JP2022515293A - クロモリンエステルおよびそれらの使用 - Google Patents

Abstract

治療的有効量のクロモリンエステル投与を含む、疾患または障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、虚血性脳卒中およびプリオン病を治療または画像化する化合物および方法が本明細書に記載される。

Description

関連出願
本出願は、２０１８年１２月１０日に出願された米国特許仮出願第６２／７７７，４５６号の優先権の利益を主張するものであり、同明細書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

政府支援
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与された助成金番号Ｐ４１ＥＢ０２２５４４ ＴＤＲ３の下で、政府支援によってなされたものである。政府は、本発明において一定の権利を有する。

クロモグリク酸とも呼ばれるクロモリンは、肥満細胞からのヒスタミンやサイトカインなどのメディエータの放出を妨げ、それによって炎症細胞を安定させるように作用するため、従来から肥満細胞安定化薬と称されてきた。メディエータの放出阻止は、感作された肥満細胞の膜内へのカルシウムイオンの流入を間接的に阻害したことによるものだと考えられている。クロモリンはまた、例えば好中球、好酸球および単球などの、その他の炎症細胞の動きを抑制することも分かっている。

クロモリンは、喘息および各種アレルギーの治療用に、クロモグリク酸ナトリウムまたはクロモリンナトリウムなどのナトリウム塩として、一般に販売されている。通常、クロモリンは、鼻内噴霧として、または吸入器を用いた霧状溶液として投与される。しかし、クロモリンは極性が大きい分子であるため、吸入によって投与されるときでさえ、生物学的利用能が低いことが欠点となっている。加えて、多くの患者（特に小児および高齢者）は、吸入器は使用しづらいと感じており、吸入技術が乏しいと、肺に到達する医薬品の量および治療への反応に影響を及ぼす場合がある。

したがって、経口によって利用できるクロモリン類似体を開発するニーズが存在する。

本明細書において、疾患の治療および／または予防に有用な化合物、組成物および方法が提供される。いくつかの実施形態において、この方法は、本明細書にて開示される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩の投与を含む。特定の実施形態では、この方法は、薬学上許容されるキャリアの投与をさらに含む。

一態様において、本明細書にて開示される化合物は、式Ｉの構造：

を有するか、またはその薬学上許容される塩であり、
式中、
Ｒ^１はヒドロキシ、^１８ＦまたはＦであり、かつ
Ｒ^２は独立してアルキルである。
別の態様では、本明細書において、式Ｉの構造：

を有する化合物またはその薬学上許容される塩の投与を含む、疾患または状態を治療または予防する方法であって、
式中、
Ｒ^１はヒドロキシ、^１８ＦまたはＦであり、かつ
Ｒ^２は、独立してアルキルであり、
疾患または状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、虚血性脳卒中、プリオン病、頭部外傷、外傷性脳損傷、認知症、感染症、アテローム性動脈硬化症または喘息である方法が提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、薬学上許容されるキャリアの投与をさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物は経口投与される。特定の実施形態では、化合物は固形剤形である。

脳ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）イメージング研究からの、化合物６の時間放射能曲線（ＴＡＣ）を示すプロット図である。 脳ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）イメージング研究からの、化合物５の時間放射能曲線（ＴＡＣ）を示すプロット図である。 脳ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）イメージング研究からの、^１８Ｆ－クロモリン（二塩基酸）の時間放射能曲線（ＴＡＣ）を示すプロット図である。 化合物２、^１８Ｆ－クロモリン（二塩基酸）およびクロモリンとともにチオフラビンＴアッセイを使用した、Ａβ４２凝集の阻害を示す。

特定の態様では、本明細書において、疾患または状態（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、虚血性脳卒中、プリオン病、頭部外傷、外傷性脳損傷、認知症、感染症、アテローム性動脈硬化症、喘息）の治療および／または予防に関連する、クロモリンエステル、組成物および方法が提供される。

Ｉ．化合物
特定の実施形態では、本明細書において、式Ｉの構造：

を有する化合物、またはその薬学上許容される塩が提供され、
式中、
Ｒ^１はヒドロキシ、^１８ＦまたはＦであり、かつ
Ｒ^２はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はエチルであり、いくつかの実施形態では、Ｒ^２はｔ－ブチルである。
特定の実施形態では、本明細書において、式Ｉの構造：

を有する化合物が提供され、
式中、
Ｒ^１はヒドロキシ、^１８ＦまたはＦであり、かつ
Ｒ^２はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はエチルであり、いくつかの実施形態では、Ｒ^２はｔ－ブチルである。特定の実施形態では、化合物は、表１において特定される化合物またはその薬学上許容される塩から選択される。特定の実施形態では、化合物は、表１において特定される化合物から選択される。

ＩＩ．医薬品組成物
特定の実施形態では、本発明は、本明細書にて開示される化合物と、薬学上許容されるキャリアとを含む、医薬品組成物を提供する。

本発明の組成物および方法は、それを必要とする個体を治療するために利用されてもよい。特定の実施形態では、この個体はヒトのような哺乳類、またはヒト以外の哺乳類である。動物、例えばヒトに投与される場合、組成物または化合物は、例えば、本発明の化合物と、薬学上許容されるキャリアとを含む医薬品組成物として、好ましくは投与される。薬学上許容されるキャリアは、当該技術分野において周知であり、水溶液、例えば水もしくは緩衝生理食塩水など、またはその他の溶剤もしくは媒体、例えばグリコール、グリセロール、オイル、例えばオリーブ油、または注射可能な有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような医薬品組成物がヒトへの投与用であり、特に侵襲的投与経路（すなわち、例えば注射または移植、つまり上皮性関門を通しての迂回運搬または拡散による経路）である場合、水溶液はパイロジェンフリー、または実質的にパイロジェンフリーである。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすように、または１つ以上の細胞、組織、器官を選択的に標的とするように選択できる。医薬品組成物は、単位剤形、例えば錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、顆粒、再構成用の凍結乾燥製剤、粉末、溶液、シロップ、座薬、注射などであることができる。組成物はまた、経皮送達システム中、例えば、皮膚への貼付剤中に存在することができる。組成物はまた、局所投与に好適な溶液中、例えば点眼液中に存在することができる。

薬学上許容されるキャリアは、化合物、例えば本発明の化合物を安定させるように、溶解度を高めるように、または吸収を高めるように作用する、生理学的に許容できる薬剤を含有できる。このような生理学的に許容できる薬剤には、例えば、炭化水素、例えばグルコース、スクロースもしくはデキストランなど、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸もしくはグルタチオンなど、キレート化剤、低分子量タンパク質、またはその他の安定剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理学的に許容できる薬剤を含有する、薬学上許容されるキャリアは、例えば組成物の投与経路に応じて選択される。配合物または医薬品組成物は、自己乳化型薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化型薬物送達システムであることができる。医薬品組成物（配合物）は、リポソームまたはその他のポリマーマトリックスであることもでき、例えば本発明の化合物がそれらの中に組み込まれ得る。リポソームは、例えばリン脂質またはその他の脂質を含み、比較的作製および投与しやすい、無毒で生理学的に許容でき、かつ代謝性のキャリアである。

「薬学上許容される（"pharmaceutically acceptable"）」という表現は、本明細書において、堅実な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、もしくはその他の問題または合併症などなく、妥当なベネフィット・リスク比を有し、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であるような化合物、物質、組成物および／または剤形を意味して用いられる。

本明細書で使用される場合、「薬学上許容されるキャリア」という表現は、薬学上許容される物質、組成物または媒体、例えば液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤またはカプセル化材料を意味する。各キャリアは、製剤のその他の成分と相溶性があり、かつ患者に有害でないという意味で、「許容できる」必要がある。薬学上許容されるキャリアの役割を担うことができる物質のいくつかの例としては、（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース、（２）でんぷん、例えばコーンスターチおよびジャガイモでんぷん、（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、（４）粉末状トラガカント、（５）モルト、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えばカカオバターおよび座薬用ワックス、（９）オイル、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブ油、コーン油および大豆油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張（生理）食塩水、（１８）リンガー液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）医薬品製剤にて用いられるその他の無毒な相溶性物質が挙げられる。

医薬品組成物（配合物）は、例えば、経口投与（例えば、水性もしくは非水性の溶液または懸濁液のような飲薬、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するペースト）、口腔粘膜を介した吸収（例えば、舌下）、肛門、直腸または膣への投与（例えば膣座薬、クリームまたは泡として）、非経口投与（例えば、無菌液または懸濁液として筋肉内、静脈内、皮下またはクモ膜下腔内への投与）、経鼻投与、腹腔内投与、皮下投与、経皮投与（例えば、皮膚に適用される貼付剤として）、ならびに局所投与（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏もしくはスプレーとして、または点眼液として）など、多数の投与経路のいずれかによって対象に投与することができる。化合物はまた、吸入用として調製されてもよい。特定の実施形態では、化合物を、滅菌水中に単に溶解または懸濁させてもよい。適切な投与経路および投与に好適な組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、第５，７３１，０００号、第５，５４１，２３１号、第５，４２７，７９８号、第５，３５８，９７０号および第４，１７２，８９６号ならびにそれらの中で引用される特許に記載されている。

製剤は、便宜上、単位剤形であってもよく、薬学の技術分野において周知の、任意の方法によって調製されてもよい。単一の剤形を作製するためにキャリア材料と組み合わせられ得る有効成分の量は、治療される宿主、特定の投与方法に応じて変わる。単一の剤形を作製するためにキャリア材料と組み合わせられ得る有効成分の量は、一般的には、治療効果をもたらすような化合物の量である。一般的には、この量は、１００％のうち、約１％～約９９％、好ましくは約５％～約７０％、最も好ましくは約１０％～約３０％の有効成分で変動することになる。

これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの有効成分化合物を、キャリアおよび所望により１種以上の副成分と結合させる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体キャリアもしくは微粉固体キャリアまたはその両方と、均一にかつ緊密に結合させること、およびその次に、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。

経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（風味付けした基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用）、凍結乾燥製剤、粉末、顆粒、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョン、またはエリキシル剤もしくはシロップ、または香錠（不活性な基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアを使用）、ならびに／またはマウスウォッシュなどの形態でもよく、各々が所定量の本発明の化合物を、有効成分として含有する。さらに組成物または化合物は、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。

経口投与用の固形剤形（カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、錠剤、丸剤、糖剤、粉末、顆粒など）を調製するために、有効成分は、１種以上の薬学上許容されるキャリア、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および／または以下：（１）充填剤または増量剤、例えば、でんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／もしくはケイ酸、（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／もしくはアカシア、（３）保湿剤、例えばグリセロール、（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのでんぷん、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム、（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、（８）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、（９）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物、（１０）錯化剤、例えば変性および未変性シクロデキストリン、ならびに（１１）着色剤のいずれかと混合される。カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、錠剤および丸剤の場合、医薬品組成物は緩衝剤を含んでもよい。同種の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟および硬ゼラチンカプセルに、充填剤として用いられてもよい。

錠剤は、所望により１種以上の副成分とともに、圧縮または成形によって製作されてもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムでんぷんもしくは架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製されてもよい。湿製錠剤は、好適な機械において、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって製作されてもよい。

錠剤および医薬品組成物のその他の固形剤形、例えば糖剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、丸剤および粒剤は、所望により印を入れてもよく、またはコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬品配合の分野において周知のその他のコーティングを伴って調製されてもよい。これらの剤形はまた、その中の有効成分の徐放性または制御された放出を提供するように、例えば、所望の放出プロファイルを得るために割合を変化させたヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いて調製されてもよい。これらの剤形はまた、例えば細菌捕集フィルタを介したろ過によって、または使用直前に滅菌水もしくはその他の無菌注射用媒体中に溶解できる無菌の固形組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌されてもよい。これらの組成物は、乳白剤を所望により含有してもよく、さらには、（１種または複数種の）有効成分を胃腸管の特定の部分においてのみ、または胃腸管の特定の部分において優先的に放出する、所望により遅延性であるように放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋用組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。有効成分は、適切である場合、上述した賦形剤の１種以上を用いたマイクロカプセル化形態であることもできる。

経口投与に有用な液体剤形としては、薬学上許容されるエマルジョン、再構成用の凍結乾燥製剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシルが挙げられる。有効成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性な希釈剤、例えば水またはその他の溶剤、シクロデキストリンおよびそれらの誘導体など、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、オイル（特に、綿実油、落花生油、穀物油、胚芽油、オリーブ油、キャスター油および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含有してもよい。

不活性な希釈剤の他に、経口用組成物はまた、補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤および沈殿防止剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤ならびに保存剤も含有できる。

懸濁液は、有効成分化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカントならびにそれらの混合物を含有できる。

直腸、膣または尿道への投与用医薬品組成物の製剤は座薬として提供されてもよく、この座薬は、１種以上の有効成分化合物と、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、座薬用ワックスまたはサリチラートを含む１種以上の好適な非刺激性賦形剤またはキャリアとを混合することにより調製されてもよい。さらにこの座薬は、室温では固体であるが、体温では液体となり、したがって直腸または膣腔において溶解し、有効成分化合物を放出することになる。

口腔内投与用の医薬品組成物の製剤は、マウスウォッシュまたは経口スプレーまたは経口軟膏として提供されてもよい。

あるいは、または加えて、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤまたはその他の腔内機器を経て送達されるように製剤化することができる。このような機器を経た送達は、膀胱、尿道、輸尿管、直腸または腸管への送達に特に有用であり得る。

膣への投与に好適な製剤としてはさらに、当技術分野において適切であると知られているキャリアを含有する、膣座薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー状の製剤も挙げられる。

局所投与または経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション剤、ゲル、溶液、貼付剤および吸入剤が挙げられる。有効成分化合物は、無菌条件下で、薬学上許容されるキャリアと、必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と、混合されてもよい。

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、有効成分化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性油脂および植物性油脂、オイル、ワックス、パラフィン、でんぷん、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに酸化亜鉛またはそれらの混合物を含有してもよい。

粉末およびスプレーは、有効成分化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含有できる。スプレーは、一般的な噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素、ならびにブタンおよびプロパンのような揮発性非置換炭化水素をさらに含有できる。

経皮貼付剤は、本発明の化合物の制御された送達を体に提供するという、いっそうの利点を有する。このような剤形は、適切な媒体中に有効成分化合物を溶解させる、または分散させることによって製作できる。皮膚へ透過する化合物の流束を高めるために、吸収促進剤を用いることもできる。このような流束は、速度制御膜を提供すること、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることのいずれかによって制御できる。

眼科用製剤、眼用の軟膏、粉末、溶液などもまた、本発明の範囲内であると検討される。例示的な眼科用製剤は、米国特許出願公開第２００５／００８００５６号、第２００５／００５９７４４号、第２００５／００３１６９７号および第２００５／００４０７４号、ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載され、これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。必要に応じて、液体の眼科用製剤は、涙液、房水もしくは硝子体液の特性に類似した特性を有する、またはこのような流体と相溶性がある。好ましい投与経路は、局部的な投与（例えば、点眼液または移植片を介した投与などの局所投与）である。

「非経口投与」および「非経口的に投与される」という表現は、本明細書で使用される場合、経腸投与および局所投与以外の投与方法、通常、注射による投与を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、胸骨内への注射および点滴が挙げられるが、これらに限定されない。非経口投与に好適な医薬品組成物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、製剤に目的のレシピエントの血液と等張性を付与する溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有してもよい、１種以上の薬学上許容される無菌の等張性の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に無菌注射剤溶液もしくは分散液に再構成され得る無菌粉と組み合わせた、１種以上の有効成分化合物を含む。

本発明の医薬品組成物中に使用してよい好適な水性キャリアおよび非水性キャリアの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの好適な混合物、植物油、例えばオリーブ油、ならびに注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用することにより、分散液の場合には必要な粒子寸法を維持することにより、また界面活性剤を使用することにより維持できる。

これらの組成物は、補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有してもよい。微生物の作用については、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含有させることによって確実に防ぐことができる。組成物中に、糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤を含有することもまた、望ましい場合がある。加えて、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含有させることによって、注射可能な剤形を持続的に吸収させてもよい。

場合によっては、医薬品の効果を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの医薬品の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶質物質または非晶質物質の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。その場合、医薬品の吸収速度は医薬品の溶解速度に依存し、医薬品の溶解速度は結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される剤形の遅延性吸収は、オイル媒体中に医薬品を溶解または懸濁させることによって達成される。

注射可能なデポ剤は、対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを、生分解性ポリマー中、例えばポリラクチド－ポリグリコリド中に形成することによって調製される。ポリマーに対する医薬品の比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポ剤の注射可能な製剤はまた、体内組織と相溶性があるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に、医薬品を取り込むことにより調製される。

本発明の方法で使用するために、有効成分化合物は、それ自体で、または例えば、薬学上許容されるキャリアと組み合わせられた０．１～９９．５％（より好ましくは０．５～９０％）の有効成分を含有する医薬品組成物として、投与され得る。

導入方法はまた、再充填可能なデバイスまたは生分解性デバイスによって提供されてもよい。近年、タンパク質バイオ医薬品などの、薬物の制御された送達のために、各種の持続放出性のポリマーデバイスが開発され、ｉｎ ｖｉｖｏでの試験が進んでいる。生分解性ポリマーおよび非分解性ポリマーの両方を含む、各種の生体適合性ポリマー（ヒドロゲルなど）は、特定の標的部位で化合物を持続放出するための移植片を形成するのに使用できる。

医薬品組成物における有効成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物および投与方法で、患者に有毒性を示さずに、所望の治療反応を達成するのに効果的な有効成分の量を得られるように、変更されてもよい。

選択される用量レベルは、用いられる特定の化合物もしくは化合物の組合せ、またはそれらのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時期、用いられる特定の（１種または複数種の）化合物の排出速度、治療の持続時間、用いられる特定の（１種または複数種の）化合物と組み合わせて使用されるその他の薬剤、化合物および／または物質、治療中の患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態およびこれまでの病歴、ならびに医学分野において既知である要因をはじめとする各種の要因に依存することになる。

当該技術分野において通常の技量を有する医師または獣医師であれば、必要とされる医薬品組成物の治療的有効量を容易に決定し、処方できる。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために、医薬品組成物または化合物の用量を必要とされるレベルよりも低いレベルで始め、そして所望の効果が達成されるまで徐々に用量を増加させることが可能である。「治療的有効量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢および病歴に応じて変動することになると、一般的に理解される。有効量に影響するその他の要因としては、患者の健康状態の重症度、治療される疾患、化合物の安定性、そして必要に応じて、本発明の化合物とともに投与されている別の種類の治療薬が挙げられるが、これらに限定されない。複数回の薬剤投与によって、より多量の全体用量を送達できる。効能および用量を決定する方法は当業者に知られている（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒら著、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１３ｅｄ．（１９９６年）、１８１４～１８８２ページ、本明細書に参照により組み込まれる）。

一般に、本発明の組成物および方法で使用される有効成分化合物の好適な一日量は、治療効果を生じるために有効な最低用量であるような化合物の量である。このような有効な用量は、通常、上記の要因に依存することになる。

組成物の有効量が、１日につき単回投与で、または１日での分割量で、例えば１日につき２～３回で投与されてもよい。一例として、本発明の組成物の投与は、例えば、１日につき３回以上のペースで、通常少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間またはさらに４～１５週間の長期間にわたって、所望により１回以上の停止期間、または停止期間の後に繰り返しの投与を含みながら実施されてよい。

特定の実施形態では、化合物は、１ｍｇ～１，５００ｍｇ／日、例えば５ｍｇ～１，３００ｍｇ／日、例えば１０ｍｇ～９００ｍｇ／日、例えば２０ｍｇ～６００ｍｇ／日、例えば４０ｍｇ～３００ｍｇ／日、例えば１５０ｍｇ～３５０ｍｇ／日、例えば４０～１５０ｍｇ／日間、例えば２５ｍｇ～１５０ｍｇ／日、例えば２．５ｍｇ～１５０ｍｇ／日、例えば２０ｍｇ～８０ｍｇ／日、または例えば１ｍｇ～３０ｍｇ／日の用量で投与されてもよい。特定の実施形態では、化合物は、１，３００ｍｇ／日で、９００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、５ｍｇ／日または２．５ｍｇ／日の用量で投与されてもよい。

化合物の用量は、５ｎｇ／日の低さでもよい。特定の実施形態では、約１０ｎｇ／日、約１５ｎｇ／日、約２０ｎｇ／日、約２５ｎｇ／日、約３０ｎｇ／日、約３５ｎｇ／日、約４０ｎｇ／日、約４５ｎｇ／日、約５０ｎｇ／日、約６０ｎｇ／日、約７０ｎｇ／日、約８０ｎｇ／日、約９０ｎｇ／日、約１００ｎｇ／日、約２００ｎｇ／日、約３００ｎｇ／日、約４００ｎｇ／日、約５００ｎｇ／日、約６００ｎｇ／日、約７００ｎｇ／日、約８００ｎｇ／日、約９００ｎｇ／日、約１μｇ／日、約２μｇ／日、約３μｇ／日、約４μｇ／日、約５μｇ／日、約１０μｇ／日、約１５μｇ／日、約２０μｇ／日、約３０μｇ／日、約４０μｇ／日、約５０μｇ／日、約６０μｇ／日、約７０μｇ／日、約８０μｇ／日、約９０μｇ／日、約１００μｇ／日、約２００μｇ／日、約３００μｇ／日、約４００μｇ／日約５００μｇ／日、約６００μｇ／日、約７００μｇ／日、約８００μｇ／日、約９００μｇ／日、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約４ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日または約５０ｍｇ／日の化合物を投与する。

有効薬剤の用量範囲は、５ｎｇ／日～１００ｍｇ／日であってよい。特定の実施形態では、有効薬剤の用量範囲は、約５ｎｇ／日から、約１０ｎｇ／日、約１５ｎｇ／日、約２０ｎｇ／日、約２５ｎｇ／日、約３０ｎｇ／日、約３５ｎｇ／日、約４０ｎｇ／日、約４５ｎｇ／日、約５０ｎｇ／日、約６０ｎｇ／日、約７０ｎｇ／日、約８０ｎｇ／日、約９０ｎｇ／日、約１００ｎｇ／日、約２００ｎｇ／日、約３００ｎｇ／日、約４００ｎｇ／日、約５００ｎｇ／日、約６００ｎｇ／日、約７００ｎｇ／日、約８００ｎｇ／日または約９００ｎｇ／日までであってよい。特定の実施形態では、用量範囲は、約１μｇ／日から、約２μｇ／日、約３μｇ／日、約４μｇ／日、約５μｇ／日、約１０μｇ／日、約１５μｇ／日、約２０μｇ／日、約３０μｇ／日、約４０μｇ／日、約５０μｇ／日、約６０μｇ／日、約７０μｇ／日、約８０μｇ／日、約９０μｇ／日、約１００μｇ／日、約２００μｇ／日、約３００μｇ／日、約４００μｇ／日、約５００μｇ／日、約６００μｇ／日、約７００μｇ／日、約８００μｇ／日または約９００μｇ／日までであってよい。特定の実施形態では、有効薬剤の用量範囲は、約１ｍｇ／日から、約２ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約４ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日または約９００ｍｇ／日までであってよい。

特定の実施形態では、化合物はｐＭ濃度またはｎＭ濃度で投与される。特定の実施形態では、化合物は、約１ｐＭ、約２ｐＭ、約３ｐＭ、約４ｐＭ、約５ｐＭ、約６ｐＭ、約７ｐＭ、約８ｐＭ、約９ｐＭ、約１０ｐＭ、約２０ｐＭ、約３０ｐＭ、約４０ｐＭ、約５０ｐＭ、約６０ｐＭ、約７０ｐＭ、約８０ｐＭ、約９０ｐＭ、約１００ｐＭ、約２００ｐＭ、約３００ｐＭ、約４００ｐＭ、約５００ｐＭ、約６００ｐＭ、約７００ｐＭ、約８００ｐＭ、約９００ｐＭ、約１ｎＭ、約２ｎＭ、約３ｎＭ、約４ｎＭ、約５ｎＭ、約６ｎＭ、約７ｎＭ、約８ｎＭ、約９ｎＭ、約１０ｎＭ、約２０ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約６０ｎＭ、約７０ｎＭ、約８０ｎＭ、約９０ｎＭ、約１００ｎＭ、約３００ｎＭ、約４００ｎＭ、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭまたは約９００ｎＭの濃度で投与される。

本発明は、本発明の組成物および方法における、本発明の化合物の薬学上許容される塩の使用を含む。本明細書で使用される場合、用語「薬学上許容される塩」は、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン－２－スルホン酸、およびその他の酸などから誘導される塩が挙げられる。薬学上許容される塩の形態は、塩を構成する分子の比が１：１でない形態が挙げられ得る。例えば、塩は、塩基１分子当たり２つ以上の無機機分子または有機酸分子を含んでもよく、例えば化合物１分子当たり塩酸２分子を含んでもよい。別の例としては、塩は、塩基１分子当たり１つ未満の無機酸分子または有機酸分子を含んでもよく、例えば酒石酸１分子当たり化合物２分子を含んでもよい。

特定の実施形態では、本発明の検討される塩としては、Ｌ－アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、Ｌ－リジン、マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび亜鉛などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の検討される塩としては、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたはその他の金属塩が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる実施形態では、本発明の検討される塩としては、アルキル、ジアルキル、トリアキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。

薬学上許容される塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの各種の溶媒和物として存在することもできる。このような溶媒和物の混合物も調製することができる。このような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒に由来するもの、製剤もしくは結晶化の溶媒に固有のもの、またはこのような溶媒に付随的なもの、であることができる。

当業者には理解されるように、本発明の組成物は、対象への投与に際し有害な作用を有さず、対象に毎日投与されてもよい。

本発明の好ましい実施形態を、本明細書に記載する。当然のことながら、これらの好ましい実施形態の同等物の変形、変更、修正および置換は、前述の説明を読めば当業者には明らかになるだろう。本発明者らは、当業者に、同等物のこのような変形、変更、修正および置換を適切に使用することを期待しており、本発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載される以外の方法で実施されることを意図している。各種の重要でないパラメータを、変更、改変、修正しても、本質的に類似した結果が得られると、当業者であれば容易に認識するであろう。したがって、本発明は、適用法によって許容されるように、添付の特許請求の範囲に列挙された主題のすべての変形および同等物を含む。その上、本明細書において別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、それらのすべての可能な変形における、上記の要素の任意の組合せが本発明に包含される。

本発明の各要素は、複数の実施形態を含有するとして記載されているが、特に指示がない限り、本発明における所与の要素の各実施形態は、本発明のその他の要素の各実施形態とともに用いられることができ、このような使用はそれぞれ、本発明の異なる実施形態を形成することを意図すると理解するべきである。

ＩＩＩ．方法
いくつかの実施形態では、本明細書において、治療を必要とする対象において疾患または状態を治療する方法であって、対象に化合物（例えば、式Ｉの化合物）または本明細書にて開示される組成物を投与することを含む、方法が提供される。

いくつかの実施形態では、疾患または状態は、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脳卒中、虚血性脳卒中、プリオン病、ハンチントン病、パーキンソン病、頭部外傷、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、認知症、感染症、アテローム性動脈硬化症、喘息、アミロイドーシス関連状態から選択される。

「アミロイドーシス関連状態」は、アミロイド沈着と関連する疾患であり、アルツハイマー病、特発性骨髄腫、アミロイドポリニューロパチー、アミロイド心筋症、老人性全身性アミロイドーシス、アミロイドポリニューロパチー、遺伝性アミロイド性脳出血、ダウン症候群、スクラピー、甲状腺髄様癌、限局性心房性アミロイド、透析患者の^β _２－マイクログロブリンアミロイド、封入体筋炎、筋萎縮性疾患でのβ_２－アミロイド沈着、Ｉ１型糖尿病インスリノーマのランゲルハンス島が挙げられるが、これらに限定されない。２型真性糖尿病、遺伝性脳出血アミロイドーシス（オランダ型）、アミロイドＡ（反応性）、続発性アミロイドーシス、家族性地中海熱、蕁麻疹および聴覚障害（マックルウェルズ症候群）を伴う家族性アミロイド腎症、アミロイドラムダＬ鎖またはアミロイドκＬ鎖（特発性の骨髄腫またはマクログロブリン血症関連）、β２Ｍ（長期間にわたる血液透析）、ＡＴＴＲ（家族性アミロイド多発性神経障害（ポルトガル－スウェーデン－日本型））、家族性アミロイド心筋症（デンマーク型）、孤立性の心アミロイド、老人性全身性アミロイドーシス、ＡＩＡＰＰつまりアミリンによるインスリノーマ、心房性ナトリウム利尿因子（孤立性心房性アミロイド）、プロカルシトニン（甲状腺髄様癌）、ゲルソリン（家族性アミロイドーシス（フィンランド型））、シスタチンＣ（遺伝性アミロイド性脳出血（アイスランド型））、ＡＡｐｏ－Ａ－１（アミロイドニューロパチー－アイオワ型）、ＡＡｐｏ－Ａ－ＩＩ（マウスでの老化促進）、頭部外傷（外傷性脳損傷）、認知症、フィブリノーゲン関連のアミロイド、およびＡｓｏｒまたはＰｒ Ｐ－２７（スクラピー、クロイツフェルトジェイコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、牛海綿状脳症）、またはアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子をホモ接合で有している人の場合、およびアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子のホモ接合性と関連した状態またはハンチントン病。

「アミロイドーシス」は、各種の不溶性の繊維状タンパク質が患者の組織中に蓄積することを特徴とする状態である。アミロイド沈着物は、アミロイドタンパクの凝集、その後にさらなる凝集体および／またはアミロイドタンパクが組み合わさることによって形成される。

多くの種類のアミロイドーシスが存在し、疾患は、原発性アミロイドーシス、続発性アミロイドーシス、遺伝性アミロイドーシスおよび通常の老化と関連したアミロイドーシスの４つの群に分類できる。原発性アミロイドーシス（軽鎖由来のアミロイドーシス）は、形質細胞の異常とともに発生し、原発性アミロイドーシスを有する人のなかには、多発性骨髄腫（形質細胞の癌）を有する人もいる。原発性アミロイドーシスにおける、典型的なアミロイド蓄積の部位は、心臓、肺、皮膚、舌、甲状腺、腸管、肝臓、腎臓および血管である。続発性アミロイドーシスは、持続的な感染症または炎症、例えば結核、関節リウマチおよび家族性地中海熱を引き起こす、各種の疾患に応じて発現する場合がある。続発性アミロイドーシスにおける典型的なアミロイド蓄積の部位は、脾臓、肝臓、腎臓、副腎およびリンパ節である。遺伝性アミロイドーシスは、特にポルトガル、スウェーデンおよび日本などの一部の家系で注目されてきた。アミロイドが引き起こす障害は、血液での特定タンパク質の突然変異のために生じる。遺伝性アミロイドーシスにおける典型的なアミロイド蓄積の部位は、神経、心臓、血管および腎臓である。

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、化合物は経口投与される。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、化合物は固形剤形である。

ＩＶ．定義
本発明では、（他に明示的に示されない限り）以下の定義が使われることになる。

用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および同様の指示対象は、本発明について記載している文脈で使用される場合、本明細書で特に指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形を包含するものと解釈される。本明細書中に記載されるすべての方法は、本明細書において別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実行することができる。本明細書にて提供される、あらゆる例または例示的な用語（「例えば」など）の使用は、主張されない限り、単に本発明をより分かりやすく展開することのみを意図し、本発明の範囲に限定を提起するものではない。本明細書においていかなる文言も、特許請求されていない要素が本発明の実施に必須であることを示すと解釈されるべきではない。

用語「アシル」は、当該技術分野において認知されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）－で表される基を示す。

用語「アシルアミノ」は、当該技術分野において認知されており、アシル基で置換されたアミノ基を意味し、例えば式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－によって表され得る。

用語「アシルオキシ」は、当該技術分野において認知されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ－によって表される基を意味する。

用語「アルコキシ」は、酸素が結合しているアルキル基、好ましくは低級アルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。

用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を意味し、一般式アルキル－Ｏ－アルキルによって表され得る。

用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの二重結合を含有している脂肪族基を意味し、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を包含することを意図し、後者はアルケニル基の１つ以上の炭素上の水素に取って代わる置換基を有するアルケニル部分を意味する。このような置換基は、１つ以上の二重結合中に含まれる、または含まれない１つ以上の炭素上に存在してもよい。加えて、このような置換基には、安定性が極端に欠ける場合を除き、以下で議論するような、すべてのアルキル基が考慮される。例えば、アルケニル基の置換は、１つ以上のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基による置換が考慮される。

「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和した直鎖状または分枝状の非芳香族炭化水素である。通常、直鎖状または分枝状アルキル基は、別に定義されない限り、１個～約２０個、好ましくは１個～約１０個の炭素原子を有する。直鎖状および分枝状アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。Ｃ_１～Ｃ_６の直鎖状または分枝状アルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。開殻状態の二価のアルキル基は、アルキレン基、例えばメチレン、エチレン、プロピレンなどと呼ばれることもある。

加えて、用語「アルキル」（または「低級アルキル」）は、明細書、実施例および特許請求の範囲の全体にわたって使用される場合、「非置換アルキル」および「置換アルキル」を含むと意図され、後者は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上の水素に取って代わる置換基を有するアルキル部分を意味する。このような置換基には、特に指示がない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル（例えばカルボキシ、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル）、チオカルボニル（例えばチオエステル、チオアセテートまたはチオホルメート）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくは複素環式芳香族化合物の部分が挙げられ得る。炭化水素鎖上で置換されている部分は、適切である場合、それら自体置換されることができると当業者には理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基としては、置換および非置換のアミノ基、アジド基、イミノ基、アミド基、ホスホリル基（ホスホネート基およびホスフィネート基など）、スルホニル基（サルフェート基、スルホンアミド基、スルファモイル基およびスルホネート基など）ならびにシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレートおよびエステルなど）、－ＣＦ_３、－ＣＮなどが挙げられ得る。次に、例示的な置換アルキルについて説明する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル－置換アルキル、－ＣＦ_３、－ＣＮなどでさらに置換されることができる。

用語「Ｃ_ｘ－ｙ」は、化学種の部分、例えばアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシと関連して使われる場合、鎖中にｘ個～ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ_ｘ－ｙアルキル」は、置換または非置換の飽和炭化水素基であり、鎖中にｘ個～ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基を意味し、ハロアルキル基、例えばトリフルオロメチルおよび２，２，２－トリフルオロエチルなどが挙げられる。Ｃ_０アルキル基は、基が末端位置である場合は水素を、内部の場合は結合を示す。用語「Ｃ_２－ｙアルケニル」および「Ｃ_２－ｙアルキニル」は、置換または非置換の不飽和脂肪族基であって、上記のアルキル基と長さおよび起こり得る置換が類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する不飽和脂肪族基を意味する。ヘテロアルキルに適用される場合、「Ｃ_ｘ－ｙ」は、基が鎖中にｘ個～ｙ個の炭素とヘテロ原子とを含有することを示す。炭素環構造、例えばアリール基およびシクロアルキル基に適用される場合、「Ｃ_ｘ－ｙ」は、炭素環がｘ個～ｙ個の炭素原子を含むことを示す。複素環式構造、例えばヘテロアリール基およびヘテロシクリル基に適用される場合、「Ｃ_ｘ－ｙ」は、炭素環がｘ個～ｙ個の炭素原子とヘテロ原子とを含有することを示す。例えばアラルキル基およびヘテロシクリルアルキル基のように、環状および鎖状の構成部分の両方を有する基に適用される場合、「Ｃ_ｘ－ｙ」は、環および鎖が、ｘ個～ｙ個の炭素原子および適切な場合、ヘテロ原子を合わせて含有することを示す。

用語「アルキルアミノ」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。

用語「アルキルチオ」は、本明細書で使用される場合、アルキル基で置換されたチオール基を意味し、一般式アルキルＳ－によって表すことができる。

用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を意味し、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を包含することを意図し、後者はアルキニル基の１つ以上の炭素上の水素に取って代わる置換基を有するアルキニル部分を意味する。このような置換基は、１つ以上の三重結合中に含まれる、または含まれない１つ以上の炭素上に存在してもよい。加えて、このような置換基には、安定性が極端に欠ける場合を除き、上記で議論するような、すべてのアルキル基が考慮される。例えば、アルキニル基の置換は、１つ以上のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基による置換が考慮される。

用語「アミド」は、本明細書で使用される場合、基

を示し、
式中、各Ｒ^１０は、独立して水素またはヒドロカルビル基を表す、または２つのＲ^１０はＮ原子と結合して、Ｎ原子とともに、環構造内に４つ～８つの原子を有する複素環を形成する。

用語「アミン」および「アミノ」は、当該技術分野において認知されており、非置換および置換アミンならびにそれらの塩を指し、例えば

で表され得る部分を表し、
式中、各Ｒ^１０は、独立して水素またはヒドロカルビル基を表す、または２つのＲ^１０はＮ原子と結合して、Ｎ原子とともに、環構造内に４つ～８つの原子を有する複素環を形成する。

用語「アミノアルキル」は、本明細書で使用される場合、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。

用語「アラルキル」は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。

用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、置換または非置換の単環系芳香族基で、環の各原子が炭素である芳香族基を含む。好ましくは、環は五員環から七員環であり、より好ましくは六員環である。用語「アリール」はまた、２つ以上の環を有する多環式系であって、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共有され、少なくとも環の１つが芳香族環であり、例えば他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る多環式系も包含する。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。

用語「カルバメート」は、当該技術分野において認知されており、基

を示し、
式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して水素またはヒドロカルビル基、例えばアルキル基を表す、またはＲ^９およびＲ^１０は共に（１つまたは複数の）介在原子と一緒になって環構造内に４～８個の原子を有する複素環を形成する。

用語「炭素環式化合物」および「炭素環式」は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である飽和または不飽和の環を意味する。用語「炭素環式化合物」は、芳香族性の炭素環式化合物および非芳香族性の炭素環式化合物の両方を含む。非芳香族性の炭素環式化合物としては、すべての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環、および少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方が挙げられる。「炭素環式化合物」としては、五員環から七員環の単環式および八員環から十二員環の二環式の環が挙げられる。二環式炭素環式化合物のそれぞれの環は、飽和、不飽和および芳香族の環から選択されてよい。炭素環式化合物は、１つ、２つまたは３つ以上の原子が二環の間で共有される二環式分子を包含する。用語「縮合炭素環式化合物」は、二環式炭素環式化合物であって、それぞれ環が隣接するもう一方の環と２つ原子を共有する炭素環式化合物を示す。縮合炭素環式化合物のそれぞれの環は、飽和、不飽和および芳香族の環から選択されてよい。例示的な実施形態において、芳香族環、例えばフェニル基は、飽和または不飽和の環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタンまたはシクロヘキセンと縮合してもよい。価数が許容する限り、飽和、不飽和および芳香族の二環式環の任意の組合せが、炭素環式の定義に包含される。例示的な「炭素環式化合物」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５－シクロオクタジエン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ－３－エン、ナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環としては、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－エンが挙げられる。「炭素環式化合物」は、水素原子を有することができる任意の１つ以上の位置で置換されてもよい。

「シクロアルキル」基は、完全に飽和した環状炭化水素である。「シクロアルキル」は、単環式および二環式の環を包含する。通常、単環式シクロアルキル基は、別に定義されない限り、３個～約１０個の炭素原子、より典型的には３～８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和、不飽和および芳香族の環から選択されてよい。シクロアルキルは、１個、２個または３個以上の原子が二環の間で共有される二環式分子を包含する。用語「縮合シクロアルキル」は、二環式シクロアルキルであって、それぞれ環が隣接するもう一方の環と２個の原子を共有するシクロアルキルを示す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和、不飽和および芳香族の環から選択されてよい。「シクロアルケニル」基は、１つ以上の二重結合を含有する環状炭化水素である。

用語「カルボシクリルアルキル」は、本明細書で使用される場合、炭素環式化合物の基で置換されたアルキル基を意味する。

用語「カーボネート」は当該技術分野において認知されており、－ＯＣＯ_２－Ｒ^１０基であって、Ｒ^１０がヒドロカルビル基を表す基を意味する。

用語「カルボキシ」は、本明細書で使用される場合、式－ＣＯ_２Ｈで表される基を示す。

用語「エステル」は、本明細書で使用される場合、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０基であって、Ｒ^１０がヒドロカルビル基を表す基を意味する。

用語「エーテル」は、本明細書で使用される場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に結合されるヒドロカルビル基を示す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル－Ｏ－でもよい。エーテルは、対称でも非対称でもよい。エーテルの例としては、複素環－Ｏ－複素環およびアリール－Ｏ－複素環が挙げられるが、これらに限定されない。エーテルは「アルコキシアルキル」基を包含し、これは一般式アルキル－Ｏ－アルキルによって表され得る。

用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含する。

用語「ヘタラルキル」および「ヘテロアラルキル」は、本明細書で使用される場合、ヘタリール基で置換されたアルキル基を意味する。

用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、炭素原子および少なくとも１つのへテロ原子の飽和または不飽和の鎖であって、２つのヘテロ原子が隣接していない鎖を示す。アルキル基と同様に、開殻状態の二価のヘテロアルキル基は、ヘテロアルキレン基と呼ばれることがある。好ましくは、ヘテロアルキル基内のヘテロ原子は、ＯおよびＮから選択される。

用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」は、好ましくは五員環から七員環、より好ましくは五員環から六員環の置換または非置換の芳香族性の単環状構造であって、環状構造が少なくとも１個のへテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含有する単環状構造を包含する。用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」はまた、２つ以上の環を有する多環式系であって、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共有され、少なくとも環の１つが複素環式芳香族化合物であり、例えば他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る多環式系も包含する。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。

用語「へテロ原子」は、本明細書で使用される場合、炭素または水素以外の、任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。

用語「ヘテロシクリル」、「複素環式化合物」および「複素環式」は、好ましくは三員環から十員環、より好ましくは三員環から七員環の置換または非置換の非芳香族環状構造であって、環状構造が少なくとも１つのへテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含有する非芳香族環状構造を意味する。用語「ヘテロシクリル」および「複素環式」はまた、２つ以上の環を有する多環式系であって、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共有され、少なくとも環の１つが複素環式化合物であり、例えば他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る多環式系も包含する。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。

用語「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書で使用される場合、複素環基で置換されたアルキル基を意味する。

用語「ヒドロカルビル」は、本明細書で使用される場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有しない炭素原子を介して結合した基であって、一般的に少なくとも１つの炭素－水素結合、および主に炭素の骨格を有するが、所望によりヘテロ原子を含有してもよい基を意味する。したがって、本出願の目的では、メチル、エトキシエチル、２－ピリジルおよびトリフルオロメチルのような基はヒドロカルビルであると考えられるが、アセチル（結合している炭素上に＝Ｏ置換基を有する）およびエトキシ（炭素ではなく酸素を介して結合する）などの置換基はヒドロカルビルではないと考えられる。ヒドロカルビル基としては、アリール、ヘテロアリール、炭素環式化合物、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用される場合、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。

用語「低級」は、化学種の部分、例えばアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシと関連して使われる場合、置換基中に水素原子ではない原子が１０個以下、好ましくは６個以下存在する基を含有することを意味する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。特定の実施形態では、本明細書で定義される場合、アシル置換基、アシルオキシ置換基、アルキル置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基またはアルコキシ置換基は、例えば、ヒドロキシアルキルおよびアラルキルの説明（その場合、例えばアルキル置換基の炭素原子をカウントするときは、アリール基中の原子はカウントされない）において、それらが単独で出現するか、またはその他の置換基と組み合わされて出現するかに関わらず、それぞれ、低級アシル、低級アシロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシである。

本明細書で使用する場合、「緩和する」とは、同じ時間、同一レベルの放射線に暴露したが未治療である細胞、器官、組織または生命体と比較して、電離放射線への暴露によって引き起こされた悪影響を低減させることを意味する。

本明細書で使用する場合、「治療的有効量」は、電離放射線の影響を緩和するのに十分な量である。

用語「ポリシクリル」、「多環式化合物」および「多環式」は、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリル）で、２つ以上の原子が２つの隣接する環に共有されていることを意味し、例えば環は「縮合環」である。多環式化合物の各環は、置換されても非置換であることもできる。特定の実施形態では、多環式化合物の各環は、環内に３～１０個、好ましくは５～７個の原子を含有する。多環式の置換基がアリール環またはヘテロアリール環を介して結合する場合、その置換基は、本明細書においてアリール基またはヘテロアリール基と称され得るが、多環式の置換基がシクロアルキル基またはヘテロシクリル基を介して結合する場合、その置換基は、本明細書においてシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と称され得る。一例として、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル基はシクロアルキル基であるが、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－５－イル基はアリール基である。

用語「シリル」は、ケイ素部分であって、３つのヒドロカルビル部分が結合するケイ素部分を意味する。

用語「置換（された）」は、ある部分の１つ以上の炭素上またはヘテロ原子上の水素に取って代わる置換基を有する部分を意味する。「置換」または「で置換（された）」において、このような置換は、置換された原子および置換基の許容される価数に従い、置換の結果、安定な化合物になる、例えば、転位、環化、脱離などの自発的な変換が起こらない、という暗黙の条件が含まれると理解するべきである。本明細書で使用する場合、用語「置換（された）」は、有機化合物のすべての許容できる置換基を包含すると考慮される。

幅広い態様において、許容できる置換基としては、有機化合物の、非環式および環式、分枝鎖および非分枝鎖、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。許容できる置換基は、適切な有機化合物に対して、１つ以上の、同一または異なる置換基であることができる。本発明の目的において、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の価数を満たす、本明細書に記載の有機化合物の任意の許容できる置換基を有してもよい。置換基としては、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル（例えばカルボキシ、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル）、チオカルボニル（例えばチオエステル、チオアセテートまたはチオホルメート）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくは複素環式芳香族化合物の部分が挙げられ得る。適切である場合、置換基はそれら自体置換されることができると当業者には理解されるであろう。「非置換」として明確に記載されない限り、本明細書における化学種の部分についての言及は、置換された変形を包含すると理解される。例えば、「アリール」基または部分についての言及は、置換および非置換の変形を暗に包含する。

用語「サルフェート」は、当該技術分野において認知されており、－ＯＳＯ_３Ｈ基またはそれらの薬学上許容される塩を意味する。

用語「スルホンアミド」は、当該技術分野において認知されており、一般式

によって表される基
式中、Ｒ^９およびＲ^１０は独立して水素またはヒドロカルビル、例えばアルキルを表す、またはＲ^９およびＲ^１０は共に（１つまたは複数の）介在原子に結合して環構造内に４～８個の原子を有する複素環を形成する基を意味する。

用語「スルホキシド」は、当該技術分野において認知されており、Ｓ（Ｏ）－Ｒ^１０基であって、Ｒ^１０がヒドロカルビルを表す基を意味する。

用語「スルホネート」は、当該技術分野において認知されており、ＳＯ_３Ｈ基またはそれらの薬学上許容される塩を意味する。

用語「スルホン」は、当該技術分野において認知されており、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^１０基であって、Ｒ^１０がヒドロカルビルを表す基を意味する。

用語「チオアルキル」は、本明細書で使用される場合、チオール基で置換されたアルキル基を意味する。

用語「チオエステル」は、本明細書で使用される場合、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^１０基または－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^１０基であって、Ｒ^１０がヒドロカルビルを表す基を意味する。

用語「チオエーテル」は、本明細書で使用される場合、エーテルに相当するものであるが、酸素が硫黄に置き換えられている基を意味する。

用語「尿素」は、当該技術分野において認知されており、一般式

式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して水素またはヒドロカルビル、例えばアルキルを表す、またはいずれかのＲ^９とともにＲ^１０および介在原子は、複素環構造内に４～８個の原子を有する環を形成する基によって表されてもよい。

本明細書で使用する場合、用語「投与（する）」とは、組成物を実際に、対象内へまたは（適切な場合）対象上へ物理的に導入することを意味する。対象内に組成物を導入するあらゆる方法が、本発明にしたがって考えられるが、この方法は、いかなる特定の導入手段にも依存せず、またそのように解釈されるべきではない。導入の手段は当業者には周知であり、そしてまた本明細書で例示される。

本明細書で使用する場合、用語「有効量」、「有効用量」、「十分量」、「効果的な量」、「治療的有効量」またはそれらの文法的な同等物は、所望の結果を生み出す、症状を回復させる、または一部には症状を軽減する、もしくは状態の進行を停止もしくは逆行させ、（１つもしくは複数の）症状の主観的な軽減、または臨床医もしくはその他の有資格の観察者が気付くことができる客観的に識別可能な改善を提供するために十分な用量を意味する。本明細書に記載の医薬品組成物の投与による、特定状態の症状からの回復は、永続的もしくは短期的、持続的、または一時的であるかに関わらず、医薬品組成物の投与と関連し得る任意の軽減を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「薬学上許容される」は、生理学的に許容範囲内であり、また対象、好ましくはヒトである対象に投与するときに、一般的にアレルギーまたは同種の不適切な反応を生じない組成物を意味する。好ましくは、本明細書で使用される場合、用語「薬学上許容される」は、動物に、より詳細にはヒトへの使用のために、連邦もしくは州政府の規制機関から承認されている、または米国薬局方もしくはその他の一般的に認識される薬局方に列挙されていることを意味する。

本明細書で使用する場合、ある疾患または状態を「予防する」治療的とは、統計サンプル中、未治療の対照サンプルと比較して、治療を受けているサンプルにおいて、疾患もしくは状態の発生を低減させる化合物、または未治療の対照サンプルと比較して発症を遅らせる、もしくは疾患もしくは状態の１つ以上の症状の重症度を低減させる化合物を意味する。

「対象」は、本明細書で使用される場合、任意の哺乳類であり得る。例えば、対象は、ヒト、ヒト以外の霊長類（例えばサル、ヒヒもしくはチンパンジー）、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、スナネズミ、ハムスター、ラットまたはマウスであり得る。いくつかの実施形態において、対象は乳児（例えば、ヒトの乳児）である。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。

用語「治療（する）」とは、当該技術分野において認知されており、例えば、既存の望ましくない状態またはそれらの副作用を減少、改善または安定させるために、対象組成物の１種以上を宿主に投与することを含む。

本発明は、これまで全体的に説明されているが、以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。実施例は、本発明の特定の態様および実施形態を例示する目的のみで含まれ、本発明を限定することは意図していない。

［実施例１］
５，５’－［（２－ヒドロキシ－１、３－プロパンジイル）ビス（オキシ）］ビス［４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸ジエチルエステルの合成

簡単に言うと、クロモリンナトリウム塩（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）中懸濁液を、密閉した反応管中で、１００℃で２４時間加熱した。白色固体を溶解させると、熱時に透明な無色の溶液を得た。溶液を室温まで放冷し、ＮａＨＣＯ_３（１．０ｇ）を添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、溶媒をロータリー蒸発によって除去した。５：９５のメタノール／塩化メチレンを使用した、粗製材料のシリカゲル上でのクロマトグラフィによってジエチルエステル（０．８ｇ、収率７６％）を得た。融点１５４～１５６℃。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ １．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ_３），２．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．４４（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２ＯＣＨ_２ＣＨ_３），４．３２－４．５９（ｍ，５Ｈ，ＣＨＯＨ，２ＯＣＨ_２），６．８０（ｓ，２Ｈ，２ビニル－Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ａｒｏ－Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ａｒｏ－Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ａｒｏ－Ｈ），７．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４ ２Ａｒｏ－Ｈ）。

［実施例２］
５，５’－［（２－フルオロ－１，３－プロパンジイル）ビス（オキシ）］ビス［４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸ジエチルエステルの合成

１，３－ビス（４－メチルベンゼンスルホネートプロパントリオール（２．７ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中溶液を、０～５℃で、ＤＡＳＴ（２．１８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０～５℃で３０間撹拌し、続いて２５℃に自然昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に注入すると、層が分離した。塩化メチレン層を乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒除去後、粗製材料をシリカゲル（および塩化メチレン）上でクロマトグラフ処理して、０．８２ｇ（３０％）の固体を得た。融点９９～１０２℃。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ ２．５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ_３），４．１５（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝１２．３，４．６Ｈｚ，ＣＨ_２，４．８（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝４７，４．６，ＣＨＦ），７．４５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒｏ－Ｈ），７．７５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒｏ－Ｈ）。

３－ビス（４－メチルベンゼンスルホネート）－２－フルオロプロパンジオール（１．０、２．５ｍｍｏｌ）、２，６－ジヒドロキシアセトフェノン（０．７６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６９ｇ）の混合物をアセトニトリル（４０ｍＬ）中で、還流下にて１６時間加熱した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。粗製材料を、シリカゲル（および５：９５のアセトニトリル／塩化メチレン）上でクロマトグラフ処理して、０．５７ｇ（４０％）の生成物を得た。融点１６２～１６５℃。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ），δ ２．５（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ_３），４．３８（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），５．２２（ｂｒ ｄ １Ｈ，Ｊ＝４９Ｈｚ，ＣＨＦ），６．４５（ｍ，４Ｈ，４Ａｒｏ－Ｈ），７．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ａｒｏ－Ｈ）。

１，３－ビス（２－アセチル－３－ヒドロキシフェノキシ）－２－フルオロプロパン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびシュウ酸エチル（２ｍＬ）の混合物を、エタノール（１０ｍＬ）およびベンゼン（１０ｍＬ）中のナトリウムエトキシド溶液（８７ｍｇのＮａ）に添加した。混合物を、１６時間、還流状態にて加熱し、冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿したナトリウム塩を、ろ過し、エーテルを用いて洗浄し、乾燥した。続いてこれを水に溶解させ、１０％ＨＣｌで酸性化処理し、粘着性固体を得た。触媒量の３６％ＨＣＬを用いて、この固体をエタノール（２０ｍＬ）中で１時間還流させた。水５０ｍＬに混合物を注入し、塩化メチレン（５０ｍＬ）を用いて２回抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させた。溶媒除去後、粗製材料を、シリカゲル（および１０：９０のアセトニトリル／塩化メチレン）上でクロマトグラフ処理して、０．１２ｇ（４５％）の生成物を得た。融点１６６～１７０℃。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ １．４２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２ＣＨ_３），４．５８（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ ２ＣＨ_２），４．６５（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ_２），５．３５（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝４６Ｈｚ，Ｊ＝４．４ＨＺ，ＣＨＦ），６．９０（ｓ，２Ｈ，ビニル－Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ａｒｏ－Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ａｒｏ－Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ａｒｏ－Ｈ）７．６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４ ２Ａｒｏ－Ｈ）。

あるいはアセトニトリル（０．４ｍＬ）中の１，３－ビス［トリルスルホニル）オキシ］－２－［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ－プロパン（９ｍｇ）の溶液を、乾燥したＫ^１８Ｆ／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ錯体（３ｍｇのＫ_２ＣＯ_３、７ｍｇのＫｒｙｐｔｏｆｉｘ）を含むバイアルに添加し、８０℃で１０分間フッ素化を実施した。得られた２－［^１８Ｆ］フルオロプロパン１，３－ジトシラート溶液を、塩化メチレンを使用してシリカゲルＳｅｐＰａｋを通過させ、Ｋ_２ＣＯ_３（１０ｍｇ）およびエチル５－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキシレート（１０ｍｇ）を含むバイアル入れた。溶媒除去後、ＤＭＳＯを添加し、混合物を１３０℃で１０分間加熱した。５％のＨＣｌ１ｍＬ、続いて５０／５０のアセトニトリル・０．１Ｍギ酸アンモニウム２ｍＬを添加後、ろ過し（Ｍｉｌｌｅｘ－ＬＣＲ ０．４５μｍ）、ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５０：５０のアセトニトリル／０．１Ｍギ酸アンモニウム）によってＦ－１８クロモリンジエステルを精製した。合成は９０分以内に完了し、２０％の収率（ＥＯＢによる補正）および９５％を超える化学純度であった。

［実施例３］
５，５’－［（２－ヒドロキシ－１，３－プロパンジイル）ビス（オキシ）］ビス［４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成

水（１００ｍＬ）に溶解したクロモリン二ナトリウム塩（５ｇ）を、１０％ＨＣｌで酸性化し、その後に得られる二塩基酸沈殿物をろ過し、乾燥させた。トルエン（８０ｍＬ）中、クロモリン二塩基酸粉末（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱還流した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジ－ｔｅｒｔ－ブチルアセタール（４．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を４時間にわたって滴下し、混合物を一晩還流させた。反応混合物をデカントして固形物を除去し、溶媒を５０℃で真空内で蒸発させた。６５：３０：５のヘキサン／エチルアセテート／メタノールを使用した、粗製材料のシリカゲル上でのクロマトグラフィによって、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（０．３７ｇ、３０％の収率）を得た。融点１４７～１４９℃。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ ＭＨｚ）δ １．５７（ｓ，９Ｈ，ＣＨ_３），２．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．３２－４．５９（ｍ，４Ｈ，２ＯＣＨ_２），５．３５（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４６Ｈｚ，ＣＨＦ），６．８７（ｓ，２Ｈ，２ビニル－Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ａｒｏ－Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ａｒｏ－Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ａｒｏ－Ｈ），７．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４ ２Ａｒｏ－Ｈ）。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム（２５０ｍｍＸ４．６０ｍｍｍ）で、６０：４０のアセトニトリル／０．１Ｍギ酸アンモニウム（１ｍＬ／分）を移動相（Ｒｔ＝１４分）として用いて、ＨＰＬＣ分析を実施した。

［実施例４］
５，５’－［（２－フルオロ－１，３－プロパンジイル）ビス（オキシ）］ビス［４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成

上記の実施例３における、５（５’－［（２－ヒドロキシ－１，３－プロパンジイル）ビス（オキシ）］ビス）［４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル用の手順と類似の手順を使用した。７０：３０のヘキサン／エチルアセテートを使用した、粗製材料のシリカゲル上でのクロマトグラフィによって、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを得た（０．４７ｇ、３９％の収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．５７（ｓ，９Ｈ，ＣＨ_３），２．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．３２－４．５９（ｍ，４Ｈ，２ＯＣＨ_２），５．３５（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝４６Ｈｚ，Ｊ＝４．４ＨＺ，ＣＨＦ），６．８７（ｓ，２Ｈ，２ビニル－Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ａｒｏ－Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ａｒｏ－Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ａｒｏ－Ｈ），７．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４ ２Ａｒｏ－Ｈ）。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム（２５０ｍｍＸ４．６０ｍｍ）で、７０：３０のアセトニトリル／０．１Ｍギ酸アンモニウム（１ｍＬ／分）を移動相（Ｒｔ＝１３．２分）として用いて、ＨＰＬＣ分析を実施した。

［実施例５］
５，５’－［（２－［１８Ｆ］フルオロ－１，３－プロパンジイル）ビス（オキシ）］ビス［４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成

２０ｍｌのピリジン中で、実施例３のヒドロキシクロモリン・ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（０．５ｇ ０．８６ｍｇ）、パラ塩化トルエンスルホニル（０．２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および１０ｍｇのＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）を、０～５℃で２時間、次に２５℃で１６時間撹拌した。水層が酸性化されるまで、混合物を冷１０％ＨＣｌで洗浄し、次に１０％のＮａＨＣＯ_３で洗浄した。塩化メチレン：メタノール（９５：５）を使用した、粗製オイルのシリカゲル上でのクロマトグラフィによって、クロモリン・ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルのトシレート０．４８ｇ（７６％）を得た。

ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中、クロモリン・ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５ｍｇ）のトシレートの溶液を、乾燥したＫ１８Ｆ／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ錯体（３ｍｇのＫ２ＣＯ３、７ｍｇのＫｒｙｐｔｏｆｉｘ）を含む５ｍＬバイアルに添加した。反応バイアルを１３０℃で１０分間加熱し、２５℃に冷却し、そして１０：９０のアセトニトリル／０．１Ｍギ酸アンモニウムの混合物１ｍＬで希釈した。ＨＰＬＣ（Ｃ１８、７０：３０のアセトニトリル／０．１Ｍギ酸アンモニウム）による精製で、Ｆ－１８クロモリン・ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを得た。合成は９０分以内に完了し、４０％の収率（ＥＯＢによる補正）および９５％を超える化学純度であった。

［実施例６］
脳ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）イメージング研究

アカゲザルで、化合物５（ジエチルエステル）、化合物６（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）および^１８Ｆ－クロモリン（二塩基酸）を用いた動的ＰＥＴイメージング（Ｇｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＭＩスキャナ）を実施した。

３種の^１８Ｆ－クロモリン類似体を用いたサルでの画像化により、脳へのトレーサ浸透は、ジエチルエステル＞ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル＞二塩基酸の順番であることが示された（図１、図２および図３を参照のこと）。ジエチルエステル^１８Ｆ－クロモリンは、脳のすべての領域での取り込みを示し、取り込みは被殻、灰白質および小脳において最大であり、続いて尾状核、視床および白質であった。取り込みは即座に起こり、２分で最大に到達し（２．３ＳＵＶ）、洗い出しは遅く、２０分で２ＳＵＶ、６０分で１．５ＳＵＶであった。脳での取り込みは、ジエチルエステルの指標ｌｏｇＤが２．５であり、一方、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの指標が３．５であるとき、親油性値と同調する。

［実施例７］
血液分析
化合物５（ジエチルエステル）、化合物６（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）および^１８Ｆ－クロモリン（二塩基酸）を用いて、動脈血採血および放射代謝産物分析を実施した。採血により、^１８Ｆ－二塩基酸クロモリンのみが２０分で代謝されたことが示された。ｔ－ブチルエステルも^１８Ｆ－二酸に代謝されたが、よりゆっくりとであった。二酸形態への加水分解は、ｅｘ ｖｉｖｏ安定性試験によって証明されたように、血液中で起こるようである。

参照による組込み
本明細書で言及したすべての刊行物および特許は、それぞれの個々の刊行物または特許が、あたかも具体的にかつ個別に参照として組み込まれると示されたかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、本明細書における任意の定義を含む本出願が優先するものとする。

同等物
本発明の特定の実施形態について説明したが、上記の明細書は例示的なものであり、限定するものではない。本発明の多くの変形は、本明細書および以下の特許請求の範囲を検討することによって当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、請求項、加えて同等物の全範囲、および明細書、さらにこれらの変形を参照することにより決定されるべきである。

Claims (27)

1. 

   および
   

   

   および
   

   

   から選択される化合物の投与を含む、疾患または状態を治療または予防する方法であって、前記疾患または状態が、頭部外傷、外傷性脳損傷、認知症、感染症、アテローム性動脈硬化症または喘息である方法。
2. 薬学上許容されるキャリアの投与をさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記化合物が経口投与される、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記化合物が固形剤形である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記化合物が、
   

   

   である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記化合物が、
   

   

   である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記化合物が、
   

   

   である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記疾患または状態を治療する方法である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 以下の構造：
   

   

   を有する化合物。
10. 以下の構造：
    

    

    を有する化合物。
11. 薬学上許容されるキャリアと、請求項９または請求項１０の化合物とを含有する医薬品組成物。
12. 

    、
    

    

    および
    

    

    から選択される化合物の投与を含む、疾患または状態を治療または予防する方法であって、
    前記疾患または状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、虚血性脳卒中、プリオン病、頭部外傷、外傷性脳損傷、認知症、感染症、アテローム性動脈硬化症または喘息である方法。
13. 薬学上許容されるキャリアの投与をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
14. 前記化合物が経口投与される、請求項１２または１３に記載の方法。
15. 前記化合物が固形剤形である、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記化合物が、
    

    

    である、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記化合物が、
    

    

    である、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記化合物が、
    

    

    である、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記疾患または状態を治療する方法である、請求項１２～１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 

    から選択される化合物の投与を含む、疾患または状態を画像化する方法であって、
    前記疾患または状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、虚血性脳卒中、プリオン病、頭部外傷、外傷性脳損傷、認知症、感染症、アテローム性動脈硬化症または喘息である方法。
21. 薬学上許容されるキャリアの投与をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
22. 前記化合物が経口投与される、請求項２０または２１に記載の方法。
23. 前記化合物が固形剤形である、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 

    から選択される化合物の投与を含む、疾患または状態を画像化する方法であって、
    前記疾患または状態が、頭部外傷、外傷性脳損傷、認知症、感染症、アテローム性動脈硬化症または喘息である方法。
25. 薬学上許容されるキャリアの投与をさらに含む、請求項２４に記載の方法。
26. 前記化合物が経口投与される、請求項２４または２５に記載の方法。
27. 前記化合物が固形剤形である、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の方法。

Images