JP2023027285A - Ｓｍｎ２の調節のための化合物及び方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】生存運動ニューロン遺伝子２（ＳＭＮ２）の調節のための方法、化合物及び組成物を提供する。【解決手段】１４～２５個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、式ＩＩの構造を有する。TIFF2023027285000050.tif4760【選択図】なし

Description

配列表
本出願は、電子形式の配列表とともに出願されている。配列表は、２０１７年７月１７日に作成されたサイズ８８ＫｂのＢＩＯＬ０３０４ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔと題するファイルとして提出される。この電子形式の配列表中の情報は、その全体が参照により本明細書に援用される。
ＳＭＮ２の調節のための方法、化合物及び組成物が本明細書で提供される。
近位性脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、脊髄の運動ニューロンの消失を特徴とする遺伝性の神経変性疾患である。ＳＭＡは、早期発症の常染色体劣性疾患であり、現在、乳幼児の主要な死因となっている。ＳＭＡの重症度は患者によって異なり、３つのタイプに分類されている。Ｉ型ＳＭＡは、出生時または６ヶ月以内に発症する最重度の形態であり、通常、２年以内に死に至る。Ｉ型ＳＭＡの子供は、坐位も歩行もできない。ＩＩ型ＳＭＡは中間の形態であり、患者は坐位可能だが、起立も歩行もできない。当該疾患の慢性型であるＩＩＩ型ＳＭＡの患者は、通常、年齢１８ヶ月後にＳＭＡを発症する（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ
ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，１９９８，７，１５３１－１５３６）。
ＳＭＡの分子的機序は、生存運動ニューロン遺伝子１（ＳＭＮ１）の両コピーの欠失によって生じる。ＳＭＮ１は、テロメア側ＳＭＮ（ＳＭＮ Ｔｅｌｏｍｅｒｉｃ）としても知られ得、このタンパク質は、ｓｎＲＮＰの生合成及び再利用に関与すると考えられている多タンパク質複合体の一部である。ほぼ同一の遺伝子であるＳＭＮ２は、セントロメア側ＳＭＮ（ＳＭＮ Ｃｅｎｔｒｏｍｅｒｉｃ）としても知られ得、染色体５ｑ１３上の重複領域中に存在し、疾患の重症度を調節する。正常なＳＭＮ１遺伝子の発現は、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）タンパク質の発現のみを生じる。ＳＭＮ１とＳＭＮ２は、同じタンパク質をコードしている可能性があるが、ＳＭＮ２は、エクソン７の位置＋６に翻訳上のサイレント変異を含有するため、ＳＭＮ２転写産物ではエクソン７が十分に包含されない。したがって、ＳＭＮ２の優位形態は、エクソン７を欠く短縮型であり、これは不安定かつ不活性である（Ｃａｒｔｅｇｎｉ ａｎｄ Ｋｒａｉｎｅｒ，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，２００２，３０，３７７－３８４）。ＳＭＮ２遺伝子の発現では、約１０～２０％のＳＭＮタンパク質と、８０～９０％の不安定性／非機能性ＳＭＮデルタ７タンパク質が生じる。ＳＭＮタンパク質は、スプライソソームの組立てにおいて十分に確立した役割を有しており、また、ニューロンの軸索及び神経終末におけるｍＲＮＡ輸送を媒介している可能性がある。
アンチセンス技術は、選択的スプライシング産物を含む１つ以上の特定の遺伝子産物の発現を調節するための有効な手段であり、治療、診断及び研究の多数の用途において他に例をみないほど有用である。アンチセンス技術の背後にある原理は、アンチセンス化合物が標的核酸にハイブリダイズし、多数のアンチセンス機序のうちの１つにより転写、スプライシングまたは翻訳などの遺伝子発現作用を調節することである。アンチセンス化合物は、その配列特異性により、標的の検証及び遺伝子の機能化のためのツールとして、また、疾患に関与する遺伝子の発現を選択的に調節する治療薬として、魅力あるものとなっている。
本開示は、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡの調節のための化合物、方法及び組成物を提供する。本開示はまた、例えば、脊髄性筋萎縮症の１つ以上の症状を治療、予防または改善するのに有用な化合物、方法及び組成物を提供する。
特定の実施形態において、本開示は、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有し、かつＳＭＮ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに相補的である修飾オリゴヌクレオチドを含むか、それらからなるオリゴマー化合物を提供する。１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドは、筋肉組織における細胞取込み及び／または薬理学的活性が向上する。ＳＭＮ２は、筋肉組織中で発現されるため、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾を有する修飾オリゴヌクレオチドは、筋肉組織中での活性が改善するであろう。
ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのプロセシングを調節するのに有用な化合物及び方法が本明細書で提供される。化合物は、２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を含む。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ｐｒｅ－ｍＲＮＡのスプライシングを調節する。１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドはまた、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡを調節する薬理学的活性が向上する。例えば、特定の実施形態において、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに対して標的化された２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を１つ以上有する修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を欠く修飾オリゴヌクレオチドよりもエクソン７の包含を大きく増加させる。
更に、２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を含む修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含むか、それらからなるオリゴマー化合物の細胞取込みを向上させる方法、薬理学的活性を向上させる方法及び組織分布を調節する方法が本明細書で提供される。治療にて使用するための、２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物もまた提供される。細胞または組織中の選択した転写産物前駆体のプロセシングを調節するための薬剤を調製するための化合物も提供される。
本開示は、以下の非限定的な番号付き実施形態を提供する。
実施形態１：１４～２５個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに相補的であり、当該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、式Ｉの構造を有し、
Figure 2023027285000001
 式中、Ｂｘは、核酸塩基であり、
式Ｉの各ヌクレオシドについて、Ｒ１は、独立して、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される、オリゴマー化合物。
実施形態２：Ｂｘが、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシル及び５－メチルシトシンから選択される、実施形態１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３：Ｒ１がメチルである、実施形態１または２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４：当該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも２個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５：当該修飾オリゴヌクレオチドの７個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６：当該修飾オリゴヌクレオチドの８個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７：当該修飾オリゴヌクレオチドの９個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８：当該修飾オリゴヌクレオチドの１０個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９：当該修飾オリゴヌクレオチドの１１個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０：当該修飾オリゴヌクレオチドの１２個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１：当該修飾オリゴヌクレオチドの１３個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２：当該修飾オリゴヌクレオチドの１４個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３：当該修飾オリゴヌクレオチドの１５個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４：当該修飾オリゴヌクレオチドの１６個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５：当該修飾オリゴヌクレオチドの１７個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６：当該修飾オリゴヌクレオチドの１８個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７：当該修飾オリゴヌクレオチドの１９個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８：当該修飾オリゴヌクレオチドの２０個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９：式Ｉの構造を有する少なくとも１つのヌクレオシドのＲ１がメチルである、実施形態１～１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２０：Ｒ１が、式Ｉの構造を有するヌクレオシドの全てについて同一である、実施形態１～１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２１：１４～２５個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに相補的であり、当該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、オリゴマー化合物。
実施形態２２：２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む各ヌクレオシドの糖部分が、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）及び２’－Ｏ－（Ｎ－エチルアセトアミド）から選択される、実施形態２１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２３：当該修飾オリゴヌクレオチドの７個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２４：当該修飾オリゴヌクレオチドの８個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２５：当該修飾オリゴヌクレオチドの９個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２６：当該修飾オリゴヌクレオチドの１０個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２７：当該修飾オリゴヌクレオチドの１１個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２８：当該修飾オリゴヌクレオチドの１２個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２９：当該修飾オリゴヌクレオチドの１３個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３０：当該修飾オリゴヌクレオチドの１４個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３１：当該修飾オリゴヌクレオチドの１５個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３２：当該修飾オリゴヌクレオチドの１６個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３３：当該修飾オリゴヌクレオチドの１７個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３４：当該修飾オリゴヌクレオチドの１８個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３５：当該修飾オリゴヌクレオチドの１９個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３６：当該修飾オリゴヌクレオチドの２０個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３７：２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含むヌクレオシ
ドのうち少なくとも１つの糖部分が、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分である、実施形態２１～３６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３８：当該２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分のそれぞれのＮ－アルキル基が、同じＮ－アルキル基である、実施形態２１～３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３９：当該２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分のそれぞれが、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）糖部分である、実施形態２１～３８のいずれに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４０：当該修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドの各糖部分が、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分である、実施形態２１～３９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４１：当該修飾オリゴヌクレオチドが、１６～２３個の結合されたヌクレオシドからなる、実施形態１～４０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４２：当該修飾オリゴヌクレオチドが、１８～２０個の結合されたヌクレオシドからなる、実施形態１～４０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４３：当該修飾オリゴヌクレオチドが１６個のヌクレオシドからなる、実施形態１～４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４４：当該修飾オリゴヌクレオチドが１７個のヌクレオシドからなる、実施形態１～４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４５：当該修飾オリゴヌクレオチドが１８個のヌクレオシドからなる、実施形態１～４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４６：当該修飾オリゴヌクレオチドが１９個のヌクレオシドからなる、実施形態１～４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４７：当該修飾オリゴヌクレオチドが２０個のヌクレオシドからなる、実施形態１～４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４８：当該修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１～４７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４９：当該修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１～４８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５０：当該修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びリン酸ヌクレオシド間結合から選択される、実施形態４９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５１：当該リン酸ヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態５０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５２：当該修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエ
ートヌクレオシド間結合である、実施形態１～５０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５３：当該修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、実施形態１～５２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５４：当該修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの５－メチルシトシンを含む、実施形態１～５３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５５：当該修飾オリゴヌクレオチドの各核酸塩基が、チミン、５－メチルシトシン、シトシン、アデニン、ウラシル及びグアニンから選択される、実施形態１～５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５６：当該修飾オリゴヌクレオチドの各シトシンが５－メチルシトシンである、実施形態１～５５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５７：当該修飾オリゴヌクレオチドの各核酸塩基が、チミン、５－メチルシトシン、アデニン及びグアニンから選択される、実施形態１～５６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５８：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも７０％相補的である、実施形態１～５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５９：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも７５％相補的である、実施形態１～５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６０：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも８０％相補的である、実施形態１～５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６１：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも８５％相補的である、実施形態１～５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６２：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも９０％相補的である、実施形態１～５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６３：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも９５％相補的である、実施形態１～５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６４：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも１００％相補的である、実施形態１～５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６５：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのイントロン７に相補的である、実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６６：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのＩＳＳ－Ｎ１に相補的である、実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６７：当該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基の配列が、配列番号１、２または３から選択される配列を含む、実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６８：当該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基の配列が、配列番号１２～２３９のいずれかから選択される配列を含む、実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６９：当該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基の配列が、配列番号１、２、３または１２～２３９のいずれかから選択される配列からなる、実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７０：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのエクソン７に相補的である、実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７１：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのイントロン６に相補的である、実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７２：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのエクソン７にあるエクソン性スプライシングエンハンサーに相補的である、実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７３：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのエクソン７にある異常なエクソン性スプライシングサイレンサーに相補的である、実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７４：当該オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む、実施形態１～７３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７５：当該コンジュゲート基が脂質または親油基を含む、実施形態７４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７６：当該脂質または親油基が、コレステロール、Ｃ１０～Ｃ２６飽和脂肪酸、Ｃ１０～Ｃ２６不飽和脂肪酸、Ｃ１０～Ｃ２６アルキル、トリグリセリド、トコフェロールまたはコール酸から選択される、実施形態７５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７７：当該脂質または親油基が、飽和炭化水素鎖または不飽和炭化水素鎖である、実施形態７６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７８：当該脂質または親油基がＣ１６脂質である、実施形態７５～７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７９：当該脂質または親油基がＣ１８脂質である、実施形態７５～７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８０：当該脂質または親油基がＣ１６アルキルである、実施形態７５～７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８１：当該脂質または親油基がＣ１８アルキルである、実施形態７５～７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８２：当該脂質または親油基がコレステロールである、実施形態７６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８３：当該脂質または親油基がトコフェロールである、実施形態７６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８４：当該脂質または親油基が飽和Ｃ１６である、実施形態７６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８５：当該コンジュゲート基が、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で修飾オリゴヌクレオチドに結合している、実施形態７４～８４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８６：当該コンジュゲート基が、修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で修飾オリゴヌクレオチドに結合している、実施形態７４～８５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８７：当該コンジュゲート基が切断可能リンカーを含む、実施形態７４～８６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８８：当該切断可能リンカーが１つ以上のリンカーヌクレオシドを含む、実施形態８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８９：当該修飾オリゴヌクレオチドからなる、実施形態１～７３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９０：当該修飾オリゴヌクレオチド及び当該コンジュゲート基からなる、実施形態７４～８８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９１：当該オリゴマー化合物がＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのスプライシングを調節する、実施形態１～９０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９２：当該オリゴマー化合物が一本鎖である、実施形態１～９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９３：当該オリゴマー化合物が相補的オリゴマー化合物と対合して二本鎖化合物を形成した、実施形態１～９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９４：当該相補的オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む、実施形態９３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９５：実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
実施形態９６：実施形態１～９５のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物と細胞、組織または器官を接触させることを含む、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのスプライシングを調節する方法。
実施形態９７：細胞、組織または器官においてＳＭＮ２ ｍＲＮＡのエクソン７の包含を促進する方法であって、実施形態１～９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物と前記細胞、組織または器官を接触させることを含む、方法。
実施形態９８：当該細胞、組織または器官が動物内にある、実施形態９６または９７に記載の方法。
実施形態９９：当該細胞、組織または器官がヒト内にある、実施形態９６または９７に記載の方法。
実施形態１００：実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症を治療する方法。
実施形態１０１：実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症Ｉ型を治療する方法。
実施形態１０２：実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症ＩＩ型を治療する方法。
実施形態１０３：実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症ＩＩＩ型を治療する方法。
実施形態１０４：実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症ＩＶ型を治療する方法。
実施形態１０５：当該オリゴマー化合物が中枢神経系に投与される、実施形態１００～１０４のいずれかに記載の方法。
実施形態１０６：当該オリゴマー化合物が髄腔内投与される、実施形態１０５に記載の方法。
実施形態１０７：当該オリゴマー化合物が全身投与される、実施形態１００～１０４のいずれかに記載の方法。
実施形態１０８：当該オリゴマー化合物が皮下投与される、実施形態１０７に記載の方法。
実施形態１０９：当該オリゴマー化合物が筋肉内投与される、実施形態１０７に記載の方法。
実施形態１１０：当該オリゴマー化合物が中枢神経系及び全身に投与される、実施形態１００～１０９のいずれかに記載の方法。
実施形態１１１：当該オリゴマー化合物が第２の化合物と共投与される、実施形態１００～１１０のいずれかに記載の方法。
実施形態１１２：当該第２の化合物が、小分子及びオリゴマー化合物から選択される、実施形態１１１に記載の方法。
実施形態１１３：当該第２の化合物が、実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物である、実施形態１１２に記載の方法。
実施形態１１４：当該第２の化合物がＣＳＦに投与される、実施形態１１１～１１３のいずれかに記載の方法。
実施形態１１５：当該第２の化合物が髄腔内投与される、実施形態１１４に記載の方法。
実施形態１１６：第２の化合物が、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ有する第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物である、実施形態１１１～１１５のいずれかに記載の方法。
実施形態１１７：当該第２のオリゴマー化合物の第２の修飾オリゴヌクレオチドの修飾ヌクレオシドの修飾糖部分が、２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される、実施形態１１６に記載の方法。
実施形態１１８：当該第２の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態１１６または１１７に記載の方法。
実施形態１１９：当該第２のオリゴヌクレオチドの修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分である、実施形態１１８に記載の方法。
実施形態１２０：当該第２の化合物が、モルホリノオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物である、実施形態１１１または１１２に記載の方法。
実施形態１２１：当該第２のオリゴマー化合物が、配列番号１の核酸塩基配列を有する、実施形態１１１～１２０のいずれかに記載の方法。
実施形態１２２：当該第２のオリゴマー化合物が、Ｉｓｉｓ３９６４４３の核酸塩基配列及び化学修飾モチーフを有する、実施形態１２１に記載の方法。
実施形態１２３：当該第２のオリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドからなる、実施形態１１１～１２２のいずれかに記載の方法。
実施形態１２４：当該第２の化合物が、実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物の投与の前に投与される、実施形態１１１～１２３のいずれかに記載の方法。
実施形態１２５：当該第２の化合物が、実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物の投与の後に投与される、実施形態１１１～１２３のいずれかに記載の方法。
実施形態１２６：当該第２の化合物が、実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物の投与よりも少ない頻度で投与される、実施形態１１１～１２３のいずれかに記載の方法。
実施形態１２７：治療法に使用するための実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物。
実施形態１２８：脊髄性筋萎縮症Ｉ型を治療するための薬剤の調製のための実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物の使用。
実施形態１２９：脊髄性筋萎縮症ＩＩ型を治療するための薬剤の調製のための実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物の使用。
実施形態１３０：脊髄性筋萎縮症ＩＩＩ型を治療するための薬剤の調製のための実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物の使用。
実施形態１３１：脊髄性筋萎縮症ＩＶ型を治療するための薬剤の調製のための実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物の使用。
実施形態１３２：脊髄性筋萎縮症を治療するための薬剤の調製のための実施形態１～９５のいずれかに記載のオリゴマー化合物の使用。
実施形態１３３：（ｉ）実施形態１～７３のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含む化合物を全身投与することと、（ｉｉ）実施形態１～７３のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。
実施形態１３４：（ｉ）実施形態１～７３のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物を含む化合物を全身投与することと、（ｉｉ）２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。
実施形態１３５：（ｉ）実施形態７４～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含む化合物を全身投与することと、（ｉｉ）実施形態１～７３のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。（ｉ）実施形態７４～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含む化合物を全身投与することと、（ｉｉ）２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。
実施形態１３６：（ｉ）２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される修飾糖部分を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドとコンジュゲートとを有する修飾オリゴヌクレオチドを全身投与することと、（ｉｉ）実施形態１～７３のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。
実施形態１３７：（ｉ）２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される修飾糖部分を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドとコンジュゲート基とを有する修飾オリゴヌクレオチドを全身投与することと、（ｉｉ）２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。
実施形態１３８：当該コンジュゲート基が、コレステロール、Ｃ１０～Ｃ２６飽和脂肪酸、Ｃ１０～Ｃ２６不飽和脂肪酸、Ｃ１０～Ｃ２６アルキル、トリグリセリド、トコフェロールまたはコール酸から選択される脂質または親油基を含む、実施形態１３７に記載の
方法。
実施形態１３９：当該ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡが、配列番号１０、１１または２４０のいずれかから選択される核酸塩基配列である、実施形態１～１３８のいずれかに記載の化合物または方法。
上述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、どちらも例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求される実施形態を限定するものではないことを理解されたい。本明細書中、単数形の使用は、特に明記しない限り、複数を含む。本明細書で使用されるとき、「ｏｒ（または）」の使用は、別の記載がない限り、「ａｎｄ／ｏｒ（及び／または）」を意味する。更に、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」という用語ならびに「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」及び「ｉｎｃｌｕｄｅｄ（含む）」などの他の形の使用は、限定的ではない。
本明細書で使用される段落見出しは、単に構成上の目的であり、記載される主題の限定を意図するものではない。限定するものではないが、特許、特許出願、記事、書籍、論文ならびにＧｅｎＢａｎｋ及びＮＣＢＩリファレンス配列記録を含む、本出願に引用される全ての文献または文献の一部は、本明細書で考察される文献の一部について、またその全体が参照により明示的に本明細書に援用される。
特に指示がない限り、次の用語は、次の意味を有する。
本明細書で使用されるとき、「ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡ」とは、ヒトＳＭＮ２をコードするＤＮＡから転写される全てのエクソン、イントロン及び非翻訳領域を含む、ＲＮＡ配列を意味する。特定の実施形態において、ＳＭＮ２をコードするＤＮＡには、配列番号２４０として参照により本明細書に援用される、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＴ＿００６７１３．１４に記載されるヌクレオチド１９９３９７０８～１９９６７７７７を切り出したヒトＳＭＮ２ゲノム配列が含まれる。特定の実施形態において、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡは、配列番号１０を含む。配列番号１０のヌクレオチド１～６０はイントロン６の一部を表し、配列番号１０のヌクレオチド６１～１１４はエクソン７を表し、配列番号１０のヌクレオチド１１５～１７４はイントロン７の一部を表す。
本明細書で使用されるとき、「ＩＳＳ－Ｎ１」とは、イントロン７中のイントロン性スプライスサイレンシングドメインを意味する。特定の実施形態において、ＩＳＳ－Ｎ１は、配列番号１１の核酸塩基配列を含む。
本明細書で使用されるとき、「２’－デオキシリボヌクレオシド」とは、天然に生じるデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に認められる、２’－Ｈ（Ｈ）フラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。特定の実施形態において、２’－デオキシリボヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含み得、あるいはＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「２’－置換ヌクレオシド」または「２－修飾ヌクレオシド」とは、２’－置換されたまたは２’－修飾された糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用されるとき、糖部分に関する「２’－置換」または「２－修飾」とは、ＨまたはＯＨ以外の２’－置換基を少なくとも１つ含む糖部分を意味する。
本明細書で使用されるとき、「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに帰する何らかの検出可能及び／または測定可能な変化を意味する。特定の実施形態において、アンチセンス活性は、標的核酸または当該標的核酸によってコードされているタンパク質の量または発現が、アンチセンス化合物の非存
在下での標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルと比較して、減少することである。
本明細書で使用されるとき、「アンチセンス化合物」とは、アンチセンスオリゴヌクレオチドと、任意選択でコンジュゲート基または末端基などの１つ以上の更なる特徴とを含む、化合物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「アンチセンスオリゴヌクレオチド」とは、標的核酸に少なくとも部分的に相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用されるとき、治療に関する「改善する」とは、少なくとも１つの症状が、治療のない状態における同一症状と比較して向上することを意味する。特定の実施形態において、改善は、症状の重症度もしくは頻度を減少させること、または症状の発生を遅延させること、または症状の重症度もしくは頻度の進行を遅らせることである。
本明細書で使用されるとき、「二環式ヌクレオシド」または「ＢＮＡ」とは、二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用されるとき、「二環式糖」または「二環式糖部分」とは、２つの環を含み、第２の環が第１の環の原子中の２つを接続する架橋によって形成されることにより二環構造が形成されている、修飾糖部分を意味する。特定の実施形態において、二環式糖部分の第１の環は、フラノシル部分である。このような特定の実施形態において、フラノシル部分は、リボシル部分である。特定の実施形態において、二環式糖部分は、フラノシル部分を含まない。
本明細書で使用されるとき、「分岐基」とは、少なくとも３つの基との共有結合を形成することができる、少なくとも３つの位置を有する原子団を意味する。特定の実施形態において、分岐基は、コンジュゲートリンカー及び／または切断可能部分を介して、係留リガンドをオリゴヌクレオチドに接続するための複数の反応部位を提供する。
本明細書で使用されるとき、「細胞標的化部分」とは、細胞標的化部分を持たないオリゴマー化合物と比較して、特定の細胞型への取込み及び／または特定の組織への分布を改善する、コンジュゲート基またはコンジュゲート基の一部を意味する。
本明細書で使用されるとき、「切断可能部分」とは、生理学的条件下、例えば、細胞、動物またはヒトの内部で切断される結合または原子団を意味する。
本明細書で使用されるとき、オリゴヌクレオチドに関する「相補的」とは、当該オリゴヌクレオチドまたはその１つ以上の領域の核酸塩基のうちの少なくとも７０％と、別の核酸またはその１つ以上の領域の核酸塩基とが、当該オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列と他方の核酸とを逆方向に整列させたとき、互いに水素結合できることを意味する。相補的な核酸塩基とは、互いに水素結合を形成できる核酸塩基を意味する。相補的な核酸塩基対には、アデニン（Ａ）とチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）とウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）とグアニン（Ｇ）、５－メチルシトシン（ｍＣ）とグアニン（Ｇ）が含まれる。相補的なオリゴヌクレオチド及び／または核酸は、各ヌクレオシドで核酸塩基相補性を有する必要はない。むしろ、いくつかのミスマッチが許容される。本明細書で使用されるとき、オリゴヌクレオチドに関する「完全に相補的」または「１００％相補的」とは、当該オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドで、別のオリゴヌクレオチドまたは核酸に相補的であることを意味する。
本明細書で使用されるとき、「コンジュゲート基」とは、オリゴヌクレオチドに直接的または間接的に結合している原子団を意味する。コンジュゲート基は、コンジュゲート部分と、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合させるコンジュゲートリンカーと
を含む。
本明細書で使用されるとき、「コンジュゲートリンカー」とは、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに接続させる少なくとも１つの結合を含む原子団を意味する。
本明細書で使用されるとき、「コンジュゲート部分」とは、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合している原子団を意味する。
本明細書で使用されるとき、オリゴヌクレオチドとの関係における「連続した」は、互いに直接隣接するヌクレオシド、核酸塩基、糖部分またはヌクレオシド間結合を指す。例えば、「連続した核酸塩基」とは、配列中の互いに直接隣接する核酸塩基を意味する。
本明細書で使用されるとき、「二本鎖アンチセンス化合物」とは、互いに相補的であり二本鎖を形成する２つのオリゴマー化合物を含み、当該２つのオリゴマー化合物のうちの１つは、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、アンチセンス化合物を意味する。
本明細書で使用されるとき、修飾オリゴヌクレオチドに関する「完全に修飾された」とは、各糖部分が修飾されている、修飾オリゴヌクレオチドを意味する。修飾オリゴヌクレオチドに関する「一様に修飾された」とは、各糖部分が同一である、完全に修飾されたオリゴヌクレオチドを意味する。例えば、一様に修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、それぞれが２’－ＭＯＥ修飾を有するが、異なる核酸塩基修飾を有し得、またヌクレオシド間結合が異なっていてもよい。
本明細書で使用されるとき、「ギャップマー」とは、非修飾糖部分を含むヌクレオシドを複数有する内側領域を含み、その内側領域が、修飾糖部分を含むヌクレオシドを１つ以上有する外側領域の間に配置された、修飾オリゴヌクレオチドを意味し、内側領域に隣接する外側領域のヌクレオシドはそれぞれ修飾糖部分を含む。内側領域は、「ギャップ」と呼ぶことができ、外側領域は、「ウイング」と呼ぶことができる。
本明細書で使用されるとき、「ハイブリダイゼーション」とは、相補的なオリゴヌクレオチド及び／または核酸の対合またはアニーリングを意味する。特定の機序に限定されるものではないが、最も一般的なハイブリダイゼーションの機序には、ワトソン・クリック型、フーグスティーン型または逆フーグスティーン型の水素結合であり得る、相補的な核酸塩基間での水素結合が関与する。
本明細書で使用されるとき、「発現または活性を阻害する」は、未処置または対照試料における活性の発現と比較した、発現または活性の低減または遮断を指し、必ずしも発現または活性の完全な排除を示すものではない。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間結合」という用語は、オリゴヌクレオチドにおいて、隣接するヌクレオシド間の共有結合を形成する基または結合を意味する。本明細書で使用されるとき、「修飾ヌクレオシド間結合（修飾されたヌクレオシド間結合）」とは、天然に生じるリン酸ヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。非リン酸結合は、本明細書中、修飾ヌクレオシド間結合と称する。「ホスホロチオエート結合」とは、リン酸結合の架橋していない酸素原子のうちの１つが硫黄原子で置き換えられた、修飾リン酸結合を意味する。ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間結合である。修飾ヌクレオシド間結合には、脱塩基ヌクレオシドを含む結合が含まれる。本明細書で使用されるとき、「脱塩基ヌクレオシド」とは、核酸塩基に直接的に接続していないオリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物中の糖部分を意味する。特定の実施形態において、脱塩基ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチド中の１つまた
は２つのヌクレオシドに隣接している。
本明細書で使用されるとき、「Ｉｓｉｓ３９６４４３」とは、次の構造を有するオリゴヌクレオチドを意味する。
Ｔｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅｓ Ｔｅｓ Ｔｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅｓ Ｔｅｓ Ａｅｓ Ａｅｓ Ｔｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅｓ Ｇｅｓ Ｇｅ
配列中「ｍＣ」は５－メチルシトシンを示し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ修飾を示し、「Ｃ」はシチジンを示し、「Ｔ」はチミジンを示し、「Ａ」はアデノシンを示し、「Ｇ」はグアノシンを示し、「ｓ」はホスホロチオエート結合を示す。Ｉｓｉｓ３９６４４３はまた、当該技術分野において、ヌシネルセン及びＩｏｎｉｓ－ＳＭＮＲｘとも呼ばれる。
本明細書で使用されるとき、「リンカーヌクレオシド」とは、オリゴヌクレオチドをコンジュゲート部分に直接的または間接的に結合させるヌクレオシドを意味する。リンカーヌクレオシドは、オリゴマー化合物のコンジュゲートリンカー内に位置する。リンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドと連続していても、オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチド部分の一部とはみなされない。
本明細書で使用されるとき、「非二環式修飾糖」または「非二環式修飾糖部分」とは、糖の２つの原子の間に架橋を形成して第２の環を形成しない置換基などの修飾を含む修飾糖部分を意味する。
本明細書で使用されるとき、「結合されたヌクレオシド」は、連続した配列で接続されたヌクレオシドである（すなわち、結合されたヌクレオシド間に追加のヌクレオシドが存在しない）。
本明細書で使用されるとき、「ミスマッチ」または「非相補的」とは、第１のオリゴマー化合物と第２のオリゴマー化合物を整列させたとき、第１のオリゴヌクレオチドの核酸塩基が第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸の対応する核酸塩基と相補的でないことを意味する。
本明細書で使用されるとき、「ＭＯＥ」とは、メトキシエチルを意味する。「２’－ＭＯＥ」とは、フラノシル環の２’位にある－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基を意味する。
本明細書で使用されるとき、「モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドにおける、修飾されていない及び／または修飾された糖部分、核酸塩基及び／またはヌクレオシド間結合のパターンを意味する。
本明細書で使用されるとき、「天然に生じる」とは、自然に存在することを意味する。
本明細書で使用されるとき、「核酸塩基」とは、天然に生じる核酸塩基または修飾された核酸塩基を意味する。本明細書で使用されるとき、「天然に生じる核酸塩基」は、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）及びグアニン（Ｇ）である。本明細書で使用されるとき、修飾核酸塩基は、少なくとも１つの天然に生じる核酸塩基と対合できる原子団である。ユニバーサル塩基は、５つの非修飾核酸塩基のいずれか１つと対合できる核酸塩基である。本明細書で使用されるとき、「核酸塩基配列」とは、任意の糖またはヌクレオシド間結合修飾に関係なく、核酸またはオリゴヌクレオチド中の連続した核酸塩基の順序を意味する。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド」とは、核酸塩基及び糖部分を含む化合物を意味する。核酸塩基及び糖部分は、それぞれ独立して、非修飾であるか、修飾されてい
る。本明細書で使用されるとき、「修飾ヌクレオシド」とは、修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）」とは、フラノシル環の２’位にある－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－アルキル基を意味する。
本明細書で使用されるとき、「２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）」または「２’－ＮＭＡ」とは、フラノシル環の２’位にある－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ３基を意味する。
本明細書で使用されるとき、「オリゴマー化合物」とは、オリゴヌクレオチドと、任意選択でコンジュゲート基または末端基などの１つ以上の更なる特徴とからなる化合物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「オリゴヌクレオチド」とは、ヌクレオシド間結合を介して接続された、結合されたヌクレオシドの鎖を意味し、各ヌクレオシド及びヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよい。特に指定のない限り、オリゴヌクレオチドは、８～５０個の結合されたヌクレオシドからなる。本明細書で使用されるとき、「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１つのヌクレオシドまたはヌクレオシド間結合が修飾されている、オリゴヌクレオチドを意味する。本明細書で使用されるとき、「非修飾オリゴヌクレオチド」とは、いかなるヌクレオシド修飾もヌクレオシド間修飾も含まないオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体または希釈剤」とは、動物への投与に使用するのに好適な任意の物質を意味する。このような特定の担体は、対象による経口摂取用の医薬組成物、例えば、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤及びロゼンジ剤の製剤化を可能にする。特定の実施形態において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、滅菌水、滅菌生理食塩水または滅菌緩衝液である。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」とは、オリゴマー化合物などの化合物の生理学的及び薬学的に許容される塩、すなわち、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ望ましくない毒性作用を付与しない塩を意味する。
本明細書で使用されるとき、「医薬組成物」とは、対象への投与に好適な物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、アンチセンス化合物及び無菌水溶液を含み得る。特定の実施形態において、医薬組成物は、特定の細胞株におけるフリー取込みアッセイ（ｆｒｅｅ ｕｐｔａｋｅ ａｓｓａｙ）で活性を示す。
本明細書で使用されるとき、「リン部分」とは、リン原子を含む原子団を意味する。特定の実施形態において、リン部分は、一リン酸、二リン酸もしくは三リン酸、またはモノ、ジもしくはトリホスホロチオエートを含む。
本明細書で使用されるとき、「ホスホジエステルヌクレオシド間結合」とは、修飾オリゴヌクレオチドの隣接する２つのヌクレオシドに共有結合しているリン酸基を意味する。
本明細書で使用されるとき、「転写産物前駆体」とは、プロセシングを受けて、転写産物の被プロセシング形態または成熟形態を形成するコードＲＮＡまたは非コードＲＮＡを意味する。転写産物前駆体には、ｐｒｅ－ｍＲＮＡ、長鎖非コードＲＮＡ、ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ及びイントロンＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、転写産物前駆体に関する「プロセシング」とは、転写産物前駆体が変換されて対応する被プロセシング転写産物を形成することを意味する。転写産物前駆体のプロセシングには、転写産物前駆体のプロセシング部位におけるヌクレアーゼ切断事象が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」とは、体内または細胞内で異なる形態に変換される、体外にある形態の治療薬を意味する。典型的に、プロドラッグの体内での変換は、細胞もしくは組織に存在する酵素（例えば、内因性またはウイルス性酵素）もしくは化学物質の作用によって、及び／または生理学的条件によって促進される。
本明細書で使用されるとき、「ＲＮＡｉ化合物」とは、少なくとも部分的に、ＲＩＳＣまたはＡｇｏ２を介して作用して、標的核酸及び／または標的核酸によってコードされているタンパク質を調節するアンチセンス化合物を意味する。ＲＮＡｉ化合物には、二本鎖ｓｉＲＮＡ、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、及びｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ模倣体を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ＲＮＡｉ化合物は、標的核酸の量、活性及び／またはスプライシングを調節する。ＲＮＡｉ化合物という用語は、ＲＮａｓｅ Ｈを介して作用するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含まない。
本明細書で使用されるとき、アンチセンス化合物に関する「一本鎖」という用語は、第２のオリゴマー化合物と対合して二本鎖を形成しない、１つのオリゴマー化合物からなる化合物を意味する。オリゴヌクレオチドに関する「自己相補性」とは、それ自体が少なくとも部分的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを意味する。１つのオリゴマー化合物からなり、そのオリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドが自己相補性である化合物は、一本鎖化合物である。一本鎖のアンチセンス化合物またはオリゴマー化合物は、相補的なオリゴマー化合物に結合して二本鎖を形成することができる。
本明細書で使用されるとき、「スプライシング」とは、ｐｒｅ－ｍＲＮＡがプロセシングを受けて、対応するｍＲＮＡを形成するプロセスを意味する。スプライシングには、ｐｒｅ－ｍＲＮＡからのイントロンの除去及びエクソンの結合が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「糖部分」とは、非修飾糖部分または修飾糖部分を意味する。本明細書で使用されるとき、「非修飾糖部分」とは、ＲＮＡに認められるような２’－ＯＨ（Ｈ）フラノシル部分（「非修飾ＲＮＡ糖部分」）またはＤＮＡに認められるような２’－Ｈ（Ｈ）部分（「非修飾ＤＮＡ糖部分」）を意味する。非修飾糖部分は、１’位、３’位及び４’位にそれぞれ１つの水素と、３’位に１つの酸素と、５’位に２つの水素とを有する。本明細書で使用されるとき、「修飾糖部分（修飾された糖部分）」または「修飾糖（修飾された糖）」とは、修飾フラノシル糖部分または糖代替物を意味する。本明細書で使用されるとき、修飾フラノシル糖部分とは、非修飾糖部分の少なくとも１つの水素の代わりに、水素以外の置換基を含む、フラノシル糖を意味する。特定の実施形態において、修飾フラノシル糖部分は、２’－置換糖部分である。このような修飾フラノシル糖部分には、二環式糖及び非二環式糖が含まれる。本明細書で使用されるとき、「糖代替物」とは、核酸塩基を、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合、コンジュゲート基または末端基などの別の基に結合させることができる、フラノシル部分ではない修飾糖部分を意味する。糖代替物を含む修飾ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチド内の１つ以上の位置に組み込むことができ、このようなオリゴヌクレオチドは、相補的なオリゴマー化合物または核酸にハイブリダイズすることができる。
本明細書で使用されるとき、「標的転写産物前駆体」とは、オリゴヌクレオチドがハイブリダイズするように設計された転写産物前駆体を意味する。特定の実施形態において、標的転写産物前駆体は、標的ｐｒｅ－ｍＲＮＡである。本明細書で使用されるとき、「標的被プロセシング転写産物」とは、対応する標的転写産物前駆体のプロセシングから生じたＲＮＡを意味する。特定の実施形態において、標的被プロセシング転写産物は、標的ｍＲＮＡである。本明細書で使用されるとき、「標的ｐｒｅ－ｍＲＮＡ」とは、オリゴヌクレオチドがハイブリダイズするように設計されたｐｒｅ－ｍＲＮＡを意味する。本明細書で使用されるとき、「標的ｍＲＮＡ」とは、対応する標的ｐｒｅ－ｍＲＮＡのスプライシングから生じたｍＲＮＡを意味する。
本明細書で使用されるとき、「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの末端に共有結合した化学基または原子団を意味する。
脊髄性筋萎縮症
ＳＭＡは、脊髄の運動ニューロンの変性を特徴とする遺伝性疾患である。ＳＭＡは、ＳＭＮ１遺伝子の両方の機能性コピーのホモ接合体欠失によって生じる。しかしながら、ＳＭＮ２遺伝子がＳＭＮ１と同じタンパク質をコードすることから、ＳＭＡ患者の遺伝的欠陥を克服する可能性がある。ＳＭＮ２は、エクソン７の位置＋６に翻訳上のサイレント変異（Ｃ→Ｔ）を含有するため、ＳＭＮ２転写産物ではエクソン７が十分に包含されない。したがって、ＳＭＮ２の優位形態は、エクソン７を欠くものであり、不安定かつ不活性である。そのため、エクソン７を含有するＳＭＮ２転写産物の割合を増やすようにＳＭＮ２スプライシングを調節することができる治療用化合物は、ＳＭＡの治療に有用であると思われる。特定の実施形態において、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡを調節する薬理学的活性が向上する。これには、エクソン７を含有するＳＭＮ２転写産物の割合の増加が含まれる。特定の実施形態において、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡを調節する薬理学的活性が向上する。これには、エクソン７を含有するＳＭＮ２転写産物の割合の増加が含まれる。
ＳＭＡは、通常、脊髄の運動ニューロンの変性を特徴とするが、ＳＭＮ２は、筋肉細胞を含む全身の細胞で遍在的に発現している。特定の実施形態において、筋肉細胞におけるＳＭＮ活性の改善が治療上の利益を提供する。特定の実施形態において、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドは、筋肉組織を含む全身の組織への細胞分布が向上する。特定の実施形態において、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドは、筋肉組織を含む全身の組織への細胞分布が向上する。
特定の実施形態において、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドは、細胞分布及び／または薬理学的活性を更に向上させ得るコンジュゲートを含む。特定の実施形態において、コンジュゲートは、筋肉組織への分布を向上させる。特定の実施形態において、コンジュゲートは、脂質である。
特定の実施形態において、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドは、細胞分布及び／または薬理学的活性を更に向上させ得るコンジュゲートを含む。特定の実施形態において、コンジュゲートは、筋肉組織への分布を向上させる。特定の実施形態において、コンジュゲートは、脂質である。
ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに対して標的化された特定の核酸塩基配列を以下の非限定的な表中に例示する。以下の表中の核酸塩基配列はいずれも６個以上の２’－Ｏ－（Ｎ－
アルキルアセトアミド）修飾糖部分で修飾することができる。以下の表中の核酸塩基配列はいずれも６個以上の２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分で修飾することができる。
以下の表中の核酸塩基配列はいずれも６個以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分で修飾することができ、コンジュゲート部分を含み得る。以下の表中の核酸塩基配列はいずれも６個以上の２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分で修飾することができ、コンジュゲート部分を含み得る。
Figure 2023027285000002
Figure 2023027285000003
Figure 2023027285000004
Figure 2023027285000005
Figure 2023027285000006
Figure 2023027285000007
Figure 2023027285000008
Figure 2023027285000009
上記表中の下付き文字：「ｘ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはリン酸ヌクレオシド間結合から選択されるヌクレオシド間結合を表し、「ｎ」は２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾ヌクレオシドを表す。上付き文字：Ｃの前の「ｍ」は５－メチルシステインを表す。
特定の実施形態において、本開示は、配列番号１、２、３、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、
１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４または２６５のいずれかから選択される配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを提供する。
特定の実施形態において、本開示は、配列番号１、２、３、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４または２６５のいずれかから選択される配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを提供する。
特定の実施形態において、本開示は、配列番号１、２、３、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、
１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４または２６５のいずれかから選択される配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、当該修飾オリゴヌクレオチドのうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つまたは少なくとも６つのヌクレオシドは、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を含む。
特定の実施形態において、本開示は、配列番号１、２、３、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４または２６５のいずれかから選択される配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、当該修飾オリゴヌクレオチドのうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つまたは少なくとも６つのヌクレオシドは、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を含む。
特定の併用投与
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物を含む第１の剤は、１つ以上の第２
の剤と共投与される。特定の実施形態において、かかる第２の剤は、本明細書に記載される第１の剤と同じ疾患、障害または病態を治療するように設計される。特定の実施形態において、第２の剤は、第１の剤と共投与されて、併用効果をもたらす。特定の実施形態において、第２の剤は、第１の剤と共投与されて、相乗効果をもたらす。特定の実施形態において、第１の剤と第２の剤の共投与は、これらの剤を独立した療法として投与する場合にその治療効果または予防効果を達成するのに必要な用量よりも低い用量での使用を可能にする。
特定の実施形態において、本開示は、第２のアンチセンス化合物の全身送達と組み合わせたＣＳＦ中への第１のアンチセンス化合物の投与を提供する。全身投与及びＣＳＦ投与は、同時に、別個に、または逐次的に行うことができる。特定の実施形態において、対象は、ＣＳＦ中へのアンチセンス化合物の第１の投与を受けた後に、アンチセンス化合物の第２の全身投与を受ける。特定の実施形態において、ＣＳＦ中に投与されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ３９６４４３である。特定の実施形態において、ＣＳＦ中に投与されるアンチセンス化合物は、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態において、ＣＳＦ中に投与されるアンチセンス化合物は、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を有するコンジュゲートされていない修飾オリゴヌクレオチドである。
特定の実施形態において、全身投与されるアンチセンス化合物は、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態において、全身投与されるアンチセンス化合物は、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態において、全身投与されるアンチセンス化合物は、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分及びコンジュゲート基を有する修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態において、全身投与されるアンチセンス化合物は、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分及びコンジュゲート基を有する修飾オリゴヌクレオチドである。
投与は、任意の順序及び異なる頻度で行うことができる。例えば、対象は、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドの全身投与を受けた後、次いで、アンチセンス化合物（例えば、ＩＳＩＳ３９６４４３）のＣＳＦ中への投与を受けることができる。あるいは、対象は、アンチセンス化合物（例えば、ＩＳＩＳ３９６４４３）のＣＳＦ中への投与を受けた後に、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドの全身投与を受けてもよい。あるいは、対象は、アンチセンス化合物（例えば、ＩＳＩＳ３９６４４３）のＣＳＦ投与と、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドの全身投与を同時に受けてもよい。ＣＳＦ中への投与及び全身投与は、異なる時点及び異なる頻度で行うことができる。例えば、対象は、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドの全身投与を週単位または月単位で受け、ＣＳＦ中へのアンチセンス化合物（例えば、ＩＳＩＳ３９６４４３）のＣＳＦ投与を４ヶ月に１回または６ヶ月に１回受けることができる。アンチセンス化合物（例えば、ＩＳＩＳ３９６４４３）のＣＳＦ投与及び１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドの全身投与が別個に、連続的に、または逐次的に投与される特定の実施形態において、当該投与は、毎日、毎週または毎月などの様々な期間で区切られてもよい。
Ｉ．特定のオリゴヌクレオチド
特定の実施形態において、本発明は、結合されたヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを提供する。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド（非修飾ＲＮＡまたはＤＮＡ）であってもよいし、修飾オリゴヌクレオチドであってもよい。修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾ＲＮＡまたはＤＮＡに対して少なくとも１つの修飾を含む（すなわち、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド（修飾糖部分及び／または修飾核酸塩基を含む）及び／または少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む）。
Ａ．特定の修飾ヌクレオシド
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分または修飾核酸塩基または修飾糖部分と修飾核酸塩基の両方を含む。
１．特定の糖部分
特定の実施形態において、修飾糖部分は、非二環式修飾糖部分である。特定の実施形態において、修飾糖部分は、二環式または三環式糖部分である。特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代替物である。このような糖代替物は、他の種類の修飾糖部分の置換に相当する、１つ以上の置換を含み得る。
特定の実施形態において、修飾糖部分は、限定するものではないが、２’位、４’位及び／または５’位での置換基を含む、１つ以上の非環式置換基を有するフラノシル環を含む、非二環式修飾糖部分である。特定の実施形態において、非二環式修飾糖部分の１つ以上の非環式置換基は、分枝状である。非二環式修飾糖部分に好適な２’－置換基の例には、２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）、例えば、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｕ．Ｓ．６，１４７，２００及びＰｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，５，４０３－６（２００３）を参照されたい。「２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）」または「２’－ＮＭＡ」修飾ヌクレオシドを以下に示す。
Figure 2023027285000010
特定の実施形態において、２’－置換基は、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ３（「ＯＭｅ」または「Ｏ－メチル」）、２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３（「ＭＯＥ」）、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０置換アルコキシ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０置換アルキル、Ｓ－アルキル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキル、Ｏ－アルケニル、Ｓ－アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルケニル、Ｏ－アルキニル、Ｓ－アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキニル、Ｏ－アルキレニル－Ｏ－アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ－アルカリル、Ｏ－アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）（式中、各Ｒｍ及びＲｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは無置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルである）ならびにＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５３１，５８４；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８５９，２２１；及びＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０８７に記載の２’－置換基から選択される。これらの２’－置換基の特定の実施形態は、ヒドロキシル
、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル及びアルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で更に置換され得る。非二環式修飾糖部分に好適な４’－置換基の例には、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アルキル及びＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１５／１０６１２８に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。非二環式修飾糖部分に好適な５’－置換基の例には、５’－メチル（ＲまたはＳ）、５’－ビニル及び５’－メトキシが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、非二環式修飾糖は、２つ以上の非架橋型糖置換基、例えば、２’－Ｆ－５’－メチル糖部分ならびにＭｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００８／１０１１５７及びＲａｊｅｅｖ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１３／０２０３８３６）に記載の修飾糖部分及び修飾ヌクレオシドを含む。
特定の実施形態において、２’－置換ヌクレオシドまたは２’－非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２及びＮ－置換アセトアミド（ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ））（式中、各Ｒｍ及びＲｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは無置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルである）から選択される非架橋型２’－置換基を含む糖部分を含む。特定の実施形態において、各Ｒｍ及びＲｎは、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒｍ及びＲｎは、独立して、Ｈまたはメチルである。
特定の実施形態において、２’－置換ヌクレオシドまたは２’－非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２及びＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３から選択される非架橋型２’－置換基を含む糖部分を含む。
特定の実施形態において、２’－置換ヌクレオシドまたは２’－非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３から選択される非架橋型２’－置換基を含む糖部分を含む。
非二環式修飾糖部分などの修飾糖部分を含むヌクレオシドは、当該ヌクレオシドの糖部分上にある置換（複数可）の位置（複数可）によって表すことができる。例えば、２’－置換または２－修飾糖部分を含むヌクレオシドは、２’－置換ヌクレオシドまたは２－修飾ヌクレオシドと呼ばれる。
特定の修飾糖部分は、第２の環を形成して二環式糖部分をもたらす、架橋型糖置換基を含む。このような特定の実施形態において、二環式糖部分は、４’フラノース環原子と２’フラノース環原子との間の架橋を含む。このような４’－２’架橋型糖置換基の例には、４’－ＣＨ２－２’、４’－（ＣＨ２）２－２’、４’－（ＣＨ２）３－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－２’（「ＬＮＡ」）、４’－ＣＨ２－Ｓ－２’、４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（「ＥＮＡ」）、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’（Ｓ型配置であるとき、「拘束エチル」または「ｃＥｔ」ともいう）、４’－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－２’、４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）－Ｏ－２’（「拘束ＭＯＥ」または「ｃＭＯＥ」）及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，３９９，８４５、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５６９，６８６、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７４１，４５７及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０２２，１９３参照）、４’－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）－Ｏ－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，２８３参照）、４’－ＣＨ２－Ｎ（ＯＣ
Ｈ３）－２’及びその類似体（例えば、Ｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２５参照）、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ３）－２’（例えば、Ａｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６９６，３４５及びＡｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１２４，７４５参照）、４’－ＣＨ２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－２’（例えば、Ｚｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８－１３４参照）、４’－ＣＨ２－Ｃ（＝ＣＨ２）－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ
ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２６参照）、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、及び４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’（式中、各Ｒ、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１～Ｃ１２アルキルである）（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，４２７，６７２参照）が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、このような４’－２’架橋は、独立して、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－Ｏ－、Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ－、Ｃ（＝ＮＲａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－、－Ｓｉ（Ｒａ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ｘ－及びＮ（Ｒａ）－から独立して選択される１～４個の結合基を含み、
式中、
ｘは、０、１または２であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、置換Ｃ５～Ｃ２０アリール、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５～Ｃ７脂環式基、置換Ｃ５～Ｃ７脂環式基、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ１）であり、
各Ｊ１及びＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、置換Ｃ５～Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環基、置換複素環基、Ｃ１～Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１～Ｃ１２アミノアルキルまたは保護基である。
更なる二環式糖部分も、当該技術分野において知られており、例えば、Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９－４４４３、Ａｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１－７７４０、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５－４５６；Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７－３６３０；Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９－２２２２；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５－１００３９；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１７，１２９，８３６２－８３７９；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａ．，Ｕ．Ｓ．７，０５３，２０７；Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，２６８，４９０；Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ
ａｌ．Ｕ．Ｓ．６，７７０，７４８；Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．ＲＥ４４，７７９；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，７９４，４９９；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，６７０，４６１；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，０３４，１３３；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８０，６４４；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３４，９０９；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１５３，３６５；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５７２，５
８２；及びＲａｍａｓａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５２５，１９１；；Ｔｏｒｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００４／１０６３５６；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ１９９９／０１４２２６；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００７／１３４１８１；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５４７，６８４；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６６６，８５４；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，７４６；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７５０，１３１；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３０，４６７；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２６８，９８０；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５４６，５５６；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５３０，６４０；Ｍｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，０１２，４２１；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５０１，８０５；ならびに米国特許出願公開Ａｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００８／００３９６１８及びＭｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１５／０１９１７２７を参照されたい。
特定の実施形態において、このような二環式糖部分が組み込まれた二環式糖部分及びヌクレオシドは、異性体配置によって更に定義される。例えば、ＬＮＡヌクレオシド（本明細書に記載のもの）は、α－Ｌ配置またはβ－Ｄ配置を取り得る。
Figure 2023027285000011
 α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）またはα－Ｌ－ＬＮＡ二環式ヌクレオシドがアンチセンスオリゴヌクレオチド中に組み込まれており、このアンチセンスオリゴヌクレオチドは、アンチセンス活性を示した（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５－６３７２）。本明細書中、二環式ヌクレオシドに関する概要は、両方の異性体配置を含む。本明細書で例示される実施形態において特定の二環式ヌクレオシド（例えば、ＬＮＡまたはｃＥｔ）の位置が特定されているとき、それらは、別の記載がない限り、β－Ｄ配置である。
特定の実施形態において、修飾糖部分は、１つ以上の非架橋型糖置換基と、１つ以上の架橋型糖置換基（例えば、５’－置換及び４’－２’架橋型糖）とを含む。
特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代替物である。このような特定の実施形態において、糖部分の酸素原子は、例えば、硫黄原子、炭素原子または窒素原子で置き換えられる。このような特定の実施形態において、このような修飾糖部分は、本明細書に記載される架橋型及び／または非架橋型置換基も含む。例えば、特定の糖代替物は、４’－硫黄原子と、２’位の置換（例えば、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，８７５，７３３及びＢｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，９３９，６７７参照）及び／または５’位の置換とを含む。
特定の実施形態において、糖代替物は、５原子以外の環を含む。例えば、特定の実施形態において、糖代替物は、６員テトラヒドロピラン（「ＴＨＰ」）を含む。このようなテトラヒドロピランは、更なる修飾または置換がなされてもよい。このような修飾テトラヒドロピランを含むヌクレオシドには、ヘキシトール核酸（「ＨＮＡ」）、アニトール核酸（「ＡＮＡ」）、マニトール核酸（「ＭＮＡ」）（例えば、Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，８４１－８５４参照）、フルオロＨＮＡ：
Figure 2023027285000012
 （「Ｆ－ＨＮＡ」、例えば、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，９０４；Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，４４０，８０３；Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，７９６，４３７；及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，００５，９０６参照；Ｆ－ＨＮＡはまた、Ｆ－ＴＨＰまたは３’－フルオロテトラヒドロピランと呼ぶこともできる）及び次式を有する更なる修飾ＴＨＰ化合物を含むヌクレオシド：
Figure 2023027285000013
 （式中、独立して、当該修飾ＴＨＰヌクレオシドのそれぞれについて、
Ｂｘは、核酸塩基部分であり、
Ｔ３及びＴ４は、それぞれ独立して、当該修飾ＴＨＰヌクレオシドを残りのオリゴヌクレオチドに結合するヌクレオシド間結合基であり、あるいは、Ｔ３及びＴ４の一方は、当該修飾ＴＨＰヌクレオシドを残りのオリゴヌクレオチドに結合するヌクレオシド間結合基であり、Ｔ３及びＴ４の他方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、結合されたコンジュゲート基または５’もしくは３’－末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２～Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、置換または無置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２及びＣＮ（式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２及びＪ３は独立してＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである）から選択される）が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、式中、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７がそれぞれＨである修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供される。特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７のうちの少なくとも１つは、メチルである。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方がＦである修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供される。特定の実施形態において、Ｒ１はＦであり、Ｒ２はＨであり、特定の実施形態において、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２はＨであり、特定の実施形態において、Ｒ１はメトキシエトキシであり、Ｒ２はＨである。
特定の実施形態において、糖代替物は、６個以上の原子を有し、２つ以上のヘテロ原子を有する環を含む。例えば、モルホリノ糖部分を含むヌクレオシド及びそのオリゴヌクレオチドにおける使用が報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３－４５１０及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６９８，６８５；Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１６６，３１５；Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１８５，４４４；及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，０３４，５０６参照）。本明細書で使用される場合、「モルホリノ」という用語は、次の構造を有する糖代替物を意味する。
Figure 2023027285000014
特定の実施形態において、モルホリノは、例えば、上記のモルホリノ構造に種々の置換基を付加するか、上記のモルホリノ構造の種々の置換基を変更することによって、修飾されてもよい。このような糖代替物は、本明細書中、「修飾モルホリノ」ともいう。
特定の実施形態において、糖代替物は、非環式部分を含む。このような非環式糖代替物を含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドの例には、ペプチド核酸（「ＰＮＡ」）、非環式ブチル核酸（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，１１，５８５３－５８６５参照）ならびにＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１１／１３３８７６に記載のヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。
修飾ヌクレオシドに使用することができる多くの他の二環式及び三環式糖ならびに糖代替物環系は、当該技術分野において知られている。
２．特定の修飾核酸塩基
特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを１つ以上含む。
特定の実施形態において、修飾核酸塩基は、５－置換ピリミジン、６－アザピリミジン、アルキル置換またはアルキニル置換ピリミジン、アルキル置換プリンならびにＮ－２、Ｎ－６及びＯ－６置換プリンから選択される。特定の実施形態において、修飾核酸塩基は、２－アミノプロピルアデニン、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－Ｎ－メチルグアニン、６－Ｎ－メチルアデニン、２－プロピルアデニン、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－プロピニル（－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３）ウラシル、５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－リボシルウラシル（プソイドウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル、８－アザ及び他の８－置換プリン、５－ハロ、特に、５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、５－ハロウラシル及び５－ハロシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、３－デアザアデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、２－Ｎ－イソブチリルグアニン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、非特異的塩基、サイズ伸長塩基ならびにフッ素化塩基から選択される。更なる修飾核酸塩基には、１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン、１，３－ジアザフェノチアジン－２－オン及び９－（２－アミノエトキシ）－１，３－ジアザフェ
ノキサジン－２－オン（Ｇ－クランプ）などの三環式ピリミジンが含まれる。修飾核酸塩基にはまた、プリン塩基またはピリミジン塩基が他の複素環、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン及び２－ピリドンで置き換えられたものも含まれる。更なる核酸塩基には、Ｍｅｒｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．３，６８７，８０８に開示されているもの、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ
Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８－８５９；Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３；Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３－２８８に開示されているもの；及びＣｈａｐｔｅｒｓ ６ ａｎｄ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｒｏｏｋｅ Ｓ．Ｔ．，Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００８，１６３－１６６
ａｎｄ ４４２－４４３に開示されているものが含まれる。
上述した修飾核酸塩基及び他の修飾核酸塩基のうちのいくつかの調製について教示する公開物には、限定するものではないが、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１５８４０３；Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１７５９０６；Ｄｉｎｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．４，８４５，２０５；Ｓｐｉｅｌｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３０，３０２；Ｒｏｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３４，０６６；Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１７５，２７３；Ｕｒｄｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，３６７，０６６；Ｂｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３２，２７２；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３４，２５７；Ｇｍｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１８７；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５９，２５５；Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４８４，９０８；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５０２，１７７；Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５２５，７１１；Ｈａｒａｌａｍｂｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５５２，５４０；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４６９；Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９４，１２１；Ｓｗｉｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９６，０９１；Ｃｏｏｋ ｅｔ
ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６１４，６１７；Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６４５，９８５；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６８１，９４１；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８１１，５３４；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７５０，６９２；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，９４８，９０３；Ｃｏｏｋ ｅｔ
ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４７０；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１９１；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７６３，５８８；Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８３０，６５３；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８０８，０２７；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，６，１６６，１９９；及びＭａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０９６が含まれる。
Ｂ．特定の修飾ヌクレオシド間結合
特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を使用して一緒に結合することができる。ヌクレオシド間結合基の２つの主な種類は、リン原子の有無によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合（「Ｐ＝Ｏ」）（非修飾結合または天然に生じる結合ともいう）、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアミデートならびにホスホロチオエート（「Ｐ＝Ｓ」）及びホスホロジチオエート（「ＨＳ－Ｐ＝Ｓ」）を含有するリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。代表的なリン非含有ヌクレオシド間結合基には、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－ＣＨ２－）、チオジエステル、チ
オノカルバメート（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ）－Ｓ－）；シロキサン（－Ｏ－ＳｉＨ２－Ｏ－）；及びＮ，Ｎ’－ジメチルヒドラジン（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３）－）が挙げられるが、これらに限定されない。修飾ヌクレオシド間結合は、天然に生じるリン酸結合と比較して、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を変更するために、典型的には増加させるために使用することができる。特定の実施形態において、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として、または別個のエナンチオマーとして調製することができる。代表的なキラルヌクレオシド間結合には、アルキルホスホネート及びホスホロチオエートが挙げられるが、これらに限定されない。リン含有ヌクレオシド間結合及びリン非含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者によく知られている。
中性ヌクレオシド間結合には、限定するものではないが、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（３’－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－５’）、アミド－３（３’－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－５’）、アミド－４（３’－ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－５’）、ホルムアセタール（３’－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－５’）、メトキシプロピル及びチオホルムアセタール（３’－Ｓ－ＣＨ２－Ｏ－５’）が含まれる。更なる中性ヌクレオシド間結合には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、スルフィド、スルホン酸エステル及びアミドを含む非イオン性結合が含まれる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３ ａｎｄ ４，４０－６５参照）。更なる中性ヌクレオシド間結合には、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＣＨ２の混合構成部分を含む非イオン性結合が含まれる。
Ｃ．特定のモチーフ
特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖を含む修飾ヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む修飾ヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。このような実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの修飾、非修飾及び修飾の異なる糖部分、核酸塩基及び／またはヌクレオシド間結合は、パターンまたはモチーフを確定する。特定の実施形態において、糖部分、核酸塩基及びヌクレオシド間結合のパターンは、それぞれ互いに独立している。したがって、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ及び／またはヌクレオシド間結合モチーフによって記載することができる（本明細書で使用されるとき、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列に関係なく、核酸塩基に対する修飾を記載するものである）。
１．特定の糖モチーフ
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、当該オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って所定のパターンまたは所定の糖モチーフで配置された、１種以上の修飾糖及び／または非修飾糖部分を含む。ある特定の場合、当該糖モチーフは、限定するものではないが、本明細書で論ずる糖修飾のうちのいずれかを含む。
特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、２つの外側領域、すなわち「ウイング」と、中央領域または内側領域、すなわち「ギャップ」とを含むギャップマーモチーフを有する領域を含むか、当該領域からなる。ギャップマーモチーフの３つの領域（５’－ウイング、ギャップ及び３’－ウイング）は、連続するヌクレオシド配列を形成し、ここで、当該ウイングのそれぞれのヌクレオシドの糖部分の少なくともいくつかは、当該ギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくともいくつかと異なる。具体的には、少なくとも、ギャップに最も近い各ウイングのヌクレオシド（５’－ウイングの最も３’側のヌクレオシド及び３’－ウイングの最も５’側のヌクレオシド）の糖部分は、修飾糖部分であ
り、隣接する、すなわち、ウイングとギャップとの間の境界（すなわち、ウイング／ギャップ境界）を画定する、非修飾糖部分であるギャップヌクレオシドの糖部分とは異なる。特定の実施形態において、ギャップ内の糖部分は互いに同じである。特定の実施形態において、ギャップは、当該ギャップの１つ以上の他のヌクレオシドの糖部分とは異なる糖部分を有するヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態において、２つのウイングの糖モチーフは、互いに同じである（対称ギャップマー）。特定の実施形態において、５’－ウイングの糖モチーフは、３’－ウイングの糖モチーフとは異なる（非対称ギャップマー）。
特定の実施形態において、ギャップマーのウイングは、１～５個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、ギャップマーのウイングは、２～５個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、ギャップマーのウイングは、３～５個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、ギャップマーのヌクレオシドは、全てが修飾ヌクレオシドである。
特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、７～１２個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、７～１０個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、８～１０個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、１０個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは、非修飾２’－デオキシヌクレオシドである。
特定の実施形態において、ギャップマーは、デオキシギャップマーである。このような実施形態において、各ウイング／ギャップ境界のギャップ側にあるヌクレオシドは、非修飾２’－デオキシヌクレオシドであり、各ウイング／ギャップ境界のウイング側にあるヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。このような特定の実施形態において、ギャップの各ヌクレオシドは、非修飾２’－デオキシヌクレオシドである。このような特定の実施形態において、各ウイングの各ヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。
特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、完全に修飾された糖モチーフを有する領域を含むか、当該領域からなる。このような実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの完全に修飾された領域の各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。このような特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド全体の各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、完全に修飾された糖モチーフを有する領域を含むか、当該領域からなり、ここで、完全に修飾された領域内の各ヌクレオシドは、同一の修飾糖部分を含み、これを、本明細書において一様に修飾された糖モチーフという。特定の実施形態において、完全に修飾されたオリゴヌクレオチドは、一様に修飾されたオリゴヌクレオチドである。特定の実施形態において、一様に修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは、同一の２’－修飾を含む。特定の実施形態において、一様に修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）基を含む。特定の実施形態において、一様に修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）基を含む。
２．特定の核酸塩基モチーフ
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、当該オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って所定のパターンまたは所定のモチーフで配置された、修飾核酸塩基及び／または非修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態において、各核酸塩基は、修飾されている。特定の実施形態において、核酸塩基はいずれも修飾されていない。特定の実施形態において、各プリンまたは各ピリミジンは、修飾されている。特定の実施形態において、各アデニンは、修飾されている。特定の実施形態において、各グアニンは、修飾されている。特
定の実施形態において、各チミンは、修飾されている。特定の実施形態において、各ウラシルは、修飾されている。特定の実施形態において、各シトシンは、修飾されている。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド中のシトシン核酸塩基は、そのいくつかまたは全てが５－メチルシトシンである。
特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基のブロックを含む。このような特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端にある。特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端の３ヌクレオシド以内にある。特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端にある。特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端の３ヌクレオシド以内にある。
特定の実施形態において、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを含む。このような特定の実施形態において、修飾核酸塩基を含む１つのヌクレオシドは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドの中央ギャップ中にある。このような特定の実施形態において、当該ヌクレオシドの糖部分は、２’－デオキシリボシル部分である。特定の実施形態において、修飾核酸塩基は、２－チオピリミジン及び５－プロピンピリミジンから選択される。
３．特定のヌクレオシド間結合モチーフ
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、当該オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って所定のパターンまたは所定のモチーフで配置された、修飾ヌクレオシド間結合及び／または非修飾ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態において、本質的に、各ヌクレオシド間結合基は、リン酸ヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｏ）である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、独立して、ホスホロチオエート及びリン酸ヌクレオシド間結合から選択される。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は全て修飾されている。このような特定の実施形態において、ウイング中のヌクレオシド間結合は、そのいくつかまたは全てが非修飾リン酸結合である。特定の実施形態において、末端ヌクレオシド間結合が修飾されている。
Ｄ．特定の長さ
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド（修飾オリゴヌクレオチドを含む）は、様々な長さ範囲のいずれかを有し得る。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｘ～Ｙ個の結合されたヌクレオシドからなり、ここで、Ｘは、当該範囲のヌクレオシドの最小数を表し、Ｙは、当該範囲のヌクレオシドの最大数を表す。このような特定の実施形態において、Ｘ及びＹは、Ｘ≦Ｙの条件で、それぞれ独立して、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９及び５０から選択される。例えば、特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１２～１３個、１２～１４個、１２～１５個、１２～１６個、１２～１７個、１２～１８個、１２～１９個、１２～２０個、１２～２１個、１２～２２個、１２～２３個、１２～２４個、１２～２５個、１２～２６個、１２～２７個、１２～２８個、１２～２９個、１２～３０個、１３～１４個、１３～１５個、１３～１６個、１３～１７個、１３～１８個、１３～１９個、１３～２０個、１３～２１個、１３～２２個、１３～２３個、１３～２４個、１３～２５個、１３～２６個、１３～２７個、１３～２８個、１３～２９個、１３～３０個、１４～１５個、１４～１６個、１４～１７個、１４～１８個、１４～１９個、１４～２０個、１４～２１個、１４～２２個、１４～２３個、１４～２４個、１４～２５個、１４～２６個
、１４～２７個、１４～２８個、１４～２９個、１４～３０個、１５～１６個、１５～１７個、１５～１８個、１５～１９個、１５～２０個、１５～２１個、１５～２２個、１５～２３個、１５～２４個、１５～２５個、１５～２６個、１５～２７個、１５～２８個、１５～２９個、１５～３０個、１６～１７個、１６～１８個、１６～１９個、１６～２０個、１６～２１個、１６～２２個、１６～２３個、１６～２４個、１６～２５個、１６～２６個、１６～２７個、１６～２８個、１６～２９個、１６～３０個、１７～１８個、１７～１９個、１７～２０個、１７～２１個、１７～２２個、１７～２３個、１７～２４個、１７～２５個、１７～２６個、１７～２７個、１７～２８個、１７～２９個、１７～３０個、１８～１９個、１８～２０個、１８～２１個、１８～２２個、１８～２３個、１８～２４個、１８～２５個、１８～２６個、１８～２７個、１８～２８個、１８～２９個、１８～３０個、１９～２０個、１９～２１個、１９～２２個、１９～２３個、１９～２４個、１９～２５個、１９～２６個、１９～２９個、１９～２８個、１９～２９個、１９～３０個、２０～２１個、２０～２２個、２０～２３個、２０～２４個、２０～２５個、２０～２６個、２０～２７個、２０～２８個、２０～２９個、２０～３０個、２１～２２個、２１～２３個、２１～２４個、２１～２５個、２１～２６個、２１～２７個、２１～２８個、２１～２９個、２１～３０個、２２～２３個、２２～２４個、２２～２５個、２２～２６個、２２～２７個、２２～２８個、２２～２９個、２２～３０個、２３～２４個、２３～２５個、２３～２６個、２３～２７個、２３～２８個、２３～２９個、２３～３０個、２４～２５個、２４～２６個、２４～２７個、２４～２８個、２４～２９個、２４～３０個、２５～２６個、２５～２７個、２５～２８個、２５～２９個、２５～３０個、２６～２７個、２６～２８個、２６～２９個、２６～３０個、２７～２８個、２７～２９個、２７～３０個、２８～２９個、２８～３０個、または２９～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。
Ｅ．特定の修飾オリゴヌクレオチド
特定の実施形態において、上述の修飾（糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合）は、修飾オリゴヌクレオチド中に組み込まれる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、その修飾モチーフ及び全長によって特徴付けられる。特定の実施形態において、こうしたパラメータは、それぞれ互いに独立している。したがって、特に指定のない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っていても従っていなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じであっても異なっていてもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じであっても異なっていてもよい。同様に、このような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンに関係なく、１つ以上の修飾核酸塩基を含み得る。更に、特定の場合、オリゴヌクレオチドは、全体の長さまたは範囲及び２つ以上の領域（例えば、指定の糖修飾を有するヌクレオシドの領域）の長さまたは長さ範囲によって記載され、このような場合、指定範囲外の全長を有するオリゴヌクレオチドを生じる各範囲で数を選択することが可能なことがある。このような場合、両方の要素が満たされる必要がある。例えば、特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１５～２０個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ３つの領域、Ａ、Ｂ及びＣからなる糖モチーフを有し、ここで、領域Ａは、指定の糖モチーフを有する２～６個の結合されたヌクレオシドからなり、領域Ｂは、指定の糖モチーフを有する６～１０個の結合されたヌクレオシドからなり領域Ｃは、指定の糖モチーフを有する２～６個の結合されたヌクレオシドからなる。このような実施形態は、Ａ及びＣがそれぞれ６個の結合されたヌクレオシドからなり、Ｂが１０個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含まない（ヌクレオシドの各数がＡ、Ｂ及びＣに関する要件内に許容される場合であっても）。これは、当該オリゴヌクレオチドの全長が２２であり、修飾オリゴヌクレオチド（２０）の全長の上限を超えるためである。本明細書において、オリゴヌクレオチドの説明が１つ以上のパラメータに関して記載されていない場合、かかるパラメータは限定されない
。したがって、更なる記載なく、ギャップマー糖モチーフのみを有すると記載された修飾オリゴヌクレオチドは、任意の長さ、ヌクレオシド間結合モチーフ及び核酸塩基モチーフを有し得る。特に指定のない限り、全ての修飾は、核酸塩基配列に依存しない。
Ｆ．核酸塩基配列
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド（非修飾または修飾オリゴヌクレオチド）は、その核酸塩基配列によって更に記載される。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的転写産物前駆体などの特定された参照核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。このような特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドのある領域は、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的転写産物前駆体などの特定された参照核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドのある領域または全長の核酸塩基配列は、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的転写産物前駆体などの核酸に対して、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％相補的である。
ＩＩ．特定のオリゴマー化合物
特定の実施形態において、本発明は、オリゴヌクレオチド（修飾または非修飾）と、任意選択で１つ以上のコンジュゲート基及び／または末端基とからなる、オリゴマー化合物を提供する。コンジュゲート基は、１つ以上のコンジュゲート部分と、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合させるコンジュゲートリンカーとからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの一末端もしくは両末端に結合され得、かつ／または任意の内側の位置に結合され得る。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’位に結合される。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの一末端または両末端に結合されるコンジュゲート基は、末端基である。このような特定の実施形態において、コンジュゲート基または末端基は、オリゴヌクレオチドの３’末端及び／または５’末端に結合される。このような特定の実施形態において、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの３’末端に結合される。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの３’末端近傍に結合される。特定の実施形態において、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの５’末端に結合される。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの５’末端近傍に結合される。
末端基の例には、コンジュゲート基、キャップ基、リン酸部分、保護基、脱塩基ヌクレオシド、修飾または非修飾ヌクレオシド、及び独立して修飾または非修飾である２つ以上のヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。
Ａ．特定のコンジュゲート基
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のコンジュゲート基に共有結合している。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、結合されるオリゴヌクレオチドの１つ以上の特性、限定するものではないが、薬力学、薬物動態、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取込み、電荷及びクリアランスなどの特性を変更する。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、結合されるオリゴヌクレオチドに新しい特性を付与し、例えば、オリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基である。特定のコンジュゲート基及びコンジュゲート部分については、これまでに記載されており、例えば、コレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，６５５３－６５５６）、コール酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，４，１０５３－１０６０）、チオエーテル、例えば、ヘキシル－Ｓ－トリチルチオール（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６６０，３０６－３０９；Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，３，２７６５－２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２，２０，５３３－５３８）、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオール残基もしくはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ－Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１，１０，１１１１－１１１８；Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９，３２７－３３０；Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５，４９－５４）、リン脂質、例えば、ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロールもしくはトリエチル－アンモニウム １，２－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－３－Ｈ－ホスホネ－ト（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１－３６５４；Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９０，１８，３７７７－３７８３）、ポリアミンもしくはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，９６９－９７３）またはアダマンタン酢酸、パルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９５，１２６４，２２９－２３７）、オクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ－カルボニル－オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７７，９２３－９３７）、トコフェロール基（Ｎｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２０１５，４，ｅ２２０；及びＮｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００８，１６，７３４－７４０）またはＧａｌＮＡｃクラスター（例えば、ＷＯ２０１４／１７９６２０）がある。
特定の実施形態において、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニルまたはＣ５アルケニルのうちのいずれかから選択され得る。
特定の実施形態において、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル及びＣ５アルキルのうちのいずれかから選択され得、ここで、アルキル鎖は、１つ以上の不飽和結合を有する。
１．コンジュゲート部分
コンジュゲート部分には、限定するものではないが、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物（例えば、ＧａｌＮＡｃ）、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸、脂質、親油基、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア及び色素が含まれる。
特定の実施形態において、コンジュゲート部分は、有効な薬剤物質、例えば、アスピリン、ワルファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、（Ｓ）－（＋）－プラノプロフェン、カルプロフェン、ダンシルサル
コシン、２，３，５－トリヨード安息香酸、フィンゴリモド、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾチアジアジド、クロロチアジド、ジアゼピン、インドメチシン、バルビツール酸系薬、セファロスポリン、サルファ薬、抗糖尿病薬、抗菌性物質または抗生物質を含む。
２．コンジュゲートリンカー
コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合している。特定のオリゴマー化合物において、コンジュゲートリンカーは、単一の化学結合である（すなわち、コンジュゲート部分は、単結合を介してオリゴヌクレオチドに直接結合している）。特定のオリゴマー化合物において、コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを形成するサブ単位であるコンジュゲートリンカー部分を１つ以上含む、より複雑なコンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合している。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖などの鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシドもしくはアミノ酸単位などの反復単位のオリゴマーを含む。
特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル及びヒドロキシルアミノから選択される１つ以上の基を含む。このような特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、アルキル基、アミノ基、オキソ基、アミド基及びエーテル基から選択される基を含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、アルキル基及びアミド基から選択される基を含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、アルキル基及びエーテル基から選択される基を含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン部分を含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン酸基を含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つの中性コンジュゲート基を含む。
特定の実施形態において、上述したコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲートリンカーは、二官能性結合部分であり、例えば、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドなどの親化合物にコンジュゲート基を付加するのに有用であることが当該技術分野において知られているものである。一般に、二官能性結合部分は、少なくとも２つの官能基を含む。官能基の一方は、親化合物上の特定の部位に結合するように選択され、他方は、コンジュゲート基に結合するように選択される。二官能性結合部分に使用される官能基の例には、求核性基と反応する求電子剤及び求電子性基と反応する求核剤が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、二官能性結合部分は、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、アルキル、アルケニル及びアルキニルから選択される１つ以上の基を含む。
コンジュゲートリンカーの例には、ピロリジン、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸スクシンイミジル（ＳＭＣＣ）及び６－アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。他のコンジュゲートリンカーには、限定するものではないが、置換もしくは無置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、または置換もしくは無置換Ｃ２～Ｃ１０アルキニルが含まれ、ここで、好ましい置換基の非限定的なリストには、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル及びアルキニルが含まれる。
特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、１～１０個のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、リンカーヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドであ
る。特定の実施形態において、リンカーヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。特定の実施形態において、リンカーヌクレオシドは、非修飾である。特定の実施形態において、リンカーヌクレオシドは、プリン、置換プリン、ピリミジンまたは置換ピリミジンから選択される、任意に保護された複素環式塩基を含む。特定の実施形態において、切断可能部分は、ウラシル、チミン、シトシン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイル－５－メチル－シトシン、アデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、グアニン及び２－Ｎ－イソブチリルグアニンから選択されるヌクレオシドである。リンカーヌクレオシドは、標的組織に到達した後にオリゴマー化合物から切断されるのが通常望ましい。したがって、リンカーヌクレオシドは、典型的に、互いに結合され、かつ切断可能な結合を介してオリゴマー化合物の残りの部分に結合している。特定の実施形態において、このような切断可能な結合は、ホスホジエステル結合である。
本明細書中、リンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの一部とはみなされない。したがって、オリゴマー化合物が、指定数もしくは指定範囲の結合されたヌクレオシド及び／または参照核酸に対する指定の相補性パーセントからなるオリゴヌクレオチドを含み、また、オリゴマー化合物が、リンカーヌクレオシドを含むコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基を含む、実施形態において、これらのリンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの長さには算入されず、参照核酸に対するオリゴヌクレオチドの相補性パーセントを決定する際には使用されない。例えば、オリゴマー化合物は、（１）８～３０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドと、（２）修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドに連続する１～１０個のリンカーヌクレオシドを含むコンジュゲート基とを含み得る。このようなオリゴマー化合物中の連続する結合されたヌクレオシドの総数は、３０個を超える。あるいは、オリゴマー化合物は、８～３０個のヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含み得、コンジュゲート基を含まない。このようなオリゴマー化合物中の連続する結合されたヌクレオシドの総数は、３０個以下である。特に指示がない限り、コンジュゲートリンカーは、１０個以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、５個以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、３個以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、２個以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、１個以下のリンカーヌクレオシドを含む。
特定の実施形態において、コンジュゲート基がオリゴヌクレオチドから切断されるのが望ましい。例えば、特定の場合において、特定のコンジュゲート部分を含むオリゴマー化合物は、特定の細胞型によって良好に取り込まれるが、オリゴマー化合物が取り込まれた際には、コンジュゲート基が切断されて、コンジュゲートされていないオリゴヌクレオチドまたは親オリゴヌクレオチドを放出することが望ましい。したがって、特定のコンジュゲートリンカーは、１つ以上の切断可能部分を含み得る。特定の実施形態において、切断可能部分は、切断可能な結合である。特定の実施形態において、切断可能部分は、少なくとも１つの切断可能な結合を含む原子団である。特定の実施形態において、切断可能部分は、１、２、３、４または４つ以上の切断可能な結合を有する原子団を含む。特定の実施形態において、切断可能部分は、細胞内部またはリソソームなどの細胞内区画内部で選択的に切断される。特定の実施形態において、切断可能部分は、ヌクレアーゼなどの内因性酵素によって選択的に分解される。
特定の実施形態において、切断可能な結合は、アミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステル、リン酸エステル、カルバメートまたはジスルフィドから選択される。特定の実施形態において、切断可能な結合は、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステルである。特定の実施形態において、切断可能部分は、リン酸またはホスホジエステルを含む。特定の実施形態において、切断可能部分は、オリゴヌク
レオチドとコンジュゲート部分またはコンジュゲート基との間のリン酸結合である。
特定の実施形態において、切断可能部分は、１つ以上のリンカーヌクレオシドを含むか、それらからなる。このような特定の実施形態において、１つ以上のリンカーヌクレオシドは、互いに結合され、かつ／または切断可能な結合を介してオリゴマー化合物の残りの部分に結合している。特定の実施形態において、このような切断可能な結合は、非修飾ホスホジエステル結合である。特定の実施形態において、切断可能部分は、リン酸ヌクレオシド間結合によってオリゴヌクレオチドの３’末端または５’末端ヌクレオシドのいずれかに結合され、かつリン酸またはホスホロチオエート結合によって残りのコンジュゲートリンカーまたはコンジュゲート部分に共有結合された、２’－デオキシヌクレオシドである。このような特定の実施形態において、切断可能部分は、２’－デオキシアデノシンである。
３．特定の細胞標的化コンジュゲート部分
特定の実施形態において、コンジュゲート基は、細胞標的化コンジュゲート部分を含む。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、次の一般式を有する。
Figure 2023027285000015
 式中、ｎは、１～約３であり、ｎが１であるとき、ｍは０であり、ｎが２以上であるとき、ｍは１であり、ｊは、１または０であり、ｋは、１または０である。
特定の実施形態において、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは０である。特定の実施形態において、ｎは１であり、ｊは０であり、ｋは１である。特定の実施形態において、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは１である。特定の実施形態において、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは０である。特定の実施形態において、ｎは２であり、ｊは０であり、ｋは１である。特定の実施形態において、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは１である。特定の実施形態において、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは０である。特定の実施形態において、ｎは３であり、ｊは０であり、ｋは１である。特定の実施形態において、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは１である。
特定の実施形態において、コンジュゲート基は、少なくとも１つの係留リガンドを有する細胞標的化部分を含む。特定の実施形態において、細胞標的化部分は、分岐基に共有結合した２つの係留リガンドを含む。特定の実施形態において、細胞標的化部分は、分岐基に共有結合した３つの係留リガンドを含む。
特定の実施形態において、コンジュゲート基は、次式を有する細胞標的化部分を含む。
Figure 2023027285000016
特定の実施形態において、コンジュゲート基は、次式を有する細胞標的化部分を含む。
Figure 2023027285000017
 式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、または７から選択される整数である。特定の実施形態において、ｎは、１である。特定の実施形態において、ｎは、２である。特定の実施形態において、ｎは、３である。特定の実施形態において、ｎは、４である。特定の実施形態において、ｎは、５である。
特定の実施形態において、コンジュゲート基は、次式を有する細胞標的化部分を含む。
Figure 2023027285000018
特定の実施形態において、コンジュゲート基は、次式を有する細胞標的化部分を含む。
Figure 2023027285000019
特定の実施形態において、コンジュゲート基は、次式を有する細胞標的化部分を含む。
Figure 2023027285000020
特定の実施形態において、コンジュゲート基は、次式を有する細胞標的化部分を含む。
Figure 2023027285000021
特定の実施形態において、コンジュゲート基は、次式を有する細胞標的化部分を含む。
Figure 2023027285000022
特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、本明細書中、「ＬＩＣＡ－１」と記載されるコンジュゲート基を含む。ＬＩＣＡ－１は、次式を有する。
Figure 2023027285000023
特定の実施形態において、ＬＩＣＡ－１を含むオリゴマー化合物は、次式を有する。
Figure 2023027285000024
 式中、オリゴは、オリゴヌクレオチドである。
上述したコンジュゲート基、コンジュゲート基、テザー、コンジュゲートリンカー、分岐基、リガンド、切断可能部分及び他の修飾を含む、オリゴマー化合物のいくつかの調製について教示する、代表的な米国特許、米国特許出願公開、国際特許出願公開及び他の公開物には、限定するものではないが、ＵＳ５，９９４，５１７、ＵＳ６，３００，３１９、ＵＳ６，６６０，７２０、ＵＳ６，９０６，１８２、ＵＳ７，２６２，１７７、ＵＳ７，４９１，８０５、ＵＳ８，１０６，０２２、ＵＳ７，７２３，５０９、ＵＳ２００６／０１４８７４０、ＵＳ２０１１／０１２３５２０、ＷＯ２０１３／０３３２３０及びＷＯ２０１２／０３７２５４、Ｂｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１８４６－１８５２，Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１１，１９，２４９４－２５００，Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６，３７５７７－３７５８４，Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，５７９８－５８０８，Ｓｌｉｅｄｒｅｇｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，６０９－６１８及びＶａｌｅｎｔｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３，７５９－７７０が含まれる。
特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、完全に修飾された糖モチーフを含む修飾オリゴヌクレオチドと、少なくとも１、２または３つのＧａｌＮＡｃリガンドを含むコンジュゲート基とを含む。特定の実施形態において、アンチセンス化合物及びオリゴマー化合物は、次の参考文献：Ｌｅｅ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ Ｒｅｓ，１９７８，６７，５０９－５１４；Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９８２，２５７，９３９－９４５；Ｐａｖｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｐ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ，１９８３，２２，５３９－５４８；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９８４，２３，４２５５－４２６１；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｊ，１９８７，４，３１７－３２８；Ｔｏｙｏｋｕｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９０，３１，２６７３－２６７６；Ｂｉｅｓｓｅｎ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９５，３８，１５３８－１５４６；Ｖａｌｅｎｔｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３，７５９－７７０；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９７，３８，３４８７－３４９０；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，１９９７，８，７６２－７６５；Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌ，２００１，１１，８２１－８２９；Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００１，２７６，３７５７７－３７５８４；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ，２００３，３６２，３８－４３；Ｗｅｓｔｅｒｌｉｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ Ｊ，２００４，２１，２２７－２４１；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２００６，１６（１９），５１３２－５１３５；Ｍａｉｅｒｈｏｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００７，１５，７６６１－７６７６；Ｋｈｏｒｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００８，１６，５２１６－５２３１；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１１，１９，２４９４－２５００；Ｋｏｒｎｉｌｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｔ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２０１２，４２５，４３－４６；Ｐｕｊｏｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ，２０１２，５１，７４４５－７４４８；Ｂｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９５，３８，１８４６－１８５２；Ｓｌｉｅｄｒｅｇｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９９，４２，６０９－６１８；Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００４，４７，５７９８－５８０８；Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ，２００６，２６，１６９－１７５；ｖａｎ Ｒｏｓｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ，２００４，１１，４５７－４６４；Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，２００４，１２６，１４０１３－１４０２２；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，２０１２，７７，７５６４－７５７１；Ｂｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ，２０００，１４，１７８４－１７９２；Ｒａｊｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，１９９７，８，９３５－９４０；Ｄｕｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ，２０００，３１３，２９７－３２１；Ｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，２００３，１４，１８－２９；Ｊａｙａｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ，２０１０，１２，５４１０－５４１３；Ｍａｎｏｈａｒａｎ，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ，２００２，１２，１０３－１２８；Ｍｅｒｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，１９９４，５，６１２－６２０；Ｔｏｍｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１３，２１，５２７５－５２８１；国際出願ＷＯ１９９８／０１３３８１；ＷＯ２０１１／０３８３５６；ＷＯ１９９７／０４６０９８；ＷＯ２００８／０９８７８８；ＷＯ２００４／１０１６１９；ＷＯ２０１２／０３７２５４；ＷＯ２０１１／１２００５３；ＷＯ２０１１／１００１３１；ＷＯ２０１１／１６３１２１；ＷＯ２０１２／１７７９４７；ＷＯ２０１３／０３３２３０；ＷＯ２０１３／０７５０３５；ＷＯ２０１２／０８３１８５；ＷＯ２０１２／０８３０４６；ＷＯ２００９／０８２６０７；ＷＯ２００９／１３４４８７；ＷＯ２０１０／１４４７４０；ＷＯ２０１０／１４８０１３；ＷＯ１９９７／０２０５６３；ＷＯ２０１０／０８８５３７；ＷＯ２００２／０４３７７１；ＷＯ２０１０／１２９７０９；ＷＯ２０１２／０６８１８７；ＷＯ２００９／１２６９３３；ＷＯ２００４／０２４７５７；ＷＯ２０１０／０５４４０６；ＷＯ２０１２／０８９３５２；ＷＯ２０１２／０８９６０２；ＷＯ２０１３／１６６１２１；ＷＯ２０１３／１６５８１６；米国特許第４，７５１，２１９号；同第８，５５２，１６３号；同第６，９０８，９０３号；同第７，２６２，１７７号；同第５，９９４，５１７号；同第６，３００，３１９号；同第８，１０６，０２２号；同第７，４９１，８０５号；同第７，４９１，８０５号；同第７，５８２，７４４号；同第８，１３７，６９５号；同第６，３８３，８１２号；同第６，５２５，０３１号；同第６，６６０，７２０号；同第７，７２３，５０９号；同
第８，５４１，５４８号；同第８，３４４，１２５号；同第８，３１３，７７２号；同第８，３４９，３０８号；同第８，４５０，４６７号；同第８，５０１，９３０号；同第８，１５８，６０１号；同第７，２６２，１７７号；同第６，９０６，１８２号；同第６，６２０，９１６号；同第８，４３５，４９１号；同第８，４０４，８６２号；同第７，８５１，６１５号；公開された米国特許出願公開ＵＳ２０１１／００９７２６４；ＵＳ２０１１／００９７２６５；ＵＳ２０１３／０００４４２７；ＵＳ２００５／０１６４２３５；ＵＳ２００６／０１４８７４０；ＵＳ２００８／０２８１０４４；ＵＳ２０１０／０２４０７３０；ＵＳ２００３／０１１９７２４；ＵＳ２００６／０１８３８８６；ＵＳ２００８／０２０６８６９；ＵＳ２０１１／０２６９８１４；ＵＳ２００９／０２８６９７３；ＵＳ２０１１／０２０７７９９；ＵＳ２０１２／０１３６０４２；ＵＳ２０１２／０１６５３９３；ＵＳ２００８／０２８１０４１；ＵＳ２００９／０２０３１３５；ＵＳ２０１２／００３５１１５；ＵＳ２０１２／００９５０７５；ＵＳ２０１２／０１０１１４８；ＵＳ２０１２／０１２８７６０；ＵＳ２０１２／０１５７５０９；ＵＳ２０１２／０２３０９３８；ＵＳ２０１３／０１０９８１７；ＵＳ２０１３／０１２１９５４；ＵＳ２０１３／０１７８５１２；ＵＳ２０１３／０２３６９６８；ＵＳ２０１１／０１２３５２０；ＵＳ２００３／００７７８２９；ＵＳ２００８／０１０８８０１；及びＵＳ２００９／０２０３１３２のうちのいずれかに見出されるコンジュゲート基を含む。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、一本鎖である。特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、第２のオリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物と対合して、二本鎖である二重構造を形成する。
ＩＩＩ．特定のアンチセンス化合物
特定の実施形態において、本発明は、標的核酸の核酸塩基配列に相補的な核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を含むか、それらからなる、アンチセンス化合物を提供する。特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、一本鎖である。このような一本鎖アンチセンス化合物は、典型的に、修飾オリゴヌクレオチドと、任意選択でコンジュゲート基とを含むか、それらからなる、オリゴマー化合物を含むか、それらからなる。特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、二本鎖である。このような二本鎖アンチセンス化合物は、標的核酸に相補的な領域を有する第１のオリゴマー化合物と、第１のオリゴマー化合物に相補的な領域を有する第２のオリゴマー化合物とを含む。このような二本鎖アンチセンス化合物の第１のオリゴマー化合物は、典型的に、修飾オリゴヌクレオチドと、任意選択でコンジュゲート基とを含むか、それらからなる。このような二本鎖アンチセンス化合物の第２のオリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、修飾されていても修飾されていなくてもよい。二本鎖アンチセンス化合物のオリゴマー化合物は、その一方または両方がコンジュゲート基を含み得る。二本鎖アンチセンス化合物のオリゴマー化合物は、非相補的なオーバーハングヌクレオシドを含み得る。
特定の実施形態において、アンチセンス化合物のオリゴマー化合物は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、その結果、少なくとも１つのアンチセンス活性が生じる。特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸に選択的に作用する。このような選択的アンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸にハイブリダイズして、その結果１つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、かつ１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしないまたは極めて望ましくないアンチセンス活性を生じるような形で１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない核酸塩基配列を含む。
特定の実施形態において、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的転写産物前駆体のプロセシング、例えば、スプライシングを変化させる。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の標的転写産物前駆体へのハイブリダイゼーションは、標的核酸とタンパク質または他の核酸との間の結合相互作用の阻害をもたらす。こ
のような特定の実施形態において、アンチセンス化合物の標的転写産物前駆体へのハイブリダイゼーションは、標的核酸の翻訳を変化させる。
アンチセンス活性は、直接的または間接的に観察することができる。特定の実施形態において、アンチセンス活性の観察または検出は、標的核酸もしくは当該標的核酸によってコードされているタンパク質の量の変化、核酸のスプライスバリアントもしくはタンパク質の比率の変化、及び／または細胞もしくは動物における表現型の変化に関する観察または検出を含む。
ＩＶ．特定の標的核酸
特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、それらからなる。特定の実施形態において、標的核酸は、ＳＭＮ２をコードするＤＮＡであり、これには、配列番号２４０として参照により本明細書に援用される、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＴ＿００６７１３．１４に記載されるヌクレオチド１９９３９７０８～１９９６７７７７を切り出したヒトＳＭＮ２ゲノム配列が含まれる。特定の実施形態において、標的核酸は、配列番号１０を含む。配列番号１０のヌクレオチド１～６０はＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのイントロン６の一部を表し、配列番号１０のヌクレオチド６１～１１４はＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのエクソン７を表し、配列番号１０のヌクレオチド１１５～１７４はＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのイントロン７の一部を表す。特定の実施形態において、標的核酸は、配列番号１１の核酸塩基配列を含むＩＳＳ－Ｎ１を含む。
Ａ．標的核酸に対する相補性／ミスマッチ
特定の実施形態において、アンチセンス化合物及び／またはオリゴマー化合物は、そのオリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的核酸に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、このようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して９９％相補的である。特定の実施形態において、このようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して９５％相補的である。特定の実施形態において、このようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して９０％相補的である。特定の実施形態において、このようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して８５％相補的である。特定の実施形態において、このようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して８０％相補的である。特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、そのオリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的核酸に対して少なくとも８０％相補的であり、標的核酸に対して１００％または完全に相補的な領域を含む。このような特定の実施形態において、完全な相補性の領域は、６～２０個の長さの核酸塩基である。このような特定の実施形態において、完全な相補性の領域は、１０～１８個の長さの核酸塩基である。このような特定の実施形態において、完全な相補性の領域は、１８～２０個の長さの核酸塩基である。
特定の実施形態において、オリゴマー化合物及び／またはアンチセンス化合物は、標的核酸に対して１つ以上のミスマッチ核酸塩基を含む。このような特定の実施形態において、標的に対するアンチセンス活性は、このようなミスマッチによって低減されるが、非標的に対する活性は、大きく低減される。したがって、このような特定の実施形態において、アンチセンス化合物の選択性が改善される。特定の実施形態において、ミスマッチは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチド内に特異的に配置される。このような特定の実施形態において、ミスマッチは、ギャップ領域の５’末端から１、２、３、４、５、６、７または８の位置にある。このような特定の実施形態において、ミスマッチは、ギャップ領域の３’末端から９、８、７、６、５、４、３、２、１の位置にある。このような特定の実施形態において、ミスマッチは、ウイング領域の５’末端から１、２、３または４の位置にある。このような特定の実施形態において、ミスマッチは、ウイング領域の３’末端から４、３、２または１の位置にある。
Ｂ．特定の標的核酸のプロセシングの調節
特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、標的転写産物前駆体に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含むか、それらからなる。このような特定の実施形態において、標的転写産物前駆体は、標的ｐｒｅ－ｍＲＮＡである。特定の実施形態において、標的転写産物前駆体に相補的な化合物に細胞を接触させると、標的転写産物前駆体のプロセシングが調節される。このような特定の実施形態において、結果として生じる標的被プロセシング転写産物は、当該化合物のない状態で生産される標的被プロセシング転写産物とは異なる核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、標的転写産物前駆体は、標的ｐｒｅ－ｍＲＮＡであり、標的ｐｒｅ－ｍＲＮＡに相補的な化合物に細胞を接触させると、標的ｐｒｅ－ｍＲＮＡのスプライシングが調節される。このような特定の実施形態において、結果として生じる標的ｍＲＮＡは、当該化合物のない状態で生産される標的ｍＲＮＡとは異なる核酸塩基配列を有する。このような特定の実施形態において、エクソンは、標的ｍＲＮＡから除外される。このような特定の実施形態において、エクソンは、標的ｍＲＮＡ中に含まれる。特定の実施形態において、エクソンの除外または包含により、標的ｍＲＮＡのナンセンス変異依存分解の誘導もしくは阻害、標的ｍＲＮＡからの未成熟終止コドンの除去もしくは付加、及び／または標的ｍＲＮＡのリーディングフレームの変更が生じる。
Ｃ．特定の標的核酸に関連した特定の疾患及び病態
特定の実施形態において、標的転写産物前駆体は、疾患または病態に関連する。このような特定の実施形態において、標的転写産物前駆体に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含むか、それらからなるオリゴマー化合物を使用して、疾患または病態を治療する。このような特定の実施形態において、化合物は、標的転写産物前駆体のプロセシングを調節して、有益な標的被プロセシング転写産物をもたらす。このような特定の実施形態において、疾患または病態は、転写産物前駆体のプロセシング異常に関連する。このような特定の実施形態において、疾患または病態は、ｐｒｅ－ｍＲＮＡのスプライシング異常に関連する。
Ｖ．特定の医薬組成物
特定の実施形態において、本発明は、１つ以上のアンチセンス化合物またはその塩を含む医薬組成物を提供する。このような特定の実施形態において、医薬組成物は、好適な薬学的に許容される希釈剤または担体を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、滅菌生理食塩液及び１つ以上のアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態において、かかる医薬組成物は、滅菌生理食塩液及び１つ以上のアンチセンス化合物からなる。特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品等級の生理食塩水である。特定の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上のアンチセンス化合物及び滅菌水を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、１つのアンチセンス化合物及び滅菌水からなる。特定の実施形態において、滅菌水は、医薬品等級の水である。特定の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上のアンチセンス化合物及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上のアンチセンス化合物及び滅菌ＰＢＳからなる。特定の実施形態において、滅菌ＰＢＳは、医薬品等級のＰＢＳである。
特定の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上のアンチセンス化合物と、１つ以上の賦形剤とを含む。このような特定の実施形態において、賦形剤は、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンから選択される。
特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、医薬組成物または製剤の調製のために、薬学的に許容される活性物質及び／または不活性物質と混合され得る。医薬組成物を
製するための組成物及び方法は、限定するものではないが、投与経路、疾患の程度または投与される用量を含む、多くの基準に依存する。
特定の実施形態において、オリゴマー化合物及び／またはアンチセンス化合物を含む医薬組成物は、アンチセンス化合物の任意の薬学的に許容される塩、アンチセンス化合物のエステル、または当該エステルの塩を包含する。特定の実施形態において、１つ以上のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むアンチセンス化合物及び／またはオリゴマー化合物を含む医薬組成物は、ヒトを含む動物に投与すると、生物学的に活性な代謝産物またはその残基を（直接的または間接的に）もたらすことができる。したがって、例えば、本開示はまた、アンチセンス化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、当該プロドラッグの薬学的に許容される塩及び他の生物学的同等物に関する。好適な薬学的に許容される塩には、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、プロドラッグは、オリゴヌクレオチドに結合されたコンジュゲート基を１つ以上含み、当該コンジュゲート基は、体内で内因性ヌクレアーゼによって切断される。
核酸療法では、脂質部分が種々の方法で使用されている。このような特定の方法において、アンチセンス化合物などの核酸は、カチオン性脂質と中性脂質の混合物からなる予め形成されたリポソームまたはリポプレックス中に組み込まれる。特定の方法において、モノカチオン性脂質またはポリカチオン性脂質を含むＤＮＡ複合体は、中性脂質の存在なしで形成される。特定の実施形態において、脂質部分は、特定の細胞または組織への薬剤の分布を増大するために選択される。特定の実施形態において、脂質部分は、脂肪組織への薬剤の分布を増大するために選択される。特定の実施形態において、脂質部分は、筋肉組織への薬剤の分布を増大するために選択される。
特定の実施形態において、医薬組成物は、送達系を含む。送達系の例には、リポソーム及びエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の送達系は、疎水性化合物を含む医薬組成物などの特定の医薬組成物を調製するのに有用である。特定の実施形態において、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒が使用される。
特定の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の本発明の薬剤を特定の組織または細胞型に送達するように設計された１つ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、特定の実施形態において、医薬組成物は、組織特異的抗体で被覆されたリポソームを含む。
特定の実施形態において、医薬組成物は、共溶媒系を含む。このような共溶媒系のいくつかは、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー及び水相を含む。特定の実施形態において、このような共溶媒系は、疎水性化合物に使用される。このような共溶媒系の非限定的な例は、ＶＰＤ共溶媒系であり、これは、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（商標）及び６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００を含む無水エタノール溶液である。このような共溶媒系の比率は、その溶解性及び毒性の特徴を著しく変更することなく、大きく変えることができる。更に、共溶媒の構成成分の性質を変えてもよく、例えば、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（商標）の代わりに他の界面活性剤を使用することができ、ポリエチレングリコールの分画サイズを変更することができ、ポリエチレングリコールを他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンに置き換えることができ、デキストロースの代わりに他の糖または多糖を用いることができる。
特定の実施形態において、医薬組成物は、経口投与用に調製される。特定の実施形態において、医薬組成物は、頬側投与用に調製される。特定の実施形態において、医薬組成物は、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内など）による投与用に調製される。このような特定の実施形態において、医薬組成物は、担体を含み、水などの水溶液、またはハンクス
液、リンゲル液もしくは生理食塩緩衝液などの生理学的に適合性のある緩衝液で製剤化される。特定の実施形態において、他の成分が含まれる（例えば、溶解を助ける成分または防腐剤の役目を果たす成分）。特定の実施形態において、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用して、注射可能な懸濁液が調製される。特定の注射用医薬組成物は、単位剤形、例えば、アンプルで提供されるか、多回投与容器で提供される。特定の注射用医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液であり、懸濁化剤、安定化剤及び／または分散剤などの調合剤を含有し得る。注射用医薬組成物における使用に好適な特定の溶媒には、親油性溶媒及びゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、及びリポソームが含まれるが、これらに限定されない。注射用水性懸濁液が含まれ得る。
非限定的な開示と参照による援用
限定するものではないが、特許、特許出願、記事、書籍、論文ならびにＧｅｎＢａｎｋ及びＮＣＢＩリファレンス配列記録を含む、本出願に引用される全ての文献または文献の一部は、その全体が参照により明示的に本明細書に援用される。
国際出願時の特許請求の範囲
〔項１〕１４～２５個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、式ＩＩの
構造を有し、
Figure 2023027285000025
式ＩＩの各ヌクレオシドについて、
Ｂｘは、独立して選択される核酸塩基であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素及びメチルから選択され、
あるいは、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、独立して、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される、前記オリゴマー化合物。
〔項２〕Ｒ１及びＲ２の一方が水素ではない式ＩＩのヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項１に記載のオリゴマー化合物。
〔項３〕式ＩＩの構造を有する少なくとも１つのヌクレオシドについて、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される、請求項１または２に記載のオリゴマー化合物。
〔項４〕Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルまたはエチルから選択される式ＩＩのヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項５〕Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方がメチルである式ＩＩのヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項１～４いずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項６〕Ｒ１及びＲ２の一方が水素であり、Ｒ１及びＲ２の他方がメチルである式ＩＩのヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項１～５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項７〕Ｒ１の選択が、式ＩＩの構造を有する前記ヌクレオシドの少なくとも２つについて異なる、請求項１～６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項８〕 Ｒ２の選択が、式ＩＩの構造を有する前記ヌクレオシドの少なくとも２つについて異なる、請求項１～７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項９〕Ｒ１の選択が、式ＩＩの構造を有する前記ヌクレオシドのそれぞれについて同一であり、Ｒ２の選択が、式ＩＩの構造を有する前記ヌクレオシドのそれぞれについて同一である、請求項１～６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項１０〕Ｂｘが、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシル及び５－メチルシトシンから選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項１１〕Ｒ１がメチルである、請求項１または２に記載のオリゴマー化合物。
〔項１２〕前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも２個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項１３〕前記修飾オリゴヌクレオチドの７個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項１４〕前記修飾オリゴヌクレオチドの８個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項１５〕前記修飾オリゴヌクレオチドの９個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項１６〕前記修飾オリゴヌクレオチドの１０個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項１７〕前記修飾オリゴヌクレオチドの１１個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項１８〕前記修飾オリゴヌクレオチドの１２個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項１９〕前記修飾オリゴヌクレオチドの１３個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項２０〕前記修飾オリゴヌクレオチドの１４個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項２１〕前記修飾オリゴヌクレオチドの１５個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項２２〕前記修飾オリゴヌクレオチドの１６個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項２３〕前記修飾オリゴヌクレオチドの１７個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項２４〕前記修飾オリゴヌクレオチドの１８個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項２５〕前記修飾オリゴヌクレオチドの１９個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項２６〕前記修飾オリゴヌクレオチドの２０個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項２７〕式ＩＩの構造を有する少なくとも１つのヌクレオシドのＲ１がメチルである、請求項１～２６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項２８〕Ｒ１が、式ＩＩの構造を有する前記ヌクレオシドの全てについて同一である、請求項１～２７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項２９〕１４～２５個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、前記オリゴマー化合物。
〔項３０〕２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む各ヌクレオシドの前記糖部分が、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）及び２’－Ｏ－（Ｎ－エチルアセトアミド）から選択される、請求項２９に記載のオリゴマー化合物。
〔項３１〕前記修飾オリゴヌクレオチドの７個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
〔項３２〕前記修飾オリゴヌクレオチドの８個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
〔項３３〕前記修飾オリゴヌクレオチドの９個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
〔項３４〕前記修飾オリゴヌクレオチドの１０個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
〔項３５〕前記修飾オリゴヌクレオチドの１１個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
〔項３６〕前記修飾オリゴヌクレオチドの１２個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
〔項３７〕前記修飾オリゴヌクレオチドの１３個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
〔項３８〕前記修飾オリゴヌクレオチドの１４個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
〔項３９〕前記修飾オリゴヌクレオチドの１５個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
〔項４０〕前記修飾オリゴヌクレオチドの１６個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
〔項４１〕前記修飾オリゴヌクレオチドの１７個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
〔項４２〕前記修飾オリゴヌクレオチドの１８個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
〔項４３〕前記修飾オリゴヌクレオチドの１９個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
〔項４４〕前記修飾オリゴヌクレオチドの２０個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
〔項４５〕２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む前記ヌクレオシドのうち少なくとも１つの前記糖部分が、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分である、請求項２９～４４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項４６〕前記２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分のそれぞれのＮ－アルキル基が、同じＮ－アルキル基である、請求項２９～４５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項４７〕前記２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分のそれぞれが、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）糖部分である、請求項２９～４６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項４８〕前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドの各糖部分が、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分である、請求項２９～４７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項４９〕少なくとも１つの糖部分が２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分でない、請求項２９～４７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項５０〕少なくとも１つの糖部分が２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分でない、請求項２９～４７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項５１〕少なくとも１つの糖部分が、２’－ＭＯＥヌクレオシド、２’－ＯＭｅヌクレオシド、２’－Ｆヌクレオシド、（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）二環式ヌクレオシド、（４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’）二環式ヌクレオシド、（４’－Ｃ（ＣＨ３）Ｈ－Ｏ－２’）二環式ヌクレオシド；及びモルホリノから選択される修飾糖部分である、請求項２９～４７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項５２〕少なくとも１つの糖部分が非修飾糖部分である、請求項２９～５１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項５３〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、１６～２３個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１～５２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項５４〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、１８～２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１～５２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項５５〕前記修飾オリゴヌクレオチドが１６個のヌクレオシドからなる、請求項１～５３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項５６〕前記修飾オリゴヌクレオチドが１７個のヌクレオシドからなる、請求項１～５３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項５７〕前記修飾オリゴヌクレオチドが１８個のヌクレオシドからなる、請求項１～５３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項５８〕前記修飾オリゴヌクレオチドが１９個のヌクレオシドからなる、請求項１～５３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項５９〕前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個のヌクレオシドからなる、請求項１～５３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項６０〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項１～５９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項６１〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１～６０のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項６２〕前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びリン酸ヌクレオシド間結合から選択される、請求項６１に記載のオリゴマー化合物。
〔項６３〕前記リン酸ヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項６２に記載のオリゴマー化合物。
〔項６４〕前記修飾オリゴヌクレオチドが５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を有する、請求項６２に記載のオリゴマー化合物。
〔項６５〕前記修飾オリゴヌクレオチドが６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を有する、請求項６２に記載のオリゴマー化合物。
〔項６６〕前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を有する、請求項６２に記載のオリゴマー化合物。
〔項６７〕前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１～６６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項６８〕前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、請求項１～６７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項６９〕前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの５－メチルシトシンを含む、請求項１～６８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項７０〕前記修飾オリゴヌクレオチドの各核酸塩基が、チミン、５－メチルシトシン、シトシン、アデニン、ウラシル及びグアニンから選択される、請求項１～６９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項７１〕前記修飾オリゴヌクレオチドの各シトシンが５－メチルシトシンである、請求項１～７０のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項７２〕前記修飾オリゴヌクレオチドの各核酸塩基が、チミン、５－メチルシトシン、アデニン及びグアニンから選択される、請求項１～６５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項７３〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも７０％相補的である、請求項１～７２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項７４〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも７５％相補的である、請求項１～７２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項７５〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも８０％相補的である、請求項１～７２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項７６〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも８５％相補的である、請求項１～７２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項７７〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも９０％相補的である、請求項１～７２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項７８〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも９５％相補的である、請求項１～７２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項７９〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも１００％相補的である、請求項１～７２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項８０〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのイントロン７に相補的である、請求項１～７２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項８１〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのＩＳＳ－Ｎ１に相補的である、請求項１～８０のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項８２〕前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列が、配列番号１、２または
３から選択される配列を含む、請求項１～７９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項８３〕前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列が、配列番号１２～２３９または２４１～２６５のいずれかから選択される配列を含む、請求項１～７９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項８４〕前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列が、配列番号２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４または２６５のいずれかから選択される配列を含む、請求項１～７９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項８５〕前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列が、配列番号１、２、３または１２～２３９または２４１～２６５のいずれかから選択される配列からなる、請求項１～７９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項８６〕前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列が、配列番号２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４または２６５のいずれかから選択される配列からなる、請求項１～７９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項８７〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのエクソン７に相補的である、請求項１～７９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項８８〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのイントロン６に相補的である、請求項１～７９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項８９〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのエクソン７にあるエクソン性スプライシングエンハンサーに相補的である、請求項１～７９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項９０〕前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのエクソン７にある異常なエクソン性スプライシングサイレンサーに相補的である、請求項１～７９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項９１〕前記オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む、請求項１～９０のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項９２〕前記コンジュゲート基が脂質または親油基を含む、請求項９１に記載のオリゴマー化合物。
〔項９３〕前記脂質または親油基が、コレステロール、Ｃ１０～Ｃ２６飽和脂肪酸、Ｃ１０～Ｃ２６不飽和脂肪酸、Ｃ１０～Ｃ２６アルキル、トリグリセリド、トコフェロールまたはコール酸から選択される、請求項９２に記載のオリゴマー化合物。
〔項９４〕前記脂質または親油基が、飽和炭化水素鎖または不飽和炭化水素鎖である、請求項９３に記載のオリゴマー化合物。
〔項９５〕前記脂質または親油基がＣ１６脂質である、請求項９２～９４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項９６〕前記脂質または親油基がＣ１８脂質である、請求項９２～９４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項９７〕前記脂質または親油基がＣ１６アルキルである、請求項９２～９４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項９８〕前記脂質または親油基がＣ１８アルキルである、請求項９２～９４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項９９〕前記脂質または親油基がコレステロールである、請求項９３に記載のオリゴマー化合物。
〔項１００〕前記脂質または親油基がトコフェロールである、請求項９３に記載のオリゴマー化合物。
〔項１０１〕前記脂質または親油基が飽和Ｃ１６である、請求項９３に記載のオリゴマー
化合物。
〔項１０２〕前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項９１～１０１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項１０３〕前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項９１～１０１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項１０４〕前記コンジュゲート基が切断可能リンカーを含む、請求項９１～１０３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項１０５〕前記切断可能リンカーが１つ以上のリンカーヌクレオシドを含む、請求項１０５に記載のオリゴマー化合物。
〔項１０６〕前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項１～１０５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項１０７〕前記修飾オリゴヌクレオチド及び前記コンジュゲート基からなる、請求項９１～１０５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項１０８〕前記オリゴマー化合物がＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのスプライシングを調節する、請求項１～１０８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項１０９〕前記オリゴマー化合物が一本鎖である、請求項１～１０８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項１１０〕前記オリゴマー化合物が相補的オリゴマー化合物と対合して二本鎖化合物を形成した、請求項１～１０８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
〔項１１１〕前記相補的オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む、請求項１１０に記載のオリゴマー化合物。
〔項１１２〕請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
〔項１１３〕請求項１～１１２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または組成物と細胞、組織または器官を接触させることを含む、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのスプライシングを調節する方法。
〔項１１４〕細胞、組織または器官においてＳＭＮ２ ｍＲＮＡのエクソン７の包含を促進する方法であって、請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物と前記細胞、組織または器官を接触させることを含む、前記方法。
〔項１１５〕前記細胞、組織または器官が動物内にある、請求項１１３または１１４に記載の方法。
〔項１１６〕前記細胞、組織または器官がヒト内にある、請求項１１３または１１４に記載の方法。
〔項１１７〕請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物を対象に投与することを含む、方法。
〔項１１８〕前記対象がＳＭＡを有する、請求項１１７に記載の方法。
〔項１１９〕前記対象がＩ型ＳＭＡを有する、請求項１１７に記載の方法。
〔項１２０〕前記対象がＩＩ型ＳＭＡを有する、請求項１１７に記載の方法。
〔項１２１〕前記対象がＩＩＩ型ＳＭＡを有する、請求項１１７に記載の方法。
〔項１２２〕前記対象がＩＶ型ＳＭＡを有する、請求項１１７に記載の方法。
〔項１２３〕請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症を治療する方法。
〔項１２４〕請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症Ｉ型を治療する方法。
〔項１２５〕請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１
１２に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症ＩＩ型を治療する方法。
〔項１２６〕請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症ＩＩＩ型を治療する方法。
〔項１２７〕請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症ＩＶ型を治療する方法。
〔項１２８〕前記オリゴマー化合物が中枢神経系に投与される、請求項１２２～１２７のいずれか一項に記載の方法。
〔項１２９〕前記オリゴマー化合物が髄腔内投与される、請求項１２８に記載の方法。
〔項１３０〕前記オリゴマー化合物が全身投与される、請求項１２３～１２７のいずれか一項に記載の方法。
〔項１３１〕前記オリゴマー化合物が皮下投与される、請求項１３０に記載の方法。
〔項１３２〕前記オリゴマー化合物が筋肉内投与される、請求項１３０に記載の方法。
〔項１３３〕前記オリゴマー化合物が中枢神経系及び全身に投与される、請求項１２２～１３２のいずれか一項に記載の方法。
〔項１３４〕前記オリゴマー化合物が第２の化合物と共投与される、請求項１２２～１３２のいずれか一項に記載の方法。
〔項１３５〕前記第２の化合物が、小分子及びオリゴマー化合物から選択される、請求項１３４に記載の方法。
〔項１３６〕前記第２の化合物が、請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物である、請求項１３５に記載の方法。
〔項１３７〕前記第２の化合物がＣＳＦに投与される、請求項１３４～１３６のいずれか一項に記載の方法。
〔項１３８〕前記第２の化合物が髄腔内投与される、請求項１３７に記載の方法。
〔項１３９〕第２の化合物が、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ有する第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物である、請求項１３４～１３８のいずれか一項に記載の方法。
〔項１４０〕前記第２のオリゴマー化合物の前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾ヌクレオシドの前記修飾糖部分が、２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される、請求項１３９に記載の方法。
〔項１４１〕前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、請求項１３９または１４０に記載の方法。
〔項１４２〕前記第２のオリゴヌクレオチドの前記修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分である、請求項１４１に記載の方法。
〔項〕前記第２の化合物が、モルホリノオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物である、請求項１３９に記載の方法。
〔項１４４〕前記第２のオリゴマー化合物が、配列番号１の核酸塩基配列を有する、請求項１３４～１４３のいずれか一項に記載の方法。
〔項１４５〕前記第２のオリゴマー化合物が、Ｉｓｉｓ３９６４４３の核酸塩基配列及び化学修飾モチーフを有する、請求項１４４に記載の方法。
〔項１４６〕前記第２のオリゴマー化合物が前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項１３４～１４５のいずれか一項に記載の方法。
〔項１４７〕前記第２の化合物が、請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物の投与の前に投与される、請求項１３４～１４６のいずれか一項に記載の方法。
〔項１４８〕前記第２の化合物が、請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物の投与の後に投与される、請求項１３４～１４６のいずれか一項に記載の方法。
〔項１４９〕前記第２の化合物が、請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物の投与よりも少ない頻度で投与される、請求項１３４～１４６のいずれか一項に記載の方法。
〔項１５０〕治療法に使用するための請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物。
〔項１５１〕脊髄性筋萎縮症Ｉ型を治療するための薬剤の調製のための請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物の使用。
〔項１５２〕脊髄性筋萎縮症ＩＩ型を治療するための薬剤の調製のための請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物の使用。〔項１５３〕脊髄性筋萎縮症ＩＩＩ型を治療するための薬剤の調製のための請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物の使用。
〔項１５４〕脊髄性筋萎縮症ＩＶ型を治療するための薬剤の調製のための請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物の使用。〔項１５５〕脊髄性筋萎縮症を治療するための薬剤の調製のための請求項１～１１２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物の使用。
〔項１５６〕（ｉ）請求項１～１１２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物を含む化合物を全身投与することと、（ｉｉ）請求項１～１１２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物を含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。
〔項１５７〕（ｉ）請求項１～１１２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または組成物を含む化合物を全身投与することと、（ｉｉ）２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。
〔項１５８〕（ｉ）請求項１～１１２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物を含む化合物を全身投与することと、（ｉｉ）請求項１～１１２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物を含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。
〔項１５９〕（ｉ）請求項８５～１０６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物を含む化合物を全身投与することと、（ｉｉ）２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。
〔項１６０〕（ｉ）２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される修飾糖部分を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドとコンジュゲートとを有する修飾オリゴヌクレオチドを全身投与することと、（ｉｉ）請求項１～１１２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物を含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。
〔項１６１〕（ｉ）２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される修飾糖部分を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドとコンジュゲート基とを有する修飾オリゴヌクレオチドを全身投与することと、（ｉｉ）２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。
〔項１６２〕前記コンジュゲート基が、コレステロール、Ｃ１０～Ｃ２６飽和脂肪酸、Ｃ１０～Ｃ２６不飽和脂肪酸、Ｃ１０～Ｃ２６アルキル、トリグリセリド、トコフェロールまたはコール酸から選択される脂質または親油基を含む、請求項１６０に記載の方法。
〔項１６３〕前記ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡが、配列番号１０、１１または２４０のいずれかから選択される核酸塩基配列である、請求項１～１６２のいずれか一項に記載の化合物または方法。
本明細書に記載される特定の化合物、組成物及び方法について、特定の実施形態に従って具体的に説明してきたが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を例示するためにのみ提供するものであり、同化合物を限定するものではない。
本出願に添付する配列表は、必要に応じて、各配列を「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のいずれかとして特定するが、実際には、これらの配列は、任意の組み合わせの化学修飾で修飾され得る。当業者であれば、修飾オリゴヌクレオチドを記述するための「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」という名称は、場合により、任意的であることを容易に認識するであろう。例えば、２’－ＯＨ糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾糖（ＤＮＡの１つの２’－Ｈの代わりに２’－ＯＨ）を有するＤＮＡまたは修飾塩基（ＲＮＡのウラシルの代わりにチミン（メチル化ウラシル））を有するＲＮＡと記述することができる。したがって、本明細書に記載される核酸配列は、限定するものではないが、配列表中のものを含め、天然または修飾ＲＮＡ及び／またはＤＮＡの任意の組み合わせを含有する核酸、例えば、限定するものではないが、修飾核酸塩基を有する核酸などを包含することが意図される。更なる例として、限定するものではないが、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴマー化合物は、修飾または非修飾にかかわらず、当該核酸塩基配列を有するあらゆるオリゴマー化合物を包含し、限定するものではないが、ＲＮＡ塩基を含む化合物、例えば配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するもの及び「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」などのいくつかのＤＮＡ塩基といくつかのＲＮＡ塩基を有するものならびに「ＡＴｍＣＧＡＵＣＧ」（配列中、ｍＣは、５位にメチル基を含むシトシン塩基を示す）などの他の修飾核酸塩基を有するオリゴマー化合物を含む。
本明細書に記載の特定の化合物（例えば、修飾オリゴヌクレオチド）は、１つ以上の不斉中心を有することから、エナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性体構造を生じる。これらは、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）もしくは（Ｓ）、αもしくはβ（糖アノマーなどの場合）、または（Ｄ）もしくは（Ｌ）（アミノ酸などの場合）などで定義され得る。本明細書で提供される化合物には、別の記載がない限り、そのラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含む、全ての可能な異性体が含まれる。同様に、特に指定のない限り、全てのシス及びトランス異性体ならびに互変異性形態も含まれる。本明細書に記載のオリゴマー化合物は、ラセミ混合物だけでなく、キラル的に純粋な混合物または濃縮された混合物を含む。例えば、複数のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有するオリゴマー化合物は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合のキラリティーが制御された化合物またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のキラリティーがランダムである化合物を含む。
特に指定のない限り、本明細書に記載のオリゴマー化合物を含む、あらゆる化合物は、その薬学的に許容される塩を含む。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の原子が、指定元素の非放射性同位体または放射性同位体で置き換えられた変形形態を含む。例えば、水素原子を含む本明細書の化合物は、１Ｈ水素原子のそれぞれに対する全ての可能な重水素置換を包含する。本明細書の化合物に包含される同位体置換には、１Ｈに代えて２Ｈまたは３Ｈ、１２Ｃに代えて１３Ｃまたは１４Ｃ、１４Ｎに代えて１５Ｎ、１６Ｏに代えて１７Ｏまたは１８Ｏ、３２Ｓに代えて３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓまたは３６Ｓが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、非放射性同位体置換は、治療用または研究用ツールとしての使用に有益であるオリゴマー化合物に新しい特性を付与し得る。特定の実施形態において、放射性同位体置換は、化合物をイメージングなどの研究または診断目的に適したものにし得る。
非限定的な開示と参照による援用
本明細書に記載される特定の化合物、組成物及び方法について、特定の実施形態に従って具体的に説明してきたが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を例示するためにのみ提供するものであり、同化合物を限定するものではない。本出願で言及される参照文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に援用される。
実施例１：ＳＭＮ２を標的にする修飾オリゴヌクレオチドのｉｎ ｖｉｔｒｏにおける作用
ＳＭＮ２中のエクソン７のスプライシングに対する作用について、以下の表に示す２’－ＭＯＥ修飾または２’－ＮＭＡ修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドをｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した。
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）患者の線維芽細胞株（ＧＭ０３８１３：Ｃｏｒｎｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）を２５，０００細胞／ウェルの密度で平板培養し、以下の表に列挙する濃度の修飾オリゴヌクレオチドを１２０Ｖでのエレクトロポレーションを使用してトランスフェクトした。約２４時間の処置期間後、細胞をＤＰＢＳ緩衝液で洗浄し、溶解した。Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ精製法を使用してＲＮＡを抽出し、ｑＲＴ－ＰＣＲによりｍＲＮＡレベルを測定した。エクソン７を含むＳＭＮ２のレベルは、プライマー／プローブセットｈＳＭＮ２ｖｄ＃４＿ＬＴＳ００２１６＿ＭＧＢを使用して測定し、エクソン７を含まないＳＭＮ２のレベルは、ｈＳＭＮ２ｖａ＃４＿ＬＴＳ００２１５＿ＭＧＢを使用して測定し、ＳＭＮ２の総レベルは、ＨＴＳ４２１０を使用して測定した。エクソン７を含むＳＭＮ２の量及びエクソン７を含まないＳＭＮ２の量を総ＳＭＮ２に対して正規化した。結果は、総ＳＭＮ２に対するエクソン７含有（＋エクソン７）ＳＭＮ２のレベルと、総ＳＭＮ２に対するエクソン７非含有（－エクソン７）ＳＭＮ２のレベルとして、以下の表に示す。以下の表に示すように、ＳＭＡ患者の線維芽細胞おいて、２’－ＮＭＡ修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドでの処置は、２’－ＭＯＥ修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドと比較して、より多くのエクソン７包含を呈した（エクソン７除外を減少させた）。
Figure 2023027285000026
上記表中の下付き文字：「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを表し、「ｎ」は２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾ヌクレオシドを表す。上付き文字：Ｃの前の「ｍ」は５－メチルシトシンを表す。
Figure 2023027285000027
実施例２：ＳＭＮ２を標的にする修飾オリゴヌクレオチドのトランスジェニックマウスにおける作用
台湾系統のＳＭＡ ＩＩＩ型のヒトトランスジェニックマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅ））は、マウスＳＭＮを欠き、ヒトＳＭＮ２についてホモ接合型である。これらのマウスは、Ｈｓｉｅｈ－Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．２４，６６－７０（２０００）に記載されている。各マウスに、生理食塩水（ＰＢＳ）または化合物３９６４４３または化合物４４３３０５（実施例１参照）の側脳室内（ＩＣＶ）ボーラスを第１日に１回投与した。各処置群は、３～４匹のマウスから構成された。７日後の第７日にマウスを屠殺した。実施例１に記載するように、脊髄及び脳に由来する全ＲＮＡを抽出し、ＲＴ－ｑＰＣＲにより解析した。総ＳＭＮ２に対するエクソン７含有ＳＭＮ２の比及び総ＳＭＮ２に対するエクソン７非含有ＳＭＮ２の比は、ＰＢＳ処置対照群を１．０として設定した。全ての処置群の正規化した結果を以下の表に示す。以下の表に示すように、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、２’－ＮＭＡ修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドは、２’－ＭＯＥ修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドよりも多くのエクソン７包含及び少ないエクソン７除外を呈した。
Figure 2023027285000028
実施例３：ＳＭＮ２を標的にする修飾オリゴヌクレオチドのトランスジェニックマウスにおける全身投与後の作用
台湾ＩＩＩ型ヒトトランスジェニックマウスに、生理食塩水（ＰＢＳ）、化合物３９６４４３番または化合物４４３３０５番（実施例１参照）の腹腔内（ＩＰ）注射を合計４回の注射として４８時間ごとに１回投与した。各処置群は、３～４匹のマウスから構成された。最終投与から７２時間後にマウスを屠殺した。肝臓、横隔膜、四頭筋及び心臓を含む種々の組織を採取し、全ＲＮＡを単離した。実施例１及び２に記載するように、ＲＴ－ｑＰＣＲによりエクソン７含有ＳＭＮ２及び非含有ＳＭＮ２ならびに総ＳＭＮ２レベルを測定した。ただし、この実験用のプライマー／プローブセットは、Ｔｉｚｉａｎｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｈｕｍｎ Ｇｅｎｅｔ，２０１０に記載のものとした。結果を以下の表に示す。これらの結果は、２’－ＮＭＡ修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドの全身投与が、２’－ＭＯＥ修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドよりも多くのエクソン７包含及び少ないエクソン７除外をもたらしたことを示している。
Figure 2023027285000029
Figure 2023027285000030
実施例４：ＳＭＮ２を標的にする修飾オリゴヌクレオチドのトランスジェニックマウスにおける作用
台湾ＩＩＩ型ヒトトランスジェニックマウスに、生理食塩水（ＰＢＳ）または以下の表に列挙する修飾オリゴヌクレオチドのＩＣＶボーラスを投与した。各処置群は、３～４匹のマウスから構成された。投与から２週間後にマウスを屠殺した。各マウスの脳及び脊髄を採取し、各組織から全ＲＮＡを単離した。実施例１及び２に記載するように、ＲＴ－ｑＰＣＲによりエクソン７含有ＳＭＮ２及び非含有ＳＭＮ２ならびに総ＳＭＮ２レベルを測定した。結果を以下の表に示す。これらの結果は、２’－ＮＭＡ修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドが、２’－ＭＯＥ修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドよりも多くのエクソン７包含及び少ないエクソン７除外をもたらしたことを示している。
Figure 2023027285000031
上記表中の下付き文字：「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを表し、「ｎ」は２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾ヌクレオシドを表す。上付き文字：Ｃの前の「ｍ」は５－メチルシトシンを表す。
Figure 2023027285000032
実施例５：ＳＭＮ２を標的にする修飾オリゴヌクレオチドのトランスジェニックマウスにおける全身投与後の作用
台湾ＩＩＩ型ヒトトランスジェニックマウスに、生理食塩水（ＰＢＳ）または実施例４に列挙する修飾オリゴヌクレオチドの皮下注射を４８～７２時間ごとに１回、合計１０～１５０ｍｇ／ｋｇ／週で３週間投与した。各処置群は、４匹のマウスから構成された。最終投与から７２時間後にマウスを屠殺した。種々の組織を採取し、各組織から全ＲＮＡを単離した。実施例１及び２に記載するように、ＲＴ－ｑＰＣＲによりエクソン７含有ＳＭＮ２及び非含有ＳＭＮ２ならびに総ＳＭＮ２レベルを測定した。結果を以下の表に示す。これらの結果は、２’－ＮＭＡ修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドの全身投与が、２’－ＭＯＥ修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドよりも多くのエクソン７包含及び少ないエクソン７除外をもたらしたことを示している。
Figure 2023027285000033
Figure 2023027285000034
 「ｎ．ｄ．」はデータなしを示し、ＥＤ５０は算出されなかった。
実施例６：コンジュゲート基及びＳＭＮ２を標的にする修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物のトランスジェニックマウスにおける全身投与後の作用
台湾ＩＩＩ型ヒトトランスジェニックマウスを、以下の表に列挙する修飾オリゴヌクレオチド１０～３００ｍｇ／ｋｇ／週または生理食塩水（ＰＢＳ）単独での皮下投与によって３週間処置し、最終投与から４８～７２時間後に屠殺した。各群マウス３～４匹とした。実施例１及び２に記載するように、様々な組織の全ＲＮＡを抽出し、ＲＴ－ｑＰＣＲにより解析した。以下の表に示す結果は、Ｃ１６コンジュゲート及び２’－ＮＭＡ修飾を含むオリゴマー化合物が、他の試験化合物よりも多くのエクソン７包含及び少ないエクソン７除外を呈したことを示している。
Figure 2023027285000035
 上記表中の下付き文字：「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」はリン酸ヌクレオシド間結合を表し、「ｄ」は２’－デオキシヌクレオシドを表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを表し、「ｎ」は２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾ヌクレオシドを表す。上付き文字：Ｃの前の「ｍ」は５－メチルシステインを表す。
Ｃ１６－ＨＡの構造は以下である。
Figure 2023027285000036
Figure 2023027285000037
実施例７：親油性コンジュゲート基を含むオリゴマー化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける用量反応作用
以下の表に記載するオリゴマー化合物は、ヒト及びマウスの両方のＭＡＬＡＴ－１転写産物に相補的である。ＭＡＬＡＴ－１発現に対するこれらの作用をｉｎ ｖｉｖｏで試験した。雄の食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスのそれぞれに、尾静脈を介して、以下の表に列挙するオリゴマー化合物または生理食塩水ビヒクル単独の静脈内注射を週１回、２週間投与した。各処置群は、３匹または４匹のマウスから構成された。最終注射から３日後に動物を屠殺した。ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ））を使用してＲＴ－ｑＰＣＲにより解析し、全ＲＮＡに対して正規化した心臓におけるＭＡＬＡＴ－１ ＲＮＡ発現を以下に示す。各群の平均結果は、ビヒクル処置動物の平均結果に対して正規化したＭＡＬＡＴ－１ ＲＮＡレベルのパーセントとして示す。以下のデータは、心臓において、親油性コンジュゲート基を含むオリゴマー化合物が、親油性コンジュゲート基を含まない親化合物と比較して、より強力であることを示している。
Figure 2023027285000038
 下付き文字「ｋ」は、ｃＥｔ修飾二環式糖部分を表す。更なる下付き文字及び上付き文字については上記表を参照されたい。「Ｃ１６－ＨＡ－」の構造は、実施例２に示されている。「Ｏｌｅ－ＨＡ－」の構造は、以下である。
Figure 2023027285000039
実施例８：親油性コンジュゲート基を含むオリゴマー化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける異なる投与経路後の作用
Ｉｓｉｓ５５６０８９番及び８１２１３４番（実施例９参照）のＭＡＬＡＴ－１発現に対する作用をｉｎ ｖｉｖｏで試験した。雄の野生型Ｃ５７ｂｌ／６マウスのそれぞれに、尾静脈を介して、Ｉｓｉｓ５５６０８９番、Ｉｓｉｓ８１２１３４番または生理食塩水ビヒクル単独の静脈内（ＩＶ）注射または皮下（ＳＣ）注射のいずれかを投与した。各処置群は、４匹のマウスから構成された。注射から３日後に動物を屠殺した。ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ））を使用してＲＴ－ｑＰＣＲにより解析し、全ＲＮＡに対して正規化した心臓由来のＭＡＬＡＴ－１ ＲＮＡ発現を以下に示す。各群の平均結果は、ビヒクル処置動物の平均結果に対して正規化したＭＡＬＡＴ－１ ＲＮＡレベルのパーセントとして示す。以下のデータは、心臓において、親油性コンジュゲート基を含むオリゴマー化合物が、親油性コンジュゲート基を含まない親化合物と比較して、より強力であることを示している。
Figure 2023027285000040
実施例９：親油性コンジュゲート基を含むオリゴマー化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける異なる投与経路後の作用
以下の表に列挙する化合物は、ＣＤ３６に相補的である。これらをｉｎ ｖｉｖｏで試験した。雌の野生型Ｃ５７ｂｌ／６マウスのそれぞれに、化合物または生理食塩水ビヒクル単独の静脈内注射または腹腔内注射のいずれかを週１回、３週間投与した。各処置群は、４匹のマウスから構成された。最終注射から３日後に動物を屠殺した。ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ））を使用してＲＴ－ｑＰＣＲにより解析し、全ＲＮＡに対して正規化した心臓及び四頭筋由来のＣＤ３６ ｍＲＮＡ発現を以下に示す。各群の平均結果は、ビヒクル処置動物の平均結果に対して正規化したＣＤ３６ ＲＮＡレベルのパーセントとして示す。以下のデータは、心臓と四頭筋の両方において、親油性コンジュゲート基を含むオリゴマー化合物が、親油性コンジュゲート基を含まない親化合物と比較して、より強力であることを示している。
Figure 2023027285000041
 凡例については上記表を参照されたい。
実施例１０：親油性コンジュゲート基を含むオリゴマー化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける作用
以下の表に記載するオリゴマー化合物は、ヒト及びマウスの両方の筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ（ＤＭＰＫ）転写産物に相補的である。ＤＭＰＫ発現に対するこれらの作用をｉｎ ｖｉｖｏで試験した。野生型Ｂａｌｂ／ｃマウスのそれぞれに、以下の表に列挙する用量のオリゴマー化合物または生理食塩水ビヒクル単独の静脈内注射を投与した。各動物は、３週間半で、週１回、合計４回の投与を受けた。各処置群は、３匹または４匹のマウスから構成された。最終投与から２日後に動物を屠殺した。ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ））を使用してＲＴ－ｑＰＣＲにより解析し、全ＲＮＡに対して正規化した四頭筋由来のＤＭＰＫ ｍＲＮＡ発現を以下に示す。各群の平均結果は、ビヒクル処置動物の平均結果に対して正規化したＤＭＰＫ ＲＮＡレベルのパーセントとして示す。「ｎｄ」の項目は、データなしを意味する。以下のデータは、四頭筋において、親油性コンジュゲート基を含むオリゴマー化合物が、親油性コンジュゲート基を含まない親化合物と比較して、より強力であることを示している。
Figure 2023027285000042
 凡例については上記表を参照されたい。「Ｃｈｏｌ－ＴＥＧ－」及び「Ｔｏｃｏ－ＴＥＧ－」の構造は、それぞれ実施例１及び２に示されている。
「ＨＡ－Ｃｈｏｌ」は、以下に示す２’－修飾である。
Figure 2023027285000043
 「ＨＡ－Ｃ１０」及び「ＨＡ－Ｃ１６」は、以下に示す２’－修飾である。
Figure 2023027285000044
 式中、「ＨＡ－Ｃ１０」では下付き文字ｎは１であり、「ＨＡ－Ｃ１６」では下付き文字ｎは７である。
実施例１１：オリゴマー化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける作用
以下の表に記載するオリゴマー化合物は、ヒト及びマウスの両方のＭＡＬＡＴ－１転写産物に相補的である。ＭＡＬＡＴ－１発現に対するこれらの作用をｉｎ ｖｉｖｏで試験した。雄の野生型Ｃ５７ｂｌ／６マウスのそれぞれに、以下の表に列挙する用量のオリゴマー化合物または生理食塩水ビヒクル単独の皮下注射を処置期間の０、４及び１０日目に投与した。各処置群は、３匹のマウスから構成された。最終注射から４日後に動物を屠殺した。ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ））を使用してＲＴ－ｑＰＣＲにより解析し、全ＲＮＡに対して正規化した心臓由来のＭＡＬＡＴ－１ ＲＮＡ発現を以下に示す。各群の平均結果は、ビヒクル処置動物の平均結果に対して正規化したＭＡＬＡＴ－１ ＲＮＡレベルのパーセントとして示す。以下のデータは、心臓において、親油性コンジュゲート基を含む化合物が、親油性コンジュゲート基を含まない親化合物と比較して、より強力であることを示している。
Figure 2023027285000045
 凡例については上記表を参照されたい。「Ｃ１６－ＨＡ－」の構造は、実施例２に示されている。
「Ｃ１６－２ｘ－Ｃ６－」及び「Ｃ１６－２ｘ－Ｃ３－」の構造は、以下である。
Figure 2023027285000046
 式中、「Ｃ１６－２ｘ－Ｃ６－」ではｍ＝２、「Ｃ１６－２ｘ－Ｃ３－」ではｍ＝１である。
「Ｃ１６－Ｃ６－」の構造は、以下である。
Figure 2023027285000047
 「Ｃ１６－Ｃ３－Ａｂ－」の構造は、以下である。
Figure 2023027285000048

Claims (163)

  1. １４～２５個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、式ＩＩの構造を有し、
    Figure 2023027285000049
     式ＩＩの各ヌクレオシドについて、
    Ｂｘは、独立して選択される核酸塩基であり、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素及びメチルから選択され、
    あるいは、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、独立して、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される、前記オリゴマー化合物。
  2. Ｒ１及びＲ２の一方が水素ではない式ＩＩのヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項１に記載のオリゴマー化合物。
  3. 式ＩＩの構造を有する少なくとも１つのヌクレオシドについて、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される、請求項１または２に記載のオリゴマー化合物。
  4. Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルまたはエチルから選択される式ＩＩのヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  5. Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方がメチルである式ＩＩのヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項１～４いずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  6. Ｒ１及びＲ２の一方が水素であり、Ｒ１及びＲ２の他方がメチルである式ＩＩのヌクレオシドを少なくとも１つ含む、請求項１～５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  7. Ｒ１の選択が、式ＩＩの構造を有する前記ヌクレオシドの少なくとも２つについて異なる、請求項１～６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  8. Ｒ２の選択が、式ＩＩの構造を有する前記ヌクレオシドの少なくとも２つについて異なる、請求項１～７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  9. Ｒ１の選択が、式ＩＩの構造を有する前記ヌクレオシドのそれぞれについて同一であり、Ｒ２の選択が、式ＩＩの構造を有する前記ヌクレオシドのそれぞれについて同一である、請求項１～６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  10. Ｂｘが、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシル及び５－メチルシトシンから選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  11. Ｒ１がメチルである、請求項１または２に記載のオリゴマー化合物。
  12. 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも２個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  13. 前記修飾オリゴヌクレオチドの７個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  14. 前記修飾オリゴヌクレオチドの８個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  15. 前記修飾オリゴヌクレオチドの９個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  16. 前記修飾オリゴヌクレオチドの１０個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  17. 前記修飾オリゴヌクレオチドの１１個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  18. 前記修飾オリゴヌクレオチドの１２個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  19. 前記修飾オリゴヌクレオチドの１３個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  20. 前記修飾オリゴヌクレオチドの１４個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  21. 前記修飾オリゴヌクレオチドの１５個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  22. 前記修飾オリゴヌクレオチドの１６個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  23. 前記修飾オリゴヌクレオチドの１７個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  24. 前記修飾オリゴヌクレオチドの１８個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  25. 前記修飾オリゴヌクレオチドの１９個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  26. 前記修飾オリゴヌクレオチドの２０個のヌクレオシドのそれぞれが、式ＩＩから独立して選択される構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  27. 式ＩＩの構造を有する少なくとも１つのヌクレオシドのＲ１がメチルである、請求項１
    ～２６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  28. Ｒ１が、式ＩＩの構造を有する前記ヌクレオシドの全てについて同一である、請求項１～２７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  29. １４～２５個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、前記オリゴマー化合物。
  30. ２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む各ヌクレオシドの前記糖部分が、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）及び２’－Ｏ－（Ｎ－エチルアセトアミド）から選択される、請求項２９に記載のオリゴマー化合物。
  31. 前記修飾オリゴヌクレオチドの７個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
  32. 前記修飾オリゴヌクレオチドの８個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
  33. 前記修飾オリゴヌクレオチドの９個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
  34. 前記修飾オリゴヌクレオチドの１０個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
  35. 前記修飾オリゴヌクレオチドの１１個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
  36. 前記修飾オリゴヌクレオチドの１２個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
  37. 前記修飾オリゴヌクレオチドの１３個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
  38. 前記修飾オリゴヌクレオチドの１４個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
  39. 前記修飾オリゴヌクレオチドの１５個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
  40. 前記修飾オリゴヌクレオチドの１６個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
  41. 前記修飾オリゴヌクレオチドの１７個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
  42. 前記修飾オリゴヌクレオチドの１８個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
  43. 前記修飾オリゴヌクレオチドの１９個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
  44. 前記修飾オリゴヌクレオチドの２０個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、請求項２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
  45. ２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む前記ヌクレオシドのうち少なくとも１つの前記糖部分が、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分である、請求項２９～４４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  46. 前記２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分のそれぞれのＮ－アルキル基が、同じＮ－アルキル基である、請求項２９～４５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  47. 前記２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分のそれぞれが、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）糖部分である、請求項２９～４６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  48. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドの各糖部分が、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分である、請求項２９～４７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  49. 少なくとも１つの糖部分が２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分でない、請求項２９～４７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  50. 少なくとも１つの糖部分が２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分でない、請求項２９～４７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  51. 少なくとも１つの糖部分が、２’－ＭＯＥヌクレオシド、２’－ＯＭｅヌクレオシド、２’－Ｆヌクレオシド、（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）二環式ヌクレオシド、（４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’）二環式ヌクレオシド、（４’－Ｃ（ＣＨ３）Ｈ－Ｏ－２’）二環式ヌクレオシド；及びモルホリノから選択される修飾糖部分である、請求項２９～４７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  52. 少なくとも１つの糖部分が非修飾糖部分である、請求項２９～５１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  53. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１６～２３個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１～５２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  54. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１８～２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１～５２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  55. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１６個のヌクレオシドからなる、請求項１～５３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  56. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１７個のヌクレオシドからなる、請求項１～５３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  57. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１８個のヌクレオシドからなる、請求項１～５３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  58. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１９個のヌクレオシドからなる、請求項１～５３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  59. 前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個のヌクレオシドからなる、請求項１～５３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  60. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項１～５９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  61. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１～６０のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  62. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びリン酸ヌクレオシド間結合から選択される、請求項６１に記載のオリゴマー化合物。
  63. 前記リン酸ヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項６２に記載のオリゴマー化合物。
  64. 前記修飾オリゴヌクレオチドが５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を有する、請求項６２に記載のオリゴマー化合物。
  65. 前記修飾オリゴヌクレオチドが６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を有する、請求項６２に記載のオリゴマー化合物。
  66. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を有する、請求項６２に記載のオリゴマー化合物。
  67. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１～６６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  68. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、請求項１～６７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  69. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの５－メチルシトシンを含む、請求項１～６８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  70. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各核酸塩基が、チミン、５－メチルシトシン、シトシン、アデニン、ウラシル及びグアニンから選択される、請求項１～６９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  71. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各シトシンが５－メチルシトシンである、請求項１～７０のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  72. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各核酸塩基が、チミン、５－メチルシトシン、アデニン及びグアニンから選択される、請求項１～６５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  73. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも７０％相補的である、請求項１～７２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  74. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも７５％相補的である、請求項１～７２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  75. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも８０％相補的である、請求項１～７２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  76. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも８５％相補的である、請求項１～７２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  77. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも９０％相補的である、請求項１～７２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  78. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも９５％相補的である、請求項１～７２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  79. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも１００％相補的である、請求項１～７２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  80. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのイントロン７に相補的である、請求項１～７２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  81. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのＩＳＳ－Ｎ１に相補的である、請求項１～８０のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  82. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列が、配列番号１、２または３から選択される配列を含む、請求項１～７９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  83. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列が、配列番号１２～２３９または２４１～２６５のいずれかから選択される配列を含む、請求項１～７９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  84. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列が、配列番号２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５
    ３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４または２６５のいずれかから選択される配列を含む、請求項１～７９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  85. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列が、配列番号１、２、３または１２～２３９または２４１～２６５のいずれかから選択される配列からなる、請求項１～７９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  86. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列が、配列番号２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４または２６５のいずれかから選択される配列からなる、請求項１～７９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  87. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのエクソン７に相補的である、請求項１～７９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  88. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのイントロン６に相補的である、請求項１～７９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  89. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのエクソン７にあるエクソン性スプライシングエンハンサーに相補的である、請求項１～７９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  90. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのエクソン７にある異常なエクソン性スプライシングサイレンサーに相補的である、請求項１～７９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  91. 前記オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む、請求項１～９０のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  92. 前記コンジュゲート基が脂質または親油基を含む、請求項９１に記載のオリゴマー化合物。
  93. 前記脂質または親油基が、コレステロール、Ｃ１０～Ｃ２６飽和脂肪酸、Ｃ１０～Ｃ２６不飽和脂肪酸、Ｃ１０～Ｃ２６アルキル、トリグリセリド、トコフェロールまたはコール酸から選択される、請求項９２に記載のオリゴマー化合物。
  94. 前記脂質または親油基が、飽和炭化水素鎖または不飽和炭化水素鎖である、請求項９３に記載のオリゴマー化合物。
  95. 前記脂質または親油基がＣ１６脂質である、請求項９２～９４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  96. 前記脂質または親油基がＣ１８脂質である、請求項９２～９４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  97. 前記脂質または親油基がＣ１６アルキルである、請求項９２～９４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  98. 前記脂質または親油基がＣ１８アルキルである、請求項９２～９４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  99. 前記脂質または親油基がコレステロールである、請求項９３に記載のオリゴマー化合物。
  100. 前記脂質または親油基がトコフェロールである、請求項９３に記載のオリゴマー化合物。
  101. 前記脂質または親油基が飽和Ｃ１６である、請求項９３に記載のオリゴマー化合物。
  102. 前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項９１～１０１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  103. 前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項９１～１０１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  104. 前記コンジュゲート基が切断可能リンカーを含む、請求項９１～１０３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  105. 前記切断可能リンカーが１つ以上のリンカーヌクレオシドを含む、請求項１０５に記載のオリゴマー化合物。
  106. 前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項１～１０５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  107. 前記修飾オリゴヌクレオチド及び前記コンジュゲート基からなる、請求項９１～１０５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  108. 前記オリゴマー化合物がＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのスプライシングを調節する、請求項１～１０８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  109. 前記オリゴマー化合物が一本鎖である、請求項１～１０８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  110. 前記オリゴマー化合物が相補的オリゴマー化合物と対合して二本鎖化合物を形成した、請求項１～１０８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
  111. 前記相補的オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む、請求項１１０に記載のオリゴマー化合物。
  112. 請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
  113. 請求項１～１１２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または組成物と細胞、組織または器官を接触させることを含む、ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡのスプライシングを調節する方法。
  114. 細胞、組織または器官においてＳＭＮ２ ｍＲＮＡのエクソン７の包含を促進する方法であって、請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物と前記細胞、組織または器官を接触させることを含む、前記方法。
  115. 前記細胞、組織または器官が動物内にある、請求項１１３または１１４に記載の方法。
  116. 前記細胞、組織または器官がヒト内にある、請求項１１３または１１４に記載の方法。
  117. 請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物を対象に投与することを含む、方法。
  118. 前記対象がＳＭＡを有する、請求項１１７に記載の方法。
  119. 前記対象がＩ型ＳＭＡを有する、請求項１１７に記載の方法。
  120. 前記対象がＩＩ型ＳＭＡを有する、請求項１１７に記載の方法。
  121. 前記対象がＩＩＩ型ＳＭＡを有する、請求項１１７に記載の方法。
  122. 前記対象がＩＶ型ＳＭＡを有する、請求項１１７に記載の方法。
  123. 請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症を治療する方法。
  124. 請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症Ｉ型を治療する方法。
  125. 請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症ＩＩ型を治療する方法。
  126. 請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症ＩＩＩ型を治療する方法。
  127. 請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症ＩＶ型を治療する方法。
  128. 前記オリゴマー化合物が中枢神経系に投与される、請求項１２２～１２７のいずれか一項に記載の方法。
  129. 前記オリゴマー化合物が髄腔内投与される、請求項１２８に記載の方法。
  130. 前記オリゴマー化合物が全身投与される、請求項１２３～１２７のいずれか一項に記載の方法。
  131. 前記オリゴマー化合物が皮下投与される、請求項１３０に記載の方法。
  132. 前記オリゴマー化合物が筋肉内投与される、請求項１３０に記載の方法。
  133. 前記オリゴマー化合物が中枢神経系及び全身に投与される、請求項１２２～１３２のいずれか一項に記載の方法。
  134. 前記オリゴマー化合物が第２の化合物と共投与される、請求項１２２～１３２のいずれか一項に記載の方法。
  135. 前記第２の化合物が、小分子及びオリゴマー化合物から選択される、請求項１３４に記載の方法。
  136. 前記第２の化合物が、請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物である、請求項１３５に記載の方法。
  137. 前記第２の化合物がＣＳＦに投与される、請求項１３４～１３６のいずれか一項に記載の方法。
  138. 前記第２の化合物が髄腔内投与される、請求項１３７に記載の方法。
  139. 第２の化合物が、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ有する第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物である、請求項１３４～１３８のいずれか一項に記載の方法。
  140. 前記第２のオリゴマー化合物の前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾ヌクレオシドの前記修飾糖部分が、２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される、請求項１３９に記載の方法。
  141. 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、請求項１３９または１４０に記載の方法。
  142. 前記第２のオリゴヌクレオチドの前記修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分である、請求項１４１に記載の方法。
  143. 前記第２の化合物が、モルホリノオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物である、請求項１３９に記載の方法。
  144. 前記第２のオリゴマー化合物が、配列番号１の核酸塩基配列を有する、請求項１３４～１４３のいずれか一項に記載の方法。
  145. 前記第２のオリゴマー化合物が、Ｉｓｉｓ３９６４４３の核酸塩基配列及び化学修飾モチーフを有する、請求項１４４に記載の方法。
  146. 前記第２のオリゴマー化合物が前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項１３４～１４５のいずれか一項に記載の方法。
  147. 前記第２の化合物が、請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物の投与の前に投与される、請求項１３４～１４６のいずれか一項に記載の方法。
  148. 前記第２の化合物が、請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物の投与の後に投与される、請求項１３４～１４６のいずれか一項に記載の方法。
  149. 前記第２の化合物が、請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物の投与よりも少ない頻度で投与される、請求項１３４～１４６のいずれか一項に記載の方法。
  150. 治療法に使用するための請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物。
  151. 脊髄性筋萎縮症Ｉ型を治療するための薬剤の調製のための請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物の使用。
  152. 脊髄性筋萎縮症ＩＩ型を治療するための薬剤の調製のための請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物の使用。
  153. 脊髄性筋萎縮症ＩＩＩ型を治療するための薬剤の調製のための請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物の使用。
  154. 脊髄性筋萎縮症ＩＶ型を治療するための薬剤の調製のための請求項１～１１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項１１２に記載の組成物の使用。
  155. 脊髄性筋萎縮症を治療するための薬剤の調製のための請求項１～１１２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物の使用。
  156. （ｉ）請求項１～１１２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物を含む化合物を全身投与することと、（ｉｉ）請求項１～１１２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物を含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。
  157. （ｉ）請求項１～１１２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または組成物を含む化合物を全身投与することと、（ｉｉ）２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。
  158. （ｉ）請求項１～１１２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物を含む化合物を全身投与することと、（ｉｉ）請求項１～１１２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物を含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。
  159. （ｉ）請求項８５～１０６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物を含む化合物を全身投与することと、（ｉｉ）２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。
  160. （ｉ）２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される修飾糖部分を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドとコンジュゲートとを有する修飾オリゴヌクレオチドを全身投与することと、（ｉｉ）請求項１～１１２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物を含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。
  161. （ｉ）２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される修飾糖部分を含む少なくとも１つ
    の修飾ヌクレオシドとコンジュゲート基とを有する修飾オリゴヌクレオチドを全身投与することと、（ｉｉ）２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。
  162. 前記コンジュゲート基が、コレステロール、Ｃ１０～Ｃ２６飽和脂肪酸、Ｃ１０～Ｃ２６不飽和脂肪酸、Ｃ１０～Ｃ２６アルキル、トリグリセリド、トコフェロールまたはコール酸から選択される脂質または親油基を含む、請求項１６０に記載の方法。
  163. 前記ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡが、配列番号１０、１１または２４０のいずれかから選択される核酸塩基配列である、請求項１～１６２のいずれか一項に記載の化合物または方法。
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