KR20210149163A - 자가면역 질환의 치료를 위한 헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진 화합물 - Google Patents

자가면역 질환의 치료를 위한 헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 상기 화합물을 포함하는 조성물; 및 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00323
(I)
상기 식에서, R1 내지 R3, n 및 A는 본원에 기술된 바와 같다.

Description

자가면역 질환의 치료를 위한 헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진 화합물
본 발명은 포유 동물의 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 전신 홍반성 루푸스 또는 루푸스 신염을 치료하는 데 유용한 TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9의 길항제에 관한 것이다.
자가면역 결합조직 질환(CTD)에는 전신 홍반성 루푸스(SLE), 원발성 쇼그렌 증후군(pSjS), 혼합 결합조직 질환 (MCTD), 피부 근염/다발성 근염(DM/PM), 류마티스 관절염(RA) 및 전신 경화증(SSc)과 같은 원형 자가면역 증후군이 포함된다. 류마티스 관절염(RA)을 제외하고는, 환자에게 실제로 효과적이고 안전한 치료법이 아직 제공되지 못하고 있다. 전신 홍반성 루푸스(SLE)는 100,000명당 20 내지 150명의 유병률을 가진 원형 자가면역 결합조직 질환(CTD)을 나타내며, 피부 및 관절에서 일반적으로 관찰되는 증상에서부터 신장, 폐 또는 심부전에 이르기까지 뚜렷히 구분되는 기관에서 광범위한 염증 및 조직 손상을 일으킨다. 전통적으로, 전신 홍반성 루푸스(SLE)는 비특이적 항-염증제 또는 면역 억제제로 치료되었다. 하지만, 면역 억제제, 예컨대 코르티코스테로이드제의 장기 복용은 부분적으로만 효과적이며 바람직하지 않은 독성 및 부작용과 관련이 있다. 벨리무맙은 전신 홍 반성 루푸스(SLE) 환자의 일부에게서만 보통 및 지연된 효능을 보임에도 불구하고 지난 50년간 FDA 승인을 받은 유일한 루푸스 약물이다(Navarra, S. V. et al Lancet 2011, 377, 721.). 기타 생물학적 제제, 예컨대 항-CD20 mAbs, 특정 사이토카인에 대한 mAbs 또는 가용성 수용체는 대부분의 임상 연구에서 실패했다. 따라서, 더 많은 비율의 환자 집단에서 지속적인 개선을 제공하고 많은 자가면역뿐만 아니라 자가염증 질환에 장기간 지속적으로 사용하기에 더 안전한 신규 치료법이 요구된다.
톨-유사 수용체(Toll Like Receptors, TLR)는 폭넓고 다양한 면역 세포에서 광범위한 면역 반응을 개시할 수 있는 중요한 패턴 인식 수용체(PRR) 군이다. 천연 숙주 방어 센서로서, 엔도솜 TLR 7, 8 및 9는 바이러스, 박테리아로부터 유래된 핵산을 인식하고, 구체적으로 TLR7/8 및 TLR9는 각각 단일 가닥 RNA(ssRNA) 및 단일 가닥 CpGDNA를 인식한다. 하지만, TRL7,8,9의 이상 핵산 감지는 광범위한 자가면역 및 자가-염증 질환의 핵심적인 교점으로 간주된다(Krieg, A. M. et al. Immunol. Rev. 2007, 220, 251.
Figure pct00001
, M. J. et al Autoimmun Rev. 2016 , 15, 1. Chen, J. Q., et al. Clinical Reviews in Allergy & Immunology 2016 , 50, 1.). 항-RNA 및 항-DNA 항체는 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 잘 확립된 진단 마커이며, 상기 항체는 자기-RNA 및 자기-DNA를 엔도솜에 전달할 수 있다. 자기-RNA 복합체는 TLR7 및 TLR8에서 인식할 수 있는 반면, 자기-DNA 복합체는 TLR9 활성화를 촉발할 수 있다. 실제로, 혈액 및/또는 조직으로부터 자기-RNA 및 자기-DNA의 결함이 있는 제거는 전신 홍반성 루푸스(SLE) 환자에게서 분명하게 나타난다. TLR7 및 TLR9는 전신 홍반성 루푸스(SLE) 조직에서 조절 상승된 것으로 보고되었으며, 각각 루푸스 신염의 만성 및 활성과 관련이 있다. 전신 홍반성 루푸스(SLE) 환자의 B 세포에서, TLR7 발현은 항-RNP 항체 생산과 관련이 있는 반면, TLR9 발현은 IL-6 및 항- dsDNA 항체 수준과 관련이 있다. 일관되게도, 루푸스 마우스 모델에서 TLR7은 항-RNA 항체에 필요하고 TLR9는 항-뉴클레오솜 항체에 필요하다. 반면에, 마우스에서 TLR7 또는 인간 TLR8의 과발현은 자가면역 및 자가염증을 촉진한다. 또한, TLR8의 활성화는 구체적으로 mDC/대식세포의 염증성 사이토카인 분비, 호중구 네토시스 (NETosis), Th17 세포의 유도 및 Treg 세포의 억제에 기여한다. B 세포의 자가항체 생성을 촉진하는 TLR9의 전술된 역할 외에도, pDC에서 자기-DNA에 의한 TLR9의 활성화는 또한 I 형 IFN 및 기타 염증성 사이토카인의 유도를 유발한다. 자가면역 질환의 발병 기전 및 많은 자가면역 질환 환자에게서 TLR9를 쉽게 활성화할 수 있는 자기-DNA 복합체의 광범위한 존재에 대한 주요 기여 인자로서 pDC 및 B 세포 모두에서의 TLR9의 상기 역할을 감안할 때, TLR7 및 TLR8 경로의 억제 외에 자기-DNA 매개성 TLR9 경로를 추가로 차단하는 것이 추가적인 이점이 있을 수 있다. 종합하면, TLR7, TLR8 및 TLR9 경로는 효과적인 스테로이드-제거 및 비-세포독성 경구 약물이 존재하지 않는 자가면역 및 자가-염증성 질환의 치료를 위한 새로운 치료 목표를 제시하며, 상기 모든 경로를 바로 상류에서부터 억제하는 것이 만족스러운 치료 효과를 제공할 수 있다. 이와 같이, 본 발명가들은 자가면역 및 자가-염증성 질환의 치료를 위해 TLR7, TLR8 및 TLR9를 표적으로 하고 억제하는 경구용 화합물을 발명했다.
본 발명은 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 신규 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
(I) 또는
Figure pct00003
(Ia) 또는
Figure pct00004
(Ib)
상기 식에서,
R1은
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
이고; 여기서 R4는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로겐, 니트로 또는 시아노이고; R4a는 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬이고; R5, R5a 및 R5b는 H 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; R6는 H 또는 할로겐이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
R3는 H이고;
링 A는 5-7 원 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 7-12 원 바이시클릭 헤테로시클릴이다.
식 (I) 또는 (Ia)의 신규 화합물, 이의 제조, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 생산만 아니라 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9 길항제로서 및 전신 홍반성 루푸스 또는 루푸스 신염의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다. 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 우수한 TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9 길항 활성을 나타낸다. 또한, 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 또한 우수한 hPBMC, 세포 독성, 용해도, 인간 마이크로솜 안정성 및 SDPK 프로파일뿐만 아니라 낮은 CYP 억제를 나타낸다.
도 1. 화합물 N의 X-선 구조.
도 2. 화합물 P의 X-선 구조.
도 3a. 실시예 106 또는 대조 면역억제제 MMF1-주 치료 후 마우스 혈청 내 IP-10의 수준을 측정했다.
도 3b. 실시예 106 또는 대조 면역억제제 MMF 2-주 치료 후 마우스 혈청 내 항-dsDNA 항체의 수준을 측정했다.
도 3c. 실시예 106 또는 대조 면역억제제 MMF 5-주 치료 후 소변 샘플을 수집했다. 소변 알부민 (UALB), 소변 크레아티닌 (UCR)의 수준을 소변 알부민 대 크레아티닌 (UACR)의 비를 계산하기 위해 측정했다.
도 3d. 실시예 106 또는 대조 면역억제제 MMF 6-주 치료 후 비장을 수집하고 칭량했다.
정의
용어 "C1-6알킬"은 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등을 나타낸다. 특정 "C1-6알킬"기는 메틸, 에틸 및 n-프로필이다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "할로C1-6알킬"은 C1-6알킬기의 수소 원자 중 적어도 하나가 서로 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자로 대체된 알킬기를 나타낸다. 할로C1-6알킬의 예는 모노플루오로-, 디플루오로- 또는 트리플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들어 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸 또는 트리플루오로메틸을 포함한다.
용어 "할로피롤리디닐"은 할로겐으로 1회, 2회 또는 3회 치환된 피롤리디닐을 나타낸다. 할로피롤리디닐의 예는 디플루오로피롤리디닐 및 플루오로피롤리디닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C3-7시클로알킬"은 3 내지 7 탄소 원자, 특히 3 내지 6 탄소 원자, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 함유하는 포화 탄소 링을 나타낸다. 특정의 "C3-7시클로알킬" 기는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
용어 "아릴"은 5 내지 12 링 원자의 방향족 탄화수소 모노- 또는 바이시클릭 링 시스템을 나타낸다. 아릴의 예는 페닐 및 나프틸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 아릴은 C1-6알킬; 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐; 1,4-디아제파닐; 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐로 치환된 C1-6알킬; 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노나닐; 아미노-1,4-옥사제파닐; 아미노 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 아제티디닐; 비치환된 또는 C1-6알킬로 치환된 피페라지닐; 및 아미노, C1-6알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 피롤리디닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 포함하고, 남은 링 원자는 탄소인, 5 내지 12 링 원자의 방향족 헤테로시클릭 모노- 또는 비시클릭 링 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴 모이어티의 예는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 아제피닐, 디아제피닐, 이속사졸릴, 벤조푸라닐, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴은 C1-6알킬; 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐; 1,4-디아제파닐; 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐로 치환된 C1-6알킬; 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노나닐; 아미노-1,4-옥사제파닐; 아미노 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 아제티디닐; 비치환된 또는 C1-6알킬로 치환된 피페라지닐; 및 아미노, C1-6알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 피롤리디닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5 헤테로원자를 포함하고, 남은 링 원자는 탄소인, 3 내지 12 링 원자의 1가 포화 또는 부분 불포화 모노- 또는 비시클릭 링 시스템을 지칭한다. 특정의 구현예에서, 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 3 헤테로원자를 포함하고, 남은 링 원자는 탄소인, 4 내지 7 링 원자의 1가 포화 모노시클릭 링 시스템을 지칭한다. 모노시클릭 포화 헤테로시클릴에 대한 예시는 아지리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일, 아제파닐, 디아제파닐, 호모피페라지닐, 또는 옥사제파닐이다. 비시클릭 포화 헤테로시클릭 링에 대한 예시는 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리디닐, 옥사아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 아자비시클로[3.3.1]노나닐, 옥사아자-비시클로[3.3.1]노나닐, 아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 옥소디아자스피로[3.4]옥타닐, 아세틸옥소디아자스피로[3.4]옥타닐, 티아아자비시클로[3.3.1]노나닐, 옥소아자스피로[2.4]헵타닐, 옥소아자스피로[3.4]옥타닐, 옥소아자비시클로[3.1.0]헥사닐 및 디옥소테트라하이드로피롤로[1,2-a]피나지닐이다. 바이시클릭 헤테로시클릴에 대한 예시는; 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵타닐; 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐; 3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵타닐; 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥타닐; 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노나닐; 9-옥사-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노나닐; 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄카보닐; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐; 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리디닐; 5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리디닐; 5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리디닐; 이소인돌리닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "cis-이성질체" 및 "trans-이성질체"는 분자 또는 모이어티의 상대적 입체 화학을 나타낸다. 예를 들어: "trans-이성질체"로서의 중간체 B (
Figure pct00017
)는
Figure pct00018
및
Figure pct00019
의 혼합물을 지칭하며; 유사하게도, "cis-이성질체"로서의 중간체 A (
Figure pct00020
)는
Figure pct00021
및
Figure pct00022
의 혼합물을 지칭한다. 상대적 입체 화학을 보여주는 방법은 본 발명의 최종 화합물에도 적용된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것은 아닌 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 산 및 염기 부가 염을 모두 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄소산, 인산, 및 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 복소환식, 카르복실, 및 설폰 부류로부터 선택된 유기산으로 형성된 약제학적으로 허용가능한 염을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염"은 유기 또는 무기 염기로 형성된 약제학적으로 허용가능한 염을 나타낸다. 허용가능한 무기 염기의 예는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 및 알루미늄 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기에서 유래된 염은, 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 환형 아민, 및 염기성 이온교환수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메타민, 디시클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브롬, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 및 폴리아민 수지를 포함하는, 1차, 2차, 및 3차 아민, 치환된 아민의 염을 포함한다.
용어 "약제학적 활성 대사산물"은 특정 화합물 또는 이의 염의 체내 대사를 통해 생성된 약리학적 활성 생성물을 나타낸다. 체내에 들어간 후 대부분의 약물은 이의 물리적 특성과 생물학적 효과를 변경할 수 있는 화학 반응을 위한 기질이 된다. 일반적으로 본 발명의 화합물의 극성에 영향을 미치는 상기 대사 전환은 약물이 체내에 분포하고 체내로부터 배설되는 방식을 변경한다. 하지만, 어떤 경우에는 치료 효과를 위해 약물의 대사가 필요하다.
용어 "치료적 유효량"은 대상체에게 투여될 때 (i) 특정 질병, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하고, (ii) 특정 질병, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물 또는 분자의 양을 나타낸다. 치료적 유효량은 화합물, 치료되는 질병의 상태, 치료되는 질병의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 양식, 담당 의사 또는 수의사의 판단, 및 기타 요인들에 따라 달라질 수 있다.
용어 "약제학적 조성물"은 이를 필요로 하는 포유 동물, 예컨대 인간에게 투여될 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 활성 약제학적 성분의 치료적 유효량을 포함하는 혼합물 또는 용액을 나타낸다.
TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9의 길항제
본 발명은 (i) 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00023
(I)
상기 식에서,
R1은
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
이고; 여기서 R4는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로겐, 니트로 또는 시아노이고; R4a는 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬이고; R5, R5a 및 R5b는 H 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; R6는 H 또는 할로겐이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
R3는 H이고;
링 A는 비치환된 또는 치환된 5-7 원 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 비치환된 또는 치환된 7-12 원 바이시클릭 헤테로시클릴이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 추가 구현예는 (ii) 식 (I)의 화합물이고, 여기서
링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐;
5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리디닐;
5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리디닐;
5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리디닐;
이소인돌리닐;
아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐, 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노나닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로 치환된 페닐;
(할로피롤리디닐)아미노; 1,4-디아제파닐; 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵타닐; 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐; 3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵타닐; 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥타닐; 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노나닐; 9-옥사-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노나닐; 아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐; 아미노(C1-6알킬)아제티디닐; 아미노(C1-6알킬)피롤리디닐; 아미노-1,4-옥사제파닐; 아미노-2-아자스피로[3.3]헵타닐; 아미노아제티디닐; 아미노할로피롤리디닐; C1-6알킬; C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄카보닐; C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐; C1-6알킬피페라지닐 및 피페라지닐로부터 독립적으로 선택된 치환기로 한 번 또는 두 번 치환된 피리디닐; 또는
아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐, 아미노(C1-6알킬)아제티디닐, 아미노아제티디닐, C1-6알킬 및 피페라지닐로부터 독립적으로 선택된 치환기로 한 번 또는 두 번 치환된 피리미디닐이다.
본 발명의 추가 구현예는 (iii) 식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00036
(Ib)
상기 식에서,
R1은
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
또는
Figure pct00048
이고; 여기서 R4는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로겐, 니트로 또는 시아노이고; R4a는 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬이고; R5, R5a 및 R5b는 H 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; R6는 H 또는 할로겐이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
R3는 H이고;
링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐;
5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리디닐;
5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리디닐;
5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리디닐;
이소인돌리닐;
아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐, 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노나닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로 치환된 페닐;
(할로피롤리디닐)아미노; 1,4-디아제파닐; 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵타닐; 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐; 3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵타닐; 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥타닐; 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노나닐; 9-옥사-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노나닐; 아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐; 아미노(C1-6알킬)아제티디닐; 아미노(C1-6알킬)피롤리디닐; 아미노-1,4-옥사제파닐; 아미노-2-아자스피로[3.3]헵타닐; 아미노아제티디닐; 아미노할로피롤리디닐; C1-6알킬; C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄카보닐; C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐; C1-6알킬피페라지닐 및 피페라지닐로부터 독립적으로 선택된 치환기로 한 번 또는 두 번 치환된 피리디닐; 또는
아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐, 아미노(C1-6알킬)아제티디닐, 아미노아제티디닐, C1-6알킬 및 피페라지닐로부터 독립적으로 선택된 치환기로 한 번 또는 두 번 치환된 피리미디닐이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 추가 구현예는 (iv) R1은
Figure pct00049
,
Figure pct00050
또는
Figure pct00051
이고; 여기서 R4는 시아노이고; R4a는 C1-6알킬이고; R5는 H 또는 중수소이고; R6는 H인, (i) 내지 (iii) 중 어느 하나에 따르는 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가 구현예는 (v) R2는 C1-6알킬인 (i) 내지 (iv) 중 어느 하나에 따르는, 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가 구현예는 (vi) (i) 내지 (v) 중 어느 하나에 따르는, 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서
R1은
Figure pct00052
,
Figure pct00053
또는
Figure pct00054
이고; 여기서 R4는 시아노이고; 여기서 R4a는 C1-6알킬이고; R5는 H 또는 중수소이고; R6는 H이고;
R2는 메틸이고;
R3는 H이고;
링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일; 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일; 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일; 5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일; 5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-4-일; 이소인돌린-4-일; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일페닐; 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일페닐; 모르폴린-2-일페닐; 피페라진-1-일페닐; (4-플루오로피롤리딘-3-일)아미노(메틸)피리디닐; 1,4-디아제판-1-일피리디닐; 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일(메틸)피리디닐; 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일피리디닐; 2-메틸피페라진-1-일(메틸)피리디닐; 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일(메틸)피리디닐; (3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일)피리디닐; 3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일(메틸)피리디닐; 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일(메틸)피리디닐; 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일피리디닐; 3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일(메틸)피리디닐; 3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일피리디닐; 3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-일(메틸)피리디닐; 3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-일피리디닐; 3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일피리디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일(메틸)피리디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일피리디닐; 3-아미노아제티딘-1-일피리디닐; 3-메틸피페라진-1-일(메틸)피리디닐; 3-메틸피페라진-1-일피리디닐; 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일피리디닐; 6-아미노-1,4-옥사제판-4-일(메틸)피리디닐; 6-아미노-1,4-옥사제판-4-일피리디닐; 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일(메틸)피리디닐; 6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일(메틸)피리디닐; 6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일피리디닐; 6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카보닐(메틸)피리디닐; 9-옥사-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일(메틸)피리디닐; 피페라진-1-일(메틸)피리디닐; 피페라진-1-일피리디닐; 3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일(메틸)피리미디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일(메틸)피리미디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일피리미디닐; 3-아미노아제티딘-1-일피리미디닐; 피페라진-1-일(메틸)피리미디닐 또는 피페라진-1-일피리미디닐이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 추가 구현예는 (vii) R1은
Figure pct00055
이고; 여기서 R4는 시아노이고; R5는 H 또는 중수소인, (i) 내지 (vi) 중 어느 하나에 따르는 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가 구현예는 (viii) (i) 내지 (vii) 중 어느 하나에 따르는, 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서
링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐;
모르폴리닐로 치환된 페닐;
3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐; 아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐; 아미노(C1-6알킬)아제티디닐; 아미노할로피롤리디닐; C1-6알킬; C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐 및 피페라지닐로부터 독립적으로 선택된 치환기로 한 번 또는 두 번 치환된 피리디닐;
아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐; 아미노(C1-6알킬)아제티디닐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 두 번 치환된 피리미디닐이다.
본 발명의 추가 구현예는 (ix) (i) 내지 (viii) 중 어느 하나에 따르는, 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐; 모르폴리닐페닐; 피페라지닐피리디닐; (아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐)피리디닐; (아미노할로피롤리디닐)피리디닐; 피페라지닐(C1-6알킬)피리디닐; (아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐)피리디닐; (아미노할로피롤리디닐)피리디닐; (C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐)피리디닐; (아미노(C1-6알킬)아제티디닐)피리디닐; C1-6알킬(아미노(C1-6알킬)아제티디닐)피리디닐; 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐(C1-6알킬)피리디닐; (3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐)피리디닐; C1-6알킬(아미노(C1-6알킬)아제티디닐)피리미디닐 또는 C1-6알킬(아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐)피리미디닐이다.
본 발명의 추가 구현예는 (ix'') (i) 내지 (viii) 중 어느 하나에 따르는 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐; 모르폴리닐페닐; 피페라지닐피리디닐; (아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐)피리디닐; (아미노할로피롤리디닐)피리디닐; 피페라지닐(C1-6알킬)피리디닐; (아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐)피리디닐; (아미노할로피롤리디닐)피리디닐; (C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐)피리디닐; (아미노(C1-6알킬)아제티디닐)피리디닐; C1-6알킬(아미노(C1-6알킬)아제티디닐)피리디닐; C1-6알킬(3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐)피리디닐; C1-6알킬(아미노(C1-6알킬)아제티디닐)피리미디닐 또는 C1-6알킬(아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐)피리미디닐이다.
본 발명의 추가 구현예는 (x) (i) 내지 (ix) 중 어느 하나에 따르는 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일; 모르폴린-2-일페닐; (3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일)-2-메틸-3-피리디닐; (3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일)-3-피리디닐; (3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; (3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; (3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; (3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; 2-메틸-6-피페라진-1-일-3-피리디닐; 6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-2-메틸-3-피리디닐; 6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-3-피리디닐; 6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리디닐; 6-피페라진-1-일-3-피리디닐; (3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-메틸-피리미딘-4-일 또는 (3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-6-메틸-피리미딘-4-일이다.
본 발명의 추가 구현예는 (x'') (i) 내지 (ix) 및 (ix'') 중 어느 하나에 따르는 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일; 모르폴린-2-일페닐; (3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일)-2-메틸-3-피리디닐; (3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; (3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; (3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; (3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; 2-메틸-6-피페라진-1-일-3-피리디닐; 6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-2-메틸-3-피리디닐; 6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-3-피리디닐; 6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리디닐; 6-피페라진-1-일-3-피리디닐; (3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-메틸-피리미딘-4-일 또는 (3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-6-메틸-피리미딘-4-일이다.
본 발명의 추가 구현예는 (xi) (i) 내지 (x) 중 어느 하나에 따르는 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서
R1은
Figure pct00056
이고; 여기서 R4는 시아노이고; R5는 H 또는 중수소이고;
R2는 C1-6알킬이고;
R3는 H이고;
링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐;
모르폴리닐로 치환된 페닐;
3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐; 아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐; 아미노(C1-6알킬)아제티디닐; 아미노할로피롤리디닐; C1-6알킬; C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐 및 피페라지닐로부터 독립적으로 선택된 치환기로 한 번 또는 두 번 치환된 피리디닐;
아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐; 아미노(C1-6알킬)아제티디닐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 두 번 치환된 피리미디닐;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 추가 구현예는 (xii) (i) 내지 (xi) 중 어느 하나에 따르는 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서
R1은
Figure pct00057
이고; 여기서 R4는 시아노이고; R5는 H 또는 중수소이고;
R2는 C1-6알킬이고;
R3는 H이고;
링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐; 모르폴리닐페닐; 피페라지닐피리디닐; (아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐)피리디닐; (아미노할로피롤리디닐)피리디닐; 피페라지닐(C1-6알킬)피리디닐; (아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐)피리디닐; (아미노할로피롤리디닐)피리디닐; (C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐)피리디닐; (아미노(C1-6알킬)아제티디닐)피리디닐; C1-6알킬(아미노(C1-6알킬)아제티디닐)피리디닐; 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐(C1-6알킬)피리디닐; (3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐)피리디닐; C1-6알킬(아미노(C1-6알킬)아제티디닐)피리미디닐 또는 C1-6알킬(아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐)피리미디닐이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 추가 구현예는 (xii'') (i) 내지 (xi), (ix'') 및 (x'') 중 어느 하나에 따르는 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서
R1은
Figure pct00058
이고; 여기서 R4는 시아노이고; R5는 H 또는 중수소이고;
R2는 C1-6알킬이고;
R3는 H이고;
링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐; 모르폴리닐페닐; 피페라지닐피리디닐; (아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐)피리디닐; (아미노할로피롤리디닐)피리디닐; 피페라지닐(C1-6알킬)피리디닐; (아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐)피리디닐; (아미노할로피롤리디닐)피리디닐; (C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐)피리디닐; (아미노(C1-6알킬)아제티디닐)피리디닐; C1-6알킬(아미노(C1-6알킬)아제티디닐)피리디닐; C1-6알킬(3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐)피리디닐; C1-6알킬(아미노(C1-6알킬)아제티디닐)피리미디닐 또는 C1-6알킬(아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐)피리미디닐이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 추가 구현예는 (xiii) (i) 내지 (xii) 중 어느 하나에 따르는 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서
R1은
Figure pct00059
이고; 여기서 R4는 시아노이고; R5는 H 또는 중수소이고;
R2는 메틸이고;
R3는 H이고;
링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일; 4-(모르폴린-2-일)페닐; (3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일)-2-메틸-3-피리디닐; (3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일)-3-피리디닐; (3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; (3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; (3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; (3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; 2-메틸-6-피페라진-1-일-3-피리디닐; 6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-2-메틸-3-피리디닐; 6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-3-피리디닐; 6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리디닐; 6-피페라진-1-일-3-피리디닐; (3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-메틸-피리미딘-4-일 또는 (3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-6-메틸-피리미딘-4-일이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 추가 구현예는 (xiii'') (i) 내지 (xii), (ix''), (x'') 및 (xii'') 중 어느 하나에 따르는 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서
R1은
Figure pct00060
이고; 여기서 R4는 시아노이고; R5는 H 또는 중수소이고;
R2는 메틸이고;
R3는 H이고;
링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일; 모르폴린-2-일페닐; (3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일)-2-메틸-3-피리디닐; (3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; (3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; (3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; (3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; 2-메틸-6-피페라진-1-일-3-피리디닐; 6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-2-메틸-3-피리디닐; 6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-3-피리디닐; 6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리디닐; 6-피페라진-1-일-3-피리디닐; (3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-메틸-피리미딘-4-일 또는 (3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-6-메틸-피리미딘-4-일이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 (i') 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00061
(I)
상기 식에서,
R1은
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
또는
Figure pct00073
이고; 여기서 R4는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로겐, 니트로 또는 시아노이고; R4a는 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬이고; R5, R5a 및 R5b는 H 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; R6는 H 또는 할로겐이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
R3는 H이고;
링 A는 5-7 원 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 7-12 원 바이시클릭 헤테로시클릴이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 추가 구현예는 (ii') 식 (I)의 화합물이고, 여기서
링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐;
5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리디닐;
5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리디닐;
5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리디닐;
이소인돌리닐; 또는
Figure pct00074
이고; 여기서
A1는 N 또는 CRa이고;
A2는 N 또는 CRb이고;
A3는 N 또는 CRc이고;
A4는 N 또는 CRd이고;
A5는 N 또는 CRe이고;
여기서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re는 H; C1-6알킬; 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐; 1,4-디아제파닐; C1-6알킬로 치환된 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐; 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노나닐; 아미노-1,4-옥사제파닐; 아미노 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 아제티디닐; 비치환된 또는 C1-6알킬로 치환된 피페라지닐; 또는 아미노, C1-6알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 피롤리디닐로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가 구현예는 (iii') 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00075
(Ia)
상기 식에서,
R1은
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
또는
Figure pct00087
이고; 여기서 R4는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로겐, 니트로 또는 시아노이고; R4a는 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬이고; R5, R5a 및 R5b는 H 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; R6는 H 또는 할로겐이고;
R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
R3는 H이고;
링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐;
5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리디닐;
5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리디닐;
5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리디닐;
이소인돌리닐; 또는
Figure pct00088
이고; 여기서
A1는 N 또는 CRa이고;
A2는 N 또는 CRb이고;
A3는 N 또는 CRc이고;
A4는 N 또는 CRd이고;
A5는 N 또는 CRe이고;
여기서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re는 H; C1-6알킬; 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐; C1-6알킬로 치환된 1,4-디아제파닐; 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐; 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노나닐; 아미노-1,4-옥사제파닐; 아미노 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 아제티디닐; 비치환된 또는 C1-6알킬로 치환된 피페라지닐; 또는 아미노, C1-6알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 피롤리디닐 로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 추가 구현예는 (iv') (i') 내지 (iii') 중 어느 하나에 따르는 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R1은
Figure pct00089
또는
Figure pct00090
이고; 여기서 R4는 시아노이고; R5는 H 또는 중수소이고; R6는 H 또는 할로겐이다.
본 발명의 추가 구현예는 (v') (i') 내지 (iv') 중 어느 하나에 따르는 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서
R1은
Figure pct00091
또는
Figure pct00092
이고; 여기서 R4는 시아노이고; R5는 H 또는 중수소이고; R6는 H 또는 플루오로이고;
R2는 H 또는 메틸이고;
R3는 H이고;
링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일; 1,4-디아제판-1-일피리디닐; 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일피리디닐; 3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일(메틸)피리디닐; 3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일(메틸)피리미디닐; 3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일피리디닐; 3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일피리디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일(메틸)피리미디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일페닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일피리디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일피리미디닐; 3-아미노아제티딘-1-일피리디닐; 3-아미노아제티딘-1-일피리미디닐; 3-메틸피페라진-1-일피리디닐; 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일; 5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일; 5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-4-일; 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일페닐; 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일피리디닐; 6-아미노-1,4-옥사제판-4-일(메틸)피리디닐; 6-아미노-1,4-옥사제판-4-일피리디닐; 6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일피리디닐; 이소인돌린-4-일; 피페라진-1-일(메틸)피리디닐; 피페라진-1-일(메틸)피리미디닐; 피페라진-1-일페닐; 피페라진-1-일피리디닐; 또는 피페라진-1-일피리미디닐이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 추가 구현예는 (vi') (i') 내지 (v') 중 어느 하나에 따르는 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R1은
Figure pct00093
이고; 여기서 R4는 시아노이고; R5는 H 또는 중수소이다.
본 발명의 추가 구현예는 (vii') (i') 내지 (vi') 중 어느 하나에 따르는 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R2는 C1-6알킬이다.
본 발명의 추가 구현예는 (viii') (i') 내지 (vii') 중 어느 하나에 따르는 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R2는 메틸이다.
본 발명의 추가 구현예는 (ix') (i') 내지 (viii') 중 어느 하나에 따르는 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서
링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐 또는
Figure pct00094
이고; 여기서
A1는 CH이고;
A2는 CRb이고, 여기서 Rb는 H 또는 C1-6알킬이고;
A3는 N 또는 CRc이고, 여기서 Rc는 피페라지닐; 아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐; 아미노할로피롤리디닐; C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐; 또는 아미노(C1-6알킬)아제티디닐이고;
A4는 N 또는 CRd이고, 여기서 Rd는 아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐 또는 아미노(C1-6알킬)아제티디닐이고;
A5는 N 또는 CRe이고, 여기서 Re는 H 또는 C1-6알킬이다.
본 발명의 추가 구현예는 (x') (i') 내지 (ix') 중 어느 하나에 따르는 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서
링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일 또는
Figure pct00095
이고; 여기서
A1는 CH이고;
A2는 CRb이고, 여기서 Rb는 H 또는 메틸이고;
A3는 N 또는 CRc이고, 여기서 Rc는 피페라진-1-일; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일; 3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일; 6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일; 또는 3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일이고;
A4는 N 또는 CRd이고, Rd는 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일 또는 3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일이고;
A5는 N 또는 CRe이고, 여기서 Re는 H 또는 메틸이다.
본 발명의 추가 구현예는 (xi') (i') 내지 (x') 중 어느 하나에 따르는 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일; 3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일(메틸)피리미디닐; 3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일피리디닐; 3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일피리디닐; 3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일피리디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일(메틸)피리미디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일피리디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일피리디닐; 6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일피리디닐; 피페라진-1-일(메틸)피리디닐; 또는 피페라진-1-일피리디닐이다.
본 발명의 추가 구현예는 (xii') (i') 내지 (xi') 중 어느 하나에 따르는 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서
R1은
Figure pct00096
이고; 여기서 R4는 시아노이고; R5는 H 또는 중수소이고;
R2는 C1-6알킬이고;
R3는 H이고;
링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐 또는
Figure pct00097
이고; 여기서
A1는 CH이고;
A2는 CRb이고, 여기서 Rb는 H 또는 C1-6알킬이고;
A3는 N 또는 CRc이고, 여기서 Rc는 피페라지닐; 아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐; 아미노할로피롤리디닐; C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐; 또는 아미노(C1-6알킬)아제티디닐이고;
A4는 N 또는 CRd이고, 여기서 Rd는 아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐 또는 아미노(C1-6알킬)아제티디닐이고;
A5는 N 또는 CRe이고, 여기서 Re는 H 또는 C1-6알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 추가 구현예는 (xiii') (i') 내지 (xii') 중 어느 하나에 따르는 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서
R1은
Figure pct00098
이고; 여기서 R4는 시아노이고; R5는 H 또는 중수소이고;
R2는 메틸이고;
R3는 H이고;
링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일; 3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일(메틸)피리미디닐; 3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일피리디닐; 3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일피리디닐; 3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일피리디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일(메틸)피리미디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일피리디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일피리디닐; 6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일피리디닐; 피페라진-1-일(메틸)피리디닐; 또는 피페라진-1-일피리디닐이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 다른 구현예는 다음로부터 선택되는 식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
5-[cis-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[cis-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[cis-4-메틸-8-[(2-피페라진-1-일-4-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[cis-8-이소인돌린-4-일-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[2-(4-피페라진-1-일페닐)에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[(6-피페라진-1-일-3-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-이소인돌린-4-일-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[2-(6-피페라진-1-일-3-피리딜)에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[2-[5-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-2-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[[6-(1,4-디아제판-1-일)-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aR)-4-메틸-8-(5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(3R,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[2-[5-[(3R,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[2-[5-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-2-피리딜]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[2-[6-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-2-피리딜]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[2-[6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(3R,4S)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(3S,4S)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[2-[4-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]페닐]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[(6-피페라진-1-일-2-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[2-[4-(5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)페닐]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aR)-4-메틸-8-(4-피페라진-1-일피리미딘-2-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aR)-4-메틸-8-(6-메틸-2-피페라진-1-일-피리미딘-4-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-(2-피페라진-1-일-4-피리딜)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aR)-4-메틸-8-(2-피페라진-1-일피리미딘-4-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aR)-4-메틸-8-(4-피페라진-1-일-2-피리딜)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-(8-이소인돌린-4-일-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aR)-8-[2-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aR)-8-[4-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[2-(4-메틸-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aR)-8-[4-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-2-일]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[2-[(3S,4R)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-4-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[2-(3-아미노아제티딘-1-일)-4-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-(5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aR)-4-메틸-8-(5-메틸-4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aR)-4-메틸-8-(5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aR)-8-[2-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-6-메틸-피리미딘-4-일]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[2-[6-[(6R)-6-아미노-1,4-옥사제판-4-일]-4-메틸-3-피리딜]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[trans-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[2-[(6S)-6-아미노-1,4-옥사제판-4-일]-4-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[2-[(6R)-6-아미노-1,4-옥사제판-4-일]-4-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aR)-8-[2-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-6-메틸-피리미딘-4-일]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[2-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-4-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[(5-피페라진-1-일-3-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[2-[6-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-2-피리딜]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[2-[6-(5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-3-피리딜]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[(2-메틸-6-피페라진-1-일-3-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(3R,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[2-[6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[2-[6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
4-[(4R,9aS)-8-[2-[4-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]페닐]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴;
4-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴;
4-[(4R,9aS)-8-[2-[4-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]페닐]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일] 피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴;
4-[(4R,9aS)-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-(이소인돌린-4-일메틸)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[2-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-6-메틸-4-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
4-[(4R,9aS)-8-[2-[6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴;
4-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(3R,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[[6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[(6-피페라진-1-일-3-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[[6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[[2-메틸-6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[[6-[(3R)-3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-일]-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[[6-[[(3S,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일]아미노]-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[[2-메틸-6-(9-옥사-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-피리딜]메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(3R)-3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[[2-메틸-6-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-3-피리딜]메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[[2-메틸-6-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-3-피리딜]메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[(4-메틸-6-피페라진-1-일-3-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[(3-메틸-6-피페라진-1-일-2-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[2-[2-[(3R,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-4-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[[6-(3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[[6-(3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[[6-[(1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
4-[(4R,9aR)-4-메틸-8-(3-메틸-5-피페라진-1-일-2-피리딜)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
5-[(4R,9aS)-8-[[6-[(1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-4-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aR)-8-[5-[(1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aR)-8-[5-[(3R,4S)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aR)-8-[5-[(3R)-3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[[6-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aR)-8-[5-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aR)-8-[5-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aR)-8-[5-(6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aR)-4-메틸-8-[3-메틸-5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카보닐)-2-피리딜]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4S,9aR)-4-메틸-8-[3-메틸-5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카보닐)-2-피리딜]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[2-[(3R)-3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-일]-4-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4S,9aS)-4-메틸-8-[4-[(2R)-모르폴린-2-일]페닐]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4S,9aS)-4-메틸-8-[4-[(2S)-모르폴린-2-일]페닐]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4S,9aR)-8-[5-(3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aR)-8-[5-[2-[(3S,4S)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]에틸]-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4S,9aR)-8-[5-[(6R)-6-아미노-1,4-옥사제판-4-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4S,9aR)-8-[5-[(1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4S,9aR)-8-[6-(3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
4-[(4S,9aR)-4-메틸-8-[3-메틸-5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-피리딜]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
5-[(4S,9aR)-8-[5-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4S,9aR)-8-[6-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4S,9aR)-8-[6-[2-[(3R,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]-3-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4S,9aR)-8-[5-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4S,9aR)-4-메틸-8-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4S,9aR)-8-[5-[2-[(3S,4S)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]에틸]-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4S,9aR)-8-[5-[[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]메틸]-6-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
5-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴; 및
5-[(4S,9aS)-4-메틸-8-[4-[(2R)-모르폴린-2-일]페닐]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴.
합성
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 상기 화합물 및 이의 출발 물질을 합성하기 위한 적합한 공정은 하기의 반응식 및 실시예에서 제공된다. 모든 치환기, 특히 R1 내지 R5은 달리 명시되지 않는 한 상기에 정의된 바와 같다. 또한, 명시적으로 달리 언급되지 않는 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 기호는 유기 화학 분야의 통상의 기술자들에게 잘 알려진 의미를 갖는다.
식(I), (VII) 및 (XI)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 경로는 하기 반응식 1에 나타내었다.
반응식 1
Figure pct00099
여기서 n은 0, 1 또는 2이고; X는 할로겐이고; Y는 할로겐 또는 메탄설포네이트이고; R7 및 R8은 아릴 또는 헤테로아릴이고; R9 및 R10는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성한다.
본 발명의 화합물의 합성을 할라이드 II로부터 시작했다. 할라이드 II 및 식 III의 화합물과 촉매, 가령 Ruphos Pd-G2, 및 염기, 가령 Cs2CO3 사이의 버치왈드-하트윅 (Buchwald-Hartwig) 아민화 반응으로 식 IV의 화합물을 제공한다 (ref: Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805-818; Chem. Rev. 2016, 116, 12564-12649; Topics in Current Chemistry, 2002, 219, 131-209; 및 거기에 언급된 문헌). 대안적으로, 식 IV의 화합물은 또한 염기, 가령 DIPEA, NaHCO3 및 K2CO3의 존재 하에서 할라이드 II 및 식 III의 화합물 사이의 친핵성 치환을 통해 얻어 질 수 있다. 산성 조건 (가령 EtOAc 내 HCl 및 DCM 내 TFA) 하 식 IV의 화합물의 Boc 탈보호로 화합물 V를 얻고, 이는 염기, 가령 DIPEA NaHCO3 및 K2CO3의 존재 하에서 VI의 화합물을 사용한 친핵 치환, 또는 식 VI의 화합물을 사용한 버치왈드-하트윅 (Buchwald-Hartwig) 아민화 반응과 이후의 적절한 탈보호를 통해 식 VII의 화합물로 전환될 수 있다. 한편, 식 V의 화합물은 친핵 치환을 통해 식 VIII의 화합물과 반응시켜 식 IX의 화합물을 얻을 수 있다. 식 IX의 화합물 및 아민 X 사이의 버치왈드-하트윅 (Buchwald-Hartwig) 아민화 반응과 이후의 적절한 탈보호를 통해 식 XI의 화합물을 제공할 수 있다.
식 (Ia)의 화합물은 키랄 출발 물질을 사용하여 반응식 1에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 부분입체이성체 또는 거울상이성체의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이는 당업계에 잘 알려진 방법, 예를 들어, (키랄) HPLC 또는 SFC에 의해 분리될 수 있다.
본 발명은 또한
a) 하기 식 (IX)의 화합물과 하기 식 (X)의 아민 사이의 버치왈드-하트윅 아민화 반응 또는 친핵 치환 단계; 및
b) 하기 식 (V)의 화합물과 하기 식 (VI)의 화합물 사이의 버치왈드-하트윅 아민화 반응 또는 친핵 치환 단계
중 어느 하나를 포함하는 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00100
(IX)
Figure pct00101
(X)
Figure pct00102
(V)
Figure pct00103
(VI)
상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고; X은 할로겐이고; Y은 할로겐 또는 메탄설포네이트이고; R7 및 R8은 아릴 또는 헤테로아릴이고; R9 및 R10는 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성한다.
상기 공정에 따라서 제조된 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 또한 본 발명의 목적이 된다.
치료의 적응증 및 방법
본 발명은 TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9를 통한 경로 활성화뿐만 아니라 모든 유형의 사이토카인 및 모든 형태의 자가-항체의 생산을 통해 매개되는 선천성 및 적응 면역 반응을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 각각의 하류 생물학적 이벤트를 억제하는 TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9 길항제로서 사용될 수 있는 화합물을 제공한다. 이에 따라, 본 발명의 화합물은 형질세포양 수지상세포, B 세포, T 세포, 대식세포, 단핵구, 호중구, 각질 세포, 상피 세포를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 수용체(들)를 발현하는 모든 유형의 세포 내에서 TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9를 차단하는 데 유용하다. 이와 같이, 화합물은 전신 홍반성 루푸스 및 루푸스 신염의 치료제 또는 예방제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 이를 필요로 하는 환자의 전신 홍반성 루푸스 및 루푸스 신염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 구현예는 상기 치료를 필요로 하는 포유 동물의 전신 홍반성 루푸스 및 루푸스 신염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함하되, 방법은 화학식 (I)의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 전구 약물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 상기 포유 동물에 투여하는 단계를 포함한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 완전하게 이해될 것이다. 그러나, 실시예는 본 발명의 범위의 제한으로 해석되어서는 안된다.
약어
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 완전하게 이해될 것이다. 그러나, 실시예는 본 발명의 범위의 제한으로 해석되어서는 안된다.
여기서 사용된 약어는 다음과 같다:
ACN: 아세토니트릴
Boc2O: 디-tert 부틸 디카보네이트
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-디나프탈렌
DCM: 디클로로메탄
DCE: 디클로로에탄
DIPEA 또는 DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 하이드리드
DIAD: 디이소프로필 아조디카복실레이트
DMA: N,N-디메틸아세틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DPPP: 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판
EA 또는 EtOAc: 에틸 아세테이트
FA: 포름산
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
IC50: 절반 억제 농도
IPA: 이소프로판올
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광계
MS: 질량 분광계
NBS: N-브로모숙신이미드
PE: 석유 에테르
prep-HPLC: 분취용 고성능 액체 크로마토그래피
prep-TLC: 분취용 박층 크로마토그래피
PPh3: 트리페닐포스핀
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Rf: 지연 계수
rt: 실온
RT: 지연 시간
RuPhos Pd G2: 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 2세대
Selectfluor 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
tBuXPhos Pd G3: 메탄설포네이토(2-디-t-부틸포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)
TEA: 트리메틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
XantPhos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
XPhos: 2-디시클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필비페닐
XPhos Pd G2: 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)
v/v 부피 비
LYSA 동결건조 용해도 분석
일반 실험 조건
중간체 및 최종 화합물은 하기의 기기 중 하나를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다: i) 바이오티지(Biotage) SP1 시스템 및 쿼드(Quad) 12/25 카트리지 모듈, ii) ISCO 콤비-플래쉬 크로마토그래피 기기. 실리카 겔 상표 및 공극 크기: i) KP-SIL 60 Å, 입자 크기: 40-60 μm; ii) CAS 등록 번호: 실리카 겔: 63231-67-4, 입자 크기: 47-60 미크론 실리카 겔; iii) 칭다오 하이양 케미칼(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)의 ZCX, 공극: 200-300 또는 300-400.
중간체 및 최종 화합물을 XBridgeTM Prep-C18 (5 μm, OBDTM 30 × 100 mm) 칼럼, SunFireTM Prep-C18 (5 μm, OBDTM 30 × 100 mm) 칼럼, Phenomenex Synergi-C18 (10 μm, 25 × 150 mm) 또는 Phenomenex Gemini-C18 (10 μm, 25 × 150 mm)을 이용한 역상 컬럼 상의 분취용 HPLC로 정제했다. Waters AutoP 정제 시스템 (샘플 Manager 2767, Pump 2525, 검출기: Micromass ZQ 및 UV 2487, 용매 시스템: 아세토니트릴 및 물 내 0.1% 암모늄 하이드록사이드; 아세토니트릴 및 물 내 0.1% FA 또는 아세토니트릴 및 물 내 0.1% TFA). 또는 Gilson-281 정제 시스템 (Pump 322, 검출기: UV 156, 용매 시스템: 아세토니트릴 및 물 내 0.05% 암모늄 하이드록사이드; 아세토니트릴 및 물 내 0.225% FA; 아세토니트릴 및 물 내 0.05% HCl; 아세토니트릴 및 물 내 0.075% TFA; 또는 아세토니트릴 및 물).
SFC 키랄 분리를 위해, 중간체는 키랄 컬럼(다이셀 키랄팩(Daicel chiralpak) IC, 5 μm, 30 x 250 mm), AS(10 μm, 30 x 250 mm) 또는 AD(10 μm, 30 x 250 mm)에 의해 메틀러 토레도 멀티그램(Mettler Toledo Multigram) III 시스템 SFC, 워터스(Waters) 80Q 분취용 SFC 또는 타르(Thar) 80 분취용 SFC, 용매 시스템: CO2 및 IPA(IPA 내 0.5% TEA) 또는 CO2 및 MeOH(MeOH 내 0.1% NH3ㆍH2O), 역압 100bar, 검출 UV@ 254 또는 220 nm를 사용하여 분리했다. CO2 및 IPA (IPA 내 0.5% TEA) 또는 CO2 및 MeOH(MeOH 내 0.1% NH3ㆍH2O), 역압 100bar, 검출 UV@ 254 또는 220 nm.
화합물의 LC/MS 스펙트럼을 LC/MS (WatersTM Alliance 2795-Micromass ZQ, Shimadzu Alliance 2020-Micromass ZQ 또는 Agilent Alliance 6110-Micromass ZQ)를 사용하여 얻었다, LC/MS 조건을 다음과 같다 (실행 시간 3 또는 1.5 mins):
산성 조건 I: A: H2O 내 0.1% TFA; B: 아세토니트릴 내 0.1% TFA;
산성 조건 II: A: H2O 내 0.0375% TFA; B: 아세토니트릴 내 0.01875% TFA;
염기성 조건 I: A: H2O 내 0.1% NH3ㆍH2O; B: 아세토니트릴;
염기성 조건 II: A: H2O 내 0.025% NH3ㆍH2O; B: 아세토니트릴;
중성 조건: A: H2O; B: 아세토니트릴.
질량 스펙트럼 (MS): 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온 만이 보고되며, 달리 명시되지 않는 한 인용된 질량이온은 질량 양이온(MH)+이다.
NMR 스펙트럼을 Bruker Avance 400 MHz를 사용하여 얻었다.
마이크로파 지원 반응은 Biotage Initiator Sixty 마이크로파 합성기에서 실시했다. 공기에 민감한 시약과 관련된 모든 반응은 아르곤 또는 질소 분위기에서 실시했다. 달리 언급되지 않는 한 상업적 공급 업체로부터 받은 시약을 추가 정제없이 사용했다.
제조예
하기의 실시예는 본 발명의 의미를 설명하기 위한 것이지만 본 발명의 의미 내에서 제한을 나타내서는 안된다:
중간체 A
5-[ cis -4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00104
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00105
단계 1: 메틸 6-메틸피라진-2-카복실레이트 (화합물 A-2)의 제조
메탄올 (1600 mL) 내 6-메틸피라진-2-카복실산 (화합물 A-1, 150 g, 1086 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (388 g, 3258 mmol)을 한방울씩 0℃에서 부가하고, 이후 반응을 25℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 얼음 물 (1 L) 내에 용해시켰다. 혼합물을 pH = 8로 염기화하고, DCM (500 mL)로 두 번 추출했다. 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 화합물 A-2 (161 g)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 153.
단계 2: 메틸 6-메틸피페라진-2-카복실레이트 (화합물 A-3)의 제조
메탄올 (900 mL) 내 메틸 6-메틸피라진-2-카복실레이트 (화합물 A-2, 40 g, 262 mmol)의 용액에 아세트산 (32 g, 526 mmol) 및 백금(IV) 옥사이드 (4 g, 18 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 48 시간 동안 수소 분위기 (50 psi) 하에서 교반했다. 총 4 배치의 동일 스케일 반응을 조합시키고 여과했다. 여액을 진공 하에서 농축하고 화합물 A-3 (165 g)를 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 159.
단계 3: 메틸-4-벤질-6-메틸-피페라진-2-카복실레이트 (화합물 A-4)의 제조
메탄올 (2500 mL) 내 메틸 6-메틸피페라진-2-카복실레이트 (화합물 A-3, 240 g, 863 mmol) 및 벤즈알데히드 (92 g, 863 mmol)의 용액에 배치 내 소듐 시아노보로하이드리드 (163 g, 2590 mmol)을 천천히 0 oC에서 30 분 내에 부가했다. 반응 혼합물을 20 oC에서 12 시간 동안 교반 후, 물 (500 mL)을 부가했다. 혼합물을 EA (1500 mL)로 추출하고, 조합시킨 유기 층을 건조시키고 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 화합물 A-4 (225 g, 미정제)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 249.
단계 4: 메틸 4-벤질-1-[2-( tert -부톡시카보닐아미노)아세틸]-6-메틸-피페라진-2-카복실레이트 (화합물 A-5)의 제조
DMF (500 mL) 내 Boc-글리신 (193 g, 1099 mmol), HATU (418 g, 1099 mmol) 및 DIPEA (451 mL, 2537 mmol)의 용액을 20 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이후 DMF (100 mL) 내 메틸 4-벤질-6-메틸-피페라진-2-카복실레이트 (화합물 A-4, 210 g, 846 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 20 ℃에서 15 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 물로 회석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 건조시키고 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-5 (260 g,)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 406.
단계 5: 메틸 1-(2-아미노아세틸)-4-벤질-6-메틸-피페라진-2-카복실레이트 (화합물 A-6)의 제조
메탄올 (2300 mL) 내 메틸 4-벤질-1-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)아세틸]-6-메틸-피페라진-2-카복실레이트 (화합물 A-5, 230 g, 567 mmol)의 용액에 메탄올 내 HCl (1150 mL, 4M)을 천천히 0 ℃에서 부가했다. 이후 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 화합물 A-6 (150 g, 미정제)를 옅은 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 306.
단계 6: 2-벤질-4-메틸-1,3,4,7,8,9a-헥사하이드로피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(화합물 A-7)의 제조
메탄올 (400 mL) 내 메틸 1-(2-아미노아세틸)-4-벤질-6-메틸-피페라진-2-카복실레이트 하이드로클로라이드 (화합물 A-6, 150 g) 및 트리에틸아민 (306 mL, 2194 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-7 (55 g)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 274.
단계 7: 2-벤질-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진 (화합물 A-8)의 제조
THF (700 mL) 내 2-벤질-4-메틸-1,3,4,7,8,9a-헥사하이드로피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(화합물 A-7, 27 g, 100 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드리드 분말 (38 g, 1006 mmol)을 천천히 0 ℃에서 30 분 내에 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 6 시간 동안 교반하고, 이후 THF (1000 mL)로 회석하고, H2O (60 mL), 15% aq. NaOH(38 mL) 및 H2O(67 mL)로 얼음 물 배쓰 하에서 순차적으로 급냉했다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 화합물 A-8 (23 g)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 246.
단계 8: tert -부틸 cis -2-벤질-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-카복실레이트 (화합물 A-9-cis)의 제조
DCM (450 mL) 내 (2-벤질-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진 (화합물 A-8, 45.0 g, 117.4 mmol), DIPEA (51.1 mL, 293.5 mmol) 및 Boc2O (30.7 g, 140.8 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카 겔 및 prep-HPLC로 정제하여 화합물 A-9-cis (26.0 g)를 무색 오일로서 및 화합물 A-9-trans (17.0 g)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 346.
화합물 A-9-cis, 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 7.36-7.30 (m, 4H), 7.28-7.26 (m, 1H), 4.10 - 3.94 (m, 1H), 3.86-3.70 (m, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 2H), 3.16 - 2.85 (m, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.58 (br s, 1H), 2.42 - 2.17 (m, 2H), 2.04 - 1.74 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.05 (br d, J = 5.6 Hz, 3H).
화합물 A-9-trans, 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 7.35 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 4.09 - 3.70 (m, 2H), 3.55 - 3.36 (m, 2H), 3.05 (br s, 2H), 2.71 (br d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.62 (br d, J = 9.5 Hz, 4H), 2.44 (br s, 1H), 2.02 - 1.76 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.16 (br d, J = 6.4 Hz, 3H).
Figure pct00106
화합물 A-9-cis에 대해, C3′-H 및 C5′-H의 NOESY 상관관계가 확인되었다. 화합물 A-9-trans에 대해, C3′-H 및 C5′-H의 NOESY 상관관계가 확인되지 않았다.
단계 9: tert -부틸 cis -6-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-카복실레이트 (화합물 A-10)의 제조
THF (500 mL) 내 tert-부틸 cis-2-벤질-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-카복실레이트 (화합물 A-9-cis, 26.0 g, 75.3 mmol)의 용액에 습윤 Pd/C (5.0 g)을 부가하고, 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 수소 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 화합물 A-10 (16.5 g)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 256.
단계 10: tert -부틸 cis -2-(8-시아노-5-퀴놀릴)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-카복실레이트 (화합물 A-11)의 제조
디옥산 (20 mL) 내 5-브로모퀴놀린-8-카보니트릴 (1.3 g, 5.6 mmol), tert-부틸 cis-2-벤질-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-카복실레이트 (화합물 A-9-cis, 1.6 g, 6.2 mmol), Cs2CO3 (5.5 g, 16.9 mmol) 및 RuPhos Pd G2 (875.0 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 90 oC에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 여과하고 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 화합물 A-11 (1.5 g)를 황색 발포물로서 얻었다, LCMS (M+H)+: 408.
화합물 A-11 (1.5 g)를 황색 발포물로서 얻었다, LCMS (M+H)+: 408.
단계 11: 5-[ cis -4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 A)의 제조
EA 내 1 M HCl (100 mL) 내 tert-부틸 cis-2-(8-시아노-5-퀴놀릴)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-카복실레이트 (화합물 A-11, 1.6 g, 3.9 mmol)의 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반하고, 이후 반응을 농축했다. 잔사를 NaOH (2 N, 100 mL) 내에 용해시키고 EA (100 mL)로 두 번 추출했다. 유기 층을 건조시키고 농축하여 중간체 A (900 mg)를 옅은 갈색 발포물로서 얻었다, LCMS (M+H)+: 308.
중간체 B
5-[trans-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00107
중간체 B의 제조는 단계 10에서 화합물 A-9-cis 대신 화합물 A-9-trans를 사용하여 중간체 A 와 동일했다. 중간체 B (900 mg)을 옅은 갈색 발포물로서 얻었다, LCMS (M+H)+: 308.
중간체 C
5-[( 4R , 9aS )-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00108
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00109
SFC (구배: CO2 내 EtOH (0.1% NH3H2O) 내 30%. 칼럼: Daicel ChiralPak AD, 250×50 mm, 10 μm) 화합물 A-11 (8.0 g)의 분리에 의해 화합물 C-1 (제2 피크, 3.5 g) 및 화합물 C-2 (제1 피크, 3.0 g)을 황색 고체로서 얻었다. EA 내 1 M HCl (100 mL) 내 tert-부틸 (4R,9aR)-2-(8-시아노-5-퀴놀릴)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-카복실레이트 (화합물 C-1, 3.5 g, 8.6 mmol)의 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반하고, 이후 반응을 농축했다. 잔사를 NaOH (2 N, 100 mL) 내에 용해시키고, EA (100 mLx2)로 추출했다. 유기 층을 건조시키고 농축하여 중간체 C (2.5 g)를 옅은 갈색 발포물로서 얻었다, LCMS (M+H)+: 308.
중간체 D
5-[( 4R , 9aR )-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00110
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00111
SFC (구배: CO2 내 EtOH (0.1% NH3ㆍH2O) 내 30%. 칼럼: Phenomenex 셀룰로스-2, 250×30 mm, 10 μm)의 분리 화합물 B-2 (2.4 g)에 의해 화합물 D-1 (제2 피크, 0.9 g) 및 화합물 D-2 (제1 피크, 0.9 g)을 황색 고체로서 얻었다. EA 내 1 M HCl (20 mL) 내 tert-부틸 (4R,9aS)-2-(8-시아노-5-퀴놀릴)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-카복실레이트 (화합물 D-1, 0.9 g, 2.1 mmol)의 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반하고, 이후 반응을 농축했다. 잔사를 NaOH (2 N, 20 mL) 내에 용해시키고, 이후 EA (20 mL)로 두 번 추출했다. 유기 층을 건조시키고 농축하여 중간체 D (550.0 mg)를 옅은 갈색 발포물로서 얻었다, LCMS (M+H)+: 308.
중간체 E
4-[( 4R,9aS )-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴
Figure pct00112
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00113
단계 1: tert -부틸 cis -2-(7-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-카복실레이트 (화합물 E-2)의 제조
디옥산 (20 mL) 내 4-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴 (화합물 E-1, 1.0 g, 5.6 mmol), tert-부틸 cis-6-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-카복실레이트 (화합물 A-10, 1.6 g, 6.2 mmol), Cs2CO3 (5.5 g, 16.9 mmol) 및 Ruphos Pd G2 (875.0 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 90 oC에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 반응을 농축하고 잔사를 실리카 겔로 정제하여 화합물 E-2 (2.0 g)를 옅은 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 397.
단계 2: 4-[( 4R,9aS )-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴 (중간체 E)의 제조
SFC (구배: CO2 내 IPA (0.1% NH3H2O) 내 35%. 칼럼: Daicel ChiralPak AD, 250×20 mm, 5 μm) 화합물 E-2 (2.0 g)의 분리에 의해 화합물 E-3 (제2 피크, 0.9 g) 및 화합물 E-4 (제1 피크, 0.9 g)을 옅은 황색 고체로서 얻었다. EA 내 1 M HCl (30 mL) 내 tert-부틸 (4R,9aR)-2-(7-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-카복실레이트 (화합물 E-3, 0.9 g, 2.3 mmol)의 용액을 rt에서 16 시간 동안 교반하고, 이후 반응을 농축하여 중간체 E (0.7 g)를 옅은 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 297.
중간체 F
4-[( 4R,9aS )-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴
Figure pct00114
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00115
단계 1: 아미노 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 (화합물 F-5)의 제조
1,4-디옥산 (500 mL) 내 에틸 (1E)-N-(2,4,6-트리메틸페닐)설포닐옥시에탄이미데이트 (화합물 F-4, 200 g, 700 mmol)의 용액을 한방울씩 0.5 시간 내 과염소산 (110 mL) 부가하고 1 시간 동안 0℃에서 교반했다. 1000 mL 얼음-물을 부가하고 혼합물을 여과했다. 필터 케이크를 1.5 L EtOAc 내에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 30 분 동안 교반했다. 유기 층을 농축하고 (온도를 25 ℃ 아래로 유지) 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 재결정화하여 (석유/EtOAc=10/1) 화합물 F-5 (110 g)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 216.
단계 2: 2-브로모-5-플루오로-피리딘-1-이움-1-아민 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 (화합물 F-6)의 제조
DCM (1800 mL) 내 아미노 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 (화합물 F-5, 110 g, 511 mmol) 및 2-브로모-5-플루오로피리딘 (60 g, 341 mmol)의 용액을 10℃에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 잔사를 EtOAc 내에서 재결정화하여 화합물 F-6 (90 g)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 191.
단계 3: 에틸 7-브로모-4-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트 (화합물 F-7)의 제조
DMF (1300 mL) 내 2-브로모-5-플루오로-피리딘-1-이움-1-아민; 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 (화합물 F-6, 90 g, 230 mmol); K2CO3 (64 g, 460 mmol) 및 에틸 프로피올레이트 (28 mL, 276 mmol)의 용액을 10℃에서 18 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 회석하고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하고, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 화합물 F-7 (11 g,)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 287.
단계 4: 7-브로모-4-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산 (화합물 F-8)의 제조
EtOH (90.0 mL) 및 물 (70.0 mL) 내 에틸 7-브로모-4-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트 (화합물 F-7, 5.2 g, 18.1 mmol), NaOH (2.1 g, 54.3 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 이후 물로 회석했다. 반응 현탁액 pH을 1 M HCl로 4로 조정하고, 회색 고체가 침전되고, 이를 여과로 수집하여 화합물 F-8 (4.0 g)를 회색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 259.
단계 5: 7-브로모-3,4-디플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘 (화합물 F-9)의 제조
1,2-디클로로에탄 (60.0 mL) 및 물 (50.0 mL) 내 7-브로모-4-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산 (화합물 F-8, 4.0 g, 15.4 mmol) 및 KF (3.6 g, 61.8 mmol)의 용액에 Selectfluor (10.9 g, 30.9 mmol)을 부가했다. 반응을 70℃에서 18 시간 동안 교반하고, 이후 물로 급냉하고, DCM로 두 번 추출했다. 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 미정제 화합물 F-9 (2.8 g)를 회색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 233.
단계 6: 3,4-디플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴 (화합물 F-10)의 제조
DMF (70.0 mL) 내 7-브로모-3,4-디플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘 (화합물 F-9, 2.8 g, 12.0 mmol) 및 아연 시아니드 (5.6 g, 48.0 mmol)의 용액을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.4 g, 1.2 mmol) 부가하고 120℃에서 18 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반했다. 혼합물을 물로 급냉하고 EtOAc로 두 번 추출했다. 조합시킨 유기 층을 건조시키고 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 F-10 (810.0 mg)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 180.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 8.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 4.7, 8.0 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8.4 Hz, 1H).
단계 7: tert -부틸 ( 4R,9aR )-2-(7-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-8-카복실레이트 (화합물 F-11)의 제조
DMSO (10.0 mL) 내 3,4-디플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴 (화합물 F-10, 250 mg, 1.4 mmol), tert-부틸 (6R,9aR)-6-메틸옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-카복실레이트 (화합물 F-3, 392 mg, 1.5 mmol) 및 DIPEA (731 μL, 4.2 mmol)의 혼합물을 120 oC에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 반응을 EA로 회석하고, 물 및 염수로 세척했다. 유기 층을 건조시키고 농축하여 화합물 F-11(0.5 g)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 415.
단계 8: 4-[( 4R,9aS )-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴 (중간체 F)의 제조
EA 내 1 M HCl (20.0 mL) 내 tert-부틸 (4R,9aR)-2-(7-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-카복실레이트 (화합물 F-11, 0.5 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반하고, 이후 반응을 농축하여 중간체 F (400 mg)를 황색 고체로서 얻었다.
화합물 F-3을 다음 반응식에 따라서 제조했다:
Figure pct00116
SFC (구배: CO2 내 EtOH (0.1% NH3H2O) 내 10%. 칼럼: Daicel ChiralPak AD, 250×20 mm, 5 μm) 화합물 A-9-cis (5.0 g)의 분리에 의해 화합물 F-1 (제2 피크, 2.2 g) 및 화합물 F-2 (제1 피크, 2.2 g)을 옅은 황색 오일로서 얻었다. THF (50.0 mL) 내 tert-부틸 (4R,9aR)-2-벤질-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-카복실레이트 (화합물 F-1, 2.2 g, 6.4 mmol) 및 Pd(OH)2 /C (0.9 g)의 혼합물을 50 oC에서 6 시간 동안 H2 하에서 교반했다. 이후 반응을 여과하고, 여액을 농축하여 화합물 F-3 (1.5)를 흑색 오일로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 256. 화합물 F-3의 입체화학을 그의 유도체 (화합물 P)로 확인했다.
중간체 G
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00117
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00118
단계 1: N-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-3,3-디메톡시-프로판아미드 (화합물 G-2)의 제조
THF (150 mL) 내 2-브로모-5-플루오로아닐린 (50 g, 263 mmol) 및 메틸 3,3-디메톡시프로피오네이트, (45 mL, 316 mmol)의 용액에 THF (394 mL, 394 mmol) 내 NaHMDS을 한방울씩 0℃에서 부가했다. 혼합물을 이 온도에서 10 분 동안 교반하고, 이후 15 ℃까지 데우고 18 시간 동안 교반했다. 반응을 NH4Cl의 sat. 수성 용액으로 급냉하고 약 300 mL로 농축했다. 용액을 물로 회석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 화합물 G-2 (100 g)를 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 306.
단계 2: 8-브로모-5-플루오로- 1H -퀴놀린-2-온 (화합물 G-3)의 제조
DCM (500 mL) 내 N-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-3,3-디메톡시-프로판아미드 (화합물 G-2, 100 g, 238 mmol)의 용액을 농축 황산 (300 mL)에 0℃에서 부가했다. 혼합물을 15 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이후 천천히 2000 mL 얼음-물 내로 붓고, 황색 침전물이 나타났다. 혼합물을 여과하고, 습윤-케이크를 500 mL 물, 200 mL 이소프로필 알콜 및 300 mL PE로 세척했다. 고체를 건조시키고 화합물 G-3 (50 g)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 242.
단계 3: 5-플루오로-2-옥소-1 H -퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 G-4)의 제조
DMF 내 8-브로모-5-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (화합물 G-3, 50 g, 206 mmol), 아연 시아니드 (4820 mg, 412 mmol), Pd(PPh3)4 (2428 mg, 21 mmol)의 용액을 120 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 회석하고 DCM로 추출했다. 유기 층을 건조시키고 농축하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 플래쉬 칼럼으로 정제하여 화합물 G-4 (29 g)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 189.
단계 4: (8-시아노-5-플루오로-2-퀴놀릴) 트리플루오로메탄설포네이트 (화합물 G-5)의 제조
DCM 내 5-플루오로-2-옥소-1H-퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 G-4, 17 g, 90 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘 (39 g, 361 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (51 g, 181 mmol)을 한방울씩 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 반응을 물로 회석하고, DCM로 추출했다. 유기 층을 건조시키고 농축했다. 잔사를 플래쉬 칼럼으로 정제하여 화합물 G-5 (23.0 g)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 321.
단계 5: 2-듀테리오-5-플루오로-퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 G-6)의 제조
THF (230 mL) 및 중수소 옥사이드 (100 mL) 내 (8-시아노-5-플루오로-2-퀴놀릴) 트리플루오로메탄설포네이트 (화합물 G-5, 23 g, 72 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (20 g, 144 mmol) 및 Pd/C (6 g)을 부가했다. 혼합물을 40 ℃에서 5 시간 동안 중수소 분위기 (풍선) 하에서 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고 플래쉬 칼럼으로 정제하여 화합물 G-6 (11 g)를 옅은 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 174.
단계 6~7: 5-[( 4R,9aS )-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 G)의 제조
3,4-디플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴 (화합물 F-10) 대신 2-듀테리오-5-플루오로-퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 G-6)를 사용하여 표제 화합물을 중간체 F의 제조와 유사하게 제조했다. 중간체 G (400 mg)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 309.
중간체 K
5-[( 4S,9aS )-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00119
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00120
단계 1: tert -부틸 ( 6S , 9aR )-6-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-카복실레이트 (화합물 K-3)의 제조
SFC (구배: CO2 내 MeOH (0.1% NH3.H2O) 내 8%. 칼럼: Daicel ChiralPak AD, 250×50 mm, 10 μm) 화합물 A-9-trans (7.0 g)의 분리에 의해 화합물 K-1 (제1 피크, 3.4 g) 및 화합물 K-2 (제2 피크, 2.7 g)을 옅은 황색 오일로서 얻었다.
THF 내 tert-부틸 (4S,9aR)-2-벤질-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-카복실레이트 (화합물 K-1, 3.4 g, 9.8 mmol) 및 Pd(OH)2 /C (0.8 g)의 혼합물을 50 oC에서 2 시간 동안 H2 하에서 교반했다. 이후 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 화합물 K-3 (2.5 g)를 흑색 오일로서 얻었다, LCMS (M+H)+: 256. K-3의 입체화학을 그의 유도체 (화합물 N)로 확인했다.
단계 2: 5-[( 4S,9aS )-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 K)의 제조
tert-부틸 (6R,9aR)-6-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-카복실레이트 (화합물 F-3) 대신 tert-부틸 (6S,9aR)-6-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-카복실레이트 (화합물 K-3)를 사용하여 중간체 G의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 중간체 K (700 mg)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 309.
중간체 L
4-[( 4R,9aS )-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00121
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00122
단계 1: 2-(메틸아미노)피리딘-3-카복실산 (화합물 L-2)의 제조
2-클로로니코틴산 (화합물 L-1, 1.0 kg, 6347 mmol)을 에탄올 내 33% 모노메틸아민 (386349 mmol) 용액 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 오토클레이브 내에 80 ℃에서 80 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 화합물 L-2 (1.4 kg, 미정제)를 얻었다. LCMS(M+H)+: 153.
단계 2: (1-메틸-2-옥소-1,8-나프티리딘-4-일) 아세테이트 (화합물 L-3)의 제조
아세트산 무수물 (10.0 L, 105789 mmol) 및 아세트산 (5.0 L) 내 2-(메틸아미노)피리딘-3-카복실산 (화합물 L-2, 1.4 kg, 미정제)의 용액을 2 시간 동안 환류가열했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 화합물 L-3 (1.8 kg, 미정제)를 얻었다. LCMS(M+H)+: 219.
단계 3: 4-하이드록시-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 L-4)의 제조
메탄올 (12.0 L) 내 (1-메틸-2-옥소-1,8-나프티리딘-4-일) 아세테이트 (화합물 L-3, 1.8 kg, 미정제)의 용액에 물 (3.6 L) 내 포타슘 카보네이트 (1.9 kg, 13748 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 MeOH를 제거했다. 잔사를 HCl 용액 (6 N)으로 pH = 4-5로 산성화시키고, EA (1500 mL)로 3회 추출했다. 조합시킨 유기 층을 sat. 염수 (1500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 화합물 L-4 (450 g, 40.2% 수율)를 얻었다. LCMS(M+H)+: 177, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.68 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 4.60, 1.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 7.8, 1.80 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.59 (s, 3H).
단계 4: 4-클로로-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 L-5)의 제조
인 옥시클로라이드 (300 mL) 내 4-하이드록시-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 L-4, 150.0 g, 850 mmol)의 용액을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압에서 농축하고 인 옥시클로라이드를 제거했다. 포화 수성 NaHCO3를 실온에서 부가하여 pH = 7-8로 잔사를 중화시키고, 혼합물을 DCM로 두 번 추출했다 (1000 mL). 조합시킨 유기 층을 sat. 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc = 1:0 to 7:1) 화합물 L-5 (39 g, 24% 수율)를 얻었다. LCMS(M+H)+: 195, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.75 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.66 (s, 3H).
단계 5-6: 4-[( 4R,9aS )-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (중간체 L)의 제조
3,4-디플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴 (화합물 F-10) 대신 4-클로로-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 L-5)를 사용하여 중간체 F의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 중간체 L (1.8 g)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 314.
중간체 M
4-[( 4S,9aS )-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00123
tert-부틸 (6R,9aR)-6-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-카복실레이트 (화합물 F-3) 대신 4-클로로-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 대신 3,4-디플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴 (화합물 F-10) 및 tert-부틸 (6S,9aR)-6-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-카복실레이트 (화합물 K-3)를 사용하여 중간체 F의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 중간체 M (1.7 g)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 314.
화합물 N
( 4S , 9aR )-4-메틸-2-(1-메틸-2-옥소-1,8-나프티리딘-4-일)- N -(3,4,5-트리플루오로페닐)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-8-카복사미드
Figure pct00124
DMF (5 mL) 내 4-[(4S,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (중간체 M, 200 mg, 638 μmol), 페닐 N-(3,4,5-트리플루오로페닐)카바메이트 (171 mg, 638 μmol) 및 DIPEA (412 mg, 3.2 mmol)의 혼합물을 60 oC에서 밤새 교반하고, 이후 반응을 EA로 회석하고, 물 및 염수로 세척하고, 유기 층을 건조시키고 농축하고, 잔사를 실리카 겔로 정제하여 화합물 N를 황색 고체로서, 250 mg 얻었다. LCMS (M+H)+: 487.
화합물 P
( 4R,9aR )-2-(8-시아노-2-듀테리오-5-퀴놀릴)-4-메틸- N -(3,4,5-트리플루오로페닐)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-8-카복사미드
Figure pct00125
DMF (5 mL) 내 5-[(4R,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 G, 100 mg, 324 μmol), 페닐 (3,4,5-트리플루오로페닐)카바메이트 (86.6 mg, 324 μmol) 및 DIPEA (170 μl, 973 μmol)의 혼합물을 50 oC에서 2 시간 동안 교반했다. 이후 반응을 EA로 회석하고, 물 및 염수로 세척하고, 유기 층을 건조시키고 농축하고, 잔사를 실리카 겔로 정제하여 화합물 P를 옅은 황색 고체로서, 100 mg얻었다. LCMS (M+H)+: 482.
실시예 1
5-[ cis -4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00126
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00127
단계 1: tert -부틸 7-(브로모메틸)-3,4-디하이드로- 1H -이소퀴놀린-2-카복실레이트 (화합물 1b)의 제조
DCM (30 mL) 내 tert-부틸 7-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트 (화합물 1a, 1.35 g, 5.13 mmol)의 용액에 카본 테트라브로미드 (2.55 g, 7.69 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 이후 DCM (5 mL) 내 트리페닐포스핀 (2.02 g, 7.69 mmol)의 용액을 한방울씩 0 ℃에서 부가하고 얻어진 혼합물을 25 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 농축하고 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1b (1.20 g)를 옅은 황색 고체로서 얻었다. LCMS(M-56+H)+: 270, LCMS(M-56+2+H)+: 272.
단계 2: tert -부틸 7-[[ cis -2-(8-시아노-5-퀴놀릴)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-일]메틸]-3,4-디하이드로- 1H -이소퀴놀린-2-카복실레이트 (화합물 1c)의 제조
DMF (2 mL) 내 5-[cis-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 A, 30 mg, 98 μmol), tert-부틸 7-(브로모메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트 (화합물 1b, 38 mg, 117 μmol) 및 소듐 비카보네이트 (25 mg, 293 μmol)의 혼합물을 100 oC에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 반응을 여과하고 여액을 HPLC로 정제하여 화합물 1c를 옅은 황색 고체로서 얻었다 (30 mg), LCMS (M+H)+: 553.
단계 3: 5-[ cis -4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (실시예 1)의 제조
EA 내 1 M HCl (5 mL) 내 tert-부틸 7-[[cis-2-(8-시아노-5-퀴놀릴)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-일]메틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트 (화합물 1c, 30 mg, 54 μmol)의 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반하고, 이후 반응을 농축하여 실시예 1를 옅은 황색 고체로서 얻었다 (26 mg). LCMS (M+H)+: 453, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.99 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 4.5, 8.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.55 - 4.38 (m, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 3H), 4.17 - 4.03 (m, 1H), 3.87 - 3.53 (m, 8H), 3.44 - 3.32 (m, 4H), 3.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.54 - 1.36 (m, 3H).
실시예 2
5-[ cis -4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00128
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00129
단계 1: tert-부틸 5-[ cis -2-(8-시아노-5-퀴놀릴)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-8-일]-3,4-디하이드로- 1H -이소퀴놀린-2-카복실레이트 (화합물 2b)의 제조
디옥산 (5 mL) 내 5-[cis-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 A, 30 mg, 98 μmol), tert-부틸 5-브로모-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트 (화합물 2a, 46 mg, 146 μmol), RuPhos Pd G2 (8 mg, 10 μmol) 및 Cs2CO3 (95 mg, 293 μmol)의 혼합물을 N2로 충전하고, 이후 혼합물을 100 oC로 밤새 가열했다. 냉각 후, 고체를 여과제거하고 EA (10 mL)로 세척했다. 여액을 농축하고 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 화합물 2b를 옅은 황색 고체로서 얻었다 (25 mg), LCMS (M+H)+: 539.
단계 2: 5-[ cis -4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (실시예 2)의 제조
EA 내 1 M HCl (5 mL) 내 tert-부틸 5-[cis-2-(8-시아노-5-퀴놀릴)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트 (화합물 2b, 25 mg, 46 μmol)의 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반하고, 이후 반응을 농축하여 실시예 2를 옅은 적색 고체로서 얻었다 (19 mg). LCMS (M+H)+: 439, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.11 (dd, J = 1.1, 4.4 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 4.6, 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.19 (br t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.63 - 3.37 (m, 8H), 3.30 - 3.13 (m, 3H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 3
5-[ cis -4-메틸-8-[(2-피페라진-1-일-4-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00130
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00131
단계 1: 5-[ cis -8-[(2-브로모-4-피리딜)메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 3b)의 제조
MeCN (5 mL) 내 2-브로모-4-(브로모메틸)피리딘 (화합물 3a, 49 mg, 195 μmol), 5-(4-메틸옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 A, 30 mg, 98 μmol) 및 K2CO3 (41 mg, 293 μmol)의 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 화합물 3b를 옅은 황색 발포물로서 얻었다 (30 mg). LCMS (M+H)+: 477, LCMS (M+2+H)+: 479.
단계 2: tert -부틸 4-[4-[[ cis -2-(8-시아노-5-퀴놀릴)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-8-일]메틸]-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트 (화합물 3c)의 제조
디옥산 (5 mL) 내 5-[cis-8-[(2-브로모-4-피리딜)메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 3b, 30 mg, 63 μmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (59 mg, 314 μmol), Cs2CO3 (61 mg, 189 μmol) 및 RuPhos Pd G2 (9 mg, 13 μmol)의 혼합물을 100 oC에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 화합물 3c를 옅은 황색 발포물로서 얻었다 (20 mg). LCMS (M+H)+: 583.
단계 3: 5-[ cis -4-메틸-8-[(2-피페라진-1-일-4-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 3c)의 제조
EA 내 1 M HCl (5 mL) 내 tert-부틸 4-[4-[[cis-2-(8-시아노-5-퀴놀릴)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-일]메틸]-2-피리딜]피페라진-1-카복실레이트 (화합물 3c, 20 mg, 34 μmol)의 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축 후, 잔사를 NaOH (1M, 5 mL) 내에 용해시키고 DCM로 추출했다 (10 mL). 유기 층을 건조시키고 농축하고, 잔사를 동결건조시켜 실시예 3를 옅은 황색 분말로서 얻었다 (10 mg). LCMS (M+H)+: 483, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.96 (dd, J = 1.7, 4.3 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.73 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 6H), 3.40 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 5H), 2.84 - 2.70 (m, 5H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 1H), 1.15 (d, J = 5.7 Hz, 3H).
실시예 4
5-[ cis -8-이소인돌린-4-일-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00132
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00133
실시예 4을 화합물 2a 대신 화합물 4a를 사용하여 실시예 2의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 4을 옅은 갈색 고체로서 얻었다 (26 mg). LCMS (M+H)+: 425, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.03 (dd, J = 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 7.6, 16.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.21 - 3.89 (m, 3H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.62 - 3.37 (m, 4H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 5
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00134
실시예 5을 중간체 A 대신 중간체 C를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 5을 오렌지색 고체로서 얻었다 (113 mg). LCMS (M+H)+: 453, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.09 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 4.5, 8.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 2H), 4.48 - 4.36 (m, 3H), 4.22 (br d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.60 (m, 8H), 3.58 - 3.39 (m, 4H), 3.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 6
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00135
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00136
단계 1: O6- tert -부틸 O3-메틸 7,8-디하이드로- 5H -1,6-나프티리딘-3,6-디카복실레이트 (화합물 6b)의 제조
메탄올 (50.0 mL) 내 tert-부틸 3-브로모-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-카복실레이트 (화합물 6a, 3.2 g, 10.2 mmol)의 용액에 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (1.7 g, 4.1 mmol), 트리에틸아민 (7.1 mL, 51.1 mmol) 및 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.9 mg, 4.0 mmol)을 부가했다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징했다. 이후 반응 혼합물을 일산화탄소 (2280 mmHg) 하에서 100 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에서 농축했다. 잔사를 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 화합물 6b (2.6 g)를 옅은 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 293.
단계 2: tert -부틸 3-(하이드록시메틸)-7,8-디하이드로- 5H -1,6-나프티리딘-6-카복실레이트 (화합물 6c)의 제조
DCM (30.0 mL) 내 O6-tert-부틸 O3-메틸 7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-3,6-디카복실레이트 (화합물 6b, 2.5 g, 8.5 mmol)의 용액에 DIBAL-H (17.0 mL, 17.0 mmol)을 0℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 이후 0℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 수성 포타슘 소듐 타르트레이트 용액으로 급냉하고 DCM로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 화합물 6c (1.1 g)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 265, 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 8.38 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.99 (br t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 3: tert -부틸 3-(메틸설포닐옥시메틸)-7,8-디하이드로- 5H -1,6-나프티리딘-6-카복실레이트 (화합물 6d)의 제조
DCM (10 mL) 내 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-카복실레이트 (화합물 6c, 200 mg, 757 μmol), DIPEA (396 μl, 2270 μmol) 및 메탄설폰산 무수물 (264 mg, 1510 μmol)의 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 반응을 DCM로 회석하고, 물, K2CO3 (1N 물 내) 및 염수로 세척하고, 유기 층을 건조시키고 농축하여 화합물 6d를 옅은 황색 오일로서 얻었다 (200 mg). LCMS (M+H)+: 343.
단계 4: tert -부틸 3-[[( 4R,9aS )-2-(8-시아노-5-퀴놀릴)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-일]메틸]-7,8-디하이드로- 5H -1,6-나프티리딘-6-카복실레이트 (화합물 6e)의 제조
MeCN (5 mL) 내 tert-부틸 3-(메틸설포닐옥시메틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-카복실레이트 (화합물 6d, 111 mg, 325 μmol), 5-[(4R,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 C, 50 mg, 163 μmol) 및 K2CO3 (67 mg, 488 μmol)의 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 반응을 농축하고, 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 화합물 6e를 옅은 황색 고체로서 얻었다 (15 mg). LCMS (M+H)+: 554.
단계 5: 5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴의 제조 (실시예 6)
EA 내 1 M HCl (2 mL) 내 tert-부틸 3-[[(4R,9aS)-2-(8-시아노-5-퀴놀릴)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-일]메틸]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-카복실레이트 (화합물 6e, 15 mg, 27 μmol)의 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 반응을 농축하여 실시예 6를 오렌지색 고체로서 얻었다 (15 mg). LCMS (M+H)+: 454. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.08 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.94 - 8.83 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.21 - 3.95 (m, 4H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 4H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 5H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 7
5-[ (4R,9aS) -4-메틸-8-[2-(4-피페라진-1-일페닐)에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00137
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00138
단계 1: 5-[( 4R,9aS )-8-[2-(4-브로모페닐)에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 7b)의 제조
MeCN (3 mL) 내 1-브로모-4-(2-브로모에틸)벤젠 (화합물 7a, 51.5 mg, 195 μmol), 5-[(4R,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 C, 40 mg, 130 μmol) 및 K2CO3 (54 mg, 390 μmol)의 혼합물을 80 oC에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 화합물 7b를 옅은 황색 고체로서 얻었다 (60 mg), LCMS (M+H)+: 491.
단계 2: 5-[ (4R,9aS) -4-메틸-8-[2-(4-피페라진-1-일페닐)에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (실시예 7)의 제조
실시예 7을 화합물 3b 대신 5-[(4R,9aS)-8-[2-(4-브로모페닐)에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 7b)를 사용하여 실시예 3의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 7을 오렌지색 고체로서 얻었다 (58 mg). LCMS (M+H)+: 496, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.12 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 1H), 8.96 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 4.5, 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 4.26 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.14 - 3.94 (m, 3H), 3.88 - 3.75 (m, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 4H), 3.48 - 3.38 (m, 8H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 8
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-[(6-피페라진-1-일-3-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00139
실시예 8을 중간체 A 대신 중간체 C 및 화합물 3a 대신 2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘을 사용하여 실시예 3의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 8을 오렌지색 고체로서 얻었다 (17 mg). LCMS (M+H)+: 483, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.09 (dd, J = 1.4, 4.5 Hz, 1H), 8.87 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.37 - 8.24 (m, 3H), 7.82 (dd, J = 4.5, 8.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 14.3 Hz, 2H), 4.43 - 4.11 (m, 4H), 4.09 - 4.03 (m, 4H), 3.99 - 3.86 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 4H), 3.58 - 3.47 (m, 6H), 3.45 - 3.38 (m, 3H), 1.55 (d, J = 6.48 Hz, 3H).
실시예 9
5-[( 4R,9aS )-8-이소인돌린-4-일-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00140
실시예 9을 중간체 A 대신 중간체 C 및 화합물 2a 대신 화합물 4a를 사용하여 실시예 2의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 9을 오렌지색 고체로서 얻었다 (65 mg). LCMS (M+H)+: 425, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.08 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 7.8, 14.4 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.16 (br t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 4H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.48 Hz, 3H).
실시예 10
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00141
실시예 10을 중간체 A 대신 중간체 C 및 화합물 1b 대신 tert-부틸 6-(브로모메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 10을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (46 mg). LCMS (M+H)+: 453, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.07 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.17 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.67 (m, 6H), 3.65 - 3.48 (m, 4H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 11
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-[2-(6-피페라진-1-일-3-피리딜)에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00142
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00143
단계 1: 2-(6-클로로-3-피리딜)에탄올 (화합물 11b)의 제조
보란 테트라하이드로푸란 복합체 (47 mL, 47 mmol) 내 2-(6-클로로피리딘-3-일)아세트산 (화합물 11a, 4 g, 23 mmol)의 혼합물을 rt에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 MeOH로 급냉 후, 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 화합물 11b를 무색 오일로서 (4 g)얻었다, LCMS (M+H)+: 158.
단계 2: 2-(6-클로로-3-피리딜)에틸 메탄설포네이트 (화합물 11c)의 제조
DCM (50.0 mL) 내 2-(6-클로로-3-피리딜)에탄올 (화합물 11b, 4.0 g, 25.4 mmol) 및 DIPEA (13.3 ml, 76.1 mmol)의 혼합물에 메탄설폰산 무수물 (6.6 g, 38.1 mmol)을 천천히 rt에서 부가했다. 반응 혼합물을 rt에서 15 분 교반 후, 이를 NaHCO3로 회석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 건조시키고 농축하여 화합물 11c를 옅은 갈색 오일로서 (5.0 g)얻었다, LCMS (M+H)+: 236.
단계 3: 5-[( 4R,9aS )-8-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 11d)의 제조
MeCN (10 mL) 내 2-(6-클로로-3-피리딜)에틸 메탄설포네이트 (화합물 11c, 173 mg, 732 μmol), 5-[(4R,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 C, 150 mg, 488 μmol) 및 포타슘 카보네이트 (202 mg, 1460 μmol,)의 혼합물을 80 oC에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 반응을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 화합물 11d를 옅은 황색 고체로서 얻었다 (150 mg), LCMS (M+H)+: 447.
단계 4: 5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-[2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 11e)의 제조
디옥산 (5 mL) 내 5-[(4R,9aS)-8-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 11d, 60 mg, 134 μmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (38 mg, 201 μmol), 세슘 카보네이트 (131 mg, 403 μmol) 및 RuPhos Pd G2 (19 mg, 27 μmol)의 혼합물을 110 oC에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 반응을 농축하고 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 화합물 11e를 옅은 황색 분말로서 얻었다 (35 mg), LCMS (M+H)+: 597.
단계 5: 5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-[2-(6-피페라진-1-일-3-피리딜)에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (실시예 11)의 제조
EA 내 1 M HCl (5 mL) 내 5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 11e, 35 mg, 59 μmol)의 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 반응을 농축하고, 잔사를 동결건조시켜 실시예 11를 오렌지색 고체로서 얻었다 (32 mg). LCMS (M+H)+: 497. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.08 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.24 - 8.11 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 4.4, 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 6H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 3H), 3.63 - 3.47 (m, 8H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 12
5-[( 4R,9aS )-8-[2-[6-[( 3R,4R )-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00144
실시예 12을 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(3R,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-일]카바메이트를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 12을 오렌지색 고체로서 얻었다 (34 mg). LCMS (M+H)+: 527, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.08 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.1, 9.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.21 - 4.09 (m, 4H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.64 (m, 4H), 3.63 - 3.45 (m, 7H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 13
5-[( 4R,9aS )-8-[2-[5-[( 3R,4R )-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-2-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00145
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00146
실시예 13을 화합물 11b 대신 화합물 13a 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(3R,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-일]카바메이트를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 13을 오렌지색 고체로서 얻었다 (22 mg). LCMS (M+H)+: 527, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.07 (dd, J = 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.80 (td, J = 4.1, 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.17 (br s, 1H), 4.04 (br dd, J = 3.7, 6.8 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 5.5, 11.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 4H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 5H), 3.45 - 3.35 (m, 7H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 3H).
실시예 15
5-[( 4R,9aS )-8-[[6-(1,4-디아제판-1-일)-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00147
실시예 15을 중간체 A 대신 중간체 C, 화합물 3a 대신 2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 3의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 15을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (23 mg). LCMS (M+H)+: 497, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.08 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 3H), 7.82 (dd, J = 4.5, 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 4H), 3.97 - 3.87 (m, 3H), 3.87 - 3.69 (m, 4H), 3.61 - 3.38 (m, 9H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 16
5-[( 4R,9aR )-4-메틸-8-(5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00148
실시예 16을 중간체 A 대신 중간체 D 및 화합물 2a 대신 tert-부틸 5-클로로-3,4-디하이드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-카복실레이트를 사용하여 실시예 2의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 16을 오렌지색 고체로서 얻었다 (20 mg). LCMS (M+H)+: 440, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.10 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 4.5, 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 3H), 4.09 - 3.74 (m, 7H), 3.67 - 3.47 (m, 5H), 3.28 - 3.17 (m, 3H), 1.85 (br d, J = 4.9 Hz, 3H).
실시예 17
5-[( 4R,9aS )-8-[2-[6-[( 3R,4S )-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00149
실시예 17을 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일]카바메이트를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 17을 오렌지색 고체로서 얻었다 (8 mg). LCMS (M+H)+: 515, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.28 - 9.06 (m, 2H), 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 2.0, 9.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.9, 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.73 (t, J = 2.8 Hz, 0.5H), 5.60 (t, J = 2.9 Hz, 0.5H), 4.64 - 4.49 (m, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 3H), 4.24 - 4.03 (m, 5H), 3.97 - 3.48 (m, 10H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 1.61 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 18
5-[( 4R,9aS )-8-[2-[6-[( 3R,4R )-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00150
실시예 18을 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(3R,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일]카바메이트를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 18을 오렌지색 고체로서 얻었다 (5 mg). LCMS (M+H)+: 515, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.95 (dd, J = 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.55 (br, 0.5H), 5.42 (br, 0.5H), 4.32 - 4.08 (m, 3H), 4.07 - 3.91 (m, 3H), 3.89 - 3.74 (m, 3H), 3.71 - 3.54 (m, 3H), 3.50 - 3.25 (m, 7H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 19
5-[( 4R,9aS )-8-[2-[5-[( 3R,4S )-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00151
실시예 19을 화합물 11d 대신 화합물 13c 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일]카바메이트를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 19을 오렌지색 고체로서 얻었다 (48 mg). LCMS (M+H)+: 515, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.11 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.78 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.65 (br, 0.5H), 5.52 (br, 0.5H), 4.40 - 4.12 (m, 3H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 5H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.38 (m, 10H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 20
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-[2-[5-[( 3S )-3-메틸피페라진-1-일]-2-피리딜]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00152
실시예 20을 화합물 11d 대신 화합물 13c 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 (2S)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 20을 오렌지색 고체로서 얻었다 (37 mg). LCMS (M+H)+: 511, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.10 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.92 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 4.6, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 3H), 3.95 - 3.70 (m, 5H), 3.64 - 3.35 (m, 12H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 21
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-[2-[6-[( 3S )-3-메틸피페라진-1-일]-2-피리딜]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00153
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00154
실시예 21을 화합물 11b 대신 화합물 21a 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 (2S)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 21을 오렌지색 고체로서 얻었다 (14 mg). LCMS (M+H)+: 511, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.11 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.4, 8.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 4.5, 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.70 - 4.51 (m, 2H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.29 - 3.94 (m, 4H), 3.87 - 3.71 (m, 5H), 3.69 - 3.38 (m, 11H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 22
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-[2-[6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00155
디옥산 (5 mL) 내 5-[(4R,9aS)-8-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 11d, 50 mg, 112 μmol), 2-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 (12 mg, 112μmol), 세슘 카보네이트 (109 mg, 336 μmol) 및 RuPhos Pd G2 (16 mg, 22 μmol)의 혼합물을 110 oC에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 반응을 농축하고 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 실시예 22를 옅은 황색 고체로서 얻었다 (13 mg). LCMS (M+H)+: 523, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.03 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 4.44 - 4.26 (m, 6H), 3.71 - 3.46 (m, 6H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 3.10 - 2.88 (m, 9H), 2.84 - 2.63 (m, 2H), 1.28 (br d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 24
5-[( 4R,9aS )-8-[2-[6-[( 3R,4S )-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00156
실시예 24을 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(3R,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일]카바메이트를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 24을 오렌지색 고체로서 얻었다 (17 mg). LCMS (M+H)+: 527, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.07 (dd, J = 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.28 - 4.07 (m, 4H), 4.02 - 3.90 (m, 3H), 3.89 - 3.67 (m, 6H), 3.65 - 3.38 (m, 9H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 25
5-[( 4R,9aS )-8-[2-[6-[( 3S,4S )-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00157
실시예 25을 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(3S,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일]카바메이트를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 25을 오렌지색 고체로서 얻었다 (23 mg). LCMS (M+H)+: 527, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.09 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.1, 9.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 4.5, 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.23 - 4.07 (m, 4H), 4.02 (br d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 4H), 3.65 - 3.50 (m, 7H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 26
5-[( 4R,9aS )-8-[2-[4-[( 3R,4R )-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]페닐]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00158
실시예 26을 5-[(4R,9aS)-8-[2-(4-브로모페닐)에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 7b) 화합물 3b 대신 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(3R,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-일]카바메이트를 사용하여 실시예 3의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 26을 갈색 고체로서 얻었다 (27 mg). LCMS (M+H)+: 526, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.01 (dd, J = 1.4, 4.6 Hz, 1H), 8.87 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 4.6, 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (br d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.14 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 4H), 3.81 - 3.63 (m, 5H), 3.60 - 3.48 (m, 3H), 3.45 - 3.29 (m, 8H), 3.15 (dd, J = 3.5, 10.7 Hz, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 27
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-[(6-피페라진-1-일-2-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00159
실시예 27을 중간체 A 대신 중간체 C 및 화합물 3a 대신 2-브로모-6-(브로모메틸)피리딘을 사용하여 실시예 3의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 27을 옅은 갈색 고체로서 얻었다 (20 mg). LCMS (M+H)+: 483, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.12 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 5H), 3.94 - 3.70 (m, 6H), 3.56 - 3.37 (m, 7H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 28
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-[2-[4-(5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)페닐]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00160
실시예 28을 화합물 3b 대신 5-[(4R,9aS)-8-[2-(4-브로모페닐)에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 7b) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카복실레이트를 사용하여 실시예 3의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 28을 갈색 고체로서 얻었다 (27 mg). LCMS (M+H)+: 538, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.90 (dd, J = 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.62 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 3.54 - 3.31 (m, 6H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.18 - 3.13 (m, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.69 (m, 7H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 1.10 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
실시예 30
5-[( 4R , 9aR )-4-메틸-8-(4-피페라진-1-일피리미딘-2-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00161
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00162
단계 1: tert -부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (화합물 30b)의 제조
DMF (3 mL) 내 2,4-디클로로피리미딘 (화합물 30a, 100 mg, 671 μmol), K2CO3 (185 mg, 1340 μmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (138 mg, 738 μmol)의 혼합물을 50 oC에서 2 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 회석하고 물로 세척했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 30b (100 mg)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS(M+H)+: 299, LCMS(M+H+2)+: 301.
단계 2: 5-[( 4R , 9aR )-4-메틸-8-(4-피페라진-1-일피리미딘-2-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴의 제조
MeCN (1 mL) 내 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (화합물 30b, 43 mg, 143 μmol), K2CO3 (36 mg, 260 μmol) 및 5-[(4R,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 C, 40 mg, 130 μmol)의 혼합물을 120 oC에서 밤새 교반했다. 이후 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 커플링 생성물을 얻었고, 이를 디옥산 (3 mL) 내에 용해시키고 디옥산 내 HCl의 용액 (4 M, 2 mL)로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 2 시간 동안 교반 후, 이를 농축하여 실시예 30 (60 mg)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 470. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.99 (dd, J = 1.3, 4.5 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 4.6, 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.62 (m, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 4.00 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 3H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.45 - 3.25 (m, 7H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 31
5-[( 4R , 9aR )-4-메틸-8-(6-메틸-2-피페라진-1-일-피리미딘-4-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00163
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00164
단계 1: 5-[( 4R , 9aR )-8-(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 31b)의 제조
에탄올 (4 mL) 내 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘 (화합물 31a, 29 mg, 179 μmol), 5-[(4R,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 C, 50 mg, 163 μmol) 및 Et3N (16.5 mg, 163 μmol)의 용액을 rt에서 12 시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 농축하고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 31b (60 mg)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS(M+H)+: 434, LCMS(M+H+2)+: 436.
단계 2: 5-[( 4R , 9aR )-4-메틸-8-(6-메틸-2-피페라진-1-일-피리미딘-4-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (실시예 31)의 제조
디옥산 (5 mL) 내 5-[(4R,9aR)-8-(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 31b, 60 mg, 138 μmol)의 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (31 mg, 166 μmol) 및 K2CO3 (38 mg, 277 μmol)을 부가했다. 현탁액을 N2로 5 분 동안 버블링시키고, 이후 RuPhos Pd G2 (11 mg, 14 μmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 100 oC에서 밤새 교반하고 이후 농축했다. 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 커플링 생성물을 얻었고, 이를 디옥산 (5 mL) 내에 용해시키고 디옥산 내 HCl의 용액 (4 M, 2 mL)로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 2 시간 동안 교반 후, 이를 농축하여 실시예 31 (17 mg)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 484. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.09 (br d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.90 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (br dd, J = 4.2, 8.1 Hz, 1H), 7.50 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.38 - 5.22 (m, 1H), 4.69 - 4.54 (m, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 6H), 4.03 - 3.83 (m, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 7H), 3.61 - 3.36 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.59 (br d, J = 5.9 Hz, 3H).
실시예 32
5-[( 4R , 9aS )-4-메틸-8-(2-피페라진-1-일-4-피리딜)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00165
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00166
단계 1: tert -부틸 4-(4-브로모-2-피리딜)피페라진-1-카복실레이트 (화합물 32b)의 제조
DMSO (3 mL) 내 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (111 mg, 597 μmol), 4-브로모-2-플루오로피리딘 (화합물 32a, 70 mg, 398 μmol) 및 K2CO3 (165 mg, 1.19 mmol)의 용액을 100 oC에서 밤새 교반했다. 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 회석하고 물로 세척했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 32b (110 mg)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS(M+H)+: 342, LCMS(M+H+2)+: 344.
단계 2: 5-[( 4R , 9aS )-4-메틸-8-(2-피페라진-1-일-4-피리딜)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 32)의 제조
디옥산 (5 mL) 내 tert-부틸 4-(4-브로모-2-피리딜)피페라진-1-카복실레이트 (화합물 32b, 67 mg, 195 μmol)의 용액에 5-[(4R,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 C, 40 mg, 130 μmol) 및 Cs2CO3 (127 mg, 390 μmol)을 부가했다. 현탁액을 N2로 5 분 동안 버블링시키고, 이후 Ruphos Pd G2 (10 mg, 13 μmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 100 oC에서 밤새 가열 후, 이를 농축했다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 커플링 생성물을 얻었고, 이를 디옥산 (5 mL) 내에 용해시키고 디옥산 내 HCl의 용액 (4 M, 2 mL)로 처리했다. 황색 현탁액을 rt에서 2 시간 동안 교반 후, 이를 농축하여 실시예 32 (46 mg)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 469. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.98 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.85 (br s, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 4H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 3.46 - 3.26 (m, 8H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 33
5-[( 4R , 9aR )-4-메틸-8-(2-피페라진-1-일피리미딘-4-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00167
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00168
단계 1: 5-[( 4R , 9aR )-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 33a)의 제조
DMF (3 mL) 내 2,4-디클로로피리미딘 (화합물 30a, 27 mg, 179 μmol), K2CO3 (45 mg, 325 μmol) 및 5-[(4R,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 C, 50 mg, 163 μmol)의 혼합물을 50 oC에서 2 시간 동안 교반하고, 이후 반응을 EtOAc (40 mL)로 회석하고 물로 세척했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 화합물 33a (미정제 70 mg)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS(M+H)+: 420, LCMS(M+H+2)+: 422.
단계 2: 5-[( 4R , 9aR )-4-메틸-8-(2-피페라진-1-일피리미딘-4-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 33)의 제조
MeCN (1 mL) 내 5-[(4R,9aR)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 33a, 68 mg, 162 μmol), K2CO3 (45 mg, 324 μmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (36 mg, 194 μmol)의 현탁액을 120 oC에서 밤새 교반하고 이후 농축했다. 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 커플링 생성물을 얻었고, 이를 디옥산 (2 mL) 내에 용해시키고 디옥산 내 HCl의 용액 (4 M, 2 mL)로 처리했다. 황색 현탁액을 rt에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 실시예 33 (32 mg)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 470. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.98 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.79 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 4.5, 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.31 - 5.11 (m, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 1H), 4.00 (br s, 6H), 3.84 (br d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.33 (br s, 6H), 1.47 (br d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 34
5-[( 4R , 9aR )-4-메틸-8-(4-피페라진-1-일-2-피리딜)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00169
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00170
단계 1: 5-[(4 R ,9a R )-8-(4-브로모-2-피리딜)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 34a)의 제조
DMSO (3 mL) 내 5-[(4R,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 C, 40 mg, 130 μmol)의 용액에 4-브로모-2-플루오로피리딘 (화합물 32a, 28 mg, 156 μmol) 및 K2CO3 (54 mg, 390 μmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 120 oC에서 밤새 교반하고, 이후 반응을 EtOAc (40 mL)로 회석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 34a (52 mg)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS(M+H)+: 463, LCMS(M+H+2)+: 465.
단계 2: 5-[( 4R , 9aR )-4-메틸-8-(4-피페라진-1-일-2-피리딜)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (실시예 34)의 제조
디옥산 (5 mL) 내 5-[(4R,9aR)-8-(4-브로모-2-피리딜)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 34a, 50 mg, 108 μmol)의 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (30 mg, 162 μmol) 및 Cs2CO3 (105 mg, 324 μmol)을 부가했다. 현탁액을 N2로 5 분 동안 버블링시키고, 이후 Ruphos Pd G2 (8 mg, 10 μmol)을 부가했다. 후 반응 혼합물을 100 oC에서 밤새 가열하고, 이를 여과하고 여액을 농축했다. 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 커플링 생성물을 얻었고, 이를 이후 디옥산 (5 mL) 내에 용해시키고, 디옥산 내 HCl의 용액 (4 M, 2 mL)로 처리하고, 황색 현탁액을 rt에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 실시예 34 (13 mg)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 469. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.06 (dd, J = 1.7, 4.3 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.5, 7.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.13 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 4H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 3H), 3.55 (br d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 7H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 35
5-(8-이소인돌린-4-일-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일)퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00171
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00172
단계 1: tert -부틸 8-(8-시아노-5-퀴놀릴)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-카복실레이트 (화합물 35b)의 제조
DMSO (5 mL) 내 5-플루오로퀴놀린-8-카보니트릴 (258 mg, 1.5 mmol), tert-부틸 1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-카복실레이트 (화합물 35a, 241 mg, 1 mmol) 및 DIPEA (241 mg, 1 mmol)의 용액을 120 oC에서 밤새 교반하고, 이후 EtOAc (40 mL)로 회석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축하고 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 35b (390 mg)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS(M+H)+:394.
단계 2: 5-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일)퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 35c)의 제조
디옥산 (4 mL) 내 tert-부틸 8-(8-시아노-5-퀴놀릴)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-카복실레이트 (화합물 35b, 390 mg, 1mmol)의 용액에, 디옥산 내 HCl (4 M, 2 mL)을 천천히 부가했다. 황색 현탁액을 rt에서 2 시간 동안 교반하고 농축했다. 잔사를 MeOH (4 mL)내에 용해시키고, MeOH 내 NaOMe 몇 방울을 부가하여 시스템을 약간 염기성으로 조정하고, 이후 NaHCO3 고체를 부가하고, 현탁액을 rt에서 30 분 동안 교반했다. 현탁액을 여과하고 농축하여 화합물 35c (280 mg)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS(M+H)+:294.
단계 3: 5-(8-이소인돌린-4-일-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일)퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 35)의 제조
디옥산 (5 mL) 내 5-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일)퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 35c, 50 mg, 170 μmol)의 용액에 tert-부틸 4-브로모이소인돌린-2-카복실레이트 (76 mg, 256 μmol) 및 tBuONa (49 mg, 511 μmol)을 부가했다. 현탁액을 N2로 5 분 동안 버블링시키고, 이후 Pd2(dba)3 (16 mg, 17 μmol) 및 BINAP (21 mg, 34 μmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 100 oC에서 밤새 교반 후, 이를 농축했다. 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 커플링 생성물을 얻었고, 이를 디옥산 (5 mL) 내에 용해시키고, 이후 디옥산 내 HCl의 용액 (4 M, 2 mL)로 처리하고, 황색 현탁액을 rt에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 실시예 35 (25 mg)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 411. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.94 (dd, J = 1.7, 4.3 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 7.8, 13.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 5H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.41 (br d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.23 (br d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 11.0, 13.3 Hz, 1H).
실시예 36
5-[( 4R , 9aR )-8-[2-[( 3R , 4R )-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00173
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(3R,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-일]카바메이트를 사용하여 실시예 33의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 36 (18 mg)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 500. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.06 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 4.2, 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.94 (br s, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 5H), 3.92 - 3.64 (m, 6H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.55 - 3.35 (m, 6H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 37
5-[( 4R , 9aR )-8-[4-[( 3R , 4R )-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00174
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(3R,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-일]카바메이트를 사용하여 실시예 30의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 37 (24 mg)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 500. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.90 - 8.82 (m, 1H), 8.29 (dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 3.9, 7.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 2H), 4.29 - 4.05 (m, 6H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 4H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 3.51 - 3.49 (m, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 38
5-[2-(4-메틸-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-8-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00175
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00176
단계 1: tert -부틸 4-(5-브로모-4-메틸-2-피리딜)피페라진-1-카복실레이트 (화합물 38b)의 제조
DMSO (5 mL) 내 5-브로모-2-플루오로-4-메틸-피리딘 (화합물 38a, 190 mg, 1 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (223 mg, 1.2 mmol) 및 DIPEA (616 mg, 5 mmol)의 용액을 120 oC에서 밤새 교반하고, 이후 EtOAc (40 mL)로 회석했다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 38b (282 mg)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS(M+H)+: 356, LCMS(M+H+2)+: 358.
단계 2: 5-[2-(4-메틸-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-8-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 38)의 제조
디옥산 (5 mL) 내 tert-부틸 4-(5-브로모-4-메틸-2-피리딜)피페라진-1-카복실레이트 (화합물 38b, 63 mg, 177 μmol)의 용액에 5-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일)퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 35c, 40 mg, 136 μmol) 및 tBuONa (26 mg, 273 μmol)을 부가했다. 현탁액을 N2로 5 분 동안 버블링시키고, 이후 Pd2(dba)3 (13 mg, 14 μmol) 및 BINAP (17 mg, 27 μmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 110 oC 밤새 교반 후, 이를 농축했다. 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 커플링 생성물을 얻었고, 이를 디옥산 (5 mL) 내에 용해시키고, 이후 디옥산 내 HCl의 용액 (4 M, 2 mL)로 처리하고, 황색 현탁액을 rt에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 실시예 38 (4 mg)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 469. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.08 (dd, J = 1.4, 4.3 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 4H), 3.83 - 3.74 (m, 5H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.53 - 3.45 (m, 7H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.61 (s, 3H).
실시예 39
5-[( 4R , 9aR )-8-[4-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-2-일]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00177
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-(아제티딘-3-일)카바메이트를 사용하여 실시예 30의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 39 (17 mg)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 456. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.96 (dd, J = 1.4, 4.3 Hz, 1H), 8.71 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 4.3, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.49 (m, 4H), 4.31 - 4.19 (m, 3H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.36 - 3.25 (m, 3H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 40
5-[( 4R , 9aS )-8-[2-[( 3S , 4R )-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-4-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00178
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(3S,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일]카바메이트를 사용하여 실시예 32의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 40 (19 mg)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 487. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.03 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.68 - 5.45 (m, 1H), 4.43 - 4.19 (m, 3H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 3.78 - 3.57 (m, 4H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.20 - 3.01 (m, 3H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 41
5-[( 4R , 9aS )-8-[2-(3-아미노아제티딘-1-일)-4-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00179
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-(아제티딘-3-일)카바메이트를 사용하여 실시예 32의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 41 (6 mg)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 455. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.94 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.72 - 8.64 (m, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.6, 7.3 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 4H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.89 (br d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.53 (m, 4H), 3.50 (s, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 3H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 42
5-[( 4R , 9aS )-4-메틸-8-(5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00180
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00181
디옥산 (5 mL) 내 5-[(4R,9aR)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 D, 50 mg, 163 μmol)의 용액에 tert-부틸 5-브로모-3,4-디하이드로-1H-2,7-나프티리딘-2-카복실레이트 (화합물 42a, 61 mg, 195 μmol, CAS: 1251012-16-4, 판매자: Bepharm) 및 t-BuONa (31 mg, 325 μmol)을 부가했다. 현탁액을 N2로 5 분 동안 버블링시키고, 이후 Pd2(dba)3 (15 mg, 16 μmol) 및 BINAP (20 mg, 33 μmol)을 부가했다. 110 oC에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 농축했다. 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 커플링 생성물을 얻었고, 이를 디옥산 (5 mL) 내에 용해시키고, 이후 디옥산 내 HCl의 용액 (4 M, 2 mL)로 처리하고, 황색 현탁액을 rt에서 2 시간 동안 교반했다.. 반응 혼합물을 농축하여 실시예 42 (4 mg)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 440. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.95 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.78 - 8.72 (m, 1H), 8.59 - 8.52 (m, 2H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 5H), 3.57 - 3.48 (m, 8H), 3.41 - 3.31 (m, 3H), 1.76 (br d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 43
5-[( 4R , 9aR )-4-메틸-8-(5-메틸-4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00182
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00183
단계 1: tert -부틸 4-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (화합물 43b)의 제조
CH3CN (3 mL) 내 2,4-디클로로-5-메틸-피리미딘 (화합물 43a, 53 mg, 322 μmol)의 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (50 mg, 268 μmol) 및 K2CO3 (74 mg, 537 μmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 이후 농축했다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 43b (70 mg)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS(M+H)+: 313, LCMS(M+H+2)+: 315.
단계 2: 5-[( 4R , 9aR )-4-메틸-8-(5-메틸-4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (실시예 43)의 제조
디옥산 (5 mL) 내 tert-부틸 4-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (화합물 43b, 56 mg, 179 μmol)의 용액에 5-[(4R,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 C, 50 mg, 163 μmol) 및 K2CO3 (45 mg, 325 μmol)을 부가했다. 현탁액을 N2로 5 분 동안 버블링시키고, 이후 Ruphos Pd G2 (13 mg, 16 μmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 100 oC에서 밤새 교반하고, 고체를 여과제거하고 여액을 농축했다. 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 (TFA 시스템을 사용한 분리 동안 Boc 기를 제거) 실시예 43 (20 mg)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 484. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.91 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.72 - 4.53 (m, 2H), 3.85 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.72 - 3.54 (m, 4H), 3.44 - 3.31 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 4H), 3.20 - 2.94 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 44
5-[( 4R , 9aR )-4-메틸-8-(5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00184
5-[(4R,9aR)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 D) 대신 5-[(4R,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 C)를 사용하여 실시예 42의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 44 (25 mg)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 440. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.95 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.16 (br t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.98 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 7H), 3.39 - 3.32 (m, 4H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 45
5-[( 4R , 9aR )-8-[2-[( 3R , 4R )-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-6-메틸-피리미딘-4-일]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00185
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(3R,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-일]카바메이트를 사용하여 실시예 31의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 45 (30 mg)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 514. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.94 (dd, J = 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.35 - 5.05 (m, 1H), 4.61 - 4.41 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 4.06 - 3.59 (m, 12H), 3.38 (td, J = 1.6, 3.2 Hz, 4H), 3.26 (br s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.45 (br d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 46
5-[2-[6-[( 6R )-6-아미노-1,4-옥사제판-4-일]-4-메틸-3-피리딜]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-8-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00186
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(6R)-1,4-옥사제판-6-일]카바메이트 (카탈로그 NO: PB97931, 판매자: PharmaBlock)를 사용하여 실시예 38의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 46 (2 mg)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 499. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.96 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 4.12 - 3.88 (m, 6H), 3.85 - 3.72 (m, 4H), 3.70 - 3.62 (m, 5H), 3.50 (s, 2H), 3.40 - 3.25 (m, 4H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.50 (s, 3H).
실시예 47
5-[trans-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00187
중간체 A 대신 중간체 B를 사용하여 실시예 2의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 47 (3.9 mg)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 439. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.04 (dd, J = 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.78 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 4.3, 8.7 Hz, 1H), 7.42 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 3H), 4.02 (br s, 1H), 3.89 - 3.34 (m, 9H), 3.31 - 2.94 (m, 5H), 1.87 (br s, 3H).
실시예 53
5-[( 4R , 9aS )-8-[2-[( 6S )-6-아미노-1,4-옥사제판-4-일]-4-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00188
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(6S)-1,4-옥사제판-6-일]카바메이트 (카탈로그 NO: PB97932, 판매자: PharmaBlock)를 사용하여 실시예 32의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 53 (10 mg)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 499. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.95 (dd, J = 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.1, 7.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 4H), 3.94 - 3.85 (m, 3H), 3.83 - 3.63 (m, 6H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.41 - 3.24 (m, 4H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 54
5-[( 4R , 9aS )-8-[2-[( 6R )-6-아미노-1,4-옥사제판-4-일]-4-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00189
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(6R)-1,4-옥사제판-6-일]카바메이트 (카탈로그 NO: PB97931, 판매자: PharmaBlock)를 사용하여 실시예 32의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 54 (10 mg)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 499. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.95 (dd, J = 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.74 (br d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.53 (br d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 5H), 3.90 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.66 (br dd, J = 4.0, 13.5 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.41 - 3.24 (m, 4H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 55
5-[( 4R , 9aR )-8-[2-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-6-메틸-피리미딘-4-일]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00190
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00191
단계 1: 5-[( 4R , 9aR )-8-(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 31b)의 제조
DMF (3 mL) 내 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘 (화합물 31a, 117 mg, 716 μmol), 5-[(4R,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 C, 200 mg, 651 μmol) 및 K2CO3 (269 mg, 1.95 mmol)의 용액을 50 oC에서 2 시간 동안 교반하고, 이후 반응을 EtOAc (40 mL)로 회석하고, 물로 세척했다. 유기 층을 건조시키고 농축하고, 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 31b (170 mg)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS(M+H)+: 434, LCMS(M+H+2)+: 436.
단계 2: 5-[( 4R , 9aR )-8-[2-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-6-메틸-피리미딘-4-일]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (실시예 55)의 제조
디옥산 (5 mL) 내 5-[(4R,9aR)-8-(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 31b, 50 mg, 115 μmol)의 용액에 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트 (26 mg, 138 μmol) 및 K2CO3 (32 mg, 230 μmol)을 부가했다. 현탁액을 N2로 5 분 동안 버블링시키고, 이후 Ruphos Pd G2 (9 mg, 12 μmol)을 부가했다. 110 oC에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 농축했다. 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 커플링 생성물을 얻었고, 이를 디옥산 (5 mL) 내에 용해시키고, 이후 디옥산 내 HCl의 용액 (4 M, 2 mL)으로 처리하고, 황색 현탁액을 rt에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 실시예 55 (10 mg)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 484. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.95 (dd, J = 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 4.40 - 4.19 (m, 4H), 3.97 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.90 - 3.60 (m, 4H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.41 - 3.25 (m, 3H), 2.32 (br s, 3H), 1.63 (br s, 3H), 1.46 (br d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 56
5-[( 4R , 9aS )-8-[2-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-4-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00192
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트 및 EA 내 1 M HCl 대신 TFA/DCM (1:2)를 사용하여 실시예 32의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 56 (6 mg)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 469. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.90 (td, J = 1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.0, 7.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 4H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.81 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.34 (m, 5H), 3.19 - 3.01 (m, 3H), 3.01 - 2.86 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 3H).
실시예 57
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-[(5-피페라진-1-일-3-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00193
화합물 3a 대신 중간체 C 대신 중간체 A 및 3-브로모-5-(브로모메틸)피리딘을 사용하여 실시예 3의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 57을 황색 발포물로서 얻었다 (20 mg). LCMS (M+H)+: 483, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.15 - 9.06 (m, 1H), 8.99 - 8.88 (m, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 4H), 3.80 - 3.53 (m, 11H), 3.51 - 3.43 (m, 5H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 58
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-[2-[6-[( 3R )-3-메틸피페라진-1-일]-2-피리딜]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00194
화합물 11d 대신 화합물 21c 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 (2R)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 58을 오렌지색 고체로서 얻었다 (11 mg). LCMS (M+H)+: 511, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.08 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 1H), 8.88 - 8.78 (m, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (br t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 4.3, 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.47 (m, 2H), 4.24 - 4.08 (m, 2H), 4.03 - 3.78 (m, 3H), 3.78 - 3.63 (m, 5H), 3.62 - 3.48 (m, 4H), 3.47 - 3.37 (m, 6H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 59
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-[2-[6-(5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-3-피리딜]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00195
화합물 3b 대신 5-[(4R,9aS)-8-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 11d), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카복실레이트 및 EA 내 1 M HCl 대신 TFA/DCM (1:2)를 사용하여 실시예 3의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 59을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (36 mg). LCMS (M+H)+: 539, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.99 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 3H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.97 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.70 (m, 8H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.33 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.04 (br t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
실시예 60
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-[(2-메틸-6-피페라진-1-일-3-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00196
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00197
화합물 11a 대신 화합물 60a를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 60을 황색 고체로서 얻었다 (47 mg). LCMS (M+H)+: 497, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.99 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, 1H), 8.27 - 8.13 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 4.6, 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.15 (m, 3H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 4H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 4H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 7H), 2.76 - 2.65 (m, 3H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 61
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00198
중간체 A 대신 중간체 G를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 61을 오렌지색 고체로서 얻었다 (165 mg). LCMS (M+H)+: 454, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.49 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.22 (br d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.95 (br d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.58 (m, 7H), 3.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 62
5-[( 4R,9aS )-8-[2-[6-[( 3R,4R )-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00199
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00200
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(3R,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-일]카바메이트 및 중간체 C 대신 중간체 G를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 62을 오렌지색 고체로서 얻었다 (86 mg). LCMS (M+H)+: 528, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.0, 9.4 Hz, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.45 (br t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.26 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 5H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.59 (m, 9H), 3.56 - 3.44 (m, 5H), 3.25 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 63
5-[( 4R,9aS )-8-[2-[6-[( 3R,4S )-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00201
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일]카바메이트 및 중간체 C 대신 중간체 G를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 63을 오렌지색 고체로서 얻었다 (60 mg). LCMS (M+H)+: 516, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.1, 9.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 2.9 Hz, 0.5H), 5.58 (t, J = 3.1 Hz, 0.5H), 4.50 (br t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 3H), 4.22 - 3.98 (m, 5H), 3.96 - 3.41 (m, 10H), 3.27 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 64
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-[2-[6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00202
중간체 11d 대신 화합물 62a를 사용하여 실시예 22의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 64을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (70 mg). LCMS (M+H)+: 524, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.34 - 3.25 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.85 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 6H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 5H), 1.91 (br t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 65
5-[( 4R,9aS )-8-[2-[6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00203
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트 및 EA 내 1 M HCl 대신 TFA/DCM (1:2)를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 65을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (40 mg). LCMS (M+H)+: 497, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.99 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 4H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.29 (br d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.97 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.68 (m, 6H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 2.04 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 66
4-[( 4R,9aS )-8-[2-[4-[( 3R,4R )-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]페닐]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴
Figure pct00204
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00205
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(3R,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-일]카바메이트, 화합물 11c 대신 화합물 7a 및 중간체 C 대신 중간체 F를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 66을 황색 고체로서 얻었다 (55 mg). LCMS (M+H)+: 533, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 3.9, 8.3 Hz, 3H), 4.25 - 4.10 (m, 2H), 3.99 (br d, J = 11.6 Hz, 3H), 3.94 - 3.84 (m, 4H), 3.78 - 3.54 (m, 5H), 3.52 - 3.38 (m, 8H), 3.27 (dd, J = 3.5, 10.8 Hz, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 67
4-[( 4R,9aS )-8-[2-[6-[( 3R,4R )-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴
Figure pct00206
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00207
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(3R,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-일]카바메이트 t 및 중간체 C 대신 중간체 F를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 67을 황색 고체로서 얻었다 (55 mg). LCMS (M+H)+: 534, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 5H), 3.89 - 3.71 (m, 5H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.34 (m, 9H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 68
4-[( 4R,9aS )-8-[2-[4-[( 3R,4R )-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]페닐]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일] 피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴
Figure pct00208
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00209
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(3R,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-일]카바메이트, 화합물 11c 대신 화합물 7a 및 중간체 C 대신 중간체 E를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 68을 오렌지색 고체로서 얻었다 (70 mg). LCMS (M+H)+: 515, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.34 - 3.98 (m, 7H), 3.94 - 3.76 (m, 4H), 3.70 - 3.59 (m, 3H), 3.58 - 3.42 (m, 8H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 69
4-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴
Figure pct00210
중간체 A 대신 중간체 E를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 69을 오렌지색 고체로서 얻었다 (8 mg). LCMS (M+H)+: 460, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 7.92 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.21 (br s, 2H), 3.77 - 3.57 (m, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 5H), 3.15 - 2.82 (m, 8H), 1.27 (br d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 70
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00211
중간체 A 대신 중간체 C 및 화합물 1b 대신 tert-부틸 5-(브로모메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (CAS: 2031269-14-2, 카탈로그 NO: PB98143, PharmaBlock)를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 70을 오렌지색 발포물 (10 mg)로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 453, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.23 - 9.13 (m, 1H), 9.11 - 9.04 (m, 1H), 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 4.73 - 4.52 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 4.08 - 3.89 (m, 4H), 3.87 - 3.50 (m, 9H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
실시예 71
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00212
중간체 A 대신 중간체 C 및 화합물 1b 대신 tert-부틸 8-(브로모메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (CAS: 2268818-17-1, 카탈로그 NO: PB98142, PharmaBlock)를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 71을 오렌지색 발포물로서 얻었다 (18 mg). LCMS (M+H)+: 453, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.13 - 9.01 (m, 1H), 8.87 - 8.71 (m, 1H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 - 7.66 (m, 1H), 7.52 - 7.27 (m, 4H), 4.79 - 4.59 (m, 2H), 4.29 - 3.83 (m, 5H), 3.81 - 3.34 (m, 11H), 3.19 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 72
5-[( 4R,9aS )-8-(이소인돌린-4-일메틸)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00213
중간체 A 대신 중간체 C 및 화합물 1b 대신 tert-부틸 4-(브로모메틸)이소인돌린-2-카복실레이트 (CAS: 1123176-01-1, 카탈로그 NO: PB98141, PharmaBlock)를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 72을 오렌지색 발포물로서 얻었다 (20 mg). LCMS (M+H)+: 439, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.14 - 9.05 (m, 1H), 8.94 - 8.81 (m, 1H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 1H), 7.62 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.98 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.43 - 4.26 (m, 3H), 4.13 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.82 - 3.56 (m, 6H), 3.48 - 3.36 (m, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 73
5-[( 4R , 9aS )-8-[2-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-6-메틸-4-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00214
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트, 4-브로모-2-플루오로-6-메틸피리딘 대신 4-브로모-2-플루오로피리딘 및 EA 내 1 M HCl 대신 TFA/DCM (1:2)를 사용하여 실시예 32의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 73 (35 mg)을 황색 발포물로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 483. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.88 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.81 (br d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 3H), 3.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.37 - 3.25 (m, 2H), 2.89 - 2.61 (m, 5H), 2.51 (s, 1H), 2.18 (s, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 74
4-[( 4R,9aS )-8-[2-[6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴
Figure pct00215
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트, 중간체 C 대신 중간체 F 및 EA 내 1 M HCl 대신 TFA/DCM (1:2)를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 74을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (14 mg). LCMS (M+H)+: 504, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 7.88 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.95 (br dd, J = 1.7, 11.0 Hz, 1H), 2.84 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 4H), 2.56 - 2.37 (m, 4H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.91 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 75
4-[( 4R,9aS )-8-[2-[6-[( 3R,4S )-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴
Figure pct00216
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트 및 중간체 C 대신 중간체 F를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 74을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (21 mg). LCMS (M+H)+: 522, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.22 - 5.16 (m, 0.5H), 5.05 (t, J = 3.1 Hz, 0.5H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 3H), 3.27 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.97 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 4H), 2.67 - 2.52 (m, 4H), 2.40 - 2.18 (m, 2H), 2.03 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 76
5-[( 4R,9aS )-8-[[6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00217
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00218
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트, 화합물 11d 대신 화합물 60d 및 EA 내 1 M HCl 대신 TFA/DCM (1:2)를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 76을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (25 mg). LCMS (M+H)+: 497, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.02 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 2.5, 10.3 Hz, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.58 (m, 6H), 3.28 - 3.06 (m, 5H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.48 (br t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 77
5-[( 4R,9aS )-8-[2-[6-[( 4aR,7aR )-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로- 2H -피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00219
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 (4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-4-카복실레이트 (CAS: 1932337-68-2, 카탈로그: PBXA8123, 판매자: Pharmablock) 및 중간체 C 대신 중간체 G를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 77을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (44 mg). LCMS (M+H)+: 540, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 2.4, 11.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 3H), 3.26 - 3.08 (m, 3H), 3.04 - 2.94 (m, 4H), 2.88 - 2.67 (m, 6H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 78
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-[(6-피페라진-1-일-3-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00220
실시예 78을 중간체 A 대신 중간체 G 및 화합물 3a 대신 2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘을 사용하여 실시예 3의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 78을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (15 mg). LCMS (M+H)+: 484, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 6H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 5H), 2.88 - 2.64 (m, 5H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 2.00 (br t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 79
5-[( 4R,9aS )-8-[[6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00221
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트, 중간체 C 대신 중간체 G 및 EA 내 1 M HCl 대신 TFA/DCM (1:2)를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 79을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (27 mg). LCMS (M+H)+: 498, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 3H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.92 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 80
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-[[2-메틸-6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00222
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00223
단계 1: 5-[( 4R,9aS )-8-[(6-클로로-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 80b)의 제조
MeCN (10 mL) 내 5-[(4R,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 G, 500 mg, 1.6 mmol), 6-클로로-3-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 (428 mg, 2.4 mmol) 및 K2CO3 (672 mg, 4.9 mmol)의 혼합물을 80 oC에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 반응을 농축하고, 잔사를 실리카 겔로 정제하여 화합물 80b를 옅은 황색 고체, 500 mg로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 448.
단계 2: 5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-[[2-메틸-6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (실시예 80)의 제조
디옥산 (5 mL) 내 5-[(4R,9aS)-8-[(6-클로로-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 80b, 80 mg, 179 μmol), 2-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 (30 mg, 268 μmol), Cs2CO3 (116 mg, 357 μmol) 및 Ruphos Pd G2 (13.9 mg, 17.9 μmol)의 혼합물을 120 oC에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 반응을 농축하고 잔사를 HPLC-제조로 정제하여 실시예 80를 옅은 황색 분말로서 얻었다, 30 mg. LCMS (M+H)+: 524, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 4H), 3.48 (s, 4H), 3.46 - 3.38 (m, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 81
5-[( 4R,9aS )-8-[[6-[( 3R )-3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-일]-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00224
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00225
디옥산 (5 mL) 내 5-[(4R,9aS)-8-[(6-클로로-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 80b, 80 mg, 179 μmol), tert-부틸 (R)-(3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트 (53.6 mg, 268 μmol,), Cs2CO3 (116 mg, 357 μmol) 및 Ruphos Pd G2 (14 mg, 18 μmol)의 혼합물을 120 oC에서 16 시간 동안 교반했다. 반응을 농축하고 잔사를 HPLC제조로 정제하여 화합물 81a (40 mg)를 옅은 황색 고체로서 얻었다. 이후 화합물 81a (40 mg, 65.4 μmol)을 EA 내 1 M HCl (3 mL)로 처리하고 rt에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 실시예 81 (32 mg)를 오렌지색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 512, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.22 (m, 3H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 4H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 82
5-[( 4R,9aS )-8-[[6-[[( 3S,4R )-4-플루오로피롤리딘-3-일]아미노]-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00226
tert-부틸 (R)-(3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트 대신 tert-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 81의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 82을 오렌지색 고체로서 얻었다, 32 mg. LCMS (M+H)+: 516, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.57 (t, J = 2.9 Hz, 0.5H), 5.44 (t, J = 2.9 Hz, 0.5H), 5.19 - 5.01 (m, 1H), 4.36 - 4.17 (m, 3H), 4.13 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 3H), 3.82 - 3.60 (m, 5H), 3.58 - 3.37 (m, 5H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 83
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-[[2-메틸-6-(9-옥사-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-피리딜]메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00227
tert-부틸 (R)-(3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트 대신 tert-부틸 9-옥사-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 81의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 83을 오렌지색 고체로서 얻었다, 12 mg. LCMS (M+H)+: 540, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.41 (br s, 2H), 4.30 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.16 - 3.98 (m, 4H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 7H), 3.61 - 3.38 (m, 8H), 2.84 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 84
5-[( 4R,9aS )-8-[2-[6-[( 3R )-3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00228
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 (R)-(3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트 및 중간체 C 대신 중간체 G를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 84을 오렌지색 고체로서 얻었다, 50 mg. LCMS (M+H)+: 512, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 4.22 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.06 (br t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.98 - 3.83 (m, 4H), 3.81 - 3.71 (m, 4H), 3.69 - 3.54 (m, 4H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.55 - 2.38 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 85
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-[[2-메틸-6-[( 2S )-2-메틸피페라진-1-일]-3-피리딜]메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00229
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 (3S)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 화합물 11d 대신 화합물 60d를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 85을 옅은 황색 고체로서 얻었다,
5 mg. LCMS (M+H)+: 511, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.01 - 8.94 (m, 1H), 8.69 - 8.56 (m, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.45 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 5H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 3.12 - 2.86 (m, 6H), 2.85 - 2.67 (m, 7H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 6H).
실시예 86
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-[[2-메틸-6-[( 3R )-3-메틸피페라진-1-일]-3-피리딜]메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00230
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 (2R)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 화합물 11d 대신 화합물 60d를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 86을 옅은 황색 고체로서 얻었다, 15 mg. LCMS (M+H)+: 511, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 9.02 - 8.91 (m, 1H), 8.67 - 8.54 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 2H), 3.54 - 3.36 (m, 3H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.98 - 2.66 (m, 9H), 2.51 - 2.38 (m, 4H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 2.00 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.18 - 1.15 (m, 6H).
실시예 87
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-[(4-메틸-6-피페라진-1-일-3-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00231
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00232
화합물 11c 대신 화합물 87a 및 중간체 C 대신 중간체 G를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 87을 오렌지색 고체로서 얻었다, 27 mg. LCMS (M+H)+: 498, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.31 - 4.09 (m, 4H), 4.08 - 4.02 (m, 4H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.77 (br d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.67 (br d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.59 - 3.36 (m, 8H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.56 (J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 88
5-[( 4R,9aS )-4-메틸-8-[(3-메틸-6-피페라진-1-일-2-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00233
화합물 11c 대신 6-클로로-2-(클로로메틸)-3-메틸-피리딘 및 중간체 C 대신 중간체 G를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 88을 오렌지색 고체로서 얻었다, 16 mg. LCMS (M+H)+: 498, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 1H), 4.53 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.17 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 5H), 3.89 - 3.67 (m, 5H), 3.59 - 3.39 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 89
5-[( 4R,9aS )-8-[2-[2-[( 3R,4S )-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-4-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00234
화합물 11a 대신 2-(2-클로로-4-피리딜)아세트산, 중간체 C 대신 중간체 G 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일]카바메이트를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 89을 오렌지색 고체로서 얻었다, 60 mg. LCMS (M+H)+: 516, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 5.71 (br s, 0.5H), 5.58 (t, J = 3.1 Hz, 0.5H), 4.45 (br t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.16 (m, 4H), 4.15 - 4.04 (m, 3H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.89 - 3.63 (m, 8H), 3.57 - 3.37 (m, 4H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 90
5-[( 4R,9aS )-8-[[6-(3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00235
tert-부틸 (R)-(3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트 대신 tert-부틸 3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 및 EA 내 1 M HCl 대신 TFA/DCM (1:2)를 사용하여 실시예 81의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 90을 옅은 고체로서 얻었다, 15 mg. LCMS (M+H)+: 510, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.20 - 4.02 (m, 4H), 3.95 (br s, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 3H), 3.48 - 3.33 (m, 3H), 3.17 - 2.97 (m, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 4H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 91
5-[( 4R,9aS )-8-[[6-(3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00236
tert-부틸 (R)-(3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트 대신 tert-부틸 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 사용하여 실시예 81의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 91을 오렌지색 고체로서 얻었다, 15 mg. LCMS (M+H)+: 524, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 4H), 4.17 - 3.93 (m, 4H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 4H), 3.56 - 3.34 (m, 4H), 3.29 - 3.08 (m, 2H), 3.01 - 2.84 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.28 - 2.09 (m, 4H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 92
5-[( 4R,9aS )-8-[[6-[( 1S,4S )-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00237
tert-부틸 (R)-(3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트 대신 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트를 사용하여 실시예 81의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 92을 옅은 갈색 고체로서 얻었다, 15 mg. LCMS (M+H)+: 510, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.39 - 4.08 (m, 4H), 4.04 - 3.86 (m, 3H), 3.82 - 3.60 (m, 5H), 3.58 - 3.36 (m, 5H), 3.30 - 3.15 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 93
4-[( 4R,9aR )-4-메틸-8-(3-메틸-5-피페라진-1-일-2-피리딜)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00238
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00239
단계 1: 4-[( 4R,9aR )-8-(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 93a)의 제조
NMP (5 mL) 내 4-[(4R,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (중간체 L, 150 mg, 479 μmol), 5-브로모-2-플루오로-3-메틸피리딘 (136 mg, 718 μmol) 및 DIPEA (309 mg, 2.39 mmol)의 혼합물을 180 oC에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 반응을 EA로 회석하고, 물 및 염수로 세척하고, 유기 층을 건조시키고 농축했다. 잔사를 실리카 겔로 정제하여 화합물 93a를 옅은 갈색 발포물로서 얻었다, 100 mg. LCMS (M+H)+: 483.
단계 2: tert -부틸 4-[6-[( 4R,9aR )-4-메틸-2-(1-메틸-2-옥소-1,8-나프티리딘-4-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-8-일]-5-메틸-3-피리딜]피페라진-1-카복실레이트 (화합물 93b)의 제조
디옥산 (5 mL) 내 4-[(4R,9aR)-8-(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 93a, 100 mg, 207 μmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (57.8 mg, 310 μmol), Cs2CO3 (135 mg, 414 μmol) 및 Ruphos Pd G2 (16.1 mg, 20.7 μmol)의 혼합물을 115 oC에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 반응을 농축하고 잔사를 HPLC로 정제하여 화합물 93b를 옅은 황색 고체로서 얻었다, 30 mg. LCMS (M+H)+: 589.
단계 3: 4-[( 4R,9aR )-4-메틸-8-(3-메틸-5-피페라진-1-일-2-피리딜)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (실시예 93)의 제조
EA 내 1 M HCl (2 mL) 내 tert-부틸 4-[6-[(4R,9aR)-4-메틸-2-(1-메틸-2-옥소-1,8-나프티리딘-4-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-일]-5-메틸-3-피리딜]피페라진-1-카복실레이트 (화합물 93b, 15 mg, 25.5 μmol)의 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반하고, 이후 반응을 농축하여 실시예 93를 황색 고체로서 얻었다, 14 mg. LCMS (M+H)+: 489, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.74 - 8.66 (m, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 1H), 8.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.08 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 3H), 3.87 - 3.77 (m, 6H), 3.69 - 3.59 (m, 5H), 3.56 - 3.41 (m, 5H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 94
5-[( 4R,9aS )-8-[[6-[( 1S,4S )-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-4-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00240
tert-부틸 (R)-(3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트 대신 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 및 화합물 80b 대신 화합물 87b를 사용하여 실시예 81의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 94을 오렌지색 고체로서 얻었다, 33 mg. LCMS (M+H)+: 510, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.27 - 4.02 (m, 4H), 3.99 - 3.84 (m, 3H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.56 (m, 3H), 3.54 - 3.36 (m, 5H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 95
5-[( 4R,9aR )-8-[5-[( 1S,4S )-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00241
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 및 중간체 L 대신 중간체 G를 사용하여 실시예 93의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 95을 짙은 갈색 고체로서 얻었다, 8 mg. LCMS (M+H)+: 496, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.62 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 4.07 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 6H), 3.63 - 3.35 (m, 7H), 2.52 (s, 3H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.13 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 96
5-[( 4R,9aR )-8-[5-[( 3R,4S )-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00242
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(3R,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일]카바메이트 및 중간체 L 대신 중간체 G를 사용하여 실시예 93의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 96을 짙은 갈색 고체로서 얻었다, 14 mg. LCMS (M+H)+: 514, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 6H), 3.70 - 3.56 (m, 3H), 3.55 - 3.36 (m, 7H), 2.53 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 97
5-[( 4R,9aR )-8-[5-[( 3R )-3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00243
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 (R)-(3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트 및 중간체 L 대신 중간체 G를 사용하여 실시예 93의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 97을 옅은 갈색 고체로서 얻었다, 5 mg. LCMS (M+H)+: 498, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 6H), 3.67 - 3.36 (m, 7H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (br d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 6H).
실시예 98
5-[( 4R,9aS )-8-[[6-[( 4aR,7aR )-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로- 2H -피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00244
tert-부틸 (R)-(3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트 대신 tert-부틸 (4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-4-카복실레이트 (CAS: 1932337-68-2, 카탈로그: PBXA8123, 판매자: Pharmablock)를 사용하여 실시예 81의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 98을 옅은 황색 고체로서 얻었다, 30 mg. LCMS (M+H)+: 540, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 3H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 3H), 3.28 - 3.06 (m, 4H), 3.05 - 2.88 (m, 4H), 2.85 - 2.67 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 1.97 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 99
5-[( 4R,9aR )-8-[5-[( 3R,4R )-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00245
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(3R,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-일]카바메이트 및 중간체 L 대신 중간체 G를 사용하여 실시예 93의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 99을 오렌지색 고체로서 얻었다, 5 mg. LCMS (M+H)+: 514, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 6H), 3.61 - 3.35 (m, 9H), 2.53 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 100
5-[( 4R,9aR )-8-[5-[( 4aR,7aR )-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로- 2H -피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00246
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 (4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-4-카복실레이트 (CAS: 1932337-68-2, 카탈로그: PBXA8123, 판매자: Pharmablock) 및 중간체 L 대신 중간체 G를 사용하여 실시예 93의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 100을 오렌지색 고체로서 얻었다, 5 mg. LCMS (M+H)+: 526, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.11 (m, 3H), 4.10 - 3.92 (m, 3H), 3.90 - 3.60 (m, 8H), 3.58 - 3.35 (m, 8H), 2.51 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 101
5-[( 4R,9aR )-8-[5-(6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00247
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바메이트, 중간체 L 대신 중간체 G 및 EA 내 1 M HCl 대신 TFA/DCM (1:2)를 사용하여 실시예 93의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 101을 옅은 황색 고체로서 얻었다, 30 mg. LCMS (M+H)+: 510, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.11 (br s, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 3H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 5H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 102
5-[( 4R,9aR )-4-메틸-8-[3-메틸-5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카보닐)-2-피리딜]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00248
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00249
단계 1: 6-[( 4R,9aR )-2-(8-시아노-2-듀테리오-5-퀴놀릴)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-8-일]-5-메틸-피리딘-3-카복실산 (화합물 102a)의 제조
DMSO (5 mL) 내 5-[(4R,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 G, 100 mg, 324 μmol), 6-플루오로-5-메틸니코틴산 (101 mg, 648 μmol) 및 DIPEA (210 mg, 1.62 mmol)의 혼합물을 120 oC에서 16 시간 동안 교반하고, 이후 반응을 플래쉬 제조 (물 내 TFA, MeCN)로 정제하여 화합물 102a를 옅은 황색 고체로서 얻었다, 100 mg, LCMS (M+H)+: 444.
단계 2: 5-[( 4R,9aR )-4-메틸-8-[3-메틸-5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카보닐)-2-피리딜]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (실시예 102)의 제조
DMF (5 mL) 내 6-[(4R,9aR)-2-(8-시아노-2-듀테리오-5-퀴놀릴)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-일]-5-메틸-피리딘-3-카복실산 (화합물 102a, 100 mg, 225 μmol), 2-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 (50.6 mg, 451 μmol), HATU (103 mg, 271 μmol) 및 DIPEA (87.4 mg, 676 μmol)의 혼합물을 rt에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 반응을 EA로 회석하고, 물 및 염수로 세척했다. 유기 층을 건조시키고 농축하고, 잔사를 HPLC제조로 정제하여 실시예 102를 옅은 황색 고체로서 얻었다, 45 mg. LCMS (M+H)+: 538, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.21 (br s, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.58 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 6H), 3.35 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.94 - 2.74 (m, 5H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.19 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
실시예 103
5-[( 4S,9aR )-4-메틸-8-[3-메틸-5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카보닐)-2-피리딜]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00250
중간체 K 대신 중간체 G를 사용하여 실시예 102의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 103을 옅은 황색 고체로서 얻었다,
35 mg. LCMS (M+H)+: 538, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.49 (br s, 2H), 4.22 (br s, 2H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 3.48 (s, 4H), 3.44 - 3.32 (m, 5H), 3.16 - 2.97 (m, 2H), 2.86 - 2.72 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 105
5-[( 4R , 9aS )-8-[2-[( 3R )-3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-일]-4-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00251
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(3R)-3-메틸피롤리딘-3-일]카바메이트를 사용하여 실시예 32의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 105 (20 mg)을 오렌지색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 483. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.06 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.2, 7.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 4H), 3.82 - 3.64 (m, 4H), 3.48 - 3.35 (m, 4H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 106
5-[( 4S , 9aS )-4-메틸-8-[4-[( 2R )-모르폴린-2-일]페닐]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00252
5-[cis-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 A) 대신 5-[(4S,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 K), 및 tert-부틸 5-브로모-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트 (화합물 2a) 대신 tert-부틸 (2R)-2-(4-브로모페닐)모르폴린-4-카복실레이트 (CAS:1312566-00-9, 특허 WO 2014041007 A1 20140320 절차 참조)를 사용하여 실시예 2의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 106 (11 mg)을 오렌지색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 470. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.38 (dd, J = 2.3, 10.5 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 2.4, 11.6 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 3.2, 11.4 Hz, 1H), 3.62 (br t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.44 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.34 (br d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.03 - 2.79 (m, 6H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.51 (br, 1H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 107
5-[( 4S , 9aS )-4-메틸-8-[4-[( 2S )-모르폴린-2-일]페닐]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00253
5-[cis-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 A) 대신 5-[(4S,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 K) 및 tert-부틸 5-브로모-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트 (화합물 2a) 대신 tert-부틸 (2S)-2-(4-브로모페닐)모르폴린-4-카복실레이트 (CAS:1131220-37-5, 특허 WO 2014041007 A1 20140320 절차 참조)를 사용하여 실시예 2의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 107 (10 mg)을 오렌지색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 470. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.4-4.3 (m, 1H), 4.24 (dd, J=3.3, 13.2 Hz, 1H), 4.1-3.9 (m, 4H), 3.9-3.6 (m, 6H), 3.5-3.4 (m, 2H), 3.3-3.2 (m, 1H), 3.2-3.1 (m, 2H), 2.98 (br, 1H), 1.82 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 108
5-[( 4S , 9aR )-8-[5-(3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00254
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00255
단계 1: 5-[( 4S , 9aR )-8-(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 108b)의 제조
NMP (6 mL) 내 5-브로모-2-플루오로-3-메틸피리딘 (화합물 108a, 462 mg, 2.43 mmol), 5-[(4S,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 K, 500 mg, 1.62 mmol) 및 DIPEA (1.1 g, 8.1 mmol)의 용액을 185 oC에서 20 시간 동안 교반하고, 이후 반응을 EtOAc (40 mL)로 회석하고, 물로 세척했다. 유기 층을 건조시키고 농축하고, 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 108b (640 mg)를 오렌지색 오일로서 얻었다. LCMS(M+1)+: 478, LCMS(M+3)+: 480.
단계 2: 5-[( 4S , 9aR )-8-[5-(3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 108)의 제조
디옥산 (4 mL) 내 5-[(4S,9aR)-8-(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 108b, 100 mg, 209 μmol)의 용액에 tert-부틸 3,6-디아자바이시클로[3.1.1]-헵탄-6-카복실레이트 (83 mg, 418 μmol) 및 tBuONa (41 mg, 418 μmol)을 부가했다. 현탁액을 N2로 5 분 동안 버블링시키고, 이후 tBuXPhos Pd G3 (33 mg, 41.8 μmol)을 부가했다. 후 반응 혼합물을 110 oC에서 밤새 가열하고, 이를 여과하고 여액을 농축했다. 잔사를 DCM/TFA (4 mL, 1:1) 내에 용해시키고, r.t.에서 10 mins 동안 교반 후, 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 실시예 108 (11 mg)를 옅은 황색 발포물로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 496. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 8H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.05 (br, 1H), 1.85 (br, 3H).
실시예 109
5-[( 4R , 9aR )-8-[5-[2-[( 3S , 4S )-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]에틸]-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00256
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00257
단계 1: tert -부틸 N -[( 3S , 4S )-1-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-4-메톡시-피롤리딘-3-일]카바메이트 (화합물 109a)의 제조
MeCN (6 mL) 내 2-(6-클로로-3-피리딜)에틸 메탄설포네이트 (화합물 11c, 288 mg, 1.1 mmol), tert-부틸 N-[(3S,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일]카바메이트 (216 mg, 1 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (276 mg, 2 mmol,)의 혼합물을 80 oC에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 화합물 109a를 황색 오일로서 얻었다 (278 mg), LCMS (M)+: 356, LCMS(M+2)+: 358.
단계 2: tert -부틸 N -[( 3S , 4S )-1-[2-[6-[( 4R , 9aR )-2-(8-시아노-2-듀테리오-5-퀴놀릴)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-8-일]-3-피리딜]에틸]-4-메톡시-피롤리딘-3-일]카바메이트 (화합물 109b)의 제조
디옥산 (6 mL) 내 tert-부틸 N-[(3S,4S)-1-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-4-메톡시-피롤리딘-3-일]카바메이트 (화합물 109a, 90 mg, 253 μmol), 5-[(4R,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 G, 60 mg, 195 μmol), 세슘 카보네이트 (190 mg, 584 μmol) 및 RuPhos Pd G2 (28 mg, 39 μmol)의 혼합물을 110 oC에서 밤새 교반했다. 이후 반응을 농축하고 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 화합물 109b를 황색 오일로서 얻었다 (65 mg), LCMS (M+H)+: 628.
단계 3: 5-[( 4R , 9aR )-8-[5-[2-[( 3S , 4S )-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]에틸]-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 109)의 제조
EA 내 1 M HCl (5 mL) 내 tert-부틸 N-[(3S,4S)-1-[2-[6-[(4R,9aR)-2-(8-시아노-2-듀테리오-5-퀴놀릴)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-일]-3-피리딜]에틸]-4-메톡시-피롤리딘-3-일]카바메이트 (화합물 109b, 65 mg, 104 μmol)의 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 반응을 농축하고, 잔사를 동결건조시켜 실시예 109를 오렌지색 고체로서 얻었다 (57 mg). LCMS (M+H)+: 528. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.62 (br dd, J = 11.3, 12.3 Hz, 2H), 4.32 (td, J = 2.7, 5.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.03 (m, 4H), 4.01 - 3.62 (m, 10H), 3.54 - 3.40 (m, 5H), 3.36 - 3.34 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 110
5-[( 4S,9aR )-8-[5-[( 6R )-6-아미노-1,4-옥사제판-4-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00258
tert-부틸 3,6-디아자바이시클로[3.1.1]-헵탄-6-카복실레이트 (화합물 108c) 대신 tert-부틸 N-[(6R)-1,4-옥사제판-6-일]카바메이트를 사용하여 실시예 108의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 110 (11 mg)을 오렌지색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 514. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.82 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 3H), 3.98 (br dd, J = 2.1, 14.1 Hz, 2H), 3.87 (br d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 9H), 3.62 - 3.54 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.83 (br, 3H).
실시예 111
5-[( 4S,9aR )-8-[5-[( 1S,4S )-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00259
tert-부틸 3,6-디아자바이시클로[3.1.1]-헵탄-6-카복실레이트 (화합물 108c) 대신 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트를 사용하여 실시예 108의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 111 (11 mg)을 오렌지색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 496. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.17 - 8.97 (m, 1H), 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (br d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.51 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 2H), 4.60 (br, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 4.02 (br d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 4H), 3.67 - 3.49 (m, 4H), 3.42 (br, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 2.55 (br, 3H), 2.32 (br d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.14 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.83 (br d, J = 5.6 Hz, 3H).
실시예 112
5-[( 4S , 9aR )-8-[6-(3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00260
4-브로모-2-플루오로피리딘 (화합물 32a) 대신 5-브로모-2-플루오로-피리딘, tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트, 및 5-[(4R,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 C) 대신 5-[(4S,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 K)를 사용하여 실시예 32의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 112을 오렌지색 고체로서 얻었다 (90 mg). LCMS (M+H)+: 496, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 2.9, 9.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 4.40 - 4.26 (m, 5H), 4.09 (br d, J = 12.6 Hz, 3H), 3.76 (br d, J = 12.1 Hz, 3H), 3.61 (br, 4H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.22 - 3.03 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.80 (br, 3H).
실시예 113
4-[( 4S , 9aR )-4-메틸-8-[3-메틸-5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-피리딜]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00261
5-[(4S,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 K) 대신 2-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 대신 tert-부틸 3,6-디아자바이시클로[3.1.1]-헵탄-6-카복실레이트, 4-[(4S,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (중간체 M)를 사용하여 실시예 108의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 113 (15 mg)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 515. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.63 (dd, J = 1.8, 4.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 4.6, 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.91 (s, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (br d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 3H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.78 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 114
5-[( 4S , 9aR )-8-[5-[( 4aR , 7aR )-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로- 2H -피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00262
tert-부틸 3,6-디아자바이시클로[3.1.1]-헵탄-6-카복실레이트 대신 tert-부틸 (4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-4-카복실레이트를 사용하여 실시예 108의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 114 (30 mg)을 오렌지색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 526. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.07 - 8.88 (m, 1H), 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.51 (br t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 4.06 (dt, J = 2.7, 12.7 Hz, 2H), 3.87 (td, J = 8.0, 19.7 Hz, 4H), 3.77 (br d, J = 10.8 Hz, 3H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.25 (br t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 115
5-[( 4S , 9aR )-8-[6-[( 3R , 4R )-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00263
4-브로모-2-플루오로피리딘 (화합물 32a) 대신 5-브로모-2-플루오로-피리딘, tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-[(3R,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-일]카바메이트, 및 5-[(4R,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 C) 대신 5-[(4S,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 K)를 사용하여 실시예 32의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 115을 옅은 황색 발포물로서 얻었다 (13 mg). LCMS (M+H)+: 500, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.9, 9.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 5.8, 10.2 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 2.8, 5.7 Hz, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 10H), 3.29 - 3.27 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 3.2, 10.1 Hz, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.75 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.50 (br t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 117
5-[( 4S , 9aR )-8-[6-[2-[( 3R , 4S )-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]-3-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00264
tert-부틸 N-[(3S,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일]카바메이트 대신 tert-부틸 N-[(3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일]카바메이트, 2-(6-클로로-3-피리딜)에틸 메탄설포네이트 (화합물 11c) 대신 2-(5-브로모-2-피리딜)에틸 메탄설포네이트 (화합물 13b), 및 5-[(4R,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 G) 대신 5-[(4S,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴 (중간체 K)를 사용하여 실시예 109의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 117을 황색 고체로서 얻었다 (48 mg). LCMS (M+H)+: 516, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.96 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.1, 9.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.73 - 5.55 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 3H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 4.03 - 3.72 (m, 9H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 1.67 (br, 3H).
실시예 118
5-[( 4S , 9aR )-8-[5-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00265
tert-부틸 3,6-디아자바이시클로[3.1.1]-헵탄-6-카복실레이트 대신 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트를 사용하여 실시예 108의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 118 (20 mg)을 옅은 황색 발포물로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 484. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.71 - 8.62 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 1.2, 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.8 Hz, 0.6H), 7.61 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.7 Hz, 0.4H), 7.30 (dd, J = 2.4, 7.9 Hz, 1H), 7.14 (br, 0.6H), 6.83 (br, 0.4H), 4.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.23 (br, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 4H), 3.44 - 3.32 (m, 4H), 2.97 (td, J = 6.5, 10.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 1.8H), 2.25 (s, 1.2H), 1.99 - 1.83 (m, 1.2H), 1.72 (br, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 1.8H).
실시예 121
5-[(4 S , 9aR )-4-메틸-8-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00266
실시예 121의 제조는 중간체 A 대신 중간체 K 및 tert-부틸 5-브로모-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트 (화합물 2a) 대신 tert-부틸 2-클로로-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-카복실레이트를 사용하여 실시예 2와 동일했다. 실시예 121을 옅은 갈색 고체로서 얻었다 (84 mg). LCMS (M+H)+: 441, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 1.0, 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1H), 6.91 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.49 (br, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.02 - 3.81 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 4H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.66 (br, 3H).
실시예 122
5-[(4 S ,9a R )-8-[5-[2-[(3 S ,4 S )-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]에틸]-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00267
실시예 122의 제조는 중간체 A 대신 중간체 K 및 tert-부틸 5-브로모-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트 (화합물 2a) 대신 tert-부틸 N-[(3S,4S)-1-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-4-메톡시-피롤리딘-3-일]카바메이트 (화합물 122a)를 사용하여 실시예 2와 동일했다. 실시예 122을 옅은 갈색 고체로서 얻었다 (64 mg). LCMS (M+H)+: 528, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.37 (br t, J = 11.4 Hz, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (br t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.44 (br d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.41 (s, 4H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 3.27 - 3.11 (m, 3H), 3.00 - 2.87 (m, 4H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 1.64 (br d, J = 6.6 Hz, 3H).
화합물 122a을 다음 반응식에 따라서 제조했다:
Figure pct00268
튜브에 2-(6-클로로피리딘-3-일)에틸 메탄설포네이트 (288 mg, 1.1 mmol, Eq: 1.1), tert-부틸 N-[(3S,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일]카바메이트 (216 mg, 1 mmol), K2CO3 (276 mg, 2 mmol) 및 아세토니트릴 (3 mL)을 부가했다. 현탁액을 80 oC로 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 여과했다; 여액을 농축하여 오일을 얻었다. 이후 오일을 실리카 겔로 정제하여 화합물 122a (278 mg)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS(M+H)+: 356.
실시예 123
5-[(4 S ,9 aR )-8-[5-[[(3 R ,4 R )-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]메틸]-6-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00269
실시예 123의 제조는 중간체 A 대신 중간체 K 및 tert-부틸 5-브로모-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트 (화합물 2a) 대신 tert-부틸 N-[(3R,4R)-1-[(6-클로로-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-메톡시-피롤리딘-3-일]카바메이트 (화합물 123a)를 사용하여 실시예 2와 동일했다. 실시예 123을 옅은 갈색 고체로서 얻었다 (82 mg). LCMS (M+H)+: 528, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 2.1, 7.9 Hz, 1H), 7.65 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.63 - 4.40 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.12 (br s, 3H), 3.90 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.53 (m, 4H), 3.53 - 3.35 (m, 5H), 3.33 (s, 3H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.63 (br d, J = 5.3 Hz, 3H).
화합물 123a을 다음 반응식에 따라서 제조했다:
Figure pct00270
튜브에 6-클로로-3-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 (88 mg, 500 μmol), tert-부틸 N-[(3R,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-일]카바메이트 (108 mg, 500 μmol), K2CO3 (138 mg, 1000 μmol) 및 아세토니트릴 (3 mL)을 부가했다. 현탁액을 86 oC로 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 여과했다; 여액을 농축하여 오일을 얻었다. 이후 오일을 실리카 겔로 정제하여 화합물 123a (170 mg)를 옅은 황색 오일로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 356
실시예 124
5-[( 4R,9aS )-8-[2-[6-[( 4aR,7aR )-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2 H -피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1 H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00271
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 (4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-4-카복실레이트 (CAS: 1932337-68-2, 카탈로그: PBXA8123, 판매자: Pharmablock)를 사용하여 실시예 11의 제조와 유사하게 표제 화합물을 제조했다. 실시예 124을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (60 mg). LCMS (M+H)+: 539, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.09 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.1, 9.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 4.5, 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 3H), 4.18 - 3.94 (m, 6H), 3.87 - 3.35 (m, 14H), 3.23 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 125
5-[( 4S , 9aS )-4-메틸-8-[4-[( 2R )-모르폴린-2-일]페닐]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure pct00272
하기의 반응식에 따라 제조했다:
Figure pct00273
단계 1: 5-[( 4S,9aS )-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 125b)의 제조
DMSO (10 mL) 내 tert-부틸 (6S,9aR)-6-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-카복실레이트 (화합물 K-3, 751 mg, 2.94 mmol), 5-플루오로퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 125a, 460 mg, 2.67 mmol) 및 DIPEA (1.7 g, 13.4 mmol)의 용액을 130 oC에서 밤새 교반하고, 이후 반응을 EtOAc (40 mL)로 회석하고, 물로 세척했다. 유기 층을 건조시키고 농축하고, 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.1 g 오렌지색 오일을 얻었다. 오렌지색 오일을 DCM/TFA (8 mL, 1:1) 내에 용해시키고 rt에서 10 mins 동안 교반하고, 이후 반응 혼합물을 농축했다. 잔사를 NaOH (2 N) 내에 용해시키고, 이후 DCM/iPrOH (2:1)로 추출하고, 유기 상을 건조시키고 농축하여 화합물 125b (700 mg)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 308.
단계 2: 5-[( 4S , 9aS )-4-메틸-8-[4-[( 2R )-모르폴린-2-일]페닐]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로- 1H -피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴의 제조
(실시예 125)
디옥산 (6 mL) 내 5-[(4S,9aS)-4-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타하이드로피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴 (화합물 125b, 180 mg, 586 μmol)의 용액에 tert-부틸 (2R)-2-(4-브로모페닐)모르폴린-4-카복실레이트 (CAS:1312566-00-9, 특허 WO 2014041007 A1 20140320 절차 참조, 240 mg, 703 μmol) 및 Cs2CO3 (572 mg, 1.76 mmol)을 부가했다. 현탁액을 N2로 5 분 동안 버블링시키고, 이후 RuPhos Pd G2 (46 mg, 58.6 μmol)을 부가했다. 후 반응 혼합물을 100 oC에서 밤새 가열하고, 이를 여과하고 여액을 농축했다. 잔사를 DCM/TFA (4 mL, 1:1) 내에 용해시키고, r.t.에서 10 mins 동안 교반 후, 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 실시예 125 (38 mg)를 황색 발포물로서 얻었다. LCMS (M+H)+: 469. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.00 - 8.93 (m, 1H), 8.71 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.38 (dd, J = 2.3, 10.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 1H), 3.73 (dt, J = 3.2, 11.4 Hz, 1H), 3.62 (br t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.44 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.35 (br s, 2H), 3.27 (br s, 2H), 3.02 - 2.80 (m, 6H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.51 (br t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 126
HEK293-블루(Blue)-hTLR-7/8/9 세포 분석에서 식 (I) 및 (Ia)의 화합물의 활성을 결정하기 위해 다음 시험을 실시했다.
HEK293-블루-hTLR-7 세포 분석:
안정적인 HEK293-블루-hTLR-7 세포주를 인비보겐(InvivoGen, Cat.#: hkb-htlr7, 미국 캘리포니아 산디에고)으로부터 구입했다. 상기 세포는 원래 NF-κB의 활성화를 모니터링하여 인간 TLR7의 자극을 연구하기 위해 설계되었다. SEAP(분비된 배아 알칼리 포스파타아제) 리포터(reporter) 유전자는 5개의 NF-κB 및 AP-1-결합 부위에 융합된 IFN-β 최소 촉진자의 제어 하에 배치되었다. SEAP는 TLR7 리간드로 HEK-블루 hTLR7 세포를 자극하여 NF-κB 및 AP-1을 활성화함으로써 유도되었다. 따라서, 리포터 유전자의 발현은 배양 20시간 동안 R848(레시퀴모드)과 같은 리간드의 자극 하에 TLR7 길항제에 의해 감소되었다. 세포 배양 상층액의 SEAP 리포터 유전자의 활성은 알칼리성 포스파타제의 존재 시에 보라색 또는 파랑색으로 변하는 검출 매체인 콴티-블루(QUANTI-Blue)™ 키트(Cat. #: rep-qb1, 인비보겐, 미국 캘리포니아 산디에고)를 640 nm 파장에서 사용하여 결정되었다.
HEK293-블루-hTLR7 세포를 4.5 g/L의 포도당, 50 U/mL의 페니실린, 50 mg/mL의 스트렙토마이신, 100 mg/mL의 노르모신(Normocin), 2 mM의 L-글루타민, 10%(v/v)의 열-비활성화 소태아 혈청을 함유하는 둘베코 수정이글배지(Dulbecc's Modified Eagle's medium: DMEM)를 이용하여 96-웰 플레이트에 170 μL의 부피로 250,000 내지 450,000 세포/mL의 밀도로 배양하되, 20 μL의 시험 화합물을 상기 DMEM 내 1%의 최종 DMSO 및 10 μL의 20 μM R848의 존재 하에 연속 희석으로 추가하여 37℃의 CO2 배양기에서 20시간 동안 배양했다. 그런 다음, 각 웰에서 20 μL의 상층액을 취하여 180 μL의 콴치-블루 기질 용액과 함께 37℃에서 2시간 동안 배양한 후 분광광도계를 사용하여 620 내지 655 nm에서 흡광도를 판독했다. TLR7 활성화가 하류 NF-κB 활성화로 이어지는 신호전달 경로가 널리 받아들여져 왔으므로 TLR7 길항제를 평가하기 위해 유사한 리포터 유전자 분석이 수정되었다.
HEK293-블루-hTLR-8 세포 분석:
안정적인 HEK293-블루-hTLR-8 세포주를 인비보겐(InvivoGen, Cat.#: hkb-htlr8, 미국 캘리포니아 산디에고)으로부터 구입했다. 상기 세포는 원래 NF-κB의 활성화를 모니터링하여 인간 TLR8의 자극을 연구하기 위해 설계되었다. SEAP(분비된 배아 알칼리 포스파타아제) 리포터(reporter) 유전자는 5개의 NF-κB 및 AP-1-결합 부위에 융합된 IFN-β 최소 촉진자의 제어 하에 배치되었다. SEAP는 TLR8 리간드로 HEK-블루 hTLR8 세포를 자극하여 NF-κB 및 AP-1을 활성화함으로써 유도되었다. 따라서, 리포터 유전자의 발현은 배양 20시간 동안 R848과 같은 리간드의 자극 하에 TLR8 길항제에 의해 감소되었다. 세포 배양 상층액의 SEAP 리포터 유전자의 활성은 알칼리성 포스파타제의 존재 시에 보라색 또는 파랑색으로 변하는 검출 매체인 콴티-블루(QUANTI-Blue)™ 키트(Cat. #: rep-qb1, 인비보겐, 미국 캘리포니아 산디에고)를 640 nm 파장에서 사용하여 결정되었다.
HEK293-블루-hTLR8 세포를 4.5 g/L의 포도당, 50 U/mL의 페니실린, 50 mg/mL의 스트렙토마이신, 100 mg/mL의 노르모신(Normocin), 2 mM의 L-글루타민, 10%(v/v)의 열-비활성화 소태아 혈청을 함유하는 둘베코 수정이글배지(Dulbecc's Modified Eagle's medium: DMEM)를 이용하여 96-웰 플레이트에 170 μL의 부피로 250,000 내지 450,000 세포/mL의 밀도로 배양하되, 20 μL의 시험 화합물을 상기 DMEM 내 1%의 최종 DMSO 및 10 μL의 60 μM R848의 존재 하에 연속 희석으로 추가하여 37℃의 CO2 배양기에서 20시간 동안 배양했다. 그런 다음, 각 웰에서 20 μL의 상층액을 취하여 180 μL의 콴치-블루 기질 용액과 함께 37℃에서 2시간 동안 배양한 후 분광광도계를 사용하여 620 내지 655 nm에서 흡광도를 판독했다. TLR8 활성화가 하류 NF-κB 활성화로 이어지는 신호전달 경로가 널리 받아들여져 왔으므로 TLR8 길항제를 평가하기 위해 유사한 리포터 유전자 분석이 수정되었다.
HEK293-블루-hTLR-9 세포 분석:
안정적인 HEK293-블루-hTLR-9 세포주를 인비보겐(InvivoGen, Cat.#: hkb-htlr9, 미국 캘리포니아 산디에고)으로부터 구입했다. 상기 세포는 원래 NF-κB의 활성화를 모니터링하여 인간 TLR9의 자극을 연구하기 위해 설계되었다. SEAP(분비된 배아 알칼리 포스파타아제) 리포터(reporter) 유전자는 5개의 NF-κB 및 AP-1-결합 부위에 융합된 IFN-β 최소 촉진자의 제어 하에 배치되었다. SEAP는 TLR9 리간드로 HEK-블루 hTLR9 세포를 자극하여 NF-κB 및 AP-1을 활성화함으로써 유도되었다. 따라서, 리포터 유전자의 발현은 배양 20시간 동안 ODN2006(Cat.#: tlrl-2006-1, 인비보겐, 미국 캘리포니아 산디에고)과 같은 리간드의 자극 하에 TLR9 길항제에 의해 감소되었다. 세포 배양 상층액의 SEAP 리포터 유전자의 활성은 알칼리성 포스파타제의 존재 시에 보라색 또는 파랑색으로 변하는 검출 매체인 콴티-블루(QUANTI-Blue)™ 키트(Cat. #: rep-qb1, 인비보겐, 미국 캘리포니아 산디에고)를 640 nm 파장에서 사용하여 결정되었다.
HEK293-블루-hTLR9 세포를 4.5 g/L의 포도당, 50 U/mL의 페니실린, 50 mg/mL의 스트렙토마이신, 100 mg/mL의 노르모신(Normocin), 2 mM의 L-글루타민, 10%(v/v)의 열-비활성화 소태아 혈청을 함유하는 둘베코 수정이글배지(Dulbecc's Modified Eagle's medium: DMEM)를 이용하여 96-웰 플레이트에 170 μL의 부피로 250,000 내지 450,000 세포/mL의 밀도로 배양하되, 20 μL의 시험 화합물을 상기 DMEM 내 1%의 최종 DMSO 및 10 μL의 20 μM ODN2006의 존재 하에 연속 희석으로 추가하여 37℃의 CO2 배양기에서 20시간 동안 배양했다. 그런 다음, 각 웰에서 20 μL의 상층액을 취하여 180 μL의 콴치-블루 기질 용액과 함께 37℃에서 2시간 동안 배양한 후 분광광도계를 사용하여 620 내지 655 nm에서 흡광도를 판독했다. TLR9 활성화가 하류 NF-κB 활성화로 이어지는 신호전달 경로가 널리 받아들여져 왔으므로 TLR9 길항제를 평가하기 위해 유사한 리포터 유전자 분석이 수정되었다.
식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 0.5 μM 미만의 TLR7 및/또는 TLR8 억제 활성(IC50 값)을 갖는다. 또한, 대부분의 화합물은 0.5 μM 미만의 TLR9 억제 활성도 갖는다. 본 발명의 화합물의 활성 데이터를 표 2에 나타내었다.
표 2. HEK293-Blue-hTLR-7/8/9 세포 분석에서의 본 발명의 화합물의 활성
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
실시예 127
hERG 채널 억제 분석:
hERG 채널 억제 분석은 생체 내 심장 독성과 관련된 hERG 억제를 나타내는 화합물을 식별하는 매우 민감한 측정법이다. hERG K+ 채널은 인간에서 복제되었고 CHO(중국 햄스터 난소) 세포주에서 안정적으로 발현되었다. CHOhERG 세포를 세포막 빨기(막전압 고정, 전체 세포) 실험에 사용했다. 세포를 전압 패턴으로 자극하여 hERG 채널을 활성화하고 IKhERG 전류(hERG 채널의 외부 정류기 칼륨 전류를 빠르게 지연)를 전도했다. 세포가 몇 분 동안 안정화된 후, IKhERG의 진폭과 동역학을 0.1Hz (6 bpm)의 자극 주파수에서 기록했다. 그 후, 시험 화합물을 농도를 증가시켜 제제에 첨가했다. 각 농도에 대해 정상 상태 효과에 도달하기 위한 시도가 이루어졌으며, 일반적으로 두번째로 가장 높은 농도가 적용되는 3 내지 10분 이내에 달성되었다. IKhERG의 진폭 및 동역학은 대조군 값(100%로 간주)과 비교되는 약물의 각 농도로 기록한다. (참조: Redfern WS, Carlsson L, Davis AS, Lynch WG, MacKenzie I, Palethorpe S, Siegl PK, Strang I, Sullivan AT, Wallis R, Camm AJ, Hammond TG. 2003; Relationships between preclinical cardiac electrophysiology, clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs: evidence for a provisional safety margin in drug development. Cardiovasc. Res. 58:32-45, Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M. 2006; hERG potassium channels and cardiac arrhythmia. Nature 440:463-469, Webster R, Leishman D, Walker D. 2002; Towards a drug concentration effect relationship for QT prolongation and torsades de pointes. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 5:116-26).
hERG의 결과는 표 3에 나타내었다. 안전성 비 (hERG IC20 /EC50) > 30은 잠재적인 hERG 관련 심장독성으로부터 TLR7/8/9 경로를 억제함으로써 약리학을 구별하기에 충분한 창을 시사한다. 아래 hERG IC20 / TLR7/8/9 IC50의 계산은 hERG 책임을 평가하기 위한 초기 선택성 지수 역할을 한다.
표 3. hERG 및 안전성 비 결과
Figure pct00277
실시예 128
3T3 시험관 내 광독성 분석
광독성은 피부가 특정 화학물질에 처음 노출되고 다시 빛에 노출된 후 유발되거나 화학물질을 전신 투여한 후 피부 조사에 의해 유사하게 유발되는 독성 반응으로 정의된다. 본 연구에 사용된 분석법은 Balb/c 3T3 마우스 섬유 아세포에 대한 간단한 시험관 내 세포 독성 분석을 이용하여 화학 물질의 광독성 가능성을 검출하도록 설계되었다. 본 시험의 원리는 무독성 용량의 UVA 광선에 노출되거나 노출되지 않은 상태에서 시험할 때 화학물질의 세포 독성을 비교하는 것이다. 세포 독성은 치료 1일 후 필수 염료인 뉴트럴 레드(Neutral Red)의 흡수에 의해 결정되는 세포 성장률의 용량 의존적 감소로 표현된다.
1. 방법
원액 준비 및 시험 항목의 용량
소량의 물질을 칭량하고 세포 노출을 시작하기 직전에 DMSO 내에서 새롭게 제형화했다. 상기 원액 또는 DMSO의 적절한 희석액을 세포 현탁액에 첨가하여 필요한 최종 농도를 수득했다. 모든 용액은 일반적으로 에펜도르프(Eppendorf) 캡 내에 제조되어 사용 후 폐기되었다.
참조 물질
클로르프로마진(HCl)(시그마(Sigma), 배치/로트 번호: 120M1328V), 시험 농도: 300 μg/mL, 용매: PBS/3% DMSO
UV 흡수 스펙트럼의 측정
람다(Lambda)-2 스펙트럼 광도계(Perkin Elmer)를 사용하여 흡수 스펙트럼 그 자체를 또는 UV-A 또는 UV-B 사전 조사를 사용한 흡수 스펙트럼을 240 nm에서 400 nm 사이에서 기록했다.
Figure pct00278
광독성의 결정
본 연구를 위해 INVITTOX 프로토콜 번호 78(독성학의 시험관 내 기술에 대한 ERGATT/FRAME 데이터 뱅크(ERGATT/FRAME data bank of in vitro techniques in toxicology). INVITTOX PROTOCOL No 78. 3T3 NRU 광독성 분석(Phototoxicity Assay). March 1994)에 따라 수정된 보렌프로운트(Borenfreund) 및 퓨어너 (Puerner)의 뉴트럴 레드 흡수(NRU) 분석(Borenfreund, E, Puerner JA. 형태학적 변경 및 뉴트럴 레드 흡수에 의한 시험관 내 독성 결정(Toxicity determined in vitro by morphological alterations and Neutral Red absorption). Toxicology Lett. 1985; 24:119-124.)을 적용하여 시험 항목의 가능한 광독성 가능성을 검사했다. 본 분석은 배양된 쥣과의 섬유 아세포의 리소좀 내로의 뉴트럴 레드 염료의 활성 흡수를 기초로 한다. 리소좀 막은 많은 광독성 화합물의 작용 부위로 알려져 있기 때문에 본 분석은 광독성 손상 가능성에 대한 척도를 제공할 수 있다.
세포 배양의 준비
쥣과의 섬유 아세포 클론 A 31(ATCC 번호 CCL 163-계대 번호 108)을 sDMEM(10% 우태아 혈청, 2 mM L-글루타민, 100 단위/mL의 페니실린 및 100 μg/mL의 스트렙토마이신을 보충한 둘베코의 최소 필수 배지)를 함유한 175 cm2 조직 배양 플라스크 내에서 37℃, 6% CO2의 가습 대기에서 배양했다. 세포가 포화 상태에 이르기 전에 트립신 처리를 통해 플라스크에서 제거했다. 분석에 사용하기 전에 세포를 100 μL 부피의 sDMEM 내 1 x 104 세포/웰의 농도로 96-웰 마이크로티터 플레이트로 옮기고 24시간 동안 부착되도록 했다.
시험 항목에 노출
쥣과의 섬유 아세포와 함께 배양하기 위해, 시험 항목을 PBS/3% DMSO로 희석했다(자세한 농도는 결과 참조).
배양 배지(둘베코 수정이글배지(DMEM), 글루타맥스(GlutaMAX, Gibco Ref 21885-025), 10% 소태아 혈청(FBS, Gibco Ref 10270-106), 100 IU/mL의 페니실린 및 100 μg/mL의 스트렙토마이신(Gibco Ref 15140-122)을 웰에서 제거하고 쥣과의 섬유 아세포를 PBS로 세척했다. 그 후, 시험 항목을 함유한 PBS/3% DMSO 100 μL를 첨가하고 표적 세포를 37℃, 6% CO2에서 1시간 동안 배양했다.
UV 노출
각 시험 항목에 대해 표 4에 따라 마이크로티터 플레이트를 제조했다. "UVA 플레이트"를 약 5 J/cm2 UVA 광에 노출하고, "다크 플레이트"는 어두운 곳에 보관하여 세포 독성 대조군으로 사용했다. 클로르프로마진 염산염이 함유된 플레이트는 양성 대조군으로 사용했다. UV 유량은 UV 미터(Dr.
Figure pct00279
RM21)로 측정했다.
UV 조사 후, 시험 항목을 웰에서 제거하고(PBS로 1회 세척 단계) sDMEM으로 교체했다. 그런 다음 표적 세포를 37℃, 6% CO2에서 밤새 배양했다.
표 4. 96-웰 마이크로티터 플레이트 설정
Figure pct00280
96-웰 마이크로티터 플레이트를 다음과 같이 준비했다:
각 플레이트에는 표준 세포 생존율 곡선 계산을 위해 세포 및 용매는 포함하지만 뉴트럴 레드(0% 표준-S1)와 함께 배양되지 않았거나 뉴트럴 레드(100% 표준-S2)로 염색된 시험 항목은 포함하지 않는 웰을 함유했다. U01-U08 라벨이 붙은 웰은 상이한 시험 항목의 농도를 포함했다.
중성 적색 흡수
즉시 사용할 수 있는 뉴트럴 레드(NR) 염색 용액은 다음과 같이 새로 준비했다:
ㆍ 0.4% 수성 원액을 빛으로부터 차단하고 사용하기 전에 여과하여 NR 결정을 제거했다.
ㆍ 그런 다음 원액의 1:40 희석액을 sDMEM 내에서 준비하고 세포에 첨가했다.
배양 후 분석할 웰에 뉴트럴 레드를 함유한 sDMEM 100 μL를 채웠다. 표적 세포를 37℃, 6% CO2에서 3시간 동안 NR과 함께 배양했다.
중성 적색 흡수의 측정
혼입되지 않은 뉴트럴 레드를 표적 세포로부터 제거하고 웰을 100 μL 이상의 PBS로 세척했다. 그런 다음 150 μL의 뉴트럴 레드 탈착 용액(1% 빙초산, 아쿠아 비데스트 내 50% 에탄올)을 첨가하여 혼입된 염료를 정량적으로 추출했다. 세포로부터 뉴트럴 레드가 추출되고 균질한 용액이 형성될 때까지 마이크로티터 플레이트 쉐이커 상에서 플레이트를 10분 이상 격렬하게 흔든 후, 생성된 유색의 용액의 흡수율을 스펙트라맥스 플러스(SPECTRAmax PLUS) 마이크로티터 플레이트 리더기(분자 장치(Molecular Devices))로 540 nm에서 측정했다.
세포 생존율의 계산
소프트맥스 프로(SOFTmax Pro) 소프트웨어 패키지(Molecular Devices)로 세포 생존율을 계산했다. 먼저 다음 공식을 기초로 프로그램의 선형 곡선 맞춤 옵션을 사용하여 2점 표준 곡선(0% 및 100% 생존율)을 계산했다:
Y = A + (B × X)
(A = 직선의 y-절편; B = 직선의 기울기;
0% 세포 생존율 = 용매를 포함하지만 시험 항목 및 뉴트럴 레드를 포함하지 않는 세포;
100% 세포 생존율 = 용매 및 뉴트럴 레드를 포함하지만 시험 항목을 포함하지 않는 세포)
이는 농도를 증가시킨 시험 화학물질과 함께 배양된 세포의 생존율이 계산되었음을 의미한다. 클로르프로마진(HCl)은 실험에서 양성 대조군으로 사용했다.
IC 50 값의 계산
모든 계산은 소프트맥스 프로 분석 소프트웨어 패키지로 실시했다
(Molecular Devices - 세부 사항은 다음 참조: http://www.mbl.edu/jbpc/files/2014/05/SoftMax_Pro_User_Guide.pdf)
광독성 판별 인자의 계산
광독성 가능성의 평가를 위해, UV 노출의 유무에 관계없이 측정된 IC50 값을 비교했다.
인자 = IC50 (-UV) / IC50 (+UV)
광독성 및 비-광독성 시험 화학물질을 구별하기 위해 5를 초과하는 컷오프 인자를 적용했다 ((Liebsch M, Spielmann H, Balls M, Brand M, Doring B, Dupuis J, Holzhuter HG, Klecak G, L.Eplattenier H, Lovell W, Maurer T, Moldenhauer F, Moore L, Pape W, Pfannenbecker U, Potthast JM, De Silva O, Steiling W, Willshaw A. First results of the EC/COLIPA Validation Project. In Vitro Phototoxicity Testing. In: In Vitro Skin Toxicology: Irritation, Phototoxicity, Sensitization; Vol. 10. Alternative Methods in Toxicology,-Eds. Rougier A, Maibach HI, Goldberg AM; Mary Ann Liebert Publ.: New York, USA 1994, pp. 243-251).
시험된 최고 농도에서도 쥣과의 섬유 아세포에 대한 세포 독성은 없지만 UV 노출 후 세포 생존율에서 강한 용량 의존적 감소를 보이는 시험 항목 또한 광독성으로 간주된다 (Spielmann H, Balls M, Dupuis J, Pape WJW, Pechovitch G, Silva DeO,
Figure pct00281
, HG, Clothier R, Desolle P, Gerberick F, Liebsch M, Lowell WW, Maurer T, Pfannenbecker U, Potthast JM, Csato M, Sladowski D, Steiling W, Brantom P. The international EU/COLIPA in vitro phototoxicity validation study: Results of phase II (blind trial). Part 1: The 3T3 NRU phototoxicity test. Toxicology in Vitro 1998, 12: 305-327).
시험 결과는 하기에 나타내었고, 본 발명의 화합물은 매우 우수한 광독성 프로파일을 나타내었다.
표 5. 본 발명의 화합물에 대한 3T3 시험 결과
Figure pct00282
실시예 129
작용제 유발 마우스 루푸스 신염 질환 모델
루푸스 신염에 대한 생체 내 화합물 효능을 평가하기 위해, 우리는 TLR7 활성화가 특히 신장과 비장에서 이중 가닥 DNA (항-dsDNA), IP10과 같은 염증성 사이토카인에 대한 자가항체 수준이 상승된 전신 자가면역 증상의 발병, 그리고 여러 기관의 관여로 이어지는 TLR7 효능제 유도 루푸스 유사 질환의 쥐 모델을 활용했다.
BALB/c 마우스는 중국 베이징의 Vital River Laboratories Co., Ltd.에서 구입했다. 모든 마우스는 7-8주령 암컷이었다. 질병을 유발하기 위해 동물은 일주일에 세 번 20μL의 아세톤에 용해된 100μg의 Resiquimod(R848)를 오른쪽 귀에 국소적으로 처리했다. 화합물 또는 비히클 치료는 1일 1회 경구 투여되었고, 동일한 날에 있을 경우 피부외피 R848 치료 30분 전에 투여되었다.
혈액 샘플을 매주 1회 수집하여 혈청 내 이중 가닥 DNA 및 다중 사이토카인에 대한 자가항체 수준을 측정했다. 혈청 내 총 항-dsDNA 면역글로불린은 시판되는 ELISA 분석(Cat# 5110, Alpha Diagnostic Inti Inc.)을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 측정되었다. 혈청 내 사이토카인 수준은 ProcartaPlex 면역분석 키트(Cat# PPX-08-MXNKR2Z, Thermo Fisher)로 측정되었다. 구체적으로, 10 μL의 미리 혼합된 자기 포획 비드를 DropArray DA-비드 플레이트(Cat# 969-CC-BD-05, Curiox)에 첨가했다. 세척 후 10 μL의 희석된 혈청(1:5)을 4℃에서 밤새 DA-비드 플레이트에 인큐베이션했다. 3회 세척한 후, 미리 혼합된 검출 항체 5μL를 플레이트에 첨가하고 실온에서 60분 동안 인큐베이션했다. 세척 후, Streptavidin-PE 10μL를 실온에서 30분간 배양하면서 첨가했다. 그런 다음 비드를 55μL 판독 완충액에 재현탁했다. 샘플은 Luminex 200(Millipore)으로 분석되었다.
24시간 동안 대사 우리에 수용된 동물에서 매주 1회 소변 샘플을 수집하고 Roche Cobas 6000 Chemistry Analyzer(Roche Diagnostics, 만하임, 독일)로 소변 알부민 (UALB), 소변 크레아티닌 (UCR) 및 소변 총단백질 (UTP)을 측정했다.
신장 조직병리학을 평가하기 위해, 신장 샘플을 중성 완충 포르말린으로 고정하고 파라핀에 포매했다. 얇게 썬 부분을 헤마톡실린과 에오신, 그리고 과요오드산-Schiff로 염색했다. 그런 다음 병리학자는 블라인드 방식으로 샘플을 검사하고 사구체 신염 총점, 사구체 점수, 염증 점수, PAS 점수 및 세뇨관 단백질 점수의 합으로 사구체 병변을 반정량적으로 등급을 매겼다.
구체적으로, 0에서 6까지의 사구체 점수는 피질의 바깥쪽 1/2에 있는 사구체의 평가와 이 영역에서 가장 빈번하게 나타나는 등급에 기초했다. 1등급: 최소로 증가된 세포질 및/또는 간질 확장; 2등급: 약간 증가된 세포질 및 간간막 확장; 3등급: 중간 정도의 증가된 세포성 및 일부 영역의 현저한 간질 확장 및/또는 대부분의 영향을 받는 사구체에서 모세관 증식; 4등급: 현저히 증가된 세포성 및 일부 영역의 현저한 간질 확장 및/또는 대부분의 영향을 받는 사구체에서 모세관 증식; 희귀 경화성 사구체; 체벽 세포의 비대가 있을 수 있음; 5등급: 상기와 함께 대부분의 영향을 받은 사구체에서 25% 미만의 사구체 경화 및/또는 모세혈관 증식; 6 등급: 상기와 함께 25% 이상의 사구체 경화 - 부분적으로 감소된 다발 세포질 +/- 사구체 주위 섬유증 +/- 체벽 세포의 비대를 특징으로 함.
염증 점수는 염증 부위의 수와 크기에 따라 0~3점으로 했다.
PAS 점수 0에서 3은 피질의 바깥쪽 절반에 있는 사구체 간질 기질의 증가된 염색의 존재를 기초로 한다. 1등급: 산재된 사구체의 간간막 염색이 최소로 증가함; 2등급: 사구체의 더 많은 부분에 영향을 미치는 사구체 간간막의 더 광범위한 확장(따라서 PAS 염색); 3등급: 대부분의 사구체에서 간간막의 확연한 확장.
0에서 3의 세뇨관 단백질 점수는 단백질성 유체를 포함하는 세뇨관의 백분율을 기초로 한다. 1등급: 영향을 받는 세뇨관이 <25%; 2등급: 영향을 받은 세뇨관이 25~50%; 3등급: 영향을 받는 세뇨관이 >50%. 비장 비대를 평가하기 위해 연구 종료시 비장을 수확하고 무게를 잰다.
R848 작용제로 유도된 마우스 루푸스 신염 질환 모델에서 실시예 106에 대한 주요 발견은 다음과 같다:
a. 10 mg/kg의 실시예 106은 치료 1주 후 혈청에서 인터페론 감마-유도 단백질 10(IP-10)의 생성을 억제하였고(도 3a 참조);
b. 10 mg/kg의 실시예 106은 치료 2주 후 혈청에서 항-dsDNA 자가항체의 수준을 유의하게 감소시키고(도 3b 참조);
c. 10 mg/kg의 실시예 106은 치료 5주 후에 R848-유도된 단백뇨 증가가 없다는 명백한 증거와 함께 신장 손상을 예방하는 이점을 입증했지만(도 3c 참조);
d. 10 mg/kg의 실시예 106은 비장에서 면역 세포 과활성화를 억제하였고, 따라서 6주 치료 후 건강한 동물의 비장과 비교하여 정상 체중의 비장을 갖는 이 모델에서 비장 비대를 예방했다(도 3d 참조).
종합하면, 전술한 실험 결과는 전신 홍반성 루푸스(SLE), 루푸스 신염(LN)을 치료하는데 있어서 실시예 106 및 잠재적으로 본 발명의 화합물의 우수한 치료 가능성을 입증한다.

Claims (26)

  1. 하기 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00283
    (I)
    상기 식에서,
    R1은
    Figure pct00284
    ,
    Figure pct00285
    ,
    Figure pct00286
    Figure pct00287
    ,
    Figure pct00288
    ,
    Figure pct00289
    ,
    Figure pct00290
    ,
    Figure pct00291
    ,
    Figure pct00292
    ,
    Figure pct00293
    ,
    Figure pct00294
    또는
    Figure pct00295
    이고; 여기서 R4는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로겐, 니트로 또는 시아노이고; R4a는 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬이고; R5, R5a 및 R5b는 H 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; R6는 H 또는 할로겐이고;
    R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
    R3는 H이고;
    링 A는 비치환된 또는 치환된 5-7 원 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 7-12 원 바이시클릭 헤테로시클릴이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐;
    5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리디닐;
    5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리디닐;
    5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리디닐;
    이소인돌리닐;
    아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐, 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노나닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로 치환된 페닐;
    (할로피롤리디닐)아미노, 1,4-디아제파닐, 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐, 3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵타닐, 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노나닐, 9-옥사-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노나닐, 아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐, 아미노(C1-6알킬)아제티디닐, 아미노(C1-6알킬)피롤리디닐, 아미노-1,4-옥사제파닐, 아미노-2-아자스피로[3.3]헵타닐, 아미노아제티디닐, 아미노할로피롤리디닐, C1-6알킬, C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄카르보닐, C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, C1-6알킬피페라지닐 및 피페라지닐로부터 독립적으로 선택된 치환기로 한 번 또는 두 번 치환된 피리디닐; 또는
    아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐, 아미노(C1-6알킬)아제티디닐, 아미노아제티디닐, C1-6알킬 및 피페라지닐로부터 독립적으로 선택된 치환기로 한 번 또는 두 번 치환된 피리미디닐인, 화합물.
  3. 하기 식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00296
    (Ib)
    상기 식에서,
    R1은
    Figure pct00297
    ,
    Figure pct00298
    ,
    Figure pct00299
    Figure pct00300
    ,
    Figure pct00301
    ,
    Figure pct00302
    ,
    Figure pct00303
    ,
    Figure pct00304
    ,
    Figure pct00305
    ,
    Figure pct00306
    ,
    Figure pct00307
    또는
    Figure pct00308
    이고; 여기서 R4는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로겐, 니트로 또는 시아노이고; R4a는 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬이고; R5, R5a 및 R5b는 H 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; R6는 H 또는 할로겐이고;
    R2는 H 또는 C1-6알킬이고;
    R3는 H이고;
    링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐;
    5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리디닐;
    5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리디닐;
    5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리디닐;
    이소인돌리닐;
    아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐, 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노나닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로 치환된 페닐;
    (할로피롤리디닐)아미노, 1,4-디아제파닐, 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐, 3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵타닐, 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노나닐, 9-옥사-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노나닐, 아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐, 아미노(C1-6알킬)아제티디닐, 아미노(C1-6알킬)피롤리디닐, 아미노-1,4-옥사제파닐, 아미노-2-아자스피로[3.3]헵타닐, 아미노아제티디닐, 아미노할로피롤리디닐, C1-6알킬, C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄카르보닐, C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, C1-6알킬피페라지닐 및 피페라지닐로부터 독립적으로 선택된 치환기로 한 번 또는 두 번 치환된 피리디닐; 또는
    아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐, 아미노(C1-6알킬)아제티디닐, 아미노아제티디닐, C1-6알킬 및 피페라지닐로부터 독립적으로 선택된 치환기로 한 번 또는 두 번 치환된 피리미디닐이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00309
    ,
    Figure pct00310
    또는
    Figure pct00311
    이고; 여기서 R4는 시아노이고; R4a는 C1-6알킬이고; R5는 H 또는 중수소이고; R6는 H인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R2는 C1-6알킬인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00312
    ,
    Figure pct00313
    또는
    Figure pct00314
    이고; 여기서 R4는 시아노이고; R4a는 C1-6알킬이고; R5는 H 또는 중수소이고; R6는 H이고;
    R2는 메틸이고;
    R3는 H이고;
    링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일; 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일; 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일; 5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일; 5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-4-일; 이소인돌린-4-일; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일페닐; 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일페닐; 모르폴린-2-일페닐; 피페라진-1-일페닐; (4-플루오로피롤리딘-3-일)아미노(메틸)피리디닐; 1,4-디아제판-1-일피리디닐; 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일(메틸)피리디닐; 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일피리디닐; 2-메틸피페라진-1-일(메틸)피리디닐; 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일(메틸)피리디닐; (3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일)피리디닐; 3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일(메틸)피리디닐; 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일(메틸)피리디닐; 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일피리디닐; 3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일(메틸)피리디닐; 3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일피리디닐; 3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-일(메틸)피리디닐; 3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-일피리디닐; 3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일피리디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일(메틸)피리디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일피리디닐; 3-아미노아제티딘-1-일피리디닐; 3-메틸피페라진-1-일(메틸)피리디닐; 3-메틸피페라진-1-일피리디닐; 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일피리디닐; 6-아미노-1,4-옥사제판-4-일(메틸)피리디닐; 6-아미노-1,4-옥사제판-4-일피리디닐; 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일(메틸)피리디닐; 6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일(메틸)피리디닐; 6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일피리디닐; 6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐(메틸)피리디닐; 9-옥사-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일(메틸)피리디닐; 피페라진-1-일(메틸)피리디닐; 피페라진-1-일피리디닐; 3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일(메틸)피리미디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일(메틸)피리미디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일피리미디닐; 3-아미노아제티딘-1-일피리미디닐; 피페라진-1-일(메틸)피리미디닐 또는 피페라진-1-일피리미디닐이고;
    n은 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제5항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00315
    이고; 여기서 R4는 시아노이고; R5는 H 또는 중수소인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐;
    모르폴리닐로 치환된 페닐;
    3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐, 아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐, 아미노(C1-6알킬)아제티디닐, 아미노할로피롤리디닐, C1-6알킬, C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐 및 피페라지닐로부터 독립적으로 선택된 치환기로 한 번 또는 두 번 치환된 피리디닐; 또는
    아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐, 아미노(C1-6알킬)아제티디닐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 두 번 치환된 피리미디닐인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐; 모르폴리닐페닐; 피페라지닐피리디닐; (아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐)피리디닐; (아미노할로피롤리디닐)피리디닐; 피페라지닐(C1-6알킬)피리디닐; (아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐)피리디닐; (아미노할로피롤리디닐)피리디닐; (C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐)피리디닐; (아미노(C1-6알킬)아제티디닐)피리디닐; C1-6알킬(아미노(C1-6알킬)아제티디닐)피리디닐; 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐(C1-6알킬)피리디닐; (3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐)피리디닐; C1-6알킬(아미노(C1-6알킬)아제티디닐)피리미디닐 또는 C1-6알킬(아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐)피리미디닐인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일; 모르폴린-2-일페닐; (3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일)-2-메틸-3-피리디닐; (3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일)-3-피리디닐; (3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; (3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; (3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; (3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; 2-메틸-6-피페라진-1-일-3-피리디닐; 6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-2-메틸-3-피리디닐; 6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-3-피리디닐; 6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리디닐; 6-피페라진-1-일-3-피리디닐; (3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-메틸-피리미딘-4-일 또는 (3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-6-메틸-피리미딘-4-일인, 화합물.
  11. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00316
    이고; 여기서 R4는 시아노이고; R5는 H 또는 중수소이고;
    R2는 C1-6알킬이고;
    R3는 H이고;
    링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐;
    모르폴리닐로 치환된 페닐;
    3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐, 아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐, 아미노(C1-6알킬)아제티디닐, 아미노할로피롤리디닐, C1-6알킬, C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐 및 피페라지닐로부터 독립적으로 선택된 치환기로 한 번 또는 두 번 치환된 피리디닐; 또는
    아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐, 아미노(C1-6알킬)아제티디닐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 두 번 치환된 피리미디닐이고;
    n은 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제11항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00317
    이고; 여기서 R4는 시아노이고; R5는 H 또는 중수소이고;
    R2는 C1-6알킬이고;
    R3는 H이고;
    링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐; 모르폴리닐페닐; 피페라지닐피리디닐; (아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐)피리디닐; (아미노할로피롤리디닐)피리디닐; 피페라지닐(C1-6알킬)피리디닐; (아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐)피리디닐; (아미노할로피롤리디닐)피리디닐; (C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐)피리디닐; (아미노(C1-6알킬)아제티디닐)피리디닐; C1-6알킬(아미노(C1-6알킬)아제티디닐)피리디닐; 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐(C1-6알킬)피리디닐; (3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐)피리디닐; C1-6알킬(아미노(C1-6알킬)아제티디닐)피리미디닐 또는 C1-6알킬(아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐)피리미디닐이고;
    n은 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제11항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00318
    이고; 여기서 R4는 시아노이고; R5는 H 또는 중수소이고;
    R2는 메틸이고;
    R3는 H이고;
    링 A는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일; 4-(모르폴린-2-일)페닐; (3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일)-2-메틸-3-피리디닐; (3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일)-3-피리디닐; (3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; (3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; (3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; (3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-3-피리디닐; 2-메틸-6-피페라진-1-일-3-피리디닐; 6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-2-메틸-3-피리디닐; 6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-3-피리디닐; 6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리디닐; 6-피페라진-1-일-3-피리디닐; (3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-메틸-피리미딘-4-일 또는 (3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-6-메틸-피리미딘-4-일이고;
    n은 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    5-[cis-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[cis-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[cis-4-메틸-8-[(2-피페라진-1-일-4-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[cis-8-이소인돌린-4-일-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[2-(4-피페라진-1-일페닐)에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[(6-피페라진-1-일-3-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-이소인돌린-4-일-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[2-(6-피페라진-1-일-3-피리딜)에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[2-[5-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-2-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[[6-(1,4-디아제판-1-일)-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aR)-4-메틸-8-(5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(3R,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[2-[5-[(3R,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-2-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[2-[5-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-2-피리딜]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[2-[6-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-2-피리딜]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[2-[6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(3R,4S)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(3S,4S)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[2-[4-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]페닐]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[(6-피페라진-1-일-2-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[2-[4-(5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)페닐]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aR)-4-메틸-8-(4-피페라진-1-일피리미딘-2-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aR)-4-메틸-8-(6-메틸-2-피페라진-1-일-피리미딘-4-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-(2-피페라진-1-일-4-피리딜)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aR)-4-메틸-8-(2-피페라진-1-일피리미딘-4-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aR)-4-메틸-8-(4-피페라진-1-일-2-피리딜)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-(8-이소인돌린-4-일-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aR)-8-[2-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aR)-8-[4-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[2-(4-메틸-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aR)-8-[4-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-2-일]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[2-[(3S,4R)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-4-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[2-(3-아미노아제티딘-1-일)-4-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-(5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aR)-4-메틸-8-(5-메틸-4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aR)-4-메틸-8-(5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aR)-8-[2-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-6-메틸-피리미딘-4-일]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[2-[6-[(6R)-6-아미노-1,4-옥사제판-4-일]-4-메틸-3-피리딜]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-8-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[trans-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[2-[(6S)-6-아미노-1,4-옥사제판-4-일]-4-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[2-[(6R)-6-아미노-1,4-옥사제판-4-일]-4-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aR)-8-[2-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-6-메틸-피리미딘-4-일]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[2-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-4-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[(5-피페라진-1-일-3-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[2-[6-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-2-피리딜]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[2-[6-(5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-3-피리딜]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[(2-메틸-6-피페라진-1-일-3-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(3R,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[2-[6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]에틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[2-[6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    4-[(4R,9aS)-8-[2-[4-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]페닐]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴;
    4-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴;
    4-[(4R,9aS)-8-[2-[4-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]페닐]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일] 피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴;
    4-[(4R,9aS)-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일메틸)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-(이소인돌린-4-일메틸)-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[2-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-6-메틸-4-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    4-[(4R,9aS)-8-[2-[6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴;
    4-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(3R,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-플루오로-피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[[6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[(6-피페라진-1-일-3-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[[6-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[[2-메틸-6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[[6-[(3R)-3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-일]-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[[6-[[(3S,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일]아미노]-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[[2-메틸-6-(9-옥사-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-피리딜]메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(3R)-3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[[2-메틸-6-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-3-피리딜]메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[[2-메틸-6-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-3-피리딜]메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[(4-메틸-6-피페라진-1-일-3-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-4-메틸-8-[(3-메틸-6-피페라진-1-일-2-피리딜)메틸]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[2-[2-[(3R,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-4-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[[6-(3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[[6-(3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[[6-[(1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    4-[(4R,9aR)-4-메틸-8-(3-메틸-5-피페라진-1-일-2-피리딜)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    5-[(4R,9aS)-8-[[6-[(1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-4-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aR)-8-[5-[(1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aR)-8-[5-[(3R,4S)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aR)-8-[5-[(3R)-3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[[6-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-2-메틸-3-피리딜]메틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aR)-8-[5-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aR)-8-[5-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aR)-8-[5-(6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aR)-4-메틸-8-[3-메틸-5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)-2-피리딜]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4S,9aR)-4-메틸-8-[3-메틸-5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)-2-피리딜]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[2-[(3R)-3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-일]-4-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4S,9aS)-4-메틸-8-[4-[(2R)-모르폴린-2-일]페닐]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4S,9aS)-4-메틸-8-[4-[(2S)-모르폴린-2-일]페닐]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4S,9aR)-8-[5-(3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aR)-8-[5-[2-[(3S,4S)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]에틸]-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4S,9aR)-8-[5-[(6R)-6-아미노-1,4-옥사제판-4-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4S,9aR)-8-[5-[(1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4S,9aR)-8-[6-(3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    4-[(4S,9aR)-4-메틸-8-[3-메틸-5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-피리딜]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    5-[(4S,9aR)-8-[5-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4S,9aR)-8-[6-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-3-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4S,9aR)-8-[6-[2-[(3R,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]에틸]-3-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4S,9aR)-8-[5-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4S,9aR)-4-메틸-8-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4S,9aR)-8-[5-[2-[(3S,4S)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]에틸]-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4S,9aR)-8-[5-[[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]메틸]-6-메틸-2-피리딜]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-2-듀테리오-퀴놀린-8-카보니트릴;
    5-[(4R,9aS)-8-[2-[6-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-3-피리딜]에틸]-4-메틸-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴; 및
    5-[(4S,9aS)-4-메틸-8-[4-[(2R)-모르폴린-2-일]페닐]-3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]퀴놀린-8-카보니트릴.
  15. a) 하기 식 (IX)의 화합물과 하기 식 (X)의 아민 사이의 버치왈드-하트윅 (Buchwald-Hartwig) 아민화 반응 또는 친핵 치환 단계; 및
    b) 하기 식 (V)의 화합물과 하기 식 (VI)의 화합물 사이의 버치왈드-하트윅 (Buchwald-Hartwig) 아민화 반응 또는 친핵 치환 단계
    중 어느 하나를 포함하는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00319
    (IX)
    Figure pct00320
    (X)
    Figure pct00321
    (V)
    Figure pct00322
    (VI)
    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    X는 할로겐이고;
    Y는 할로겐 또는 메탄설포네이트이고;
    R7 및 R8은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R9 및 R10는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성한다.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적으로 활성인 물질로서의 사용을 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 및 치료적으로 불활성 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 전신 홍반성 루푸스 또는 루푸스 신염의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  19. 전신 홍반성 루푸스 또는 루푸스 신염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  20. TLR7, TLR8 또는 TLR9 길항제로서의, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  21. TLR7 및 TLR8 길항제로서의, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  22. TLR7, TLR8 및 TLR9 길항제로서의, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  23. TLR7, TLR8 및 TLR9 길항제를 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  24. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    전신 홍반성 루푸스 또는 루푸스 신염의 치료 또는 예방을 위한, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체.
  25. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    제15항의 방법에 따라서 제조된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체.
  26. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 치료적으로 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는, 전신 홍반성 루푸스 또는 루푸스 신염의 치료 또는 예방 방법.
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CN114599652A (zh) * 2019-10-31 2022-06-07 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的氢吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂䓬化合物
CN114728959A (zh) * 2019-11-12 2022-07-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉化合物
WO2021110614A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag HYDROPYRIDO[1,2-α]PYRAZINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASE
CN115835910A (zh) * 2020-07-14 2023-03-21 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的氢化异喹啉或氢化萘啶化合物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX348935B (es) * 2011-01-12 2017-07-03 Ventirx Pharmaceuticals Inc Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo toll.
CA2882821C (en) 2012-09-14 2018-05-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole carboxamide derivatives and uses thereof as taar modulators
JP2016540013A (ja) * 2013-12-13 2016-12-22 武田薬品工業株式会社 Ｔｌｒ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体
WO2017106607A1 (en) * 2015-12-17 2017-06-22 Merck Patent Gmbh Polycyclic tlr7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders
US20210269451A1 (en) * 2018-06-13 2021-09-02 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridinyl heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease
CN112752755A (zh) * 2018-09-27 2021-05-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的杂环基化合物

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