３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸
エタノール（５．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を、１００℃で５．０時間撹拌し、冷却し、濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．００分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
エチル（３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、エチル（３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１５分（方法Ａ）。
エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のエチル（３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（２０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で１８時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮して、エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１９分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシン
テトラヒドロフラン／水（８．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中のエチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシン（１０．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間３．４５分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７６（ｓ，２Ｈ），９．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５８－３．４３（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，４Ｈ）。
実施例２２：化合物２２の調製
４－ブロモ－１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール
４－ブロモ－１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１．０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－メチルプロパン（１１１８．６８ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．８２ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、９０℃で１８．０時間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、４－ブロモ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール（１．１５ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．８６１分（方法Ｂ）。
１－イソブチル－４（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
４－ブロモ－１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール（１．１ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）ビス（ピナコラート）ジボロン（６．８８ｇ、２７．０８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．５９ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３９６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で９０℃で１６．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、１－イソブチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．０４７分（方法Ａ）。
３－クロロ－５－（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノニトリル
３，５－ジクロロ－４－メチルピコリノニトリル（４１１．２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、１－イソブチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５５０．０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６４．７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１０．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６４．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で５０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、３－クロロ－５－（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノニトリル（７３２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．０６５分（方法Ａ）。
３－（ベンジルオキシ）－５－（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノニトリル（６５０．００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１１３．６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）を０℃で窒素下で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでベンジルアルコール（３０７．０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）を添加した。溶液を、０℃で５０分間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、３－（ベンジルオキシ）－５－（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノニトリル（１０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．０８９分（方法Ｂ）。
３－（ベンジルオキシ）－５－（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリン酸
エタノール（３．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－５－（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノニトリル（９５．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を、１００℃で５．０時間撹拌し、冷却し、濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、３－（ベンジルオキシ）－５－（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリン酸（９０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．３９１分（方法Ｂ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
エチル（３－（ベンジルオキシ）－５－（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－５－（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリン酸（９０．００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（４１．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１４０．９８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２４．６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、エチル（３－（ベンジルオキシ）－５－（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．００８分（方法Ｂ）。
エチル（３－ヒドロキシ－５－（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のエチル（３－（ベンジルオキシ）－５－（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート（２５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（２０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で１８．０時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮して、エチル（３－ヒドロキシ－５－（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート（３０．０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．９６６分（方法Ｂ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
（３－ヒドロキシ－５－（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシン
テトラヒドロフラン／水（８．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中のエチル（３－ヒドロキシ－５－（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート（２５．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、（３－ヒドロキシ－５－（１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピコリノイル）グリシン（ギ酸塩）（６．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率２７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間４．１８８分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７５（ｓ，１Ｈ），９．２７－９．２５（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．１５（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２３：化合物２３の調製
メチル３－オキソヘプタ－６－エノアート
メチル３－オキソヘプタ－６－エノアート
無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．８９ｇ、４７．３０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液）の懸濁液に、３－オキソブタン酸メチル（３．２３ｇ、２７．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌し、ｎ－ブチルリチウム（１７．８ｍＬ、４４．５２ｍｍｏｌ、ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。３０分間撹拌した後、３－ブロモプロパ－１－エン（３．７０ｇ、３０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２０℃まで加温し、更に２．０時間撹拌した。反応物を、飽和アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／３）により精製して、メチル３－オキソヘプタ－６－エノアート（２．７４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、収率６３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５７［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．４４６分（方法Ｂ）。
メチル４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－オキソヘプタ－６－エノアート
無水テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）中のメチル３－オキソヘプタ－６－エノアート（８００．０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で新たにリチウムジイソプロピルアミド（１１．２ｍｍｏｌ、５．６３ｍＬ、ｎ－ヘキサン中２．０Ｍ）を加えた。混合物を、０℃で１５分間撹拌し、（（２－ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（１．３２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃まで加温し、３．０時間撹拌したままにした。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、メチル４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－オキソヘプタ－６－エノアート（７２９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、収率４９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｎａ］＋、保持時間２．０８０分（方法Ａ）。
メチル２，２－ジアジド－４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－オキソヘプタ－６－エノアート
ジメチルスルホキシド／水（３０．０ｍＬ／１５．０ｍＬ）中のメチル４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－オキソヘプタ－６－エノアート（７００．０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（６２６．９ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（６０７．６ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１．２５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６．０時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、メチル２，２－ジアジド－４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－オキソヘプタ－６－エノアート（３３０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｎａ］＋、保持時間２．３１４分（方法Ａ）。
メチル４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリネート
トルエン（５．０ｍＬ）中のメチル２，２－ジアジド－４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－オキソヘプタ－６－エノアート（３００．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中で１１０℃で１６．０時間撹拌した。溶液を冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、メチル４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリネート（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．９９１分（方法Ａ）。
４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリン酸
メタノール／水（４．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中のメチル４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリネート（６０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（８３．６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮してメタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸（５．０ｍＬ）を加えることにより酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリン酸（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率９６％）を、黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．６２６分（方法Ａ）。粗生成物を次のステップに使用した。
エチル（４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリノイル）グリシネート
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリン酸（５０．００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（２１．５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（９９．６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８８．０５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製して、エチル（４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリノイル）グリシネート（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１７９分（方法Ａ）。
（４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリノイル）グリシン
メタノール／水（４．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中のエチル（４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリノイル）グリシネート（４８．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５４．２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮してメタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、（４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリノイル）グリシン（ギ酸塩）（２９．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率６６％）を赤色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間４．５９６分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７５（ｂｒ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
実施例２４：化合物２４の調製
メチル４－（４－フルオロベンジル）－３－オキソヘプタ－６－エノアート
メチル４－（４－フルオロベンジル）－３－オキソヘプタ－６－エノアート
無水テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中のメチル３－オキソヘプタ－６－エノアート（実施例２２からの中間体）（５００．０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、新たにリチウムジイソプロピルアミド（７．０４ｍｍｏｌ、３．５２ｍＬ、ｎ－ヘキサン中２．０Ｍ）を０℃で加えた。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（７２６．２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃まで加温し、３．０時間撹拌したままにした。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、メチル４－（４－フルオロベンジル）－３－オキソヘプタ－６－エノアート（６５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．９３４分（方法Ｂ）。
メチル２，２－ジアジド－４－（４－フルオロベンジル）－３－オキソヘプタ－６－エノアート
ジメチルスルホキシド／水（２０．０ｍＬ／１０．０ｍＬ）中のメチル４－（４－フルオロベンジル）－３－オキソヘプタ－６－エノアート（５００．０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３６９．２ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（４７６．７ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）及びヨウ素（９８４．３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６．０時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、メチル２，２－ジアジド－４－（４－フルオロベンジル）－３－オキソヘプタ－６－エノアート（３１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、収率４７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｎａ］＋、保持時間２．２７９分（方法Ａ）。
メチル４－（４－フルオロベンジル）－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリネート
トルエン（５．０ｍＬ）中のメチル２，２－ジアジド－４－（４－フルオロベンジル）－３－オキソヘプタ－６－エノアート（３００．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中で１１０℃で２．０時間撹拌した。溶液を冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／３）により精製して、メチル４－（４－フルオロベンジル）－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリネート（６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率２７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．００６分（方法Ａ）。
４－（４－フルオロベンジル）－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリン酸
メタノール／水（４．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中のメチル４－（４－フルオロベンジル）－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリネート（６０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（９１．５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮してメタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸（５．０ｍＬ）を加えることにより酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。黄色固体としての粗製４－（４－フルオロベンジル）－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリン酸（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率５９％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．６２６分（方法Ａ）。粗生成物を次のステップに使用した。
エチル（４－（４－フルオロベンジル）－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリノイル）グリシネート
ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の４－（４－フルオロベンジル）－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリン酸（３０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（１４．２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（６５．７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５８．１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８５／１５）により精製して、エチル（４－（４－フルオロベンジル）－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリノイル）グリシネート（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率６８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１８０分（方法Ａ）。
（４－（４－フルオロベンジル）－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリノイル）グリシン
メタノール／水（４．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中のエチル（４－（４－フルオロベンジル）－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリノイル）グリシネート（２６．００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３１．５３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮してメタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、（４－（４－フルオロベンジル）－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリノイル）グリシン（ギ酸塩）（１１．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間４．６１６分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８５（ｂｒ，１Ｈ），１２．４７（ｓ，１Ｈ），９．１５－９．１１（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５：化合物２５の調製
３，５－ジブロモ－２，４－ジメチルピリジン１－オキシド
３，５－ジブロモ－２，４－ジメチルピリジン１－オキシド
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の３，５－ジブロモ－２，４－ジメチルピリジン（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロペルオキシ安息香酸（４００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、８５％）を０℃で加えた。混合物を室温で１８．０時間撹拌し、炭酸カリウム（４００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、更に１時間撹拌し、不溶性固体を濾過した。濾液を濃縮して、３，５－ジブロモ－２，４－ジメチルピリジン１－オキシド（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．４７分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
３，５－ジブロモ－４，６－ジメチルピコリノニトリル
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の３，５－ジブロモ－２，４－ジメチルピリジン１－オキシド（４００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（２．０ｍＬ）及びトリエチルアミン（２．０ｍＬ）の混合物を、８５℃で２４．０時間撹拌した。混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、３，５－ジブロモ－４，６－ジメチルピコリノニトリル（２４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、収率４６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．７４分（方法Ａ）。
３－ブロモ－４，６－ジメチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル
３，５－ジブロモ－４，６－ジメチルピコリノニトリル（６００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、１－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５５９ｍｇ ２．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３４３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（３．０ｍＬ／０．３ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で４５℃で１６．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、３－ブロモ－４，６－ジメチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率３２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．９０９分（方法Ａ）。
３－ヒドロキシ－４，６－ジメチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ）中の３－ブロモ－４，６－ジメチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル（９０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（２７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で７２．０時間撹拌した。混合物を冷却し、蒸発させて乾燥させた。得られた残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、３－ヒドロキシ－４，６－ジメチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率２７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．４０分（方法Ａ）。
３－ヒドロキシ－４，６－ジメチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸
エタノール（５．０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－４，６－ジメチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノニトリル（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を、１００℃で３．０時間撹拌し、冷却し、濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、３－ヒドロキシ－４，６－ジメチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸（２５ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．７４分（方法Ａ）。生成物は十分に純粋であり、次のステップに直接使用した。
エチル（３－ヒドロキシ－４，６－ジメチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート
ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－４，６－ジメチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により精製して、エチル（３－ヒドロキシ－４，６－ジメチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．１３分（方法Ａ）。
（３－ヒドロキシ－４，６－ジメチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシン
メタノール／水（６．０ｍＬ／３．０ｍＬ）中のエチル（３－ヒドロキシ－４，６－ジメチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮してメタノールを除去した。得られた水溶液を、１０％塩酸溶液でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、（３－ヒドロキシ－４，６－ジメチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシン（６．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率３６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間４．８１分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４９（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．８１（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。
実施例２６：化合物２６の調製
３，５－ジクロロ－４－メチルピリジン１－オキシド
３，５－ジクロロ－４－メチルピリジン１－オキシド
室温でＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－メチルピリジン（９．４ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１２．９ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）を２分間かけて少しずつ添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物に、Ｋ２ＣＯ３（１２ｇ、８７ｍｍｏｌ）を一度に加え、室温で約２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した後、濾液を濃縮乾固した。残渣を、混合溶媒（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１、５０ｍＬ）中でスラリー化し、７．４ｇの表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋、
３，５－ジクロロ－４－メチルピコリノニトリル
室温でＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－メチルピリジン１－オキシド（８ｇ、４４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳ－ＣＮ（９ｇ、８９．８８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９．４ｍＬ）を添加した。反応物を一晩還流した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物をブライン（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（６０ｇ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、６．８ｇの表題化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ））。
３－クロロ－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリノニトリル
窒素保護下で、ジオキサン（１００ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－メチルピコリノニトリル（３．７２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（７．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（５．８８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。ＴＬＣで示されるように反応が完了した後、得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮乾固した。得られた残渣を、ＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ、１Ｎ）に溶解し、半時間撹拌した。水溶液を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。分離後、有機相を、ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ、１Ｎ）で再び処理した。分離後、合わせた水相を希ＨＣｌ溶液（２Ｎ）でｐＨ＝４～５に酸性化し、大量の固体を沈殿させた。懸濁液を濾過して、４０７ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
３－クロロ－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリノニトリル
窒素保護下で、ジオキサン（７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の３－クロロ－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリノニトリル（２７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－フェニルオキサゾール（２８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（９５８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（３０ｇ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して、２５０ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋、
３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリノニトリル
室温でＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中の３－クロロ－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリノニトリル（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｎＯＨ（１８４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（１８４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、４０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（５ｇ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、１５７ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，６Ｈ），７．４４－７．２６（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリン酸
室温でＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリノニトリル（１６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１．６ｍＬ、３０ｗｔ％）を添加した。反応物を、還流温度で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析で示されるように反応が完了した後、反応物を室温に冷却し、希ＨＣｌ溶液でｐＨ４～５に酸性化した。大量の固体を沈殿させた。懸濁液を濾過して、１５８ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋、
メチル（３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシネート
室温でＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリン酸（１５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、グリシン酸メチル塩酸塩（６２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２１２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（５ｇ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ＝１／１）により精製して、１１５ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，６Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
メチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシネート
室温でＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル（３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシネート（１６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、３４ｍｇ）を加えた。反応物を、バルーンからの水素雰囲気圧下で４５分間撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物をセライトのパッケージを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、８０ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．２７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．１４－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシン
室温でＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の中のメチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシネート（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・ Ｈ２Ｏ（９２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物を希ＨＣｌ溶液（１Ｎ）でｐＨ４～５に酸性化した。大量の固体を沈殿させた。懸濁液を濾過して、４５ｍｇの表題化合物を得た。ＨＰＬＣ純度は９９．１％であった、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），１２．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７：化合物２７の調製
５－クロロ－４，６’－ジメチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル
５－クロロ－４，６’－ジメチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル
化合物を、５－ブロモ－２－メチルピリジンを使用して、３－クロロ－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリノニトリルの調製手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
５－（ベンジルオキシ）－４，６’－ジメチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル
化合物を、３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリノニトリルの調製手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５５－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
５－（ベンジルオキシ）－４，６’－ジメチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボン酸
化合物を、３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリン酸の調製手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
メチル（５－（ベンジルオキシ）－４，６’－ジメチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシネート
化合物を、メチル（３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシネートの調製手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、
メチル（５－ヒドロキシ－４，６’－ジメチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシネート
化合物を、メチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシネートの調製手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
（５－ヒドロキシ－４，６’－ジメチル－［３，３’－ビピリジン］－６－カルボニル）グリシン
化合物を、（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシンの調製手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８０（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
実施例２８：化合物２８の調製
化合物を、（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシンの調製手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８６（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４５（ｔ，Ｊ＝６．Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８８－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２９：化合物２９の調製
化合物を、（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシンの調製手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８０（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。
実施例３０：化合物３０の調製
化合物を、（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシンの調製手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．７８（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１：化合物３１の調製
化合物を、（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシンの調製手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．７７（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３２：化合物３２の調製
３，５－ジクロロ－４－メチルピリジン１－オキシド
３，５－ジクロロ－４－メチルピリジン１－オキシド
３，５－ジクロロ－４－メチル－ピリジン（５ｇ、３０．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ｍ－ＣＰＢＡ（７．８５ｇ、４０．１１ｍｍｏｌ）を０℃でロット的（ｌｏｔ ｗｉｓｅ）に添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物（ＭＳ／１７８）への完全な変換を示した。Ｋ２ＣＯ３（４．４２７ｇ、３２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。濁った反応混合物を、１時間撹拌した。白色の沈殿物をセライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮して、白色固体（５．０ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ１７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３，５－ジクロロ－４－メチルピコリノニトリル
アセトニトリル（９０ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－メチル－ピリジン１－オキシド（５ｇ、２８．０８７ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ－シアニド（５ｇ、５０．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．８ｍＬ、４２．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、７時間還流加熱（８５℃）した。反応物を室温に冷却し、一晩撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、カラム（１２ｇカラム、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）により精製し、淡褐色の液体（４．０９ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ１８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－クロロ－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリノニトリル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１７８ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）及び１ｍＬの水中の３，５－ジクロロ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニトリル（１．２ｇ、６．４１６ｍｍｏｌ）、（３－クロロフェニル）ボロン酸（１ｇ、６．４１６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．０６ｇ、７．６９９ｍｍｏｌ）撹拌混合物に加えた。得られた混合物を、窒素下で１７時間、４５℃に加熱した。ＴＬＣ（ヘキサン中、３０％のＥｔＯＡｃ）は、出発物質の９０％消費が起こったことを示した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、よく撹拌した。層を分離し、有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、カラム（２４ｇのカラム、ヘキサン中０～５０％の酢酸エチル）により精製し、生成物の白色固体を得た。１Ｈ－ＮＭＲは、３：８の位置異性体の混合物を示した。混合物を次の反応に供した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリノニトリル
４－クロロ－６－（３－クロロフェニル）－５－メチル－ピリジン－３－カルボニトリル（１．３５ｇ、５．１３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中の６０％懸濁液、２４６ｍｇ、６．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。３分後、ベンジルアルコール（０．６３７ｍＬ、６．１５６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下で加えた。赤色反応を、０℃で撹拌した。５０分後、ＴＬＣ（ヘキサン中、１０％の酢酸エチル）は、９０％の変換を示した。反応物を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、カラム（２０ｇ、ヘキサン中０～４０％の酢酸エチル）により精製し、（以前の反応からの）２つの位置異性体を分離した。主要生成物（１．１６ｇ、６７％）。主要生成物は、８．４０ｐｐｍから７．５７～７．４２ｐｐｍの間に強いＮＯＥを示し、所望の生成物であることを示している。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリン酸
エタノール（１１ｍＬ）及び３０％のＮａＯＨ水溶液（１４ｍＬ）中の４－ベンジルオキシ－６－（３－クロロフェニル）－５－メチル－ピリジン－３－カルボニトリル（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に３時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の高極性への完全な変換を示した。反応物を室温に冷却した。エタノールを減圧下で蒸発させた。水性残渣を、濃ＨＣｌ（ｐＨ約２）で酸性化し、淡褐色固体を粉砕した。固体を濾過により分離し、水で洗浄し、空気中で乾燥させて、淡褐色固体（１．２ｇ、１００％）を得た。粗物質を次の反応で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート
ＰｙＢＯＰ（３２３ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８６２ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－ベンジルオキシ－６－（３－クロロフェニル）－５－メチル－ピリジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）及び２－アミノ酢酸エチル、塩酸塩（７９ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を、直接濃縮した。粗製物を、カラム（ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）により精製し、白色固体（２０１ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル（５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシネート
メタノール（１ｍＬ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）中のエチル２－［［４－ベンジルオキシ－６－（３－クロロフェニル）－５－メチル－ピリジン－３－カルボニル］アミノ］アセテート（２０１ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ－炭素（５ｍｇ）の撹拌混合物を、水素で２分間脱気し、次いで水素雰囲気下で１２時間、室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応物を、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（１５ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮した。粗生成物（１５１ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を、更に精製することなく次の反応に供した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシン
１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を、室温でＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）中のエチル２－［［５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニル］アミノ〕アセテート（１３２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応物を、４０℃で１．５時間撹拌した。反応物を、直接濃縮して、ＴＨＦ及びメタノールを除去した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．６ｍＬ）で酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空気中で乾燥させた。粗製物を、分取ＨＰＬＣ（２５分間で水中３０～８０％のＭｅＣＮ）により精製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７９（ｓ，２Ｈ），９．３８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３３：化合物３３の調製
３－クロロ－４－メチル－５－（ナフタレン－２－イル）ピコリノニトリル
３－クロロ－４－メチル－５－（ナフタレン－２－イル）ピコリノニトリル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３２ｇ、０．０２４８ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（８ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニトリル（０．４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、２－ナフチルボロン酸（３６８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（（３５４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を、窒素下で１７時間、４５℃に加熱した。ＴＬＣ（ヘキサン中、３０％の酢酸エチル）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離した。有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、カラム（２４ｇカラム、ヘキサン中０～５０％の酢酸エチル）により精製し、として２つの位置異性体の混合物を白色固体として得た（５２０ｍｇ、８７％）。混合物を次の反応に供した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（ナフタレン－２－イル）ピコリノニトリル
３－クロロ－４－メチル－５－（２－ナフチル）ピリジン－２－カルボニトリル（５２０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中の６０％懸濁液、９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３分間撹拌した。ベンジルアルコール（０．２３ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温に加温し、３０分間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、カラム（２０ｇ、ヘキサン中０～５０％の酢酸エチル）により精製し、生成物（３４４ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（ナフタレン－２－イル）ピコリン酸
エタノール（３．４ｍＬ）中の３－ベンジルオキシ－４－メチル－５－（２－ナフチル）ピリジン－２－カルボニトリル（３４４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び３０％ＮａＯＨ水溶液（４．１ｍＬ、９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に３時間加熱した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。反応物を直接濃縮して、エタノールを除去した。混合物を、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）で酸性化した。固体を、濾過により除去し、水で洗浄し、空気中で乾燥させて、黄色固体（３６０ｍｇ、１００％）を得た。粗製物を、更に精製することなく次の反応に供した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル（３－（ベンジルオキシ）－４－メチル－５－（ナフタレン－２－イル）ピコリノイル）グリシネート
トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－ベンジルオキシ－４－メチル－５－（２－ナフチル）ピリジン－２－カルボン酸（１８５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２－アミノ酢酸エチル塩酸塩（０．７５１２ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（３９０ｍｇ、０．７５１２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を、室温で撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。反応物を直接濃縮し、粗物質をカラム（４ｇカラム、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）により精製し、生成物を粘性油状物として得た（１３２ｍｇ、５８％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（ナフタレン－２－イル）ピコリノイル）グリシネート
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中のエチル２－［［３－ベンジルオキシ－４－メチル－５－（２－ナフチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（１３２ｍｇ、０．２９０４ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ炭素（５ｍｇ）の混合物を、水素で３分間脱気し、次いで水素下で室温で６時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物（１００ｍｇ、１００％）を褐色油状物として得た。粗製物を、更に精製することなく次の反応で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（ナフタレン－２－イル）ピコリノイル）グリシン
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中の粗製エチル２－［［３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－ナフチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（１０５ｍｇ、０．２８８２ｍｍｏｌ）及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）の混合物を、４５℃に１時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を、直接濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾過した。固体をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（２５分間で水中４０～８５％のＭｅＣＮ）により精製し、生成物を白色固体（５２ｍｇ、５２％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８１（ｓ，２Ｈ），９．３８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０－７．９５（ｍ，４Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
実施例３４：化合物３４の調製
３－クロロ－４－メチル－５－（キノリン－６－イル）ピコリノニトリル
３－クロロ－４－メチル－５－（キノリン－６－イル）ピコリノニトリル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３２ｇ、０．０２４８ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（８ｍＬ）及び０．８ｍＬの水中の３，５－ジクロロ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニトリル（０．４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、６－キノリルボロン酸（４０２ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（（３５４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ））の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を、窒素下で１５時間、４５℃に加熱した。反応物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた粗残渣をカラム（１２ｇ、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）により精製し、生成物の混合物（３６０ｍｇ、６０％、位置異性体の混合物）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－４－メチル－５－（キノリン－６－イル）ピコリノニトリル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、１０７．６８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（８．９７ｍＬ）中の３－クロロ－４－メチル－５－（６－キノリル）ピリジン－２－カルボニトリル（５０２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタノール（０．３３ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を、室温で撹拌した。２時間後、反応物を、０℃で水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、カラム（ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）により精製し、主要生成物（６１０ｍｇ、８９％）を褐色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（キノリン－６－イル）ピコリン酸
エタノール（６．１ｍＬ）中の３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－４－メチル－５－（６－キノリル）ピリジン－２－カルボニトリル（６１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び３０％ＮａＯＨ水溶液（６．６７ｍＬ、５０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に３時間加熱した。反応物を直接濃縮して、エタノールを除去した。混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌで酸性化した。黄色固体を濾過により分離した。固体をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、濃縮して黄色固体（１６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳはＭＳ／２８１を示した。粗製物を、更に精製することなく次の反応で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（キノリン－６－イル）ピコリノイル）グリシネート
トリエチルアミン（０．７９ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（６－キノリル）ピリジン－２－カルボン酸（１６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３５６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び２－アミノ酢酸エチル、塩酸塩（９６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、直接濃縮した。粗残渣を、カラム（４ｇ、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）により精製し、黄色発泡性固体（５８ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（キノリン－６－イル）ピコリノイル）グリシン
１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．４ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル２－［［３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（６－キノリル）ピリジン－２－カルボニル〕アミノ］アセテート（５８ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた反応物を、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されていたことを示した。反応混合物を直接濃縮して、ＴＨＦを除去した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）水溶液で酸性化し、黄色沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固体をＤＭＳＯ中に懸濁し、１０分間超音波処理した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、白色固体を得、これを酢酸エチル中で更に粉砕した。更なる濾過により、白色固体（２２ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８４（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
実施例３５：化合物３５の調製
３，５－ビス（ベンジルオキシ）－４－メチルピコリノニトリル
３，５－ビス（ベンジルオキシ）－４－メチルピコリノニトリル
フェニルメタノール（２．５５ｍＬ、２４．５９ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（２１．３８ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、９８４ｍｇ、２４．５９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴下で加えた。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニトリル（２ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた赤色反応混合物を、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物質量（ＭＳ／３３１）への完全な変換を示した。反応物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を濾過した。固体を、カラム（ヘキサン中、０～１００％の酢酸エチル）により精製し、白色固体（３．５ｇ、９９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３，５－ビス（ベンジルオキシ）－４－メチルピコリン酸
エタノール（３５ｍＬ）中の３，５－ジベンジルオキシ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニトリル（３．５ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）及び３０％ ＮａＯＨ水溶液（４５ｍＬ、１０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応物を直接濃縮して、エタノールを除去した。残渣を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（ｐＨ～３）で酸性化した。褐色沈殿物を濾過し、固体を得、これを水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、淡褐色固体（３．２ｇ、８６％）を得た。粗製物を、更に精製することなく次の反応で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル（３，５－ビス（ベンジルオキシ）－４－メチルピコリノイル）グリシネート
ＰｙＢＯＰ（５．７２ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（１８．３ｍＬ）中の３，５－ジベンジルオキシ－４－メチル－ピリジン－２－カルボン酸（３．２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（６．３６ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、２－アミノ酢酸エチル、塩酸塩（１．９２ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を直接濃縮し、粗残渣をカラム（２０ｇ、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）により精製し、褐色の液体（３．６ｇ、９０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル（３，５－ジヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシネート
ＴＨＦ（２０．７ｍＬ）及びメタノール（２０．７ｍＬ）中のエチル２－［（３，５－ジベンジルオキシ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニル）アミノ］アセテート（３．６ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ炭素（０．２６ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、水素で５分間脱気し、水素圧力下で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ＭＳ／２５５への完全な変換を示した。反応混合物を濾過し、メタノールですすぎ、濾液を濃縮して、白色固体（２．１ｇ、９７％）を得た。粗生成物を、更に精製することなく次の反応に供した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－フェノキシピコリノイル）グリシネート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエチル２－［（３，５－ジヒドロキシ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニル）アミノ］アセテート（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（３３．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６８．３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に４８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。粗製物を、カラム（４ｇ、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）により精製し、褐色油状物（６ｍｇ、１１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－フェノキシピコリノイル）グリシン
１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル２－［（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－フェノキシ－ピリジン－２－カルボニル）アミノ］アセテート（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、５Ｍ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）で酸性化した。混合物を濃縮した。粗残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固体（２．５ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．９２（ｓ，２Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
実施例３６：化合物３６の調製
エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピコリノイル）グリシネート
エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピコリノイル）グリシネート
トリエチルアミン（１．３４ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ）及び１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロスルホニル）メタンスルホンアミド（３．１７ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を、室温でエタノール（２６．９ｍＬ）中のエチル２－［（３，５－ジヒドロキシ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニル）アミノ］アセテート（２．０５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に順次添加した。得られた反応混合物を、３２℃で一晩撹拌した。反応混合物は、透明な褐色の均質溶液に変化した。ＴＬＣ（ヘキサン中、３０％の酢酸エチル）は、完全な変換を示した。反応物を、直接濃縮し、粗製物を、カラム（１２ｇ、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、褐色の液体を得た。残留不純物のため、生成物をカラム（１２ｇ、ヘキサン中０～７０％の酢酸エチル）により再び精製し、淡黄色の液体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル（３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－５－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピコリノイル）グリシネート
ＤＩＰＥＡ（２．５２ｍＬ、１４．２４ｍｍｏｌ）及びクロロ（メトキシ）メタン（０．６５ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（３２．４ｍＬ）中のエチル２－［［３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］酢酸塩（２．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に順次添加した。得られた反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に１時間加温した。ＴＬＣ（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を、冷水（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、カラム（１２ｇ、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）により精製し、白色固体（１．５ｇ、６２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル（５－（３，５－ジクロロフェニル）－３－（メトキシメトキシ）－４－メチルピコリノイル）グリシネート
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸（３３．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、エチル２－［［３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン－２－カルボニル〕アミノ〕アセテート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃に２０時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物（ＭＳ／４２８）の存在を示した。反応物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を、カラム（ヘキサン中、０～１００％の酢酸エチル）により精製し、脱保護生成物とともに予想される生成物を得た。２つの生成物を合わせ、濃縮して２３ｍｇを得た。混合物を次の反応に供した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（５－（３，５－ジクロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシン
ＴＦＡ（０．１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（２ｍＬ）中のエチル２－［［５－（３，５－ジクロロフェニル）－３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、完全な変換が起こったことを示した。反応物を直接濃縮乾固した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温で３時間、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。反応物を直接濃縮し、５Ｎ ＨＣｌ（０．１１ｍＬ）で酸性化し、濃縮乾固した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、濾過した。濾液をＨＰＬＣにより精製して、白色固体（７．６ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８３（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３７：化合物３７の調製
エチル（３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－５－（４－メチル－２－フェニルチアゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシネート
エチル（３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－５－（４－メチル－２－フェニルチアゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシネート
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の４－メチル－２－フェニル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（１６２．８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、エチル２－［［３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（１５５．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１１４．７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、粗残渣をカラム（４ｇ、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）により精製し、淡褐色油状物（６４ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（４－メチル－２－フェニルチアゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシン
１Ｎ ＮａＯＨ（０．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（３ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中のエチル２－［［３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－５－（４－メチル－２－フェニル－チアゾール－５－イル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全なエステル加水分解が起こったことを示した（ＭＳ／４２８）。反応物を１Ｎ ＨＣｌ（０．８ｍＬ）で酸性化し、３０分間撹拌した。反応物を、直接濃縮して、ＴＨＦ及びメタノールを除去した。沈殿物を濾過した。固体を、分取ＨＰＬＣ（２５分間で水中３０～８５％のＭｅＣＮ）により精製し、白色固体（１１ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８：化合物３８の調製
エチル（５－（１－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（メトキシメトキシ）－４－メチルピコリノイル）グリシネート
エチル（５－（１－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（メトキシメトキシ）－４－メチルピコリノイル）グリシネート
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のエチル２－［［３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２８１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１４８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に一晩加熱した。反応物を、室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、粗製物をカラム（ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）により精製し、褐色の残渣（８０ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（５－（１－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシン
エチル２－［［５－［１－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］－３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に懸濁させ、５Ｎ ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物を、直接濃縮した。粗製物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、５Ｎ ＨＣｌ水溶液により酸性化し、直接濃縮した。粗製物をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、オフホワイト固体（８ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７７（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
実施例３９：化合物３９の調製
エチル（５－（１－（３－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（メトキシメトキシ）－４－メチルピコリノイル）グリシネート
エチル（５－（１－（３－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（メトキシメトキシ）－４－メチルピコリノイル）グリシネート
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のエチル２－［［３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１－（３－フルオロフェニル）－３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２８１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２９６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に一晩加熱した。反応物を、室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、粗残渣をカラム（ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）により精製し、褐色油状物（１１０ｍｇ、５９％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（５－（１－（３－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシン
５Ｎ ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、室温でメタノール（２ｍＬ）中のエチル２－［［５－［１－（３－フルオロフェニル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］－３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。粗残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、５Ｎ ＨＣｌにより酸性化し、直接濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固体（８ｍｇ、８．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７５（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，５．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
実施例４０：化合物４０の調製
エチル（３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－５－（１－フェニルビニル）ピコリノイル）グリシネート
エチル（３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－５－（１－フェニルビニル）ピコリノイル）グリシネート
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の１－フェニルビニルボロン酸（７７．４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、エチル２－［［３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２２２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及び水（０．０３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。得られた粗残渣を、カラム（ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）により精製し、褐色油状物（３２ｍｇ、２４％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル（５－ベンゾイル－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシネート
室温でのＴＨＦ（２ｍＬ）、アセトン（１ｍＬ）及び水（ａａｔｅｒ）（１ｍＬ）中のエチル（３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－５－（１－フェニルビニル）ピコリノイル）グリシネート（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（２０１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｔＢｕＯＨ（０．１２ｍＬ）中の２．５％のＯｓＯ４を添加した。得られた反応混合物を、室温で３日間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物（３２ｍｇ）を、更に精製することなく、次の反応に供した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（５－ベンゾイル－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシン
１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル２－［（５－ベンゾイル－３－ヒドロキシ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニル）アミノ］アセテート（３２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物を、５Ｎ ＨＣｌ（０．１１ｍＬ）で酸性化し、直接濃縮した。粗製物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固体（７ｍｇ、２ステップで２１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），１２．８１（ｂｓ，１Ｈ），９．４９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
実施例４１：化合物４１の調製
エチル（３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）ピコリノイル）グリシネート
エチル（３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）ピコリノイル）グリシネート
トリエチルアミン（０．８１ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）及びエチニル（トリメチル）シラン（０．３２ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１１．６ ｍＬ）中のエチル２－［［３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８１．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（４４．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラム（１２ｇ、ヘキサン中０～７０％の酢酸エチル）により精製し、褐色油状物（４２１ｍｇ、９７％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル（５－エチニル－３－（メトキシメトキシ）－４－メチルピコリノイル）グリシネート
Ｋ２ＣＯ３（１５．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、０℃でメタノール（５．５６ｍＬ）中のエチル２－［［３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－５－（２－トリメチルシリルエチニル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（４２１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、粗残渣をカラム（４ｇ、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）により精製し、無色油状物（２６５ｍｇ、７７％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル（５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシネート
アスコルビン酸ナトリウム（５．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４（２．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、室温でｔｅｒｔ－ブタノール（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル中のメチル２－［［５－エチニル－３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（３９．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）アジド（０．２７ｍＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた反応混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、ＭＳ／３８６への完全な変換を示した。反応物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた粗残渣をカラム（４ｇ、ヘキサン中の０～１００％の酢酸エチル）により精製し、白色固体（５０ｍｇ、６９％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４００．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシン
１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（３ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中のメチル２－［［５－［１－（４－フルオロフェニル）トリアゾール－４－イル］－３－ヒドロキシ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（１８．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた白濁混合物を、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を直接濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌ（０．６ｍＬ）で酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固体を高真空下で乾燥して、白色固体（１６ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８８（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．００（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．４５（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
実施例４２：化合物４２の調製
エチル（５－（１－（４－クロロフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシネート
エチル（５－（１－（４－クロロフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシネート
メタノール（１ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のエチル２－［［５－エチニル－３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２－（４－クロロフェニル）エチルイミノ－イミノ－アンモニウム（５９．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（１２．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中５０％のＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物（１４５ｍｇ）を、精製することなく次の反応に供した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（５－（１－（４－クロロフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシン
１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．２４ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル２－［［５－［１－［２－（４－クロロフェニル）エチル〕トリアゾール－４－イル］－３－ヒドロキシ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌ（０．５２ｍＬ）でクエンチした。混合物を直接濃縮乾燥した。固体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を白色固体（８ｍｇ、１２％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
実施例４３：化合物４３の調製
エチル（５－（１－（３－（４－クロロフェニル）プロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシネート
エチル（５－（１－（３－（４－クロロフェニル）プロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシネート
ｔｅｒｔ－ブタノール（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、及び水（０．５０ｍＬ）中のエチル２－［［５－エチニル－３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３－（４－クロロフェニル）プロピルイミノ－イミノ－アンモニウム（６４．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（１２．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた粗生成物（１５０ｍｇ）を精製することなく次の反応に供した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（５－（１－（３－（４－クロロフェニル）プロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシン
１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル２－［［５－［１－［３－（４－クロロフェニル）プロピル］トリアゾール－４－イル］－３－ヒドロキシ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換が起こったことを示した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌ（０．５２ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮乾燥した。固体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固体（３６ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８４（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例４４：化合物４４の調製
エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート
エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート
ＣｕＳＯ４（２．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（１４．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、室温でｔｅｒｔ－ブタノール（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中のエチル２－［［５－エチニル－３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル中の０．５Ｍフェニルアジド（０．７１ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた反応混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは生成物の形成（ＭＳ／３８２）を示した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗残渣を、カラム（４ｇ、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）で濃縮し、白色固体（４６ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ標示生成物は、メチルエステルとエチルエステルの混合物である（ＭＳ／３６８及び／ＭＳ／３８２）。
（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシン
１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（３ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中のエチル２－［［３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－フェニルトリアゾール－４－イル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を、水性１Ｎ ＨＣｌ（１．２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗製物を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、形成された固体を濾過により分離した。固体を酢酸エチル（２ｍＬ）中に懸濁し、超音波処理し、固体を濾過により分離し、オフホワイト固体（３５ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８９（ｓ，１Ｈ），１２．８２（ｂｓ，１Ｈ），９．４３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
実施例４５：化合物４５の調製
エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－ビニルピコリノイル）グリシネート
エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－ビニルピコリノイル）グリシネート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル２－［［３－（２－メトキシエトキシメトキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．２２ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（８０．４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２２．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、６９℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、室温で３日間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた粗残渣をカラム（４ｇ、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）により精製し、生成物を褐色油状物（１５２ｍｇ、９１％）として得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル（５－ホルミル－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシネート
ｔｅｒｔ－ブタノール（０．２ｍＬ）中の２．５Ｍ ＯｓＯ４の溶液を、室温でアセトン（１ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中のエチル２－［（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－ビニル－ピリジン－２－カルボニル）アミノ〕アセテート（１５２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、及びＮａＩＯ４（６１５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。得られた反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた粗生成物を、カラム（ヘキサン中、０～１００％の酢酸エチル）により精製し、白色固体（１２０ｍｇ、７８％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル（５－（２－（３，５－ジクロロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシネート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル２－［（５－ホルミル－３－ヒドロキシ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニル）アミノ］アセテート（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、室温で３０分間撹拌した（透明な溶液が形成された）。反応物を直接濃縮し、粗残渣をピリジン（４ｍＬ）に溶解し、－５℃に冷却した。エタノール（４ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の［（Ｅ）－（３，５－ジクロロフェニル）アゾ］－テトラフルオロ－ボロン（２３５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、－５～０℃で滴下で加えた。得られた反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮し、粗残渣をカラム（４ｇ、ＤＣＭ中０～１００％の酢酸エチル）により精製し、赤色固体（９４ｍｇ、４６％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（５－（２－（３，５－ジクロロフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシン
１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル２－［［５－［２－（３，５－ジクロロフェニル）テトラゾール－５－イル］－３－ヒドロキシ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（９４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応物を、室温で３０分間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３０分間更に撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。反応物を、直接濃縮した。粗残渣を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、得られた沈殿物を濾過した。固体をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、９０℃に３０分間加熱し、室温に冷却し、濾過により収集した。純粋な固体を真空下で乾燥し、白色固体（９．５ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．０２（ｓ，１Ｈ），１２．８６（ｂｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
実施例４６：化合物４６の調製
３，５－ジクロロ－４－エチルピリジン１－オキシド
３，５－ジクロロ－４－エチルピリジン１－オキシド
３－クロロベンゼンカルボペルオキシ酸（１．４１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、室温でＤＣＭ（１５．８ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－エチル－ピリジン（１．１１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下で加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、固体Ｋ２ＣＯ３（１．１３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）でクエンチし、１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮して、白色固体（１．２ｇ、９９％）を得た。粗製物を、更に精製することなく次の反応に供した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ１９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３，５－ジクロロ－４－エチルピコリノニトリル
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－エチル－ピリジン１－オキシド（１．２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルシリルホルモニトリル（１．１７ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、カラム（１２ｇのカラム、ヘキサン中０～５０％の酢酸エチル）により精製し、淡褐色の液体（１．０３ｇ、８２％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－クロロ－５－（３－クロロフェニル）－４－エチルピコリノニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－エチル－ピリジン－２－カルボニトリル（４９０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、（３－クロロフェニル）ボロン酸（３８１ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５０４ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で脱気し、４５℃に一晩加熱した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮した。粗生成物を、カラム（１２ｇ、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）により精製し、淡褐色油状物（６７０ｍｇ、９９％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
５－（３－クロロフェニル）－４－エチル－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピコリノニトリル
鉱油中の６０％水素化ナトリウム（１９３．４ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃でＤＭＦ（７ｍＬ）中の（４－メトキシフェニル）メタノール（０．６ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）及び３－クロロ－５－（３－クロロフェニル）－４－エチル－ピリジン－２－カルボニトリル（６７０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の氷***液に加えた。得られた反応混合物を、２時間撹拌した。反応物を、冷水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラム（１２ｇ、ヘキサン中０～６０％の酢酸エチル）により精製し、白色発泡性固体（５６０ｍｇ、６１％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
５－（３－クロロフェニル）－４－エチル－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピコリン酸
エタノール（５ｍＬ）中の５－（３－クロロフェニル）－４－エチル－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ〕ピリジン－２－カルボニトリル（５６０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び３０％ＮａＯＨ水溶液（６．２７ｍＬ、４７．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、直接濃縮してエタノールを除去した。反応混合物を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、得られた沈殿物を濾過した。固体をメタノールに溶解し、濃縮して、褐色の残渣（６１０ｍｇ）を得た。粗製物を、更に精製することなく次の反応に供した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル（５－（３－クロロフェニル）－４－エチル－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピコリノイル）グリシネート
トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－（３－クロロフェニル）－４－エチル－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ〕ピリジン－２－カルボン酸（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、２－アミノ酢酸エチル塩酸塩（２１０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（４７０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた反応混合物を、室温で３日間撹拌した。反応物を濃縮し、粗残渣をカラム（４ｇ、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）により精製し、淡褐色の液体（２４０ｍｇ、６５％）を得た；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（５－（３－クロロフェニル）－４－エチル－３－ヒドロキシピコリノイル）グリシン
濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、室温でエタノール（１．５ｍＬ）中のエチル２－［［５－（３－クロロフェニル）－４－エチル－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ〕ピリジン－２－カルボニル］］アミノ］アセテート（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全なＰＭＢ脱保護が起こったことを示した。反応物を、減圧下で直接濃縮した。粗製物をＴＨＦ（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）に溶解し、室温で２時間、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）で処理した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応物を、直接濃縮して、ＴＨＦ及びメタノールを除去した。水溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１．５２ｍＬ）で酸性化し、得られた沈殿物を濾過した。粗製固体をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（２５分間で水中３０～８５％のアセトニトリル）により精製し、白色固体（６２ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８４（ｓ，２Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．５３（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４７：化合物４７の調製
（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）－Ｌ－アラニン
（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）－Ｌ－アラニン
化合物を、（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシンの調製手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．７７（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４８：化合物４８の調製
（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）－Ｄ－アラニン
（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）－Ｄ－アラニン
化合物を、（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニルオキサゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシンの調製手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．７８（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４９：化合物４９の調製
エチル（５－（５－フルオロ－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）－４－メチルピコリノイル）グリシネート
エチル（５－（５－フルオロ－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）－４－メチルピコリノイル）グリシネート
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．２０００ｍＬ）中のエチル２－［［３－（２－メトキシエトキシメトキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（２００ｍｇ、０．４２００ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－１－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２４０ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３４．４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２６８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で脱気し、９５℃に一晩加熱した。ＬＣＭＳはＭＳ／４８７を示した。反応物を室温に冷却した。反応物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を濃縮し、粗製物をカラム（４ｇ、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）により精製し、褐色油状物（６０ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（５－（５－フルオロ－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシン
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．２ｍＬ、０．１２００ｍｍｏｌ）を、室温でエタノール（２ｍＬ）中のエチル２－［［５－（５－フルオロ－１－フェニル－ピラゾール－４－イル）－３－（２－メトキシエトキシメトキシ）－４－メチル－ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（６０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた反応混合物を、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全なＭＥＭ脱保護が起こったことを示した。反応物を、直接濃縮し、粗製物をＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全なエステル加水分解が起こったことを示した。反応物を直接濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液により酸性化し、沈殿物を濾過した。固体をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイト固体（１１ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８０（ｓ，２Ｈ），９．３６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５０：化合物５０の調製
エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（５－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート
エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（５－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシネート
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中のエチル２－［［３－（２－メトキシエトキシメトキシ）－４－メチル－５－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］アセテート（３０９ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、５－メチル－１－フェニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２５０ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７．６８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２７６．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に一晩加熱した。反応物を、室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（０．３ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで２時間処理した。ＬＣＭＳは、ＭＥＭ脱保護が起こったことを示した。反応物を、直接濃縮した。粗製物を、カラム（４ｇ、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）により精製し、黄色固体（４０ｍｇ、２ステップで１６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（５－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリノイル）グリシン
１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を、室温でＴＨＦ（５ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中のエチル２－［［３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（５－メチル－４－フェニル－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボニル〕アミノ〕アセテート（４０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた反応混合物を、室温で２日間撹拌し、４５℃に２時間加熱した。反応物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、直接濃縮した。粗製物を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解することによって、分取ＨＰＬＣにより精製し、オフホワイト固体（２０ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７３（ｓ，２Ｈ），９．３３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５３（ｍ，４Ｈ），７．５１－７．３８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ）。
実施例５１：化合物５１の調製
化合物５１（ＡＫＥ－７５９５）の調製。
化合物５１（ＡＫＥ－７５９５）の調製。
ステップ１：
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の１－フェニルピペリジン（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２．２５ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）、Ｉ２（１５７５ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（７５８ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、酸素雰囲気下で、８０℃で５．５時間撹拌した。ＴＬＣで示されるように反応が完了した後、反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：５０）により精製して、７４ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８－７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ ＝３．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ２：
窒素保護下で、ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メトキシ－４－メチルピコリノニトリル（１６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（２６９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１３８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で約６時間撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように５－ブロモ－３－メトキシ－４－メチルピコリノニトリルのほとんどを消費した後、反応物を直接濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８５ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：
窒素保護下で、ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の３－メトキシ－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリノニトリル（１８５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、３－ヨード－１－フェニル－１Ｈ－ピロール（２９４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（５４０ｍｇ、２．０２６ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃で約３時間撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物を直接濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４８ｍｇの表題化合物を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：
化合物を、ＡＫＢ－７５８８（化合物５７）の調製のステップ５に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋、
ステップ５：
化合物を、ＡＫＢ－７５８８（化合物５７）の調製のステップ６に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋、
ステップ６：
化合物を、ＡＫＢ－７５８８（化合物５７）の調製のステップ７に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：
化合物を、ＡＫＢ－７５８８（化合物５７）の調製のステップ８に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．７８（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
実施例５２：化合物５２の調製
化合物５２（ＡＫＥ－７５６２）の調製。
化合物５２（ＡＫＥ－７５６２）の調製。
ステップ１：
ＴＨＦ中のメチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシネート（６９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｉｖＣｌ（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を、室温で約６時間撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物をカラム精製のために直接濃縮乾固した。７０ｍｇの表題化合物を油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：
ＤＣＥ（０．７５ｍＬ）中の２－（（２－メトキシ－２－オキソエチル）カルバモイル）－４－メチル－５－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イルピバレート（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２，２’－ビピリジン（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流下で約３６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析で示されるように反応が完了した後、反応物を直接濃縮乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＰＥ＝１：１～１：０）により精製して、１０ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：
化合物を、ＡＫＢ－７５６０（化合物６５）の調製のステップ１２に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３３（ｍ，２Ｈ）。
実施例５３：化合物５４の調製
化合物５４（ＡＫＥ－７５９０）の調製。
化合物５４（ＡＫＥ－７５９０）の調製。
ステップ４：
室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル（３－メトキシ－４－メチル－５－（フェニルチオ）ピコリノイル）グリシネート（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２６９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ添加した。反応物を、室温で約５時間撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：２～１：１）により精製して、１９０ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９８－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．５０（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ５：
化合物を、ＡＫＢ－７５８９（化合物５９）の調製のステップ４に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０８（ｓ，１Ｈ），１２．８８（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．６１（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
実施例５４：化合物５５の調製
化合物５５（ＡＫＥ－７５９７）を、ＡＫＢ－７５６０（化合物６５）の調製に従って調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
実施例５５：化合物５６の調製
化合物５６（ＡＫＥ－７５９６）の調製。
化合物５６（ＡＫＥ－７５９６）の調製。
ステップ１：
窒素保護下で、ｔ－ＢｕＯＨ（２０ｍｌ）中の３，５－ジクロロ－４－メチルピコリノニトリル（２．１８ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、４－フェニルピペリジン（９５０ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（４１２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．７６ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１９８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１１０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣにより示されるように反応が完了した後、得られた混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４（５０ｇ）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：５０～１：２）により精製して、３１０ｍｇの表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．７８（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２：
化合物を、ＡＫＢ－７５８８（化合物５７）の調製のステップ３に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２５（ｍ，５Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．８０（ｍ，４Ｈ）。
ステップ３：
化合物を、ＡＫＢ－７５８８（化合物５７）の調製のステップ５に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．１５（ｍ，５Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．７８（ｍ，４Ｈ）。
ステップ４：
化合物を、ＡＫＢ－７５８８（化合物５７）の調製のステップ６に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．２０（ｍ，５Ｈ），４．３２－４．２４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．８６（ｍ，４Ｈ）。
ステップ５：
化合物を、ＡＫＢ－７５８８（化合物５７）の調製のステップ７に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：
化合物を、ＡＫＢ－７５８８（化合物５７）の調製のステップ８に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８１（ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．１８（ｍ，５Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．７５（ｍ，４Ｈ）。
実施例５６：化合物５７の調製
化合物５７（ＡＫＥ－７５８８）の調製。
化合物５７（ＡＫＥ－７５８８）の調製。
ステップ１：
８０℃でＡＣＮ（２００ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（８．７５ｇ、０．０３８ｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＢｒ２（１０．１８ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２０分間撹拌した後、ｔ－ＢｕＯＮＯ（６．２２ｇ、０．０６０ｍｏｌ）を反応物に５分間にわたって滴下で加えた。反応物を、８０℃で１時間撹拌し続けた。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４（５０ｇ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：３０～１：２０）により精製して、４．６ｇの所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２，５－ジブロモ－４－メチル－３－ニトロピリジン（４．４ｇ、０．０１５ｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（２．６８ｇ、０．０３０ｍｏｌ）の懸濁液を、１２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（１００ｇ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：３０～１：１０）により精製して、１．２９の表題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：
室温でメタノール（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メチル－３－ニトロピコリノニトリル（１．３３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（９９３ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ、３０重量％）中のＭｅＯＮａの溶液を加えた。反応物を、５０℃で７時間撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４（１００ｇ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：３０～１：１０）により精製して、６４０ｍｇの表題生成物を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２２７、２２９（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４：
窒素保護下で、室温でＤＭＦ（３ｍＬ）中のフェノール（１００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を２分間かけて少しずつ添加した。溶液を室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メトキシ－４－メチルピコリノニトリル（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に５分間にわたって滴下で加えた。反応物を、１００℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物を室温に冷却し、ブライン（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、１１０ｍｇの粗製表題化合物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
ステップ５：
室温でＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の３－メトキシ－４－メチル－５－フェノキシピコリノニトリル（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１６７ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を、８０℃で７時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析で示されるように反応が完了した後、反応物を希ＨＣｌ溶液（２Ｎ）でｐＨ２～３に調整した。大量の固体を沈殿させた。固体を濾過により収集し、エタノールで１時間スラリー化した。濾過及び乾燥後、７４ｍｇの表題化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
ステップ６：
室温でＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－メトキシ－４－メチル－５－フェノキシピコリン酸（７４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、グリシンメチルエステル塩酸塩（５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物をブライン（２ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、３１ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：
ＤＭＡ（１ｍＬ）中のメチル２－（３－メトキシ－４－メチル－５－フェノキシピコリンアミド）アセテート（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（７４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８５℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物を室温に冷却し、ブライン（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２９ｍｇの表題化合物を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８：
２－（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－フェノキシピコリンアミド）酢酸
化合物を、ＡＫＢ－７５６０（化合物６５）の調製のステップ１２に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８６（ｓ，１Ｈ），１２．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
実施例５７：化合物５８の調製
化合物５８（ＡＫＥ－７５９１）の調製。
化合物５８（ＡＫＥ－７５９１）の調製。
ステップ１：
窒素保護下で、ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メトキシ－４－メチルピコリノニトリル（１５７ｍｇ、０．６９１）、ベンジルＢｐｉｎ（２２６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（５５３ｍｇ、２．０７４ｍｍｏｌ）の反応混合物を、約７５℃で約７時間撹拌した。ＴＬＣで示されるように反応が完了した後、反応物を濃縮乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７０ｍｇの表題化合物を油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：
化合物を、ＡＫＢ－７５８８（化合物５７）の調製のステップ５に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋、
ステップ３：
化合物を、ＡＫＢ－７５８８（化合物５７）の調製のステップ６に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ４：
化合物を、ＡＫＢ－７５８８（化合物５７）の調製のステップ７に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋、
ステップ５：
化合物を、ＡＫＢ－７５８８（化合物５７）の調製のステップ８に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．６４（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．１８（ｍ，５Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
実施例５８：化合物５９の調製
化合物５９（ＡＫＥ－７５８９）の調製。
化合物５９（ＡＫＥ－７５８９）の調製。
ステップ１：
室温でＴＨＦ（３ｍＬ）中のベンゼンチオール（８８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を、室温で約０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メトキシ－４－メチルピコリノニトリル（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間にわたって上記の溶液に滴下で加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し続けた。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：５０～１：３０）により精製して、１４０ｍｇの表題化合物を白色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４２（ｍ，５Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：
化合物を、ＡＫＢ－７５８８（化合物５７）の調製のステップ５に従って合成した。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３５（ｍ，５Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：
室温でＤＣＭ（５ｍｌ）中の３－メトキシ－４－メチル－５－（フェニルチオ）ピコリン酸（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、グリシン酸メチル（７５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１５４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、４５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣで示されるように反応が完了した後、得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：３～１：２）により精製して、１０５ｍｇの表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，５Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４：
ＡｃＯＨ（８ｍｌ）中のメチル（３－メトキシ－４－メチル－５－（フェニルチオ）ピコリノイル）グリシネート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ溶液（１ｍＬ、３０％）を添加した。反応物を、６０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、得られた混合物を濃縮乾固し、２５０ｍｇの粗製表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：
化合物を、ＡＫＢ－７５６０（化合物６５）の調製のステップ１２に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．００－１２．６１（ｍ，２Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．３５（ｍ，５Ｈ），４．０１－３．９０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施例５９：化合物６０の調製
化合物６０（ＡＫＥ－７５６６）の調製。
化合物６０（ＡＫＥ－７５６６）の調製。
ステップ１：
室温でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロムピラゾール（１．００ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（１．４４ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．３３ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１００℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物を室温に冷却し、ブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中で１時間スラリー化した。濾過後、１．６１ｇの表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）。
ステップ２：
６０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８ｍＬ）に、鉄粉末（１．４９ｇ、２６．６７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、８０℃で３０分間撹拌した。エタノール（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（２－クロロ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（１．６１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、上記の反応物に５分間にわたって滴下で加えた。反応物を、還流下で２時間撹拌し続けた。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を、真空中で濃縮乾固した。残渣を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、１．６７ｇの粗表題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｂｒｓ，２Ｈ）。
ステップ３：
窒素保護下で、５０℃で無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＣｕＣｌ２（１．４３ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮＯ（９２１ｍｇ、８．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロアニリン（１．５２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下で添加した。添加後、反応物を５０℃で１．５時間撹拌し続けた。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物をブライン（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５０：１）により精製して、９７０ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ４：
窒素保護下で、室温でジオキサン（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（２，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（４３０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（７４８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（４３３ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１００℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物を室温に冷却し、ブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～５：１）により精製して、３４５ｍｇの粗製表題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
ステップ５：
窒素保護下で、室温でジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のメチル２－（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピコリンアミド）アセテート（１３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（２，４－ジクロロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２３４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、９０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物を室温に冷却し、ブライン（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～３：１）により精製して、６４ｍｇの粗製表題化合物を得た。粗製表題化合物を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中で１時間スラリー化した。濾過及び乾燥後、２４ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ６：
化合物を、ＡＫＢ－７５６０（化合物６５）の調製のステップ１２に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８１（ｓ，２Ｈ），９．３３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０：化合物６１の調製
化合物６１（ＡＫＥ－７５９３）の調製。
化合物６１（ＡＫＥ－７５９３）の調製。
ステップ１：
ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のエチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（フェニルエチニル）ピコリノイル）グリシネート（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０重量％）の懸濁液を、１Ｍｐａの水素圧力下、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで示されるように反応が完了した後、懸濁液をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、１５０ｍｇの表題化合物を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：
化合物を、ＡＫＢ－７５８８（化合物５７）の調製のステップ８に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．７０（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．１５（ｍ，５Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１：化合物６２の調製
化合物６２（ＡＫＥ－７５９２）の調製。
化合物６２（ＡＫＥ－７５９２）の調製。
ステップ１：
窒素保護下で、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のエチル（３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピコリノイル）グリシネート（２４８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、エチニルベンゼン（１２２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｐｐｈ３）２Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３０２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の反応混合物を、約８５℃で約１６時間撹拌した。ＴＬＣで示されるように反応が完了した後、反応物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２０）により精製して、１６５ｍｇの表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：
化合物を、ＡＫＢ－７５８８（化合物５７）の調製のステップ８に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８６（ｓ，２Ｈ），９．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．４８（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
実施例６２：化合物６３の調製
化合物６３（ＡＫＥ－７５６３）を、ＡＫＢ－７５６０（化合物６５）の調製に従って調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１０－１２．８２（ｍ，２Ｈ），９．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例６３：化合物６４の調製
化合物６４（ＡＫＥ－７５６１）の調製。
化合物６４（ＡＫＥ－７５６１）の調製。
ステップ１：
メチル（５－ホルミル－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシネート（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨの懸濁液。メタノール（２ｍＬ）中のＨＣｌ（８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１６６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、室温で約３時間撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物を水５（ｍＬ）で希釈し、ｐＨを４に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、１８０ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７０（ｓ，１Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ １Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－（３－ヒドロキシ－５－（（ヒドロキシイミノ）メチル）－４－メチルピコリノイル）グリシネート（１８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１６４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で約２時間撹拌した。ＴＬＣで示されるように反応が完了した後、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮して、２０７ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を更にＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中でスラリー化し、濾過して１０５ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のメチル（５－シアノ－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシネート（８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（６７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で一晩撹拌した。ＴＬＣで示されるように反応が完了した後、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、希ＨＣｌ溶液でｐＨ３に調整した。大量の黄色固体を沈殿させた。固体を濾過により収集し、５５ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：
化合物を、ＡＫＢ－７５６０（化合物６５）の調製のステップ１２に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），１２．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
実施例６４：化合物６５の調製
化合物６５（ＡＫＥ－７５６０）の調製。
化合物６５（ＡＫＥ－７５６０）の調製。
ステップ１：
３，５－ジクロロ－４－メチルピリジン１－オキシド
室温でＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－メチルピリジン（９．４ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１２．９ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）を２分間かけて少しずつ添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物に、Ｋ２ＣＯ３（１２ｇ、８７ｍｍｏｌ）を一度に加え、室温で約２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した後、濾液を濃縮乾固した。残渣を、混合溶媒（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１、５０ｍＬ）中でスラリー化し、濾過して、７．４ｇの表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：
３，５－ジクロロ－４－メチルピコリノニトリル
室温でＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－メチルピリジン１－オキシド（８ｇ、４４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳ－ＣＮ（９ｇ、８９．８８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９．４ｍＬ）を添加した。反応物を一晩還流した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物を室温に冷却し、ブライン（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（６０ｇ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、６．８ｇの表題化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ））。
ステップ３：
３，５－ビス（ベンジルオキシ）－４－メチルピコリノニトリル
窒素保護下で、０℃でＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（６０重量％、１３．６ｇ、０．３４ｍｏｌ）の懸濁液に、ＢｎＯＨ（３６．８ｇ、０．３４ｍｏｌ）を２０分間滴下で加えた。添加後、得られた混合物を、０℃で１５分間撹拌し続けた。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニトリル（２１．２ｇ、１１３．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、上記の懸濁液に２０分間にわたって滴下で加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析で示されるように反応が完了した後、反応物を再び０℃に冷却し、水（３Ｌ）でゆっくりとクエンチした。大量の固体を沈殿させた。固体を濾過により収集し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～５：１）により精製して、１５ｇの表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：
エタノール（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の３，５－ジベンジルオキシ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニトリル（１５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１８．１６ｇ、４５４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析によって反応が完了した後、反応を最初に濃縮して、過剰な量のエタノールを除去した。残渣を、濃ＨＣｌでｐＨ約３まで酸性化し、大量の固体を沈殿させた。白色固体を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、１５．３ｇの表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：
室温でＤＣＭ（５００ｍＬ）中の３，５－ジベンジルオキシ－４－メチル－ピリジン－２－カルボン酸（１５．３ｇ、４３．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰｙＢＯＰ（２７．３５ｇ、５２．５５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２２．１６ｇ、２１８．９５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。懸濁液を５分間撹拌した後、透明な溶液を観察した。次いで、溶液に、２－アミノ酢酸メチルＨＣｌ塩（８．２５ｇ、６５．６９ｍｍｏｌ）を２分間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析で示されるように反応が完了した後、反応混合物を直接濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：１）により精製して、３．６ｇの表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：
ＴＨＦ（３００ｍｌ）及びメタノール（２００ｍＬ）中のメチル２－［（３，５－ジヘンジルオキシ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニル）アミノ］アセテート（１６．９ｇ、４０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１．１ｇ、１０重量％）の懸濁液を、水素で３回パージし、大気水素圧下で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析で示されるように反応が完了した後、懸濁液をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を直接濃縮して、９．６ｇの表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：
メタノール（５００ｍＬ）中のメチル２－（３，５－ジヒドロキシ－４－メチル－ピリジン－２－カルボニル）アミノ］アセテート（９．６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（６．０８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）及び１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロスルホニル）メタンスルホンアミド（１７．１５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した後、透明な褐色の均質溶液が観察された。反応の完了は、ＴＬＣ分析に依存していた。反応物を、直接濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：１）により精製して、１４．２ｇの表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８：
０℃でＤＣＭ（３５０ｍＬ）中のエチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピコリノイル）グリシネート（１４．２ｇ、３８．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２．３ｇ、９５．３６ｍｍｏｌ）及びＭＯＭＣｌ（４．６１ｇ、５７．２２ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を、０℃で１５分間撹拌し続け、室温で約１時間撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物を冷水（１８０ｍＬ）でクエンチした。分離後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：１）により精製して、６．６１ｇの表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ９：
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のエチル（３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピコリノイル）グリシネート（５．１５ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（５．２６ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１．７６ｇ、４１．５０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の反応物を、７０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物を濃縮乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：１）により精製して、１．８４ｇの表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ１０：
アセトン（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、及び水（２０ｍｌ）中のエチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－ビニルピコリノイル）グリシネート（１．７４ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（５０ｍｇ）、ピリジン（５５０ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（７．４４ｇ、３４．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。エチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－ビニルピコリノイル）グリシネートをＴＬＣによって消費した後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：１）により精製して、１．５ｇの表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｎａ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．２７（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ１１：
ＤＣＭ（８ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル（５－ホルミル－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）グリシネート（１００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（８９ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を濃縮乾固した。－５℃でピリジン（５ｍＬ）中の残渣に、エタノール（４ｍＬ）中の（Ｅ）－１－フェニル－２－（テトラフルオロ－λ５－ボラニル）ジアゼン（１５３ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、水（３ｍＬ）を５分間にわたって滴下で加えた。得られた反応混合物を、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１００％の酢酸エチル）により精製して、１５８ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ１２：
ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のエチル（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（２－フェニル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピコリノイル）グリシネート（１５８ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の溶液に、４ｍＬの水中のＮａＯＨ（８６ｍｇ）の溶液を加えた。反応物を、室温で３．５時間撹拌した。ＴＬＣ分析で反応が完了した後、反応物を希ＨＣｌ溶液（１Ｎ）でｐＨ３まで酸性化した。大量の固体を沈殿させた。固体を濾過により収集した。乾燥後、９４ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１０－１２．８２（ｍ，２Ｈ），９．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７６－７．６４（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
実施例６５：化合物６６の調製
化合物６６（ＡＫＥ－７５６７）を、化合物６５（ＡＫＢ－７５６０）の調製に従って調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８２（ｓ，２Ｈ），９．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６６：化合物６７の調製
化合物６７（ＡＫＥ－７５６８）を、化合物６５（ＡＫＢ－７５６０）の調製に従って調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８５（ｓ，１Ｈ），９．３８－９．３０（ｍ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
実施例６７：化合物６８の調製
化合物６８（ＡＫＥ－７５６５）の調製。
化合物６８（ＡＫＥ－７５６５）の調製。
ステップ１：
室温でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－ブロムピラゾール（５００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、４－クロロフェニルボロン酸（１．０６ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．２４ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）及びピリジン（８０６ｍｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、懸濁液をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を、ブライン（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５０：１）により精製して、８００ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２：
窒素保護下で、室温でジオキサン（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（１．００ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．４８ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．１５ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１００℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物を室温に冷却し、ブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、１．４ｇの粗製表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：
窒素保護下で、室温でジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中のメチル２－（３－ヒドロキシ－４－メチル－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピコリンアミド）アセテート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、粗製１－（４－クロロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（９８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１００℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣ分析で示されるように反応が完了した後、反応物をブライン（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、２８ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．２４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４：
室温でのＴＨＦ（０．２５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中のメチル２－（５－（１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ヒドロキシ－４－メチルピコリンアミド）アセテート（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、４０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析で示されるように反応が完了した後、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。水相を、希ＨＣｌ溶液（２Ｎ）でｐＨ３～４に調整した。大量の固体を沈殿させた。濾過及び乾燥後、７．８ｍｇの表題化合物を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８１（ｓ，２Ｈ），９．３３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
実施例６８：化合物６９の調製
化合物６９（ＣＰ－０２８５）の調製。
化合物６９（ＣＰ－０２８５）の調製。
ステップ１：４－シクロプロピルピリジン－２－アミン：
４－ブロモピリジン－２－アミン（１０．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７．５ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１６．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン／水（５０．０ｍＬ／１０．０ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で９０℃で１２．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、４－シクロプロピルピリジン－２－アミン（５．５ｇ、収率７０．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．４７分（方法Ａ）。
ステップ２：３，５－ジクロロ－４－シクロプロピルピリジン－２－アミン：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００．０ｍＬ）中の４－シクロプロピルピリジン－２－アミン（５．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（９．９ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で２．０時間撹拌した。反応物を、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、３，５－ジクロロ－４－シクロプロピルピリジン－２－アミン（４．９ｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．９４分（方法Ａ）。
ステップ３：３，５－ジクロロ－４－シクロプロピルピコリノニトリル：
ジメチルスルホキシド（３０．０ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－シクロプロピルピリジン－２－アミン（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４０℃で１２．０時間撹拌した。反応物を、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。３，５－ジクロロ－４－シクロプロピルピコリノニトリル（１．２５ｇ、収率５７．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．０５分（方法Ａ）。
ステップ４：３－クロロ－５－（３－クロロフェニル）－４－シクロプロピルピコリノニトリル：
３，５－ジクロロ－４－シクロプロピルピコリノニトリル（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、（３－クロロフェニル）ボロン酸（０．６８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（２０．０ｍＬ／５．０ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で５０℃で１２．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、３－クロロ－５－（３－クロロフェニル）－４－シクロプロピルピコリノニトリル（８００ｍｇ、収率５９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．２５分（方法Ａ）。
ステップ５：３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－シクロプロピルピコリノニトリル：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－（３－クロロフェニル）－４－シクロプロピルピコリノニトリル（０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ、３．４ｍｍｏｌ、油中６０％）を０℃で加えた。混合物を、０℃で２０分間撹拌し、ベンジルアルコール（０．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温させ、更に０．５時間撹拌したままにした。反応物を、氷水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－シクロプロピルピコリノニトリル（６００ｍｇ、収率６０．５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．２９分（方法Ａ）。
ステップ６：３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－シクロプロピルピコリン酸：
テトラヒドロフラン／水（２０．０ｍＬ／１０．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－シクロプロピルピコリノニトリル（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（２００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、３Ｎ／Ｌ塩酸でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－シクロプロピルピコリン酸（２９６ｍｇ、収率７１．４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．６８分（方法Ａ）。
ステップ７：エチル（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－シクロプロピルピコリノイル）グリシネート：
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－シクロプロピルピコリン酸（２９６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（１４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４０４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、エチル（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－シクロプロピルピコリノイル）グリシネート（３０６ｍｇ、収率８１．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．２６分（方法Ａ）。
ステップ８：エチル（５－（３－クロロフェニル）－４－シクロプロピル－３－ヒドロキシピコリノイル）グリシネート：
テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中のエチル（３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－シクロプロピルピコリノイル）グリシネート（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム－炭素（２０．０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で室温で５．０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。エチル（５－（３－クロロフェニル）－４－シクロプロピル－３－ヒドロキシピコリノイル）グリシネート（２１０ｍｇ、収率８２．６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．５５分（方法Ａ）。
ステップ９：（５－（３－クロロフェニル）－４－シクロプロピル－３－ヒドロキシピコリノイル）グリシン：
テトラヒドロフラン／水（１０．０ｍＬ／５．０ｍＬ）中のエチル（５－（３－クロロフェニル）－４－シクロプロピル－３－ヒドロキシピコリノイル）グリシネート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２１０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、３Ｎ／Ｌ塩酸でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、（５－（３－クロロフェニル）－４－シクロプロピル－３－ヒドロキシピコリノイル）グリシン（１０６．５ｍｇ、収率５７．５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．０３分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８８（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｔｔ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８１－０．６７（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．５２（ｍ，２Ｈ）。
実施例６９：化合物７０の調製
化合物７０（ＣＰ－０２８７）の調製。
化合物７０（ＣＰ－０２８７）の調製。
ステップ１：３，５－ジクロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリジン：
ジクロロメタン（２５．０ｍＬ）中の３，５－ジクロロイソニコチンアルデヒド（１．７５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を－２０℃で滴下で加えた。混合物を、室温で１２．０時間撹拌した。反応物を、氷水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。所望の生成物（１．０５ｇ、７０．４％）を、黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．９５分（方法Ａ）。
ステップ２：３，５－ジクロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリジン１－オキシド：
ジクロロメタン（２５．０ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロベンゾペルオキソ酸（２．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ、８５パーセント）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／３）により精製して、３，５－ジクロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリジン１－オキシド（０．８ｇ、収率７４．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．５７分（方法Ａ）。
ステップ３：３，５－ジクロロ－４－（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル：
アセトニトリル（３０．０ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリジン１－オキシド（０．８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（０．７４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応物を、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、３，５－ジクロロ－４－（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．３５ｇ、収率６１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．９３分（方法Ａ）
ステップ４：３－クロロ－５－（３－クロロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル：
３，５－ジクロロ－４－（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．４９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、（３－クロロフェニル）ボロン酸（０．３７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（２０．０ｍＬ／５．０ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で５０℃で１２．０時間撹拌し、室温まで冷却した。酢酸エチルと水を溶液に加え、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、３－クロロ－５－（３－クロロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．４８ｇ、収率７４．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．１０分（方法Ａ）。
ステップ５：３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－（３－クロロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．４８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（７６．８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、油中６０％）を０℃で加えた。混合物を、０℃で２０分間撹拌し、ベンジルアルコール（０．１８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温させ、更に０．５時間撹拌したままにした。反応物を、氷水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル（４００ｍｇ、収率６４．５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．２０分（方法Ａ）。
ステップ６：５－（３－クロロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシピコリン酸：
５０％硫酸（１０．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－５－（３－クロロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル（３７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３．０時間撹拌した。溶液を、氷水で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、５－（３－クロロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシピコリン酸（２００ｍｇ、収率６１．７％）を灰色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．０９分（方法Ａ）。
ステップ７：エチル（５－（３－クロロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシピコリノイル）グリシネート：
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の５－（３－クロロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシピコリン酸（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（３９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、エチル（５－（３－クロロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシピコリノイル）グリシネート（１５０ｍｇ、収率５８．８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．１４分（方法Ａ）。
ステップ８：（５－（３－クロロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシピコリノイル）グリシン：
テトラヒドロフラン／水（１０．０ｍＬ／５．０ｍＬ）中のエチル（５－（３－クロロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシピコリノイル）－グリシネート（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１３８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水溶液を、３Ｎ／Ｌ塩酸でｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、（５－（３－クロロフェニル）－４－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシピコリノイル）グリシン（３８．１ｍｇ、収率３１．５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．９１分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３５（ｓ，１Ｈ），９．６６－９．４４（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－６．８１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
ビトロアッセイはＰＨＤ阻害を実証する
酵素５０％阻害濃度（ＩＣ５０）値を、本発明の選択された化合物で決定した。
酵素５０％阻害濃度（ＩＣ５０）値を、本発明の選択された化合物で決定した。
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）アッセイを利用して、完全長ヒトプロリル－４－ヒドロキシラーゼドメイン（ＰＨＤ）酵素、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３に対するＰＨＤ阻害剤の酵素５０％阻害濃度（ＩＣ５０）値を決定した。ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイは、蛍光シグナルを生成するために、ＶＨＬ、ＥｌｏＢ及びＥｌｏＣ（ＶＢＣ）によって形成される複合体とのヒドロキシル化ＨＩＦ－１αペプチドの特異的結合に基づいて開発された。ＴＲ－ＦＲＥＴのテルビウム（Ｔｂ）－供与体（モノクローナル抗体抗－６Ｈｉｓ－Ｔｂ－クリプテートゴールド）及びＤ２－受容体（ストレプトアビジン［ＳＡ］－Ｄ２）は、それぞれＶＢＣ複合体及びＨＩＦ－１αペプチドに連結している。ＶＢＣ複合体は、ヒドロキシル化されたときにＨＩＦ－１αペプチドに特異的に結合し、ＴＲ－ＦＲＥＴ供与体から受容体へのエネルギー移動を可能にする（図１）。
材料及び方法
特に断りのない限り、全ての化学物質及び材料は、標準的な実験室グレードのものであり、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。
特に断りのない限り、全ての化学物質及び材料は、標準的な実験室グレードのものであり、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。
試薬
ＴＲ－ＦＲＥＴ試薬
モノクローナル抗体抗－６Ｈｉｓ－Ｔｂ－クリプテートゴールド（カタログ番号６１ＨＩ２ＴＬＡ）及びストレプトアビジン（ＳＡ）－Ｄ２（カタログ番号６１０ＳＡＤＬＡ）は、ＣｉｓＢｉｏＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。
ＴＲ－ＦＲＥＴ試薬
モノクローナル抗体抗－６Ｈｉｓ－Ｔｂ－クリプテートゴールド（カタログ番号６１ＨＩ２ＴＬＡ）及びストレプトアビジン（ＳＡ）－Ｄ２（カタログ番号６１０ＳＡＤＬＡ）は、ＣｉｓＢｉｏＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。
アミノ酸５４７～５８１を表し、プロリン５６４ＰＨＤ２ヒドロキシル化部位を含む、Ｎ末端ビオチン化ＨＩＦ－１αＣ３５合成ペプチドは、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，ＵＴ，ＵＳＡ）から購入した。
組換えタンパク質
ＶＢＣ複合体
Ｈｉｓタグ付き組換えＶＨＬタンパク質、ＥｌｏＢ、ＥｌｏＣ複合体（Ｈｉｓ－ＶＢＣ）は、Ａｘｘａｍ（Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）によって供給された。組換えヒトＶＨＬ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ［ＮＣＢＩ］受託番号ＮＰ＿００５４２．１）は、アミノ酸５５～２１３のＣ末端にＨｉｓタグを含有し、ＶＨＬ－Ｈｉｓと呼ばれる。ＶＨＬ－Ｈｉｓを、完全長ヒトＥｌｏＢ（ＮＣＢＩ受託番号Ｑ１５３７０．１）及び完全長ヒトＥｌｏＣ（ＮＣＢＩ受託番号Ｑ１５３６９．１）とＥ． ｃｏｌｉで共発現させ、Ｈｉｓ－ＶＢＣ複合体として、ニッケル－ニトリロ三酢酸（Ｎｉ－ＮＴＡ）カラムでのアフィニティクロマトグラフィーにより精製した。純度（約８０％）を、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）により評価した。
ＰＨＤ１
組換えヒトＰＨＤ１タンパク質（カタログ番号８１０６４、ロット番号２４７１７００１）は、Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）から購入した。ＰＨＤ１は、Ｎ末端ＦＬＡＧタグ（分子量４４．９ｋＤａ）を有する完全長タンパク質（ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿５４２７７０．２）としてバキュロウイルス発現系で発現された。純度（＞９０％）を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥにより評価した。
ＰＨＤ２
完全長ヒトＰＨＤ２酵素は、Ｂｅｒｙｌｌｉｕｍ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）によるバキュロウイルス感染昆虫細胞（ＢＩＩＣ）発現系を用いて産生された。ＰＨＤ２構築物は、ＰＨＤ２のアミノ酸１～４２６（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅｂａｓｅ［ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ］／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＧＺＴ９．１）、並びにＨｉｓタグ及びタバコエッチ病ウイルス（ＴＥＶ）プロテアーゼ切断部位をＮ末端に含有していた。構築物をＳｆ９昆虫細胞中で発現し、Ｎｉ－ＮＴＡカラムにより精製し、ＴＥＶプロテアーゼで消化してＨｉｓタグを除去した。最終切断タンパク質の純度は、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによって評価され、＞９４％純粋であることが分かった。
ＰＨＤ３
組換えヒトＰＨＤ３タンパク質（分子量３１．１ｋＤａ）は、Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）から購入した。これは、Ｎ末端６－Ｈｉｓタグを有する完全長タンパク質（ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿０７１３５６．１）としてＥ． ｃｏｌｉで発現された（カタログ番号８１０３３、ロット番号２４４１７００１）。純度は、ＳＤＳ－ＰＡＧＥにより評価され、＞７５％純粋であることが分かった。
ＰＨＤ阻害剤。
小分子ＰＨＤ阻害剤を合成し、その同一性を本明細書に記載されるように確認した。
ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ手順
ＰＨＤ阻害剤化合物を、白色３８４ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅマイクロプレート（カタログ番号６００７２９０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）で１０μＬの反応体積でＰＨＤ酵素とプレインキュベートした。このために、５μＬのＰＨＤ阻害剤化合物を、希釈緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸］ｐＨ７．５、５０ｍＭの塩化ナトリウム［ＮａＣｌ］、０．０１％のＴｗｅｅｎ－２０、０．０１％の精製ウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］）で段階希釈し、ＰＨＤ酵素（６０ｎＭ ＰＨＤ１、２０ｎＭ ＰＨＤ２、１４０ｎＭ ＰＨＤ３）、４０μＭの硫酸第一鉄アンモニウム（ＦＡＳ）、４ｍＭ のアスコルビン酸ナトリウム（Ｎａ）を含む希釈緩衝液中の４倍濃縮物として調製された５μＬのＰＨＤ酵素ミックスと混合した。プレートを、回転させずに室温で３０分間インキュベートした。
ＰＨＤ阻害剤化合物を、白色３８４ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅマイクロプレート（カタログ番号６００７２９０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）で１０μＬの反応体積でＰＨＤ酵素とプレインキュベートした。このために、５μＬのＰＨＤ阻害剤化合物を、希釈緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸］ｐＨ７．５、５０ｍＭの塩化ナトリウム［ＮａＣｌ］、０．０１％のＴｗｅｅｎ－２０、０．０１％の精製ウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］）で段階希釈し、ＰＨＤ酵素（６０ｎＭ ＰＨＤ１、２０ｎＭ ＰＨＤ２、１４０ｎＭ ＰＨＤ３）、４０μＭの硫酸第一鉄アンモニウム（ＦＡＳ）、４ｍＭ のアスコルビン酸ナトリウム（Ｎａ）を含む希釈緩衝液中の４倍濃縮物として調製された５μＬのＰＨＤ酵素ミックスと混合した。プレートを、回転させずに室温で３０分間インキュベートした。
次いで、２０ｎＭのＨｉｓ－ＶＢＣ、１．３２ｎＭのモノクローナル抗体抗－６Ｈｉｓ－Ｔｂ－クリプテートゴールドを含有する希釈緩衝液中の４倍濃縮物として調製された５マイクロリットルのＶＢＣ／抗－６Ｈｉｓ－Ｔｂ－クリプテートゴールドミックスを添加した。このステップの直後に、１２０ｎＭのビオチン標識ＨＩＦ－１α Ｃ３５、１３２ｎＭのＳＡ－Ｄ２、４μＭの２－オキソグルタル酸（２－ＯＧ）を含有する希釈緩衝液中に４倍濃縮物として調製された５μＬのＨＩＦ－１α Ｃ３５基質ミックスを添加して、２０μＬの最終反応体積に到達させた。
最終アッセイ反応物は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０ｍＭのＮａＣｌ、１μＭの２－ＯＧ、１０μＭのＦＡＳ、１ｍＭのアスコルビン酸Ｎａ、０．０１％のＴｗｅｅｎ－２０、０．０１％の精製ＢＳＡ、３０ｎＭのビオチン標識ＨＩＦ－１α Ｃ３５、５ｎＭのＨｉｓ－ＶＢＣ、０．３３ｎＭのモノクローナル抗体抗－６Ｈｉｓ－Ｔｂ－クリプテートゴールド、３３ｎＭのＳＡ－Ｄ２及びＰＨＤ酵素（１５ｎＭ ＰＨＤ１、５ｎＭ ＰＨＤ２、３５ｎＭ ＰＨＤ３）を希釈化合物とともに含有する。
ＰＨＤ阻害剤化合物のＩＣ５０の測定については、反応物を室温で１０分間インキュベートし、次にＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）で３４０ｎｍの励起波長及び６１５ｎｍ及び６６５ｎｍの発光波長で読み取った。データは、６６５ｎｍ及び６１５ｎｍでのシグナル強度の商を表し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｍａｎａｇｅｒソフトウェア（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）によって自動的に計算される。ＩＣ５０値（平均、標準偏差、平均の標準誤差、幾何平均、及び９５％信頼区間）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０（ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して４パラメータ曲線適合を使用して決定し、６６５ｎｍ及び６１５ｎｍの計算比に対してプロットされた化合物濃度を表す。ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイを、化合物の各濃度で３回（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）実施し、アッセイを独立して３回繰り返した。
Ｋｉは、チェン－プルソフの式に基づいてＩＣ５０から計算した：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［２－ＯＧ］／Ｋｍ）
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［２－ＯＧ］／Ｋｍ）
ＰＨＤ１アッセイ及びＰＨＤ２アッセイの両方における２－ＯＧの最終濃度は、１ｕＭである。ＰＨＤ１の２－ＯＧのＫｍは１２．７ｎＭと決定され、一方でＰＨＤ２の２－ＯＧのＫｍは２２．６ｎＭと決定された。
例示的化合物のＩＣ５０データを、表１に記載する。
進行中の記述から、当業者は、本発明の本質的な特質を容易に確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の様々な用途及び条件に適合させるために、本発明の様々な変更及び修正を行うことができる。
本出願において引用される米国又は外国の全ての参考文献、特許又は出願は、その全体が本明細書に記述されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。何らかの矛盾が生じる場合、本明細書に文字通り開示される材料が、優先される。
Claims (90)
- 式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ１～３アルキル、任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されたＣ１～３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、又は任意選択的に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、カルボニル、エーテル、チオエーテル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、任意選択的に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意選択的に置換されたアリールアルキル、任意選択的に置換されたアルキニル、又は任意選択的に置換されたヘテロアルキニルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、ＯＨ又はエステルである、化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式（Ｉ）による構造を有し、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、Ｃ３～６シクロアルキル若しくは３～６員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ３は、
水素；
ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は、アリールである）；
ＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、アリールである）からなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、ＯＨ又はＯＲ１８であり、Ｒ１８は、Ｃ１～６アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＩＩ）による構造を有し、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、Ｃ３～６シクロアルキル若しくは３～６員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ３は、
水素；
ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は、アリールである）；
ＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、アリールである）からなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - Ｒ１が、任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、及び／又は
Ｒ３が、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、カルボニル、若しくはエーテルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。 - Ｒ１が、ＯＲ７、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７が、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、及び／又は
Ｒ３が、水素、
- Ｒ３が、
- Ｒ１が、非置換Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ４及びＲ５が、各々水素であり、Ｒ６が、ＯＨである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Ｒ１及びＲ２が、非置換Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ４及びＲ５が、各々水素であり、Ｒ６が、ＯＨである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ２が、非置換Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４及びＲ５が、各々水素であり、Ｒ６が、ＯＨである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
- 式（ＩＩＩ）による構造を有し、
各Ａは独立して、Ｎ又はＣＲ９であり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＩＶ）による構造を有し、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである、請求項１～３及び１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式（Ｖ）による構造を有し、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８及び各Ｒ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである、請求項１～３及び１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＶＩ）による構造を有し、
Ｂは、Ｎ又はＣＲ１１であり、
Ｄは、Ｎ、ＮＨ、又はＣＲ１１であり、
Ｅは、Ｎ、ＣＲ１１、又はＣＨＲ１２であり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、
破線の円は共役系の存在又は非存在を表す、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＶＩＩ）による構造を有する、請求項１３に記載の化合物、
- 式（ＶＩＩＩ）による構造を有し、
Ｂは、Ｎ又はＣＲ１１であり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１２は、水素又はＣ１～３アルキルである、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＩＸ）による構造を有し、
各Ｇは独立して、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１３、又はＣＲ１４であり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、シクロプロピル、又はＣ１～３アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式（Ｘ）による構造を有し、
各Ｇは独立して、Ｎ、ＮＲ１３、又はＣＲ１４であり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、シクロプロピル、又はＣ１～３アルキルである、請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＸＩ）による構造を有し、
各Ｇは独立して、Ｎ又はＮＲ１３であり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１３は、シクロプロピル、ヘテロアリール、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、シクロプロピル、又はＣ１～３アルキルである、請求項１６又は１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＸＩＩａ）若しくは式（ＸＩＩｂ）による構造を有し、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１３は、シクロプロピル、ヘテロアリール、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、シクロプロピル、又はＣ１～３アルキルである、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＸＩＩＩ）による構造を有し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１３は、アリール又はヘテロアリールである、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＸＩＶ）による構造を有し、
Ｉは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨであり、
Ｊは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１５は、水素又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１９は、水素又はアリールである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＸＶ）による構造を有し、
Ｉは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨであり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１５は、水素又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１９は、水素又はアリールである、請求項２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＸＶＩ）による構造を有し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ２であり、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである、請求項１～３及び１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＸＶＩＩ）による構造を有し、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである、請求項１～３及び１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＸＶＩＩＩ）による構造を有し、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、及び
Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル又はアリールである、請求項１～３及び１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＸＩＸ）による構造を有し、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルである、請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＸＸ）による構造を有し、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ１３は、シクロプロピル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリール、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ｔ－ブチルオキシカルボニルで任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルである、請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＸＸＩ）による構造を有し、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルである、請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＸＸＩＩ）による構造を有し、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ２０は、任意選択的に置換されたアリールである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＸＸＩＩＩ）による構造を有し、
Ｒ１は、ＯＲ７、ハロゲン、若しくはハロゲンで任意選択的に置換されたアリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、アリールで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ２０は、任意選択的に置換されたアリールである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - Ｒ３が、水素ではない、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ３が、非置換フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、又はトリフルオロメチルフェニルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ３が、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＳＯ２Ｒ１６、ＣＨ２Ｒ１６、ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１６、Ｃ≡ＣＲ１６、又はＣ≡ＣＣＨ２ＯＲ１６であり、Ｒ１６が、アリールである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ１６が、フェニルである、請求項３３に記載の化合物。
- Ｒ３が、アリール又はシクロアルキルで任意選択的に置換された、ピロリル、テトラゾリル、トリアゾリル、又はピラゾリルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ３が、アリールで任意選択的に置換された、ピペリジニル又はピペラジニルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ３が、非置換であるか、又はシクロプロピル、非置換フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、若しくはトリフルオロメチルフェニルで置換されている、請求項３５又は３６に記載の化合物。
- Ｒ３が、ＣＯＲ１７であり、Ｒ１７が、アリールである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ１７が、フェニルである、請求項３８に記載の化合物。
- Ｒ１が、シクロプロピル又は置換Ｃ１～３アルキルである、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ１が、シクロプロピル又はジフルオロメチルである、請求項４０に記載の化合物。
- Ｒ１が、非置換Ｃ１～３アルキルである、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ１が、ＣＨ２ＣＨ３である、請求項４２に記載の化合物。
- Ｒ１が、ＣＨ３である、請求項４２に記載の化合物。
- Ｒ１が、ハロゲンで置換されたアリールで置換されたＣ１～３アルキルである、請求項１～６及び９～３９のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ１が、
- Ｒ１が、ＯＢｎで置換されたＣ１～３アルキルである、請求項１～６及び９～３９のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ１が、ＣＨ２ＣＨ２ＯＢｎである、請求項４７に記載の化合物。
- Ｒ２が、水素である、請求項１～７及び１０～４８のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ２が、非置換Ｃ１～３アルキルである、請求項１～６及び８～４８のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ２が、ＣＨ３である、請求項５０に記載の化合物。
- Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、水素である、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、Ｃ１～３アルキルである、請求項１～６及び１０～５１のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ５が、ＣＨ３である、請求項５３に記載の化合物。
- Ｒ４が、Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ５が、Ｃ１～３アルキルである、請求項１～３及び１０～５１のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ４が、ＣＨ３であり、Ｒ５がＣＨ３である、請求項５５に記載の化合物。
- Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１～６及び１０～５１のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記シクロアルキルが、シクロプロピルである、請求項５７に記載の化合物。
- 前記シクロアルキルが、シクロブチルである、請求項５７に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクロアルキルが、
- 化合物１～５０のうちのいずれか１つによる構造を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩。
- 化合物５１～７０のうちのいずれか１つによる構造を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩。
- 少なくとも１つの水素原子が、重水素原子で置換されている、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- ＰＨＤ活性が介在する疾患を治療するための方法であって、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、方法。
- 前記ＰＨＤ活性が介在する疾患が、虚血性再灌流傷害である、請求項６５に記載の方法。
- 前記虚血性再灌流傷害が、脳卒中、心筋梗塞、及び急性腎傷害から選択される、請求項６６に記載の方法。
- 前記ＰＨＤ活性が介在する疾患が、炎症性腸疾患である、請求項６５に記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項６８に記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患が、クローン病である、請求項６８に記載の方法。
- 前記ＰＨＤ活性が介在する疾患が、がんである、請求項６５に記載の方法。
- 前記がんが、結腸直腸がんである、請求項７１に記載の方法。
- 前記ＰＨＤ活性が介在する疾患が、肝疾患である、請求項６５に記載の方法。
- 前記ＰＨＤ活性が介在する疾患が、アテローム性動脈硬化症である、請求項６５に記載の方法。
- 前記ＰＨＤ活性が介在する疾患が、心血管疾患である、請求項６５に記載の方法。
- 前記ＰＨＤ活性が介在する疾患が、眼の疾患又は状態である、請求項６５に記載の方法。
- 前記眼の疾患又は状態が、放射線網膜症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、及び眼虚血から選択される、請求項７６に記載の方法。
- 前記疾患が、貧血である、請求項６５に記載の方法。
- 前記貧血が、慢性腎疾患に関連する貧血である、請求項７８に記載の方法。
- 前記疾患が、慢性腎疾患である、請求項６５に記載の方法。
- 前記疾患が、高酸素症に関連する、請求項６５に記載の方法。
- 前記疾患が、未熟児網膜症である、請求項８１に記載の方法。
- 前記疾患が、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）である、請求項８１に記載の方法。
- 前記疾患が、虚血性心疾患、心臓弁膜症、うっ血性心不全、急性肺傷害、肺線維症、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肝不全、肝線維症、及び肝硬変から選択される、請求項６５に記載の方法。
- 前記疾患が、呼吸器疾患、肺疾患、呼吸器ウイルス感染症、又は肺ウイルス感染症である、請求項６５に記載の方法。
- 前記呼吸器疾患が、呼吸器感染症、急性呼吸促迫症候群、肺炎症、肺炎、及び急性肺傷害から選択される、請求項８５に記載の方法。
- 前記肺疾患が、急性肺傷害（ＡＬＩ）、気管支炎、肺炎、肺線維症、喘息、又は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）である、請求項８５に記載の方法。
- 前記疾患が、１つ以上の臓器の傷害及び／又は不全である、請求項６５に記載の方法。
- 前記疾患が、急性臓器傷害である、請求項８８に記載の方法。
- 前記疾患が、臓器不全である、請求項８８に記載の方法。
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