CN114007616A - (s)-3-氨基-6-甲氧基-n-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的配制品 - Google Patents

Abstract

本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含a.(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑(3，3，3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体，b.羟基乙酸淀粉钠，和c.硬脂酰富马酸钠。本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含a.(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑(3，3，3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体，b.交聚维酮，和c.硬脂酰富马酸钠。所述组合物可用于治疗支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘。本文提供了一种用于制造所述组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑(3，3，3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶甲酰胺与羟基乙酸淀粉钠一起共混以形成材料，(b)将所述材料湿磨以形成多个颗粒，(c)将所述颗粒与硬脂酰富马酸钠和羟基乙酸淀粉钠共混以形成最终共混物，以及(d)将所述最终共混物压制成片剂。本文提供了一种用于制造所述组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑(3，3，3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶甲酰胺与羟基乙酸淀粉钠一起共混以形成材料，(b)将所述材料湿磨以形成多个颗粒，(c)将所述颗粒与硬脂酰富马酸钠和交聚维酮共混以形成最终共混物，以及(d)将所述最终共混物压制成片剂。

Description

(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙 基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的配制品

1.相关申请交叉引用

本申请要求2020年6月3日提交的印度临时申请号202011023329和2019年7月15日提交的印度临时申请号201911028435的优先权权益，将所述申请中任一项的披露内容通过引用以其全文并入本文。

2.技术领域

本发明涉及包含化合物(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酰富马酸钠的药物组合物。本发明还涉及它们的制备方法以及它们作为治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化(CF)、支气管扩张、慢性支气管炎、原发性纤毛运动障碍、呼吸道感染或哮喘的药物的用途。

3.背景技术

囊性纤维化(CF)是一种由编码囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CF transmembraneconductance regulator，CFTR)的基因中的突变引起的致命性遗传疾病，CFTR是一种参与多个器官(包括肺)中的盐和液体运输的蛋白激酶A(PKA)激活的上皮阴离子通道。大多数CF突变或者减少细胞表面的CFTR通道的数量(例如合成或加工突变)或者损害通道功能(例如门控或电导突变)或者两者。本发明披露了包含恢复或增强突变体和/或野生型CFTR的功能以治疗COPD、CF、慢性支气管炎、原发性纤毛运动障碍、呼吸道感染或哮喘的化合物的药物组合物。

支气管扩张是一种慢性疾病，其特征在于支气管的异常和永久性扩张，导致慢性咳嗽、痰液产生和气道反复细菌感染(Martinez-Garcia等人，Chest.[胸]2005年8月；128(2)：739-45；Wilson等人，Eur Respir J.[欧洲呼吸杂志]1997年8月；10(8)：1754-60)。支气管扩张一般分为囊性纤维化支气管扩张或非囊性纤维化支气管扩张(King等人，InternMed J.[内科医学杂志]200636(11)：729-737)。支气管扩张患者由于频繁恶化而具有高发病率，这会损害生活质量并加剧对抗生素的耐药性，导致肺功能下降。因频繁使用初级和二级医疗保健也会造成巨大的社会经济影响，经济负担估计与COPD相似(Polverino等人，EurRespir J.[欧洲呼吸杂志]2017年9月9日；50(3))。与一般人群相比，支气管扩张患者的经年龄调整的死亡率大约高出两倍(Quint等人，Eur Respir J.[欧洲呼吸杂志]2016年1月；47(1)：186-93)。支气管扩张患者与CF患者有一些相似之处，诸如气道的放射学扩张、支气管壁增厚、粘液堵塞和过度充气。

国际公开号WO2011/113894描述了某些化合物，这些化合物恢复或增强突变体和/或野生型CFTR的功能以治疗CF、原发性纤毛运动障碍、支气管扩张、慢性支气管炎、COPD、哮喘和其他CFTR相关疾病，该公开的披露内容通过援引以其全文并入本文。其中描述的化合物包括化学名称为(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺且具有以下结构的化合物1：

及其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、前药、多晶型物或共晶体(参见WO 2011/113894的实例5)。用于制备化合物1及其中间体的方法在国际公开号WO/2018/116139中有描述，其披露内容通过援引以其全文并入本文。

通过口服途径施用药剂优于其他施用途径(例如肠胃外)，这是因其允许患者自我施用，而非由医师、护士或辅助医疗人员施用。

然而，化合物1及其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、前药、多晶型物或共晶体由于其理化性质(诸如不良的流动性、不良的润湿性、低堆密度、低熔点、不良的可压缩性和不良的溶解性)而难以配制成药物组合物。例如，在配制包含化合物1的药物组合物中使用普通润滑剂(例如硬脂酸镁)和崩解剂导致化合物1粘附于压片机上以及高片剂脆性、破裂和溶胀。因此，需要开发合适的且稳健的药物组合物，这些药物组合物克服与化合物1及其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、前药、多晶型物或共晶体的不良理化性质有关的上述问题。

令人惊讶地，据发现，当将羟基乙酸淀粉钠用作崩解剂以及将硬脂酰富马酸钠用作润滑剂时，包含化合物1或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、前药、多晶型物或共晶体的药物组合物可以使用高剪切湿法制粒方便地制备。这些药物组合物克服上述问题并且不表现出脆性、粘性、破裂或溶胀，具有足够的可压缩性和硬度，而能可靠地递送化合物1或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、前药、多晶型物或共晶体。

4.发明内容

在某些实施例中，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含具有以下结构的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺

或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体，

羟基乙酸淀粉钠，以及

硬脂酰富马酸钠。

在某些实施例中，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含具有以下结构的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺

或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体，

交聚维酮，以及

硬脂酰富马酸钠。

在所述组合物的某些实施例中，(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基于其游离碱计算以相对于所述组合物的总重量而言在从约40重量％至约50重量％范围内的量存在。

在所述组合物的某些实施例中，(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基于其游离碱计算以相对于所述组合物的总重量而言在从约44重量％至约45重量％范围内的量存在。

在所述组合物的某些实施例中，羟基乙酸淀粉钠以相对于所述组合物的总重量而言在从约8重量％至约13重量％范围内的量存在。

在所述组合物的某些实施例中，交聚维酮以相对于所述组合物的总重量而言在从约6重量％至约10重量％范围内的量存在。

在所述组合物的某些实施例中，硬脂酰富马酸钠以相对于所述组合物的总重量而言在从约1重量％至约3重量％范围内的量存在。

在所述组合物的某些实施例中，所述组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体，其中所述载体是稀释剂、助流剂或其组合。

在所述组合物的某些实施例中，所述组合物进一步包含稀释剂。

在所述组合物的某些实施例中，所述稀释剂是甘露醇、微晶纤维素或其组合。

在所述组合物的某些实施例中，所述稀释剂是甘露醇。

在所述组合物的某些实施例中，所述稀释剂是微晶纤维素。

在所述组合物的某些实施例中，所述稀释剂以相对于所述组合物的总重量而言在从约22重量％至约30重量％范围内的量存在于颗粒内相(intragranular phase)中。

在所述组合物的某些实施例中，所述稀释剂以相对于所述组合物的总重量而言在从约7重量％至约12重量％范围内的量存在于颗粒外相(extragranular phase)中。

在所述组合物的某些实施例中，所述组合物进一步包含助流剂。

在所述组合物的某些实施例中，所述助流剂是胶体二氧化硅。

在所述组合物的某些实施例中，所述助流剂以相对于所述组合物的总重量而言在从约1重量％至约5重量％范围内的量存在。

在所述组合物的某些实施例中，所述组合物包含等于约1、约5、约10、约25、约50、约75、约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400或约450mg的量的所述化合物(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。

在所述组合物的某些实施例中，所述组合物包含等于约75mg的量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。

在所述组合物的某些实施例中，所述组合物包含等于约150mg的量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。

在所述组合物的某些实施例中，所述组合物包含等于约300mg的量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。

在所述组合物的某些实施例中，所述组合物包含等于约400mg的量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。

在所述组合物的某些实施例中，所述组合物包含等于约450mg的量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。

在所述组合物的某些实施例中，所述组合物包含多个颗粒，每个颗粒包含颗粒内相和颗粒外相，并且其中所述颗粒的所述颗粒内相和颗粒外相各自包含羟基乙酸淀粉钠。

在所述组合物的某些实施例中，所述组合物包含多个颗粒，每个颗粒包含颗粒内相和颗粒外相，并且其中所述颗粒的所述颗粒内相和颗粒外相各自包含交聚维酮。

在所述组合物的某些实施例中，所述组合物显示出任选地通过USP装置II(桨法)测得的在60分钟或更短时间内为80％、85％、90％、95％或更多的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体的体外溶出度。

在所述组合物的某些实施例中，(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺作为苯磺酸盐存在。

在所述组合物的某些实施例中，所述组合物是片剂。

在所述组合物的某些实施例中，所述组合物是薄膜衣片。

在所述组合物的某些实施例中，所述组合物通过包括高剪切湿法制粒步骤的方法制造。

在所述组合物的某些实施例中，所述组合物是速释剂型。

在所述组合物的某些实施例中，所述药物组合物包含(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的结晶形式，其特征在于包含一个或多个选自14.4、15.8、17.5、19.4 20.1 20.721.5、25.2、25.8、33.7±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图。

在某些实施例中，本文提供了一种用于治疗支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本文披露的所述药物组合物。

在某些实施例中，本文提供了一种用于在患有支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘的受试者中促进粘液清除的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本文披露的所述药物组合物。

在本文提供的所述方法的某些实施例中，所述组合物不随高脂餐施用给所述受试者。

在本文提供的所述方法的某些实施例中，所述组合物包含等于约300mg的量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体，并且这种组合物不随高脂餐施用给所述受试者。

在本文提供的所述方法的某些实施例中，所述组合物包含等于约400mg的量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体，并且这种组合物不随高脂餐施用给所述受试者。

在本文提供的所述方法的某些实施例中，所述组合物包含等于约450mg的量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体，并且这种组合物不随高脂餐施用给所述受试者。

在本文提供的所述方法的某些实施例中，所述高脂餐的食用不与向所述受试者施用所述组合物一起。

在本文提供的所述方法的某些实施例中，在向所述受试者施用所述组合物之前约30分钟，未食用所述高脂餐。

在本文提供的所述方法的某些实施例中，施用(与随高脂餐一起施用相比)导致更低的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的最大血浆浓度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。

在本文提供的所述方法的某些实施例中，所述组合物以每天两次口服剂量施用。

在某些实施例中，本文提供了一种用于治疗支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺，其中(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺不随高脂餐施用给所述受试者。

在某些实施例中，本文提供了一种用于在患有支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘的受试者中促进粘液清除的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺，其中(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺不随高脂餐施用给所述受试者。

在本文提供的所述方法的某些实施例中，所述高脂餐的食用不与向所述受试者施用所述组合物一起。

在本文提供的所述方法的某些实施例中，在向所述受试者施用所述组合物之前约30分钟，未食用所述高脂餐。

在本文提供的所述方法的某些实施例中，施用(与随高脂餐一起施用相比)导致更低的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的最大血浆浓度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。

在本文提供的所述方法的某些实施例中，(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺以药物组合物施用。

在本文提供的所述方法的某些实施例中，所述组合物包含等于约300mg的量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体，并且这种组合物不随高脂餐施用给所述受试者。

在本文提供的所述方法的某些实施例中，所述组合物包含等于约400mg的量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。

在本文提供的所述方法的某些实施例中，所述组合物包含等于约450mg的量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。

在本文提供的所述方法的某些实施例中，所述组合物以每天两次口服剂量施用。

在某些实施例中，本文提供了一种降低接受(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的受试者中的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的口服生物利用度的方法，所述方法包括不随高脂餐向所述受试者施用治疗有效量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺。

在本文提供的所述方法的某些实施例中，施用(与随高脂餐一起施用相比)导致更低的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的最大血浆浓度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。

在本文提供的所述方法的某些实施例中，所述组合物与至少一种另外的疗法联合施用。在一些实施例中，所述另外的疗法包括：a)长效β-激动剂(LABA)；b)长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)；c)吸入糖皮质激素(ICS)；d)大环内酯类；e)抗生素；f)短效毒蕈碱拮抗剂(SAMA)；或g)其任何组合。

在某些实施例中，本文提供了本文所提供的药物组合物用于治疗支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘的用途。

在某些实施例中，本文提供了本文所提供的药物组合物用于制造治疗支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘的药物的用途。

在某些实施例中，本文提供了本文所提供的药物组合物用于治疗支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘。

在本文提供的所述药物组合物的某些实施例中，所述组合物不随高脂餐施用给受试者。

在本文提供的所述药物组合物的某些实施例中，所述高脂餐的食用不与向所述受试者施用所述组合物一起。

在本文提供的所述药物组合物的某些实施例中，在向所述受试者施用所述组合物之前约30分钟，未食用所述高脂餐。

在本文提供的所述药物组合物的某些实施例中，施用(与随高脂餐一起施用相比)导致更低的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的最大血浆浓度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。

在本文提供的所述药物组合物的某些实施例中，所述组合物与至少一种另外的疗法联合施用。在一些实施例中，所述另外的疗法包括：a)长效β-激动剂(LABA)；b)长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)；c)吸入糖皮质激素(ICS)；d)大环内酯类；e)抗生素；f)短效毒蕈碱拮抗剂(SAMA)；或g)其任何组合。

在某些实施例中，本文提供了一种化合物(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体，其用于治疗支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘，其中所述化合物不随高脂餐施用。

在所述化合物的某些实施例中，所述高脂餐的食用不与向所述受试者施用所述组合物一起。

在所述化合物的某些实施例中，在向所述受试者施用所述组合物之前约30分钟，未食用所述高脂餐。

在所述化合物的某些实施例中，施用(与随高脂餐一起施用相比)导致更低的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的最大血浆浓度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。

在某些实施例中，本文提供了一种用于制造本文提供的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体与羟基乙酸淀粉钠以及任选地至少一种药学上可接受的载体一起共混以形成材料，(b)将所述材料湿磨以形成多个颗粒，(c)将所述颗粒与硬脂酰富马酸钠和羟基乙酸淀粉钠以及任选地至少一种药学上可接受的载体共混以形成最终共混物，以及(d)将所述最终共混物压制成片剂。

在某些实施例中，本文提供了一种用于制造本文提供的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体与羟基乙酸淀粉钠以及任选地至少一种药学上可接受的载体一起共混以形成材料，(b)将所述材料湿磨以形成多个颗粒，(c)将所述颗粒与硬脂酰富马酸钠和交聚维酮以及任选地至少一种药学上可接受的载体共混以形成最终共混物，以及(d)将所述最终共混物压制成片剂。

在某些实施例中，本文提供了一种通过本文提供的方法生产的药物组合物。

在某些实施例中，本文提供了一种用于治疗支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘的药物组合物，其中所述药物组合物通过本文提供的方法生产。

在某些实施例中，本文提供了一种(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的结晶形式，其特征在于包含一个或多个选自14.4、15.8、17.519.420.120.721.5、25.2、25.8、33.7±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图。

附图说明

图1提供了配制品A的制造的图示。

图2提供了配制品B的制造的图示。

图3提供了化合物1的结晶形式(本文称为形式A)的说明性X射线粉末衍射图(XRPD)，显示了X轴上的2θ(2-theta)度数和Y轴上的相对强度。在第7.1节实例1的表1中列出了形式A的XRPD峰的更详细列表。

图4提供了化合物1的结晶形式(本文称为形式A)的说明性差示扫描量热法(DSC)曲线。DSC图绘制了样品的热流随温度的变化，温度变化速率为约10K/min。

图5提供了化合物1的晶体(本文称为形式A)的说明性热重分析(TGA)曲线。TGA曲线绘制了样品的重量损失百分比随温度的变化，温度变化速率为约10K/min。

图6示出了化合物1的结晶形式(本文称为形式A)的FT-IR光谱。

图7提供了对化合物1的相对生物利用度研究的说明性表示。

图8提供了化合物1的相对生物利用度研究中的处理序列的说明性表示。

图9提供了给药后0-120小时的化合物1的算术平均血浆浓度-时间曲线。

图10提供了化合物1的吸收、分布、代谢和***研究中的处理序列的说明性表示。

图11示出了化合物1的主要生物转化途径的方案。

图12示出了化合物1的次要生物转化途径的方案。

5.具体实施方式

本文提供了化合物1或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、前药、多晶型物或共晶体的药物组合物。在一些实施例中，所述药物组合物适合于口服施用给受试者。

5.1.定义

一般来讲，本文使用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学和药理学中的实验室程序是在本领域中熟知且常用的那些。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语通常具有与本披露内容所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。

除非本文另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其是下文权利要求的上下文中)，术语“一个/一种(a)”和“一个/一种(an)”和“所述(the)”以及相似的指示语应解释为包括单数和复数两者。当将复数形式用于化合物、盐等时，这也意指单一化合物、盐等。

术语“约”和“大约”用于通过规定给定值可“略高于”或“略低于”端点来提供数字范围端点的灵活性，以考虑到在不同仪器、样品和样品制备之间的测量中可见的差异。术语“约”和“大约”通常是指在给定值或范围的10％以内，更优选在5％以内，最优选在1％以内。对于诸如吸热、放热、基线偏移等特征，其值可以变化±2℃。对于差示扫描量热法(DSC)，观察到的温度变化将取决于温度变化的速率以及样品制备技术和所使用的特定仪器。因此，本文报告的与热重分析(TGA)曲线有关的吸热/熔点值可以变化±4℃(并且仍被认为是所提及的化合物1的特定结晶形式的特征)。

术语“施用”是指将本文所述的化合物(例如，化合物1)呈递给受试者的方式。

术语“化合物1”是指具有以下结构的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺：

及其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、前药、多晶型物或共晶体。

除非另有说明，否则术语“包含”或“包括”和“含有”在本文中以其开放式和非限制性的意义使用，并且应当理解为暗示包括所述的整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。

术语“颗粒外相”是指药物组合物的一部分，该部分被添加到颗粒内相中以与颗粒内相一起组成最终的共混物。

术语“颗粒内相”是指颗粒化(例如，通过湿法制粒)的药物组合物的那部分。

术语“最终共混物”是指颗粒内相和颗粒外相的组合，其准备被压制成片剂或填充到胶囊中。

术语“不随食物”或“禁食状态”或“禁食”定义为表示在施用本文披露的化合物1或包含化合物1的药物组合物之前的某一时间内至施用化合物1或包含化合物1的组合物之后的某一时间内未食用食物的情况。在一些实施例中，在施用本文披露的化合物1或包含化合物1的药物组合物之前约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时或约30分钟未食用食物。在优选的实施例中，在施用本文披露的化合物1或包含化合物1的药物组合物之前约10小时未食用食物。

术语“进食状态”或“进食”定义为表示在施用本文披露的化合物1或包含化合物1的药物组合物之前的某一时间内至施用化合物1或包含化合物1的组合物之后的某一时间内食用了食物的情况。在一些实施例中，在施用本文披露的化合物1或包含化合物1的药物组合物之前约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时或约30分钟内食用了食物。在优选的实施例中，在施用本文披露的化合物1或包含化合物1的药物组合物之前约5分钟内食用了食物。

术语“高脂餐”是指美国食品和药物管理局(U.S.Food and DrugAdministration)在关于Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs[在IND和NDA中评估食物对药物的影响](FDA 2019)的指南草案中的定义(另见Assessingthe Effects of Food on Drugs in Investigational New Drug Applications and NewDrug Applications-Clinical Pharmacology Considerations[在研发新药申请和新药申请中评估食物对药物的影响-临床药理学方面的考虑]；Draft Guidance for Industry[行业指南草案]；Availability[可用性]，84Fed.Reg.[联邦公告]6151(2019年2月26日))和相应的EMA指南(EMA 2012)，其中高脂餐含有至少1000kcal(4184kJ)，并且至少50％的能量含量来自脂肪。高脂餐的实例是：

总营养能量值：1000kcal

·其中来自蛋白质：150kcal

·其中来自碳水化合物：250kcal

·其中来自脂肪：600kcal。

术语“不随高脂餐”定义为是指未与施用本文披露的化合物1或包含化合物1的药物组合物一起食用高脂餐的情况，或者在施用本文披露的化合物1或包含化合物1的药物组合物之前的某一时间内至施用本文披露的化合物1或包含化合物1的组合物之后的某一时间内未食用高脂餐的情况。在一些实施例中，在施用本文披露的化合物1或包含化合物1的药物组合物之前约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟、约5分钟或约1分钟未食用高脂餐。在一些实施例中，在施用本文披露的化合物1或包含化合物1的药物组合物之后约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟、约5分钟或约1分钟未食用高脂餐。在其他实施例中，高脂餐的食用不与施用本文披露的化合物1或包含化合物1的药物组合物一起。在某些实施例中，在施用本文披露的化合物1或包含化合物1的药物组合物之前约30分钟未食用高脂餐。

术语“随高脂餐”定义为是指与施用本文披露的化合物1或包含化合物1的药物组合物一起食用高脂餐的情况，或者在施用本文披露的化合物1或包含化合物1的药物组合物之前的某一时间内至施用本文披露的化合物1或包含化合物1的组合物之后的某一时间内食用了高脂餐的情况。在一些实施例中，在施用本文披露的化合物1或包含化合物1的药物组合物之前约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟、约5分钟或约1分钟内食用了高脂餐。在一些实施例中，在施用本文披露的化合物1或包含化合物1的药物组合物之后约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟、约5分钟或约1分钟内食用了高脂餐。在其他实施例中，高脂餐的食用与施用本文披露的化合物1或包含化合物1的药物组合物一起。在某些实施例中，在施用本文披露的化合物1或包含化合物1的药物组合物之前约30分钟内食用了高脂餐。

术语“口服剂型”是指经制备用于通过口服施用途径施用给受试者的药物组合物。已知的口服剂型的实例包括但不限于片剂、胶囊剂、囊片、粉剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、溶液剂和溶液预浓缩物、乳剂和乳剂预浓缩物等。在一些方面，粉末、丸剂、颗粒剂和片剂可以用包含合适的聚合物或常规包衣材料的薄膜来包衣，以实现例如在胃肠道中的更大稳定性，或实现期望的释放速率。此外，包含粉末、丸剂或颗粒的胶囊可以被进一步包衣。可以对片剂刻痕以便于分剂量。替代性地，本发明的剂型可以是单位剂型，其中该剂型旨在每次施用递送一个治疗剂量。

术语“口服施用”表示可经口服途径通过吞服、咀嚼或吸入口服剂型来施用本文所述的化合物(例如，化合物1)的任何施用方法。此类固体或液体口服剂型传统上旨在在口腔和/或颊腔以下的胃肠道中大量释放和/或递送活性剂。固体剂型的实例包括常规片剂、胶囊剂、囊片、胶囊剂、颗粒剂等。

术语“药物组合物”或“配制品”意指欲施用给受试者(例如人类)以预防、治疗或控制影响该受试者的特定疾病或病况的包含本文所述的化合物(例如，化合物1)的物理混合物。例如，如本文所用的术语“药物组合物”或“配制品”还涵盖在高温和高压下形成的紧密的物理混合物。在某些示例性实施例中，药物组合物包含颗粒内相和颗粒外相。

术语“药学上可接受的”是指那些在合理医学或法规判断范围内适于与受试者(尤其是人类)的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应和其他问题并发症且具有合理益处/风险比的化合物、材料、组合物和/或剂型。

术语“药学上可接受的赋形剂”和“赋形剂”是指实质上不具有生物活性且构成配制品的实质性部分的任何药学上可接受的惰性材料。

术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的酸加成或碱加成盐，其保留该术语所指的化合物(例如，化合物1)的生物学有效性和性质，并且通常在生物学上或其他方面不存在不利。化合物1的药学上可接受的盐可以在化合物1的最终分离和纯化过程中原位制备，或者单独通过使碱或酸官能团分别与合适的有机或无机酸或碱反应来制备。化合物1的合适的盐包括但不限于以下这些：乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐(camphorsulformate)、盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、羟乙基磺酸盐、乳糖酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硫酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可用于形成药学上可接受的酸加成盐的无机酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可用于形成药学上可接受的酸加成盐的有机酸的实例包括但不限于乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和磺基水杨酸。可用于形成药学上可接受的碱加成盐的无机碱的实例包括但不限于铵盐和来自周期表第I至XII列的金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜。可以用于形成药学上可接受的碱加成盐的有机碱的实例包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂。在某些实施例中，盐衍生自异丙胺、苄星青霉素、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。另外的合适的盐的列表可见于例如“Remington′s PharmaceuticalSciences[雷明顿药物科学]”，第20版，宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(MackPublishing Company，Easton，Pa.)，(1985)；以及Stahl和Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use[药用盐手册：特性、选择和使用]”(德国韦因海姆的威利-VCH出版社(Wiley-VCH.Weinheim，Germany)，2002)。

术语“无定形”是指不是晶体的分子、原子和/或离子的固体形式。无定形固体不显示限定的X射线衍射图。

关于X射线衍射峰位置的术语“基本上相同”意指考虑典型的峰位置和强度变异性。例如，本领域技术人员将理解，峰值位置(°2θ)将显示一定的装置之间的变异性，通常多达±0.2°2θ。此外，本领域技术人员应当理解，相对峰强度将显示装置之间的变异性以及由于结晶性、优选的取向、制备的样品表面和其他本领域技术人员已知的因素而导致的变异性，并且应仅作为定性测量。

当关于形式使用时，术语“基本上纯的”意指如下化合物，所述化合物基于化合物的重量具有大于90重量％，包括大于90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％和99重量％，并且还包括等于约100重量％的化合物1的纯度。其余的材料包含所述化合物的一种或多种其他形式、和/或反应杂质和/或由其制备产生的加工杂质。例如，化合物1的结晶形式可以被认为是基本上纯的，因为其具有如通过本领域此时已知和普遍接受的手段所测量的大于90重量％的纯度，其中剩余的小于10重量％的材料包含化合物1的一种或多种其他形式和/或反应杂质和/或加工杂质。

术语“多晶型物”是指具有相同的化学组成但是形成晶体的分子、原子和/或离子的空间排列不同的结晶形式。

术语“治疗有效量”是指这样一种量或浓度，该量与未接受这种量或浓度的相应受试者相比，有效减轻、消除、治疗、治愈、预防或控制影响受试者的疾病、病症或病况的症状。因此，施用“治疗有效量”的本文所述的药物组合物是指施用的这种组合物的量或浓度有效减轻、消除、治疗、治愈、预防或控制影响受试者的疾病、病症或病况的症状。术语“控制”旨在指可能会减慢、中断、阻止或停止影响受试者的疾病、病症或病况的进展的所有过程。然而，“控制”并不一定表示完全消除所有疾病、病症或病状的症状。

术语“治疗”包括预防性(防治性)和治疗性处理，以及延迟本文所述的疾病或病症(例如COPD、CF、支气管扩张(CF和非CF)、慢性支气管炎、原发性纤毛运动障碍、呼吸道感染或哮喘)的进展。如本文所用的术语“延迟进展”是指将药物组合物施用给处于本文所述的待治疗的疾病或病症(例如，COPD、CF、慢性支气管炎、原发性纤毛运动障碍、呼吸道感染或哮喘)的前期或早期的患者，在这些患者中，例如，诊断出相应疾病的预形成，或者这些患者处于可能将发生相应疾病的情况下，例如在医学治疗期间。

术语“立体异构体纯的”是指包含本文所述的化合物(例如，化合物1)的一种立体异构体而基本上不含该化合物的其他立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物将基本上不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物将基本上不含该化合物的其他非对映异构体。典型的立体异构体纯的化合物包含大于约80重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的该化合物的其他立体异构体，更优选地大于约90重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的该化合物的其他立体异构体，甚至更优选地大于约95重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的该化合物的其他立体异构体，最优选地大于约97重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的该化合物的其他立体异构体。

术语“对映异构体纯的”是指具有一个手性中心的本文所述的化合物(例如，化合物1)的立体异构体纯的组合物。

术语“受试者”是指患有一种或多种此处所述的可通过施用本文所述的药物组合物而治疗的疾病或病症(例如，COPD、CF、支气管扩张(CF和非CF)、慢性支气管炎、原发性纤毛运动障碍、呼吸道感染或哮喘)的活体。受试者的实例包括哺乳动物(例如人类和动物，诸如狗、牛、马、猴、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物)。在某些实施例中，受试者是人类，例如，患有、有风险患上或可能患上本文所述的疾病(例如，COPD、CF、支气管扩张(CF和非CF)、慢性支气管炎、原发性纤毛运动障碍、呼吸道感染或哮喘)的人类。

术语“代谢物”是指在受试者体内通过母体化合物(例如化合物1)的代谢形成的化合物或中间体。代谢物的实例包括M1、M3、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M14、M17、M22、M24、M27、M28、M29、M31、M32和M33，如图11和图12所描绘。

如本文所用，为方便起见，多个项目、结构要素、组成要素和/或材料可呈现于常见列表中。然而，这些列表应视为列表中的每一成员个别地被鉴别为单独且唯一的成员。因此，不应仅基于列表中的个别成员与同一列表中的任何另一成员呈现于共同组中且未指示相反含义即将其解释为事实上等效。

如果所描绘的结构与针对该结构给出的化学名称之间存在差异，则应以所描绘的结构为准。另外，如果未用例如粗线或虚线指示结构或结构的一部分的立体化学，则该结构或该结构的一部分应解释为涵盖该结构或该结构的一部分的所有立体异构体。

5.2.化合物1的药物组合物

在一个实施例中，本文提供了包含以游离碱形式存在的化合物1的药物组合物。在某些实施例中，本文提供了包含以药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物、共晶体、包合物或多晶型物的形式存在的化合物1的药物组合物。在某些实施例中，本文提供了包含以苯磺酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、盐酸盐或硫酸盐存在的化合物1的药物组合物。在某些优选的实施例中，本文提供了包含以苯磺酸盐存在的化合物1的药物组合物。

在一个实施例中，本文提供了适于向受试者口服施用的药物组合物，该药物组合物包含等于或大于1、5、10、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400或450mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体，以及药学上可接受的载体。在某些优选的实施例中，活性成分的量是等于或大于75mg的量。在某些优选的实施例中，活性成分的量是等于或大于150mg的量。在某些优选的实施例中，活性成分的量是等于或大于300mg的量。在某些优选的实施例中，活性成分的量是等于或大于400mg的量。在某些优选的实施例中，活性成分的量是等于或大于450mg的量。在某些优选的实施例中，活性成分的量是75mg。在某些优选的实施例中，活性成分的量是150mg。在某些优选的实施例中，活性成分的量是300mg。在某些优选的实施例中，活性成分的量是400mg。在某些优选的实施例中，活性成分的量是450mg。在某些优选的实施例中，受试者是人类。

在某些实施例中，本文提供的药物组合物可以按每天一到四剂施用，或者可以隔日施用，或者在施用之间相隔几天。在一个优选的实施例中，剂量以每天两次口服剂量(b.i.d.)施用。在另一个优选的实施例中，剂量以每天一次口服剂量施用。

除非另有说明，否则本文提及的本披露的特定化合物(例如，化合物1)或其结晶形式的重量或剂量是化合物本身(而不是其盐或溶剂化物)的重量或剂量，所述重量或剂量对于实现预期的治疗效果可以是不同的。例如，适合于本文披露的方法、组合物或组合的化合物的相应盐的重量可以基于盐和化合物本身的分子量的比率来计算。

在一个实施例中，本文提供的药物组合物可以呈含有一定量的化合物1或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物、共晶体、包合物或多晶型物的粉剂、胶囊剂或片剂的形式。在一个优选的实施例中，本文提供的药物组合物呈片剂形式。在另一个优选的实施例中，本文提供的药物组合物呈薄膜衣片或肠溶衣片的形式。在某些实施例中，薄膜包含羟丙甲纤维素(HPMC)或聚乙烯醇(PVA)以及任选地至少一种颜料(例如，卡乐康公司(Colorcon)的Opadry II)。

可将本文提供的药物组合物配制成用于特定的施用途径，诸如口服施用、肠胃外施用和直肠施用等。在一个优选的实施例中，本文提供的药物组合物被制备用于口服施用，诸如片剂或胶囊剂，并且任选地以适于储存和/或分配单位剂量的药品的多剂量形式包装。合适的包装的实例包括但不限于气密密封的箔、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条状包装。此外，本文提供的药物组合物可以按固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、药丸、颗粒、粉末或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液、混悬液或乳液)制成。药物组合物可以经受常规医药操作(如灭菌)和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂、载体或缓冲剂以及辅助剂(如溶剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和膨胀剂等)。

在某些实施例中，本文提供的药物组合物包含多个颗粒，每个颗粒包含颗粒内相和颗粒外相，并且其中颗粒的所述颗粒内相和颗粒外相各自包含羟基乙酸淀粉钠。在本文提供的药物组合物的颗粒内相和颗粒外相中使用羟基乙酸淀粉钠具有许多优点，包括快速崩解、改善的孔隙率、增加的稳定性以及减少的粗糙表面、溶胀和破裂。

在一个实施例中，本文提供的药物组合物可以呈适于口服施用化合物1或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物、共晶体、包合物或多晶型物的任何形状，包括但不限于球形、卵形、立方体、菱形、长方形或椭圆形。在某些实施例中，本文提供的药物组合物是具有以下尺寸的片剂：长度为约20mm至25mm、长度为约15mm至19mm、长度为约10mm至14mm、长度为约5mm至9mm以及长度为约1mm至4mm。

除活性成分或治疗成分之外，本文提供的药物组合物还可以包含至少一种另外的药学上可接受的赋形剂。可以根据药学上可接受的赋形剂在最终药物组合物中所起的作用对药学上可接受的赋形剂进行分类。例如，片剂的组合物包含但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂和助流剂。添加这些药学上可接受的赋形剂以使本文提供的药物组合物具有某些所需的理化性质，诸如流动性和压缩性。可以将其他药学上可接受的赋形剂添加到本文提供的药物组合物中以提供另外的物理特性，诸如着色剂和调味剂。药学上可接受的赋形剂的选择将取决于活性成分或治疗成分的化学和物理特性、加工过程中混合物的行为以及最终药物组合物的性质。

适用于本文提供的药物组合物中的填充剂的实例包括但不限于糖(例如葡萄糖、乳糖、蔗糖)、硬脂酸镁、碳酸钙(例如颗粒、粉末)以及各种形式的纤维素(例如微晶纤维素、粉末状纤维素)及其衍生物(例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、预胶化淀粉以及它们的混合物。

适用于本文提供的药物组合物中的粘合剂的实例包括但不限于糖(例如葡萄糖、乳糖、蔗糖)、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉或其他淀粉)、明胶、天然和合成树胶(例如***胶、黄蓍胶、瓜尔胶、藻酸)、山梨糖醇、麦芽糖糊精、藻酸钠或藻酸盐衍生物、聚乙烯吡咯烷酮和各种形式的纤维素(例如微晶纤维素、粉末状纤维素)及其衍生物(例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(也称为纤维素HP M603)、羧甲基纤维素钠)以及它们的混合物。在一个优选的实施例中，粘合剂是羟丙基甲基纤维素。

适用于本文提供的药物组合物中的崩解剂的实例包括但不限于淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉或其他淀粉)、羟基乙酸淀粉钠、粘土、各种形式的纤维素(例如微晶纤维素、粉末状纤维素)及其衍生物(例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、藻酸盐、天然和合成树胶(例如***胶、黄蓍胶、瓜尔胶、藻酸)、交联聚合物(例如交联聚乙烯吡咯烷酮(也称为交聚维酮)、交联羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠)、大豆多糖、瓜尔胶以及它们的混合物。在一个优选的实施例中，崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。在其他优选的实施例中，崩解剂是交聚维酮。

适用于本文提供的药物组合物中的润滑剂的实例包括但不限于硅胶、胶体二氧化硅(例如Aerosil 200)、三硅酸镁、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉或其他淀粉)、滑石、磷酸三钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、各种形式的纤维素(例如微晶纤维素、粉末状纤维素)及其衍生物(例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)以及它们的混合物。在一个优选的实施例中，润滑剂是硬脂酰富马酸钠。

适用于本文提供的药物组合物中的稀释剂的实例包括但不限于糖食糖、可压缩糖、糖(例如乳糖、右旋糖、蔗糖)、葡萄糖结合剂(dextrate)、糊精、甘露醇、各种形式的纤维素(例如微晶纤维素、粉末状纤维素)及其衍生物(例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、山梨糖醇、滑石以及它们的混合物。在一个优选的实施例中，稀释剂是胶体二氧化硅(例如，Aerosil 200)。

适用于本文提供的药物组合物中的助流剂的实例包括但不限于胶体二氧化硅(例如Aerosil 200)、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉或其他淀粉)、甘露醇、三硅酸镁、各种形式的纤维素(例如微晶纤维素、粉末状纤维素)及其衍生物(例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙以及它们的混合物。在一个优选的实施例中，助流剂是甘露醇、微晶纤维素或其组合。在一个更优选的实施例中，助流剂是甘露醇。

可以任选地添加到本文提供的药物组合物中的有用的药学上可接受的赋形剂的附加实例在Handbook of Pharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册]，第6版，RaymondC.Rowe、PaulJ.Sheskey和MarianE.Quinn主编，华盛顿特区医药出版社和美国药剂师协会(Pharmaceutical Press and the American Pharmacists Association，Washington DC)出版，ISBN：9781582121352(USA)中有描述，该文献通过援引以其全文并入本文。

在一个实施例中，本文提供的药物组合物包含(a)化合物1或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物、共晶体、包合物或多晶型物，(b)崩解剂，(c)润滑剂，以及(d)任选地，至少一种药学上可接受的赋形剂。在某些优选的实施例中，崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。在其他优选的实施例中，崩解剂是交聚维酮。在某些实施例中，润滑剂是硬脂酰富马酸钠。

在一个实施例中，本文提供的药物组合物包含(a)化合物1或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物、共晶体、包合物或多晶型物，(b)羟基乙酸淀粉钠，(c)硬脂酰富马酸钠，以及(d)任选地，至少一种药学上可接受的赋形剂。

在一个实施例中，本文提供的药物组合物包含(a)化合物1或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物、共晶体、包合物或多晶型物，(b)交聚维酮，(c)硬脂酰富马酸钠，以及(d)任选地，至少一种药学上可接受的赋形剂。

在一个实施例中，本文提供的药物组合物包含(a)化合物1或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物、共晶体、包合物或多晶型物，(b)崩解剂，(c)润滑剂，(d)至少一种稀释剂，(e)助流剂，(f)粘合剂，(g)至少一种颜料，以及(h)任选地，至少一种药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，本文提供的药物组合物进一步包含第二稀释剂。

在某些实施例中，化合物1基于其游离碱计算以相对于组合物的总重量而言在约40重量％至50重量％范围内的量存在。在特别优选的实施例中，化合物1基于其游离碱计算以相对于组合物的总重量而言为44重量％至45重量％的量存在。

在优选的实施例中，崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。在某些实施例中，羟基乙酸淀粉钠以相对于组合物的总重量而言在从约8重量％至13重量％范围内的量存在。在优选的实施例中，羟基乙酸淀粉钠以相对于组合物的总重量而言在从约11重量％至约12重量％范围内的量存在。在其他优选的实施例中，崩解剂是交聚维酮。在某些实施例中，交聚维酮以相对于组合物的总重量而言在从6重量％至10重量％范围内的量存在。在优选的实施例中，交聚维酮以相对于组合物的总重量而言在从8重量％至9重量％范围内的量存在。

在优选的实施例中，润滑剂是硬脂酰富马酸钠。在某些实施例中，硬脂酰富马酸钠以相对于组合物的总重量而言在从约1重量％至3重量％范围内的量存在。在优选的实施例中，硬脂酰富马酸钠以相对于组合物的总重量而言在从约1重量％至2重量％范围内的量存在。

在优选的实施例中，稀释剂是甘露醇。在其他优选的实施例中，稀释剂是微晶纤维素。在某些实施例中，稀释剂以相对于组合物的总重量而言在从约22重量％至30重量％范围内的量存在。在其他实施例中，第一稀释剂存在于颗粒内相中，而第二稀释剂存在于颗粒外相中。在优选的实施例中，第一稀释剂是甘露醇，而第二稀释剂是微晶纤维素。在一些实施例中，甘露醇以相对于组合物的总重量而言在从约18重量％至25重量％范围内的量存在。在一些实施例中，甘露醇以相对于组合物的总重量而言在从约22重量％至24重量％范围内的量存在。在一些实施例中，微晶纤维素以相对于组合物的总重量而言在从约7重量％至12重量％范围内的量存在。在一些实施例中，微晶纤维素以相对于组合物的总重量而言在从约9重量％至10重量％范围内的量存在。

在某些实施例中，助流剂是胶体二氧化硅。在某些实施例中，胶体二氧化硅以相对于组合物的总重量而言在从约1重量％至5重量％范围内的量存在。在优选的实施例中，胶体二氧化硅以相对于组合物的总重量而言在从约2重量％至4重量％范围内的量存在。

在某些实施例中，颜料以相对于组合物的总重量而言在从约3重量％至5重量％范围内的量存在。

在优选的实施例中，粘合剂是羟丙基甲基纤维素。

在某些实施例中，本文提供的药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂，其中该赋形剂是稀释剂、助流剂或其组合。在一些实施例中，本文提供的药物组合物进一步包含稀释剂。在一些实施例中，稀释剂是甘露醇、微晶纤维素或其组合。在优选的实施例中，稀释剂是甘露醇。在其他优选的实施例中，稀释剂是微晶纤维素。在某些实施例中，本文提供的药物组合物进一步包含助流剂。在一些实施例中，助流剂是胶体二氧化硅。

在一些实施例中，本文提供的药物组合物包含化合物1的结晶形式。本文提供的化合物1的结晶形式的实施例包括称为形式A的形式。本文用于标识特定形式的名称(例如“形式A”等)不应被认为对于具有相似或相同的物理和化学特征的任何其他物质的限制，而是应理解这些称号仅仅是应根据本文还呈现的特征信息而解释的标识符。

在某些实施例中，本文提供的药物组合物包含具有与图3所示的X射线粉末衍射(XRPD)基本上相同的XRPD光谱的形式A。在其他实施例中，药物组合物包含形式A，其特征在于包含一个或多个选自14.4、15.8、17.519.420.120.721.5、25.2、25.8、33.7±0.2°2θ的峰的XRPD图。因此，形式A的XRPD图可以包括一个、两个、三个或四个代表性峰。在其他实施例中，药物组合物包含形式A，其特征在于包含一个或多个选自图3的峰的XRPD图，如以下实例1中的表1所示。

在另一个实施例中，本文提供的药物组合物包含具有与图4所示的差示扫描量热法(DSC)曲线基本上相同的DSC曲线的形式A。在某些实施例中，DSC曲线的特征在于单个吸热事件，该吸热事件表示化合物的熔融，其中在10K/min的加热速率下在约98.5℃处开始熔融。

在另一个实施例中，本文提供的药物组合物包含形式A，该形式A具有与图5所示的热重分析(TGA)曲线基本上相同的TGA曲线。在某些实施例中，重量损失表示当温度从约30℃改变至约100℃时样品损失约0.0025％。在某些实施例中，重量损失表示当温度从约30℃改变至约100℃时样品损失小于约0.0025％。

在其他实施例中，形式A是(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的苯磺酸盐。在某些实施例中，形式A是基本上纯的。

应当理解，由于例如仪器变化(包括仪器之间的差异)，在XRPD谱或图中，在以2theta度数(°2θ)测量的值中存在固有变异性。同样，应理解，在XRPD峰测量值中存在最高达±0.2°2θ的变异性，然而此类峰值将仍被认为代表本文描述的结晶材料的特定固态形式。还应理解，由于例如样品制备和/或储存和/或环境条件，来自XRPD实验和卡尔·费休(Karl Fisher)分析的其他测量值(如相对强度和水含量)可能变化，然而所述测量值将仍被认为代表本文描述的结晶材料的特定固态形式。

在其他实施例中，本文提供的药物组合物包含(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的无定形形式。在其他实施例中，无定形形式是(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的苯磺酸盐。

5.3.化合物1的药物组合物的制备

本文提供的药物组合物可以通过包括使用高剪切制粒机的湿法制粒步骤的方法来制造。湿法制粒是使用粘合剂液体将药物组合物的各种组分粘合在一起的制造方法。粘合剂液体的实例包括但不限于水、醇以及它们的组合。在一个优选的实施例中，粘合剂液体是水。

在某些实施例中，本文提供了一种用于制造包含化合物1的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：(a)将化合物1或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物、共晶体、包合物或多晶型物与崩解剂以及任选地至少一种药学上可接受的载体一起共混以形成材料，(b)将该材料湿磨以形成多个颗粒，(c)将这些颗粒与润滑剂和崩解剂以及任选地至少一种药学上可接受的载体共混以形成最终共混物，以及(c)将该最终共混物压制成片剂。在某些优选的实施例中，崩解剂是羟基乙酸淀粉钠，而润滑剂是硬脂酰富马酸钠。在其他实施例中，崩解剂是交聚维酮，而润滑剂是硬脂酰富马酸钠。

在某些实施例中，本文提供了一种用于制造包含化合物1的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：(a)将化合物1或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物、共晶体、包合物或多晶型物与羟基乙酸淀粉钠以及任选地至少一种药学上可接受的载体一起共混以形成材料，(b)将该材料湿磨以形成多个颗粒，(c)将这些颗粒与硬脂酰富马酸钠和羟基乙酸淀粉钠以及任选地至少一种药学上可接受的载体共混以形成最终共混物，以及(d)将该最终共混物压制成片剂。

在某些实施例中，本文提供的药物组合物通过本文提供的方法生产。在其他实施例中，本文提供的用于治疗呼吸疾病或病症的药物组合物通过本文提供的方法生产。在某些实施例中，呼吸疾病或病症是COPD、CF、支气管扩张、慢性支气管炎或哮喘。在优选的实施例中，本文提供的用于治疗COPD、CF、支气管扩张、慢性支气管炎或哮喘的药物组合物通过本文提供的方法生产。

结晶形式可以通过多种方法制备，包括例如从适合的溶剂中结晶或再结晶、升华、从熔体中生长、从另一相固态转化、从超临界流体中结晶以及喷射喷雾。从溶剂混合物中结晶或再结晶结晶形式的技术包括例如蒸发溶剂、降低溶剂混合物的温度、晶体接种分子和/或盐的过饱和溶剂混合物、冷冻干燥溶剂混合物以及向溶剂混合物中添加抗溶剂(反萃溶剂)。可以采用高通量结晶技术来制备结晶形式，包括多晶型物。药物的晶体(包括多晶型物、制备方法和药物晶体的表征)在Solid-StateChemistry of Drugs[药物的固态化学]，S.R.Byrn、R.R.Pfeiffer和J.G.Stowell，第2版，印第安纳西拉法叶社会科学引文索引(SSCI，WestLafayette，Indiana)(1999)中有论述。样品中存在一种以上的多晶型物可以通过诸如x射线粉末衍射(XRPD)或固态核磁共振光谱等技术来确定。例如，在将实验测量的PXRD图与模拟的XRPD图进行比较时，存在额外的峰可能表明样品中有一种以上的多晶型物。可以从单晶x射线数据计算模拟的XRPD。参见Smith，D.K.，“A FORTRAN Program forCalculating X-Ray Powder Diffraction Patterns”[用于计算X射线粉末衍射图的FORTRAN程序]，加利福利亚州利弗莫尔的劳伦斯辐射实验室(Lawrence RadiationLaboratory，Livermore，California)，UCRL-7196(1963年4月)或TOPAS程序(TotalPattern Analysis Solution，可通过布鲁克公司(Brucker AXS Inc.)获得)。

5.4.治疗方法

在某些实施例中，本文提供了一种用于治疗有需要的受试者的方法，该方法包括向受试者施用本文提供的药物组合物。

在某些实施例中，本文提供了一种用于治疗呼吸道疾病或病症的方法，该方法包括将本文提供的药物组合物施用给有需要的受试者。在特定的实施例中，呼吸疾病或病症是COPD、CF、支气管扩张、慢性支气管炎或哮喘。在优选的实施例中，呼吸疾病或病症是COPD。在其他优选的实施例中，呼吸疾病或病症是支气管扩张。在某些实施例中，组合物不随高脂餐施用给受试者。在优选的实施例中，在向受试者施用组合物之前约30分钟未食用高脂餐。在其他优选的实施例中，高脂餐的食用不与向受试者施用组合物一起。在某些实施例中，施用与随高脂餐一起施用相比导致更低的化合物1的最大血浆浓度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。在其他实施例中，组合物包含等于约450mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在其他实施例中，组合物包含等于约400mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在其他实施例中，组合物包含等于约300mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在其他实施例中，组合物包含等于约150mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在其他实施例中，组合物包含等于约75mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在某些实施例中，组合物每天两次口服施用。

在本文提供的方法的某些实施例中，向受试者施用(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体导致形成代谢物。在一些实施例中，形成代谢物的代谢反应是乙酰化、形成羧酸、C-羟基化、葡糖醛酸化、N-脱烷基化、N-葡糖醛酸化、N-氧化、O-脱甲基化、O-葡糖醛酸化、氧合、硫酸化或其组合。在其他实施例中，代谢反应是C-羟基化、葡糖醛酸化、N-脱烷基化、N-葡糖醛酸化、O-脱甲基化、O-葡糖醛酸化或其组合。

不受任何理论的束缚，在图11和图12中示出了受试者中的生物转化途径。在本文提供的方法的某些实施例中，代谢物是M1、M3、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M14、M17、M22、M24、M27、M28、M29、M31、M32、M33或其组合。在其他实施例中，代谢物是M5、M8、M9、M10、M14、M17或其组合。

在某些实施例中，本文提供了一种用于在患有呼吸疾病或病症的受试者中促进粘液清除的方法，所述方法包括将本文提供的药物组合物施用给有需要的受试者。在特定的实施例中，呼吸疾病或病症是COPD、CF、支气管扩张、慢性支气管炎或哮喘。在优选的实施例中，呼吸疾病或病症是COPD。在其他优选的实施例中，呼吸疾病或病症是支气管扩张。在某些实施例中，组合物不随高脂餐施用给受试者。在优选的实施例中，在向受试者施用组合物之前约30分钟未食用高脂餐。在其他优选的实施例中，高脂餐的食用不与向受试者施用组合物一起。在某些实施例中，施用与随高脂餐一起施用相比导致更低的化合物1的最大血浆浓度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。在其他实施例中，组合物包含等于约450mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在其他实施例中，组合物包含等于约400mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在其他实施例中，组合物包含等于约300mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在其他实施例中，组合物包含等于约150mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在其他实施例中，组合物包含等于约75mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在某些实施例中，组合物每天两次口服施用。

在某些实施例中，本文提供了一种用于在患有COPD、CF、支气管扩张、慢性支气管炎或哮喘的受试者中促进粘液清除的方法，所述方法包括将本文提供的药物组合物施用给有需要的受试者。在某些实施例中，组合物不随高脂餐施用给受试者。在优选的实施例中，在向受试者施用组合物之前约30分钟未食用高脂餐。在其他优选的实施例中，高脂餐的食用不与向受试者施用组合物一起。在某些实施例中，施用与随高脂餐一起施用相比导致更低的化合物1的最大血浆浓度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。在其他实施例中，组合物包含等于约450mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在其他实施例中，组合物包含等于约400mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在其他实施例中，组合物包含等于约300mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在其他实施例中，组合物包含等于约150mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在其他实施例中，组合物包含等于约75mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在某些实施例中，组合物每天两次口服施用。

在某些实施例中，本文提供了一种用于治疗支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用化合物1，其中化合物1不随高脂餐施用给受试者。在优选的实施例中，在向受试者施用化合物1之前约30分钟未食用高脂餐。在其他优选的实施例中，高脂餐的食用不与向受试者施用化合物1一起。在一些实施例中，施用与随高脂餐一起施用相比导致更低的化合物1的最大血浆浓度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。在一些实施例中，化合物1以药物组合物施用。在一些实施例中，组合物包含等于约450mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在其他实施例中，组合物包含等于约400mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在一些实施例中，组合物包含等于约300mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在一些实施例中，组合物包含等于约150mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在一些实施例中，组合物包含等于约75mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在某些实施例中，组合物每天两次口服施用。

在某些实施例中，本文提供了一种用于在患有支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘的受试者中促进粘液清除的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用化合物1，其中化合物1不随高脂餐施用给受试者。在优选的实施例中，在向受试者施用化合物1之前约30分钟未食用高脂餐。在其他优选的实施例中，高脂餐的食用不与向受试者施用化合物1一起。在一些实施例中，施用与随高脂餐一起施用相比导致更低的化合物1的最大血浆浓度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。在一些实施例中，化合物1以药物组合物施用。在一些实施例中，组合物包含等于约450mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在其他实施例中，组合物包含等于约400mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在一些实施例中，组合物包含等于约300mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在一些实施例中，组合物包含等于约150mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在一些实施例中，组合物包含等于约75mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在某些实施例中，组合物每天两次口服施用。

在某些实施例中，本文提供了一种在接受化合物1的受试者中降低化合物1的口服生物利用度的方法，所述方法包括不随高脂餐向受试者施用治疗有效量的化合物1。在优选的实施例中，在向受试者施用化合物1之前约30分钟未食用高脂餐。在其他优选的实施例中，高脂餐的食用不与向受试者施用化合物1一起。在一些实施例中，化合物1以药物组合物施用。在一些实施例中，施用与随高脂餐一起施用相比导致更低的化合物1的最大血浆浓度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。在一些实施例中，化合物1以药物组合物施用。在一些实施例中，组合物包含等于约450mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在其他实施例中，组合物包含等于约400mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在一些实施例中，组合物包含等于约300mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在一些实施例中，组合物包含等于约150mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在一些实施例中，组合物包含等于约75mg的量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。在某些实施例中，组合物每天两次口服施用。

在某些实施例中，本文提供了本文提供的药物组合物用于治疗呼吸疾病或病症的用途。在特定的实施例中，呼吸疾病或病症是COPD、CF、支气管扩张、慢性支气管炎或哮喘。在某些实施例中，本文提供了本文提供的药物组合物用于治疗COPD、CF、支气管扩张、慢性支气管炎或哮喘的用途。

在某些实施例中，本文提供了本文提供的药物组合物用于制造治疗呼吸疾病或病症的药物的用途。在特定的实施例中，呼吸疾病或病症是COPD、CF、支气管扩张、慢性支气管炎或哮喘。在某些实施例中，本文提供了本文提供的药物组合物用于制造治疗COPD、CF、支气管扩张、慢性支气管炎或哮喘的药物的用途。

在某些实施例中，本文提供了如本文披露的药物组合物，其用于治疗支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘。在一些实施例中，药物组合物不随高脂餐施用给受试者。在优选的实施例中，在向受试者施用组合物之前约30分钟未食用高脂餐。在其他优选的实施例中，高脂餐的食用不与向受试者施用组合物一起。在一些实施例中，施用与随高脂餐一起施用相比导致更低的化合物1的最大血浆浓度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。

在某些实施例中，本文提供了化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体，其用于治疗支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘，其中化合物1不随高脂餐施用。在优选的实施例中，在向受试者施用化合物1之前约30分钟未食用高脂餐。在其他优选的实施例中，高脂餐的食用不与向受试者施用化合物1一起。在一些实施例中，施用与随高脂餐一起施用相比导致更低的化合物1的最大血浆浓度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。

在某些实施例中，组合物不随高脂餐施用给受试者。在其他实施例中，组合物不随高脂餐施用给受试者，其中在向受试者施用组合物之前约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟、约5分钟或约1分钟未食用高脂餐。在优选的实施例中，在向受试者施用组合物之前约30分钟未食用高脂餐。在其他优选的实施例中，高脂餐的食用不与向受试者施用组合物一起。在其他实施例中，化合物1不随高脂餐施用给受试者，其中在向受试者施用化合物1之前约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟、约5分钟或约1分钟未食用高脂餐。在优选的实施例中，在向受试者施用化合物1之前约30分钟未食用高脂餐。在其他优选的实施例中，高脂餐的食用不与向受试者施用化合物1一起。在一些实施例中，化合物1以药物组合物施用。

在一些实施例中，将组合物施用给禁食状态的受试者。在其他实施例中，将组合物施用给禁食状态的受试者，其中在将组合物施用给受试者之前约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时或约30分钟未食用食物。在优选的实施例中，在将组合物施用给受试者之前约10小时未食用食物。在其他实施例中，将化合物1施用给禁食状态的受试者，其中在将化合物1施用给受试者之前约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时或约30分钟未食用食物。在优选的实施例中，在将化合物1施用给受试者之前约10小时未食用食物。在一些实施例中，化合物1以药物组合物施用。

在一些实施例中，将组合物施用给进食状态的受试者。在其他实施例中，将组合物施用给进食状态的受试者，其中在将组合物施用给受试者之前约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时或约30分钟内食用了食物。在其他实施例中，将化合物1施用给进食状态的受试者，其中在将化合物1施用给受试者之前约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时或约30分钟内食用了食物。在特定实施例中，将化合物1施用给进食状态的受试者，其中在将化合物1施用给受试者之前约30分钟内食用了食物。在一些实施例中，化合物1以药物组合物施用。

在本文提供的任何实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体的生物利用度与相同量的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体在随高脂餐施用时的生物利用度相比降低。降低生物利用度包括降低化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体的最大血浆浓度(Cmax)或暴露程度(AUClast或AUCinf)。在本文提供的任何实施例中，化合物1的生物利用度的降低包括化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体在禁食条件期间服用时与相同量的随高脂餐服用的化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体相比在约26％至约34％范围内的Cmax降低和在约40％至约49％范围内的AUC增加。

6.通过援引并入

本文引用的每篇专利文献和科学文章的全部披露内容通过援引并入以用于所有目的。

7.实例

通过以下实例进一步说明本文提供的药物组合物，这些实例无意限制本发明的范围。

7.1.实例1：化合物1的形式A

在60℃下在1：1的甲苯和庚烷溶液中制备300mg/mL的化合物1溶液。将该溶液置于冰浴中并搅拌直至形成沉淀。沉淀形成完成后，使用过滤器收集所得固体并干燥以提供形式A。使用XRPD、DSC和TGA技术进行形式A的表征。如图6所示，使用FT-IR确认了化合物1的结构。

7.1.1.X射线粉末衍射

X射线粉末衍射(XRPD)数据在室温下在D8 Advance衍射仪上使用CuKα1辐射

与锗单色仪而采集。从4到41.5°2θ采集数据。使用每步0.016°与3s/步的扫描速度执行固态LynxEye检测器上的检测器扫描。在外径为0.3mm的8mm长玻璃毛细管中测量样品。图3示出了形式A的XRPD。

表1.形式A的X射线粉末衍射数据。

7.1.2.差示扫描量热法

形式A的熔化特性获自差示扫描量热法(DCA)热分析图，用热通量DSC822e仪器(瑞士梅特勒-托莱多股份有限公司(Mettler-Toledo GmbH，Switzerland))记录。将样品密封在标准40μl铝盘中，用针刺孔，并在DSC中以10K/min的加热速率从25℃加热到200℃。在测量期间，使用流速为50mL/min的干燥氮气吹扫DSC设备。图4示出了形式A的DSC曲线。

7.1.3.热分析

使用热重分析法(TGA)来分析形式A。使用TGA/SDTA851e仪器(瑞士梅特勒-托莱多股份有限公司)，通过TGA/SDTA测定干燥失重，得到重量-温度曲线。称取样品加到100μL铝坩埚中并密封。将密封件用针刺孔，并将坩埚在TGA中以20℃/min的加热速率从25℃加热到300℃。使用干燥氮气进行吹扫。图5示出了形式A的TGA曲线。

7.1.4.FTIR-ATR分析

使用以下赛默飞世尔科技(Thermo Fischer Scientific)FT-IR获得FTIR-ATR光谱：分辨率为4cm-1的Nicolet 6700。图5示出了形式A的FTIR光谱。特征峰在下表2中列出。

表2.形式A的FTIR-ATR数据。

7.2.实例2：75mg、150mg、300mg、450mg薄膜衣片配制品

表3示出了用于配制品A的75mg和450mg薄膜衣片的配方(即，基于其游离碱计算相对于组合物的总重量而言44.91重量％的化合物1)。

表4示出了用于配制品B的75mg、150mg、300mg和450mg薄膜衣片的配方(即，基于其游离碱计算相对于组合物的总重量而言44.91重量％的化合物1)。

表3.75mg和450mg化合物1薄膜衣片配制品A

表4.75mg、150mg、300mg、450mg化合物1薄膜衣片配制品B

7.3.实例3：制造方法

本领域技术人员可以合理地调整本文所述的制造方法，同时保持相同的生产步骤以补偿不同的批量大小和/或设备特性。

7.3.1.配制品A

图1示出了配制品A的制造方法。将化合物1、甘露醇、羟丙甲纤维素、交聚维酮和胶体二氧化硅在高剪切混合机中一起共混5分钟以形成干共混物。在室温下，使用高剪切制粒机，在约5至8分钟的过程中，通过蠕动泵将纯化水加入干共混物中，并使用高剪切制粒机将所得混合物捏合4至8分钟，然后在筛分研磨机中使用3.15mm筛网进行湿磨，以形成颗粒。使用流化床干燥机干燥所得的颗粒(在约60℃的入口温度下干燥约十五分钟)，使最终LOD(干燥失重)＜1.6％。使干燥的颗粒通过0.8mm的圆筛。

分别地，将微晶纤维素、交聚维酮、硬脂酰富马酸钠和胶体二氧化硅合并以形成干共混物，然后使其通过0.8mm的圆筛。将所得的过筛的干共混物添加到包含含有化合物1的干燥颗粒的扩散共混机中。将干共混物和干燥的颗粒共混以获得最终共混物。然后将干燥的最终共混物转移至Fette P1200i(TP09)压片机中，并压制成片芯。

通过将几种市售的包衣预混物分散在纯化水中来制备水性薄膜衣悬浮液。然后用薄膜衣悬浮液对压制的片芯包衣，以制备成品薄膜衣片。

7.3.2.配制品B

图2示出了配制品A的制造方法。将化合物1、甘露醇、羟丙甲纤维素、羟基乙酸淀粉钠和胶体二氧化硅在高剪切混合机中一起共混5分钟以形成干共混物。在室温下，使用高剪切制粒机，在约5至8分钟的过程中，通过蠕动泵将纯化水加入干共混物中，并在高剪切制粒机中对所得混合物进行捏合，然后在筛分研磨机中使用3.15mm筛网进行湿磨，以形成颗粒。使用流化床干燥机干燥所得的颗粒，使最终LOD(干燥失重)＜1.6％。使干燥的颗粒通过0.8mm的圆筛。

分别地，将微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酰富马酸钠和胶体二氧化硅合并以形成干共混物，然后使其通过0.8m的圆筛。将所得的过筛的干共混物添加到包含含有化合物1的干燥颗粒的扩散共混机中。将干共混物和干燥的颗粒共混以获得最终共混物。然后将干燥的最终共混物转移至Fette P1200i(TP09)压片机中，并压制成片芯。

通过将几种市售的包衣预混物分散在纯化水中来制备水性薄膜衣悬浮液。然后用薄膜衣悬浮液对压制的片芯包衣，以制备成品薄膜衣片。

7.4.实例4：稳定性研究

当在5℃/环境相对湿度(RH)下储存长达6个月以及在25℃/60％RH下储存长达9个月时，用于两个临床批次(配制品A和配制品B)的化合物175mg和450mg薄膜衣片的所有技术批次在HDPE瓶中均展示出可接受的物理和化学稳定性。没有观察到化学和物理性质的显著变化。稳定性试验的详细信息将在下面进一步详细说明。

7.4.1.稳定性研究

对于配制品A和配制品B的两个临床批次，将包围式设计应用于所有剂量强度(即75mg、150mg、300mg、450mg化合物1)下的薄膜衣片的稳定性研究。不同剂量强度的定性组成相同且与剂量成比例。薄膜衣片的中间剂量强度(即，150mg和300mg化合物1)用75mg和450mg剂量强度包围。因此，基于对75mg和450mg剂量强度的稳定性研究，指定中间剂量强度的保质期。

7.4.1.1.保质期和储存条件

保质期基于临床储存条件下的实时数据。实时数据必须符合规范，并且在保质期结束之前不表现出超出规范结果的趋势。保质期和储存条件的结果汇总在表5中。

表5.化合物175mg、150mg、300mg和450mg薄膜衣片的保质期和储存条件

7.4.1.2.常规稳定性试验

在所有测试的储存条件下长达六个月，化合物175mg和450mg薄膜衣片的两个临床批次(即，配制品A批次1、配制品B批次1、配制品A批次2和配制品B批次2)在HDPE瓶中均展示出可接受的物理和化学稳定性。没有观察到化学和物理性质的显著变化。常规稳定性试验的结果汇总在表6至表13中。

表6.化学数据：化合物175mg薄膜衣片.配制品A批次1

表7.物理数据：化合物175mg薄膜衣片，配制品A批次1

*圆形，双凸，斜边，浅棕色至深棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR。

**圆形，双凸，斜边，深棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR。

***圆形，双凸，斜边，棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR。

表8.化学数据：化合物175mg薄膜衣片.配制品B批次1

表9.物理数据：化合物175mg薄膜衣片.配制品B批次1

*圆形，双凸，斜边，浅棕色至深棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR。

**圆形，双凸，斜边，深棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR。

表10.化学数据：化合物1450mg薄膜衣片，配制品A批次2

表11.物理数据：化合物1450mg薄膜衣片.配制品A批次2

*细长，双凸，斜边，浅棕色至深棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR。

**细长，双凸，斜边，深棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR。

***细长，双凸，斜边，棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR。

表12.化学数据：化合物1450mg薄膜衣片，配制品B批次2

表13.物理数据：化合物1450mg薄膜衣片.配制品B批次2

*细长，双凸，斜边，浅棕色至深棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR。

**细长，双凸，斜边，深棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR。

***细长，双凸，斜边，棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR。

7.4.1.3.光稳定性

根据人用药品注册技术要求国际协调会(International Council forHarmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticalsfor Human Use，ICH)对“Photostability testing of new active substances andmedicinal products”[新原料药和制剂稳定性测试]的指导原则(ICH Q1B)，对每个剂量强度(即75mg、150mg、300mg、450mg化合物1)的两个批次进行光稳定性测试。测试了避光并与曝光的样品平行运行的样品用作对照。光稳定性测试的结果汇总在表14和表15中。

光源：ICH选项1

样品负荷：≥120万勒克斯小时

积分近紫外线能量：≥200瓦时每平方米

对于化合物175mg和450mg薄膜衣片，在曝光与未曝光样品之间在外观、测定、降解产物和溶出率方面无明显变化。另外，与未曝光的样品相比时，未观察到曝光样品的明显水分吸收。因此，暴露于光线对薄膜衣片的质量没有影响。

表14.化学数据：光稳定性

表15.物理数据：光稳定性

*对于75mg：圆形，双凸，斜边，浅棕色至深棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR。

对于450mg：细长，双凸，斜边，浅棕色至深棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR

**对于75mg：圆形，双凸，斜边，深棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR。

对于450mg：细长，双凸，斜边，深棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR

7.4.1.4.冻融循环测试

对两个临床批次进行冻融循环测试，每个批次分别为包装在HDPE瓶中的75mg剂量强度(配制品A批次1和配制品B批次1)和450mg剂量强度(配制品A批次2和配制品B批次2)。将稳定性样品储存四个完整的冻融循环(-20℃/环境RH下放置六天，然后在25℃/60％RH下放置一天)。28天后取样，分析化学和物理特性。

化合物175mg和450mg薄膜衣片在HDPE瓶中展示出可接受的物理和化学稳定性。没有观察到化学和物理性质的显著变化。所有结果均在规格界限内。冻融循环测试的结果汇总在表16和17中。

表16.化学数据：冻融循环测试

表17.物理数据：冻融循环测试

*75mg强度：圆形，双凸，斜边，浅棕色至深棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR。

*450mg强度：细长，双凸，斜边，浅棕色至深棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR。

**75mg强度：圆形，双凸，斜边，深棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR。

**450mg强度：细长，双凸，斜边，深棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR。

7.4.1.5.敞口研究

对两个临床批次进行敞口研究，每个批次分别为储存在开口HDPE瓶中的75mg剂量强度(配制品A批次1和配制品B批次1)和450mg剂量强度(配制品A批次2和配制品B批次2)。将样品在25℃/60％RH下储存长达一个月。之后，分析样品的化学和物理特性。

化合物175mg和450mg薄膜衣片在开口HDPE瓶中展示出可接受的物理和化学稳定性。没有观察到化学和物理性质的显著变化。所有结果均在规格界限内。敞口研究的结果汇总在表18和表19中。

表18.化学数据：开口HDPE瓶

表19.物理数据：开口HDPE瓶

*75mg强度：圆形，双凸，斜边，浅棕色至深棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR。

*450mg强度：细长，双凸，斜边，浅棕色至深棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR。

**75mg强度：圆形，双凸，斜边，深棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR。

**450mg强度：细长，双凸，斜边，深棕色，薄膜衣片在一侧凹入984，在另一侧凹入NVR。

7.5.实例5：化合物1的相对生物利用度研究

7.5.1.研究设计

开展了随机、开放标签、四期交叉研究，以评估(i)在禁食条件下，与临床服务形式(CSF)配制品(4×100mg和2×25mg剂量强度)相比，使用配制品A和配制品B口服片剂配制品(1×450mg剂量强度)时，化合物1的相对生物利用度，以及(ii)在健康志愿者中，在单剂量450mg化合物1后，食物对配制品A和配制品B口服片剂配制品的相对生物利用度的影响。这项研究包括约三十名年龄在18至55岁(含)之间的无生育可能的健康男性和女性受试者。

选择化合物1的单次剂量，随后是扩展至给药后5天的采样期，以允许充分表征所测试的配制品的药代动力学(PK)参数(～5个消除T1/2)。洗脱期(包括处理施用(包括PK采样的5天)与下一次剂量施用前的基线日之间的时间)确保化合物1在下一次处理施用前从体内完全消除。这确保了预剂量至少为Cmax的≤5％(且低于定量下限[LLOQ])。研究设计如图7所示。研究处理顺序如图8所示。研究目的和终点汇总在表20中。

该研究被设计为在健康志愿者中进行的四期、五次处理、六个序列、单剂量、交叉研究，并包括：28天的筛选期；四个基线(每个处理期之前一个)和四个处理期，这些处理期包括450mg化合物1的单次口服剂量，然后在每个时期进行120小时连续PK采样。研究期间提供的处理包括：

·处理A：450mg(4×100mg和2×25mg)化合物1CSF禁食(生物利用度分析的参考)

·处理B：450mg(1×450mg)化合物1配制品A禁食

·处理C：450mg(1×450mg)化合物1配制品B禁食

·处理D：450mg(1×450mg)化合物1配制品A进食

·处理E：450mg(1×450mg)化合物1配制品B进食

用～240mL水进行施用。为了将配制品A和配制品B的PK与CSF配制品的PK进行比较，在前三个处理期中在禁食条件下进行处理。禁食条件是指在前一个晚上禁食至少十个小时后施用化合物1，然后在给药后禁食四小时。

为了评估高脂肪和高热量膳食对配制品A和配制品B的PK的潜在食物影响，在第4个时期在进食条件下进行给药。进食条件是指在前一个晚上禁食至少十个小时后受试者在30分钟内食用标准FDA早餐[高脂肪(约占膳食总热量的50％)和高热量(约800至1000卡路里)]。餐后(±5分钟)立即给予化合物1。受试者必须食用至少75％的膳食才能在PK分析集中予以考虑。对于所有处理，仅在施用化合物1之前1小时和之后1小时才允许饮水。在研究持续期间(包括洗脱期)，受试者均在研究中心居住。

此研究的计划剂量为450mg，它是化合物1的进一步开发中最高的预计临床剂量，也是配制品A和配制品B的最高制造强度。本研究旨在提供对先前使用的CSF胶囊配制品(在所有先前临床研究中与化合物1一起使用)与新的片剂配制品A和配制品B的暴露量的可比性的理解。因此，本研究建议使用450mg的剂量，因为它是最敏感(最高)的剂量和强度。

在研究开始前和研究期间在入选标准中规定的时间范围内施用或服用的所有处方药、非处方药和重要的非药物疗法(包括物理疗法和输血)被记录在病例报告/记录表(纸质或电子)的伴随药物/重要的非药物疗法部分中。在此研究期间，允许使用醋氨酚/对乙酰氨基酚(单剂量最多500mg，每天最多2000mg)治疗轻微不良事件(AE)。除了治疗AE可能所需的药物外，从首次给药直到进行所有的研究完成评估，不允许使用研究药物之外的任何药物(包括任何疫苗接种或免疫疗法)。

如果受试者偶然且有限地需要在限定的给药前时间范围内服用药物(例如，用于头痛的布洛芬、牙科手术前的抗生素预防等)，则应通知申办者，因为任何伴随药物的施用均可能要求受试者退出。有关退出和替换的决定将与申办者根据个案讨论。

表20.目标和终点

7.5.2.入选/排除标准

符合条件入选本研究的受试者必须满足以下所有标准：

1.年龄介于18至55岁(含)之间的无生育可能的健康男性受试者和女性受试者，在筛选时健康状况(由既往病史、体格检查、生命体征、ECG和实验室检查确定)良好。

2.在筛选和首次基线时，在坐姿和站姿中评估生命体征(收缩压和舒张压(BP)以及脉搏率)。坐姿生命体征必须在以下范围内：

·口腔体温35.0℃至37.5℃

·收缩压90至139mmHg

·舒张压50至89mmHg

·脉搏率50至≤90bpm

3.受试者的体重必须至少为50kg才能参与研究，体重指数(BMI)必须在18至30kg/m2之间。BMI＝体重(kg)/[身高(m)]2。

符合任何以下标准的受试者不具有入选本研究的资格：

1.在入组时、或入组前5个半衰期内或30天内(以较长者为准)或者如果当地法规要求的更长时间使用了其他研究药物。

2.临床上显著的ECG异常史，或筛选和每次基线时存在以下任何ECG异常：

·PR＞200毫秒

·QRS波群＞120毫秒

·QTcF＞450毫秒(男性)

·QTcF＞460毫秒(女性)

3.已知长QT综合征家族史或已知存在长QT综合征。

4.在过去5年内(无论是否存在局部复发或转移的迹象)已治疗的或未治疗的任何器官***的恶性病史(局部皮肤基底细胞癌或原位***除外)。

5.对任何研究处理或赋形剂、或对类似化学类别的药物具有超敏反应史。

6.在初次给药前2周内未消退的重大疾病。

7.任何可能显著改变药物的吸收、分布、代谢或***，或在参与研究的情况下可能危及受试者的外科或医学病状。研究者必须在考虑到受试者的病史和/或任何以下情况的临床或实验室证据的情况下来做出此决定：

·炎症性肠病、消化性溃疡、胃肠道疾病，包括直肠出血

·胃肠道大手术，诸如胃切除术、胃肠造口吻合术或肠切除术

·胰腺损伤或胰腺炎

·肝功能检查异常表明存在肝脏疾病或肝损伤。测试了丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ谷氨酰转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)和血清胆红素。

·ALT、AST、GGT、ALP或血清胆红素的任何单个参数均不得超过正常值上限(ULN)的1.5倍。

·ALT、AST、GGT、ALP或血清胆红素中多于1个参数升高超过ULN都将受试者排除在参与研究之外。

·肾功能受损史或临床上肌酐或血尿素氮(BUN)和/或尿素值明显异常或尿液成分异常(例如蛋白尿)表明存在肾功能受损

·筛选时存在尿路梗阻或排尿困难的证据

8.自主神经功能障碍的最近史(在过去3年内)和/或复发史(例如，昏厥、心悸等的复发)。

9.在筛选和/或首次基线时，血红蛋白水平低于11.5g/dL(女性)和12.0mg/dL(男性)。

10.吸烟者(在过去3个月中使用过烟草/尼古丁产品)。在筛选期间和首次基线访视时对所有受试者测量尿液中的可替宁水平。吸烟者定义为任何报告吸烟和/或尿中可替宁≥200ng/mL的受试者。

如果在筛选和/或首次基线时的安全实验室评估超出排除标准中规定的范围，则可以在随机分组之前重复评估一次。如果重复值仍在规定的范围之外，则将该受试者排除在研究之外。

7.5.3.统计方法

在所有受试者中获得药代动力学样品并进行评估。通过经过验证的液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)法测定血浆中的化合物1。在可能时，使用实际记录的采样时间和采用Phoenix WinNonlin(版本8.0)的非隔室法，测定下列PK参数。将线性梯形法则用于AUC计算。用于确定T1/2的对终末血浆消除期的回归分析包括Cmax之后的至少3个数据点。如果终末期的回归分析的调整后R2值小于0.75，则不报告λZ、T1/2、Vz/F、CL/F和AUCinf的值。

7.5.3.1.禁食条件下的BA评估

使用线性混合效应模型分析对数变换后的化合物1PK参数(Cmax、AUClast和AUCinf)。该模型考虑了前3个时期，并且包括序列、时期和处理作为固定因子且包括嵌套在序列内的受试者作为随机因子。通过逆变换到原始标度，提供2种测试配制品处理方式的几何平均值与参考配制品的几何平均值之比的点估计值和90％CI。

7.5.3.2.食物影响

对于每个测试配制品，使用线性混合效应模型分析对数变换后的化合物1PK参数(Cmax、AUClast和AUCinf)。该模型包括处理(进食与禁食)作为固定因子且包括受试者作为随机因子。通过逆变换到原始标度，提供几何平均值之比(进食与禁食)的点估计值和90％CI。

7.5.4.研究结果

总共入组了30名受试者，其中29名受试者完成了研究。一名受试者在第2时期由于频繁排便、腹痛和排便不规律这些轻度不良事件而中断。所有三个事件均得到解决，并被认为与研究处理无关。受试者的PK曲线在第2时期中完成。

在禁食条件下施用单剂量450mg化合物1后，化合物1的血浆浓度迅速达到峰值，并以单指数方式下降。对于大多数受试者，在给药后120小时，化合物1的血浆浓度低于定量限。在进食条件下施用450mg化合物1之后，与禁食条件相比，化合物1的血浆浓度稍晚达到峰值。对于进食条件下的大多数受试者，在给药后120小时，化合物1的血浆浓度低于定量限。在化合物1的所有处理后化合物1的平均血浆浓度-时间曲线在消除期中相似，但进食条件下化合物1配制品B的峰值血浆浓度似乎更高。给药后0-120小时的化合物1的平均血浆浓度-时间曲线如图9所示。

比较了在禁食条件下将化合物1作为CSF胶囊、配制品A和配制品B施用后化合物1的PK。化合物1CSF以及配制品A和配制品B的中位(最小-最大)Tmax值为2.0小时(0.50小时-8.00小时)。化合物1的Cmax、AUClast和AUCinf算术平均值与CSF和配制品B相当；而相比之下，配制品A的值略低。CSF和配制品B的CL/F和Vz/F算术平均值也相当，配制品A观察到更高的值。化合物1的算术平均t1/2大约为所有禁食处理后16小时。表21列出了化合物1的各个血浆PK参数。

配制品A和配制品B具有与CSF配制品相似的PK暴露(平均血浆峰值浓度(Cmax)和总暴露量(AUC(last)和AUC(inf))，如表22所汇总。在禁食条件下和450mg单剂量的化合物1后，配制品A的Cmax和AUC(AUC(last)和AUC(inf))分别相对于进食状态比CSF配制品低20％和12％。配制品B的Cmax和AUC(AUC(last)和AUC(inf))分别相对于进食状态比CSF配制品高15％和6％。

表22.禁食条件下化合物1的相对生物利用度的统计分析。

高脂餐的摄入使配制品A和配制品B的PK暴露(平均血浆峰值浓度(Cmax)和总暴露量(AUC(last)和AUC(inf))适度增加，如表23所汇总。进食与禁食相比时，化合物1配制品A的Cmax、AUClast和AUCinf的几何平均值之比表明，与食物一起施用会增加化合物1的峰值和总暴露量。进食与禁食相比时，化合物1配制品B 2的Cmax、AUClast和AUCinf的几何平均值之比表明，与食物一起施用会增加化合物1的峰值和总暴露量。在进食高脂餐的条件下，单次450mg剂量的化合物1配制品A的Cmax、AUC(last)和AUC(inf)分别相对于禁食状态增加了34％、43和38％。类似地，配制品B的Cmax、AUC(last)和AUC(inf)分别相对于禁食状态增加了26％、49％和49％。

表23.评估食物对化合物1的血浆PK参数的影响(进食与禁食)的统计分析。

总之，这些结果表明化合物1具有积极的食物影响。

7.6.实例6：化合物1的吸收、分布、代谢和***研究

7.6.1.研究设计

开展了单中心、开放标签研究，以评估在稳态条件下在健康男性受试者中单次口服[14C]化合物1后化合物1的吸收、分布、代谢和***(ADME)和PK。这项研究包括六名年龄在18至55岁(含)之间的健康男性受试者。

该研究包括28天的筛选期(包括1天的基线期)和12天的处理期。研究设计如图10所示。

处理期包括以下内容：非放射性标记的化合物1(Cmpd 1)400mg(b.i.d.)施用4天(第1天至第4天)，然后在第5天的早晨单次口服400mg[14C]化合物13.7MBq(100μCi)(上午剂量)且在第5天的晚上单次口服非放射性标记的化合物1400mg(下午剂量)。在第6天的早晨恢复400mg(b.i.d.)非放射性标记化合物1的给药方案，并在之后持续直到第12天的晚上(下午剂量)(第6天至第12天)。食用标准餐食后约30分钟，进行所有处理施用(第1天至第12天)。用～240mL水随4×100mg硬明胶胶囊来进行处理。符合放射性释放标准，所有受试者于第14天下午从研究中心离开。研究目的和终点汇总在表24中。

PK血样采集时间表适合于表征化合物1和任何循环的主要代谢物的PK。适当设定尿液和粪便的采集时间表，以确保放射性完全***。由于化合物1的非线性PK，在稳态下进行研究。

预期400mg的剂量可提供足够高的药物和代谢物水平以满足研究目标，并得到该剂量下的化合物1的可用安全性和耐受性数据的支持(参见实例5)。[14C]化合物1的计划单次口服剂量400mg被认为可以成功表征化合物1在人类中的ADME特性。

符合资格标准的受试者在给药前约24小时进入研究中心以进行基线评估。施用[¹⁴C]化合物1后，进行了长达216小时的观察和样品收集期(血液、尿液和粪便)及安全性评估。安全性评估包括体格检查、心电图(ECG)、生命体征、标准临床实验室评估(血液学、血液化学和尿分析)、AE和严重不良事件(SAE)监控。

除了治疗不良事件所需的药物外，从剂量施用直至进行所有的研究完成评估，不允许使用研究处理之外的药物。

表24.目标和终点

7.6.2.入选/排除标准

符合条件入选本研究的受试者必须满足以下所有标准：

1.年龄介于18至55岁(含)之间的健康男性受试者，在筛选时健康状况(由既往病史、体格检查、生命体征、ECG和实验室检查确定)良好。

2.在筛选和首次基线时，以仰卧位评估的生命体征(仰卧位3分钟后)在以下正常范围内：

·口腔体温35.0℃至37.5℃

·收缩压90至139mmHg

·舒张压50至89mmHg

·脉搏率45至≤90bpm

3.受试者的体重指数(BMI)必须在18至30kg/m²的范围内。BMI＝体重(kg)/[身高(m)]²，体重大于或等于55kg且不超过120kg才能参与研究。

符合任何以下标准的受试者不具有入选本研究的资格：

1.在过去一年，暴露于0.1-1.0mSv水平的辐射，也包括在过去2年暴露于1.1-2.0mSv的辐射，在过去3年暴露于2.1-3.0mSv的辐射等等(由于放射性物质的全身施用，或出于诊断、治疗、工作相关或研究目的的外部照射)。血液/血浆和可用***物中的放射性超过背景值。

2.在5个半衰期内、或6个月内(对于预期半衰期较长的治疗剂)或给药后30天内(对于采用每日给药方案的小分子药物)或者如果当地法规要求的更长时间使用了其他研究药物。预期研究者将进行适当的审慎调查，以确保有足够的洗脱时间，从而避免PK或PD残留或其他研究药物对受试者安全性的任何影响。

3.在先前暴露于研究药物后尚未恢复到基线的任何剩余PD效应的证据。

4.在初次给药前两周内未消退的重大疾病。

5.自主神经功能障碍的最近史(在过去三年内)和/或复发史(例如，昏厥、心悸等的复发)。

6.对本研究中使用的研究化合物/化合物类别有多次和反复过敏史。

7.有免疫缺陷疾病史，或HIV(ELISA和蛋白质印迹)检测结果呈阳性。

8.有临床上显著的ECG异常和EC间期史，或存在临床上显著的ECG异常和EC间期：

·PR间期为200毫秒或更大

·静息QTcF≥450毫秒

·QRS波群＞120毫秒

9.由研究者酌情考虑受试者的病史和/或以下任何一项的临床或实验室证据，存在任何严重改变药物ADME的外科或医学状况：

·炎症性肠病、消化性溃疡、胃肠道疾病，包括直肠出血

·胃肠道大手术，诸如胃切除术、胃肠造口吻合术或肠切除术

·胰腺损伤或胰腺炎

·肝功能检查(丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ谷氨酰转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)和血清胆红素)异常表明存在肝脏疾病或肝损伤。

·ALT、AST、GGT、ALP或血清胆红素中的任何单个参数超过正常值上限(ULN)的1.5倍。

·ALT、AST、GGT、ALP或血清胆红素中多于一个参数升高超过ULN。

·肾功能受损史或临床上肌酐或血尿素氮(BUN)和/或尿素值明显异常或尿液成分异常(例如蛋白尿)表明存在肾功能受损

·筛选时存在尿路梗阻或排尿困难的证据

·基于MDRD的肾小球滤过率估计值(eGFR)＜80mL/min

10.缺乏规律的排便模式(平均排便频率少于每天一次或患有慢性腹泻的受试者)。

11.给药前的最后7天内食用了酸橙、葡萄柚、杂交葡萄柚、柚子、杨桃、石榴和奇特的柑橘类水果(及其果汁)以及十字花科蔬菜(球芽甘蓝、西兰花、卷心菜、花椰菜)。

12.乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎(HCV)的慢性感染。阳性HBV表面抗原(HBsAg)测试，或在标准地方惯例(standard local practice)下，阳性HBV核心抗原测试。HCV抗体测试阳性的受试者测量HCV RNA水平。HCV RNA阳性的受试者被排除在外。

13.给药前12个月内有药物滥用史或不健康的饮酒史，或由筛选和基线期间进行的实验室测定表明存在这种滥用的证据。

14.给药前四周内有消遣用***使用史，或由筛选和基线期间进行的实验室测定表明存在这种使用的证据。

15.在初次给药前四周内使用了任何处方药、草药补充剂、***的处方药使用，和/或在初次给药前两周内使用了非处方(OTC)药、膳食补充剂(含维生素)。

16.初次给药前2个月内献血或失血400mL或以上，或初次给药前1个月内献血或失血200mL或以上，或初次给药前2周内献了成分血。

17.吸烟者(在过去3个月中使用过烟草/尼古丁产品)。在筛选和基线时测得的尿中可替宁水平≥500ng/mL。

18.与药物暴露相关的严重皮疹史，或需要长期用药(包括类固醇)的严重药物过敏史，特应性过敏史(即哮喘、荨麻疹、湿疹性皮炎)。

19.基线时血红蛋白水平低于13.4g/dL。

20.在服用研究药物时和停止研究药物后12周，在***时不愿意使用避孕套的性活跃男性。

21.给药前4天直到研究完成，参加剧烈的体育锻炼(例如重量训练、有氧运动、足球)。

7.6.3.总放射性的测定

在所有受试者中获得血液、血浆、尿液和粪便样品并进行评估。通过经过验证的液体闪烁计数(LSC)方法和燃烧分析，由全血和血浆中的[14C]浓度确定化合物1和代谢物的总浓度。如果重复放射性测量的变异系数＞20％，则将样品重新均质化和/或重新分析。

下面显示的化合物1和代谢物的多剂量PK参数(Cmax、Tmax、AUClast、Vz/F、CLss/F，在稳态条件下)是根据血浆浓度相对于采样时间的数据得出的。

总放射性的单剂量血液和血浆PK参数(Cmax、Tmax、AUClast和AUCinf)是根据血浆和血液浓度相对于采样时间的数据得出的。使用采用Phoenix WinNonLin(版本6.4)的非隔室法针对总放射性确定PK参数。

将基于LSC分析的***物的[14C]放射性数据用于计算经由尿液或粪便***的剂量百分比以及回收的总剂量百分比。

将尿液和粪便池中放射性代谢物的概况(占个体受试者收集的***物中总放射性的90％以上)指定为每种代谢物的剂量比例(％)。

7.6.3.1.放射性标记的[14C]化合物1

放射性标记的[14C]化合物1具有以下结构式：

*：14C-标记的位置

[14C]化合物1的化学和放射化学纯度＞99％。[14C]化合物1的比放射性为9.15kBq/mg(游离碱)。

每位受试者400mg[14C]化合物1的单次口服剂量含3.7MBq的碳-14。在3.7MBq[14C]化合物1的单次口服放射性剂量后，估计的有效辐射负荷为0.22mSv。

7.6.4.化合物1和代谢物的分析

在所有受试者中获得药代动力学样品并进行评估。通过经过验证的液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)法使用电喷雾电离测定血浆中的化合物1。使用未经验证的方法分析化合物1的代谢物。

PK参数基于实际记录的采样时间和采用Phoenix WinNonLin(版本6.4)的非隔室法。最终速率常数(λz)通过对数变换后的浓度-时间曲线的最终阶段中具有非零浓度的至少最后三个点的自动化(WinNonlin算法)线性回归而确定。

7.6.5.研究结果

总共入组了六名受试者，其中六名受试者完成了研究。在健康受试者中，400mg化合物1的多剂量口服施用和400mg放射性标记的[14C]化合物1的单次口服剂量是安全的并且耐受良好。没有受试者由于AE终止研究。实验室评估(血液学、临床化学、尿液分析)、生命体征和ECG均无临床上明显的异常，表明药物是安全的。也就是说，在本研究中没有发现安全隐患。

口服400mg[14C]化合物1后，化合物1的峰值浓度和总放射性标记组分(放射性)显示出化合物1大量的全身可用性。在化合物1处于稳态时在第5天(早晨剂量)口服施用[14C]化合物1后，分别在给药后长达48小时和96小时在血液和血浆中检出了放射性，此后放射性水平低于定量限。血浆和血液中总放射性和化合物1的最大浓度(Cmax)在4.0小时的中位(最小-最大)Tmax(范围：1.0小时至4.0小时)时达到。放射性和化合物1的PK参数列于表25。

表25.血液和血浆中放射性和化合物1的药代动力学参数

基于非隔室分析，N＝6名受试者的平均值e(SD)

a：对于放射性：[ng-eq/mL]。

b：对于放射性：[ng-eq·h/mL]。

c：使用线性梯形法则计算AUClast。

d：AUCinf＝AUClast+AUCt-inf；AUCt-inf＝Clast*T1/2/ln2。

e：平均值是单个值的算术平均值。

f：第5天，0-12小时

g：N＝5的平均值(一名受试者的Rsq(调整)＜0.75，因此受Rsq(调整)影响的Vz/F被排除在化合物1的PK参数汇总之外)

--：无法计算，没有意义。

在化合物1处于稳态时在口服400mg[14C]化合物1后，口服吸收程度估计为93.4％(N＝6，范围：89.7％-97.4％)。母体化合物1在血浆中占放射性的主要比例(血浆14C-AUC0-48h的18.5％，代谢物图谱分析)。

化合物1被广泛代谢。代谢反应主要包括N-葡糖醛酸化、O-葡糖醛酸化和/或O-去甲基化。另外，N-脱烷基化、N-氧化、氧合、形成羧酸、硫酸化和乙酰化有助于化合物1的生物转化。M8和M9代谢物(分别由化合物1的N-葡糖醛酸化和O-葡糖醛酸化形成)是血浆中最主要的代谢物。代谢物M8占血浆14C-AUC0-48h的35.3％，代谢物M9占血浆14C-AUC0-48h的14.5％。另一主要代谢物M5(由O-去甲基化和葡糖醛酸化形成)占血浆14C-AUC0-48h的10.7％。基于代谢物图谱分析的血浆中的化合物1及其代谢物在表26中列出。化合物1在人体中的主要生物转化途径方案如图11所示。化合物1在人体内的次要生物转化途径如图12所示。

表26.血浆中的化合物1及其代谢物的AUC0-48h、AUCinf和T1/2

a：N＝6名受试者的血浆时间池，使用线性梯形法计算

b：原始样品中总放射性标记组分AUC0-48h和AUCinf各自的百分比。

c：AUCinf＝AUClast+AUCt-inf；AUCt-inf＝C1ast*T1/2/1n2

d：基于代谢物图谱分析，使用总14C的T1/2计算

--：没有意义，没有计算

*根据色谱图中的外观列出，提供了具有三个有效数字的浓度

化合物1的表观分布容积(Vz/F)是中等的(平均值：335L，CV％：48.1％)。总化合物1相关放射性主要限制在血液至血浆隔室内(Fp：93.3％±3.35％)。根据血液与血浆之间的化合物相关放射性的比例；可以推断出化合物1和/或其代谢物与红细胞无特殊亲和力。在血浆和血液中放射性和化合物1的PK参数在Cmax和AUC方面显示出低至中等变异性。

化合物1的平均稳态血浆清除率(CLss/F)是中等的(平均值：56.8L/h和CV％：45.1％)。血液和血浆中总放射性标记组分的平均终末半衰期(放射性)分别为15.4和20.6小时。化合物1主要由于代谢和随后的肾脏***而从体循环中消除。放射性的肾脏***主要以代谢物的形式进行(占剂量的92.3％±4.2％)。尿液中仅检出少量的化合物1(0-96小时内占剂量的3.35％)。大部分放射性剂量在96小时内在粪便和尿液中回收(占剂量的＞95％)。9天后放射性***完成(平均值：97.6％，范围：93.4％-99.1％)。在[14C]化合物1给药96小时后收集的样品占剂量的不到3％。尿液和粪便中放射性的***列于表27。

表27.尿液和粪便中放射性的平均***

Claims (76)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含

a.具有以下结构的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺

或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体，

b.羟基乙酸淀粉钠，以及

c.硬脂酰富马酸钠。

2.一种药物组合物，所述药物组合物包含

a.具有以下结构的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺

或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体，

b.交聚维酮，以及

c.硬脂酰富马酸钠。

3.如权利要求1至2中任一项所述的药物组合物，其中(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基于其游离碱计算以相对于所述组合物的总重量而言在从约40重量％至约50重量％范围内的量存在。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其中(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基于其游离碱计算以相对于所述组合物的总重量而言在从约44重量％至约45重量％范围内的量存在。

5.如权利要求1或3中任一项所述的药物组合物，其中羟基乙酸淀粉钠以相对于所述组合物的总重量而言在从约8重量％至约13重量％范围内的量存在。

6.如权利要求2至3中任一项所述的药物组合物，其中交聚维酮以相对于所述组合物的总重量而言在从约6重量％至约10重量％范围内的量存在。

7.如权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中硬脂酰富马酸钠以相对于所述组合物的总重量而言在从约1重量％至约3重量％范围内的量存在。

8.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体，其中所述载体是稀释剂、助流剂或其组合。

9.如权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含稀释剂。

10.如权利要求8至9中任一项所述的药物组合物，其中所述稀释剂是甘露醇、微晶纤维素或其组合。

11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述稀释剂是甘露醇。

12.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述稀释剂是微晶纤维素。

13.如权利要求8至12中任一项所述的药物组合物，其中所述稀释剂以相对于所述组合物的总重量而言在从约22重量％至约30重量％范围内的量存在于颗粒内相中。

14.如权利要求8至12中任一项所述的药物组合物，其中所述稀释剂以相对于所述组合物的总重量而言在从约7重量％至约12重量％范围内的量存在于颗粒外相中。

15.如权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含助流剂。

16.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述助流剂是胶体二氧化硅。

17.如权利要求15至16中任一项所述的药物组合物，其中所述助流剂以相对于所述组合物的总重量而言在从约1重量％至约5重量％范围内的量存在。

18.如权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含等于约1、约5、约10、约25、约50、约75、约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400或约450mg的量的所述化合物(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。

19.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述组合物包含等于约75mg的量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。

20.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述组合物包含等于约150mg的量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。

21.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述组合物包含等于约300mg的量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。

22.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述组合物包含等于约400mg的量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。

23.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述组合物包含等于约450mg的量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。

24.如权利要求1、3至5或7至23中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含多个颗粒，每个颗粒包含颗粒内相和颗粒外相，并且其中所述颗粒的所述颗粒内相和颗粒外相各自包含羟基乙酸淀粉钠。

25.如权利要求2至3或6至23中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含多个颗粒，每个颗粒包含颗粒内相和颗粒外相，并且其中所述颗粒的所述颗粒内相和颗粒外相各自包含交聚维酮。

26.如权利要求1至25中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物显示出任选地通过USP装置II(桨法)测得的在60分钟或更短时间内为80％、85％、90％、95％或更多的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体的体外溶出度。

27.如权利要求1至26中任一项所述的药物组合物，其中(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺作为苯磺酸盐存在。

28.如权利要求1至27中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是片剂。

29.如权利要求1至28中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是薄膜衣片。

30.如权利要求1至29中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物通过包括高剪切湿法制粒步骤的方法制造。

31.如权利要求1至30中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是速释剂型。

32.如权利要求1至31中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的结晶形式，其特征在于包含一个或多个选自14.4、15.8、17.5 19.4 20.1 20.7 21.5、25.2、25.8、33.7±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图。

33.一种用于治疗支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1至32中任一项所述的药物组合物。

34.一种用于在患有支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘的受试者中促进粘液清除的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1至32中任一项所述的药物组合物。

35.如权利要求33至34中任一项所述的方法，其中所述组合物不随高脂餐施用给所述受试者。

36.如权利要求33至34中任一项所述的方法，其中所述组合物包含等于约300mg的量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体，并且这种组合物不随高脂餐施用给所述受试者。

37.如权利要求33至34中任一项所述的方法，其中所述组合物包含等于约450mg的量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体，并且这种组合物不随高脂餐施用给所述受试者。

38.如权利要求35至37中任一项所述的方法，其中所述高脂餐的食用不与向所述受试者施用所述组合物一起。

39.如权利要求35至37中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用所述组合物之前约30分钟，未食用所述高脂餐。

40.如权利要求33至39中任一项所述的方法，其中施用与随高脂餐一起施用相比导致更低的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的最大血浆浓度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。

41.如权利要求33至40中任一项所述的方法，其中所述组合物以每天两次口服剂量施用。

42.一种用于治疗支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺，其中(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺不随高脂餐施用给所述受试者。

43.一种用于在患有支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘的受试者中促进粘液清除的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺，其中(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺不随高脂餐施用给所述受试者。

44.如权利要求43所述的方法，其中所述高脂餐的食用不与向所述受试者施用所述组合物一起。

45.如权利要求43所述的方法，其中在向所述受试者施用所述组合物之前约30分钟，未食用所述高脂餐。

46.如权利要求42至45中任一项所述的方法，其中施用与随高脂餐一起施用相比导致更低的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的最大血浆浓度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。

47.如权利要求42至46中任一项所述的方法，其中(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺以药物组合物施用。

48.如权利要求47所述的方法，其中所述组合物包含等于约300mg的量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。

49.如权利要求47所述的方法，其中所述组合物包含等于约450mg的量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。

50.如权利要求47至49中任一项所述的方法，其中所述组合物以每天两次口服剂量施用。

51.一种降低接受(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的受试者中的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的口服生物利用度的方法，所述方法包括不随高脂餐向所述受试者施用治疗有效量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺。

52.如权利要求51所述的方法，其中施用与随高脂餐一起施用相比导致更低的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的最大血浆浓度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。

53.如权利要求51至52中任一项所述的方法，其中(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺以药物组合物施用。

54.如权利要求53所述的方法，其中所述组合物包含等于约300mg的量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。

55.如权利要求53所述的方法，其中所述组合物包含等于约450mg的量的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体。

56.如权利要求53至55中任一项所述的方法，其中所述组合物以每天两次口服剂量施用。

57.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物与至少一种另外的疗法联合施用。

58.如权利要求57所述的方法，其中所述另外的疗法包括：

a.长效β受体激动剂(LABA)；

b.长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)；

c.吸入糖皮质激素(ICS)；

d.大环内酯类；

e.抗生素；

f.短效毒蕈碱拮抗剂(SAMA)；或

g.其任何组合。

59.如权利要求1至32中任一项所述的药物组合物用于治疗支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘的用途。

60.如权利要求1至32中任一项所述的药物组合物用于制造治疗支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘的药物的用途。

61.如权利要求1至32中任一项所述的药物组合物，其用于治疗支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘。

62.如权利要求59至61中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物不随高脂餐施用给受试者。

63.如权利要求62所述的药物组合物，其中所述高脂餐的食用不与向所述受试者施用所述组合物一起。

64.如权利要求62所述的药物组合物，其中在向所述受试者施用所述组合物之前约30分钟，未食用所述高脂餐。

65.如权利要求59至62中任一项所述的药物组合物，其中施用与随高脂餐一起施用相比导致更低的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的最大血浆浓度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。

66.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物与至少一种另外的疗法联合施用。

67.如权利要求66所述的药物组合物，其中所述另外的疗法包括：

a.长效β受体激动剂(LABA)；

b.长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)；

c.吸入糖皮质激素(ICS)；

d.大环内酯类；

e.抗生素；

f.短效毒蕈碱拮抗剂(SAMA)；或

g.其任何组合。

68.一种化合物(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体，其用于治疗支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘，其中所述化合物不随高脂餐施用。

69.如权利要求68所述的化合物，其中所述高脂餐的食用不与向所述受试者施用所述组合物一起。

70.如权利要求68所述的化合物，其中在向所述受试者施用所述组合物之前约30分钟，未食用所述高脂餐。

71.如权利要求68所述的化合物，其中施用与随高脂餐一起施用相比导致更低的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的最大血浆浓度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。

72.一种用于制造如权利要求1至32中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体与羟基乙酸淀粉钠以及任选地至少一种药学上可接受的载体一起共混以形成材料，(b)将所述材料湿磨以形成多个颗粒，(c)将所述颗粒与硬脂酰富马酸钠和羟基乙酸淀粉钠以及任选地至少一种药学上可接受的载体共混以形成最终共混物，以及(d)将所述最终共混物压制成片剂。

73.一种用于制造如权利要求1至32中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其药学上可接受的盐、多晶型物或共晶体与羟基乙酸淀粉钠以及任选地至少一种药学上可接受的载体一起共混以形成材料，(b)将所述材料湿磨以形成多个颗粒，(c)将所述颗粒与硬脂酰富马酸钠和交聚维酮以及任选地至少一种药学上可接受的载体共混以形成最终共混物，以及(d)将所述最终共混物压制成片剂。

74.一种药物组合物，其通过如权利要求72至73中任一项所述的方法生产。

75.一种用于治疗支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、慢性支气管炎或哮喘的药物组合物，其中所述药物组合物通过如权利要求72至73中任一项所述的方法生产。

76.一种(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的结晶形式，其特征在于包含一个或多个选自14.4、15.8、17.5 19.4 20.120.7 21.5、25.2、25.8、33.7±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图。

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