JP2023537280A - 自己免疫疾患の処置のためのイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：TIFF2023537280000128.tif51165（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、本明細書に記載されるとおりである）の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩、並びに該化合物を含む組成物及び該化合物を使用する方法に関する。

Description

本発明は、哺乳動物における療法及び／又は予防に有用な有機化合物、特に全身性エリテマトーデス又はループス腎炎を処置するのに有用なＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニストに関する。

発明の分野
自己免疫性結合組織病（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＴＤ）には、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ＳＬＥ）、原発性シェーグレン症候群（ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｅｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｐＳｊＳ）、混合性結合組織病（ｍｉｘｅｄ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｅａｓｅ：ＭＣＴＤ）、皮膚筋炎／多発性筋炎（ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ／ｐｏｌｙｍｙｏｓｉｔｉｓ：ＤＭ／ＰＭ）、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ＲＡ）、及び全身性硬化症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＳＳｃ）等のプロトタイプの自己免疫症候群が含まれる。ＲＡを除いて、患者が利用可能である実際に効果的で安全な治療法はない。ＳＬＥは、１００，０００人あたり２０～１５０人の有病率を有するプロトタイプのＣＴＤであり、皮膚や関節で一般的に観察される症状から腎不全、肺不全、又は心不全に至るまで、様々な臓器において広範な炎症や組織損傷を引き起こす。従来、ＳＬＥは、非特異的な抗炎症薬又は免疫抑制薬を用いて処置されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか有効ではなく、望ましくない毒性及び副作用を伴う。ベリムマブは、ここ５０年間においてループスに対する唯一のＦＤＡ認可薬であるが、その有効性は一部のＳＬＥ患者においてのみ中等度かつ遅延している（Ｎａｖａｒｒａ，Ｓ．Ｖ．ｅｔ ａｌ Ｌａｎｃｅｔ ２０１１，３７７，７２１）。抗ＣＤ２０ ｍＡｂ、特定のサイトカインに対するｍＡｂ又は可溶性受容体等の他の生物学的製剤は、ほとんどの臨床研究で失敗している。したがって、より大きな比率の患者群において持続した改善を提供し、かつ多くの自己免疫疾患及び自己炎症疾患における長期的な使用にとってより安全である、新規の療法が必要とされる。

Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、多種多様な免疫細胞において広範な免疫応答を開始することができるパターン認識受容体（ＰＲＲ）の重要なファミリーである。天然の宿主防御センサとして、エンドソームＴＬＲ７、８及び９は、ウイルス、細菌に由来する核酸を認識し、具体的には、ＴＬＲ７／８及びＴＬＲ９はそれぞれ、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）及び一本鎖ＣｐＧ－ＤＮＡを認識する。しかしながら、ＴＲＬ７、８、９の異常な核酸感知は、幅広い自己免疫疾患及び自己炎症性疾患の重要なノードと見なされている（Ｋｒｉｅｇ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００７，２２０，２５１．Ｊｉｍeｎｅｚ－Ｄａｌｍａｒｏｎｉ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ．２０１６，１５，１．Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｑ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ＆Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１６，５０，１．）。抗ＲＮＡ抗体及び抗ＤＮＡ抗体は、十分に確立されたＳＬＥ診断マーカーであり、これらの抗体は、自己ＲＮＡ及び自己ＤＮＡの両方をエンドソームへ送達することができる。自己ＲＮＡ複合体が、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８によって認識され得るのに対し、自己ＤＮＡは、ＴＬＲ９の活性化を引き起こし得る。実際、血液及び／又は組織からの自己ＲＮＡ及び自己ＤＮＡのクリアランスの欠陥は、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）患者において明白である。ＴＬＲ７及びＴＬＲ９は、ＳＬＥ組織において上方調節され、それぞれループス腎炎の慢性化及び活動と相関していると報告されてきた。ＳＬＥ患者のＢ細胞において、ＴＬＲ７発現は、抗ＲＮＰ抗体産生と相関しているのに対し、ＴＬＲ９発現は、ＩＬ－６レベル及び抗二本鎖ＤＮＡ抗体レベルと相関している。一貫して、ループスマウスモデルにおいて、ＴＬＲ７は、抗ＲＮＡ抗体に必要とされ、ＴＬＲ９は、抗ヌクレオソーム抗体に必要とされる。その一方で、マウスにおけるＴＬＲ７又はヒトＴＬＲ８の過剰発現は、自己免疫及び自己炎症を促進する。その上、ＴＬＲ８の活性は、ｍＤＣ／マクロファージの炎症性サイトカイン分泌、好中球ネトーシス、Ｔｈ１７細胞の誘導、及びＴｒｅｇ細胞の抑制に特異的に寄与する。Ｂ細胞の自己抗体産生を促進する上で説明されたＴＬＲ９の役割に加えて、ｐＤＣにおける自己ＤＮＡによるＴＬＲ９の活性化はまた、Ｉ型ＩＦＮ及び他の炎症性サイトカインの誘導をもたらす。ｐＤＣ及びＢ細胞のいずれにもおけるＴＬＲ９のこれらの役割を考慮すると、自己免疫疾患の病理発生に対する鍵となる寄与因子としても、自己免疫疾患に罹患している多くの患者においてＴＬＲ９を容易に活性化し得る自己ＤＮＡ複合体の広範な存在としても、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８の経路の阻害の頂点における自己ＤＮＡ媒介性ＴＬＲ９経路を更に遮断することは更に有益かもしれない。まとめると、ＴＬＲ７、８、及び９の経路は、有効なステロイド非含有及び非細胞毒性の経口薬が存在しない自己免疫疾患及び自己炎症性疾患治療用の新たな治療標的を表しており、これらの経路全ての最上流からの阻害は、満足のいく治療効果を送達するかもしれない。このようなものとして、本発明者らは、自己免疫疾患及び自己炎症性疾患の処置用の、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８及びＴＬＲ９を標的としかつ抑制する経口化合物を発明した。

発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～６アルコキシであり、
Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ又は（Ｃ_１～６アルキル）_２アミノであり、
Ｒ^５は、（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル）ピペラジニル；（アミノ（Ｃ_１～６アルコキシ）ピロリジニル）ピペリジニル；（Ｃ_１～６アルキルピペラジニル）ピペリジニル；（ヒドロキシＣ_１～６アルキル）ピペラジニル；（モルホリニルカルボニル）ピペラジニル；１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジニル；３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル；４－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ（Ｃ_１～６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（Ｃ_１～６アルキル）アゼチジニル；アミノ（Ｃ_１～６アルキル）ピペリジニル；アミノピペリジニル又はピペラジニルピペリジニルであり、
Ａは、ＣＨ、Ｎ又はＣＲ^６（式中、Ｒ^６は、Ｃ_１～６アルキルである）である）
の新規化合物、又はその薬学的に許容され得る塩に関する。

本発明の他の目的は、式（Ｉ）の新規化合物に関する。その製造、本発明による化合物に基づく医薬及びその製造、並びにＴＬＲ７及びＴＬＲ８及びＴＬＲ９アンタゴニストとしての式（Ｉ）の化合物の使用、並びに全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための使用。式（Ｉ）の化合物は、優れたＴＬＲ７及びＴＬＲ８及びＴＬＲ９の拮抗活性を示す。加えて、式（Ｉ）の化合物は、良好な細胞毒性、光毒性、可溶性、ｈＰＢＭＣ、ヒトミクロソーム安定性、ＡＯ（ヒトサイトゾルアルデヒドオキシダーゼ）、及びＳＤＰＫプロファイル、並びに低いＣＹＰ阻害も示す。

発明の詳細な説明
定義
「Ｃ_１～６アルキル」という用語は、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含む飽和、直鎖、又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、及びイソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等を意味する。特定の「Ｃ_１－６アルキル」基は、メチル、エチル、及びｎ－プロピルである。

「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。

「ハロＣ_１～６アルキル」という用語は、Ｃ_１～６アルキル基の水素原子の少なくとも１つが、同じ又は異なるハロゲン原子、特に、フルオロ原子で置き換えられているＣ_１～６アルキル基を示す。ハロＣ_１～６アルキルの例としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、若しくはトリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、若しくはトリフルオロエチル、又はモノフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、若しくはトリフルオロプロピル、例えば３，３，３－トリフルオロプロピル、２－フルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、又はトリフルオロメチルが挙げられる。

「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容され得る塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。

「薬学的に許容され得る酸性付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸と、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸類から選択される有機酸とで形成されるような薬学的に許容され得る塩を意味する。

用語「薬学的に許容され得る塩基付加塩」とは、有機塩基又は無機塩基で形成されるような薬学的に許容され得る塩を意味する。許容され得る無機塩基の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩としては、天然の置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂を含む、第一級、第二級、及び第三級アミン、置換アミンの塩が挙げられる。

「薬学的に活性な代謝物」という用語は、特定の化合物又はその塩の体内での代謝を通じて産生される薬理学的に活性な生成物を意味する。体内に入った後、ほとんどの薬物は化学反応の基質となり、それらの物理的特性及び生物学的効果を変化させ得る。これらの代謝変換は、通常、本発明の化合物の極性に影響を与え、薬物が体内に分配されて体内から***される方法を変える。しかしながら、場合によっては、治療効果のために薬物の代謝が必要になる。

「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、（ｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害を治療若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害のうちの１つ以上の症状を減衰、改善、若しくは排除する、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、若しくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を意味する。治療有効量は、化合物、治療される病状、治療される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、主治医又は獣医師の判断、並びにその他の要因に応じて異なる。

「医薬組成物」という用語は、該医薬組成物を必要とする哺乳動物、例えば、ヒトへ投与されるべき薬学的に許容され得る賦形剤とともに治療有効量の活性のある医薬成分を含む、合剤又は液剤を表す。

ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニスト
本発明は、（ｉ）式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～６アルコキシであり、
Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ又は（Ｃ_１～６アルキル）_２アミノであり、
Ｒ^５は、（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル）ピペラジニル；（アミノ（Ｃ_１～６アルコキシ）ピロリジニル）ピペリジニル；（Ｃ_１～６アルキルピペラジニル）ピペリジニル；（ヒドロキシＣ_１～６アルキル）ピペラジニル；（モルホリニルカルボニル）ピペラジニル；１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジニル；３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル；４－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ（Ｃ_１～６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（Ｃ_１～６アルキル）アゼチジニル；アミノ（Ｃ_１～６アルキル）ピペリジニル；アミノピペリジニル又はピペラジニルピペリジニルであり、
Ａは、ＣＨ、Ｎ又はＣＲ^６（式中、Ｒ^６は、Ｃ_１～６アルキルである）である）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩に関する。

本発明の更なる態様は、（ｉｉ）Ａが、ＣＨ又はＮである、（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。

本発明の更なる態様は、（ｉｉｉ）Ｒ^１がＨである、（ｉ）又は（ｉｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。

本発明の更なる態様は、（ｉｖ）Ｒ^３がＨである、（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。

本発明の更なる実施形態は、（ｖ）Ｒ^４が、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル又はＣ_１～６アルコキシである、（ｉ）～（ｉｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物である。

本発明の更なる実施形態は、（ｖｉ）Ｒ^５が、（アミノ（Ｃ_１～６アルコキシ）ピロリジニル）ピペリジニル；３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル；アミノ（Ｃ_１～６アルコキシ）ピロリジニル；ピペラジニルピペリジニル又は５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニルである、（ｉ）～（ｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。

本発明の更なる実施形態は、（ｖｉｉ）（３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－１－ピペリジニル；３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル；４－メトキシ－３－アミノ－ピロリジン－１－イル；４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジニル又は５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イルである、（ｉ）～（ｖｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。

本発明の更なる実施形態は、（ｖｉｉｉ）（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、
Ｒ^１がＨであり、
Ｒ^２が、Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～６アルコキシであり、
Ｒ^３がＨであり、
Ｒ^４が、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル又はＣ_１～６アルコキシであり、
Ｒ^５が、（アミノ（Ｃ_１～６アルコキシ）ピロリジニル）ピペリジニル；３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル；アミノ（Ｃ_１～６アルコキシ）ピロリジニル；ピペラジニルピペリジニル又は５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニルであり、
Ａが、ＣＨ又はＮである、前記化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。

本発明の更なる実施形態は、（ｉｘ）（ｉ）～（ｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、
Ｒ^１がＨであり、
Ｒ^２が、メチル又はメトキシであり、
Ｒ^３がＨであり、
Ｒ^４が、エチル、ジフルオロメチル又はメトキシであり、
Ｒ^５が、（３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－１－ピペリジニル；３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル；４－メトキシ－３－アミノ－ピロリジン－１－イル；４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジニル又は５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イルであり、
Ａが、ＣＨ又はＮである、前記化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。

本発明の別の実施形態は、
１－［６－イソプロピル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］ピペリジン－４－アミン；
６－［２－イソプロピル－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－８－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン；
６－［２－イソプロピル－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン；
１－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－イソプロピル－２－ピリジル］ピペリジン－４－アミン；
［（２Ｓ）－１－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－イソプロピル－２－ピリジル］ピペラジン－２－イル］メタノール；
９－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－イソプロピル－２－ピリジル］－４－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
６－［２－イソプロピル－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－７，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン；
２－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－イソプロピル－２－ピリジル］－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン；
８－メチル－６－［５－メチル－６－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－ピペリジル］－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン；
６－［２－（ジフルオロメチル）－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－８－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン；
６－［２－（ジフルオロメチル）－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン；
１－［１－［６－（ジフルオロメチル）－５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－３－メチル－アゼチジン－３－アミン；
３－［６－（ジフルオロメチル）－５－（８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
２－［１－［６－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
（３Ｒ，４Ｒ）－１－［１－［６－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－４－メトキシ－ピロリジン－３－アミン；
２－［１－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
（３Ｒ，４Ｒ）－１－［１－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－４－メトキシ－ピロリジン－３－アミン；
［４－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－モルホリン－２－イル－メタノン；
２－［４－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン；
１－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］－４－メチル－ピペリジン－４－アミン；
６－［２－エチル－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン；
３－［３－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）ピリジン－２－アミン；
６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリジン－２－アミン；
６－［２－メトキシ－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－８－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）－１－［１－［４－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－４－メトキシ－ピロリジン－３－アミン；
６－［４－エチル－２－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］－８－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン；及び
２－［１－［４－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
から選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。

合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物及び該化合物の出発材料を合成するのに適した方法は、以下のスキームにおいて及び実施例において提供されている。全ての置換基、特にＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＡは、別段示されない限り、上に記載されるとおりである。更に、別段の明白な記述がない限り、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。

式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成経路を以下に示す。
スキーム１

式中、Ｘ^１及びＸ^２はハロゲンであり、ＡはＮ又はＣＲ^６であり、ＰＧは保護基、例えばＢｏｃであり、Ｌは、非置換の、又は置換されている、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジニル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、４－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、アゼチジニル、及びピロリジニルから選択される基であり、Ｇは、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、アミノ（Ｃ_１～６アルコキシ）ピロリジニル、Ｃ_１～６アルキルピペラジニル及びピペラジニルである。

式（ＩＶ）の化合物を、適切な塩基、例えばＫＯＡｃ、及び適切なパラジウム触媒、例えばＰｄＣｌ_２（ＤＰＰＦ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物の存在下でビス（ピナコラト）ジボロンで処理して、式（Ｖ）の化合物を得る。ＰｄＣｌ_２（ＤＰＰＦ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２ 付加物等の適切な触媒及びＫ_２ＣＯ_３等の適切な塩基を用いた式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との間のＳｕｚｕｋｉ－カップリング反応により、式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。式（ＶＩＩ）の化合物を、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２等の触媒、及びＣｓ_２ＣＯ_３又はｔ－ＢｕＯＮａ等の適切な塩基の存在下で化合物（ＶＩＩＩ）とＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化して、式（ＩＸ）の化合物を得る。ＴＦＡ等の酸性条件下での式（ＩＸ）の化合物の脱保護により、（Ｉ－１）の化合物が得られる。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ ２等の触媒、及びＣｓ_２ＣＯ_３又はｔ－ＢｕＯＮａ等の適切な塩基を用いたＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化条件下での式（Ｉ－１）の化合物と式（Ｘ）の化合物とのカップリングにより、式ＸＩの化合物が得られる。ＴＦＡ等の酸性条件下での式（ＸＩ）の化合物の脱保護により、式（Ｉ－２）の化合物が得られる。
スキーム２

式中、Ａは、Ｎ又はＣＲ^６であり、ＰＧはＢｏｃ等の保護基であり、ｎは、０、１又は２であり、Ｍは、アミノ（Ｃ_１～６アルコキシ）ピロリジニル、Ｃ_１～６アルキルピペラジニル又はピペラジニルである。

式（ＶＩＩ）の化合物を、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２等の触媒、及びＣｓ_２ＣＯ_３又はｔ－ＢｕＯＮａ等の適切な塩基の存在下で化合物（ＸＩＩ）とＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化して、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。式ＸＩＩＩの化合物を式ＸＩＶの化合物とＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３等の還元剤で処理して、式ＸＶの化合物を得る。ＴＦＡ等の酸性条件下での式（ＸＶ）の化合物の脱保護により、Ｉ－３の化合物を得る。
スキーム３

式中、Ｘはハロゲンであり、ＡはＮ又はＣＲ^６であり、ｎは、０、１又は２である。

式ＶＩＩ及びＸＩＩＩの化合物は、スキーム３を介して得ることもできる。

ＫＯＡｃ等の適切な塩基、及びＰｄＣｌ_２（ＤＰＰＦ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物等の適切なパラジウム触媒の存在下で、式（ＶＩ）の化合物をビス（ピナコラト）ジボロンで処理すると、式（ＸＶＩＩ）の化合物が得られる。ＰｄＣｌ_２（ＤＰＰＦ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２ 付加物等の適切な触媒、及びＫ_２ＣＯ_３等の適切な塩基を用いるＳｕｚｕｋｉカップリング条件下での式（ＸＶＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とのカップリングにより、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。

本発明の化合物は、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として取得することができ、該ジアステレオマー又は鏡像異性体は、当技術分野で周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又はＳＦＣによって分離することができる。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ａ）式（ＩＸ）：

の化合物を、酸を用いて脱保護して、式（Ｉ－１）：

の化合物を与える工程、
ｂ）式（ＸＩ）：

の化合物を、酸を用いて脱保護して、式（Ｉ－２）：

の化合物を与える工程、
ｃ）式（ＸＶ）：

の化合物を、酸を用いて脱保護して、式（Ｉ－３）：

の化合物を与える工程
（式中、
Ｌは、非置換の、又は置換されている、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジニル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、４－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、アゼチジニル及びピロリジニルから選択される基であり、
Ｇは、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、アミノ（Ｃ_１～６アルコキシ）ピロリジニル、Ｃ_１～６アルキルピペラジニル及びピペラジニルであり、
Ｍは、アミノ（Ｃ_１～６アルコキシ）ピロリジニル、Ｃ_１～６アルキルピペラジニル又はピペラジニルであり、
ｎは、０、１又は２であり、
工程ａ）、ｂ）及びｃ）において、酸は、例えば、ＴＦＡであり得る）
のいずれかを含む、方法に関する。

上記の方法によって製造された場合の式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の目的となる。

適応症及び処置方法
本発明は、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９アンタゴニストとして使用することができ、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９を介した経路活性化、並びにあらゆる種類のサイトカイン及びあらゆる形態の自己抗体の産生を通じて媒介される自然免疫応答及び適応免疫応答を含むがこれらに限定されない、それぞれの下流の生物学的事象を阻害する化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されないＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９を発現する全種類の細胞においてこのような受容体（複数可）を遮断するのに有用である。このようなものとして、該化合物は、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎のための治療薬又は予防薬として使用することができる。

本発明は、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎の処置又は予防を必要とする患者における該処置又は予防のための方法を提供する。

別の実施形態は、このような処置を必要とする哺乳動物における全身性エリテマトーデス及びループス腎炎を処置又は予防する方法を含み、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容され得る塩を投与することを含む。

本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

略語
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

本明細書で使用される略語は、以下のとおりである：
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｂｏｃ_２Ｏ：ジ－ｔｅｒｔブチルジカーボネート
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ又はＥＡ：酢酸エチル
ＦＡ：ギ酸
ＩＣ_５０：５０％阻害濃度
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＳ：質量分析法
ＰＥ：石油エーテル
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２：クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）第２世代
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ：トリメチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｖ／ｖ：体積比
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水

一般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、以下の機器のうちの１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システム及びＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール；ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及び細孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０～６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒径：４７～６０ミクロン シリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ製のＺＣＸ、細孔：２００～３００又は３００～４００。

中間体及び最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ－Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）を用いる逆相カラム上での分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰ精製システム（Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ ２７６７、ポンプ２５２５、検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ及びＵＶ２４８７、溶媒システム：アセトニトリル及び水中０．１％水酸化アンモニウム；アセトニトリル及び水中０．１％ＦＡ又はアセトニトリル及び水中０．１％ＴＦＡ）、又はＧｉｌｓｏｎ－２８１精製システム（ポンプ３２２、検出器：ＵＶ １５６、溶媒システム：アセトニトリル及び水中０．０５％水酸化アンモニウム；アセトニトリル及び水中０．２２５％ＦＡ；アセトニトリル及び水中０．０５％ＨＣｌ；アセトニトリル及び水中０．０７５％ＴＦＡ；又はアセトニトリル及び水）を使用して、逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。

ＳＦＣキラル分離について、中間体を、キラルカラム（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、ＡＳ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）又はＡＤ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）によって、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩＩシステムＳＦＣ、Ｗａｔｅｒｓ ８０Ｑ分取ＳＦＣ又はＴｈａｒ８０分取ＳＦＣ、溶媒システム：ＣＯ_２及びＩＰＡ（ＩＰＡ中の０．５％ＴＥＡ）、又はＣＯ_２及びＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中の０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）、背圧１００バール、２５４又は２２０ｎｍの検出紫外線を用いて分離した。

化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルは、ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２０２０－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ又はＡｇｉｌｅｎｔ Ａｌｌｉａｎｃｅ ６１１０－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ）を用いて取得し、ＬＣ／ＭＳ条件は、以下のとおりとした（試行時間３分又は１．５分）。

酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ；
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．０３７５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ；
塩基性条件Ｉ：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
塩基性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．０２５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：概して、親質量を示すイオンのみが報告されており、別段の記載がない限り、引用される質量イオンは、正の質量イオン（ＭＨ）^＋である。

ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ ＭＨｚを使用して取得した。

マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙマイクロ波合成装置において実施した。空気感受性試薬を包含する反応は全て、アルゴン雰囲気下又は窒素雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、更に精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。

調製実施例
以下の実施例は、本発明の意味を説明することを意図しているが、決して本発明の意味の範囲内での限定を表すものではない。

中間体Ａ１
６－ブロモ－７，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン

２－プロパノール（２ｍＬ）中の５－ブロモ－３，４－ジメチルピリジン－２－アミン（２０７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３７４５３７－９７－０、供給業者：Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログＢＤ７０３４０）、２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（４０６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２０３２－３５－１、供給業者：Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログＰＢＮ２０１２０５５４）の溶液に、ピリジン４－メチルベンゼンスルホネート（２５．９ｍｇ、１０３μｍｏｌ、ＣＡＳ番号２４０５７－２８－１、供給業者：Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログＢＤ１４８９６３－１００ｇ）を加え、次いで、混合物を１３０^ｏＣで１２時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、得られた懸濁液をフィルタにかけた。濾過ケークを回収し、真空で乾燥させると、６－ブロモ－７，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２００ｍｇ、収率８６．３％）が淡褐色固体として得られた。ＭＳ計算値２２５（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値２２５（Ｍ＋Ｈ^＋）．

中間体Ａ２
６－ブロモ－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メチル－ピリジン－２－アミン（９３５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号供給業者：Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログ）、クロロアセトン（０．４４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号、供給業者：Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログ）の溶液を９０^ｏＣで２時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、得られた懸濁液をＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、真空で濃縮して、６－ブロモ－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３００ｍｇ、収率２６．７％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ計算値２２５（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値２２５（Ｍ＋Ｈ^＋）．

中間体Ａ３
６－ブロモ－８－メトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン

５－ブロモ－３，４－ジメチルピリジン－２－アミンの代わりに５－ブロモ－３－メトキシ－ピリジン－２－アミン（ＣＡＳ番号４２４０９－５８－５、供給業者：Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログＢＤ １９６５９５）を使用して、Ｉｎｔ－Ａ１の調製と同様にＩｎｔ－Ａ３を調製した。Ｉｎｔ－Ａ３（３２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値２２７（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値２２７（Ｍ＋Ｈ^＋）．

中間体Ｂ１
３－ブロモ－６－クロロ－２－イソプロピルピリジン

化合物Ｉｎｔ－Ｂ１は、以下のスキームに従って調製した：

工程１：５－ブロモ－６－イソプロピルピリジン－２－アミンの調製

ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の６－イソプロピルピリジン－２－アミン（３．２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７８１７７－１２－５、供給業者：Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏ Ｉｎｃ、カタログＳＹ００６００９－５ｇ）の溶液に、－ブロモスクシンイミド（４．１８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１２８－０８－５、販売業者：Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏ Ｉｎｃ．、カタログＳＹ００１７３３）を０°Ｃで加えた。次いで、混合物を室温に温め、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。次いで、残渣を、ＥＡ／ＰＥの勾配（０％から５０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、５－ブロモ－６－イソプロピルピリジン－２－アミン（３．８ｇ、収率７５．２％）を黄色油として得た。ＭＳ：計算値２１５（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値２１５（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程２：３－ブロモ－６－クロロ－２－イソプロピルピリジンの調製

１，２－ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－イソプロピルピリジン－２－アミン（３．６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（８２８ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７７５８－８９－６、供給業者：Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログＢＤ１２２４８４）及び塩化銅（ＩＩ）（３．３８ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０１２５－１３－０、供給業者：Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏ Ｉｎｃ．、カタログＳＹ００９９３５）の懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。次いで、得られた懸濁液に亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４５ｇ、３．９８ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５４０－８０－７、販売業者：ＴＣＩ Ｓｈａｎｇｈａｉ、カタログＮ０３５７）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下０℃で更に１時間撹拌し、次いで混合物を７０℃で４８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥの勾配（０％から２０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、３－ブロモ－６－クロロ－２－イソプロピルピリジン（２．４７５ｇ、収率６３．１％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ計算値２３４（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値２３４（Ｍ＋Ｈ^＋）．

中間体Ｂ２
６－クロロ－２－イソプロピル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン

ジオキサン（１８ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－２－イソプロピルピリジン（２．４７５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．２２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７３１８３－３４－３、供給業者：Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ、カタログＳＹ００１３２３）、酢酸カリウム（２．５９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（８６２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下にて９０^ｏＣで２時間撹拌した。冷却後、混合物をフィルタにかけ、固体をＥＡ（２０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥの勾配（０％から４０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、６－クロロ－２－イソプロピル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２．８ｇ、収率９４．２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ計算値２８２（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値２８２（Ｍ＋Ｈ^＋）．

中間体Ｂ３
３－ブロモ－６－クロロ－２－エチル－ピリジン

工程１において、６－イソプロピルピリジン－２－アミンの代わりに６－エチルピリジン－２－アミンを使用して、化合物Ｉｎｔ－Ｂ１の調製と同様に化合物Ｉｎｔ－Ｂ３を調製した。ＭＳ計算値２２０（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値２２０（Ｍ＋Ｈ^＋）．

中間体Ｂ４
６－クロロ－２－エチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン

３－ブロモ－６－クロロ－２－イソプロピル－ピリジンの代わりに３－ブロモ－６－クロロ－２－エチル－ピリジンを使用して、化合物Ｉｎｔ－Ｂ２の調製と同様に化合物Ｉｎｔ－Ｂ４を調製した。ＭＳ計算値２６８（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値２６８（Ｍ＋Ｈ^＋）．

中間体Ｂ５
３－ブロモ－６－クロロ－２－（ジフルオロメチル）ピリジン

３－ブロモ－６－クロロピコリンアルデヒド（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を－７８^ｏＣに冷却し、続いて（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（４．３９ｇ、３．６ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３８０７８－０９－０、供給業者：Ｐｈａｒｍａ Ｂｌｏｃｋ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｎａｎｊｉｎｇ），Ｉｎｃ．、カタログＰＢＬＹ８２３１）を加え、混合物を－７８^ｏＣで３０分間撹拌し、次いで、室温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、次いで、残渣をＥＡ／ＰＥの勾配（０％から５０％）で溶出するフラッシュカラムによって精製して、３－ブロモ－６－クロロ－２－（ジフルオロメチル）ピリジン（１．５ｇ、収率９０．９％）をわずかに黄色の固体として得た。ＭＳ計算値２４２（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値２４２（Ｍ＋Ｈ^＋）．

中間体Ｂ６
５－ブロモ－２－クロロ－３－エチル－ピリジン

工程１において、６－イソプロピルピリジン－２－アミンの代わりに３－エチルピリジン－２－アミン（ＣＡＳ番号７８１７７－１２－５、供給業者：Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ、カタログＳＹ００６００９）を使用して、化合物Ｉｎｔ－Ｂ１の調製と同様に化合物Ｉｎｔ－Ｂ６を調製した。５－ブロモ－２－クロロ－３－エチル－ピリジン（５００ｍｇ）を黄色液体として得た。ＭＳ計算値 ２２１（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値 ２２１（Ｍ＋Ｈ^＋）．

中間体Ｂ７
２－クロロ－３－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン

３－ブロモ－６－クロロ－２－イソプロピル－ピリジンの代わりに５－ブロモ－２－クロロ－３－エチル－ピリジンを使用して、化合物Ｉｎｔ－Ｂ２の調製と同様に化合物Ｉｎｔ－Ｂ７を調製した。２－クロロ－３－エチル－５－（３，３，４，４－テトラメチル－１λ^３，２，５－ブロモジオキソラン－１－イル）ピリジン（１９０ｍｇ）を黄色油として得た。ＭＳ計算値２６８（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値２６８（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１
１－［６－イソプロピル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］ピペリジン－４－アミン

表題化合物を、以下のスキームによって調製した。

工程１：６－（６－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの調製

ジオキサン（２０ｍＬ）及びＮａ_２ＣＯ_３（２Ｍ、６ｍＬ）の混合溶媒中の６－クロロ－２－イソプロピル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（８００ｍｇ、２．８４ｍｏｌ）、６－ブロモ－８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２１７４３５－６５－９、供給業者：Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ、カタログＳＹ０３９８４６）及びＰｄｄＣｌ_２（ＤＰＰＦ）（２３２ｍｇ、２８４μｍｏｌ）の混合物にＮ_２を投入し、混合物を９０^ｏＣで１時間撹拌した。反応が完了した後、次いで混合物を真空で濃縮し、残渣を、ＥＡ／ＰＥの勾配（０％から１００％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、６－（６－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６００ｍｇ、収率６６．５％）が淡褐色油として得られた。ＭＳ：計算値２８６（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値２８６（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－イソプロピル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの調製

ジオキサン（２ｍＬ）中の６－（６－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５０ｍｇ、１７５μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（４２ｍｇ、２１０μｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１７１ｍｇ、５２５μｍｏｌ）の溶液に、ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ_２（１３．６ｍｇ、１７．５μｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ_２下、１０５℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、次いで混合物を真空で濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０％から１５％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－イソプロピル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（４７ｍｇ、収率５９．７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４５０（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４５０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程３：１－［６－イソプロピル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］ピペリジン－４－アミンの調製

０^ｏＣに冷却したＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－イソプロピル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（４７ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、次いで混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、１－［６－イソプロピル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］ピペリジン－４－アミン（３４ｍｇ、収率９８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３５０（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値３５０（Ｍ＋Ｈ^＋）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄｑ，Ｊ＝４．２，１２．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．

実施例２
６－［２－イソプロピル－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－８－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン

工程２において、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ番号２０５０５９－２４－１、供給業者：Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログＢＤ ５７１２１）を使用して、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。

実施例２（４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．５８（ｍ，９Ｈ），３．０９－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１２．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４１９（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４１９（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例３
６－［２－イソプロピル－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン

工程１：６－（６－クロロ－２－イソプロピル－３－ピリジル）－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの調製

工程１において、６－ブロモ－８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの代わりに６－ブロモ－２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（Ｉｎｔ－Ａ２）を使用して、化合物１ａの調製と同様に化合物３ａを調製した。ＭＳ：計算値３００（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値３００（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程２：６－［２－イソプロピル－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの調製；

工程２において、６－（６－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりに６－（６－クロロ－２－イソプロピル－３－ピリジル）－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。

実施例３（７ｍｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ８．４７－８．４４（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．６１－３．４７（ｍ，９Ｈ），３．０６－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，３Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄｑ，Ｊ＝４．１，１２．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４３２（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４３２（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例４
１－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－イソプロピル－２－ピリジル］ピペリジン－４－アミン

工程２において、６－（６－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの代わりに６－（６－クロロ－２－イソプロピル－３－ピリジル）－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを使用して、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。

実施例４（１２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．６３（ｄｑ，Ｊ＝４．２，１２．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値３６４（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値３６４（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例５
［（２Ｓ）－１－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－イソプロピル－２－ピリジル］ピペラジン－２－イル］メタノール

工程２において、６－（６－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりに６－（６－クロロ－２－イソプロピル－３－ピリジル）－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ番号３１４７４１－４０－７、供給業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（Ｎａｎｊｉｎｇ）Ｒ＆Ｄ Ｃｏ．Ｌｔｄ、カタログＰＢＮ２０１２１９４０）を使用して、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。

実施例５（１２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．５，１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｑ，Ｊ＝４．８，１１．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４９３（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４９３（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例６
９－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－イソプロピル－２－ピリジル］－４－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン

工程２において、６－（６－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりに６－（６－クロロ－２－イソプロピル－３－ピリジル）－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（ＣＡＳ番号１３６８０４０－６１－２、供給業者：Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログＢＤ００８４８３６５）を使用して、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。

実施例６（１１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４２０（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４２０（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例７
６－［２－イソプロピル－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－７，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン

工程１：６－（６－クロロ－２－イソプロピル－３－ピリジル）－７，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの調製

工程１において、６－ブロモ－８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの代わりに６－ブロモ－７，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（Ｉｎｔ－Ａ１）を使用して、化合物１ａの調製と同様に化合物７ａを調製した。ＭＳ：計算値３００（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値３００（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程２：６－［２－イソプロピル－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－７，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの調製

工程２において、６－（６－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりに６－（６－クロロ－２－イソプロピル－３－ピリジル）－７，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ番号２０５０５９－２４－１、供給業者：Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログＢＤ５７１２１－５ｇ）を使用して、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。

実施例７（１３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．４８（ｍ，９Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，５Ｈ），１．７８（ｄｑ，Ｊ＝３．５，１１．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値４３３（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４３３（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例８
２－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－イソプロピル－２－ピリジル］－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン

工程２において、６－（６－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりに６－（６－クロロ－２－イソプロピル－３－ピリジル）－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ番号１１５９８２５－３４－９、供給業者：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０７０６３）を使用して、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。

実施例８（１３．６ｍｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．１６－２．７４（ｍ，７Ｈ），２．６３－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．１３（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値４０５（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４０５（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例９
８－メチル－６－［５－メチル－６－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－ピペリジル］－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン

表題化合物を、以下のスキームによって調製した。

工程１：８－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの調製

ジオキサン（８ｍＬ）中の６－ブロモ－８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４４ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７３１８３－３４－３、供給業者：Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏ Ｉｎｃ．、カタログＳＹ００１３２３）、酢酸カリウム（１．１６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（３８７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下にて９０^ｏＣで２時間撹拌した。冷却後、混合物を濾別し、固体をＥＡ（２０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗８－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１ｇ、収率８１．７％）を黒色固体として得、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ計算値２５９（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値２５９（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程２：１－（１－（５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルピペラジンの調製

ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルピリジン（９５ｍｇ、５００μｍｏｌ）、１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン（９１．６ｍｇ、５００μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６４．６ｍｇ、８７．３μＬ、５００μｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を１３０^ｏＣで１６時間撹拌した。室温に冷却した後、次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥの勾配（０％から５０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、１－（１－（５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルピペラジン（３６ｍｇ、収率２０％）を無色油として得た。ＭＳ計算値３５３（Ｍ＋Ｈ＋）、実測値３５３（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程３：８－メチル－６－［５－メチル－６－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－ピペリジル］－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの調製

ジオキサン（２ｍＬ）及びＮａ_２ＣＯ_３（２Ｍ、１ｍＬ）の混合溶媒中の１－（１－（５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルピペラジン（３６ｍｇ、１０２μｍｏｌ）、８－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（８ｍｇ、１０．２μｍｏｌ）の混合物にＮ_２を投入し、混合物を９０^ｏＣで１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、有機層を真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、８－メチル－６－［５－メチル－６－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－ピペリジル］－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．３４（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．１９－２．９５（ｍ，８Ｈ），２．９２－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値４０５（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４０５（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０
６－［２－（ジフルオロメチル）－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－８－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン

表題化合物を、以下のスキームによって調製した。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［５－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－カルボキシレートの調製

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－２－（ジフルオロメチル）ピリジン（７０ｍｇ、２８９μｍｏｌ）、４－（４－ピペリジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１００ｍｇ、３７１μｍｏｌ、ＣＡＳ番号２０５０５９－２４－１、供給業者：Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログＢＤ５７１２１）及びＫ_２ＣＯ_３（７０ｍｇ、５０６μｍｏｌ）の混合物を１２５^ｏＣで１６時間撹拌した。
反応が完了した後、次いで混合物を真空で濃縮し、次いで残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０％から１５％）で溶出するフラッシュカラムによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［５－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３６ｍｇ、収率９８％）を黄色油として得た。ＭＳ：計算値４７６（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４７６（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［６－（ジフルオロメチル）－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－カルボキシレートの調製

ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶媒中の８－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（８０ｍｇ、３１０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［５－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２９５μｍｏｌ、ＣＡＳ番号２０５０５９－２４－１、供給業者：Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログＢＤ５７１２１）及びＫ_２ＣＯ_３（８５．７ｍｇ、６２０μｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ_２（ＤＰＰＦ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（２２．７ｍｇ、３１μｍｏｌ）を加え、混合物をＮ_２雰囲気下にて８０^ｏＣで１６時間撹拌した。

反応が完了した後、次いで、混合物を真空で濃縮した。次いで、残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０％から１０％）で溶出するフラッシュカラムによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［６－（ジフルオロメチル）－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８９ｍｇ、収率５４．５％）を黄色油として得た。ＭＳ：計算値５２７（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値５２７（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程３：６－［２－（ジフルオロメチル）－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－８－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの調製

ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［６－（ジフルオロメチル）－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－カルボキシレートの溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、次いで、混合物を２５^ｏＣで１時間撹拌した。

反応が完了した後、混合物を真空で濃縮し、次いで残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－［２－（ジフルオロメチル）－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－８－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２３ｍｇ、２３．６％）を淡黄色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，２９８ Ｋ）δ（ｐｐｍ）＝８．２３－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８－６．６８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．９４（ｍ，６Ｈ），２．４９－２．６７（ｍ，８Ｈ），２．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．４５－１．５８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値４２７（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４２７（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１１
６－［２－（ジフルオロメチル）－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン

工程１：２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの調製

１，４－ジオキサン（８．５ｍＬ）中の６－ブロモ－２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２．２５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）ｆフェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．０５ｇ、１２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７３１８３－３４－３、供給業者：Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏ Ｉｎｃ、カタログ：ＳＹ００１３２３）及び酢酸カリウム（２．４５ｇ，２５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空で濃縮すると、２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの粗生成物が褐色油として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：計算値２７３（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値２７３（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程２：６－［２－（ジフルオロメチル）－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの調製

工程２において、８－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの代わりに２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを使用して、実施例１０の調製と同様に表題化合物を調製した。

実施例１１（２４ｍｇ）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，２９８ Ｋ）δ（ｐｐｍ）＝８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３９－６．７２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．４７（ｍ，５Ｈ），３．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｑｄ，Ｊ＝１２．１，４．０ Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値４４１（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４４１（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１２
１－［１－［６－（ジフルオロメチル）－５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－３－メチル－アゼチジン－３－アミン

表題化合物を、以下のスキームによって調製した。

工程１：１－［６－（ジフルオロメチル）－５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］ピペリジン－４－オンの調製

１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－［６－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４６２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－オン塩酸塩（３０５ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．２０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の混合物にＲｕ Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１７５ｍｇ、２２５μｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下１１０℃で１６時間撹拌した。

反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドでフィルタにかけ、濾液を真空で濃縮して粗物質を褐色油として得た。残渣を、ＤＣＭ中の０～３０％ＭｅＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、１－［６－（ジフルオロメチル）－５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］ピペリジン－４－オン（１３１ｍｇ、収率２３．５８％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ：計算値３７１（Ｍ＋Ｈ^＋）、測定値３７１（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－［６－（ジフルオロメチル）－５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－３－メチル－アゼチジン－３－イル］カルバメートの調製

ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート塩酸塩（３８．８ｍｇ、１７４μｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４０８０７６－３７－８、供給業者：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，ｃａｔａｌｏｇ：ＰＢ０３０４６－０１）、１－［６－（ジフルオロメチル）－５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］ピペリジン－４－オン（４３ｍｇ、１１６μｍｏｌ）の溶液に酢酸（１０．５ｍｇ、１０．０μＬ、１７４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０^ｏＣで１時間撹拌した。次いで、得られた混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１．９ｍｇ、３４８μｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、５０^ｏＣで１６時間更に撹拌した。

反応混合物を、ＤＣＭ中の０～４０％ＭｅＯＨを含で溶出するフラッシュカラムに素早く通して、粗ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－［６－（ジフルオロメチル）－５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－３－メチル－アゼチジン－３－イル］カルバメートを黄色油として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：計算値５４１（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値５４１（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程３：１－［１－［６－（ジフルオロメチル）－５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－３－メチル－アゼチジン－３－アミンの調製

ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の前の工程からのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－［６－（ジフルオロメチル）－５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－３－メチル－アゼチジン－３－イル］カルバメートの溶液に、ＴＦＡ（１．１４ｇ、０．７７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。

混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、１－［１－［６－（ジフルオロメチル）－５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－３－メチル－アゼチジン－３－アミン（１０．５ｍｇ、２工程で収率２３．８３％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．１７－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ_Ｈ－Ｆ＝５４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．３７（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値４４１（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４４１（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１３
３－［６－（ジフルオロメチル）－５－（８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン

工程１：８－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの調製

６－ブロモ－８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの代わりに６－ブロモ－８－メトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを使用して、化合物９ａの調製と同様に化合物１３ａを調製した。８－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３８０ｍｇ）を褐色油として得た。ＭＳ計算値２７５（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値２７５（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル９－［５－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－２－ピリジル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートの調製

工程１において、４－（４－ピペリジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートを使用することにより、化合物１０ｂの調製と同様に、化合物１３ｂを調製した。ＭＳ：計算値４６０（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４５９（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程３：３－［６－（ジフルオロメチル）－５－（８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカンの調製

工程２において、８－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［５－（１，５－ジメチル－６－オキソ－３－ピリジル）－６－イソプロピル－２－ピリジル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに８－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル９－［５－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－２－ピリジル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートを使用して、実施例１０の調製と同様に表題化合物を調製した。

実施例１３（１２ｍｇ、収率１７．９％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，２９８ Ｋ）δ（ｐｐｍ）＝８．３５（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２－６．７５（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．１７－３．２７（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．７３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：計算値４２８（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４２８（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１４
２－［１－［６－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン

工程１：６－（６－クロロ－２－エチル－３－ピリジル）－８－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの調製

工程１において、６－クロロ－２－イソプロピル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－Ｂ２）の代わりに６－クロロ－２－エチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－Ｂ４）を使用して、化合物 １ａの調製と同様に化合物１４ａを調製した。

工程２：１－［６－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］ピペリジン－４－オンの調製

１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の６－（６－クロロ－２－エチルピリジン－３－イル）－８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５４４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－オン塩酸塩（４０７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．９３ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の混合物にＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２３３ｍｇ、３００μｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下１１０℃で１６時間撹拌した。

反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドでフィルタにかけ、濾液を真空で濃縮して粗生成物を褐色油として得た。残渣を、ＤＣＭ中の０～３０％ＭｅＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、１－［６－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］ピペリジン－４－オン（１０６ｍｇ、収率１５．８５％）を暗褐色固体として得た。ＭＳ：計算値３３５（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値３３５（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［６－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレートの調製

１．６ｍＬ ＥｔＯＨ中のｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート（５４．２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１２５１００５－６１－４、供給業者：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＮ２０１１１０６５）、１－［６－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリドン（５３．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（１９．０ｍｇ、１８．１μＬ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０^ｏＣで１時間撹拌した。次いで、得られた混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９．９ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、５０^ｏＣで１６時間更に撹拌した。

反応混合物を、ＤＣＭ中の０～４０％ＭｅＯＨを含で溶出するフラッシュカラムに素早く通して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［６－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレートの粗製物を黄色油として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：計算値５４７（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値５４７（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程４：２－［１－［６－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン

ＤＣＭ（３．１ｍＬ）中の前の工程からのｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［６－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレートの溶液に、ＴＦＡ（１．８０ｇ、１．２１ｍＬ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。

混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、２－［１－［６－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン（１３．５ｍｇ、２工程で収率１５．２４％）を淡黄色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．００（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．２９－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，５Ｈ），２．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｑｄ，Ｊ＝１２．１，４．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値４４７（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４４７（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１５
（３Ｒ，４Ｒ）－１－［１－［６－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－４－メトキシ－ピロリジン－３－アミン

工程３において、ｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（ＣＡＳ番号１９３２０６６－５２－８、供給業者：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＺ４７２８）を使用して、実施例１４の調製と同様に表題化合物を調製した。

実施例１５（８．７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６３－８．６１（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，２Ｈ），４．２６－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値４３５（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４３５（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１６
２－［１－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン

工程１：６－（６－クロロ－２－エチル－３－ピリジル）－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの調製

工程１において、６－クロロ－２－イソプロピル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－Ｂ２）及び６－ブロモ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの代わりに６－クロロ－２－エチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－Ｂ４）及び６－ブロモ－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（Ｉｎｔ－Ａ１）を使用して、化合物１ａの調製と同様に化合物１６ａを調製した。

工程２：２－［１－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナンの調製

工程２において、６－（６－クロロ－２－エチルピリジン－３－イル）－８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの代わりに６－（６－クロロ－２－エチル－３－ピリジル）－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを使用して、実施例１４の調製と同様に表題化合物を調製した。

実施例１６（２５．７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値４６１（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４６１（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１７
（３Ｒ，４Ｒ）－１－［１－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－４－メトキシ－ピロリジン－３－アミン

工程２において６－（６－クロロ－２－エチルピリジン－３－イル）－８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの代わりに６－（６－クロロ－２－エチル－３－ピリジル）－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを使用し、工程３においてｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（ＣＡＳ番号１９３２０６６－５２－８、供給業者：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＺ４７２８）を使用して、実施例１４の調製と同様に表題化合物を調製した。

実施例１７（４４．５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値４４９（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４４９（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１８
［４－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－モルホリン－２－イル－メタノン

表題化合物を、以下のスキームによって調製した。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレートの調製

１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の６－（６－クロロ－２－エチルピリジン－３－イル）－２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３５７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、１－ｂｏｃ－ピペラジン（３４９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物にＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１４６ｍｇ、０．１８８μｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下１１０℃で１６時間撹拌した。

室温に冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドでフィルタにかけ、真空で濃縮した。残渣を、石油エーテル中０～４０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３２１ｍｇ、収率５８．９６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４３６（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４３６（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程２：６－（２－エチル－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの調製

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３２１ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．２０ｇ、２．８２ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。

反応混合物を真空で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和Ｋ_２ＣＯ_３（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、飽和Ｋ_２ＣＯ_３（５０ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０～８０％ＭｅＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、６－（２－エチル－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１１８ｍｇ、収率４７．７３％）を灰白色固体として得た。ＭＳ：計算値３３６（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値３３６（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボニル］モルホリン－４－カルボキシレートの調製

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６－（２－エチル－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３９．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、４－ｂｏｃ－２－モルホリンカルボン酸（４０．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８９３２１－６６－２、供給業者：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＮ２０１２１３０７）、ＤＩＰＥＡ（６０．１ｍｇ、８１μＬ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（３３．４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＤＣＭ中０～４０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムに素早く通して、粗ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボニル］モルホリン－４－カルボキシレートを黄色油として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：計算値５４９（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値５４９（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程４：［４－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－モルホリン－２－イル－メタノンの調製

ＤＣＭ（２．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボニル］モルホリン－４－カルボキシレート（上記で調製）の溶液に、ＦＡ（１．３３ｇ、０．９００ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、［４－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－モルホリン－２－イル－メタノン（２５．７ｍｇ、２工程で収率４９．３９％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．１０－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．４５（ｍ，９Ｈ），３．０４－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．４２（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値４４９（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４４９（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１９
２－［４－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン

表題化合物を、以下のスキームによって調製した。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレートの調製

１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の６－（２－エチル－６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３９．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（４７．０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１９６１５６－１５－６、供給業者：Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログ：ＢＤ２５９０１８）、Ｒｕ Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１３．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１３ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで、残渣を、ＤＣＭ中０～４０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラム（シリカゲル）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレートの粗生成物が黄色油として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：計算値５６９（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値５６９（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程２：２－［４－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジンの調製

ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレートの溶液に、ＴＦＡ（１．３３ｇ、０．９００ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。

混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、２－［４－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－５，６，７，８－テトラｈｙｄｒｏピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（３９．４ｍｇ、２工程で収率５８．３０％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．０ Ｈｚ，４Ｈ），３．９５－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｑ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値４６９（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４６９（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例２０
１－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］－４－メチル－ピペリジン－４－アミン

工程２において、６－（６－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりに６－（６－クロロ－２－エチルピリジン－３－イル）－２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（ＣＡＳ番号１６３２７１－０８－７、供給業者：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０２９０９）を使用して、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。

実施例２０（４．０ｍｇ）を灰白色の粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値３６４（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値３６４（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例２１
６－［２－エチル－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン

工程２において、６－（６－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメートの代わりに６－（６－クロロ－２－エチルピリジン－３－イル）－２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。

実施例２１（３１ｍｇ）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，２９８ Ｋ）δ（ｐｐｍ）＝１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５２ Ｈｚ，３Ｈ），１．７３－１．８７（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１３ Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝０．８６ Ｈｚ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．８０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．９８ Ｈｚ，２Ｈ），３．３７－３．４８（ｍ，５Ｈ），３．４９－３．５６（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６９ Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．１０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５２－８．５９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：計算値４１９（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４１９（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例２２
３－［３－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン

工程１：６－（６－クロロ－５－エチル－３－ピリジル）－８－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの調製

工程１において、６－クロロ－２－イソプロピル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－Ｂ２）の代わりに２－クロロ－３－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ－Ｂ７）によって、化合物１ａの調製と同様に表題化合物を調製した。

工程２：３－［３－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカンの調製

工程２において、６－（６－クロロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメート（ＣＡＳ番号７３８７４－９５－０、供給業者：Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ、カタログＳＹ００２０２０）の代わりに６－（６－クロロ－５－エチル－３－ピリジル）－８－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート を使用して、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。

実施例２２（２ｍｇ）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，２９８ Ｋ）δ（ｐｐｍ）＝８．９８－８．９６（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０６（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，８Ｈ），２．８３－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｔｄ，Ｊ＝５．８，１３．６ Ｈｚ，８Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値３９０（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値３９０（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例２３
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）ピリジン－２－アミン

表題化合物を、以下のスキームによって調製した。

工程１：３－ブロモ－６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピリジン－２－アミンの調製

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－２－フルオロ－ピリジン（１３００ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（５５４．１１ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（８５３．８４ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の混合物を１００^ｏＣで一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。次いで、その残渣をＥＡ／ＰＥの勾配（０％から５０％）で溶出するフラッシュカラムによって精製して、
３－ブロモ－６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピリジン－２－アミン（１０００ｍｇ、６８．７３％）を無色油として得た。ＭＳ：計算値２３５（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値２３５（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程２：［６－クロロ－３－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－ジメチル－アミンの調製

１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の８－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２００ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピリジン－２－アミン（１８２．４８ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１２８．１１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、次いで混合物を真空で濃縮し、次いで残渣を、ＥＡ／ＰＥの勾配（０％から５０％）で溶出するフラッシュカラムによって精製して、［６－クロロ－３－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－ジメチル－アミン（２００ｍｇ、収率９０．０１％）を褐色固体として得た。ＭＳ：計算値２８７（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値２８７（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［６－（ジメチルアミノ）－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－カルボキシレートの調製

ジオキサン（１５ｍＬ）中の［６－クロロ－３－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－ジメチル－アミン（４５．４ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、４－（４－ピペリジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１２７．９５ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２０５０５９－２４－１、供給業者：Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログＢＤ５７１２１）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５１．６ｍｇ、１５８μｍｏｌ）の混合物に、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５０ｍｇ、１５８μｍｏｌ）を加え、次いで、この混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、次いで混合物を真空で濃縮し、次いで残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０％から１５％）で溶出するフラッシュカラムによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［６－（ジメチルアミノ）－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、４８．６１％）を暗褐色固体として得た。ＭＳ：計算値５２０（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値５２０（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程４：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）ピリジン－２－アミンの調製

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［６－（ジメチルアミノ）－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加え、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空で濃縮し、次いで残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、ジメチル－［３－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（４－ピペラジノピペリジノ）－２－ピリジル］アミン（４ｍｇ、１５．１９％）を灰白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ＝８．２４－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３１（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．６０（ｓ，６Ｈ），２．５９－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値４２０（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４２０（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例２４
６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリジン－２－アミン

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（１－ベンジル－４－ピペリジル）－４－メトキシ－ピロリジン－３－イル］カルバメートの調製

ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１－ベンジルピペリジン－４－オン（５２５ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３６１２－２０－２、供給業者：Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１２８７３９－９２－４、供給業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｎａｎｊｉｎｇ），Ｉｎｃ．、カタログＰＢＮ ２０１２１０６９）、ＡｃＯＨ（１４．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２．４３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０^ｏＣで６時間撹拌した。反応が完了した後、次いで、混合物を真空で濃縮した。次いで、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０％から２０％）で溶出するフラッシュカラムによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（１－ベンジル－４－ピペリジル）－４－メトキシ－ピロリジン－３－イル］カルバメート（８００ｍｇ、収率８８．９％）が黄色油として得られた。ＭＳ：計算値３９０（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値３９０（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－（４－ピペリジル）ピロリジン－３－イル］カルバメートの調製

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（１－ベンジル－４－ピペリジル）－４－メトキシ－ピロリジン－３－イル］カルバメート（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム炭素（１０重量％ローディング、５０ｍｇ）を加え、次いで、混合物をＨ_２雰囲気下、２５^ｏＣで６時間撹拌した。反応が完了した後、次いで混合物を真空で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－（４－ピペリジル）ピロリジン－３－イル］カルバメート（５００ｍｇ、収率８０．３％）を褐色固体として得た。ＭＳ：計算値３００（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値３００（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程３：６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリジン－２－アミンの調製

工程３において、化合物４－（４－ピペリジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－（４－ピペリジル）ピロリジン－３－イル］カルバメートを使用して、実施例２３の調製と同様に表題化合物を調製した。

実施例２４（１．５ｍｇ）を灰白色の粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ（ｐｐｍ）＝８．２１（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．２９－６．１８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．９９－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値４５０（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４５０（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例２５
６－［２－メトキシ－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－８－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン

工程２において、３－ブロモ－６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピリジン－２－アミンの代わりに３－ブロモ－６－クロロ－２－メトキシ－ピリジンを使用して、実施例２３の調製と同様に表題化合物を調製した。

実施例２５（１２ｍｇ、収率１７．９％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，２９８ Ｋ）δ（ｐｐｍ）＝８．８６－８．８４（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，４Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値４０７（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４０７（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例２６
（３Ｒ，４Ｒ）－１－［１－［４－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－４－メトキシ－ピロリジン－３－アミン

表題化合物を、以下のスキームによって調製した。

工程１：１－（４－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オンの調製

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－クロロ－４－エチルピリミジン（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８８７０７－９９－５、供給業者：Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ、カタログ：ＳＹ ０２１０４５）及びピペリジン－４－オン塩酸塩（２．０３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４．８４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下にて１３０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドでフィルタにかけ、次いで、真空で濃縮した。残渣を０～５０％ＥＡ／ＰＥで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、１－（４－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オン（１．６２ｇ、７８．９２％）を無色油として得た。ＭＳ：計算値２０６（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値２０６（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程２：１－（５－ブロモ－４－エチル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オンの調製

０℃の１－（４－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オン（５２２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（７ｍＬ）の溶液に、シリカゲル（５ｍｇ）及びＮＢＳ（４９８ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて暗所で１６時間撹拌した。
混合物を真空で濃縮し、残渣を０～３０％ＥＡ／ＰＥで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、１－（５－ブロモ－４－エチル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オン（４６４ｍｇ、収率６４．２３％）が無色油として得られた。ＭＳ：計算値２８４（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値２８４（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程３：１－［４－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－オンの調製

ジオキサン（４ｍＬ）中の８－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（９ａ、２５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び１－（５－ブロモ－４－エチル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オン（３４１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下８０℃で１６時間撹拌した。

混合物を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通してフィルタにかけた。濾液を真空で濃縮し、残渣を、石油エーテル中０～６０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－［４－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－オン（１６１ｍｇ、収率４８．０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３３６（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値３３６（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［１－［４－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメートの調製

ＥｔＯＨ（１．３ｍＬ）中の１－［４－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－オン（４３．６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（４２．２ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（１５．６ｍｇ、７．５４μＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、得られた混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６．３ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、５０^ｏＣで１６時間更に撹拌した。反応が完了した後、次いで、混合物を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ中０～６０％ ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムによって精製すると、粗ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［１－［４－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメートを黄色油として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：計算値５３６（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値５３６（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程５：（３Ｒ，４Ｒ）－１－［１－［４－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－４－メトキシ－ピロリジン－３－アミンの調製

ＤＣＭ（２．６ｍＬ）中の前の工程からのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［１－［４－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－４－メトキシ－ピロリジン－３－イル］カルバメートの溶液に、ＴＦＡ（１．４８ｇ、０．９９ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、（３Ｒ，４Ｒ）－１－［１－［４－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－４－メトキシピロリジン－３－アミン（２０．３ｍｇ、２工程で収率２８．４１％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．２２（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１２．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．６７－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１２．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．６２（ｍ，５Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値４３６（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４３６（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例２７
６－［４－エチル－２－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］－８－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン

工程４において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例２６の調製と同様に表題化合物を調製した。６－［４－エチル－２－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］－８－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（８．３ｍｇ）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，２９８ Ｋ）δ ８．６６－８．６３（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．５９－３．４０（ｍ，９Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１２．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値４０６（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４０６（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例２８
２－［１－［４－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン

工程４において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレートを使用して、実施例２６の調製と同様に表題化合物を調製した。２－［１－［４－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン（２８．７ｍｇ）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７ Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．４０－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．６４（ｍ，５Ｈ），２．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄｑ，Ｊ＝４．２，１２．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値４４８（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値４４８（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例２９
以下の試験は、ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７／８／９細胞アッセイにおいて式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために行った。

ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ７、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化を監視することによってヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞をＴＬＲ７リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションの間、Ｒ８４８（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）等のリガンドの刺激下でＴＬＲ７アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーター活性を、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変色する検出媒体であるＱＵＡＮＴＩ－ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して波長６４０ｎｍで測定した。

ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ７細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０ｕＭ Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ_２インキュベータ内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次いで、各ウェルの上清２０μＬを１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液と３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して６２０～６５５ｎｍで吸光度を読み取った。ＴＬＲ７活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、類似のレポーターアッセイを、ＴＬＲ７アンタゴニストを評価するために改変した。

ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ８、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ８の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－β最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞をＴＬＲ８リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションの間、Ｒ８４８等のリガンドの刺激下でＴＬＲ８アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーター活性を、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変色する検出媒体であるＱＵＡＮＴＩ－ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して波長６４０ｎｍで測定した。

ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ８細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の６０ｕＭ Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ_２インキュベータ内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次いで、各ウェルの上清２０μＬを１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液と３７^ｏＣで２時間インキュベートし、分光光度計を使用して６２０～６５５ｎｍで吸光度を読み取った。ＴＬＲ８活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、類似のレポーターアッセイを、ＴＬＲ８アンタゴニストを評価するために改変した。

ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ９、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ９の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－β最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ９細胞をＴＬＲ９リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、ＯＤＮ２００６（カタログ番号：ｔｌｒｌ－２００６－１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）等のリガンドの刺激下で２０時間のインキュベーションの間、ＴＬＲ９アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーター活性を、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変色する検出媒体であるＱＵＡＮＴＩ－ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して波長６４０ｎｍで測定した。

ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ９細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０ｕＭ ＯＤＮ２００６の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ_２インキュベータ内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次いで、各ウェルの上清２０μＬを１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液と３７^ｏＣで２時間インキュベートし、分光光度計を使用して６２０～６５５ｎｍで吸光度を読み取った。ＴＬＲ９活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、類似のレポーターアッセイを、ＴＬＲ９アンタゴニストを評価するために改変した。

式（Ｉ）の化合物は、０．１μＭ未満のヒトＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８阻害活性（ＩＣ_５０値）、並びに０．５μＭ未満のヒトＴＬＲ９阻害活性を有する。本発明の化合物の活性データを表１に示した。

実施例３０
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイ：
ｈＥＲＧチャンネル阻害アッセイは、ｉｎ ｖｉｖｏでの心臓毒性に関連するｈＥＲＧ阻害を呈する化合物を同定する非常に高感度な測定である。ｈＥＲＧ Ｋ^＋チャネルは、ヒトにおいてクローン化されており、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株において安定して発現した。ＣＨＯ_ｈＥＲＧ細胞をパッチクランプ（電圧クランプ、全細胞）実験に使用した。細胞を電圧パターンによって刺激して、ｈＥＲＧチャネルを活性化し、Ｉ_{ＫｈＥＲＧ}電流（ｈＥＲＧチャネルの迅速な遅延した外向き整流器カリウム電流）を伝導した。細胞を数分間安定させた後、Ｉ_{ＫｈＥＲＧ}の振幅及び動態を刺激周波数０．１Ｈｚ（６ｂｐｍ）で記録した。その後、検査化合物を、増大する濃度で調製物に加えた。各濃度について、定常状態の効果に到達するための試みが行われた。これは、通常３～１０分以内に達成され、その時点で、次に高い濃度が適用された。Ｉ_{ＫｈＥＲＧ}の振幅及び動態は、薬剤の各濃度において記録して、対照値（１００％とする）と比較した。（参考文献：Ｒｅｄｆｅｒｎ ＷＳ，Ｃａｒｌｓｓｏｎ Ｌ，Ｄａｖｉｓ ＡＳ，Ｌｙｎｃｈ ＷＧ，ＭａｃＫｅｎｚｉｅ Ｉ，Ｐａｌｅｔｈｏｒｐｅ Ｓ，Ｓｉｅｇｌ ＰＫ，Ｓｔｒａｎｇ Ｉ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＡＴ，Ｗａｌｌｉｓ Ｒ，Ｃａｍｍ ＡＪ，Ｈａｍｍｏｎｄ ＴＧ．２００３；Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｒｄｉａｃ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｒｓａｄｅ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ ｆｏｒ ａ ｂｒｏａｄ ｒａｎｇｅ ｏｆ ｄｒｕｇｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ ｓａｆｅｔｙ ｍａｒｇｉｎ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．５８：３２－４５，Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ ＭＣ，Ｔｒｉｓｔａｎｉ－Ｆｉｒｏｕｚｉ Ｍ．２００６；ｈＥＲＧ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ．Ｎａｔｕｒｅ ４４０：４６３－４６９，Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｒ，Ｌｅｉｓｈｍａｎ Ｄ，Ｗａｌｋｅｒ Ｄ．２００２；Ｔｏｗａｒｄｓ ａ ｄｒｕｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｆｏｒ ＱＴ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌ．５：１１６－２６）。

ｈＥＲＧの結果を表２に示す。３０よりも大きな安全比（ｈＥＲＧ ＩＣ_２０／ＥＣ_５０）は、潜在的なｈＥＲＧ関連心臓毒性からＴＬＲ７／８／９経路を抑制することによって、薬理学を識別するのに十分なウィンドウを示唆している。

実施例３１
ヒトＰＢＭＣ細胞ベースのアッセイ
ＨＥＫレポーター細胞株とは異なり、ヒト末梢血単核細胞（ｈｕｍａｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ：ＰＢＭＣ）は、主にリンパ球、単球、樹状細胞からなる血液中の初代ヒト免疫細胞を表す。これらの細胞は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、又はＴＬＲ９を発現するため、それぞれのリガンド刺激に対する天然のレスポンダである。これらのＴＬＲが活性化すると、ＰＢＭＣは ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏで同様のサイトカイン及びケモカインを分泌するため、ヒトＰＢＭＣにおけるＴＬＲ７／８／９アンタゴニストの ｉｎ ｖｉｔｒｏの効力は、ｉｎ ｖｉｖｏでの薬力学的応答に容易に変換可能である。

新たに採取したリチウムヘパリン化（リチウムヘパリンプラス採血管、ＢＤ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標））健康ドナー全血から、密度勾配（Ｆｉｃｏｌｌ－ＰａｑｕｅＴＭ ＰＬＵＳ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）によってヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）が単離された。簡単に説明すると、５０ｍＬの血液を、多孔質バリア付きの５０ｍＬ円すい管（Ｌｅｕｃｏｓｅｐ ｔｕｂｅ，Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ－ｏｎｅ）において、２５ｍＬ ＰＢＳ（Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋非含有）で希釈し、回転後に１５．５ｍＬのＦｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅを水平に寝かせた。ブレーキをオフ位置にした状態で、管を８００×ｇ（１９４６ｒｐｍ）で２０分間遠心分離し、ＰＢＭＣをバフィーコートから収集した。次いで、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、赤血球を２ｍＬの懸濁液（Ｒｅｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）によって室温で５～１０分間溶解させた。ＰＢＳでの最終洗浄後、１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ）を補充したＧｌｕｔａＭＡＸＴＭ（Ｇｉｂｃｏ）を含むＲＰＭＩ－１６４０培地において、最終濃度２×１０^６細胞／ｍＬでＰＢＭＣを再懸濁させ、組織培養処理した丸底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）において、１５０μＬ／ウェル（３×１０^５細胞／ウェル）でプレーティングした。

可溶化され、１００％ＤＭＳＯにおいて連続希釈されたアンタゴニスト化合物（本発明の化合物）を細胞に２回加えて、１％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）の最終濃度を得た。ＰＢＭＣを、アンタゴニスト化合物とともに３７°Ｃ、５％ＣＯ_２で３０分間インキュベートした後、（最終濃度を示す）以下のように、ウェルあたり４８μＬの完全培地に多様なＴＬＲアゴニスト試薬を加えた。ＴＬＲ９の場合、１μＭのＣｐＧ ＯＤＮ ２２１６（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）、ＴＬＲ８の場合、１μｇ／ｍＬのＯＲＮ ０６／ＬｙｏＶｅｃ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８の場合、１μｇ／ｍＬのＲ８４８（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）。ＰＢＭＣを、５％ＣＯ_２で３７°Ｃで一晩インキュベートした。細胞培養上清を収集し、Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイ（ＰｒｏｃａｒｔａＰｌｅｘＴＭ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）又は製造元の推奨プロトコル（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に従ったＥＬＩＳＡ手順によって様々なヒトサイトカインのレベルを評価した。細胞の生存率もまたＣｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ，Ｐｒｏｍｅｇａ）によって確認された。

実施例３２
ヒトミクロソーム安定性アッセイ
ヒト肝ミクロソームにおける試験化合物の代謝安定性の事前評価を行うために、ヒトミクロソーム安定性アッセイを使用する。

ヒト肝ミクロソーム（カタログ番号：４５２１１７、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＵＳＡ；カタログ番号：Ｈ２６１０、ＸｅｎｏＴｅｃｈ、ＵＳＡ）を、試験化合物と１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で１０分間プレインキュベートした。反応を、ＮＡＤＰＨ再生系を添加することによって開始した。最終のインキュベーション混合物は、１μＭの試験化合物、０．５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソームタンパク質、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＮＡＤＰ、１単位／ｍＬのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ、及び６ｍＭのイソクエン酸を１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に含有していた。３７℃で、０、３、６、９、１５、及び３０分のインキュベーション時間後に、３００μＬの冷アセトニトリル（内部標準を含む）を１００μＬのインキュベーション混合物に加えて、この反応を終止させた。沈殿及び遠心分離の後、試料中に残存している化合物の量を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって決定した。０及び３０分でのＮＡＤＰＨ再生系がない対照も調製及び分析した。本発明の化合物は、上述のアッセイにおいて測定された良好なヒト肝ミクロソーム安定性を示した。結果を以下の表４に示す。

実施例３３
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ３Ｔ３光毒性アッセイ
光毒性は、特定の化学物質を皮膚に最初の曝露し、その後に光に曝露した後に誘発される毒性反応、又は化学物質を全身に投与した後の皮膚に照射にすることで同様に誘発される毒性反応として定義されている。本研究で使用したアッセイは、Ｂａｌｂ／ｃ ３Ｔ３マウス線維芽細胞を用いた簡便なｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性アッセイを使用して、化学物質の光毒性の可能性を検出するように設計されている。この試験の原理は、非毒性用量のＵＶＡ光に曝露した場合とそうでない場合の化学物質の細胞毒性を比較することがである。細胞毒性は、治療の１日後に生体色素であるニュートラルレッドの取り込みによって測定される、細胞の増殖率の用量依存性の低下として表される。

１．方法
試験項目のストック溶液の調製と投与量
細胞の曝露を開始する直前に、少量の物質を秤量し、ＤＭＳＯに新たに配合した。このストック溶液又はＤＭＳＯによる適切な希釈液を細胞懸濁液に加えて、必要な最終濃度を得た。全ての溶液は、一般的にエッペンドルフキャップで調製し、使用後に廃棄した。

参照物質
クロルプロマジン（ＨＣＬ）（Ｓｉｇｍａ、バッチ／ロット番号：１２０Ｍ１３２８Ｖ）、試験濃度：３００μｇ／ｍＬ、溶媒：ＰＢＳ／３％ＤＭＳＯ

ＵＶ吸収スペクトルの測定
それ自体での、又はＵＶ－Ａ若しくはＵＶ－Ｂの事前照射による吸収スペクトルを、Ｌａｍｂｄａ－２スペクトル光度計（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて２４０ｎｍ～４００ｎｍの間で記録した。

光毒性の測定
この試験では、ＩＮＶＩＴＴＯＸプロトコルＮｏ ７８（毒物学におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ技術のＥＲＧＡＴＴ／ＦＲＡＭＥデータバンク。ＩＮＶＩＴＴＯＸ ＰＲＯＴＯＣＯＬ Ｎｏ ７８．３Ｔ３ ＮＲＵ光毒性アッセイ。１９９４年３月）に従って修正したＢｏｒｅｎｆｒｅｕｎｄ及びＰｕｅｒｎｅｒ（Ｂｏｒｅｎｆｒｅｕｎｄ，Ｅ，Ｐｕｅｒｎｅｒ ＪＡ．Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｂｙ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｎｅｕｔｒａｌ Ｒｅｄ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔ．１９８５；２４：１１９－１２４．）のニュートラルレッド取り込み（ＮＲＵ）アッセイを、試験項目の可能性のある光毒性の可能性を調べるために適合させた。このアッセイは、培養マウス線維芽細胞のリソソームへのニュートラルレッド色素の能動的取り込みに基づいている。リソソーム膜は多くの光毒性化合物の作用部位であることが知られているため、このアッセイは光毒性損傷の可能性の基準を提供することができる。

細胞培養の調製
マウス線維芽細胞クローンＡ３１（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ１６３－継代番号１０８）を、ｓＤＭＥＭ（１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１００単位／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトアビジンを補充した、ダルベッコの最小必須培地）を含む１７５ｃｍ^２の組織培養グレードフラスコ中で６％ＣＯ_２の加湿雰囲気において３７℃で培養した。細胞がコンフルエンスに近づく前に、トリプシン処理によってフラスコから取り出した。アッセイで使用する前に、細胞を１００μｌの容量のｓＤＭＥＭ中で１×１０^４細胞／ウェルの濃度で９６ウェルマイクロタイタープレートに移し、２４時間付着させた。

試験項目への曝露
マウス線維芽細胞とのインキュベーションのために、試験項目をＰＢＳ／３％ＤＭＳＯで希釈した（詳細な濃度は結果を参照）。

培地（ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｇｉｂｃｏ Ｒｅｆ ２１８８５－０２５）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ Ｒｅｆ １０２７０－１０６）、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ Ｒｅｆ １５１４０－１２２））をウェルから取り出し、マウス線維芽細胞をＰＢＳで洗浄した。その後、試験項目を含む１００μＬのＰＢＳ／３％ＤＭＳＯを加え、標的細胞を６％ＣＯ_２で３７℃にて１時間インキュベーションした。

ＵＶ曝露
各試験項目について、マイクロタイタープレートを表６に従って調製した。「ＵＶＡプレート」は、約５Ｊ／ｃｍ^２のＵＶＡ光に曝露し、「ダークプレート」は暗所に保管し、細胞毒性対照として機能した。塩酸クロルプロマジンを含むプレートは、陽性対照として機能した。ＵＶフラックスは、ＵＶメーター（Ｄｒ．ＧｒｏｅｂｅｌＲＭ２１）で測定した。

ＵＶ照射後、試験項目をウェルから取り出し（ＰＢＳによる１回の洗浄ステップ）、ｓＤＭＥＭと交換した。次いで、標的細胞を６％ＣＯ_２中で３７℃にて一晩インキュベーションした。

９６ウェルマイクロタイタープレートは次のとおり調製した。

各プレートには、標準細胞生存率曲線の計算のために、ニュートラルレッド溶液（０％標準－Ｓ１）でインキュベートされていないか、又はニュートラルレッド（１００％標準－Ｓ２）で染色された細胞と溶媒を含むウェルを含んでいたが、試験項目は含めていなかった。Ｕ０１～Ｕ０８でラベル付けされたウェルには、異なるテスト項目の濃度が含まれていた。

ニュートラルレッドの取り込み
すぐに使用可能なニュートラルレッド（ＮＲ）染色液は、次のように新たに調製した。
● ０．４％のストック水溶液を遮光し、使用前にフィルタにかけてＮＲ結晶を除去した。
● 次いで、１：４０希釈のストック溶液をｓＤＭＥＭで調製し、細胞に加えた。

インキュベーション後、アッセイするウェルにニュートラルレッドを含む１００μＬのｓＤＭＥＭを入れた。標的細胞をＮＲとともに６％ＣＯ_２中で３７℃にて３時間インキュベーションした。

ニュートラルレッドの取り込みの測定
混入しなかったニュートラルレッドを標的細胞から除去し、少なくとも１００μＬのＰＢＳでウェルを洗浄した。次いで、１５０μＬのニュートラルレッド脱着溶液（１％氷酢酸、ａｑｕａ ｂｉｄｅｓｔ中５０％エタノール）を加えて、混入した色素を定量的に抽出した。ニュートラルレッドが細胞から抽出されて均一な溶液を形成するまで、マイクロタイタープレートシェーカー上でプレートを少なくとも１０分間激しく振とうした後、得られる着色溶液の吸収を、５４０ｎｍでＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ ＰＬＵＳマイクロタイタープレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて測定した。

細胞生存率の計算
細胞生存率は、ＳＯＦＴｍａｘ Ｐｒｏソフトウェアパッケージ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて計算した。まず、次の式に基づいて、プログラムの線形曲線フィットオプションを用いて２点標準曲線（０％及び１００％の生存率）を計算した。
Ｙ＝Ａ＋（Ｂ×Ｘ）
（Ａ＝線のｙ切片；Ｂ＝線の傾き；
０％の細胞生存率＝溶媒を含むが、試験項目とニュートラルレッドを含まない細胞。
１００％の細胞生存率＝溶媒とニュートラルレッドを含むが、試験項目を含まない細胞）

これにより、試験化学物質の濃度を高めながらインキュベートした細胞の生存率を計算した。クロルプロマジン（ＨＣｌ）は、実験の陽性対照ルとして機能した。

ＩＣ_５０値の算出
全ての計算は、ＳＯＦＴｍａｘ Ｐｒｏ分析ソフトウェアパッケージを使用して行った。
（分子デバイス－詳細については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｂｌ．ｅｄｕ／ｊｂｐｃ／ｆｉｌｅｓ／２０１４／０５／ＳｏｆｔＭａｘ＿Ｐｒｏ＿Ｕｓｅｒ＿Ｇｕｉｄｅ．ｐｄｆを参照されたい）

光毒性の識別係数の計算
光毒性の可能性を評価するために、ＵＶ曝露を行った場合とそうでない場合のＩＣ_５０値を比較した。
係数＝ＩＣ_５０（－ＵＶ）／ＩＣ_５０（＋ＵＶ）

光毒性試験化学物質と非光毒性試験化学物質とを区別するために、＞５のカットオフ係数を適用した（Ｌｉｅｂｓｃｈ Ｍ，Ｓｐｉｅｌｍａｎｎ Ｈ，Ｂａｌｌｓ Ｍ，Ｂｒａｎｄ Ｍ，Ｄｕｅｒｉｎｇ Ｂ，Ｄｕｐｕｉｓ Ｊ，Ｈｏｌｚｈｕｅｔｅｒ ＨＧ，Ｋｌｅｃａｋ Ｇ，Ｌ．Ｅｐｌａｔｔｅｎｉｅｒ Ｈ，Ｌｏｖｅｌｌ Ｗ，Ｍａｕｒｅｒ Ｔ，Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒ Ｆ，Ｍｏｏｒｅ Ｌ，Ｐａｐｅ Ｗ，Ｐｆａｎｎｅｎｂｅｃｋｅｒ Ｕ，Ｐｏｔｔｈａｓｔ ＪＭ，Ｄｅ Ｓｉｌｖａ Ｏ，Ｓｔｅｉｌｉｎｇ Ｗ，Ｗｉｌｌｓｈａｗ Ａ．Ｆｉｒｓｔ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＥＣ／ＣＯＬＩＰＡ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ Ｐｒｏｊｅｃｔ．Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ．Ｉｎ：Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｓｋｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ，Ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ；Ｖｏｌ．１０．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，－Ｅｄｓ．Ｒｏｕｇｉｅｒ Ａ，Ｍａｉｂａｃｈ ＨＩ，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＡＭ；Ｍａｒｙ Ａｎｎ Ｌｉｅｂｅｒｔ Ｐｕｂｌ．：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ １９９４，ｐｐ．２４３－２５１）。

試験した最高濃度であってもマウス線維芽細胞に対して細胞毒性はないが、ＵＶ曝露後に細胞生存率の用量依存性の強い低下を示す試験項目も光毒性と見なされる（Ｓｐｉｅｌｍａｎｎ Ｈ，Ｂａｌｌｓ Ｍ，Ｄｕｐｕｉｓ Ｊ，Ｐａｐｅ ＷＪＷ，Ｐｅｃｈｏｖｉｔｃｈ Ｇ，Ｓｉｌｖａ ＤｅＯ，Ｈｏｌｚｈｕｅｔｔｅｒ，ＨＧ，Ｃｌｏｔｈｉｅｒ Ｒ，Ｄｅｓｏｌｌｅ Ｐ，Ｇｅｒｂｅｒｉｃｋ Ｆ，Ｌｉｅｂｓｃｈ Ｍ，Ｌｏｗｅｌｌ ＷＷ，Ｍａｕｒｅｒ Ｔ，Ｐｆａｎｎｅｎｂｅｃｋｅｒ Ｕ，Ｐｏｔｔｈａｓｔ ＪＭ，Ｃｓａｔｏ Ｍ，Ｓｌａｄｏｗｓｋｉ Ｄ，Ｓｔｅｉｌｉｎｇ Ｗ，Ｂｒａｎｔｏｍ Ｐ．Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＥＵ／ＣＯＬＩＰＡ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｐｈａｓｅ ＩＩ（ｂｌｉｎｄ ｔｒｉａｌ）．Ｐａｒｔ １：Ｔｈｅ ３Ｔ３ ＮＲＵ ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｅｓｔ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ １９９８，１２：３０５－３２７）。

試験結果を以下に示すが、本発明の化合物は非常に良好な光毒性プロファイルを示した。

実施例３４
並列人工膜透過性アッセイ（ＰＡＭＰＡ）
ＰＡＭＰＡ（並行人工膜透過性アッセイ）は、薬物候補の第一選択透過性スクリーニングである。このアッセイは、人工リン脂質膜を使用して経細胞吸収条件を模倣し、化合物ランキング及び最適化、並びに腸吸収を予測するためのｉｎ ｓｉｌｉｃｏモデルの入力パラメータに使用することができる透過性値を生成する。

浸透実験は、疎水性ＰＶＤＦ ９６ウェルマイクロタイターフィルタプレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎフィルタプレート、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、＃ＭＡＩＰＮ ４５５０）内で行う。各ウェルをＰＶＤＦ膜でコーティングし、これを１％レシチン（Ｓｉｇｍａ、Ｐ３５５６－１Ｇ）を含有する５μＬドデカン（Ｓｉｇｍａ、Ｄ２２１１０４）で調製する。

典型的なＰＡＭＰＡ実験プロトコルは以下のとおりである：ドナープレートを、５％ＤＭＳＯを含有する１５０μＬの１００ｍＭ ＰＢＳ緩衝液（２．６ｇのＫＨ_２ＰＯ_４及び１８．５ｇのＫ_２ＨＰＯ_４・３Ｈ_２Ｏを約１０００ｍＬの超純水に溶解し、完全に混合する。１Ｍ水酸化ナトリウム又は１Ｍ塩酸のいずれかを使用して、ｐＨを７．４０±０．０５に調整する）で予め満たしたテフロン（登録商標）アクセプタープレート上に置く。各アクセプターウェルの底部のフィルタを３００μＬの１００ｍＭ ＰＢＳ緩衝液（２．６ｇのＫＨ_２ＰＯ_４及び１８．５ｇのＫ_２ＨＰＯ_４・３Ｈ_２Ｏ を約１０００ｍＬの超純水に溶解し、完全に混合する。１Ｍ水酸化ナトリウム又は１Ｍ塩酸のいずれかを使用して、ｐＨを７．４０±０．０５に調整した）で満たす。得られたサンドイッチを、一定の振盪（３００ｒｐｍ）下、室温で４時間インキュベートする。次いで、サンドイッチを解体する。インキュベーションの前に、２０μＬの投与溶液をスパイクし、Ｔ０試料として２５０μＬのＰＢＳ及び１３０μＬのクエンチ溶液（アセトニトリル）と混合する。インキュベーション後、アクセプターチャンバーから２７０μＬの溶液を回収し、続いて１３０μＬのアセトニトリルを加える。ドナーチャンバーから溶液２０μＬを回収し、ＰＢＳ ２５０μＬ及びアセトニトリル１３０μＬを加える。全試料中の化合物の濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより求め、透過性（Ｐｅ、１０^－６ｃｍ／ｓを求める式は以下のとおりである。

Ｖ_Ｄはドナーウェルの体積であり、Ｖ_Ｒはアクセプターウェルの体積であり、面積は膜の活性表面積であり、時間はインキュベーション時間（このアッセイでは１４，４００秒）であり、Ｃ_Ｒ及びＣ_Ｄは、アッセイの完了時のそれぞれアクセプター溶液及びドナー溶液中の化合物の濃度であり、Ｃ_０は、インキュベーション前のドナー溶液中の化合物の濃度である。

ＰＡＭＰＡアッセイの主な読み出しは、１０^－６ｃｍ／ｓで表される透過性値Ｐｅである。決定される二次読み出しは、ドナー及びアクセプター区画中の化合物の量並びに膜内の化合物保持である。透過速度及び膜保持率に応じて、化合物は「低」（Ｐｅ＜０．２及び膜保持率＜２０％）、又は「中及び高」（Ｐｅ≧０．２；又はＰｅ＜０．２及び膜保持率≧２０％）に分類される。各試料を３連で測定し、標準偏差を、透過定数Ｐｅについて求める。アクセプター溶液及びドナー溶液中の試料が平衡に達した場合（速度論的情報なし）、参照が沈殿した場合（濁度測定）、又は分析上の制限がある場合、結果は表示されない。

実施例３５
雄性Ｗｉｓｔｅｒ－Ｈａｎラットにおける単回用量薬物動態（ＰＫ）研究
選択した化合物の薬物動態特性を、雄性Ｗｉｓｔｅｒ－Ｈａｎラット（供給業者：Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）における単回用量ＰＫ試験によって評価した。簡潔には、２群の動物に、単回用量のそれぞれの化合物を２ｍｇ／ｋｇで静脈内投与（ＩＶ、ボーラス）又は１０ｍｇ／ｋｇで経口投与（ＰＯ、強制投与）した。血液試料（約１５０μＬ）を、投与の５分後（ＩＶの場合のみ）、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、７時間後及び２４時間後に頸静脈を介して収集した。血液試料をＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固剤を含むチューブに入れ、４℃で１５分間３０００ｒｐｍで遠心分離して、試料から血漿を分離した。遠心分離後、得られた血漿をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる生物分析のために清浄なチューブに移した。薬物動態パラメータは、非コンパートメント分析を用いて計算した。分布容積（Ｖｓｓ）、半減期（Ｔ_１／２）及びクリアランス（ＣＬ）を、ＩＶ投与後の血漿濃度－時間曲線に基づいて得た。ピーク濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、ＰＯ投与後の実験観察から直接記録した。血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}）は、最後の検出可能な濃度まで線形台形則を使用して計算した。バイオアベイラビリティ（Ｆ）は、ＩＶ及びＰＯ投薬後の用量正規化ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}に基づいて計算した。

薬物のＶｓｓは、薬物が血漿ではなく体組織に分布する程度を表す。Ｖｓｓは、組織に分布する薬物の量に正比例する。Ｖｓｓが高いほど、組織分布の量が多いことを示す。

ＩＶ及びＰＯ投与後のＰＫパラメータの結果を表９に示す。

実施例３６
ヒトサイトゾルアルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）基質アッセイ
ヒトサイトゾルＡＯ基質アッセイは、選択したアルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）阻害剤の有無にかかわらず、ヒト肝サイトゾルにおける試験化合物の代謝安定性を評価するためのものである。

細胞質インキュベーションをディープウェル９６ウェルプレートで行った。試験化合物の変換及び酸化代謝産物の形成を６０分間にわたって監視した。インキュベーションの体積は０．４ｍＬ／ウェルであり、時点は０．５、３．５、６．５、１０、２０、３０、４５及び６０分であった。ヒト肝サイトゾル（１ｍｇタンパク質／ｍＬ、ＢＤ ＵｌｔｒａＰｏｏｌ（商標）ヒトサイトゾル）、及び試験化合物（２連で１μＭ）又は対照化合物（すなわち、既知のＡＯ基質；２連で１μＭ）を水浴中３７℃でインキュベートした。各対応する時点で、１２０μＬのクエンチ溶液（アセトニトリル中のヒドララジン、５０μＭ、総有機濃度は最終インキュベーションで≦１％になる）を加えて反応を停止させ、４０μＬの試料を取り出した。全ての試料プレートをよく混合し、３２２０×ｇで１０～２０分間遠心分離し、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に適切な水又は緩衝液で希釈した。
試験化合物及び対照化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ排出速度を決定するために、以下の式を用いて、分析物／内部標準ピーク面積比を残存率に変換した：

また、％残存対時間の対数線形プロットから半減期（分）を計算した。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの肝臓固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）値の推定を、以下のように肝臓サイトゾルインキュベーションにおける基質消失速度から計算した：ＣＬｉｎｔ（サイトゾル）＝０．６９３／半減期／ｍｇサイトゾルタンパク質／ｍＬ。

＊カルバゼランは、濃度依存性の陽性変力反応を生じるアルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）基質及びホスホジエステラーゼ阻害剤である。ヒトでは、化合物は、ＡＯによるフタラジノン代謝産物への４－ヒドロキシル化を介してほぼ完全に除去される。

Claims (20)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   （式中、
   Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、
   Ｒ^２は、Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～６アルコキシであり、
   Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、
   Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ又は（Ｃ_１～６アルキル）_２アミノであり、
   Ｒ^５は、（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル）ピペラジニル；（アミノ（Ｃ_１～６アルコキシ）ピロリジニル）ピペリジニル；（Ｃ_１～６アルキルピペラジニル）ピペリジニル；（ヒドロキシＣ_１～６アルキル）ピペラジニル；（モルホリニルカルボニル）ピペラジニル；１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジニル；３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル；４－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ（Ｃ_１～６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（Ｃ_１～６アルキル）アゼチジニル；アミノ（Ｃ_１～６アルキル）ピペリジニル；アミノピペリジニル又はピペラジニルピペリジニルであり、
   Ａは、ＣＨ、Ｎ又はＣＲ^６（式中、Ｒ^６は、Ｃ_１～６アルキルである）である）
   の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
2. ＡがＣＨ又はＮである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１がＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｒ^３がＨである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ^４が、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル又はＣ_１～６アルコキシである、請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ^５が、（アミノ（Ｃ_１～６アルコキシ）ピロリジニル）ピペリジニル；３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル；アミノ（Ｃ_１～６アルコキシ）ピロリジニル；ピペラジニルピペリジニル又は５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニルである、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ^５が、（３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－１－ピペリジニル；３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル；４－メトキシ－３－アミノ－ピロリジン－１－イル；４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジニル又は５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イルである、請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ^１がＨであり、
   Ｒ^２が、Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～６アルコキシであり、
   Ｒ^３がＨであり、
   Ｒ^４が、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル又はＣ_１～６アルコキシであり、
   Ｒ^５が、（アミノ（Ｃ_１～６アルコキシ）ピロリジニル）ピペリジニル；３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル；アミノ（Ｃ_１～６アルコキシ）ピロリジニル；ピペラジニルピペリジニル又は５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニルであり、
   ＡがＣＨ又はＮである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
9. Ｒ^１がＨであり、
   Ｒ^２が、メチル又はメトキシであり、
   Ｒ^３がＨであり、
   Ｒ^４が、エチル、ジフルオロメチル又はメトキシであり、
   Ｒ^５が、（３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－１－ピペリジニル；３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル；４－メトキシ－３－アミノ－ピロリジン－１－イル；４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジニル又は５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イルであり、
   ＡがＣＨ又はＮである、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
10. １－［６－イソプロピル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］ピペリジン－４－アミン；
    ６－［２－イソプロピル－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－８－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン；
    ６－［２－イソプロピル－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン；
    １－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－イソプロピル－２－ピリジル］ピペリジン－４－アミン；
    ［（２Ｓ）－１－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－イソプロピル－２－ピリジル］ピペラジン－２－イル］メタノール；
    ９－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－イソプロピル－２－ピリジル］－４－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
    ６－［２－イソプロピル－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－７，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン；
    ２－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－イソプロピル－２－ピリジル］－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン；
    ８－メチル－６－［５－メチル－６－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－ピペリジル］－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン；
    ６－［２－（ジフルオロメチル）－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－８－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン；
    ６－［２－（ジフルオロメチル）－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン；
    １－［１－［６－（ジフルオロメチル）－５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－３－メチル－アゼチジン－３－アミン；
    ３－［６－（ジフルオロメチル）－５－（８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
    ２－［１－［６－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
    （３Ｒ，４Ｒ）－１－［１－［６－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－４－メトキシ－ピロリジン－３－アミン；
    ２－［１－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
    （３Ｒ，４Ｒ）－１－［１－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］－４－ピペリジル］－４－メトキシ－ピロリジン－３－アミン；
    ［４－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－モルホリン－２－イル－メタノン；
    ２－［４－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン；
    １－［５－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチル－２－ピリジル］－４－メチル－ピペリジン－４－アミン；
    ６－［２－エチル－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン；
    ３－［３－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピリジル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
    Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）ピリジン－２－アミン；
    ６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－１－ピペリジル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリジン－２－アミン；
    ６－［２－メトキシ－６－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）－３－ピリジル］－８－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン；
    （３Ｒ，４Ｒ）－１－［１－［４－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－４－メトキシ－ピロリジン－３－アミン；
    ６－［４－エチル－２－（４－ピペラジン－１－イル－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］－８－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン；及び
    ２－［１－［４－エチル－５－（８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
    から選択される化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
11. ａ）式（ＩＸ）：
    

    

    
    の化合物を、酸を用いて脱保護して、式（Ｉ－１）：
    

    

    
    の化合物を与える工程、
    ｂ）式（ＸＩ）：
    

    

    
    の化合物を、酸を用いて脱保護して、式（Ｉ－２）：
    

    

    
    の化合物を与える工程、
    ｃ）式（ＸＶ）：
    

    

    
    の化合物を、酸を用いて脱保護して、式（Ｉ－３）：
    

    

    
    の化合物を与える工程
    （式中、
    ＰＧは保護基であり、
    Ｌは、非置換の、又は置換されている、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジニル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、４－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、アゼチジニル及びピロリジニルから選択される基であり、
    Ｇは、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、アミノ（Ｃ_１～６アルコキシ）ピロリジニル、Ｃ_１～６アルキルピペラジニル及びピペラジニルであり、
    Ｍは、アミノ（Ｃ_１～６アルコキシ）ピロリジニル、Ｃ_１～６アルキルピペラジニル又はピペラジニルであり、
    ｎは０、１又は２であり、
    工程ａ）、ｂ）及びｃ）において、前記酸はＴＦＡであり、
    Ｒ^１～Ｒ^６及びＡは、請求項１～１０のいずれか一項に記載される）
    のいずれかを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
12. 治療活性物質として使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容され得る塩。
13. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物。
14. 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
15. 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための医薬の調製のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
16. ＴＬＲ７及びＴＬＲ８及びＴＬＲ９アンタゴニストのための医薬の調製のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
17. 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容され得る塩。
18. 請求項１１に記載の方法により製造された場合の、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容され得る塩。
19. 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための方法であって、治療有効量の請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
20. 上述した発明。