JP2023077018A - α－オキソ２－フラン酢酸の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】医薬中間体であるα－オキソ２－フラン酢酸を、亜硝酸ナトリウムを使用せずに効率的に製造する方法を提供する。【解決手段】フルフラールからマンガン系又は、塩素系酸化剤で酸化、塩素化、シアノ化、加水分解を経てα－オキソ２－フラン酢酸を製造する方法。【選択図】なし
Description
本発明は、α－オキソ２－フラン酢酸の製造方法に関する。
セファロスポリン類抗生物質であるセフロキシムナトリウムとセフロキシムエステルは、良好な治療効果を有することから、近年これらの需要は益々大きくなっている。
このセファロスポリン類抗生物質の中間体として有用な化合物であるＺ－α－メトキシイミノ－２－フラン酢酸アンモニウム塩は、工業的には、主に２－アセチルフランからα－オキソ２－フラン酢酸を経て製造される（特許文献１及び５）。
しかしながら、これら特許文献１及び５の製造方法では、ｐＨ、温度、反応時間等の反応条件の僅かな違いが収率に多大な影響を及ぼすため、α－オキソ２－フラン酢酸の安定的な大量生産には適さない。
このような問題を改善することを意図した技術として、（１）相関移動触媒を添加する方法（特許文献２）、（２）銅塩、亜鉛塩等の金属塩又はパラジウム触媒を添加する方法（特許文献３及び４）、並びに（３）炭素数１～１０のアルカン酸を添加する方法（特許文献５）が知られている。
しかしながら、上記（１）の場合、高価な相関移動触媒を使用することは、大量製造にはコスト的に不利である。また、相関移動触媒反応は、攪拌効率の影響を受け易いため、工業的製造方法としては十分ではない。上記（２）の方法は、微量の有害金属残留に留意する必要があるため、医薬中間体の工業的製造法としては十分ではない。上記（３）は炭素数１～１０のアルカン酸を２－アセチルフランに対して過剰量用いるため、大量製造にはコスト的に不利である。
更に、亜硝酸ナトリウムを使用する上記の製造方法では、発がん性物質であるニトロソアミンの生成・残留の可能性がある。ニトロソアミンに関しては、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）が、２０１９年９月にすべての医薬品（ジェネリック医薬品やＯＴＣ製品を含む）の販売承認保持者に対し、ニトロソアミンの混入リスクを評価し、適切なリスク軽減策を講じるよう通達をしている（EMA/189634/2019 Notification参照）。
このため、２－アセチルフランを亜硝酸ナトリウムで酸化する方法を使用せずに、安定的にα－オキソ２－フラン酢酸を製造できる方法が望まれている。例えば、２－フランカルボン酸を出発物質としたα－オキソ２－フラン酢酸の製造方法が知られているが（特許文献６）、出発物質の２－フランカルボン酸は安価ではないため、より安価な化合物であるフルフラールを出発物質とするのが望ましい。
この点、フルフラールから２－フランカルボン酸への酸化反応には、（４）金属触媒を用いた空気酸化（非特許文献１）及び（５）酵素反応があるが（非特許文献２）、上記（４）の手法は、微量の有害金属残留に留意する必要があるため、医薬中間体の工業的製造方法としては十分ではなく、上記（５）の場合、酵素反応の最適化が容易ではなく、非特許文献１によれば９６時間もの反応時間がかかり、大量製造には十分ではない。
以上のように、フルフラールからα－オキソ２－フラン酢酸をより工業的に大量で簡便な操作で得る手段が望まれているのが実情である。
Catalysts(2020), 10(1), 73
Green Chemistry (2019), 21(21), 5914－5923
上記のとおり、α－オキソ２－フラン酢酸を工業的に製造するために、アセチルフランを原料として亜硝酸ナトリウムで酸化する方法においては、ｐＨや温度、反応時間等の反応条件の僅かな違いが収率に多大な影響を及ぼし、発がん物質であるニトロソアミンの生成・残留の可能性がある。そこで、本発明の目的は、ニトロソアミンが発生せず、かつ安定的にα－オキソ２－フラン酢酸を大量製造でき得る手段を提供することにある。
本発明者らは、かかる課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、亜硝酸ナトリウムを使用せずにフルフラールからα－オキソ２－フラン酢酸を製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
（１）下記一般式（１）：
で表されるフルフラールを、マンガン系酸化剤、又は亜塩素酸塩と次亜塩素酸の補足材としてスルファミン酸、２－メチル－２－ブテン及びジメチルスルホキシドのいずれか又はそれらの混合物とで、酸化し、下記一般式（２）：
で表される２－フランカルボン酸を得るステップと、
（２）前記ステップ（１）で得られた２－フランカルボン酸を塩素化剤と反応させて、下記一般式（３）：
で表される２－フランカルボン酸クロライドを得るステップと、
（３）前記ステップ（２）で得られた２－フランカルボン酸クロライドをシアノ化剤と反応させて下記一般式（４）：
で表されるα－オキソ２－フランアセトニトリルを得るステップと、
（４）前記ステップ（３）で得られたα－オキソ２－フランアセトニトリルを加水分解して下記一般式（５）：
で表されるα－オキソ２－フラン酢酸を得るステップと、
を含むことを特徴とするα－オキソ２－フラン酢酸の製造方法、を提供する。
（１）下記一般式（１）：
（２）前記ステップ（１）で得られた２－フランカルボン酸を塩素化剤と反応させて、下記一般式（３）：
（３）前記ステップ（２）で得られた２－フランカルボン酸クロライドをシアノ化剤と反応させて下記一般式（４）：
（４）前記ステップ（３）で得られたα－オキソ２－フランアセトニトリルを加水分解して下記一般式（５）：
を含むことを特徴とするα－オキソ２－フラン酢酸の製造方法、を提供する。
上記本発明のα－オキソ２－フラン酢酸の製造方法においては、前記ステップ（１）のマンガン系酸化剤が、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム又は二酸化マンガンであること、が好ましい。
本発明に係るα－オキソ２－フラン酢酸の製造方法によれば、フルフラールからα－オキソ２－フラン酢酸をより工業的に大量で簡便な操作で得ることができる。
以下、本発明に係るα－オキソ２－フラン酢酸の製造方法の代表的な実施形態について詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、重複する説明は省略することがある。
本実施形態に係るα－オキソ２－フラン酢酸の製造方法においては、以下に示される製造ル－トにより、α－オキソ２－フラン酢酸が製造されるものであり、（１）酸化反応の工（ステップ）、（２）塩素化反応の工程（ステップ）、（３）シアノ化反応の工程（ステップ）及び（４）加水分解反応の工程（ステップ）を含む。
以下において、上記も各工程（ステップ）を詳細に説明する。
（１）酸化反応工程
まず、酸化反応工程として、上記一般式１で表されるフルフラールを、マンガン系酸化剤（１～６当量）、又は亜塩素酸塩（１～６当量）と次亜塩素酸の補足剤（１～６当量）とで、酸化反応させ、上記一般式（２）で表される２－フランカルボン酸を得る。
まず、酸化反応工程として、上記一般式１で表されるフルフラールを、マンガン系酸化剤（１～６当量）、又は亜塩素酸塩（１～６当量）と次亜塩素酸の補足剤（１～６当量）とで、酸化反応させ、上記一般式（２）で表される２－フランカルボン酸を得る。
本酸化反応工程で使用することのできるマンガン系酸化剤としては、本発明の効果を損なわない範囲で適宜選択することができるが、例えば過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム又は二酸化マンガンであるのが好ましく、なかでも過マンガン酸カリウム又は二酸化マンガンが更に好ましい。
また、本酸化反応工程で使用することのできる亜塩素酸塩としては、本発明の効果を損なわない範囲で適宜選択することができるが、例えば亜塩素酸ナトリウムが好ましい。
本酸化反応工程で使用することのできる次亜塩素酸の補足剤としても、本発明の効果を損なわない範囲で適宜選択することができるが、例えば２－メチル－２－ブテン又はジメチルスルホキシド又はスルファミン酸アミド硫酸であり、好ましくは２－メチル－２－ブテン又はスルファミン酸である。亜塩素酸塩を用いる場合は中性～酸性条件で反応を行えばよい。
また、本酸化反応工程で使用することのできる溶媒は、処理する原料、酸化剤、目的物の溶解性があれば何でもよい。具体的には、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタンやクロロホルム、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等の有機酸エステル類、ジメチルスルホキシド、及び水が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を混合して使用することができ、好ましくはケトン類と水との混合溶媒を使用するのがよい。
本酸化反応工程における反応温度は０～６０℃であり、好ましくは５～４０℃である。また、反応時間は、実質的に原料が消失すればよく、その範囲で適宜調整すればよいが、好ましくは１～２４時間である。
（２）塩素化反応工程
次に、塩素化反応工程として、上記酸化反応工程（１）で得られた２－フランカルボン酸を、塩素又は塩化チオニル又は３塩化リン、オキシ塩化リン等の塩素化剤と反応させて、上記一般式（３）で表される２－フランカルボン酸クロライドを得る。
次に、塩素化反応工程として、上記酸化反応工程（１）で得られた２－フランカルボン酸を、塩素又は塩化チオニル又は３塩化リン、オキシ塩化リン等の塩素化剤と反応させて、上記一般式（３）で表される２－フランカルボン酸クロライドを得る。
本塩素化反応工程において使用する塩素化剤の量は、１～５当量であり、好ましくは１～３当量である。
また、本塩素化反応工程で使用する溶媒は、反応に支障なければ特に制限はなく、例えばジクロロメタンやクロロホルム、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等の有機酸エステル類、トルエンやキシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミド等のアミド類、及びそれらの混合溶媒、又は無溶媒である。
本塩素化反応工程における反応温度は０～１００℃であり、好ましくは２０～９０℃である。反応時間は、実質的に原料が消失すればよく、その範囲で適宜調整すればよいが、好ましくは１～１０時間である。
（３）シアノ化反応工程
次に、シアノ化反応工程として、上記塩素化反応工程（２）で得られた２－フランカルボン酸クロライドを、シアノ化剤と反応させて、上記一般式（４）で表されるα－オキソ２－フランアセトニトリルを得る。
次に、シアノ化反応工程として、上記塩素化反応工程（２）で得られた２－フランカルボン酸クロライドを、シアノ化剤と反応させて、上記一般式（４）で表されるα－オキソ２－フランアセトニトリルを得る。
本シアノ化反応工程で使用することのできるシアノ化剤は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜選択することができるが、例えばシアン化カリウム、シアン化ナトリウム又はシアン化銅（Ｉ）が挙げられ、好ましくはシアン化ナトリウム又はシアン化カリウムである。また、４級アンモニウム塩を触媒として添加することで反応効率を向上することができる。
また、本シアノ化反応工程において使用するシアノ化剤の量は１～１０当量であればよく、好ましくは１～３当量である。
本シアノ化反応工程で使用する溶媒は、反応に支障なければ特に制限はなく、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミド等のアミド類、酢酸エチル、酢酸ブチル等の有機酸エステル類、トルエンやキシレン等の炭化水素類、ジメチルスルホキシド、及びそれらの混合溶媒、が挙げられ、好ましくは、アセトニトリル及びアセトニトリルを主成分とする混合溶媒である。
本シアノ化反応工程における反応温度は－１５～１００℃であり、好ましくは０～９０℃である。反応時間は、実質的に原料が消失すればよく、その範囲で適宜調整すればよいが、好ましくは０．５～１０時間である。
（４）加水分解反応工程
次いで、上記シアノ化反応工程で得られたα－オキソ２－フランアセトニトリルを酸の共存下で加水分解し、上記一般式（５）で表されるα－オキソ２－フラン酢酸を得る。
次いで、上記シアノ化反応工程で得られたα－オキソ２－フランアセトニトリルを酸の共存下で加水分解し、上記一般式（５）で表されるα－オキソ２－フラン酢酸を得る。
本加水分解反応の工程で使用することのできる酸は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜選択することができるが、無機酸でよく、好ましくは塩酸又は硫酸である。酸の使用量は、副生するアンモニアの中和量以上であればよく、１．１～５０当量、好ましくは２～１０当量である。
また、本加水分解反応工程における反応温度は０～１００℃であり、好ましくは２０～１００℃である。反応時間は、実質的に原料が消失すればよく、その範囲で適宜調整すればよいが、好ましくは０．５～２４時間である。
本加水分解反応工程で使用する水以外の溶媒は、反応に支障なければ特に制限はない。例えばジクロロメタンやクロロホルム、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエンやキシレン等の炭化水素類、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、及びそれらの混合溶媒、又は無溶媒である。
上記において本発明に係るα－オキソ２－フラン酢酸の製造方法の代表的な実施形態について説明したが、以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。ただし、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。
＜実験例１：酸化反応工程＞
室温で、アセトン１２ｍｌと水３ｍｌの混合溶媒に、上記一般式（１）で表されるフルフラール３００ｍｇ（３．１mmol）を加えた、この溶液を１５℃に保ちスルファミン酸９０９ｍｇ（９．４mmol）を加えて、完全溶解するまで攪拌した。次いでこの混合液に、７２％亜塩素酸ナトリウム（４３１ｍｇ、３．４mmol）を徐々に添加し、室温で５時間攪拌した。反応終了後、アセトンを留去し、ジクロロメタン（４ｘ１５ｍｌ）で抽出をした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥をして、濃縮して上記一般式（２）で表される２－フランカルボン酸３１７ｍｇ（収率９０％）を得た。
室温で、アセトン１２ｍｌと水３ｍｌの混合溶媒に、上記一般式（１）で表されるフルフラール３００ｍｇ（３．１mmol）を加えた、この溶液を１５℃に保ちスルファミン酸９０９ｍｇ（９．４mmol）を加えて、完全溶解するまで攪拌した。次いでこの混合液に、７２％亜塩素酸ナトリウム（４３１ｍｇ、３．４mmol）を徐々に添加し、室温で５時間攪拌した。反応終了後、アセトンを留去し、ジクロロメタン（４ｘ１５ｍｌ）で抽出をした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥をして、濃縮して上記一般式（２）で表される２－フランカルボン酸３１７ｍｇ（収率９０％）を得た。
＜実験例２：酸化反応工程＞
室温で、アセトン５ｍｌに、上記一般式（１）で表されるフルフラール１００ｍｇ（１．０４mmol）を加えた、この溶液に予め過マンガン酸カリウム３２９ｍｇ（２．０８mmol）を水５ｍｌに懸濁させた液を添加し、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、アセトンを留去して、濃塩酸で水層をｐＨ１に調整後、エーテル（５ｘ１５ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して上記一般式（２）で表される２－フランカルボン酸５０．７ｍｇ（収率４３％）を得た。
室温で、アセトン５ｍｌに、上記一般式（１）で表されるフルフラール１００ｍｇ（１．０４mmol）を加えた、この溶液に予め過マンガン酸カリウム３２９ｍｇ（２．０８mmol）を水５ｍｌに懸濁させた液を添加し、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、アセトンを留去して、濃塩酸で水層をｐＨ１に調整後、エーテル（５ｘ１５ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して上記一般式（２）で表される２－フランカルボン酸５０．７ｍｇ（収率４３％）を得た。
＜実験例３：塩素化反応工程＞
実験例１で得た２－フランカルボン酸１ｇを塩化チオニル５．２ｍｌに溶解させ、ジメチルホルムアミドを触媒量滴下した後、８０℃で４時間攪拌した。反応終了後、濃縮し、上記一般式（３）で表される２－フランカルボン酸クロライドを得た。
実験例１で得た２－フランカルボン酸１ｇを塩化チオニル５．２ｍｌに溶解させ、ジメチルホルムアミドを触媒量滴下した後、８０℃で４時間攪拌した。反応終了後、濃縮し、上記一般式（３）で表される２－フランカルボン酸クロライドを得た。
＜実験例４：シアノ化反応工程＞
アセトニトリル３ｍｌにシアン化ナトリウム８９１ｍｇを添加し、０～４℃で攪拌しながら、実験例３で得た２－フランカルボン酸クロライドをアセトニトリル３ｍｌに溶かした溶液を滴下した。反応液を室温で１５分間攪拌した後、９０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温に戻し、ろ過、濃縮して、上記一般式（４）で表される油状のα－オキソ－２－フランアセトニトリルを得た。
アセトニトリル３ｍｌにシアン化ナトリウム８９１ｍｇを添加し、０～４℃で攪拌しながら、実験例３で得た２－フランカルボン酸クロライドをアセトニトリル３ｍｌに溶かした溶液を滴下した。反応液を室温で１５分間攪拌した後、９０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温に戻し、ろ過、濃縮して、上記一般式（４）で表される油状のα－オキソ－２－フランアセトニトリルを得た。
＜実験例５：加水分解反応工程＞
実験例４で得たα－オキソ－２－フランアセトニトリルに水１０ｍｌ及び濃塩酸７ｍｌを加え、室温で１２時間攪拌をした。反応終了後、酢酸エチル（３ｘ５ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮してα－オキソ－２－フラン酢酸（上記実験例３の塩素化反応工程の２－フランカルボン酸１ｇからの収率４８％）を得た。
実験例４で得たα－オキソ－２－フランアセトニトリルに水１０ｍｌ及び濃塩酸７ｍｌを加え、室温で１２時間攪拌をした。反応終了後、酢酸エチル（３ｘ５ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮してα－オキソ－２－フラン酢酸（上記実験例３の塩素化反応工程の２－フランカルボン酸１ｇからの収率４８％）を得た。
＜実験例６：シアノ化反応工程＞
アセトニトリル６７ｍｌにシアン化カリウム５．８７ｇを加え、５℃に氷冷攪拌しながら、２－フランカルボン酸クロライド（東京化成工業（株）製）５．８７ｇを８℃以下に保ちながら添加し１５分攪拌した。攪拌後、３０分加熱還流した後に、室温まで冷却し、ろ過、濃縮して上記一般式（４）で表されるα－オキソ－２－フランアセトニトリルを５．７ｇ得た。
アセトニトリル６７ｍｌにシアン化カリウム５．８７ｇを加え、５℃に氷冷攪拌しながら、２－フランカルボン酸クロライド（東京化成工業（株）製）５．８７ｇを８℃以下に保ちながら添加し１５分攪拌した。攪拌後、３０分加熱還流した後に、室温まで冷却し、ろ過、濃縮して上記一般式（４）で表されるα－オキソ－２－フランアセトニトリルを５．７ｇ得た。
＜実験例７：加水分解反応工程＞
実験例６で得たα－オキソ－２－フランアセトニトリル１．９ｇに濃塩酸１３ｍｌを加え、室温で２４時間攪拌した。この反応液に、水７ｍｌを加えて５分間攪拌した後、酢酸エチル（５ｘ９ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮をしてα－オキソ－２－フラン酢酸を１．８８ｇ（上記実験例６のシアノ化反応工程の２－フランカルボン酸クロライド５．８７ｇからの収率７０％）得た。
実験例６で得たα－オキソ－２－フランアセトニトリル１．９ｇに濃塩酸１３ｍｌを加え、室温で２４時間攪拌した。この反応液に、水７ｍｌを加えて５分間攪拌した後、酢酸エチル（５ｘ９ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮をしてα－オキソ－２－フラン酢酸を１．８８ｇ（上記実験例６のシアノ化反応工程の２－フランカルボン酸クロライド５．８７ｇからの収率７０％）得た。
［評価］
上記実験例１～７からわかるように、本発明に係るα－オキソ２－フラン酢酸の製造方法によれば、医薬中間体であるα－オキソ２－フラン酢酸を、亜硝酸ナトリウムを使用せずに効率的に製造できることが実証された。
上記実験例１～７からわかるように、本発明に係るα－オキソ２－フラン酢酸の製造方法によれば、医薬中間体であるα－オキソ２－フラン酢酸を、亜硝酸ナトリウムを使用せずに効率的に製造できることが実証された。
本発明に係るα－オキソ２－フラン酢酸の製造方法は、医薬中間体の製造のために利用でき、α－オキソ２－フラン酢酸から誘導したセフロキシムは抗生物質医薬品として利用できる。
Claims (2)
- （１）下記一般式（１）：
（２）前記ステップ（１）で得られた２－フランカルボン酸を塩素化剤と反応させて、下記一般式（３）：
（３）前記ステップ（２）で得られた２－フランカルボン酸クロライドをシアノ化剤と反応させて下記一般式（４）：
（４）前記ステップ（３）で得られたα－オキソ２－フランアセトニトリルを加水分解して下記一般式（５）：
を含むことを特徴とするα－オキソ２－フラン酢酸の製造方法。 - 前記ステップ（１）におけるマンガン系酸化剤が、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム又は二酸化マンガンであること、
を特徴とする請求項１に記載のα－オキソ２－フラン酢酸の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2021190102A JP2023077018A (ja) | 2021-11-24 | 2021-11-24 | α－オキソ２－フラン酢酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP2021190102A JP2023077018A (ja) | 2021-11-24 | 2021-11-24 | α－オキソ２－フラン酢酸の製造方法 |
Publications (1)
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|---|---|
| JP2023077018A true JP2023077018A (ja) | 2023-06-05 |
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| JP2021190102A Pending JP2023077018A (ja) | 2021-11-24 | 2021-11-24 | α－オキソ２－フラン酢酸の製造方法 |
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