JP2022527401A - 炎症性障害を治療するための化合物および方法 - Google Patents

炎症性障害を治療するための化合物および方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、抗炎症特性を有する化合物および医薬組成物を特徴とする。炎症性障害の治療を必要とする対象において炎症性障害を治療するために、本発明の化合物または組成物を使用する方法も提供される。【選択図】図１Ａ

Description

この出願は、２０１９年４月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／８３３，１４０号の利益を主張し、その全内容が、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる。
発明の分野
一般に、本発明は、炎症性障害を治療するための組成物および方法を特徴とする。
発明の背景
炎症は、病原体などの外来刺激に生物がさらされると発生する、自然かつ必要な生理学的プロセスである。しかし、炎症性シグナル伝達は、時折、誤った方向に向けられる可能性があり、生物に対する正当な脅威がない場合に発生する可能性がある。このような異常な炎症性シグナル伝達は、宿主細胞組織に損傷を与える可能性があり、様々な長期的な合併症を引き起こす可能性がある。現在、ＴＮＦ－αシグナル伝達などの炎症の主要な経路は、モノクローナル抗体（インフリキシマブおよびアダリムマブ）および可溶性ＴＮＦ－α受容体（エタネルセプト）などの生物学的薬剤を使用して標的とされている。
しかし、例えば、炎症状態の治療のための、小分子抗炎症化合物の開発の分野における必要性が存在している。
本発明は、強力な抗炎症特性を有する化合物および医薬組成物を開示する。本発明の化合物または組成物を使用する方法、例えば、炎症性障害の治療を必要とする対象において炎症性障害を治療するための方法もまた提供される。
本発明の一態様は、式（Ｘ）の化合物
Figure 2022527401000002
またはその薬学的に許容される酸付加塩（例えば、塩酸塩）もしくはプロドラッグを特徴とし、式中、Ｒ’はＨまたはＣＨ３であり得、Ｒ’’はＨまたはＣＨ３であり得る。特定の実施形態では、Ｒ’はＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ’はＣＨ３であり得る（例えば、Ｒ立体化学において）。いくつかの実施形態において、Ｒ’’はＨであり得る。なおさらなる実施形態において、Ｒは、小さな分岐アルキル基（例えば、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、または－ＣＨ（ＣＨ２）２）、
Figure 2022527401000003
であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒが
Figure 2022527401000004
である場合、これは、すべての立体異性体を含む１つ以上のＣＨ３基で置換され得る
Figure 2022527401000005
。いくつかの実施形態において、Ｒが
Figure 2022527401000006
である場合、これは、すべての立体異性体を含む１つ以上のＣＨ３基で置換され得る
Figure 2022527401000007
。
本発明の一態様は、式（Ｙ）の化合物
Figure 2022527401000008
またはその薬学的に許容される酸付加塩（例えば、塩酸塩）もしくはプロドラッグを特徴とし、式中、Ｒは、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ（ＣＨ２）２）、
Figure 2022527401000009
であり得る。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2022527401000010
またはその薬学的に許容される酸付加塩（例えば、塩酸塩）もしくはプロドラッグを特徴とする。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2022527401000011
またはその薬学的に許容される酸付加塩（例えば、塩酸塩）もしくはプロドラッグを特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2022527401000012
またはその薬学的に許容される酸付加塩（例えば、塩酸塩）もしくはプロドラッグを特徴とする。
別の態様では、本発明は、前述の態様のいずれか（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物）またはその酸付加塩もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤との組成物を含む。そのような医薬組成物は、経口、鼻腔内、または肺投与用に製剤化することができる。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、炎症性障害の治療を必要とする対象において炎症性障害を治療する方法であって、治療有効量の化合物または前述の態様のいずれかの医薬組成物を対象に投与することを含む方法である。いくつかの実施形態において、化合物は、２０ｎｇ／ｍＬ未満の循環薬物血漿レベル（例えば、０．０５から２０ｎｇ／ｍＬ、例えば、０．１から１５ｎｇ／ｍＬ、０．５から１０ｎｇ／ｍＬ、または１～５ｎｇ／ｍＬ、例えば、０．０５～０．１ｎｇ／ｍＬ、０．１～０．２ｎｇ／ｍＬ、０．２～０．３ｎｇ／ｍＬ、０．３～０．４ｎｇ／ｍＬ、０．４～０．５ｎｇ／ｍＬ、０．５～１．０ｎｇ／ｍＬ、１．０～５ｎｇ／ｍＬ、５～１０ｎｇ／ｍＬ、１０～１５ｎｇ／ｍＬ、または１５～２０ｎｇ／ｍＬ、例えば、約０．０５ｎｇ／ｍＬ、０．１ｎｇ／ｍＬ、０．２ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、または２０ｎｇ／ｍＬ）を生じる量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物の循環薬物血漿レベルは、検出限界より下である（例えば、０．１ｎｇ／ｍＬ以下）。いくつかの実施形態において、投与される化合物の量は、２０μｇ／ｋｇ体重以下（例えば、２０μｇ／ｋｇ未満、１５μｇ／ｋｇ未満、１０μｇ／ｋｇ未満、または５μｇ／ｋｇ体重未満）である。体重、例えば、１～２０μｇ／ｋｇ体重、例えば、１～５μｇ／ｋｇ、５～１０μｇ／ｋｇ、１０～１５μｇ／ｋｇ、または１５～１０μｇ／ｋｇ、例えば、約５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約１５μｇ／ｋｇ、または約２０μｇ／ｋｇ）である。いくつかの実施形態において、この化合物は、週に１回または複数回の頻度（例えば、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、週に７回、またはそれ以上、例えば、１日１回、１日２回、１日３回など）で投与される。いくつかの実施形態において、この化合物は、例えば、隔日、隔週、月に１回など、断続的に投与される。
前述の実施形態のいずれかまたは本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、炎症性障害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、神経炎症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、乾癬、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、敗血症、または結膜炎である。
本明細書で提供される方法のいずれにおいても、この化合物は、任意の適切な投与経路、例えば、経口、鼻腔内、または吸入によって投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、鼻、頬、経口を含む様々な経路のうちの１つ以上によって、吸入（例えば、経口スプレー、ネブライザー、鼻スプレー、またはエアロゾルとして）、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（例えば、粉末、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、および／または滴剤による）、粘膜、腸、硝子体、腫瘍内、舌下、気管内注入、気管支注入、および／または門脈カテーテルを介して投与される。いくつかの実施形態において、組成物は、全身静脈内注射によって投与される。特定の実施形態において、組成物は、静脈内および／または経口的に投与される。
定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語が、本開示の下および全体を通して定義される。特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書における用語は、本発明の特定の実施形態を説明するために使用されるが、それらの用法は、特許請求の範囲に概説される場合を除いて、本発明を限定するものではない。
本明細書で使用される場合、「酸付加塩」は、任意の薬学的に許容される塩を指す。
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、酵素的に活性化されるか、またはより活性な親形態に変換され得る薬学的に活性な物質の不活性な前駆体形態を指す。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，ｐｐ．３７５－３８２，６１５ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）およびＳｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．，（ｅｄ．），ｐｐ．２４７－２６７，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照のこと。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬組成物中の賦形剤または希釈剤を指す。例えば、薬学的に許容される担体は、活性化合物（例えば、本明細書に記載の組成物）を懸濁または溶解することができるビヒクルであり得る。薬学的に許容される担体は、製剤の他の成分と適合性でなければならず、レシピエントに対して有害であってはならない。本開示において、薬学的に許容される担体は、本明細書に記載の化合物に適切な薬学的安定性を提供しなければならない。キャリアの性質は、投与の様式によって異なる。
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療すること」という用語は、治療目的のための化合物または医薬組成物の投与を指す。「障害を治療する」こと、または「治療的処置」のための使用は、すでに疾患を患っている患者に治療を施して、疾患またはその１つ以上の症状を改善し、患者の状態を改善することを指す（例えば、炎症の１つ以上の症状を低減することによって）。「治療的」という用語は、特定の炎症過程の有害な臨床効果（すなわち、炎症の症状ではなく、炎症の結果）を軽減する効果を含む。本発明の方法は、一次予防手段として、すなわち、状態を予防するために、または状態を発症するリスクを低減するために使用することができる。予防とは、状態または障害を完全には発症していない可能性があるが、その状態にかかりやすいか、またはそうでなければその状態のリスクがある患者の予防的処置を指す。したがって、特許請求の範囲および実施形態において、本発明の方法は、治療目的または予防目的のいずれかのために使用することができる。
「投与」または「投与すること」という用語は、対象に化合物または医薬組成物の投与量を与える方法を指す。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、対象において所望の効果を誘導する際の、または本明細書に記載の状態または障害（例えば、炎症性障害）を有する対象を治療する際の有効な量、例えば、医薬用量を指す。本明細書において、「治療有効量」は、１回以上の用量もしくは任意の投与量もしくは経路で摂取され、かつ／または単独でもしくは他の治療薬と組み合わせて摂取される、所望の治療的および／または予防的効果を与える量として解釈することができることもまた理解される。例えば、障害または状態の治療のために使用される本明細書に記載の組成物を投与する状況において、化合物の有効量は、例えば、化合物の投与なしで得られた応答と比較した場合の、障害または状態の進行を予防、減速、または逆転させるために十分な量である。
「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」などの用語は、単数形の実態のみを指すことを意図するものではなく、特定の例を例示のために使用できる一般的なクラスも含む。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、記載されている値よりも１０％上以内または１０％下以内の値を指す。
以下の図面は、本発明の特定の実施形態を例示するものであり、本発明に含まれる様々な実施形態に限定されるものではない。
２，５－ジメトキシ－４－イソブチルフェネチルアミン（２Ｃ－ｉＢｕ）の合成を示す略図である。 ２Ｃ－ｉＢｕの液体クロマトグラフィー－ＵＶ（ＬＣＵＶ）の特性を示す一連のグラフである。 図１Ｂ－１の説明を参照のこと。 ２Ｃ－ｉＢｕの液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）の特性を示す一連のグラフである。 図１Ｃ－１の説明を参照のこと。 図１Ｃ－１の説明を参照のこと。 図２Ａ～２Ｇは、成体雄性Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラットにおけるメタコリンチャレンジの関数としての増強された休止（ΔＰｅｎｈ）の変化を示す一連のグラフであり、その詳細は実施例３に記載されている。ラットは、未処理（ナイーブ、丸）か、オボアルブミン（ＯＶＡ、四角）で処理したか、またはＯＶＡと組み合わせた様々な実験化合物（三角）で処理した。実験化合物には、１．０ｍｇ／ｋｇのＲ－ＤＯＩ（図２Ａ、＊ｐ＜０．０５、ＯＶＡからナイーブへの有意差、＃ｐ＜０．０５ ＯＶＡ対ＯＶＡ＋Ｒ－ＤＯＩ）、１．０ｍｇ／ｋｇの２５－Ｉ－ＮＢＯＭｅ（図２Ｂ、＊ｐ＜０．０５、ＯＶＡからナイーブへの有意差、＃ｐ＜０．０５、ＯＶＡからＯＶＡ＋２５－Ｉ－ＮＢＯＭｅへの有意差、＾ｐ＜０．０５、ＯＶＡ＋２５－Ｉ－ＮＢＯＭｅからナイーブへの有意差）、１．０ｍｇ／ｋｇのＤＯＢ（図２Ｃ、＃ｐ＜０．０５、ＯＶＡからＯＶＡ＋ＤＯＢへの有意差、＊ｐ＜０．０５、ＯＶＡからナイーブへの有意差、＾ｐ＜０．０５、ＯＶＡ＋ＤＯＢからナイーブへの有意差）、０．５ｍｇ／ｋｇの２Ｃ－Ｂ－Ｆｌｙ．ＨＣｌ（図２Ｄ、＊ｐ＜０．０５、ＯＶＡからナイーブへの有意差、および２Ｃ－Ｂ－Ｆｌｙ．ＨＣｌ＋ＯＶＡからナイーブへの有意差）、０．５ｍｇ／ｋｇの２ＣＢ２（図２Ｅ、＃ｐ＜０．０５、ＯＶＡからＯＶＡ＋ＴＣＢ２への有意差、＊ｐ＜０．０５、ＯＶＡからナイーブへの有意差、＾ｐ＜０．０５、ＯＶＡ＋ＴＣＢ２からナイーブへの有意差）、０．５ｍｇ／ｋｇのＤＯＴＦＭ（図２Ｆ、＾ｐ＜０．０５、ＯＶＡ＋ＤＯＴＦＭからナイーブへの有意差）、および２Ｃ－ｉＢｕ（図２Ｇ、＊ｐ＜０．０５、ＯＶＡ＋２Ｃ－ｉＢｕ．ＨＣｌからナイーブへの有意差）が含まれる。各実験化合物の構造は、対応するグラフの左側に示される。 図２Ａの説明を参照のこと。 図２Ａの説明を参照のこと。 図２Ａの説明を参照のこと。 図２Ａの説明を参照のこと。 図２Ａの説明を参照のこと。 図２Ａの説明を参照のこと。 様々なＤＯｘおよび２Ｃ化合物の機能特性を要約する構造活性相関表である。＊：効果的ではない（－）、中程度に効果的（＋）、非常に効果的（＋＋）；＊＊：２０１９年１月に実施された文献検索に基づくデータ；（ＮＴ）試験されていない；（ＮＲ）報告されていない、すなわち、公的に入手可能な特性データが不十分である。 ラットＯＶＡアレルギー性喘息モデルにおける２Ｃ－ｉＢｕ濃度の関数としてのΔＰｅｎｈの阻害％を示す用量反応曲線である。 図５Ａは、Ｒ－ＤＯＩが頭のけいれん反応（ＨＴＲ）に及ぼす影響を示すグラフである。データは、３０分間の試験セッション全体のグループ平均±ＳＥＭとして表示される。薬物用量は、等価な遊離塩基重量を指す。＊＊ｐ＜０．０１、ビヒクル対照グループとの有意差（テューキーの検定）。図５Ｂは、Ｒ－ＤＯＩによって誘発されたＨＴＲの経時的研究の結果を示すグラフである。データは、２分間の時間ブロック中のグループ平均±ＳＥＭとして表示される。薬物用量は、等価な遊離塩基重量を指す。 図６Ａは、２Ｃ－ｉＢｕがＨＴＲに及ぼす影響を示すグラフである。データは、３０分間の試験セッション全体のグループ平均±ＳＥＭとして表示される。薬物用量は、等価な遊離塩基重量を指す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、ビヒクル対照グループとの有意差（テューキーの検定）。図６Ｂは、２Ｃ－ｉＢｕによって誘発されたＨＴＲの経時的研究の結果を示すグラフである。データは、２分間の時間ブロック中のグループ平均±ＳＥＭとして表示される。薬物用量は、等価な遊離塩基重量を指す。 １．０ｍｇ／ｋｇのＲ－ＤＯＩおよび３．０ｍｇ／ｋｇの２Ｃ－ｉＢｕによって誘発されたＨＴＲの経時的研究の結果を示すグラフである。データは、５分間の時間ブロック中のグループ平均±ＳＥＭとして表示される。薬物用量は、等価な遊離塩基重量を指す。＊ｐ＜０．０１、グループ間の有意差（Ｓｉｄａｋの多重比較検定）。
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の構造を有する２Ｃ化合物、
Figure 2022527401000013
ならびにその酸付加塩およびプロドラッグを特徴とする。また、本明細書には、上記２Ｃ化合物を含む医薬組成物、ならびに上記化合物および医薬組成物を使用する治療方法、例えば、炎症性障害の治療を必要とする対象において炎症性障害を治療する方法が提供される。
Ｉ．化合物
幻覚剤フェネチルアミンには、主環の側鎖にアルファメチルを伴うアンフェタミン構造を有する化合物が含まれる。このクラスの化合物はＤＯｘと呼ばれ、この構造は以下に示され、ここで、Ｒは任意の適切な基（例えば、メチル、ヨウ素、エチルなど）にすることができる。薬物（Ｒ）－ＤＯＩなどの特定のＤＯＸ化合物は、セロトニン５－ＨＴ２受容体の強力なアゴニストであり得る。
Figure 2022527401000014
５－ＨＴ２受容体へのＤＯＸの化合物の結合親和性は、典型的には、低ナノモル濃度範囲であり（例えば、０．１～１０ｎＭ、Ｎｉｃｈｏｌｓ，ＷＩＲＥｓ Ｍｅｍｂｒ．Ｔｒａｎｓｐ．Ｓｉｇｎａｌ ２０１２，１：５５９－５７９、参照により本明細書に組み込まれる）、そしてＧｑ経路などの、５－ＨＴ２Ａ受容体におけるエフェクター経路活性化のためのＥＣ５０の値は、低ナノモル濃度範囲（例えば、１～１０ｎＭ、図３）であり得る。
第２のクラスの化合物は、ＤＯｘクラスと比較して、側鎖アルファメチルが存在しないことに関連して、本明細書では「２Ｃｘ化合物」と呼ばれる。したがって、２Ｃ側鎖には、２つのみの炭素原子（２Ｃ）が含まれる。２ＣＸ化合物の５－ＨＴ２受容体への結合親和性は、典型的には、ナノモル濃度範囲（例えば、１～１０ｎＭ、Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．１９９０，３５（１）：２１１－７、参照により本明細書に組み込まれる）にあり、そしてＧ１経路などの５－ＨＴ２Ａ受容体でのエフェクター経路活性化についてのＥＣ５０の値は、低ナノモル範囲にあり得（例えば、１～１０ｎＭ）、そして彼らは、彼らのＤＯｘ対応物よりも低い効力を示す傾向がある（図３）
Figure 2022527401000015
本発明は、ＲがＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（式（Ｉ））、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３（式（ＩＩ））、またはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２）２（式（ＩＩＩ））である２Ｃ化合物を提供する。
Figure 2022527401000016
本発明は、部分的に、これらの２Ｃ化合物が、５－ＨＴ２Ａ受容体の活性化について高い効力、高い抗炎症効力を有し得るが、重要なことに、ＤＯｘ化合物と比較して行動に影響を与える際の効力が一般に低いという発見に基づく。したがって、本明細書に開示される化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）における作用によって媒介される行動効果を誘発することなく、抗炎症効果を提供することができる。
これらの化合物の薬学的に許容される酸付加塩およびそのプロドラッグも本明細書に開示される。
ＩＩ．医薬組成物。
前述の化合物のいずれかの医薬組成物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の２Ｃ化合物）は、非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中にこの化合物を含有する経口使用のための錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、ショ糖、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、馬鈴薯澱粉を含む澱粉、塩化ナトリウム、またはラクトース）であり得る。造粒剤および崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギン酸）、結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）、ならびに潤滑剤、流動促進剤、および付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などであり得る。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％純粋である。いくつかの実施形態において、賦形剤は、ヒトでの使用および獣医学的な使用が承認されている。いくつかの実施形態において、賦形剤は、米国食品医薬品局によって承認されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は医薬品グレードである。いくつかの実施形態において、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、および／または国際薬局方の基準を満たす。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、例えば、頬腔を介した肺投与に適した製剤中で調製、包装、および／または販売される。そのような製剤は、活性成分を含み、約０．５ｎｍから約７ｎｍまたは約１ｎｍから約６ｎｍの範囲の直径を有する乾燥粒子を含んでもよい。そのような組成物は、便利なことに、粉末を分散させるために推進剤の流れを向けることができる乾燥粉末貯蔵器を含む装置を使用する、ならびに／または密閉容器内の低沸点推進剤に溶解および／または懸濁された活性成分を含む装置などの自己推進式溶媒／粉末分配容器を使用する、投与のための乾燥粉末の形態である。そのような粉末は、重量で粒子の少なくとも９８％が０．５ｎｍより大きい直径を有し、数で粒子の少なくとも９５％が７ｎｍ未満の直径を有する粒子を含む。あるいは、重量で粒子の少なくとも９５％が１ｎｍよりも大きい直径を有し、数で粒子の少なくとも９０％が６ｎｍ未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含んでもよく、単位剤形で都合よく提供される。
低沸点推進剤には、一般に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体推進剤が含まれる。推進剤は、組成物の５０％～９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してもよく、活性成分は、組成物の０．１％～２０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。推進剤は、液体非イオン性および／もしくは固体アニオン性界面活性剤ならびに／または固体希釈剤（活性成分を含む粒子と同じオーダーの粒子サイズを有し得る）などの追加の成分をさらに含んでもよい。
肺送達用に製剤化された医薬組成物は、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で活性成分を提供し得る。そのような製剤は、水性および／もしくは希薄なアルコール溶液および／または懸濁液として、場合により、活性成分を含み、無菌で、調製、包装、および／または販売され得、任意の噴霧および／または微粒子化装置を使用して都合よく投与することができる。そのような製剤は、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、および／またはヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存料を含むがこれらに限定されない１種以上の追加の成分をさらに含んでもよい。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１ｎｍから約２００ｎｍの範囲の平均直径を有し得る。
肺送達に有用であるとして本明細書に記載されている製剤は、医薬組成物の鼻腔内送達のために有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、約０．２μｍから５００μｍの平均粒子を有する粗い粉末である。そのような製剤は、嗅ぎタバコが摂取される方法、すなわち、鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を通した急速吸入によって投与される。
経鼻投与に適した製剤は、例えば、約０．１％（ｗ／ｗ）から１００％（ｗ／ｗ）までの活性成分を含んでもよく、そして本明細書に記載の１つ以上の追加の成分を含んでもよい。医薬組成物は、肺投与に適した製剤で調製、包装、および／または販売することができる。あるいは、口腔内投与に適した製剤は、粉末、ならびに／またはエアロゾル化および／もしくは噴霧化された溶液、ならびに／または活性成分を含む懸濁液を含んでもよい。そのような粉末、エアロゾル化および／またはエアロゾル化製剤は、分散される場合、約０．１ｎｍから約２００ｎｍの範囲の平均粒子サイズおよび／または液滴サイズを有し得、そして本明細書に記載の任意の追加成分の１つ以上をさらに含んでもよい。
医薬組成物は、従来の方法を使用して製造された錠剤および／またはトローチの形態であり得、０．１％～２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでもよく、残りは、経口溶解性および／または分解性組成物、および任意選択で、本明細書に記載の１つ以上の追加の成分を含む。錠剤は、コーティングされていない場合もあれば、または公知の技術によってコーティングされている場合もあり、必要に応じて、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって持続的な作用を提供する。例えば、コーティングは、（例えば、制御放出製剤を達成するために）所定のパターンで化合物を放出するように適合され得、または胃を通過するまで化合物を放出しないように適合され得る。このコーティングは、糖コーティング、フィルムコーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレートコポリマー、ポリエチレングリコールおよび／またはポリビニルピロリドンに基づく）、または腸溶コーティング（例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタレートセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、および／またはエチルセルロースに基づく）であり得る。追加的または代替的に、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を錠剤に組み込むことができる。
固体錠剤組成物は、望ましくない化学変化（例えば、化合物の放出前の化学的分解）から化合物を保護するように適合されたコーティングを含んでもよい。コーティングは、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に記載されているものと同様の固体剤形で適用され得る。
経口使用のための医薬組成物はまた、チュアブル錠として、または化合物が不活性固体希釈剤（例えば、ジャガイモデンプン、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または、この化合物は、水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合される 軟質ゼラチンカプセルとして提示され得る。粉末および顆粒は、例えば、ミキサー、流動床装置または噴霧乾燥装置を使用する従来の方法で、錠剤およびカプセルの下で上述の成分を使用して調製してもよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した粉末、分散性粉末、または顆粒は、化合物の経口投与のための便利な剤形である。懸濁液としての製剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つ以上の保存料との混合物中の化合物を提供する。適切な分散剤または湿潤剤は、例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチンまたはエチレンオキシドと脂肪酸、長鎖脂肪族アルコール、または脂肪酸に由来する部分エステルとの縮合生成物）およびヘキシトールまたはヘキシトール無水物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど）である。適切な懸濁剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどである。
医薬組成物はまた、剤形、製剤での注射、注入または移植（静脈内、筋肉内、皮下など）によって、または従来の非毒性の薬学的に許容される担体およびアジュバントを含有する適切な送達デバイスもしくは移植片を介して非経口的に投与され得る。そのような組成物の製剤化および調製は、医薬製剤の当業者には周知である。製剤は、Ｈａｙｅｓ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｖｏｌｕｍｅ Ｉ ａｎｄ ｖｏｌｕｍｅ ＩＩ．Ｔｗｅｎｔｙ－ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０１２）において見出すことができる。
非経口使用（例えば、静脈内投与）用の組成物は、単位剤形（例えば、単回投与アンプル）で、またはいくつかの用量を含有し、適切な防腐剤が添加され得るバイアルで提供され得る（下記参照）。この組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、注入装置、または移植用の送達装置の形態であり得るか、またはそれは、使用前に水または他の適切なビヒクルで再構成される乾燥粉末として提示され得る。化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の構造を有する化合物）とは別に、この組成物は、適切な非経口的に許容される担体および／または賦形剤を含んでもよい。化合物は、制御放出のためにミクロスフェア、マイクロカプセル、ナノ粒子、リポソームなどに組み込まれてもよい。さらに、この組成物は、懸濁剤、可溶化剤、安定剤、ｐＨ調整剤、および／または分散剤を含んでもよい。
本明細書に示されるように、本発明による医薬組成物は、無菌注射に適した形態であり得る。そのような組成物を調製するために、化合物は、非経口的に許容される液体ビヒクルに溶解または懸濁される。使用できる許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、適切な量の塩酸、水酸化ナトリウムまたは適切な緩衝液の添加により適切なｐＨに調整された水、１，３－ブタンジオール、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。水性製剤はまた、１種以上の防腐剤（例えば、メチル、エチルまたはｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエート）を含んでもよい。化合物の１つが水に難溶性またはわずかにしか溶けない場合、溶解促進剤または可溶化剤を添加することができ、または溶媒は、１０～６０％ｗ／ｗのプロピレングリコールなどを含んでもよい。
ＩＩＩ．方法
本明細書で提供されるのは、対象の炎症性障害を治療するために本明細書に記載の化合物または医薬組成物を使用する方法である。炎症性障害を治療する方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することを含む。例えば、炎症性障害を治療する方法は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の構造を有する２Ｃ化合物、またはその酸付加塩もしくはプロドラッグ）、あるいはその医薬組成物の投与を含む。あるいは、本明細書の方法は、そのような化合物またはその医薬組成物の投与による炎症性障害の治療を提供する。
治療効果のために必要とされる化合物または組成物の正確な量は、対象の種、年齢、体重、および全身状態、疾患の重症度、特定の組成物、その投与様式、その活動モードなどに応じて、対象ごとに異なり得る。本開示に従う医薬組成物は、典型的には、投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与単位形態で製剤化される。しかし、本開示の組成物の毎日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。特定の対象に対する特定の治療上有効なレベルは、治療される特定の炎症性障害およびその重症度、利用される特定の化合物の活性、利用される特定の組成物、対象の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事、投与時間、投与経路、ならびに利用した特定の化合物の***速度、治療期間、利用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、医療分野で周知である同様の要因を含む様々な要因に依存する。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態において、炎症性障害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、神経炎症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、乾癬、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、敗血症、または結膜炎である。
本明細書に記載される組成物は、ヒト患者、あるいは、家畜化された動物、猫、犬、マウス、またはラットなどの他の哺乳動物などの対象に投与することができる。
本明細書に記載の組成物は、任意の経路で投与することができる。いくつかの実施形態において、本化合物またはその医薬組成物は、鼻、頬、経口、吸入（例えば、経口スプレー、鼻スプレー、またはエアロゾルとして）、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮間、直腸、膣内、腹腔内、局所（例えば、粉末、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、および／または滴による）、粘膜、腸、硝子体、腫瘍内、舌下、気管内注入、気管支注入、および／または門脈カテーテルを介して、を含む様々な経路のうちの１つ以上によって投与される。いくつかの実施形態において、この組成物は、全身静脈内注射によって投与される。特定の実施形態において、組成物は、静脈内および／または経口的に投与される。
本発明の化合物は、治療有効量（例えば、炎症を軽減するために十分な用量と精神活性効果を誘発する用量との間の治療ウィンドウ内で、例えば、所望の治療効果をもたらす量（約１０倍の違い））で投与できる。いくつかの実施形態において、化合物は、例えば、ヒトの対象において、２０ｎｇ／ｍＬ未満の循環薬物血漿レベル（例えば、０．０５～２０ｎｇ／ｍＬ、例えば、０．１～１５ｎｇ／ｍＬ、０．５～１０ｎｇ／ｍＬ、または１～５ｎｇ／ｍＬ、例えば０．０５～０．１ｎｇ／ｍＬ、０．１～０．２ｎｇ／ｍＬ、０．２～０．３ｎｇ／ｍＬ、０．３～０．４ｎｇ／ｍＬ、０．４～０．５ｎｇ／ｍＬ、０．５～１．０ｎｇ／ｍＬ、１．０～５ｎｇ／ｍＬ、５～１０ｎｇ／ｍＬ、１０～１５ｎｇ／ｍＬ、または１５～２０ｎｇ／ｍＬ、例えば、約０．０５ｎｇ／ｍＬ、０．１ｎｇ／ｍＬ、０．２ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、または２０ｎｇ／ｍＬ）で投与される。いくつかの実施形態において、この化合物の循環薬物血漿レベルは、検出限界未満である（例えば、０．１ｎｇ／ｍＬ以下）。いくつかの実施形態において、この化合物の治療有効量は、約２０μｇ／ｋｇ体重未満（例えば、２０μｇ／ｋｇ未満、１５μｇ／ｋｇ未満、１０μｇ／ｋｇ未満、または５μｇ／ｋｇ体重未満、例えば、１～２０μｇ／ｋｇ体重、例えば、１～５μｇ／ｋｇ、５～１０μｇ／ｋｇ、１０～１５μｇ／ｋｇ、または１５～１０μｇ／ｋｇ、例えば、約５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約１５μｇ／ｋｇ、または約２０μｇ／ｋｇ）であり得る。
特定の実施形態において、本開示に従う組成物は、所望の治療効果を得るために、１日１回以上、１日あたり対象体重あたり、約０．０００１μｇ／ｋｇ～約１００μｇ／ｋｇ、約０．０１μｇ／ｋｇ～約５０μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ～約４０μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ～約３０μｇ／ｋｇ、約０．０１μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇ、または約１μｇ／ｋｇ～約２５μｇ／ｋｇを送達するために十分な投与量レベルで投与され得る。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日おき、毎週、２週間ごと、３週間ごと、または４週間ごとに送達され得る。いくつかの実施形態において、この化合物は、週に１～３回の頻度で投与される（例えば、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、週に７回、またはそれ以上、例えば、１日１回、１日２回、１日３回など）。いくつかの実施形態において、この化合物は、間欠的に、例えば、１日おき、隔週、月に１回などで投与される。特定の実施形態において、所望の投与量は、複数回の投与を使用して送達され得る（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、またはそれ以上の投与）。
本明細書に記載の組成物は、１つ以上の他の治療薬、予防薬、診断薬、または造影剤と組み合わせて使用することができる。「と組み合わせて」とは、これらの送達方法が本開示の範囲内であるが、薬剤が同時に投与され、および／または一緒に送達されるように製剤化されなければならないことを意図するものではない。医薬組成物は、１つ以上の他の所望の治療または医療手順と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量および／またはタイムスケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、本開示は、それらの生物学的利用能を改善し、それらの代謝を低減および／もしくは改変し、それらの***を阻害し、ならびに／またはそれらの体内でのそれらの分布を改変する薬剤と組み合わせた医薬組成物、予防組成物、診断組成物、または画像化組成物の送達を包含する。
組み合わせて利用される化合物または組成物は、単一の組成物で一緒に投与され得るか、または異なる組成物で別々に投与され得ることがさらに理解される。一般に、組み合わせて利用される薬剤は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの実施形態では、組み合わせて利用されるレベルは、個別に利用されるレベルよりも低い。
以下の実施例は、当業者に、本明細書で特許請求されている組成物および方法をどのように実施、製造、および評価することができるかについての説明を提供するために提示され、本発明の純粋な例示を意図するものであり、本発明者が自分の発明と見なす範囲を制限することを意図しているものではない。
実施例１．２Ｃ－ｉＢｕの合成および特性評価
２Ｃ－ｉＢｕの合成は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｏｂｅｒｌｅｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７（６），７８８－７９２に記載されているＤＯｉＢｕの合成経路の改変である。簡単に説明すると、アルデヒド１０をニトロメタンと酢酸アンモニウムで処理して、対応するニトロエテンを明るい黄色の針状結晶として得た。ＬｉＡｌＨ４の溶液を用いるニトロエテンの還元および標準的な後処理によりアミンが生成され、これを塩酸塩に変換して結晶化した。この合成経路を図１Ａに示す。
２Ｃ－ｉＢｕの純度は、ＬＣＵＶおよびＬＣＭＳ分析を使用して評価した。ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ ２Ｃ－ｉＢｕのストック溶液を、２５％メタノール／２５％アセトニトリル／５０％Ｈ２Ｏで２００μＭに希釈した。同じやり方で等量のＤＭＳＯを希釈してブランクサンプルを調製した。
２Ｃ－ｉＢｕの希釈サンプルは、次の方法を使用してＬＣＵＶおよびＬＣＭＳで分析した。
ＬＣＵＶ
移動相Ａ：水中の１２ｍＭギ酸アンモニウム／６ｍＭギ酸
移動相Ｂ：水／アセトニトリル中の６ｍＭギ酸アンモニウム／３ｍＭギ酸（１／９、ｖ／ｖ）
カラム：Ｔｈｅｒｍｏ ＤＡＳＨ ａＱ Ｃ１８、３ミクロン、２．１×２０ｍｍ（＃２５００３－０２２１５０）
グラジエントプログラム：
（表１）
Figure 2022527401000017
Ｄｉｏｎｅｘ ＵｌｔｉＭａｔｅ３０００ダイオードアレイ検出器による検出
波長：ＵＶ－Ｖｉｓ＿１：２０５ｎｍ＋／－１０ｎｍ
ＵＶ－Ｖｉｓ＿２：２３０ｎｍ＋／－１０ｎｍ
ＵＶ－Ｖｉｓ＿３：２６０ｎｍ＋／－１０ｎｍ
ＵＶ－Ｖｉｓ＿４：３００ｎｍ＋／－１０ｎｍ
ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３、１．８ミクロン、２．１×１００ｍｍ（＃１８６００３５３９）
グラジエントプログラム：
（表２）
Figure 2022527401000018
Ｘｅｖｏ Ｇ２ ＱＴｏｆ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計による検出
取得方法：ポジティブ、感度モード、ＭＳＥ
ソース温度：１５０℃
脱溶媒和温度：４７５℃
キャピラリー電圧：１．５ｋＶ
サンプリングコーン電圧：１２５Ｖ
抽出コーン電圧：７．０Ｖ
コーンガス：１００Ｌ／ｈ
脱溶媒和ガス：５００Ｌ／ｈ
質量範囲：１００～１０００Ｄａ
図１Ｂは、１．１分に溶出する単一の一次ピークを示す。１．２７分で溶出する１つの小さな追加ピークは、２Ｃ－ｉＢｕクロマトグラムにあるように見え、ブランクサンプルでは観察されなかったが、しかし、ＬＣＭＳ分析では、クロマトグラムにおいて、親よりも遅く溶出するいかなる有意な分析物も示されなかった。
図１Ｃに示すように、質量スペクトルに２１９ｍ／ｚのイオンがあるＬＣＭＳクロマトグラムでは、４．１１分に早く溶出するピークが観察された。親化合物は、２２１ｍ／ｚに豊富な前駆体イオンを有しており、これは、おそらくＭＳソースのアミノ基の喪失から発生する。４．１１分のピークは、同じようにフラグメント化する親化合物より２質量単位少ない不純物を表す可能性がある。結論として、２Ｃ－ｉＢｕは、この研究で使用された方法の検出限界内で９９％を超える純度である。
実施例２．受容体薬理学
安定にヒト５－ＨＴ２Ａ受容体を発現しているＨＥＫ細胞（Ｂｒａｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，７０（６）：１９５６－１９６４、参照により本明細書に組み込まれる）を、２Ｃ－ｉＢｕ（表３）および他の化合物（図３）によるＧｑ－に媒介性カルシウムトランジェントについてＥＣ５０およびＥＭＡＸ値を決定するために使用した。細胞を、実験の２４時間前に約５００００細胞／ウェルで、９６ウェルポリ－Ｄ－リジンプレートに播種し、４％透析ウシ胎児血清を補充したＯｐｔｉ－ＭＥＭ還元血清培地中３７°Ｃで培養した。実験当日、細胞を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを添加したＨＢＳＳで１回洗浄し、ＨＢＳＳ－ＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈した３μＭＦｌｕｏ－４ＡＭ（分子プローブ）７５μＬをロードし、室温で１．５時間インキュベートし、ＨＢＳＳ－ＨＥＰＥＳで２回洗浄し、２５°Ｃで５０μＬのＨＢＳＳ－ＨＥＰＥＳ中に維持した。色素をロードした細胞のプレートをＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎＩＩＩマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＬＬＣ）に入れ、蛍光（励起、４８８ｎｍ、発光、５２５ｎｍ、カットオフ、５１５ｎｍ）をモニターした。試験化合物は、スキャン開始の３０秒後に５０μＬのＨＢＳＳ－ＨＥＰＥＳ中２倍の濃度で添加され、２秒間隔でさらに２００秒間蛍光をモニターした。各サンプルのカルシウム動員トレースを取得した後、試験化合物についてのカルシウム応答を、ベースライン蛍光レベル（Ｆで表示）からの変化のパーセンテージ（ピーク蛍光－ベースライン蛍光レベル、ΔＦで表示）として定量化した。ΔＦ／Ｆ（％）。対照として、緩衝液のみのシグナルはベースライン応答を構成し、セロトニンアゴニストのピークシグナルは１００％の応答を構成した。棒グラフと曲線フィッティングルーチンは、Ｇｒａｐｈ－Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用して実行した。
Ｋｒｏｅｚｅらに記載されているように、２Ｃ－ＩＢＵによる測定βアレスチン－２動員を測定するために、ＨＴＬＡ細胞を、５－ＨＴ２ＡＲ－タンゴ構築物でトランジェントにトランスフェクトし、これは以下に記載されている（Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０１５，２２：３６２－３６９、参照により本明細書に組み込まれる）。次に、Ｋｒｏｅｚｅ ｅｔ ａｌ．に記載されているように、ルミネセンスを測定することによりＰＲＥＳＴＯ－Ｔａｎｇｏ動員アッセイを行って、ＥＣ５０およびＥｍａｘ値を決定した。結果を以下の表３に示す。
（表３）受容体薬理学の要約
Figure 2022527401000019
ＤＯｘ対２Ｃ化合物の直接比較
上記の方法を使用して、カルシウム動員およびベータアレスチンの動員に関して、２Ｃ化合物をＤＯｘ化合物に対して直接比較した。データは、５－ＨＴ応答のパーセンテージとしてのＥＭＡＸ、およびｐＥＣ５０を決定するために、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して分析した。結果を以下の表４および５に示す。
（表４）カルシウム動員
Figure 2022527401000020
（表５）ベータアレスチン動員
Figure 2022527401000021
*活性は検出されず
実施例３．アレルギー性喘息モデル
Ｎａｕ ｅｔ ａｌ．（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１５，３０８（２）：Ｌ１９１－Ｌ１９８、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるような、アレルギー性喘息のオボアルブミンモデルおよび全身プレチスモグラフィープロトコルの改変を使用して、成体雄性Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラットにおけるメタコリンチャレンジに応答して、気道過敏性（ＡＨＲ）の尺度であるΔＰｅｎｈを決定した。図２Ａ～２Ｇに示される結果は、噴霧吸入薬物についてマウスで測定された図２Ｃを除いて、ラットのオボアルブミンアレルギー性喘息アッセイで測定されたＰｅｎＨ変化を表す。統計は、多重比較のためにテューキー事後検定を用いる２元配置分散分析を使用して実行した。
アレルギー性喘息は、気道の慢性炎症性障害として定義されている。この疾患は、気道の炎症、持続性の気道ＡＨＲ、および断続的で可逆的な気道閉塞を特徴としている。げっ歯類における慢性的なアレルゲン曝露は、アレルゲン依存性感作、気道粘膜への好酸球流入を特徴とするＴｈ２依存性アレルギー性炎症、およびＡＨＲを含む喘息の特徴のいくつかを再現することが示されている。
図２Ａに示されるように、（Ｒ）－ＤＯＩを用いる治療は、アレルゲンＯＶＡに応答して、ラットにおいてＰｅｎＨによって測定されるように、ＡＨＲを予防することにおいて完全な効力を実証した。ナイーブ（青い線）グループと（Ｒ）－ＤＯＩ＋ＯＶＡ（赤い線）グループとの間でＰｅｎＨ値の間に統計的差異は存在しない。図２Ｂに示されるように、Ｒ－ＤＯＩと比較してアミノ基の修飾を含む２５Ｉ－ＮＢＯＭｅは、効力の低下を示した。２５Ｉ－ＮＢＯＭｅはＰｅｎＨを減少させたが、ＰｅｎＨはナイーブ対照よりも有意に上昇した。図２Ｃに示されるように、Ｒ－ＤＯＩ中の４位のヨウ素を臭素に変更すること（それによりＤＯＢを得る）は、効力を低下させなかった。しかし、２，５、ジメトキシを環化し、アルファ炭素を除去すると、ＴＣＢ－２を得るために側鎖を環化および剛性化したものと同様（図２Ｅ）、効力が低下した（図２Ｄ）。ＴＣＢ－２はＰｅｎＨを減少させたが、それでもナイーブ対照よりも有意に上昇していた。図２Ｆに示されるように、４位をトリフルオロメチルで置き換えると、効力が失われた。ＰｅｎＨ値に関して、ＯＶＡグループとｄｒｕｇ＋ＯＶＡグループとの間に統計的差異はなかった。図２Ｇは、２Ｃ－ｉＢｕを得るためのアルファ炭素の除去および４位へのイソブチルの配置が、（Ｒ）－ＤＯＩと比較して効力の低下をもたらさなかったことを示す。この結果は、そうでなければメタコリンに対する反応の増加を誘発したであろう、気管支の炎症を阻止するための完全に有効な抗炎症効果を表す。
ＡＨＲの予防に際してラットにおける０．５ｍｇ／ｋｇ投与量での様々なＤＯｘおよび２Ｃｘ化合物の効力の要約を図３に提供する。メタコリンの漸増用量に反応したＰｅｎＨ値の曲線下面積（ＰｅｎＨ－ＡＵＣ）を、ナイーブ、ＯＶＡ処理、およびＯＶＡ＋薬物処理の動物の各試験グループについて計算した。対照値（ＯＶＡのみ）の７５％を超えるＰｅｎＨ－ＡＵＣ値の減少は、強力な効力として注釈を付けた。中程度の有効性は２５～７５％の阻害であり、２５％未満の阻害は不活性として注釈を付けた。この情報に加えて、５－ＨＴ２ＡＲ異種細胞ベースのカルシウムトランジェントアッセイで試験された化合物のＲ－ＤＯＩ ＥＣ５０値（比率）との相対値が提供される。さらに、Ｒ－ＤＯＩと比較した、各化合物のヒトにおける精神活性用量の推定比率が提供されている。図３は、炎症媒介性アレルゲン誘発性ＡＨＲに対するフェニルエチルアミンクラスの化合物の治療効力の非相関性、ならびにヒトにおいてこれらの化合物で経験される精神活性障害のために必要な用量の報告された証拠、またはカルシウムトランジェントアッセイにおける５－ＨＴ２ＡＲに対するこれらの化合物の効力および強度を例証する。
２Ｃ－ｉＢｕ濃度の関数としてのΔＰｅｎｈの阻害は、上記のように、雄性成体Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラットへの２Ｃ－ｉＢｕの噴霧の鼻のみの投与によって研究した。結果を図４に示す。Ｘ軸上の２Ｃ－ｉＢｕの濃度に対して、ΔＰｅｎｈの２Ｃ－ｉＢｕの所定の用量での各治療グループの曲線下面積をＹ軸にプロットする。ＥＤ５０は、０．００２７ミリグラム／ｋｇであって、（Ｒ）－ＤＯＩと等しく同程度であった。まとめると、この実施例に示されている結果は、２Ｃ－ｉＢｕが（Ｒ）－ＤＯＩと同様の効力を示すことを示している。
実施例４．行動研究
頭のけいれん反応（ＨＴＲ）は、幻覚剤と非幻覚剤の５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニストを確実に区別できるため、ヒトの幻覚作用のげっ歯類における行動の代用として使用できる。幻覚剤の弁別刺激効果と同様に、ＨＴＲは、５－ＨＴ２Ａ活性化の行動読み出しとして機能し、５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニストのインビボでの効力を比較するために使用することができる。ＨＴＲ研究は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて、（Ｒ）－ＤＯＩおよび２Ｃ－ｉＢｕを用いて実施した。
材料および方法
本実施例で報告されている結果を取得するために、以下の方法を使用した。
動物
Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ，ＵＳＡ）から入手した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（６～８週齢）を、逆光サイクル（１９００時で点灯、０７００時にオフ）で温度管理された部屋にケージあたり最大４匹で飼育し、行動試験中を除いて、食物と水への自由なアクセスを提供した。試験は１０００時から１８００時の間に実施した。
薬物
薬物用量は、等価な遊離塩基重量に基づいている。試験物質を滅菌等張食塩水に溶解し、５ｍＬ／ｋｇの量で皮下（ＳＣ）注射した。
頭のけいれん反応研究
ＨＴＲは、公知の方法に従って、ヘッドマウント磁石と磁力計検出コイルを使用して評価した。簡単に説明すると、マウスに麻酔をかけ、頭皮に小さな切開を入れ、歯科用セメントを使用して頭蓋の背面に小さなネオジム磁石を取り付けた。２週間の回復期間の後、ＨＴＲ実験は、キャリーオーバーの影響を回避するために、セッションの間に少なくとも７日間、明るい部屋で実行した。試験化合物は、試験の直前に注射した。マウスに薬物またはビヒクルを注射し、次に磁力計コイルで囲まれたガラスシリンダーの中でＨＴＲ活性を記録した。コイル電圧は、ＬａｂＣｈａｒｔ ｖ ７．３．２（（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＣＯ，ＵＳＡ）を備えたＰｏｗｅｒｌａｂ／８ＳＰを使用して、ローパスフィルター処理（２～１０ｋＨｚカットオフ周波数）、増幅、およびデジタル化（２０ｋＨｚサンプリングレート）され、次いでオフラインフィルター処理した（４０～２００Ｈｚ帯域通過）。頭のけいれんは、次の判断基準に基づいて手動で識別した。１）正弦波、２）周波数が４０Ｈｚ以上の少なくとも３回の連続した頭の動き（通常は双極ピークとして示される）の証拠、３）バックグラウンドノイズのレベルを超える振幅、４）持続時間＜０．１５秒、および５）各反応の直前と直後の安定したコイル電圧。
実験計画およびデータ分析
実験１．マウスの５つのグループ（ｎ＝６／グループ、合計３０）をビヒクルまたはＲ－ＤＯＩ（０．１、０．３、１、または３ｍｇ／ｋｇ）で処理し、ＨＴＲ活性を３０分間評価した。実験２．マウスの５つのグループ（ｎ＝６～７／グループ、合計３４）をビヒクルまたは２Ｃ－ｉＢｕ（０．３、１、３、または１０ｍｇ／ｋｇ）で処理し、ＨＴＲ活性を３０分間評価した。実験３．マウスの２つのグループ（ｎ＝７／グループ、合計１４）をＲ－ＤＯＩ（１ｍｇ／ｋｇ）または２Ｃ－ｉＢｕ（３ｍｇ／ｋｇ）で処理し、ＨＴＲ活性を２１０分間評価した。
実験１と実験２では、３０分間の記録全体で頭のけいれんを調べ、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して頭のけいれんカウントを分析した。さらに、ＨＴＲカウントは、反復測定としての時間を用いて、一元配置ＡＮＯＶＡを使用して２分間の時間ブロックで分析した。選択したグループ間の事後ペアワイズ比較は、テューキーのスチューデント化範囲法を使用して実行した。有意性は、０．０５のαレベルを超えることによって実証した。
有効用量の中央値（ＥＤ５０値）と９５％信頼区間（９５％ＣＩ）は、非線形回帰（Ｐｒｉｓｍ ７．００，ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）によって計算した。ガウス分布を使用して、二相性ＨＴＲ用量反応データを適合させた。
Figure 2022527401000022
これらの式で、Ｅは薬物の効果、ベースラインは対照グループの反応、範囲はベースラインから曲線の最上部までの距離、［Ａ］は薬物の用量、空中は曲線の上端に対応する用量の対数である。効力差が個々の化合物の間に存在するかどうかを決定するために、エクストラ二乗和のＦ検定を使用して、ＥＤ５０値を比較した。有意性は、０．０５のαレベルを超えることによって実証した。
実験３では、ＨＴＲカウントを５分間の時間ブロックで調べた。薬物反応の半減期を決定するために、データの下降相に一相指数関数的減衰関数をフィットさせた。Ｒ－（－）－ＤＯＩ（１ｍｇ／ｋｇ）またはＥＬＥＵ０２によって生成された応答は、反復測定としての時間を用いて、一元配置ＡＮＯＶＡを使用して分析した。グループ間の事後ペアワイズ比較は、Ｓｉｄａｋの多重比較検定を使用して実行した。有意性は、０．０５のαレベルを超えることによって実証した。
結果
実験１
（表６）Ｒ－ＤＯＩによって誘発されるＨＴＲ
Figure 2022527401000023
**p＜0.01対ビヒクル対照、テューキーの検定。
Ｒ－ＤＯＩの投与により、ＨＴＲカウントの用量依存的な増加を生じた（Ｆ（４，２５）＝１３．７０、ｐ＜０．０００１、図５Ａおよび表６）。Ｒ－ＤＯＩによって誘発されたＨＴＲは、逆Ｕ字型の用量反応関数に従い、１ｍｇ／ｋｇの投与後にピーク反応が発生した（１２８．０±１３．２［平均±ＳＥＭ］カウント／３０分）。
Ｒ－ＤＯＩは、ＥＤ５０が０．２０（９５％ＣＩ ０．１１～０．３５）ｍｇ／ｋｇのＨＴＲを誘発した。モル質量に基づくと、Ｒ－ＤＯＩのＥＤ５０は０．６３（９５％ＣＩ ０．３５～１．１０）μｍｏｌ／ｋｇである。興味深いことに、Ｒ－（－）－ＤＯＩを他の点では同一の実験条件下でＩＰ投与すると、ＥＤ５０が０．６６（９５％ＣＩ ０．４７～０．９３）μｍｏｌ／ｋｇのＨＴＲが誘導される。エクストラ平方和のＦ検定を使用するＥＤ５０の値の比較は、Ｒ－ＤＯＩの効力が有意にその投与経路（Ｆ（１，５２）＝０．０３、Ｐ＝０．８７）の影響を受けないことを確認した。
Ｒ－ＤＯＩへの応答も２分間の時間ブロックで分析した。図５Ｂに示されるように、Ｒ－ＤＯＩに対する応答は時間依存性であった（薬物×時間：Ｆ（５６，３５０）＝２．９３、ｐ＜０．０００１）。注射と最大効果の間隔は、Ｒ－ＤＯＩの投与量に反比例した。最大応答は、０．３ｍｇ／ｋｇの投与後２４～２６分、１ｍｇ／ｋｇの投与後４～６分、および３ｍｇ／ｋｇの投与後２～４分間で発生した。
実験２
（表７）２Ｃ－ｉＢｕによって誘発されるＨＴＲ
Figure 2022527401000024
*p＜0.05、**p＜0.01対ビヒクル対照、テューキーの検定。
２Ｃ－ｉＢｕの投与により、ＨＴＲカウントが用量依存的に生成した（Ｆ（４，２９）＝２８．３６、ｐ＜０．０００１、図６Ａ）。Ｒ－ＤＯＩと同様に、２Ｃ－ｉＢｕによって誘発されたＨＴＲは、逆Ｕ字型の用量反応関数に従い、３ｍｇ／ｋｇ（１１１．１±４．７カウント／３０分）の投与後にピーク反応が発生した。
２Ｃ－ｉＢｕは、ＥＤ５０が０．７０（９５％ＣＩ ０．５２～０．９３）ｍｇ／ｋｇのＨＴＲを誘発した。モル質量に基づくと、２Ｃ－ｉＢｕのＥＤ５０は２．１７（９５％ＣＩ １．６３～２．８９）μｍｏｌ／ｋｇであり、これは、Ｒ－ＤＯＩの約３分の１の行動効力があることを意味する。エクストラ二乗和のＦ検定により、２Ｃ－ｉＢｕはＲ－ＤＯＩよりも行動効力が有意に低いことを確認した（Ｆ（１，５８）＝１２．９２、ｐ＝０．０００７）。
２Ｃ－ｉＢｕへの応答も２分の時間ブロックで分析した。図６Ｂに例証されるように、２Ｃ－ｉＢｕに対する応答は時間依存性であった（薬物×時間：Ｆ（５６，４０６）＝３．８０、ｐ＜０．０００１）。注射と最大効果の間隔は、２Ｃ－ｉＢｕの投与量に反比例した。最大応答は、１ｍｇ／ｋｇの投与後２４～２８分、３ｍｇ／ｋｇの投与後１８～２４分、および１０ｍｇ／ｋｇの投与後２～４分で発生した。
実験３
次に、Ｒ－ＤＯＩおよび２Ｃ－ｉＢｕによって生成された応答の時間経過を特徴付けした。この実験のために、マウスを最大有効用量のＲ－ＤＯＩ（１ｍｇ／ｋｇ ＳＣ）および２Ｃ－ｉＢｕ（３ｍｇ／ｋｇ ＳＣ）で処理し、ＨＴＲ活性を２１０分間継続的にモニターした。
１ｍｇ／ｋｇ Ｒ－ＤＯＩによって誘発されたＨＴＲは、投与後５～１０分でピークに達し（２３．３±３．５カウント／５分）、その後、試験セッションの残りの部分で徐々に減少した（図７）。ピーク後のデータを１相指数関数的減衰関数でフィッティングすると、応答の半減期は８４．６４分（９５％ＣＩ：７７．６５～９３．０分；ｒ２＝０．６８４）であることが示された。
３ｍｇ／ｋｇの２Ｃ－ｉＢｕによって誘発されたＨＴＲは、投与の２０～２５分後にピークに達し（２０．１±３．５カウント／５分）、その後、試験セッションの残りにわたって徐々に減少した（図７）。ピーク後のデータを１相指数関数的減衰関数でフィッティングすると、応答の半減期は１１１．４分（９５％ＣＩ：１００．１～１２５．４分；ｒ２＝０．５７０９）であることが示された。
Ｒ－ＤＯＩおよび２Ｃ－ｉＢｕによって生成された応答の時間経過を分析することに加えて、本発明者らはまた、それらの効果を直接比較した。薬物治療の主な効果はなかったが（Ｆ（１，１２）＝０．３３、ｐ＝０．５８）、時間の主な効果（Ｆ（４１，１９２）＝３９．５５、ｐ＜０．０００１）および、薬物治療と時間との間の有意な相互作用が存在した（Ｆ（４１，４９２）＝４．３６、ｐ＜０．０００１）。事後のペアワイズ比較では、最初と２番目の５分間の時間ブロックの間、Ｒ－ＤＯＩと２Ｃ－ｉＢｕの効果の間のみに有意差が存在したことを示した（ｐ＜０．０００１、Ｓｉｄａｋの多重比較検定）。
これらのデータは、２Ｃ－ｉＢｕが、５－ＨＴ２Ａ受容体媒介性精神活性の齧歯類モデルにおける頭部けいれん応答の誘発におけるＲ－ＤＯＩよりも効力が約３倍程度低かったことを実証する。さらに、２Ｃ－ｉＢｕは、Ｒ－ＤＯＩと比較して、頭のけいれん行動を誘発する際のピーク応答までの時間の有意な遅延を実証した。他方、実施例３は、２Ｃ－ｉＢｕの治療効力が、齧歯類喘息性炎症モデルにおいてＡＨＲを低下させる点でＲ－ＤＯＩと同様であることを実証した。したがって、２Ｃ－ｉＢｕは炎症の疾患モデルにおいて関心のある治療特性を保持するが、これらの結果は、この化合物が望ましくない精神活性効果を誘発する際にＲ－ＤＯＩと同じ傾向を共有しないことを示す。
実施例５．５－ＨＴ受容体結合研究
この実施例では、様々な５－ＨＴ受容体の結合アッセイにおけるＲ－ＤＯＩと２Ｃ－ｉＢｕの試験について説明する。放射性リガンド結合は、Ａｕｌｄ ｅｔ ａｌ．（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ ＨＴＳ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．２０１２．Ｉｎ：Ｓｉｔｔａｍｐａｌａｍ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ａｓｓａｙ Ｇｕｉｄａｎｃｅ Ｍａｎｕａｌ［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］，Ｂｅｔｈｅｓｄａ（ＭＤ）：Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ ａｎｄ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ａｄｖａｎｃｉｎｇ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；２００４）に記載されるように、一般的に受け入れられている方法論に従って、Ｃｅｒｅｐ Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｇｏｌｄ ｓｔａｎｄａｒｄ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ法における標準状態を使用して、膜の調製から組換え発現したヒト受容体において、表８に示すリガンドを使用して、平衡状態で評価した。各試験化合物を滴定し、競合結合条件下でいくつかの濃度で試験して、最大阻害濃度の半分（ＩＣ５０）とその見かけの結合親和性（平衡解離定数（Ｋｉ））を決定した。ＩＣ５０値（対照特異的結合の最大阻害の半分を引き起こす濃度）およびＨｉｌｌ係数（ｎＨ）は、Ｈｉｌｌ方程式曲線フィッティングを使用する平均複製値を用いて生成された競合曲線の非線形回帰分析によって決定した。この分析は、Ｃｅｒｅｐで開発されたソフトウェア（Ｈｉｌｌ ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して実施され、商用ソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（登録商標）４．０ｆｏｒＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）（（著作権）１９９７ ｂｙ ＳＰＳＳ Ｉｎｃ．）によって生成されたデータとの比較によって検証した。抑制定数（Ｋｉ）は、ＣｈｅｎｇＰｒｕｓｏｆｆの方程式を使用して計算した。ｐＫｉ値は、平衡解離定数の１０を底とする負の対数、モル濃度単位のＫｉとして計算され、以下の表８にリストされている。表９は、一般的に同様の実験条件下で試験された各受容体の１つの参照リガンドのｐＩＣ５０の例を示す。一般に、両方の試験化合物のｐＫｉ値は、内因性リガンドであるセロトニンよりも、それらの一次または共一次受容体標的に対する親和性が高いことを示す。５－ＨＴ受容体への見かけの親和性に関するＲ－ＤＯＩの特異性は、＿２Ａ＞＿２Ｃ＞＿２Ｂ＞＞＿１Ａ＝＿１Ｂであった。５－ＨＴ受容体への見かけの親和性に関する２Ｃ－ｉＢｕの特異性は、＿２Ｃ＞＿２Ａ＞＿２Ｂ＞＿１Ａ＝＿１Ｂ＝＿１Ｃ＞＿７＞＿６であった。
（表８）
Figure 2022527401000025
（表９）
Figure 2022527401000026
実施例６．Ｒ－ＤＯＩおよび２Ｃ－ｉｂｕの毒性研究
Ｒ－ＤＯＩと２Ｃ－ｉＢｕの間のインビトロＡＤＭＥ／ｔｏｘメトリックの数を比較するために、インビトロタンパク質結合、吸収、およびミクロソーム固有クリアランス研究を実施した。各アッセイは標準化され、方法は、薬物開発における非ＧＬＰ研究の判断基準の受け入れに合致するように、そして以下に記載されるような一般に受け入れられている方法論に従うように検証した。Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＡＤＭＥ ａｎｄ ＰＫ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｄｕｒｉｎｇ Ｌｅａｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｌｅａｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ－Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，Ｂｅｎｃｈｍａｒｋｓ ａｎｄ Ｒｕｌｅｓ ｏｆ Ｔｈｕｍｂ．２０１５；Ｉｎ：Ｓｉｔｔａｍｐａｌａｍ ｅｔ ａｌ．Ａｓｓａｙ Ｇｕｉｄａｎｃｅ Ｍａｎｕａｌ［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］．Ｂｅｔｈｅｓｄａ（ＭＤ）：Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ ａｎｄ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ａｄｖａｎｃｉｎｇ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；２００４）。
ヒト血漿中の試験化合物（Ｒ－ＤＯＩまたは２Ｃ－ｉＢｕ）を使用して、インビトロタンパク質結合アッセイを実施した。Ｒ－ＤＯＩと２Ｃ－ｉＢｕは、それぞれ１．０×１０－５Ｍの濃度で試験した。結果を以下の表１０に示す。
（表１０）タンパク質結合アッセイの結果
Figure 2022527401000027
インビトロ吸収アッセイは、ｐＨ６．５／７．４でＣａｃｏ－２細胞とインキュベートした試験化合物（Ｒ－ＤＯＩまたは２Ｃ－ｉＢｕ）を使用して実施した。Ｒ－ＤＯＩおよび２Ｃ－ｉＢｕは、それぞれ１．０×１０－５Ｍの濃度で試験した。結果を以下の表１１に示す。
（表１１）吸収アッセイの結果
Figure 2022527401000028
ヒト肝ミクロソームと様々な時間（０分間、１５分間、３０分間、４５分間、および６０分間）インキュベートした試験化合物（Ｒ－ＤＯＩまたは２Ｃ－ｉＢｕ）を使用して、内因性クリアランスについて試験するためにインビトロ代謝アッセイを実施した。Ｒ－ＤＯＩおよび２Ｃ－ｉＢｕは、それぞれ１．０×１０－７Ｍの濃度で試験された。結果を以下の表１２に示す。
（表１２）インビトロ代謝結果
Figure 2022527401000029
一般に、両方の化合物は、ＰＢＳおよびシミュレートされた腸液水性環境で２００マイクロモル濃度の最大試験濃度で完全に溶解した。２Ｃ－ｉＢｕは、Ｒ－ＤＯＩと比較して親水性プロファイルの減少を示し、生理学的ｐＨでのｌｏｇＤがＲ－ＤＯＩの１．０４から２Ｃ－ｉＢｕの１．６４に増加した。物理化学的特性のこの違いは、Ｒ－ＤＯＩおよびＣａｃｏ－２ ＡＢ／ＢＡ透過性プロファイルの適度な変化と比較して、２Ｃｉ－Ｂｕの観察された血漿タンパク結合能力の増加の推進力の１つである可能性がある。Ｒ－ＤＯＩと２Ｃ－ｉＢｕは両方とも代謝的に安定した化合物であり、ヒト肝ミクロソームの内因性クリアランスアッセイではクリントが１１５．５未満であった。
実施例７．炎症性関節炎の治療のための概念実証研究
コラーゲン誘発性関節炎は、ヒト関節リウマチの動物モデルである。マウスはＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ）（例えば、ウシＣＩＩ）で免疫される。このモデルは、ヒトの関節リウマチを特徴付ける自然免疫および獲得免疫のメカニズムの多くを要約し、ヒトの治療法としてその後開発された治療法を試験するために使用されてきた。
関節炎は３つのステップでＣ５７／Ｂｌ６マウスに誘発される。マウスは、０日目に、皮下投与（ｓｃ）された、完全フロイントアジュバント中のウシＣＩＩで免疫される。２１日目に、不完全フロイントアジュバントに懸濁されたＣＩＩによる２回目の免疫が皮下投与される。最後に、２４日目に、２５μｇのリポ多糖が腹腔内注射を介して投与される。
マウスは、例えば、本明細書に記載の方法に従って、投与された投与量および頻度で、非行動的に強力であることが確認された用量で、２Ｃ化合物の尾静脈注射を介して週に２回投与される。対照マウスはＣＩＩで免疫されておらず、治療もプラセボも受けていません。マウスの１０％から３０％が関節炎を発症した後に治療が開始する。
マウスは、毎日の累積疾患スコアによって評価する。最初の３週間は、週に１～２回マウスの体重を測定し、足の厚さを週に２回測定する。血液、リンパ節、脾臓、および関節は、組織病理学および免疫学的分析のために採取され、これには、血液中の抗ＣＩＩ抗体の力価、および炎症性サイトカインなどの、細胞によって発現され、血液中を循環する他の炎症マーカーが含まれる。
２Ｃ化合物を受容したマウスは、対照マウスと比較して、累積スコアが低く、関節炎の四肢の頻度が低く、そして平均の足の厚さが薄い。２Ｃ化合物を受容したマウスはまた、対照マウスと比較して、より低いレベルの抗ＣＩＩ抗体（例えば、ＩｇＧ２ａ）、および活性化免疫細胞および循環炎症性サイトカインなどの炎症誘発性マーカーを有する。
実施例８．多発性硬化症の治療のための概念実証研究
実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、多発性硬化症のマウスモデルであり、広範な自己免疫疾患と多くの病原性の基盤を共有している。本実施例では、２Ｃ化合物によるＥＡＥの治療を要約する。
ＥＡＥは、完全フロイントアジュバント中の２００μｇＭＯＧ３５－５５を皮下注射することによって、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて誘発される。さらに、２００ｎｇの百日咳毒素を０日目と２日目に腹腔内（ｉｐ）投与する。
２Ｃ化合物は、例えば、本明細書に記載の方法のいずれかを使用して、非行動的に強力であることが確認された量および頻度で静脈内投与される。ＥＡＥの臨床的兆候について、マウスを１０日目から開始して２４日目まで連続して毎日モニターする。ＥＡＥのスコアは次のとおりであり、０、疾患の兆候なし；１、尾のトーンの喪失；２、後肢不全麻痺；３、後肢麻痺；４、四肢麻痺；そして５、瀕死である。平均スコアは、マウスの各グループについて計算する。実験の終わりに、脳、リンパ節、および脾臓を採取し、２Ｃ化合物の免疫学的効果を評価するために以下の実験を行う。
脾臓は単一細胞懸濁液に解離し、１、１０、または１００μｇ／ ｍＬの濃度のＭＯＧ３５－５５ペプチドで刺激して免疫想起を測定する。細胞増殖は、ＭＴＴ細胞増殖アッセイを使用して７２時間後に測定する。脳と脊髄を採取し、単一細胞懸濁液に解離する。Ｔ細胞は、磁気ビーズを使用して単離し、インターロイキン１７（ＩＬ－１７）およびインターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）に対する抗体で染色し、フローサイトメトリーによって分析する。
行動用量以下の用量の２Ｃ化合物を投与されたマウスは、例えば、ＭＴＴアッセイを使用する細胞増殖の低下を特徴とするように、対照マウスと比較してＭＯＧ３５－５５ペプチドに対してより低い想起応答を示す。行動用量以下の用量の２Ｃ化合物を受容したマウスの脳および脊髄組織からのＴ細胞は、対照マウスと比較して、ＩＬ－１７およびＩＦＮγなどの炎症マーカーの発現量が少ない。
他の実施形態
本明細書に言及されているすべての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれの独立した刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明はその特定の実施形態に関連して説明されてきたが、それはさらなる改変が可能であり、そして、本出願は、一般に、本発明の原理に従い、そして本発明が関連し、かつ前述の本質的な特徴に適用することができ、そして特許請求の範囲に続く当技術分野における公知のまたは慣習的な慣行の範囲内にある本開示からのこのような逸脱を含む、本発明の任意の変形、使用、または適合を網羅することを意図することが理解される。
他の実施形態は、特許請求の範囲内にある。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2022527401000030
    またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくはプロドラッグ。
  2. 請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  3. 経口、鼻腔内、または肺投与用に製剤化される、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 炎症性障害の治療を必要とする対象において炎症性障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  5. 前記化合物が２０μｇ／ｋｇ体重未満の量で投与される、請求項４に記載の方法。
  6. 前記化合物が週に１～３回の頻度で投与される、請求項４または５に記載の方法。
  7. 前記炎症性障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、神経炎症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、乾癬、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、敗血症、および結膜炎からなる群から選択される、請求項４～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記化合物が経口、鼻腔内、または吸入によって投与される、請求項４～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2022527401000031
    またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくはプロドラッグ。
  10. 請求項９に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  11. 経口、鼻腔内、または肺投与用に製剤化される、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 炎症性障害の治療を必要とする対象において炎症性障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項９に記載の化合物または請求項１０もしくは１１に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  13. 前記化合物が２０μｇ／ｋｇ体重未満の量で投与される、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記化合物が週に１～３回の頻度で投与される、請求項１２または１３に記載の方法。
  15. 前記炎症性障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、神経炎症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、乾癬、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、敗血症、および結膜炎からなる群から選択される、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記化合物が経口、鼻腔内、または吸入によって投与される、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2022527401000032
    またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくはプロドラッグ。
  18. 請求項１７に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  19. 経口、鼻腔内、または肺投与用に製剤化される、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 炎症性障害の治療を必要とする対象において炎症性障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１７に記載の化合物または請求項１８もしくは１９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  21. 前記化合物が２０μｇ／ｋｇ体重未満の量で投与される、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記化合物が週に１～３回の頻度で投与される、請求項２０または２１に記載の方法。
  23. 前記炎症性障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、神経炎症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、乾癬、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、敗血症、および結膜炎からなる群から選択される、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記化合物が経口、鼻腔内、または吸入によって投与される、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の方法。
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