JP2022517281A - α-ケト酸からの有機酸の合成 - Google Patents
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Abstract
α-ケト酸から同位体濃縮された有機酸を合成するための方法を含む、α-ケト酸から同位体濃縮された有機酸を合成するための方法を開示する。同位体濃縮された有機酸は、たとえば、代謝フラックス分析に有用である。
Description
本開示は、一般的に有機酸の合成方法に関し、たとえば、代謝経路の生物学的中間体である有機酸の合成方法に関する。
(関連出願の相互参照)
本出願は、参照によりその全体が本明細書の一部をなすものとする、2019年1月17日に出願された米国特許仮出願第62/793,529号、および2019年3月28日に出願された米国特許仮出願第62/825,084号の優先権を主張する。
本出願は、参照によりその全体が本明細書の一部をなすものとする、2019年1月17日に出願された米国特許仮出願第62/793,529号、および2019年3月28日に出願された米国特許仮出願第62/825,084号の優先権を主張する。
本明細書は、α-ケト酸から同位体濃縮された有機酸を合成する方法を含む、α-ケト酸から有機酸を合成する方法を記載する。同位体濃縮された有機酸は、たとえば、代謝フラックス分析において有用である。
代謝フラックス分析は,細胞の発現変化、あるいは、癌、マラリア、細菌感染などの病態に起因する病原体の活動による代謝異常を検出するために用いられる。この方法は、インビボおよびインビトロで処理される生物学的中間体の安定非天然同位体を追跡することによって機能する。組織または液体のサンプルは、質量分析および/または核磁気共鳴分光法によって分析され、同位体標識された原子(通常は13C)の数および/または位置を決定する。このパターンは、生物学的経路(特に非典型的な代謝が多くの場合に特定の病状を示すトリカルボン酸(TCA)サイクルおよび解糖系)の相対的な活性を決定するのに役立つ。近年の質量分析装置の感度の向上は、この技術の応用範囲を拡大している。しかしながら、現状では、同位体標識された代謝産物の費用および入手困難性により、この分野は制限されている。多くの場合、同位体標識された代謝産物を大規模に生産することも困難である。
典型的には、有機酸代謝産物の生成には、細胞内または細胞外の生物酵素を使用する必要があった。酵素の補助なしにこれらの化合物を化学的に合成しようとする試みは、過酷な反応条件下でさえも、低収率であり、特異性が劣悪であることの難点がある。
さらに、現在のα-ケト酸の合成および有機酸代謝産物の合成は、限定された同位体パターンのみを可能とする、生物学的方法または合成的方法を採用している。当技術分野では、より柔軟に代謝産物を合成する方法が必要とされている。加えて、酵素、触媒、過酷な反応条件、複数の反応剤の添加、複数の単位操作または複数のプロセス工程、および/または微生物を含む比較的高価かつ複雑なプロセスを使用する現在の合成方法を回避する、より安価かつ効率的な代謝産物の製造プロセスが必要とされている。
本開示は、有機酸、たとえば、代謝経路の生物学的中間体である有機酸の合成方法を提供する。1つの態様において、本開示は、次の2つの役割を果たすアルデヒド反応剤を使用するアルドール縮合を記載し、1)アルデヒド反応剤は、生成物の炭素骨格(アルドール付加化合物)の一部を形成する求電子剤であり、2)アルデヒド反応剤は、アルドール生成物であるエノン(アルドール縮合化合物)に対する共役還元を行う還元剤である。驚くべきことに、共役還元を組み合わせたアルドール付加方法では、アルドール付加の反応剤が還元剤であってもよく、より安価で、より効率的で、かつより柔軟な代謝産物合成プロセスをもたらすことが分かった。
したがって、第1の態様において、本明細書では、アルドール縮合化合物中のα,β-不飽和結合を還元する方法を提供し、当該方法は:
(1) アルドール求核剤をアルデヒド求電子剤と接触させて、アルドール付加化合物を提供する工程と;
(2) アルドール付加化合物を脱水して、α,β-不飽和結合を有するアルドール縮合化合物を提供する工程と;
(3) アルドール縮合化合物をアルデヒド求電子剤と接触させることにより、アルドール縮合化合物中のα,β-不飽和結合を還元する工程と、
を含む。この方法では、アルデヒド求電子剤は、工程(1)における反応剤であり、工程(3)における還元剤である。
(1) アルドール求核剤をアルデヒド求電子剤と接触させて、アルドール付加化合物を提供する工程と;
(2) アルドール付加化合物を脱水して、α,β-不飽和結合を有するアルドール縮合化合物を提供する工程と;
(3) アルドール縮合化合物をアルデヒド求電子剤と接触させることにより、アルドール縮合化合物中のα,β-不飽和結合を還元する工程と、
を含む。この方法では、アルデヒド求電子剤は、工程(1)における反応剤であり、工程(3)における還元剤である。
第2の態様においては、本明細書では、有機酸を調製するための方法を提供し、当該方法は:
(1) α-ケト酸をアルデヒド求電子剤と接触させて、アルドール付加化合物を提供する工程;
(2) アルドール付加化合物を脱水して、α,β-不飽和結合を有するアルドール縮合化合物を提供する工程;
(3) アルドール縮合化合物をアルデヒド求電子剤と接触させることにより、アルドール縮合化合物のα,β-不飽和結合を還元する工程;ならびに
(4) 還元されたアルドール縮合化合物を酸化的脱炭酸して、有機酸を提供する工程、または
(5) 還元されたアルドール縮合化合物のケト基を還元して、有機酸を提供する工程、または
(6) 還元されたアルドール縮合化合物を還元的アミノ化またはトランスアミノ化して、有機酸を提供する工程
を含む。この方法では、アルデヒド求電子剤は、工程(1)における反応剤であり、工程(3)における還元剤である。
(1) α-ケト酸をアルデヒド求電子剤と接触させて、アルドール付加化合物を提供する工程;
(2) アルドール付加化合物を脱水して、α,β-不飽和結合を有するアルドール縮合化合物を提供する工程;
(3) アルドール縮合化合物をアルデヒド求電子剤と接触させることにより、アルドール縮合化合物のα,β-不飽和結合を還元する工程;ならびに
(4) 還元されたアルドール縮合化合物を酸化的脱炭酸して、有機酸を提供する工程、または
(5) 還元されたアルドール縮合化合物のケト基を還元して、有機酸を提供する工程、または
(6) 還元されたアルドール縮合化合物を還元的アミノ化またはトランスアミノ化して、有機酸を提供する工程
を含む。この方法では、アルデヒド求電子剤は、工程(1)における反応剤であり、工程(3)における還元剤である。
さらに、本明細書に記載された合成方法は、たとえば代謝フラックス分析に有用な同位体標識された代謝産物の合成を可能にする。
本開示は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の新規の化学プロセスによって製造することができる同位体濃縮された誘導体および非天然化合物を提供する。本明細書に記載の同位体濃縮された誘導体および非天然化合物は、代謝フラックス分析、メタボロミクス、および酵素阻害に役立ち得る。既知および未知の代謝産物の新規同位体を高収率かつ高純度で製造することは、これらの標識を使用して生物学的経路および分解を追跡する代謝分析を大いに支援する。
本開示は、1つの実施形態において、α-ケト酸およびその有機酸の製造方法、特に、2H濃縮および/または13C濃縮α-ケト酸およびその有機酸の製造方法に関する。より詳細には、本開示は、1つまたは複数のカルボキシレート基(-CO2
-)をα-ケト酸(-C(O)CO2
-)に交換することによる代謝産物の合成に関し、これらの代謝産物の合成を中性pHの水中で進行させ、従来にない同位体標識パターンを生成することができる。このようにして、α-ケト酸部分は、正味の変換がα-ケト酸部分のケト基の除去であるように、その有機酸部分に変換される。
有利なことに、1つまたは複数のカルボキシレート基(-CO2
-)をα-ケト酸(-C(O)CO2-)に交換することは、酵素触媒を用いることなく、略中性pHの水中での代謝産物の合成を進行させることを可能にする。合成の最後に過酸化水素水またはO2、あるいは他の適切な酸化剤による酸化は、α-ケト酸をカルボキシル基に変化させる。この反応は通常、ピルベートおよびグリオキシレートから出発し、代謝中間体の貴重な類似体を生成する。本明細書中に提供されるプロセスは、他のプロセスに比べて、選択性、収率、緩和な反応条件、容易にスケール変更が可能な酵素不使用プロセスのようないくつかの利点を与える。特に、1gあたり数十万の価格が付けられる同位体標識化合物を、その数分の1のコストで入手可能な反応剤から製造可能である点に大きな価値がある。また、他の方法では得られない新しい標識パターンを生成することができる。また、本明細書に記載されているプロセスは、医薬品(たとえば、酵素阻害剤、代謝フラックス分析のための化合物などであるが、それらに限定されるものではない)、ならびに材料化学(たとえば、生分解性ポリエステルなどであるが、それらに限定されるものではない)として有用な可能性のある生物代謝産物の化学的類似体の合成を可能にする。また、本明細書で提供される実施形態の範囲には、代謝産物の合成から生成される類似体および代謝中間体も含まれる。
(定義)
以下の説明は、本技術の例示的な実施形態を示す。しかし、それら説明は、本開示の範囲を限定することを意図したものではなく、例示的な実施形態の説明として提供されるものであることを認識すべきである。
以下の説明は、本技術の例示的な実施形態を示す。しかし、それら説明は、本開示の範囲を限定することを意図したものではなく、例示的な実施形態の説明として提供されるものであることを認識すべきである。
本明細書で使用されて際に、以下の単語、語句、および記号は、それらが使用されている文脈がそうでないことを示している場合を除いて、一般的に以下に示すような意味を持つことが意図されている。
2つの文字または記号の間にないダッシュ(「-」)は、置換基の付着点を示すために使用される。たとえば,-C(O)NH2は炭素原子を通して結合している。化学物質群の先頭または末尾にダッシュを付けるのは便宜上のことであり,化学物質群は通常の意味を失うことなく,1つまたは複数のダッシュを付けて、もしくは付けずに表現することができる。また、構造式の線上に引かれた波線は、基の結合点を示す。化学的または構造的に必要とされない限り、化学基の表記または命名の順序によって方向性が示されたり、暗示されたりすることはない。
接頭辞「Cu-v」は、後続の基がu個からv個の炭素原子を有することを示す。たとえば、「C1-6アルキル」は、アルキル基が1個から6個の炭素原子を有することを示す。
本明細書において、ある値またはパラメータに関する「約」の言及は、その値またはパラメータそれ自体を指示する実施形態を含む(および記載する)。特定の実施形態では、「約」という用語は、指示された量の±10%を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、指示された量の±5%を含む。他の特定の実施形態では、「約」という用語は、指示量の±1%を含む。また、「約X」という用語には、「X」の記載を含まれる。また、単数形の「a」および「the」は、文脈上明らかに別の指示がない限り、複数形をも包含する。したがって、たとえば、「化合物(the compound)」の言及は、複数のそのような化合物を含み、「アッセイ(the assay)」の言及は、当業者に知られている1つまたは複数のアッセイおよびその等価物への言及を含む。
本明細書の値またはパラメータに関する「実質的に」の言及は、そのパラメータまたは値それ自体を指示する実施形態を含む。特定の実施形態では、「実質的に」という用語は、指示された量の±10%を含む。特定の実施形態では、「実質的に」という用語は、指示された量の±5%を含む。特定の実施形態では、「実質的に」という用語は、指示された量の±1%を含む。
「アルキル」とは、非分枝または分枝の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、1~20個の炭素原子(すなわち、C1-20アルキル)、1~8個の炭素原子(すなわち、C1-8アルキル)、1~6個の炭素原子(すなわち、C1-6アルキル)、または1~4個の炭素原子(すなわち、C1-4アルキル)を有する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、3-メチルペンチルなどを含む。特定の炭素数を有するアルキル残基が化学名で命名されるか、または分子式で特定される場合、その炭素数を有するすべての位置異性体を包含してもよい。たとえば、「ブチル」は、n-ブチル(すなわち、-(CH2)3CH3)、sec-ブチル(すなわち、-CH(CH3)CH2CH3)、イソブチル(すなわち、-CH2CH(CH3)2)およびtert-ブチル(すなわち、-C(CH3)3)を含み、「プロピル」は、n-プロピル(すなわち、-(CH2)2CH3)およびイソプロピル(すなわち、-CH(CH3)2)を含む。
「アルケニル」とは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含むアルキル基を指示し、2~20個の炭素原子(すなわち、C2-20アルケニル)、2~8個の炭素原子(すなわち、C2-8アルケニル)、2~6個の炭素原子(すなわち、C2-6アルケニル)、または2~4個の炭素原子(すなわち、C2-4アルケニル)を有する。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ブタジエニル(1,2-ブタジエニルおよび1,3-ブタジエニルを含む)を含む。
「アルキニル」とは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含むアルキル基を指示し、2~20個の炭素原子(すなわち、C2-20アルキニル)、2~8個の炭素原子(すなわち、C2-8アルキニル)、2~6個の炭素原子(すなわち、C2-6アルキニル)、または2~4個の炭素原子(すなわち、C2-4アルキニル)を有する。また、「アルキニル」という用語には、1つの三重結合と1つの二重結合とを有する基も含まれる。
「アルコキシ」とは、「アルキル-O-」という基を指す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、および1,2-ジメチルブトキシを含む。
「アルキルチオ」とは、基「アルキル-S-」を指す。
「アルキルスルホニル」は、基-S(O)2R(式中、Rはアルキルである)を指す。
「アルキルスルフィニル」は、基-S(O)R(式中、Rはアルキルである)を指す。
「アルキルチオ」とは、基「アルキル-S-」を指す。
「アルキルスルホニル」は、基-S(O)2R(式中、Rはアルキルである)を指す。
「アルキルスルフィニル」は、基-S(O)R(式中、Rはアルキルである)を指す。
「アシル」は、基-C(O)R(式中、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、本明細書で定義されるように、任意選択的に置換されていてもよい)を指す。アシルの例は、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、およびベンゾイルを含む。
「アミド」は、基-C(O)NRyRzを指す「C-アミド」基と、基-NRyC(O)Rzを指す「N-アミド」基の両方を指す。式中、RyおよびRzは、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはヘテロアリールからなる群から独立的に選択され、それらの各々は任意選択的に置換されていてもよい。
「アミノ」は、基-NRyRzを指す。式中、RyおよびRzは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から独立的に選択され;これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
「アミジノ」とは、-C(NH)(NH2)を指す。
「アミノ」は、基-NRyRzを指す。式中、RyおよびRzは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から独立的に選択され;これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
「アミジノ」とは、-C(NH)(NH2)を指す。
「アリール」とは、単一の環(たとえば単環式)または縮合系を含む複数の環(たとえば二環式または三環式)を有する芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、6~20個の環炭素原子(すなわち、C6-20アリール)、6~12個の環炭素原子(すなわち、C6-12アリール)、または6~10個の環炭素原子(すなわち、C6-10アリール)を有する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、およびアントリルを含む。しかしながら、アリールは、いかなる意味でも、以下に定義されるヘテロアリールを包含もしないし、ヘテロアリールと重複もしない。1つまたは複数のアリール基がヘテロアリールと縮合した場合、得られる環系はヘテロアリールである。1つまたは複数のアリール基がヘテロシクリルと縮合している場合、得られる環系はヘテロシクリルである。
「アジド」とは、-N3のことである。
「カルバモイル」とは、基-O-C(O)NRyRzを指す「O-カルバモイル」基と、基-NRyC(O)ORzを指す「N-カルバモイル」基の両方を指す。式中、RyおよびRzは、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはヘテロアリールからなる群から独立的に選択され;これらの各々は任意選択的に置換されていてもよい。
「カルバモイル」とは、基-O-C(O)NRyRzを指す「O-カルバモイル」基と、基-NRyC(O)ORzを指す「N-カルバモイル」基の両方を指す。式中、RyおよびRzは、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはヘテロアリールからなる群から独立的に選択され;これらの各々は任意選択的に置換されていてもよい。
「カルボキシル」は、-C(O)OHを指す。本明細書において、カルボキシルは、カルボキシレート-CO2
-として描かれることもある。本明細書で使用する場合、化学的接尾辞「-エート(-ate)」および「-酸(-ic acid)」は交換可能であり、両方とも、より高いpHでイオン化されて塩を提供してもしなくてもよい、少なくとも1つのカルボン酸官能基を有する分子を指す。「塩」という用語は、酸と塩基との間で形成されるイオン性化合物を意味する。本明細書で開示される化合物の塩は、酸と塩基との間で形成される。本明細書で提供される化合物が酸性官能基を含む場合、そのような塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩を含むが、それらに限定されない。塩に有用な例示的かつ非限定的なカチオンは、Na、K、Rb、Cs、NH4、Ca、Ba、イミダゾリウム、およびアンモニウムカチオンを含む。したがって、カルボキシレートが描かれている場合は、適切な対イオンが存在することが理解される。そのような場合、存在する対イオンは、反応混合物中の塩基(たとえば、Na、K、Rb、Cs、NH4、Ca、Baまたは他の適切な対イオン)から生じる。
「カルボキシルエステル」とは、-OC(O)Rおよび-C(O)ORの両方を指す。式中、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり;これらの各々は、本明細書で定義されているように、任意選択的に置換されていてもよい。
「シアノ」または「カルボニトリル」とは、基-CNを指す。
「カルボキシルエステル」とは、-OC(O)Rおよび-C(O)ORの両方を指す。式中、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり;これらの各々は、本明細書で定義されているように、任意選択的に置換されていてもよい。
「シアノ」または「カルボニトリル」とは、基-CNを指す。
「シクロアルキル」とは、単一の環、または縮合系、架橋系、およびスピロ環系を含む複数の環を有する、飽和または部分的に不飽和の環状アルキル基をいう。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基(すなわち、少なくとも1つの二重結合を有する環状基)を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、3~20個の環炭素原子(すなわち、C3-20シクロアルキル)、3~12個の環炭素原子(すなわち、C3-12シクロアルキル)、3~10個の環炭素原子(すなわち、C3-10シクロアルキル)、3~8個の環炭素原子(すなわち、C3-8シクロアルキル)、または3~6個の環炭素原子(すなわち、C3-6シクロアルキル)を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。
「グアニジノ」とは、-NHC(NH)(NH2)を指す。
「ヒドラジノ」とは、-NHNH2を指す。
「イミノ」は、基-C(NR)Rを指す。式中、各Rは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり;これらの各々は、本明細書で定義されるように、任意選択的に置換されていてもよい。
「ヒドラジノ」とは、-NHNH2を指す。
「イミノ」は、基-C(NR)Rを指す。式中、各Rは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり;これらの各々は、本明細書で定義されるように、任意選択的に置換されていてもよい。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。「ハロアルキル」とは、1つまたは複数の水素原子がハロゲンで置換されている、先に定義したような非分枝または分枝のアルキル基を指す。たとえば、ある残基が2つ以上のハロゲンで置換されている場合、結合しているハロゲン部位の数に対応する接頭辞を用いて指示することができる。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、2つ(「ジ」)または3つ(「トリ」)のハロ基で置換されたアルキルを指し、これらのハロ基は同一のハロゲンであってもよいが、必ずしもそうではない。ハロアルキルの例は、ジフルオロメチル(-CHF2)およびトリフルオロメチル(-CF3)を含む。
「ハロアルコキシ」とは、1つまたは複数の水素原子がハロゲンで置換されている、先に定義されたアルコキシ基をいう。
「ハロアルコキシ」とは、1つまたは複数の水素原子がハロゲンで置換されている、先に定義されたアルコキシ基をいう。
「ヘテロアルキル」とは、1つまたは複数の炭素原子(および関連する水素原子)がそれぞれ独立的に同一または異なるヘテロ原子団で置換されているアルキル基を指す。用語「ヘテロアルキル」は、炭素原子とヘテロ原子を有する非分枝または分枝の飽和鎖を含む。例として、1、2または3個の炭素原子が、独立的に同じまたは異なるヘテロ原子基で置換されていてもよい。ヘテロ原子団は、-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-などを含むが、それらに限定されるものではない。式中、Rは、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれ任意選択的に置換されていてもよい。ヘテロアルキル基の例は、-OCH3、-CH2OCH3、-SCH3、-CH2SCH3、-NRCH3、および-CH2NRCH3を含み、式中、Rは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらの各々は任意選択的に置換されていてもよい。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルは、1~10個の炭素原子、1~8個の炭素原子、または1~4個の炭素原子;および1~3個のヘテロ原子、1~2個のヘテロ原子、または1個のヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、および硫黄から独立的に選択された1つまたは複数の環ヘテロ原子を有する、単一の環、複数の環、または複数の縮合環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、1~20個の環炭素原子(すなわち、C1-20ヘテロアリール)、3~12個の環炭素原子(すなわち、C3-12ヘテロアリール)、または3~8個の環炭素原子(すなわち、C3-8ヘテロアリール);および窒素、酸素、および硫黄から独立的に選択される1~5個のヘテロ原子、1~4個のヘテロ原子、1~3個の環ヘテロ原子、1~2個の環ヘテロ原子、または1個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリルなどを含む。縮合ヘテロアリール環の例は、ベンゾ[d]チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニルなどを含むが、それらに限定されるものではない。ヘテロアリールは縮合系のいずれかの環を介して結合することができる。少なくとも1つのヘテロ原子を含み、単数または複数の縮合環を有する芳香環は、分子の残余部分の結合様式にかかわらず(すなわち、縮合環のいずれか1つにより)、ヘテロアリールとみなされる。ヘテロアリールは、先に定義したアリールを包含しないし、アリールと重複もしない。
「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素および硫黄から独立的に選択される1つまたは複数の環ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和の環状アルキル基をいう。用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルケニル基(すなわち、少なくとも1つの二重結合を有するヘテロシクリル基)、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、およびスピロ-ヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは単環であってもよく、縮合、架橋、またはスピロであってもよい複数の環であってもよい。少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意の非芳香族環は、結合様式に関係なく(すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる)、ヘテロシクリルとみなされる。さらに、ヘテロシクリルという用語は、分子の残りの部分の結合様式に無関係に、アリール環またはヘテロアリール環に縮合していてもよい、少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意の非芳香族環を包含することを意図する。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、2~20個の環炭素原子(すなわち、C2-20ヘテロシクリル)、2~12個の環炭素原子(すなわち、C2-12ヘテロシクリル)、2~10個の環炭素原子(すなわち、C2-10ヘテロシクリル)、2~8個の環炭素原子(すなわち、C2-8ヘテロシクリル)、3~12個の環炭素原子(すなわち、C3-12ヘテロシクリル)、3~8個の環炭素原子(すなわち、C3-8ヘテロシクリル)、または3~6個の環炭素原子(すなわち、C3-6ヘテロシクリル);および、窒素、硫黄または酸素から独立的に選択される、1~5個の環ヘテロ原子、1~4個の環ヘテロ原子、1~3個の環ヘテロ原子、1~2個の環ヘテロ原子、または1個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、モルホリニルなどを含む。本明細書で使用される際に、用語「架橋-ヘテロシクリル」は、ヘテロシクリルの隣接しない2つの原子上で、少なくとも1つのヘテロ原子を有する1つまたは複数(たとえば1または2)の4員環~10員環の部分と連結された、4員環~10員環の部分を指し、各ヘテロ原子は窒素、酸素、および硫黄から独立的に選択される。本明細書で用いられる際に、架橋ヘテロシクリルは、二環系および三環系を含む。また、本明細書で使用される用語「スピロ-ヘテロシクリル」は、3~10員のヘテロシクリルが1つまたは複数の追加の環を有する環系を指し、1つまたは複数の追加の環は、3員環~10員環のシクロアルキルまたは3員環~10員環のヘテロシクリルであり、1つまたは複数の追加の環の1つの原子が、3員環~10員環のヘテロシクリルの原子でもある。スピロヘテロシクリル環の例は、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニルのような、二環系および三環系を含む。縮合ヘテロシクリル環の例は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、インドリニル、およびイソインドリニルを含むが、それらに限定されず、ヘテロシクリルは、縮合系のいずれかの環を介して結合できる。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基-OHを指す。
「オキソ」は、基(=O)または(O)を指す。
「ニトロ」は、基-NO2を指す。
「スルホニル」とは、基-S(O)2Rを指す。式中、Rは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、およびトルエンスルホニルである。
「チオシアネート」とは、基-SCNを指す。
「チオール」とは、基-SHを指す。
「チオキソ」または「チオン」は、基(=S)または(S)を指す。
「オキソ」は、基(=O)または(O)を指す。
「ニトロ」は、基-NO2を指す。
「スルホニル」とは、基-S(O)2Rを指す。式中、Rは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、およびトルエンスルホニルである。
「チオシアネート」とは、基-SCNを指す。
「チオール」とは、基-SHを指す。
「チオキソ」または「チオン」は、基(=S)または(S)を指す。
特定の一般的に使用される代替化学名を使用することができる。たとえば、2価の「アルキル」基、2価の「アリール」基などの2価基は、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とも呼ばれることがある。また、他の方法で明示されていない限り、本明細書で基の組み合わせを1つの部分として、たとえばアリールアルキルとして言及する場合、最後に言及された基が、分子の残余部分に結合する原子を含む。
「任意選択的な」または「任意選択的に」という用語は、続いて記載される事象または状況が発生してもしなくてもよいことを意味し、記載には前記事象または状況が発生する例と発生しない例が含まれることを意味する。また、「任意選択的に置換された」という用語は、指定された原子または基上の任意の1つまたは複数の水素原子が、水素以外の部分で置換されていてもいなくてもよいことを意味する。
化合物の中には、互変異性体が存在するものがある。互変異性体は互いに平衡状態にある。たとえば、α-ケト酸含有化合物は、そのエノレート互変異性体と平衡状態で存在することがある。どの互変異性体が示されているかに関わらず、また、互変異性体間の平衡の性質に関わらず、当業者であれば、それら化合物がα-ケト酸とエノレート酸の両方の互変異性体を含むことを理解する。
「置換されている」という用語は、指定された原子の通常の原子価を超えないことを条件として、指定された原子または基上の任意の1つまたは複数の水素原子が、水素以外の1つまたは複数の置換基で置き換えられていることを意味する。1つまたは複数の置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはこれらの組み合わせを含む。ポリマー、または、無限に付加されたさらなる置換基を有する置換基を定義することによって到達する同様の不定構造(たとえば、それ自体が置換アリール基で置換されている置換アルキルを持つ置換アリール、それが置換ヘテロアルキル基でさらに置換されている置換アリールなど)を、本明細書に含めることは意図されていない。特段の規定のない限り、本明細書に記載の化合物における直列的置換の最大数は3である。たとえば、2つの他の置換アリール基による置換アリール基の直列的置換は、((置換アリール)置換アリール)置換アリールに限定される。同様に、上記の定義は、許容されない置換パターン(たとえば、5つのフッ素で置換されたメチルや、2つの隣接する環酸素原子を有するヘテロアリール基)を含むことを意図していない。そのような許容されない置換パターンは、当業者にはよく知られている。化学基を修飾するために使用される場合に、「置換された」という用語は、本明細書で定義される他の化学基を説明することができる。特段の規定がない限り、基が任意に置換されていると記述されている場合、その基の任意の置換基それ自体は非置換である。たとえば、いくつかの実施形態において、「置換アルキル」という用語は、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールを含む1つまたは複数の置換基を有するアルキル基を指す。他の実施形態では、1つまたは複数の置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであってもよく、それら各々はさらに置換されていてもよい。他の実施形態では、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換されていてもよく、それら各々は非置換である。
本明細書で使用される際に、用語「アルドール付加」は、少なくとも1つのカルボニル官能基を含む2つの種の間の、炭素-炭素結合を形成する二分子化学反応を意味し、β-ヒドロキシカルボニルを有する単一の生成物を生成する。
本明細書で使用される際に、用語「アルドール縮合」は、少なくとも1つのカルボニル官能基を含む2つの種の間の、炭素-炭素結合を形成する二分子化学反応を意味し、共役エノンを有する単一の生成物を生成する。
本明細書で使用される際に、用語「酸化的脱炭酸」は、α-ケト酸(-C(O)CO2
-)をカルボン酸(-CO2
-)および1分子のCO2(二酸化炭素)に変換する、化学的プロセスを意味する。通常、これは、過酸化水素(H2O2)または分子状酸素(O2)のいずれかを酸化剤として使用して行われるが、必ずしもそうではない。
本明細書で使用される際に、用語「脱水」は、H2O(水)またはOH-(水酸化物)を除去することを意味し、脱水が発生した場所に二重結合を残す。
「アルドール求核剤」とは、エノール化可能なプロトンを含み、アルドール反応において求核剤として機能することができる任意の化合物を指す。いくつかの実施形態では、アルドール求核剤は、本明細書に記載のα-ケト酸である。
「アルドール付加化合物」とは、求電子剤とアルドール求核剤の反応から得られるβ-ヒドロキシ化合物を指す。いくつかの実施形態では、求電子剤は、本明細書に記載のアルデヒド求電子剤(アルデヒド反応剤とも呼ばれる)である。「アルドールエノン化合物」とは、アルドール付加化合物の脱水によって形成されるα,β-不飽和化合物を指す。アルドールエノン化合物は、「アルドール縮合生成物」とも呼ばれる。
「酸化する」または「酸化」という用語は、結合または原子から1つまたは複数の電子を奪うこと、好ましくは結合または原子から2つの電子を奪うことを意味する。酸化の非限定的な例は、アルコールのアルデヒドへの変換を含む。
「還元する」または「還元」という用語は、結合または原子に1つまたは複数の電子を付加すること、好ましくは結合または原子に2つの電子を付加することを指す。還元の非限定的な例は、カルボン酸またはそのエステルのアルコールへの変換を含む。
本明細書で使用される用語「加水分解」は、水が出発化合物と反応して1つまたは複数の結果化合物を生成する化学反応を含む。典型的には、それは、出発化合物の結合の切断と、出発化合物の構造への水素カチオンおよび/または水酸化物アニオンの付加とを含み、結果化合物(複数可)が得られる。前記加水分解反応は、酸性条件(pH<7)、塩基性条件(pH>7)、あるいは、中性条件(pH=7)においてさえ実施することができる。
本明細書で使用される「同位体」、「同位体の」、または「同位体標識」という用語は、元素の最も豊富な形態と比較して、同数の陽子を有するが異なる数の中性子を有する原子を指す。本明細書に記載する式および構造は、同位体標識された化合物だけでなく、非標識の化合物も表すことを意図する。同位体標識化合物は、1つまたは複数の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置換されていることを除いて、本明細書に記載されている式で描写される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例は、2H(重水素、D)、3H(トリチウム)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Clおよび125Iを含むが、それらに限定されないもののような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。本開示の種々の同位体標識化合物は、たとえば、2H、3H、13C、14Cおよび15Nなどの放射性同位体が組み込まれた化合物を含む。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、検出またはイメージング技術(薬物または基質の組織分布アッセイを含む、ポジトロン放射断層撮影法(PET)または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)など)において有用であり、または患者の放射性治療に有用である。同位体の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。
「同位体置換体」または「安定同位体」という用語は、本明細書に開示された特定の化合物とその同位体組成のみが異なる種を指す。「天然に存在する」という用語は、指定された同位体または化合物中のすべての同位体を天然の存在量で有する化合物を指す。対照的に、本明細書に記載されている同位体置換体は、天然には存在しない。好ましくは、化合物は、核(2H、3H、13C、14C、16O、18Oおよび/または15Nなど)を豊富化されている。「同位体濃縮」とは、化合物中の核の濃度が、当該核の典型的な天然存在量の値より多いことを意味し、好ましくは天然存在量の少なくとも10%より多く、より好ましくは少なくとも25%より多く、さらに好ましくは天然存在量の少なくとも75%より多く、最も好ましくは天然存在量の少なくとも90%より多い。慣例により図示されていないが、記載または開示されている任意の化学構造または反応における水素原子は、重水素または三重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のプロセスによって調製された化合物は、2H(重水素、D)、3H(トリチウム)、11C、13C、14C、および/または15Nのうちの1つまたは複数について同位体濃縮されていてもよい。特定の実施形態では、本明細書に記載のプロセスによって調製された化合物は、1つまたは複数(たとえば、具体的化合物中の1、2、3、4、5、または6個の原子)について同位体濃縮されるように、2H(重水素、D)、3H(トリチウム)、11C、13C、14C、および/または15Nの1つまたは複数について同位体濃縮されていてもよい。特定の実施形態では、本明細書に記載のプロセスによって調製された化合物を含む組成物が提供され、ここでは、指定位置の少なくとも1つの原子の少なくとも約90%、少なくとも約92%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%が、(たとえば、2H(重水素、D)、3H(トリチウム)、11C、13C、14C、および/または15Nから選択される同位体で)同位体標識されている。
自然界における様々な同位体の天然存在量は、たとえば、CRC Press, Inc.発行の「CRC Handbook of Chemistry and Physics」で推定されている。最も豊富に存在する炭素の形態である炭素12(12C)同位体は、自然界に約98.90%存在する。一方、安定同位体である炭素13(13C)は、自然界に約1.10%しか存在しない。最も多く存在する水素(H)の同位体は、自然界に約99.985%存在する。一方、重水素は自然界では約0.015%しか存在しない同位体である。また、窒素および酸素にもさまざまな同位体が存在している。たとえば、14Nと15Nはそれぞれ99.63%と0.37%の量で自然界に存在し、16O、17O、18Oはそれぞれ99.76%、0.04%、0.20%の量で自然界に存在している。
本明細書に記載の化合物は、たとえば、炭素原子に結合した4つの異なる置換基、重水素置換、または他の方法の結果として、不斉炭素原子を含んでもよい。このように、本明細書に記載の化合物は、別個の鏡像体、または2つの鏡像体の混合物のいずれかとして存在することができる。2つ以上の不斉炭素を含む化合物は、各々に関する鏡像体を有する複数のジアステレオマーとして存在することができる。したがって、明示的に特段の記載がない限り、本明細書に記載された化合物は、ラセミ混合物、ジアステレオマーのラセミ混合物、さらには、別の可能な立体異性体を実質的に含まない個々のそれぞれの立体異性体を含むであろう。
精製または合成によってジアステレオマーの混合物から個々のジアステレオマーを得る方法は、当技術分野で理解されており、最終化合物、または本明細書に記載される出発材料もしくは中間体に実施可能に適用することができる。ラセミ混合物から個々のエナンチオマーを精製または合成によって得る方法は、当技術分野で理解されており、最終化合物、または出発材料もしくは中間体に実施可能に適用することができる。
(合成方法)
本明細書は、有機酸と呼ばれる重要なクラスの生物学的化合物を、酵素を用いずに水中で合成する方法を提供する。特定の実施形態において、本開示は、現在採用されている酵素的手法を回避する新規反応経路による、13C標識代謝産物の合成に関する。1つの態様において、本明細書に記載の合成方法は、ピルビン酸およびグリオキシレートならびにそれらの誘導体から、フマロイルホルメート、α-ケトグルタレート、イソシトロイルホルメートおよびアコニトイルホルメートの生成を可能にする。引き続く酸化的脱炭酸反応により、代謝産物であるフマレート、イソシトレート、アコニテートおよび関連する誘導体が生成される。この反応は、これまで入手不可能または法外に高価だった位置への希少な同位体の配置を可能にする。非限定的な一例として、10ミリグラムあたりの定価が12,000ドル(Medical Isotopes Inc.、2018年7月27日現在)である13C1-α-ケトグルタレートは、本方法を用いて100ドル未満の標識化出発物質で合成することができる。本開示の方法は、製薬化学および材料化学において高い潜在的有用性を有する。
本明細書は、有機酸と呼ばれる重要なクラスの生物学的化合物を、酵素を用いずに水中で合成する方法を提供する。特定の実施形態において、本開示は、現在採用されている酵素的手法を回避する新規反応経路による、13C標識代謝産物の合成に関する。1つの態様において、本明細書に記載の合成方法は、ピルビン酸およびグリオキシレートならびにそれらの誘導体から、フマロイルホルメート、α-ケトグルタレート、イソシトロイルホルメートおよびアコニトイルホルメートの生成を可能にする。引き続く酸化的脱炭酸反応により、代謝産物であるフマレート、イソシトレート、アコニテートおよび関連する誘導体が生成される。この反応は、これまで入手不可能または法外に高価だった位置への希少な同位体の配置を可能にする。非限定的な一例として、10ミリグラムあたりの定価が12,000ドル(Medical Isotopes Inc.、2018年7月27日現在)である13C1-α-ケトグルタレートは、本方法を用いて100ドル未満の標識化出発物質で合成することができる。本開示の方法は、製薬化学および材料化学において高い潜在的有用性を有する。
1つの態様において、本明細書は、アルドール縮合化合物を還元する方法を提供し、当該方法は、
(1) アルデヒド求電子剤とアルドール求核剤を接触させて、アルドール付加化合物を提供する工程と、
(2) アルドール付加化合物を脱水して、α,β-不飽和結合を有するアルドール縮合化合物を提供する工程と、
(3) アルドール縮合化合物をアルデヒド求電子剤と接触させることにより、アルドール縮合化合物中のα,β-不飽和結合を還元する工程と
を含み、アルデヒド求電子剤は、工程(1)における反応剤であり、工程(3)における還元剤である工程。
(1) アルデヒド求電子剤とアルドール求核剤を接触させて、アルドール付加化合物を提供する工程と、
(2) アルドール付加化合物を脱水して、α,β-不飽和結合を有するアルドール縮合化合物を提供する工程と、
(3) アルドール縮合化合物をアルデヒド求電子剤と接触させることにより、アルドール縮合化合物中のα,β-不飽和結合を還元する工程と
を含み、アルデヒド求電子剤は、工程(1)における反応剤であり、工程(3)における還元剤である工程。
1つの群の実施形態において、本方法は、以下の構造を有する求核剤およびアルデヒド求電子剤との間の反応を含む。
いくつかの実施形態において、アルデヒド求電子剤は、式(B)を有し、式中、Xは、H、COOH、およびC(=O)OC1-12アルキルからなる群から選択され;Yは、Hである。いくつかの実施形態において、求核剤は、本明細書に記載される式(A)のα-ケト酸である。
さらなる態様において、本明細書は、有機酸を調製するための方法を提供し、当該方法は:
(1) アルデヒド求電子剤とα-ケト酸を接触させて、アルドール付加化合物を提供する工程;
(2) アルドール付加化合物を脱水して、α,β-不飽和結合を有するアルドール縮合化合物を提供する工程;
(3) アルドール縮合化合物をアルデヒド求電子剤と接触させることにより、アルドール縮合化合物中のα,β-不飽和結合を還元する工程;および
(4) 還元されたアルドール縮合化合物を酸化的脱炭酸して、有機酸を提供する工程、または
(5) 還元されたアルドール縮合化合物のケト基を還元して、有機酸を提供する工程、または
(6) 還元されたアルドール縮合化合物を還元的アミノ化またはトランスアミノ化して、有機酸を提供する工程
を含む。
(1) アルデヒド求電子剤とα-ケト酸を接触させて、アルドール付加化合物を提供する工程;
(2) アルドール付加化合物を脱水して、α,β-不飽和結合を有するアルドール縮合化合物を提供する工程;
(3) アルドール縮合化合物をアルデヒド求電子剤と接触させることにより、アルドール縮合化合物中のα,β-不飽和結合を還元する工程;および
(4) 還元されたアルドール縮合化合物を酸化的脱炭酸して、有機酸を提供する工程、または
(5) 還元されたアルドール縮合化合物のケト基を還元して、有機酸を提供する工程、または
(6) 還元されたアルドール縮合化合物を還元的アミノ化またはトランスアミノ化して、有機酸を提供する工程
を含む。
前述および後述の方法の一部または任意の実施形態において、有機酸生成物は、α-ケト酸から誘導される有機酸である。アルデヒド当量(たとえば、グリオキシル酸当量)、ならびに温度、時間およびpHの制御によって、反応経路に沿った特定の工程、たとえば、アルドール付加に引き続く共役還元(アルドール付加を不可逆的にする)および他の工程を部分的に示す図1に示されるように、反応進行を最適化して、反応経路に沿った特定の工程を有利にすることができる。典型的には、反応温度は0℃~200℃の範囲内で変動し、時間は5分~1ヶ月の範囲内で変動し、pHは一般的に約1~約13の範囲内で変動する。任意の理論に拘束されることなしに、反応および生産される生成物の制御は、主として、時間および温度の関数である化学反応速度論によって調節されると考えられる。
前述および後述の方法の実施形態のサブグループにおいて、本明細書は、α-ケト酸をその有機酸(その二酸)に変換するための方法であって、有機酸が以下の式(F)の構造で表される方法を提供し、当該方法は、
(1) 式(A)のα-ケト酸を、式(B)のアルデヒド求電子剤と接触させて、式(C)のアルドール付加化合物を提供する工程と;
(1) 式(A)のα-ケト酸を、式(B)のアルデヒド求電子剤と接触させて、式(C)のアルドール付加化合物を提供する工程と;
(2) 式(C)の化合物を脱水して、式(D)のアルドール縮合化合物を提供する工程と;
(3) 式(D)の化合物をアルデヒド求電子剤と接触させることにより、式(D)の化合物を還元して、式(E)の化合物を提供する工程と;
(4) 式(E)の化合物を酸化的脱炭酸して、式(F)の有機酸を提供する工程と、
を含み、式中、
Rは、C1-12アルキル、C2-10ヘテロアルキル、C6-20アリール、C3-12ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C1-12アルキル-C6-20アリール、C1-12アルキル-C3-12ヘテロアリール、C1-12アルキル-C3-10シクロアルキル、またはC1-12アルキル-C2-10ヘテロシクリルであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
Xは、H、COOH、およびC(=O)OC1-12アルキルからなる群から選択され;
YはHである。
Rは、C1-12アルキル、C2-10ヘテロアルキル、C6-20アリール、C3-12ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C1-12アルキル-C6-20アリール、C1-12アルキル-C3-12ヘテロアリール、C1-12アルキル-C3-10シクロアルキル、またはC1-12アルキル-C2-10ヘテロシクリルであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
Xは、H、COOH、およびC(=O)OC1-12アルキルからなる群から選択され;
YはHである。
前述および後述の方法の実施形態のサブグループにおいて、本明細書は、α-ケト酸をその有機酸(そのアミノ酸)に変換する方法であって、有機酸が以下の式(G)の構造で表される方法を提供し、当該方法は、
(1) 式(A)のα-ケト酸を、式(B)のアルデヒド求電子剤と接触させて、式(C)のアルドール付加化合物を提供する工程と;
(1) 式(A)のα-ケト酸を、式(B)のアルデヒド求電子剤と接触させて、式(C)のアルドール付加化合物を提供する工程と;
(2) 式(C)の化合物を脱水して、式(D)のアルドール縮合化合物を提供する工程と;
(3) 式(D)の化合物をアルデヒド求電子剤と接触させることにより、式(D)の化合物を還元して、式(E)の化合物を提供する工程と;
(6) 式(E)の化合物を還元的アミノ化またはトランスアミノ化して、式(G)の有機酸を提供する工程と、
を含み、式中、
Rは、C1-12アルキル、C2-10ヘテロアルキル、C6-20アリール、C3-12ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C1-12アルキル-C6-20アリール、C1-12アルキル-C3-12ヘテロアリール、C1-12アルキル-C3-10シクロアルキル、またはC1-12アルキル-C2-10ヘテロシクリルであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
Xは、H、COOH、およびC(=O)OC1-12アルキルからなる群から選択され;
YはHである。
Rは、C1-12アルキル、C2-10ヘテロアルキル、C6-20アリール、C3-12ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C1-12アルキル-C6-20アリール、C1-12アルキル-C3-12ヘテロアリール、C1-12アルキル-C3-10シクロアルキル、またはC1-12アルキル-C2-10ヘテロシクリルであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
Xは、H、COOH、およびC(=O)OC1-12アルキルからなる群から選択され;
YはHである。
上記工程(6)の式(E)の化合物の還元的アミノ化は、任意の適切な還元的アミノ化反応剤の存在下で実施される。具体的な実施形態では、還元的アミノ化は、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で行われる。さらなる実施形態では、還元的アミノ化は、酵素を含まない条件下かつ水中で実施される。いくつかの実施形態では、還元的アミノ化は、窒素の放射性同位体を含むアミン(たとえば、窒素の放射性同位体を含むアンモニア)の存在下で実施される。
上記工程(6)の式(E)の化合物のトランスアミノ化は、窒素供与体およびルイス酸の存在下で実施される。具体的な実施形態では、グリシンを窒素供与体として使用し、硫酸アルミニウムカリウム(たとえば、AlK(SO4)2)すなわちカリウムミョウバンをルイス酸触媒として使用する。カリウムミョウバンは、通常、12水和物の形態(たとえば、AlK(SO4)2・12H2O)で入手可能である。いくつかの実施形態では、トランスアミノ化は、窒素の放射性同位体を含むアミン(たとえば、窒素の放射性同位体を含むグリシン)の存在下で行われる。さらなる実施形態では、トランスアミノ化は、酵素を含まない条件下かつ水中で実施される。
前述および後述の方法の実施形態のサブグループにおいて、本明細書は、α-ケト酸をその有機酸(そのα-ヒドロキシ二酸)に変換する方法であって、有機酸が以下の式(H)の構造で表される方法を提供し、当該方法は、
(1) 式(A)のα-ケト酸を、式(B)のアルデヒド求電子剤と接触させて、式(C)のアルドール付加化合物を提供する工程と;
(1) 式(A)のα-ケト酸を、式(B)のアルデヒド求電子剤と接触させて、式(C)のアルドール付加化合物を提供する工程と;
(2) 式(C)の化合物を脱水して、式(D)のアルドール縮合化合物を提供する工程と;
(3) 式(D)の化合物をアルデヒド求電子剤と接触させることにより、式(D)の化合物を還元して、式(E)の化合物を提供する工程と;
(5) 式(E)の化合物をさらに還元して、式(H)の有機酸を提供する工程と、
を含み、式中、
Rは、C1-12アルキル、C2-10ヘテロアルキル、C6-20アリール、C3-12ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C1-12アルキル-C6-20アリール、C1-12アルキル-C3-12ヘテロアリール、C1-12アルキル-C3-10シクロアルキル、またはC1-12アルキル-C2-10ヘテロシクリルであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
Xは、H、COOH、およびC(=O)OC1-12アルキルからなる群から選択され;
YはHである。
Rは、C1-12アルキル、C2-10ヘテロアルキル、C6-20アリール、C3-12ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C1-12アルキル-C6-20アリール、C1-12アルキル-C3-12ヘテロアリール、C1-12アルキル-C3-10シクロアルキル、またはC1-12アルキル-C2-10ヘテロシクリルであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
Xは、H、COOH、およびC(=O)OC1-12アルキルからなる群から選択され;
YはHである。
前述の方法の1つの実施形態において、工程(5)の式(E)の化合物の還元は、金属水素化物の存在下で行われる。このような金属水素化物の例は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、L-セレクトリド、ジボラン、またはその他の適切な金属水素化物を含むが、それらに限定されない。特定の実施形態では、金属水素化物は水素化ホウ素ナトリウムである。
前述および後述の方法の実施形態のサブグループにおいて、本明細書は、α-ケト酸をその有機酸へと変換するための方法であって、有機酸が以下の式(L)、(M)、(N)、または(O)の構造で表される方法を提供し、当該方法は、
(1) 式(A)のα-ケト酸を、式(B)のアルデヒド求電子剤と接触させて、式(C)のアルドール付加化合物を提供する工程と;
(1) 式(A)のα-ケト酸を、式(B)のアルデヒド求電子剤と接触させて、式(C)のアルドール付加化合物を提供する工程と;
(1-1) 化合物(B)と化合物(C)を接触させて、式(J)の化合物を提供する工程と;
(2) 式(J)の化合物を脱水して、式(K)の化合物を提供する工程と;
(3) 式(K)の化合物をアルデヒド求電子剤と接触させることにより、式(K)の化合物を還元して、式(L)の化合物を提供する工程と;
(2-1) 式(L)の化合物を脱水して、式(M)の化合物を提供する工程と;
(3-1) 式(M)の化合物をアルデヒド求電子剤と接触させることにより、式(M)の化合物を還元して、式(N)の化合物を得る工程と;
(4) 式(N)の化合物を酸化的脱炭酸して、式(O)の有機酸を提供する工程と、
を含み、式中、
Rは、C1-12アルキル、C2-10ヘテロアルキル、C6-20アリール、C3-12ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C1-12アルキル-C6-20アリール、C1-12アルキル-C3-12ヘテロアリール、C1-12アルキル-C3-10シクロアルキル、またはC1-12アルキル-C2-10ヘテロシクリルであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
Xは、H、COOH、およびC(=O)OC1-12アルキルからなる群から選択され;
YはHである。
Rは、C1-12アルキル、C2-10ヘテロアルキル、C6-20アリール、C3-12ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C1-12アルキル-C6-20アリール、C1-12アルキル-C3-12ヘテロアリール、C1-12アルキル-C3-10シクロアルキル、またはC1-12アルキル-C2-10ヘテロシクリルであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
Xは、H、COOH、およびC(=O)OC1-12アルキルからなる群から選択され;
YはHである。
前述および後述の一部または任意の実施形態において、式(A)の求核剤において、Rは任意選択的に置換されたC1-12アルキルである。その実施形態の一部において、RはC1-12アルキルである。その実施形態の一部において、RはC1-6アルキルである。その実施形態の一部において、RはC1-5アルキルである。その実施形態の一部において、RはC1-4アルキルである。その実施形態の一部において、RはC1-2アルキルである。その実施形態の一部において、Rは直鎖アルキルである。その実施形態の一部において、Rは、分枝アルキルである。その実施形態の一部において、Rはメチルであり、式(A)の求核剤はピルベートである。
前述および後述の一部または任意の実施形態における式(A)の求核剤において、Rは任意選択的に置換されたC2-10ヘテロアルキルである。前述および後述の一部または任意の実施形態における式(A)の求核剤において、Rは任意選択的に置換されたC6-20アリールである。前述および後述の一部または任意の実施形態における式(A)の求核剤において、Rは任意選択的に置換されたC3-12ヘテロアリールである。前述および後述の一部または任意の実施形態における式(A)の求核剤において、Rは任意選択的に置換されたC3-10シクロアルキルである。前述および後述の一部または任意の実施形態における式(A)の求核剤において、Rは任意選択的に置換されたC2-10ヘテロシクリルである。前述および後述の一部または任意の実施形態における式(A)の求核剤において、Rは任意選択的に置換されたC1-12アルキル-C6-20アリールである。前述および後述の一部または任意の実施形態における式(A)の求核剤において、Rは任意選択的に置換されたC1-12アルキル-C3-12ヘテロアリールである。前述および後述の一部または任意の実施形態における式(A)の求核剤において、Rは任意選択的に置換されたC1-12アルキル-C3-10シクロアルキルである。前述および後述の一部または任意の実施形態における式(A)の求核剤において、Rは任意選択的に置換されたC1-12アルキル-C2-10ヘテロシクリルである。本項の実施形態のいずれについても、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。本段落の実施形態のいずれにおいても、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、独立的に、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、またはヒドロキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。
前述および後述の一部または任意の実施形態において、アルデヒド求電子剤は、以下のものである。
前述および後述の一部または任意の実施形態において、アルデヒド求電子剤はホルムアルデヒドである。前述および後述の一部または任意の実施形態では、アルデヒド求電子剤はグリオキシル酸である。これらの実施形態の任意のものにおいて、アルデヒド求電子剤は、反応剤および還元剤の両方である。
前述および後述の一部または任意の実施形態において、酸化的脱炭酸は、過酸の存在下で実施される。過酸の例は、過酢酸、メタクロロ過安息香酸、ペルオキシモノ硫酸、ペルオキシリン酸、過炭酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、および過酸化水素を含むが、それらに限定されない。前述および後述の一部または任意の実施形態では、酸化的脱炭酸は過酸化水素の存在下で実施される。
前述および後述の一部または任意の実施形態において、α-ケト酸から本明細書に記載された有機酸(たとえば、式(F)、(G)、(L)、(M)、(N)、(O)の酸)を合成する方法は、酵素を使用しない方法である。前述および後述の一部または任意の実施形態において、α-ケト酸から本明細書に記載の有機酸(たとえば、式(F)、(G)、(L)、(M)、(N)、(O)の酸)を合成する方法は、ワンポット法である。前述および後述の一部または任意の実施形態において、α-ケト酸から本明細書に記載の有機酸(たとえば、式(F)、(G)、(L)、(M)、(N)、(O)の酸)を合成する方法は、鉄を使用しない方法である。
本明細書に記載の任意の方法について、それら方法は反応溶媒の使用を含む。本明細書に記載の任意の方法について、それら方法は、水、または極性有機溶媒、あるいは、それらの組み合わせから選択される溶媒の使用を含む。本明細書に記載の方法に適した極性有機溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、およびジオキサンを含むが、それらに限定されない。
特定の実施形態では、本明細書に記載された任意の方法について、溶媒は水である。
特定の実施形態では、本明細書に記載された任意の方法について、溶媒は水である。
本明細書に記載の任意の方法について、いくつかの実施形態では、方法の工程は、ほぼ室温の反応温度で実施される。他の実施形態では、方法の工程は、約-10℃から約40℃の範囲の反応温度で実施される。さらなる実施形態では、方法の工程は、約-20℃から約200℃まで、約-20℃から約150℃まで、約-20℃から約100℃まで、または約-20℃から約50℃までの範囲の反応温度で実施される。
本明細書に記載の任意の方法について、いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、さらに、方法の工程は、実質的に中性のpHであるpHで実施される。他の実施形態では、方法の工程は、約5から約9、または約6から約8の範囲のpHで実施される。反応のpHは、反応剤および/または生成物の安定性に基づいて変化してもよく、約1から約13の範囲であってもよいことが理解されるであろう。いくつかの実施形態では、溶媒は重水素化された水である。
本明細書に記載の任意の方法について、いくつかの実施形態では、アルデヒド求電子剤は、1つまたは2つの炭素の放射性同位元素を含む。
本明細書に記載の任意の方法について、いくつかの実施形態では、アルデヒド求電子剤は、13C2標識グリオキシル酸である。
本明細書に記載の任意の方法について、いくつかの実施形態では、アルデヒド求電子剤は、13C2標識グリオキシル酸である。
本明細書に記載の任意の方法について、いくつかの実施形態では、有機酸生成物は、炭素、窒素、水素または酸素、あるいはそれらの組み合わせの1つまたは複数の放射性同位元素で標識される。
特定の実施形態では、本明細書は、α-ケト酸およびそのカルボン酸の製造方法、特に2H濃縮および/または13C濃縮α-ケト酸およびそのカルボン酸の製造方法を提供する。より具体的には、本方法は、たとえば、1当量または多当量のグリオキシル酸またはグリオキシル酸誘導体(たとえば式(B))と、ピルビン酸またはピルビン酸誘導体のアルドール付加/縮合による、α-ケト酸(式(A))の製造に関する。引き続くグリオキシレートによる共役エノンの還元は、アルドール反応を不可逆にする。たとえば過酸化水素やO2によるα-ケト酸生成物の酸化は、二酸化炭素の喪失により、カルボン酸誘導体を生成させる。有利なことには、安価な同位体濃縮ピルビン酸および同位体濃縮グリオキシル酸の誘導体から、有機酸、特に代謝性有機酸の13Cおよび2H同位体置換体を生成させることができる。13C濃縮および2H濃縮されたピルビン酸およびグリオキシル酸などの出発材料の製造方法は、文献的に十分に確立されており、および/または出発材料は商業的に入手可能である。
具体的な例では、本明細書に記載のプロセスは、還元剤としてグリオキシル酸を用いて、共役エノンからケト基への選択的還元を可能にする。特定の実施形態において、このプロセスは、得られる化合物の選択性の向上、得られる化合物の同位体パターンの制御の向上、収率の向上、ならびに、たとえばほぼ中性pHの水のような、比較的安全でより一般的な溶媒および反応条件の適合性を可能にする。
本明細書に記載の任意の方法について、出発試薬の初期標識の制御を通じて、たとえば第A表に示すように、生成物であるα-ケト酸およびその生成物である有機酸について、同位体濃縮の任意のパターンを達成することができる。
α-ケトグルタル酸、イソクエン酸、トリカルバリル酸などの生成物については、可能性がある13C-同位体パターンのごく一部のみがこれまでに報告されていた。また、4-ヒドロキシケトグルタル酸およびシス-アコニット酸などの生成物については、13C同位体のパターンは報告されていない。いくつかの中間体、たとえばイソシトロイルギ酸は、天然化合物ではなく、13C標識または非標識の形態で報告されていない。
本明細書に記載の実施形態の範囲内において、より穏やかな条件下で高収率の合成を可能にするために、α-ケト酸から出発してカルボン酸を含む任意の合成目標物を合成することを企図している。加えて、α-ケト酸を、酸化剤、たとえば希過酸化水素水(または他の酸化剤)で処理することにより、合成の終点において目標とするカルボン酸を生成させることができる。
例示的開示に記載しているように、本明細書は、2H濃縮および/または13C濃縮-α-ケト酸およびその有機酸の製造方法を記載している。
本明細書は、2Hおよび/または13C濃縮-α-ケト酸およびその有機酸の製造方法を記載し、当該方法は、
1つまたは複数のカルボキシレート基(-CO2 -)をα-ケト酸(-C(O)CO2 -)に交換することによって、代謝産物を合成する工程であって、酵素触媒を用いずに中性pHの水中で進行し、従来利用できなかった同位体標識のパターンを生成する、これらの代謝産物の合成を可能にする工程
を含む。
1つまたは複数のカルボキシレート基(-CO2 -)をα-ケト酸(-C(O)CO2 -)に交換することによって、代謝産物を合成する工程であって、酵素触媒を用いずに中性pHの水中で進行し、従来利用できなかった同位体標識のパターンを生成する、これらの代謝産物の合成を可能にする工程
を含む。
本明細書は、2Hおよび/または13C濃縮α-ケト酸およびその有機酸の製造方法を記載し、当該方法は、
適切な反応条件下で求核剤を求電子剤と結合させる工程であって、求電子剤は還元剤としても機能する工程と、
反応のタイミングに基づいて、得られた化合物を過酸化水素(または他の酸化剤)で処理して、代謝の生理学的検査に有用な特定の化合物を選択的に得る工程と
を含む。
適切な反応条件下で求核剤を求電子剤と結合させる工程であって、求電子剤は還元剤としても機能する工程と、
反応のタイミングに基づいて、得られた化合物を過酸化水素(または他の酸化剤)で処理して、代謝の生理学的検査に有用な特定の化合物を選択的に得る工程と
を含む。
そのような実施形態において、求核剤はピルビン酸であり、求電子剤はグリオキシル酸であってもよく、および/または、ピルビン酸およびグリオキシル酸の原子は、得られる化合物に望ましい同位体パターンをもたらすために、特定の組み合わせで炭素原子、酸素原子および水素原子の同位体で置換されてもよく、および/または、特定の得られる化合物は、α-ケトグルタル酸および/またはイソシトロイルギ酸、あるいはリンゴ酸、コハク酸、フマル酸、イソクエン酸、シス/トランス-アコニット酸、および/またはトリカルバリル酸の同位体置換体を含んでもよい。
本明細書は、代謝の生理学的試験に有用な化合物の特定の同位体パターンを製造する方法を記載し、当該方法は、
少なくとも1つの反応容器内で、0℃から200℃の間で、主に水を溶媒として用いて、実質的に中性のpHで、ピルビン酸およびグリオキシル酸の同位体置換体を組み合わせる工程と、
化学組成および/または時間によって、反応の進行を監視する工程と、
少なくとも1つの反応容器から特定の望ましい化合物を抽出する工程と、
抽出された化合物を過酸化水素(または他の酸化剤)と組み合わせて、望ましい同位体置換体代謝産物を得る工程と、
同位体置換体代謝産物を精製および包装する工程と
を含む。
少なくとも1つの反応容器内で、0℃から200℃の間で、主に水を溶媒として用いて、実質的に中性のpHで、ピルビン酸およびグリオキシル酸の同位体置換体を組み合わせる工程と、
化学組成および/または時間によって、反応の進行を監視する工程と、
少なくとも1つの反応容器から特定の望ましい化合物を抽出する工程と、
抽出された化合物を過酸化水素(または他の酸化剤)と組み合わせて、望ましい同位体置換体代謝産物を得る工程と、
同位体置換体代謝産物を精製および包装する工程と
を含む。
本明細書は、生理学的検査に有用な2Hおよび/または13C濃縮α-ケト酸およびそのカルボン酸を製造する方法を記載し、当該方法は、
1当量または多当量のグリオキシル酸またはグリオキシル酸誘導体と、ピルビン酸またはピルビン酸誘導体のアルドール付加および/または縮合を実施し、第1の化合物を得る工程と、
前記第1の化合物において、グリオキシレートによる共役エノンの還元を行い、当該アルドール反応が熱力学的に不可逆であり、第2の化合物を与える工程と、
前記第2の化合物を過酸化水素または二原子酸素で酸化して、13Cおよび2Hの同位体パターンを有するカルボン酸誘導体を含む第3の化合物を得る工程と、
前記第3の化合物を精製および包装する工程と
を含む。
1当量または多当量のグリオキシル酸またはグリオキシル酸誘導体と、ピルビン酸またはピルビン酸誘導体のアルドール付加および/または縮合を実施し、第1の化合物を得る工程と、
前記第1の化合物において、グリオキシレートによる共役エノンの還元を行い、当該アルドール反応が熱力学的に不可逆であり、第2の化合物を与える工程と、
前記第2の化合物を過酸化水素または二原子酸素で酸化して、13Cおよび2Hの同位体パターンを有するカルボン酸誘導体を含む第3の化合物を得る工程と、
前記第3の化合物を精製および包装する工程と
を含む。
(化合物)
いくつかの実施形態では、本明細書は、細胞内の異常な経路(たとえば、癌細胞における異常トリカルボン酸(TCA)サイクル)で観察される代謝産物である化合物を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は放射性同位体標識されており、異常な細胞経路の監視(たとえば、癌診断アッセイにおいて)および/または細胞経路の擾乱(たとえば、癌細胞における異常な細胞経路の治療的調節、あるいは、マラリアまたは細菌感染のような病原性活動から生じる異常な細胞経路の治療的調節)に有用である。したがって、細胞の発現変化または病原性活動に起因する代謝異常に関連する疾患または状態の治療のための本明細書に記載される任意の化合物の使用は、本明細書に提示される実施形態の範囲内である。
いくつかの実施形態では、本明細書は、細胞内の異常な経路(たとえば、癌細胞における異常トリカルボン酸(TCA)サイクル)で観察される代謝産物である化合物を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は放射性同位体標識されており、異常な細胞経路の監視(たとえば、癌診断アッセイにおいて)および/または細胞経路の擾乱(たとえば、癌細胞における異常な細胞経路の治療的調節、あるいは、マラリアまたは細菌感染のような病原性活動から生じる異常な細胞経路の治療的調節)に有用である。したがって、細胞の発現変化または病原性活動に起因する代謝異常に関連する疾患または状態の治療のための本明細書に記載される任意の化合物の使用は、本明細書に提示される実施形態の範囲内である。
別の態様において、本明細書に記載の任意の方法またはプロセスによって調製された有機酸を提供する。そのような実施形態の一部において、有機酸は、2H同位体濃縮、13C同位体濃縮、または14C同位体濃縮されている。さらなる実施形態では、有機酸は、2H同位体濃縮、3H同位体濃縮、13C同位体濃縮、14C同位体濃縮、または15N同位体濃縮されている。
本明細書は、本明細書に記載された任意の方法またはプロセスによって調製された同位体置換体代謝産物を提供する。また、代謝フラックス分析のマーカーとしての同位体置換体代謝産物の使用も提供する。
(α-ケトグルタル酸同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、以下の化学式1a-1および付随する記載の構造を有する、少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは誘導体を提供する。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、以下の化学式1a-1および付随する記載の構造を有する、少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは誘導体を提供する。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、およびCeの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、およびHdの各々は、1H、2H、または3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、およびOeの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、およびCeの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、およびHdの各々は、1H、2H、または3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、およびOeの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
以下の化合物は、以前に報告されているか、または自然界に単離可能な量で存在することが理解される。天然同位体比(非標識)のα-ケトグルタル酸、1,2-13C2-α-ケトグルタル酸、2,3-13C2-α-ケトグルタル酸、3,4-13C2-α-ケトグルタル酸、4,5-13C2-α-ケトグルタル酸、1,3,4-13C3-α-ケトグルタル酸、3,4,5-13C3-α-ケトグルタル酸、1,2,3,4-13C4-α-ケトグルタル酸、および1,2,3,4,5-13C5-α-ケトグルタル酸。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法で調製された化合物の13C同位体標識は、以下のパターンを有する。
(2-ヒドロキシグルタル酸同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-2および/または式1b-2、ならびに付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-2および/または式1b-2、ならびに付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、およびCeの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、Hd、およびHeの各々は、1H、2H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、およびOeの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして選択されてもよい。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、およびCeの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、Hd、およびHeの各々は、1H、2H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、およびOeの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして選択されてもよい。
以下の化合物は、以前に報告されているか、または自然界に単離可能な量で存在することが理解される。天然同位体比を有するヒドロキシグルタル酸(非標識)、(RS)-1-13C1-2-ヒドロキシグルタル酸、(RS)-1,2,3,4-13C4-2-ヒドロキシグルタル酸、(R)-1,2,3,4-13C4-2-ヒドロキシグルタル酸、および(R)-1,2,3,4,5-13C5-2-ヒドロキシグルタル酸。
1つの実施形態では、本明細書に記載の方法で調製された化合物の13C同位体標識は、以下のパターンを有する。上記で除外されると記載された異性体を除いて、各化合物のリストは、全ての鏡像体およびジアステレオマーを、独立および組み合わせて含む。1つの実施形態において、第2表に列挙されている化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、第2表の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物は、本明細書で開示される方法によって提供される。
(オキソペンテン二酸同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-3および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-3および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、およびCeの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子HaおよびHbの各々は、1H、2H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、およびOeの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、およびCeの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子HaおよびHbの各々は、1H、2H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、およびOeの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
以下の化合物は、以前に報告されているか、または自然界に単離可能な量で存在することが理解される。天然の同位体比を有するオキソペンテン二酸(非標識)。
1つの実施形態では、本明細書に記載の方法で調製された化合物の13C同位体標識は、以下のパターンを有する。1つの実施形態において、第3表に列挙されている化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、第3表の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物は、本明細書で開示される方法によって提供される。
(DL-4-ヒドロキシケトグルタル酸同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-4および/または1b-4、ならびに付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-4および/または1b-4、ならびに付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、およびCeの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、およびHcの各々は、1H、2H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、およびOfの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択される。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、およびCeの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、およびHcの各々は、1H、2H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、およびOfの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択される。
以下の化合物は、以前に報告されているか、または自然界に単離可能な量で存在することが理解される。天然の同位体比を有するヒドロキシケトグルタル酸(非標識)。
1つの実施形態では、本明細書に記載の方法で調製された化合物の13C同位体標識は、以下のパターンを有する。上記で除外されると記載された異性体を除いて、各化合物のリストは、全ての鏡像体およびジアステレオマーを、独立および組み合わせて含む。1つの実施形態において、第4表に列挙されている化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、第4表の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物は、本明細書で開示される方法によって提供される。
(2,4-ジヒドロキシグルタル酸(3-デオキシペンタル酸としても知られている)同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-5および/または1b-5および/または1c-5および/または1d-5、ならびに付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-5および/または1b-5および/または1c-5および/または1d-5、ならびに付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、およびCeの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、およびHdの各々は、1H、2H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、およびOfの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、およびCeの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、およびHdの各々は、1H、2H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、およびOfの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
以下の化合物は、以前に報告されているか、または自然界に単離可能な量で存在することが理解される。天然の同位体比を有するジヒドロキシケトグルタル酸(非標識)。
1つの実施形態では、本明細書に記載の方法で調製された化合物の13C同位体標識は、以下のパターンを有する。上記で除外されると記載された異性体を除いて、各化合物のリストは、全ての鏡像体およびジアステレオマーを、独立および組み合わせて含む。1つの実施形態において、第5表に列挙されている化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、第5表の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物は、本明細書で開示される方法によって提供される。
(γ-ヒドロキシグルタミン酸同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-6および/または1b-6および/または1c-6および/または1d-6、ならびに付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-6および/または1b-6および/または1c-6および/または1d-6、ならびに付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、およびCeの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、およびHdの各々は、1H、2H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、およびOeの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
Naは、独立的に14Nまたは15Nである。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、およびCeの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、およびHdの各々は、1H、2H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、およびOeの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
Naは、独立的に14Nまたは15Nである。
以下の化合物は、以前に報告されているか、または自然界に単離可能な量で存在することが理解される。天然の同位体比を有するγ-ヒドロキシグルタミン酸;1-14C1-γ-ヒドロキシグルタミン酸。
1つの実施形態では、本明細書に記載の方法で調製された化合物の13C同位体標識は、以下のパターンを有する。上記で除外されると記載された異性体を除いて、各化合物のリストは、全ての鏡像体およびジアステレオマーを、独立および組み合わせて含む。1つの実施形態において、第6表に列挙されている化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、第6表の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物は、本明細書で開示される方法によって提供される。
(フマル酸同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-7および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-7および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、およびCdの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、およびHbの各々は、1H、2H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、およびOdの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ca、Cb、Cc、およびCdの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、およびHbの各々は、1H、2H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、およびOdの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
以下の化合物は、以前に報告されているか、または自然界に単離可能な量で存在することが理解される。天然同位体比(非標識)のフマル酸、1-13C1-フマル酸、1,4-13C2-フマル酸、2,3-13C2-フマル酸、および1,2,3,4-13C4-フマル酸。
1つの実施形態では、本明細書に記載の方法で調製された化合物の13C同位体標識は、以下のパターンを有する。1つの実施形態において、第7表に列挙されている化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、第7表の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物は、本明細書で開示される方法によって提供される。
(コハク酸同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-8および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-8および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、およびCdの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、およびHdの各々は、1H、2H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、およびOdの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ca、Cb、Cc、およびCdの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、およびHdの各々は、1H、2H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、およびOdの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
以下の化合物は、以前に報告されているか、または自然界に単離可能な量で存在することが理解される。天然同位体比(非標識)のコハク酸、1-13C1-コハク酸、2-13C1-コハク酸、1,4-13C2-コハク酸、1,2-13C2-コハク酸、2,3-13C2-コハク酸。
1つの実施形態では、本明細書に記載の方法で調製された化合物の13C同位体標識は、以下のパターンを有する。1つの実施形態において、第8表に列挙されている化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、第8表の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物は、本明細書で開示される方法によって提供される。
(リンゴ酸同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-9および/または1b-9、ならびに付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-9および/または1b-9、ならびに付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、およびCdの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、およびHcの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、およびOeの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ca、Cb、Cc、およびCdの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、およびHcの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、およびOeの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
以下の化合物は、以前に報告されているか、または自然界に単離可能な量で存在することが理解される。天然同位体比(非標識)のリンゴ酸、1-13C1-リンゴ酸、2-13C1-リンゴ酸、3-13C1-リンゴ酸、4-13C1-リンゴ酸、1,2-13C2-(S)-リンゴ酸、1,4-13C2-リンゴ酸、2,4-13C2-リンゴ酸、および1,2,3,4-13C4-リンゴ酸。
1つの実施形態では、本明細書に記載の方法で調製された化合物の13C同位体標識は、以下のパターンを有する。上記で除外されると記載された異性体を除いて、各化合物のリストは、全ての鏡像体およびジアステレオマーを、独立および組み合わせて含む。1つの実施形態において、第9表に列挙されている化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、第9表の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物は、本明細書で開示される方法によって提供される。
(イソシトロイルギ酸同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-10および/または1b-10および/または1c-10および/または1d-10、ならびに付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-10および/または1b-10および/または1c-10および/または1d-10、ならびに付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、HcおよびHdの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、Of、OgおよびOhの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、HcおよびHdの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、Of、OgおよびOhの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
1つの実施形態では、本明細書に記載の方法で調製された化合物の13C同位体標識は、以下のパターンを有する。上記で除外されると記載された異性体を除いて、各化合物のリストは、全ての鏡像体およびジアステレオマーを、独立および組み合わせて含む。1つの実施形態において、第10表に列挙されている化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、第10表の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物は、本明細書で開示される方法によって提供される。
(イソクエン酸同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-11および/または1b-11および/または1c-11および/または1d-11、ならびに付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-11および/または1b-11および/または1c-11および/または1d-11、ならびに付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、およびCfの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、HcおよびHdの各々は、1H、2Hもしくは3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、Of、およびOgの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、およびCfの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、HcおよびHdの各々は、1H、2Hもしくは3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、Of、およびOgの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
以下の化合物は、以前に報告されているか、または自然界に単離可能な量で存在することが理解される。天然同位体比(非標識)のイソクエン酸、1-13C1-イソクエン酸、4-13C1-イソクエン酸、5-13C1-イソクエン酸、6-13C1-イソクエン酸、1,4,5-13C3-イソクエン酸。
1つの実施形態では、本明細書に記載の方法で調製された化合物の13C同位体標識は、以下のパターンを有する。上記で除外されると記載された異性体を除いて、各化合物のリストは、全ての鏡像体およびジアステレオマーを、独立および組み合わせて含む。1つの実施形態において、第11表に列挙されている化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、第11表の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物は、本明細書で開示される方法によって提供される。
(トリカルバリル酸同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-12および/または1b-12および/または1c-11および/または1d-11、ならびに付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-12および/または1b-12および/または1c-11および/または1d-11、ならびに付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、およびCfの各々は、12C、13C、または14C、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、HdおよびHeの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、およびOeの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、およびCfの各々は、12C、13C、または14C、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、HdおよびHeの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、およびOeの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
以下の化合物は、以前に報告されているか、または自然界に単離可能な量で存在することが理解される。天然同位体比を有するトリカルバリル酸、1-14C1-トリカルバリル酸、2-14C1-トリカルバリル酸。
1つの実施形態では、本明細書に記載の方法で調製された化合物の13C同位体標識は、以下のパターンを有する。各化合物のリストは、両鏡像体を、独立および組み合わせて含む。1つの実施形態において、第12表に列挙されている化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、第12表の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物は、本明細書で開示される方法によって提供される。
(トランス-アコニトイルギ酸同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-13および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-13および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、HcおよびHdの各々は、1H、2Hもしくは3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、Of、およびOgの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、HcおよびHdの各々は、1H、2Hもしくは3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、Of、およびOgの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
1つの実施形態では、本明細書に記載の方法で調製された化合物の13C同位体標識は、以下のパターンを有する。1つの実施形態において、第13表に列挙されている化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、第13表の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物は、本明細書で開示される方法によって提供される。
(シス-アコニトイルギ酸同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-14および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-14および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、HcおよびHdの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、Of、OgおよびOhの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、HcおよびHdの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、Of、OgおよびOhの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
1つの実施形態では、本明細書に記載の方法で調製された化合物の13C同位体標識は、以下のパターンを有する。1つの実施形態において、第14表に列挙されている化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、第14表の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物は、本明細書で開示される方法によって提供される。
(シス-アコニット酸同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-15および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-15および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、およびCfの各々は、12C、13C、または14C、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、およびHcの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、およびOfの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、およびCfの各々は、12C、13C、または14C、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、およびHcの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、およびOfの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
以下の化合物は、以前に報告されているか、または自然界に単離可能な量で存在することが理解される。天然の同位体比を有するシス-アコニット酸、1,5-14C2-シス-アコニット酸。
1つの実施形態では、本明細書に記載の方法で調製された化合物の13C同位体標識は、以下のパターンを有する。上記で除外されると記載された異性体を除いて、各化合物のリストは、全ての鏡像体およびジアステレオマーを、独立および組み合わせて含む。1つの実施形態において、第15表に列挙されている化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、第15表の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物は、本明細書で開示される方法によって提供される。
(トランス-アコニット酸同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-16および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-16および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、およびCfの各々は、12C、13C、または14C、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、およびHcの各々は、独立的に、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、およびOfの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、およびCfの各々は、12C、13C、または14C、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、およびHcの各々は、独立的に、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、およびOfの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
以下の化合物は、以前に報告されているか、または自然界に単離可能な量で存在することが理解される。天然同位体比を有するトランス-アコニット酸、1-14C1-トランス-アコニット酸、1,5-14C2-トランス-アコニット酸。
1つの実施形態では、本明細書に記載の方法で調製された化合物の13C同位体標識は、以下のパターンを有する。上記で除外されると記載された異性体を除いて、各化合物のリストは、全ての鏡像体およびジアステレオマーを、独立および組み合わせて含む。1つの実施形態において、第16表に列挙されている化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、第16表の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物は、本明細書で開示される方法によって提供される。
((E)-3-(カルボキシラトメチル)-2-ヒドロキシペント-3-エン二酸同位体置換体(第17表))
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-17および/または1b-17、ならびに付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-17および/または1b-17、ならびに付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、HcおよびHdの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、Of、およびOgの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、HcおよびHdの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、Of、およびOgの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
1つの実施形態では、式1a-17もしくは1b-17の化合物、またはその塩、立体異性体、あるいは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、式1a-17もしくは1b-17の化合物、またはその塩、立体異性体、あるいは立体異性体の混合物は、本明細書に開示される方法によって提供される。
((Z)-3-(カルボキシラトメチル)-2-ヒドロキシペント-3-二酸同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-18および/または1b-18および/または1c-11および/または1d-11、ならびに付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-18および/または1b-18および/または1c-11および/または1d-11、ならびに付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、HcおよびHdの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、Of、およびOgの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、HcおよびHdの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、Of、およびOgの各々は、16Oもしくは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
1つの実施形態では、式1a-18もしくは1b-18の化合物、またはその塩、立体異性体、あるいは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、式1a-18もしくは1b-18の化合物、またはその塩、立体異性体、あるいは立体異性体の混合物は、本明細書に開示される方法によって提供される。
(3-(カルボキシラトメチル)-2,4-ジヒドロキシペンタン二酸同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-19および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体(独立的および組み合わせにおいて、全ての立体異性体を含む)を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-19および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体(独立的および組み合わせにおいて、全ての立体異性体を含む)を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、HdおよびHeの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、Of、OgおよびOhの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、HdおよびHeの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、Of、OgおよびOhの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
1つの実施形態では、式1a-19の化合物、またはその塩、立体異性体、あるいは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、式1a-19の化合物、またはその塩、立体異性体、あるいは立体異性体の混合物は、本明細書に開示される方法によって提供される。
(3-(カルボキシラトメチル)-2-ヒドロキシ-4-アミノペンタン二酸同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-20および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体(独立的および組み合わせにおいて、全ての立体異性体を含む)を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-20および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体(独立的および組み合わせにおいて、全ての立体異性体を含む)を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、HdおよびHeの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、Of、およびOgの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
Naは、独立的に、14Nまたは15Nである。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、HdおよびHeの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、Of、およびOgの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
Naは、独立的に、14Nまたは15Nである。
1つの実施形態では、式1a-20の化合物、またはその塩、立体異性体、あるいは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、式1a-20の化合物、またはその塩、立体異性体、あるいは立体異性体の混合物は、本明細書に開示される方法によって提供される。
((E)-3-(カルボキシラトメチル)-4-アミノペント-3-エン二酸同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-21および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体(独立的および組み合わせにおいて、全ての立体異性体を含む)を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-21および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体(独立的および組み合わせにおいて、全ての立体異性体を含む)を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、HcおよびHdの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、およびOfの各々は、独立して、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
Naは、独立的に、14Nまたは15Nである。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、HcおよびHdの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、およびOfの各々は、独立して、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
Naは、独立的に、14Nまたは15Nである。
1つの実施形態では、式1a-21の化合物、またはその塩、立体異性体、あるいは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、式1a-21の化合物、またはその塩、立体異性体、あるいは立体異性体の混合物は、本明細書に開示される方法によって提供される。
((Z)-3-(カルボキシラトメチル)-4-アミノペント-3-エン二酸同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-22および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体(独立的および組み合わせにおいて、全ての立体異性体を含む)を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-22および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体(独立的および組み合わせにおいて、全ての立体異性体を含む)を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、HcおよびHdの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、およびOfの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
Naは、独立的に、14Nまたは15Nである。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、HcおよびHdの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、およびOfの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
Naは、独立的に、14Nまたは15Nである。
1つの実施形態では、式1a-22の化合物、またはその塩、立体異性体、あるいは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、式1a-22の化合物、またはその塩、立体異性体、あるいは立体異性体の混合物は、本明細書に開示される方法によって提供される。
(トリカルバリレートギ酸同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-23および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体(独立的および組み合わせにおいて、全ての立体異性体を含む)を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-23および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体(独立的および組み合わせにおいて、全ての立体異性体を含む)を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、Hd、およびHdの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、Of、およびOgの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、Hd、およびHdの各々は、1H、2H、3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、Of、およびOgの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
1つの実施形態では、式1a-23の化合物、またはその塩、立体異性体、あるいは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、式1a-23の化合物、またはその塩、立体異性体、あるいは立体異性体の混合物は、本明細書に開示される方法によって提供される。
(3-(カルボキシラトメチル)-2-ヒドロキシペンタン二酸同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-24および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体(独立的および組み合わせにおいて、全ての立体異性体を含む)を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-24および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体(独立的および組み合わせにおいて、全ての立体異性体を含む)を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、Hd、HeおよびHfの各々は、1H、2Hもしくは3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、Of、およびOgの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、Hd、HeおよびHfの各々は、1H、2Hもしくは3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、Of、およびOgの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
1つの実施形態では、式1a-24の化合物、またはその塩、立体異性体、あるいは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、式1a-24の化合物、またはその塩、立体異性体、あるいは立体異性体の混合物は、本明細書に開示される方法によって提供される。
(3-(カルボキシラトメチル)-2-アミノペンタン二酸(3-(カルボキシメチル)-グルタミン酸としても知られている)同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-25および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体(独立的および組み合わせにおいて、全ての立体異性体を含む)を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-25および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体(独立的および組み合わせにおいて、全ての立体異性体を含む)を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、Hd、HeおよびHfの各々は、1H、2Hもしくは3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、およびOfの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
Naは、独立的に、14Nまたは15Nである。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、Hd、HeおよびHfの各々は、1H、2Hもしくは3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、およびOfの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
Naは、独立的に、14Nまたは15Nである。
以下の化合物は、以前に報告されているか、または自然界に単離可能な量で存在することが理解される。天然同位体比の3-(カルボキシメチル)-グルタミン酸。
1つの実施形態では、式1a-25の化合物、またはその塩、立体異性体、あるいは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、式1a-25の化合物、またはその塩、立体異性体、あるいは立体異性体の混合物は、本明細書に開示される方法によって提供される。
(4-(カルボキシラトメチル)ザイモン酸(2-カルボキシ-2,5-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-5-オキソ-2-フラナ酢酸としても知られている)同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-26および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体(独立的および組み合わせにおいて、全ての立体異性体を含む)を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-26および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体(独立的および組み合わせにおいて、全ての立体異性体を含む)を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、およびHcの各々は、1H、2H、または3H、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、Of、およびOgの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、Cf、およびCgの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、およびHcの各々は、1H、2H、または3H、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、Oe、Of、およびOgの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
以下の化合物は、以前に報告されているか、または自然界に単離可能な量で存在することが理解される。天然同位体比の4-(カルボキシラトメチル)-ザイモン酸。
1つの実施形態では、式1a-26の化合物、またはその塩、立体異性体、あるいは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、式1a-26の化合物、またはその塩、立体異性体、あるいは立体異性体の混合物は、本明細書に開示される方法によって提供される。
(4-(カルボキシラトメチル)-2-エノール-γ-ブチロラクトン同位体置換体)
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-27および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体(独立的および組み合わせにおいて、全ての立体異性体を含む)を含む。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製された、化学式1a-27および付随する記載の構造を有する少なくとも1つの化合物、またはその塩もしくは誘導体(独立的および組み合わせにおいて、全ての立体異性体を含む)を含む。
上記化学式で記述される合成化合物の原子は、独立的または他の任意の原子との組み合わせのいずれかにおいて、以下のように選択され得る。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、およびCfの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、およびHdの各々は、1H、2Hもしくは3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、およびOeの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ca、Cb、Cc、Cd、Ce、およびCfの各々は、12C、13C、または14C、あるいはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Ha、Hb、Hc、およびHdの各々は、1H、2Hもしくは3H、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
原子Oa、Ob、Oc、Od、およびOeの各々は、16Oまたは18O、またはそれらの組み合わせとして独立的に選択されてもよい。
1つの実施形態では、式1a-27の化合物、またはその塩、立体異性体、あるいは立体異性体の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、式1a-27の化合物、またはその塩、立体異性体、あるいは立体異性体の混合物は、本明細書に開示される方法によって提供される。
(組成物)
本明細書は、本明細書に記載される任意の方法またはプロセスによって調製される有機酸を含む組成物を提供する。そのような実施形態のいくつかにおいて、有機酸は、2H同位体濃縮または13C同位体濃縮されている。本明細書は、本明細書に記載された同位体濃縮された代謝産物および代謝誘導体を含む組成物を提供する。また、以下も提供する。
第1表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、α-ケトグルタル酸同位体置換体組成物。
第2表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、2-ヒドロキシグルタル酸同位体置換体組成物。
第3表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、オキソペンテン二酸同位体置換体組成物。
第4表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、DL-4-ヒドロキシケトグルタル同位体置換体組成物。
第5表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、2,4-ジヒドロキシグルタル酸同位体置換体組成物。
第6表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、γ-ヒドロキシグルタミン酸同位体置換体組成物。
第7表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、フマル酸同位体置換体組成物。
第8表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、コハク酸同位体置換体組成物。
第9表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、リンゴ酸同位体置換体組成物。
第10表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、イソシトロイルギ酸同位体置換体組成物。
第11表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、イソクエン酸同位体置換体組成物。
第12表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、トリカルバリル酸同位体置換体組成物。
第13表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、トランス-アコニトイルギ酸同位体置換体組成物。
第14表に記載の、シス-アコニトイルギ酸同位体置換体組成物。
第15表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、シス-アコニット酸同位体置換体組成物。
第16表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、トランス-アコニット酸同位体置換体組成物。
式1a-17または1b-17の1つまたは複数の化合物を含む、(E)-3-(カルボキシラトメチル)-2-ヒドロキシペント-3-エン二酸同位体置換体組成物。
式1a-18または1b-18の1つまたは複数の化合物を含む、(Z)-3-(カルボキシラトメチル)-2-ヒドロキシペント-3-エン二酸同位体置換体組成物。
式1a-19の1つまたは複数の化合物を含む、3-(カルボキシラトメチル)-2,4-ジヒドロキシペンタン二酸同位体置換体組成物。
式1a-20の1つまたは複数の化合物を含む、3-(カルボキシラトメチル)-2-ヒドロキシ-4-アミノペンタン二酸同位体置換体組成物。
式1a-21の1つまたは複数の化合物を含む、(E)-3-(カルボキシラトメチル)-4-アミノペント-3-二酸同位体置換体組成物。
式1a-22の1つまたは複数の化合物を含む、(Z)-3-(カルボキシラトメチル)-4-アミノペント-3-エン二酸同位体置換体組成物。
式1a-23の1つまたは複数の化合物を含む、トリカルバリレートギ酸同位体置換体組成物。
式1a-24の1つまたは複数の化合物を含む、3-(カルボキシラトメチル)-2-ヒドロキシペンタン二酸同位体置換体組成物。
式1a-25の1つまたは複数の化合物を含む、3-(カルボキシラトメチル)-2-アミノペンタン二酸同位体置換体組成物。
式1a-26の1つまたは複数の化合物を含む、4-(カルボキシラトメチル)-ザイモン酸同位体置換体組成物。
式1a-27の1つまたは複数の化合物を含む、4-(カルボキシラトメチル)-2-エノール-γ-ブチロラクトン同位体置換体組成物。
本明細書は、本明細書に記載される任意の方法またはプロセスによって調製される有機酸を含む組成物を提供する。そのような実施形態のいくつかにおいて、有機酸は、2H同位体濃縮または13C同位体濃縮されている。本明細書は、本明細書に記載された同位体濃縮された代謝産物および代謝誘導体を含む組成物を提供する。また、以下も提供する。
第1表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、α-ケトグルタル酸同位体置換体組成物。
第2表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、2-ヒドロキシグルタル酸同位体置換体組成物。
第3表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、オキソペンテン二酸同位体置換体組成物。
第4表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、DL-4-ヒドロキシケトグルタル同位体置換体組成物。
第5表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、2,4-ジヒドロキシグルタル酸同位体置換体組成物。
第6表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、γ-ヒドロキシグルタミン酸同位体置換体組成物。
第7表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、フマル酸同位体置換体組成物。
第8表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、コハク酸同位体置換体組成物。
第9表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、リンゴ酸同位体置換体組成物。
第10表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、イソシトロイルギ酸同位体置換体組成物。
第11表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、イソクエン酸同位体置換体組成物。
第12表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、トリカルバリル酸同位体置換体組成物。
第13表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、トランス-アコニトイルギ酸同位体置換体組成物。
第14表に記載の、シス-アコニトイルギ酸同位体置換体組成物。
第15表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、シス-アコニット酸同位体置換体組成物。
第16表に記載の1つまたは複数の化合物を含む、トランス-アコニット酸同位体置換体組成物。
式1a-17または1b-17の1つまたは複数の化合物を含む、(E)-3-(カルボキシラトメチル)-2-ヒドロキシペント-3-エン二酸同位体置換体組成物。
式1a-18または1b-18の1つまたは複数の化合物を含む、(Z)-3-(カルボキシラトメチル)-2-ヒドロキシペント-3-エン二酸同位体置換体組成物。
式1a-19の1つまたは複数の化合物を含む、3-(カルボキシラトメチル)-2,4-ジヒドロキシペンタン二酸同位体置換体組成物。
式1a-20の1つまたは複数の化合物を含む、3-(カルボキシラトメチル)-2-ヒドロキシ-4-アミノペンタン二酸同位体置換体組成物。
式1a-21の1つまたは複数の化合物を含む、(E)-3-(カルボキシラトメチル)-4-アミノペント-3-二酸同位体置換体組成物。
式1a-22の1つまたは複数の化合物を含む、(Z)-3-(カルボキシラトメチル)-4-アミノペント-3-エン二酸同位体置換体組成物。
式1a-23の1つまたは複数の化合物を含む、トリカルバリレートギ酸同位体置換体組成物。
式1a-24の1つまたは複数の化合物を含む、3-(カルボキシラトメチル)-2-ヒドロキシペンタン二酸同位体置換体組成物。
式1a-25の1つまたは複数の化合物を含む、3-(カルボキシラトメチル)-2-アミノペンタン二酸同位体置換体組成物。
式1a-26の1つまたは複数の化合物を含む、4-(カルボキシラトメチル)-ザイモン酸同位体置換体組成物。
式1a-27の1つまたは複数の化合物を含む、4-(カルボキシラトメチル)-2-エノール-γ-ブチロラクトン同位体置換体組成物。
1つの実施形態では、本明細書は、以下からなる群から選択される化合物を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、以下からなる群から選択される化合物を提供する。
さらなる実施形態において、本明細書は、上記の第B表および第C表の化合物からなる群から選択される化合物を提供する。
(キット)
本明細書は、本開示の化合物、あるいは、その薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、または重水素化類似体と、適切な包装とを含むキットを提供する。1つの実施形態では、キットは、使用説明書をさらに含む。1つの態様では、キットは、本開示の化合物、あるいは、その薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、または重水素化類似体と、ラベルおよび/または本明細書に記載の診断アッセイにおける化合物の使用説明書とを含む。
本明細書は、本開示の化合物、あるいは、その薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、または重水素化類似体と、適切な包装とを含むキットを提供する。1つの実施形態では、キットは、使用説明書をさらに含む。1つの態様では、キットは、本開示の化合物、あるいは、その薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、または重水素化類似体と、ラベルおよび/または本明細書に記載の診断アッセイにおける化合物の使用説明書とを含む。
本明細書は、本明細書に記載された任意の方法またはプロセスによって調製された1つまたは複数の有機酸を含む、代謝フラックス分析のための診断キットを提供する。また、本明細書に記載された任意の方法またはプロセスによって調製された1つまたは複数の有機酸、あるいは本明細書に記載された任意の組成物の、代謝フラックス分析のための診断キットの調製のための使用を提供する。
本明細書は、本明細書に記載された化合物、あるいは、その薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、または重水素化類似体を適切な容器に収容した製品も提供する。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、予充填シリンジ、および/またはパウチであってもよい。
(化合物の合成)
本明細書に開示された方法、ならびに、その定例的な変更を用いて、化合物を調製することができる。それら方法は、本明細書の開示および当技術分野でよく知られた方法を考慮すれば明らかであろう。本明細書の教示に加えて、慣用のよく知られた合成方法を用いてもよい。本明細書に記載されている典型的な化合物の合成は、以下の例に記載するように達成し得る。利用可能な場合、試薬は、Sigma Aldrichまたは他の化学業者から商業的に購入することができる。
本明細書に開示された方法、ならびに、その定例的な変更を用いて、化合物を調製することができる。それら方法は、本明細書の開示および当技術分野でよく知られた方法を考慮すれば明らかであろう。本明細書の教示に加えて、慣用のよく知られた合成方法を用いてもよい。本明細書に記載されている典型的な化合物の合成は、以下の例に記載するように達成し得る。利用可能な場合、試薬は、Sigma Aldrichまたは他の化学業者から商業的に購入することができる。
(一般的な合成)
本明細書に記載の典型的な実施形態の化合物は、以下に記載の一般的反応スキームを用いて合成することができる。本明細書の説明から、出発物質を類似の構造を有する他の物質で置換することにより一般的スキームを変更して、対応する異種の生成物を得ることができることが明らかになるであろう。以下の合成方法の説明において、出発材料を変化させることで対応する製品が得られることを示す多くの例を示す。置換基が画定された所望の製品を想定すれば、調査により必要な出発材料を一般的に決定することができる。出発物質は、典型的には、商業的な供給源から入手するか、公開されている方法で合成する。本開示に記載されている実施形態である化合物を合成する場合、合成される化合物の構造を調査することで、各置換基の同一性が得られる。本明細書の例によれば、最終生成物の同一性は、一般に、単純な検査プロセスによる必要な出発材料の同一性を明らかにする。一般的に、本明細書に記載された化合物は、典型的には、室温および圧力において安定かつ単離可能である。
本明細書に記載の典型的な実施形態の化合物は、以下に記載の一般的反応スキームを用いて合成することができる。本明細書の説明から、出発物質を類似の構造を有する他の物質で置換することにより一般的スキームを変更して、対応する異種の生成物を得ることができることが明らかになるであろう。以下の合成方法の説明において、出発材料を変化させることで対応する製品が得られることを示す多くの例を示す。置換基が画定された所望の製品を想定すれば、調査により必要な出発材料を一般的に決定することができる。出発物質は、典型的には、商業的な供給源から入手するか、公開されている方法で合成する。本開示に記載されている実施形態である化合物を合成する場合、合成される化合物の構造を調査することで、各置換基の同一性が得られる。本明細書の例によれば、最終生成物の同一性は、一般に、単純な検査プロセスによる必要な出発材料の同一性を明らかにする。一般的に、本明細書に記載された化合物は、典型的には、室温および圧力において安定かつ単離可能である。
図1は、生物代謝産物(たとえば、TCAサイクルに見出される代謝産物)を合成するためのいくつかの可能な経路を示す。ピルビン酸から出発し、グリオキシル酸との反応により4-ヒドロキシケトグルタル酸が得られ、これを過酸化水素または他の適切な酸化剤で処理して脱炭酸することにより、α-ヒドロキシリンゴ酸を得ることができる。4-ヒドロキシケトグルタル酸を脱水し、さらに還元して、酸化剤の存在下でα-ケトグルタル酸を得ることができ、α-ケトグルタル酸は、コハク酸に変換することができる。脱水された4-ヒドロキシケトグルタル酸、すなわちオキソペンテン二酸は、酸化剤の存在下で脱炭酸して、フマル酸を与えることができる。α-ケトグルタル酸を、図1に示す追加の反応に供することで、図1に示す追加の代謝産物を得ることができる。図1の反応は、典型的には、生物系における酵素触媒反応であり、それは種々の有機酸(生物代謝産物)の形成をもたらすであろう。対照的に、本明細書に記載の方法は、図1の有機酸(生物代謝産物)を得るための非酵素的手順である。
典型的な手順においては、所望の生成物に依存して、緩衝剤の存在下でピルビン酸を約1~5当量のグリオキシル酸と接触させる。反応pHは、約4~約13、約5~約12、または約6~約11の範囲のpHに調整される。反応は、-10℃~ほぼ室温(約20℃~約25℃)の範囲の温度で撹拌するか、約25℃~約200℃、約25℃~約100℃、約35℃~約90℃、約45℃~約80℃の範囲の適切な温度で加熱する。反応混合物は、数分、数時間、数日、数週間、数ヶ月の範囲の時間にわたって維持され、反応の進行は、当業者に知られている任意の適切な技術を用いて(たとえば、NMR分光法によって)監視される。この反応は、アルドール付加化合物(たとえば、図1の4-ヒドロキシケトグルタル酸)、またはアルドール縮合化合物(すなわち、エノン化合物、たとえば、図1のオキソペンテン二酸)を与える。使用するグリオキシル酸の当量に依存して、過剰量のグリオキシル酸が還元剤として作用する際に、アルドール縮合化合物中のα,β-不飽和結合を還元して、飽和二酸(たとえば、図1のα-ケトグルタル酸)を得ることができる。
次に、同じ反応器中で、アルドール付加化合物、またはアルドール縮合化合物、または還元されたアルドール縮合化合物からなる反応混合物を、酸化剤(たとえば、過酸化水素)で処理して、酸化的脱炭酸された化合物を得る。
代替の実施形態では、アルドール付加化合物、アルドール縮合化合物、または還元されたアルドール縮合化合物を、還元的アミノ化またはトランスアミノ化に供して、アミノ酸生成物を得る。より多くの実施形態では、任意のα-ケト酸生成物のケト基を還元に付して、α-ヒドロキシ酸を得る。したがって、異なる反応シーケンスによりα-ケト酸から出発して異種の酸生成物を生成させることができ、そのような全ての反応シーケンスが本明細書に提示された実施形態の範囲内であると企図されることが、当業者には明らかであろう。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、鉄の非存在下で実施される(たとえば、本明細書に記載の反応は、Fe2+イオン、または他の形態の鉄を含まない)。
(実施形態1)
スキーム1は、プロセスの1つの実施形態を記載しており、当該実施形態では、α-ケト酸求核剤(たとえばピルビン酸)との組み合わせを介して、α-ケト酸(たとえばグリオキシレート)またはアルデヒド(たとえばホルムアルデヒド)の非酵素的アルドール付加が起こり、続いて脱水(2)、エノン還元(3)、および酸化的脱炭酸(4)を行って有機酸を生成する。
スキーム1は、プロセスの1つの実施形態を記載しており、当該実施形態では、α-ケト酸求核剤(たとえばピルビン酸)との組み合わせを介して、α-ケト酸(たとえばグリオキシレート)またはアルデヒド(たとえばホルムアルデヒド)の非酵素的アルドール付加が起こり、続いて脱水(2)、エノン還元(3)、および酸化的脱炭酸(4)を行って有機酸を生成する。
(実施形態2)
スキーム2は、スキーム1と類似のプロセスを含むさらなる実施形態を記載しており、当該実施形態では、工程(3)を省略して不飽和有機酸の収集を可能にする。
スキーム2は、スキーム1と類似のプロセスを含むさらなる実施形態を記載しており、当該実施形態では、工程(3)を省略して不飽和有機酸の収集を可能にする。
(実施形態3)
スキーム3は、スキーム1と類似のプロセスを含むさらなる実施形態を記載しており、当該実施形態では、工程(2)および(3)を省略してβ-ヒドロキシ有機酸の収集を可能にする。
スキーム3は、スキーム1と類似のプロセスを含むさらなる実施形態を記載しており、当該実施形態では、工程(2)および(3)を省略してβ-ヒドロキシ有機酸の収集を可能にする。
(実施形態4)
スキーム4は、スキーム1と類似のプロセスを含むさらなる実施形態を記載しており、当該実施形態では、一連の反応中に工程を繰り返すことができる。
スキーム4は、スキーム1と類似のプロセスを含むさらなる実施形態を記載しており、当該実施形態では、一連の反応中に工程を繰り返すことができる。
(実施形態5)
スキーム5は、スキーム1、スキーム2、スキーム3、およびスキーム4と類似のプロセスを含むさらなる実施形態を記載しており、当該実施形態では、酸化的脱炭酸工程(4)を省略してα-ケト酸の収集を可能にする。
スキーム5は、スキーム1、スキーム2、スキーム3、およびスキーム4と類似のプロセスを含むさらなる実施形態を記載しており、当該実施形態では、酸化的脱炭酸工程(4)を省略してα-ケト酸の収集を可能にする。
さらなる実施形態においては、本明細書に記載の反応シーケンスは、以下の生成物を生成する。非限定的な工程シーケンスの番号付けは、上記スキーム1~5における番号付けを参照する。
(実施形態6)
スキーム6は、スキーム1と類似のプロセスを含むさらなる実施形態を記載しており、当該実施形態では、酸化的脱炭酸(4)に代えて、ケト基のヒドリド還元(1H、2Hまたは3H)(5)を実施して、α-ヒドロキシ有機酸、α-ヒドロキシ不飽和有機酸、およびα,γ-ジヒドロキシ有機酸を生成させることができる。
スキーム6は、スキーム1と類似のプロセスを含むさらなる実施形態を記載しており、当該実施形態では、酸化的脱炭酸(4)に代えて、ケト基のヒドリド還元(1H、2Hまたは3H)(5)を実施して、α-ヒドロキシ有機酸、α-ヒドロキシ不飽和有機酸、およびα,γ-ジヒドロキシ有機酸を生成させることができる。
(実施形態7)
さらなる実施形態では、本明細書に記載の反応シーケンスは、一連の生成物を生成する。非限定的な工程シーケンスの番号付けは、前述のスキーム1~6における番号付けを参照する。以下の実施形態7は、前述の例示的なプロセスのうちのいくつかと類似のプロセスを記載しており、当該プロセスでは、以下の工程順序でケト還元を実施して、α-ヒドロキシ有機酸を生成することができる。以下の工程シーケンスの番号付けは、前述のスキーム1~6における番号付けを参照する。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の反応シーケンスは、一連の生成物を生成する。非限定的な工程シーケンスの番号付けは、前述のスキーム1~6における番号付けを参照する。以下の実施形態7は、前述の例示的なプロセスのうちのいくつかと類似のプロセスを記載しており、当該プロセスでは、以下の工程順序でケト還元を実施して、α-ヒドロキシ有機酸を生成することができる。以下の工程シーケンスの番号付けは、前述のスキーム1~6における番号付けを参照する。
下位実施形態では、反応シーケンスは、以下の例示的生成物を生成してもよい。非限定的な工程シーケンスの番号付けは、前述のスキーム1~6における番号付けを参照する。
(実施形態8)
スキーム8は、スキーム1と類似のプロセスを含むさらなる実施形態を記載しており、当該実施形態では、酸化的脱炭酸(4)に代えて、ケト基の還元的アミノ化またはトランスアミノ化(6)を実施することができる。
スキーム8は、スキーム1と類似のプロセスを含むさらなる実施形態を記載しており、当該実施形態では、酸化的脱炭酸(4)に代えて、ケト基の還元的アミノ化またはトランスアミノ化(6)を実施することができる。
(実施形態9)
実施形態9は、さらなる実施形態を記載しており、当該実施形態は、以下の工程順序にしたがって還元的アミノ化を実施しアミノ酸誘導体を生成させる、実施形態7と類似のプロセスを含む。以下の工程シーケンスの番号付けは、前述のスキーム1~5およびスキーム8における番号付けを参照する。
実施形態9は、さらなる実施形態を記載しており、当該実施形態は、以下の工程順序にしたがって還元的アミノ化を実施しアミノ酸誘導体を生成させる、実施形態7と類似のプロセスを含む。以下の工程シーケンスの番号付けは、前述のスキーム1~5およびスキーム8における番号付けを参照する。
下位実施形態では、本明細書に記載の反応シーケンスは、以下の例示的生成物を生成してもよい。非限定的な工程シーケンスの番号付けは、前述のスキーム1~5およびスキーム8における番号付けを参照する。
(実施形態10)
スキーム10は、スキーム1と類似のプロセスを含むさらなる実施形態を記載しており、当該実施形態では、酸化的脱炭酸(4)の後に、引き続いて二重結合を含む化合物の水和(7)を実施してもよい。
スキーム10は、スキーム1と類似のプロセスを含むさらなる実施形態を記載しており、当該実施形態では、酸化的脱炭酸(4)の後に、引き続いて二重結合を含む化合物の水和(7)を実施してもよい。
実施形態11は、前述のスキーム1~6、スキーム8およびスキーム10のいくつか、ならびに実施形態7および実施形態9と同様のプロセスを含む追加の実施形態であり、当該実施形態においては、D2O(重水素化された水)に溶解した場合、すなわち、反応溶媒が重水素化された水を含む場合に、ケト酸官能基(-C(O)CO2
-)に対してα位の炭素上のプロトンが重水素と容易に交換する。
実施形態12は、本明細書に記載のプロセスが、グリオキシル酸を還元剤として用いるケト基と共役したエノンの選択的還元を可能にする追加の実施形態である。
(実施形態13)
スキーム13は、以下に示すアコニトイルギ酸分子がカルボニルのβ位の炭素に対する求電子剤の付加を可能にする、追加の実施形態を記載する。式中、「x」は、以下に記載される種のいずれかから選択することができ、Rは、化学式(A)について本明細書で定義したとおりである。
スキーム13は、以下に示すアコニトイルギ酸分子がカルボニルのβ位の炭素に対する求電子剤の付加を可能にする、追加の実施形態を記載する。式中、「x」は、以下に記載される種のいずれかから選択することができ、Rは、化学式(A)について本明細書で定義したとおりである。
実施形態14は、より穏やかな条件で高収率の反応を可能にするための追加の実施形態であり、当該実施形態のプロセスは、任意の合成ターゲットのカルボン酸をα-ケト酸で置換することに適合している。さらに、α-ケト酸を酸化剤、たとえば希過酸化水素水(または他の酸化剤)で処理することにより、合成の終点において目的のカルボン酸を生成することができる。
実施形態15は、前述のスキーム1~6、スキーム8、スキーム10、実施形態7および実施形態9と類似のプロセスを含む追加の実施形態であり、当該実施形態では、従来技術の方法では現在入手できないか、または自然界で単離可能ではない化合物を生成することができ、代謝フラックス分析における新規の方法および結果を可能にすることができる。
以下の例を、本開示の具体的実施形態を示すために含む。以下の例に開示されている技術は、本開示の実施において良好に機能するための技術を代表し、したがって、その実施のための具体的な態様を構成するとみなし得ることを、当業者は理解すべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、本開示の精神および範囲から逸脱することなしに、開示されている特定の実施形態に多くの変更を加えても、同様または類似の結果を得ることができることを理解すべきである。
(材料)
特段の記載のない限り、全ての反応をN2雰囲気下で行った。全ての試薬は、化学品製造業者から購入したままで使用した。
ピルビン酸ナトリウム(≧99%、ReagentPlus、Sigma-Aldrich)
α-ケトグルタル酸二ナトリウム塩2水和物(≧98%、Aldrich Chemistry)
オキサロ酢酸(≧97%、Sigma-Aldrich)、
50重量%グリオキシル酸水溶液(Sigma-Aldrich)、
硫酸アルミニウムカリウム12水和物(BioReagent、Sigma Life Science)、
DL-4-ヒドロキシ-2-ケトグルタル酸リチウム塩(≧90%、Sigma Life Science)、
30重量%過酸化水素水(阻害剤含有、アッセイ済み29.0%~32.0%、Sigma-Aldrich 216763)。
特段の記載のない限り、全ての反応をN2雰囲気下で行った。全ての試薬は、化学品製造業者から購入したままで使用した。
ピルビン酸ナトリウム(≧99%、ReagentPlus、Sigma-Aldrich)
α-ケトグルタル酸二ナトリウム塩2水和物(≧98%、Aldrich Chemistry)
オキサロ酢酸(≧97%、Sigma-Aldrich)、
50重量%グリオキシル酸水溶液(Sigma-Aldrich)、
硫酸アルミニウムカリウム12水和物(BioReagent、Sigma Life Science)、
DL-4-ヒドロキシ-2-ケトグルタル酸リチウム塩(≧90%、Sigma Life Science)、
30重量%過酸化水素水(阻害剤含有、アッセイ済み29.0%~32.0%、Sigma-Aldrich 216763)。
1H-NMRスペクトルは、Varian 400-MR 400MHz強磁場超伝導NMRスペクトロメーターを用いて収集し、化学シフト(δ)をppm単位で報告した。13C-NMRスペクトルは、5mm DCHクライオプローブを装備したBruker AV-600(13Cは151MHz)を用いて298Kで記録した。NMRサンプルは、t-ブタノール内部標準物質を含む600μLのD2Oに100μLの粗反応混合物を加えて調製した。HPLCのクロマトグラムは、Waters 2998光ダイオードアレイ検出器を取り付けたWaters Alliance e2695分離モジュールを用いて収集した。HPLCサンプルは、300pLの粗反応混合物を1.55mLの0.1%ギ酸水溶液に加えて調製した。サンプルは、Synergi 4u Polar-RP 80A(250×4.6mm)カラムを用いて、0.75mL/minで20分間、0.1%ギ酸水溶液のイソクラティック移動相で溶離させ、210nmのUV吸収で可視化した。
(実施例1)
(2-13C-α-ケトグルタル酸の調製)
撹拌バーを伴う100mLフラスコ中で、891mgの2-13C-ピルビン酸(10.0ミリモル、200mM)を、0.50MのpH7リン酸ナトリウム緩衝水溶液46.0mLに溶解した。次に、3.31mL(2.22g)の50重量%グリオキシル酸水溶液(3当量)を添加した。4.0MのNaOH水溶液を滴下して、反応pHを6.7に調整し、21時間にわたって60℃で混合物を撹拌した。生成物を、逆相(C18)フラッシュクロマトグラフィーで精製することができる。
(2-13C-α-ケトグルタル酸の調製)
撹拌バーを伴う100mLフラスコ中で、891mgの2-13C-ピルビン酸(10.0ミリモル、200mM)を、0.50MのpH7リン酸ナトリウム緩衝水溶液46.0mLに溶解した。次に、3.31mL(2.22g)の50重量%グリオキシル酸水溶液(3当量)を添加した。4.0MのNaOH水溶液を滴下して、反応pHを6.7に調整し、21時間にわたって60℃で混合物を撹拌した。生成物を、逆相(C18)フラッシュクロマトグラフィーで精製することができる。
(実施例2)
(1-13C-コハク酸塩の調製)
バイアル中で、10.0mLの脱イオン水に、486mgの2-13C-α-ケトグルタレート(2ナトリウム塩、1.14ミリモル、200mM)を懸濁させた。次に、656uLの30重量%過酸化水素水(3当量)を加え、0.5時間にわたって室温で反応混合物を撹拌した。水および過剰な過酸化水素を減圧留去した。生成物を、逆相(C18)フラッシュクロマトグラフィーで精製することができる。
(1-13C-コハク酸塩の調製)
バイアル中で、10.0mLの脱イオン水に、486mgの2-13C-α-ケトグルタレート(2ナトリウム塩、1.14ミリモル、200mM)を懸濁させた。次に、656uLの30重量%過酸化水素水(3当量)を加え、0.5時間にわたって室温で反応混合物を撹拌した。水および過剰な過酸化水素を減圧留去した。生成物を、逆相(C18)フラッシュクロマトグラフィーで精製することができる。
(実施例3)
(1-13C-トランス-アコニット酸の調製)
10mLバイアル中で、3.00mLの脱イオン水に、681mgの2-13C-α-ケトグルタル酸(2ナトリウム塩、3.00mmol、1000mM)を懸濁させた。次に、513mgのグリオキシル酸ナトリウム・1水和物(1.5当量)を添加した。4.0MのNaOH水溶液を滴下して反応pHを12.7に調整し、次いで1時間にわたって40℃で撹拌し、0.919mL(3当量)の30重量%過酸化水素を添加し、30分間にわたって室温で撹拌した。濃硫酸によるpH1.5への酸性化の後、水、アセトニトリルおよび0.1%トリフルオロ酢酸を含む移動相を用いる逆相(C18)フラッシュクロマトグラフィーで生成物を精製した。
(1-13C-トランス-アコニット酸の調製)
10mLバイアル中で、3.00mLの脱イオン水に、681mgの2-13C-α-ケトグルタル酸(2ナトリウム塩、3.00mmol、1000mM)を懸濁させた。次に、513mgのグリオキシル酸ナトリウム・1水和物(1.5当量)を添加した。4.0MのNaOH水溶液を滴下して反応pHを12.7に調整し、次いで1時間にわたって40℃で撹拌し、0.919mL(3当量)の30重量%過酸化水素を添加し、30分間にわたって室温で撹拌した。濃硫酸によるpH1.5への酸性化の後、水、アセトニトリルおよび0.1%トリフルオロ酢酸を含む移動相を用いる逆相(C18)フラッシュクロマトグラフィーで生成物を精製した。
(実施例4)
(15N-グルタミン酸塩の調製)
撹拌バーを備えた20mLバイアル中で、5.0mLの脱イオン水に、139mgの15N-グリシン(1.83mmol、365mM)を溶解させた。495mgのα-ケトグルタル酸2ナトリウム(1.2当量)および87mgの硫酸アルミニウムカリウム12水和物(0.1当量)を添加した。10%HCl水溶液を滴下して反応pHを5.0に調整し、次いで4時間にわたって80℃で混合物を撹拌した。生成物を逆相(C18)フラッシュクロマトグラフィーで精製することができる。
(15N-グルタミン酸塩の調製)
撹拌バーを備えた20mLバイアル中で、5.0mLの脱イオン水に、139mgの15N-グリシン(1.83mmol、365mM)を溶解させた。495mgのα-ケトグルタル酸2ナトリウム(1.2当量)および87mgの硫酸アルミニウムカリウム12水和物(0.1当量)を添加した。10%HCl水溶液を滴下して反応pHを5.0に調整し、次いで4時間にわたって80℃で混合物を撹拌した。生成物を逆相(C18)フラッシュクロマトグラフィーで精製することができる。
(実施例5)
(1-13C-トリカルバリル酸の調製)
10mLバイアル中で、3.00mLの脱イオン水に、681mgの2-13C-α-ケトグルタル酸(2ナトリウム塩、3.00ミリモル、1000mM)を懸濁させた。次に、1368mgのグリオキシル酸ナトリウム・1水和物(4当量)を添加した。4.0MのNaOH水溶液を滴下して反応pHを12.7に調整し、次いで12時間にわたって60℃で混合物を撹拌した。0.919mL(3当量)の30重量%過酸化水素を添加し、0.5時間にわたって室温で撹拌した。濃硫酸によるpH1.5への酸性化の後、水、アセトニトリルおよび0.1%トリフルオロ酢酸を含む移動相を用いる逆相(C18)フラッシュクロマトグラフィーで生成物を精製した。
(1-13C-トリカルバリル酸の調製)
10mLバイアル中で、3.00mLの脱イオン水に、681mgの2-13C-α-ケトグルタル酸(2ナトリウム塩、3.00ミリモル、1000mM)を懸濁させた。次に、1368mgのグリオキシル酸ナトリウム・1水和物(4当量)を添加した。4.0MのNaOH水溶液を滴下して反応pHを12.7に調整し、次いで12時間にわたって60℃で混合物を撹拌した。0.919mL(3当量)の30重量%過酸化水素を添加し、0.5時間にわたって室温で撹拌した。濃硫酸によるpH1.5への酸性化の後、水、アセトニトリルおよび0.1%トリフルオロ酢酸を含む移動相を用いる逆相(C18)フラッシュクロマトグラフィーで生成物を精製した。
図2は、本明細書に記載の手順を用いた反応のシーケンスに関するNMRデータを示す。(a)pH7のリン酸緩衝液中で、200mMのピルビン酸と3当量のグリオキシレートとを21時間にわたって50℃で反応させた後、5.0当量のH2O2を添加し、0.5時間にわたって室温で撹拌した反応からの100μlのアリコートの1H-NMR(D2O中)。(b)pH7のリン酸緩衝液中で、200mMのα-ケトグルタレートと1当量のグリオキシレートとを21時間にわたって50℃で反応させた後,5.0当量のH2O2を加え、0.5時間にわたって室温で撹拌して得られた100μlのアリコートの1H-NMR(D2O中)。この1H-NMRデータは,ピルビン酸とグリオキシレートとの反応から種々の有機酸が生成していることを示す。生成物を逆相(C18)フラッシュクロマトグラフィーで精製することができる。
(生物学的アッセイ)
この例は、代謝フラックス分析の試験を記載する。この分析は、生物学的中間体(本明細書に記載されるように調製される)の安定非天然同位体がインビボおよび/またはインビトロで処理される際に、それら安定非天然同位体を追跡することを含む。組織試料または流体試料を、質量分析および/または核磁気共鳴分光法によって分析し、同位体標識された原子(たとえば、13C、15N)の数および/または位置が決定する。代謝フラックス分析の技術は、当技術分野で知られている。たとえば、本明細書に記載の化合物を、Klein, S.およびHeinzle, E., WIREs Syst Biol Med (2012) 4:261-272、Langzielら, BMC Biology, (2019) 17:51、および/またはFaubert, B.ら, Cell, (2017) 171:358-371に記載されている代謝フラックス分析に用いてもよい。本明細書に記載の方法によって提供される化合物は、代謝フラックス分析のための標準/マーカーとして機能する。
この例は、代謝フラックス分析の試験を記載する。この分析は、生物学的中間体(本明細書に記載されるように調製される)の安定非天然同位体がインビボおよび/またはインビトロで処理される際に、それら安定非天然同位体を追跡することを含む。組織試料または流体試料を、質量分析および/または核磁気共鳴分光法によって分析し、同位体標識された原子(たとえば、13C、15N)の数および/または位置が決定する。代謝フラックス分析の技術は、当技術分野で知られている。たとえば、本明細書に記載の化合物を、Klein, S.およびHeinzle, E., WIREs Syst Biol Med (2012) 4:261-272、Langzielら, BMC Biology, (2019) 17:51、および/またはFaubert, B.ら, Cell, (2017) 171:358-371に記載されている代謝フラックス分析に用いてもよい。本明細書に記載の方法によって提供される化合物は、代謝フラックス分析のための標準/マーカーとして機能する。
組織試料または流体試料中の同位体分布パターンは、生物学的経路の相対的な活性、特にトリカルボン酸(TCA)サイクルおよび解糖の相対的な活性を決定するために使用される。対照標準試料と比較して非典型的な同位体分布パターンは、非典型的な代謝を示し、それによって特定の病理(たとえば、癌を示す病理など)を示す。
特段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書に例示的に記載される発明は、本明細書に具体的に開示されていない要素(単数または複数)、限定(単数または複数)の不存在下でも、好適に実施することができる。したがって、たとえば、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「含有する(containing)」などの用語は、拡張可能かつ非限定的と解釈されるできである。加えて、本明細書で採用されている用語および表現は、説明のための用語として使用されており、制限のための用語ではない。そのような用語および表現の使用には、例示および説明された特徴(または当該特徴の一部分)の等価物を除外する意図はなく、特許請求の範囲に記載の発明の範囲内で種々の変更が可能であることが認識されるものである。
このように、本発明は、好ましい実施形態および任意選択的特徴によって具体的に開示されているが、本明細書で開示され、それによって具体化された発明の修正、改良および変形は、当業者が通常行うことができ、そのような修正、改良および変形は、本発明の範囲内であるとみなされることを理解すべきである。本明細書で提供される材料、方法、および例は、好ましい実施形態を代表するものであり、例示的なものであり、本発明の範囲の制限を意図するものではない。
本発明は、本明細書において、広範かつ包括的に説明されている。包括的開示の範囲内に属するより狭義の種および亜属群のそれぞれも本発明の一部を形成する。これは、排除される材料が本明細書に具体的に記載されているか否かに関わらず、属から何らかの対象を除外する但し書きまたは否定的な限定を伴う本発明の包括的記述が含まれる。
さらに、本発明の特徴または態様がマーカッシュ形式を用いて記載される場合、本発明は、マーカッシュ形式の選択肢の任意の個別選択肢またはサブグループによっても記載されることを、当業者は認識するであろう。
本明細書で言及されている全ての刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献は、それぞれが個別に参照により組み込まれている場合と同じ程度に、その全体が参照により明らかに組み込まれている。矛盾する場合には、定義を含む本明細書の記載に従う。
本開示を上記の実施形態と組み合わせて説明してきたが、前述の説明および例は、本開示の範囲を例示することを意図しており、限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点、および変更は、本開示の属する技術分野の当業者にとって明らかであろう。
本明細書に例示的に記載される発明は、本明細書に具体的に開示されていない要素(単数または複数)、限定(単数または複数)の不存在下でも、好適に実施することができる。したがって、たとえば、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「含有する(containing)」などの用語は、拡張可能かつ非限定的と解釈されるできである。加えて、本明細書で採用されている用語および表現は、説明のための用語として使用されており、制限のための用語ではない。そのような用語および表現の使用には、例示および説明された特徴(または当該特徴の一部分)の等価物を除外する意図はなく、特許請求の範囲に記載の発明の範囲内で種々の変更が可能であることが認識されるものである。
このように、本発明は、好ましい実施形態および任意選択的特徴によって具体的に開示されているが、本明細書で開示され、それによって具体化された発明の修正、改良および変形は、当業者が通常行うことができ、そのような修正、改良および変形は、本発明の範囲内であるとみなされることを理解すべきである。本明細書で提供される材料、方法、および例は、好ましい実施形態を代表するものであり、例示的なものであり、本発明の範囲の制限を意図するものではない。
本発明は、本明細書において、広範かつ包括的に説明されている。包括的開示の範囲内に属するより狭義の種および亜属群のそれぞれも本発明の一部を形成する。これは、排除される材料が本明細書に具体的に記載されているか否かに関わらず、属から何らかの対象を除外する但し書きまたは否定的な限定を伴う本発明の包括的記述が含まれる。
さらに、本発明の特徴または態様がマーカッシュ形式を用いて記載される場合、本発明は、マーカッシュ形式の選択肢の任意の個別選択肢またはサブグループによっても記載されることを、当業者は認識するであろう。
本明細書で言及されている全ての刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献は、それぞれが個別に参照により組み込まれている場合と同じ程度に、その全体が参照により明らかに組み込まれている。矛盾する場合には、定義を含む本明細書の記載に従う。
本開示を上記の実施形態と組み合わせて説明してきたが、前述の説明および例は、本開示の範囲を例示することを意図しており、限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点、および変更は、本開示の属する技術分野の当業者にとって明らかであろう。
Claims (33)
- アルドール縮合化合物のα,β-不飽和結合を還元する方法であって、前記方法は、
(1) アルドール求核剤をアルデヒド求電子剤と接触させて、アルドール付加化合物を提供する工程と、
(2) アルドール付加化合物を脱水して、α,β-不飽和結合を有するアルドール縮合化合物を提供する工程と、
(3) アルドール縮合化合物を前記アルデヒド求電子剤と接触させることにより、アルドール縮合化合物のα,β-不飽和結合を還元する工程と、
を含むことを特徴とする方法。 - 前記アルデヒド求電子剤は、工程(1)における反応剤であり、かつ工程(3)における還元剤であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 有機酸を調製するための方法であって、前記方法は:
(1) α-ケト酸をアルデヒド求電子剤と接触させて、アルドール付加化合物を提供する工程;
(2) アルドール付加化合物を脱水して、α,β-不飽和結合を有するアルドール縮合化合物を提供する工程;
(3) アルドール縮合化合物を前記アルデヒド求電子剤と接触させることにより、アルドール縮合化合物のα,β-不飽和結合を還元する工程;ならびに
(4) 還元されたアルドール縮合化合物を酸化的脱炭酸して、有機酸を提供する工程、または
(5) 還元されたアルドール縮合化合物のケト基を還元して、有機酸を提供する工程、または
(6) 還元されたアルドール縮合化合物を還元的アミノ化またはトランスアミノ化して、有機酸を提供する工程
を含むことを特徴とする方法。 - 前記アルデヒド求電子剤は、工程(1)における反応剤であり、工程(3)における還元剤であることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- α-ケト酸をその有機酸に変換するための、請求項4または5に記載の方法であって、前記方法は:
(1) 式(A)のα-ケト酸を、式(B)のアルデヒド求電子剤と接触させて、式(C)のアルドール付加化合物を提供する工程と;
Rは、C1-12アルキル、C2-10ヘテロアルキル、C6-20アリール、C3-12ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C1-12アルキル-C6-20アリール、C1-12アルキル-C3-12ヘテロアリール、C1-12アルキル-C3-10シクロアルキル、またはC1-12アルキル-C2-10ヘテロシクリルであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
Xは、H、COOH、およびC(=O)OC1-12アルキルからなる群から選択され;
YはHである
ことを特徴とする方法。 - α-ケト酸をその有機酸に変換するための、請求項4または5に記載の方法であって、前記方法は:
(1) 式(A)のα-ケト酸を、式(B)のアルデヒド求電子剤と接触させて、式(C)のアルドール付加化合物を提供する工程と;
Rは、C1-12アルキル、C2-10ヘテロアルキル、C6-20アリール、C3-12ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C1-12アルキル-C6-20アリール、C1-12アルキル-C3-12ヘテロアリール、C1-12アルキル-C3-10シクロアルキル、またはC1-12アルキル-C2-10ヘテロシクリルであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
Xは、H、COOH、およびC(=O)OC1-12アルキルからなる群から選択され;
YはHである
ことを特徴とする方法。 - α-ケト酸をその有機酸に変換するための、請求項4または5に記載の方法であって、前記方法は:
(1) 式(A)のα-ケト酸を、式(B)のアルデヒド求電子剤と接触させて、式(C)のアルドール付加化合物を提供する工程と;
Rは、C1-12アルキル、C2-10ヘテロアルキル、C6-20アリール、C3-12ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C1-12アルキル-C6-20アリール、C1-12アルキル-C3-12ヘテロアリール、C1-12アルキル-C3-10シクロアルキル、またはC1-12アルキル-C2-10ヘテロシクリルであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
Xは、H、COOH、およびC(=O)OC1-12アルキルからなる群から選択され;
YはHである
ことを特徴とする方法。 - 工程(5)を、金属水素化物の存在下で実施することを特徴とする請求項8に記載の方法。
- α-ケト酸をその有機酸に変換するための、請求項4または5に記載の方法であって、前記方法は:
(1) 式(A)のα-ケト酸を、式(B)のアルデヒド求電子剤と接触させて、式(C)のアルドール付加化合物を提供する工程と;
Rは、C1-12アルキル、C2-10ヘテロアルキル、C6-20アリール、C3-12ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C1-12アルキル-C6-20アリール、C1-12アルキル-C3-12ヘテロアリール、C1-12アルキル-C3-10シクロアルキル、またはC1-12アルキル-C2-10ヘテロシクリルであって、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
Xは、H、COOH、およびC(=O)OC1-12アルキルからなる群から選択され;
YはHである
ことを特徴とする方法。 - 前記アルデヒド求電子剤が、ホルムアルデヒドであることを特徴とする請求項1から10のいずれかに記載の方法。
- 前記酸化的脱炭酸が、過酸の存在下で実施されることを特徴とする請求項1から6および請求項8から12のいずれかに記載の方法。
- 前記酸化的脱炭酸が、過酸化水素の存在下で実施されることを特徴とする請求項1から6および請求項8から12のいずれかに記載の方法。
- 前記還元的アミノ化が、硫酸アルミニウムの存在下で実施されることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記還元的アミノ化が、窒素の放射性同位体を含むアミンの存在下で実施されることを特徴とする請求項7または15に記載の方法。
- 前記方法が、酵素を使用しない方法であることを特徴とする請求項1から16のいずれかに記載の方法。
- 前記方法が、水、極性有機溶媒、またはそれらの組み合わせから選択される反応溶媒を含むことを特徴とする請求項1から17のいずれかに記載の方法。
- 前記溶媒が水であることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 前記溶媒が水であり、さらに前記方法が実質的に中性のpHであるpHで実施されることを特徴とする請求項19に記載の方法。
- 前記溶媒が重水素化された水であることを特徴とする請求項16から20のいずれかに記載の方法。
- 前記アルデヒド求電子剤が、1つまたは2つの炭素の放射性同位体を含むことを特徴とする請求項1から21のいずれかに記載の方法。
- 前記アルデヒド求電子剤が、13C2標識グリオキシル酸であることを特徴とする請求項1から21のいずれかに記載の方法。
- 前記有機酸が、1つまたは複数の、炭素、窒素、水素、または酸素、あるいはそれらの組み合わせの放射性同位体で標識されていることを特徴とする請求項1から23のいずれかに記載の方法。
- RがC1-12アルキルであることを特徴とする請求項6から24のいずれかに記載の方法。
- 請求項1から25のいずれかに記載の方法により調製されることを特徴とする有機酸。
- 前記有機酸が、2H同位体濃縮、13C同位体濃縮、または14C同位体濃縮されていることを特徴とする請求項26に記載の有機酸。
- 請求項1から25のいずれかに記載の方法により調製される有機酸を含むことを特徴とする組成物。
- 前記有機酸が、2H同位体濃縮または13C同位体濃縮されていることを特徴とする請求項28に記載の組成物。
- 代謝フラックス分析のための診断キットの調製のための、請求項1から25のいずれかに記載の方法により調製される有機酸、または請求項28に記載の組成物の使用。
- 請求項1から25のいずれかに記載の方法により調製されることを特徴とする同位体置換体代謝産物。
- 請求項31に記載の同位体置換体代謝産物の、代謝フラックス分析のためのマーカーとしての使用。
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