JP2022506718A - Ｐｒｍｔ５阻害剤及びｂｃｌ－２阻害剤の組合せ - Google Patents
Ｐｒｍｔ５阻害剤及びｂｃｌ－２阻害剤の組合せ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022506718A JP2022506718A JP2021524281A JP2021524281A JP2022506718A JP 2022506718 A JP2022506718 A JP 2022506718A JP 2021524281 A JP2021524281 A JP 2021524281A JP 2021524281 A JP2021524281 A JP 2021524281A JP 2022506718 A JP2022506718 A JP 2022506718A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optionally substituted
- inhibitor
- cancer
- lymphoma
- combination according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 229940125897 PRMT5 inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 title claims description 39
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 75
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 101000924530 Homo sapiens Protein arginine N-methyltransferase 5 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 102100034607 Protein arginine N-methyltransferase 5 Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940045793 B-cell lymphoma-2 inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 35
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 23
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 22
- -1 S-055746 Chemical compound 0.000 claims description 18
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- QIOCQCYXBYUYLH-YACUFSJGSA-N 3-[1-[(3r)-3-[4-[[4-[4-[3-[2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-4-methylsulfonyl-1-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-5-fluorophenyl]piperazin-1-yl]phenyl]sulfamoyl]-2-(trifluoromethylsulfonyl)anilino]-4-phenylsulfanylbutyl]piperidine-4-carbonyl]oxypropylphosphonic acid Chemical compound CC(C)N1C(C)=C(S(C)(=O)=O)C(C=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCN(CC2)C=2C=CC(NS(=O)(=O)C=3C=C(C(N[C@H](CCN4CCC(CC4)C(=O)OCCCP(O)(O)=O)CSC=4C=CC=CC=4)=CC=3)S(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=2)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QIOCQCYXBYUYLH-YACUFSJGSA-N 0.000 claims description 4
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000001037 lung lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- COHIEJLWRGREHV-YRNVUSSQSA-N 2-[(5e)-5-[(4-bromophenyl)methylidene]-4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-methylbutanoic acid Chemical compound O=C1N(C(C(C)C)C(O)=O)C(=S)S\C1=C\C1=CC=C(Br)C=C1 COHIEJLWRGREHV-YRNVUSSQSA-N 0.000 claims description 2
- JYOOEVFJWLBLKF-HOTGVXAUSA-N BDA-366 Chemical compound C1=2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C=2C(NC[C@H](O)CN(CC)CC)=CC=C1NC[C@H]1CO1 JYOOEVFJWLBLKF-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 60
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 33
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 29
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 21
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 8
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 8
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 6
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 5
- 208000009527 Refractory anemia Diseases 0.000 description 5
- 206010072684 Refractory cytopenia with unilineage dysplasia Diseases 0.000 description 5
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 0 CC(*)(**)*(CC1)CC(C)=C1C=CC Chemical compound CC(*)(**)*(CC1)CC(C)=C1C=CC 0.000 description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020631 Hypergammaglobulinaemia benign monoclonal Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 101000985737 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Protein arginine N-methyltransferase HSL7 Proteins 0.000 description 2
- 101000651946 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) Protein arginine N-methyltransferase skb1 Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006706 (C3-C6) carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005969 Bone giant cell tumour Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000012609 Cowden disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010053574 Immunoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005531 Immunoglobulin Light-chain Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008770 Multiple Hamartoma Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000021161 Plasma cell disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033014 Plasma cell tumor Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065857 Primary Effusion Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010036673 Primary amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 208000037833 acute lymphoblastic T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010002449 angioimmunoblastic T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000011143 bone giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- RLDQYSHDFVSAPL-UHFFFAOYSA-L calcium;dithiocyanate Chemical compound [Ca+2].[S-]C#N.[S-]C#N RLDQYSHDFVSAPL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010822 cell death assay Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 238000002701 cell growth assay Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013056 classic Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 238000009650 gentamicin protection assay Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002871 immunocytoma Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000329 lymphopenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001986 peyer's patch Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/336—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having three-membered rings, e.g. oxirane, fumagillin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本発明は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤及びB細胞リンパ腫2(BCL-2)阻害剤の組合せ、並びに癌の治療におけるこの組合せの使用に関する。本発明の特定の例において、PRMT5阻害剤は式（I）の化合物であり得る。TIFF2022506718000028.tif23137【選択図】なし
Description
本発明は、癌を治療する方法及びそのような治療に有用な組合せに関する。特に、本発明は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤及びB細胞リンパ腫2(BCL-2)阻害剤の組合せに関する。
癌を含む過剰増殖性障害の有効な治療は、腫瘍学分野において引き続き継続している目標である。概して、癌は、細胞***、分化及びアポトーシス細胞死を制御する正常プロセスの調節解除に起因し、無制限の成長、局所的な増殖及び全身転移の可能性を持つ悪性細胞の増殖を特徴とする。正常プロセスの調節解除は、シグナル伝達経路における異常及び正常細胞に見られる応答とは異なる因子に対する応答を含む。
タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)が腫瘍形成に関与していることを示唆する証拠が増えている。PRMT5タンパク質は、リンパ腫、神経膠腫、乳癌及び肺癌を含めた幾つかの癌のタイプにおいて過剰発現する。PRMT5のノックダウンにより、多くの場合、細胞成長の低下及び癌細胞株における生存がもたらされる。現在説明されているPRMT5と癌との間の最強の機構的関連性が、マントル細胞リンパ腫(MCL)に存在する。最近のデータは、PRMT5阻害がMCLにおける治療的戦略として使用することができることを示唆している。多くのPRMT5阻害剤が、過去5年間に発見され、一部は更に最近になって、固形腫瘍及び非ホジキンリンパ腫(具体的には、MCL)の治療のための臨床試験に入っている。
BCL-2は、多くの癌において、腫瘍の開始、腫瘍の進行及び化学療法に対する応答の欠如に関連することが示されている別のタンパク質である。血液悪性腫瘍において、BCL-2の阻害により有望な結果がもたらされることが以前に示されている。ABT-199(BCL-2阻害剤)としても知られているベネトクラックスは、少なくとも1つの事前治療を受けた慢性リンパ球性白血病(CLL)又は小リンパ球性リンパ腫(SLL)を有する患者に対してFDAにより最近承認された。
癌の治療において多くの最近の進歩が見られているが、癌の影響を被る個体のより有効な、及び/又は増強された治療が当該技術分野において依然として必要とされている。
本発明は、PRMT5阻害剤及びBCL-2阻害剤の組合せを提供する。
別の態様において、本発明は、それを必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、ヒトに本明細書中で定義するような組合せを投与し、それによりヒトにおける癌を治療することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明はまた、癌の治療における使用のための本明細書中で定義するような組合せを提供する。
更なる態様において、本発明は、本明細書中で定義するような組合せ及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
同様に、本明細書中で定義するようなPRMT5阻害剤及びBCL-2阻害剤を含むキットが提供される。
本発明は、幾つかの点において有利である。具体的には、本発明の組合せは、癌を有する患者を治療するために使用する場合、相乗効果を有することがある。
定義
具体的な官能基及び化学用語の定義は、以下でより詳細に記載する。化学元素は、the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の表紙裏の周期表に従って特定され、具体的な官能基は概して、そこに記載されるように定義される。更に、有機化学、並びに具体的な官能基部分及び反応性の通則は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989、及びCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
具体的な官能基及び化学用語の定義は、以下でより詳細に記載する。化学元素は、the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の表紙裏の周期表に従って特定され、具体的な官能基は概して、そこに記載されるように定義される。更に、有機化学、並びに具体的な官能基部分及び反応性の通則は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989、及びCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
本明細書中に記載する化合物は、1つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、各種異性体形態、例えば、エナンチオマー及び/又はジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書中に記載する化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは幾何異性体の形態で存在し得るか、又はラセミ混合物及び1つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む立体異性体の混合物の形態で存在し得る。キラル高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)並びにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に既知の方法によって、異性体を混合物から単離してもよく、或いは好ましい異性体を、不斉合成によって調製してもよい。例えば、Jacques et ah, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)、Wilen et ah, Tetrahedron 33:2725 (1977)、Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw- Hill, NY, 1962)、及びWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照されたい。本開示は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、或いは、各種異性体の混合物として本明細書中に記載する化合物を更に包含する。
本発明の化合物が、種々の互変異性体として示されてもよいことは理解されよう。また、化合物が、互変異性形態を有する場合、互変異性形態は全て、本発明の範囲に包含されると意図され、本明細書中に記載する任意の化合物の命名が、いかなる互変異性体形態も排除しないことが理解されるべきである。
別記しない限り、本明細書中に示す構造はまた、1つ以上の同位体に富んだ(isotopically enriched)原子の存在のみが異なる化合物を包含すると意図される。例えば、水素の、重水素又はトリチウムによる置き換え、19Fの、18Fでの置き換え、又は炭素の、13C又は14Cに富んだ炭素による置き換えを除くこの構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツール又はプローブとして有用である。
「脂肪族」という用語は本明細書中で使用する場合、飽和及び不飽和の両方の、直鎖(即ち非分岐状)、分岐状の、非環式及び環式(即ち炭素環式)非芳香族性炭化水素を含む。幾つかの実施形態において、脂肪族基は、1個以上の官能基で場合により置換されている。当業者によって理解される通り、「脂肪族」は、本明細書において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル部分を含むことが意図されている。
様々な範囲が列挙される場合、各範囲及びその範囲内の部分的な範囲も包含すると意図される。例えば、「C1～6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1～6、C1～5、C1～4、C1～3、C1～2、C2～6、C2～5、C2～4、C2～3、C3～6、C3～5、C3～4、C4～6、C4～5、及びC5～6アルキルを包含すると意図される。
「遊離基」という用語は本明細書中で使用する場合、特定の基上の結合点を指す。遊離基は、特定の基上の二価の遊離基を含む。
「アルキル」という用語は本明細書中で使用する場合、炭素原子1個～20個を有する直鎖又は分岐状の飽和炭化水素基の遊離基(「C1～20アルキル」)を指す。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子1個～10個を有する(「C1～10アルキル」)。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子1個～9個を有する(「C1～9アルキル」)。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子1個～8個を有する(「C1～8アルキル」)。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子1個～7個を有する(「C1～7アルキル」)。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子1個～6個を有する(「C 1～6アルキル」)。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子1個～5個を有する(「C1～5アルキル」)。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子1個～4個を有する(「C1～4アルキル」)。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子1個～3個を有する(「C1～3アルキル」)。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子1個～2個を有する(「C1～2アルキル」)。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子1個を有する(「C1アルキル」)。幾つかの実施形態において、アルキル基は、炭素原子2個～6個を有する(「C2～6アルキル」)。C1～6アルキル基の例として、メチル(C1)、エチル(C2)、n-プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n-ブチル(C4)、tert-ブチル(C4)、sec-ブチル(C4)、イソ-ブチル(C4)、n-ペンチル(C5)、3-ペンタニル(C5)、アミル(C5)、ネオペンチル(C5)、3-メチル-2-ブタニル(C5)、tert-アミル(C5)、及びn-ヘキシル(C6)が挙げられる。アルキル基の更なる例として、n-ヘプチル(C7)、n-オクチル(C8)等が挙げられる。或る特定の実施形態において、アルキル基の各場合は、独立して、場合により置換され、例えば、無置換である(「無置換アルキル」)か、又は1個以上の置換基で置換されている(「置換アルキル」)。或る特定の実施形態において、アルキル基は、無置換C1～10アルキル(例えば、-CH3)である。或る特定の実施形態において、アルキル基は、置換C1～10アルキルである。
「アルケニル」という用語は本明細書中で使用する場合、炭素原子2個～20個及び1個以上の炭素間二重結合(例えば、1個、2個、3個、又は4個の二重結合)、及び場合により、1個以上の三重結合(例えば、1個、2個、3個、又は4個の三重結合)を有する直鎖又は分岐状の炭化水素基の遊離基(「C2～20アルケニル」)を指す。或る特定の実施形態において、アルケニルは、三重結合を含まない。幾つかの実施形態において、アルケニル基は、炭素原子2個～10個を有する(「C2～10アルケニル」)。幾つかの実施形態において、アルケニル基は、炭素原子2個～9個を有する(「C2～9アルケニル」)。幾つかの実施形態において、アルケニル基は、炭素原子2個～8個を有する(「C2～8アルケニル」)。幾つかの実施形態において、アルケニル基は、炭素原子2個～7個を有する(「C2～7アルケニル」)。幾つかの実施形態において、アルケニル基は、炭素原子2個～6個を有する(「C2～6アルケニル」)。幾つかの実施形態において、アルケニル基は、炭素原子2個～5個を有する(「C2～5アルケニル」)。幾つかの実施形態において、アルケニル基は、炭素原子2個～4個を有する(「C2～4アルケニル」)。幾つかの実施形態において、アルケニル基は、炭素原子2個～3個を有する(「C2～3アルケニル」)。幾つかの実施形態において、アルケニル基は、炭素原子2個を有する(「C2アルケニル」)。1個以上の炭素間二重結合は、内部(例えば、2-ブテニルで見られるような)又は末端(例えば、1-ブテニルで見られるような)であり得る。C2～4アルケニル基の例として、エテニル(C2)、1-プロペニル(C3)、2-プロペニル(C3)、1-ブテニル(C4)、2-ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)等が挙げられる。C2～6アルケニル基の例として、上述のC2～4アルケニル基、並びにペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)等が挙げられる。アルケニルの更なる例として、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)等が挙げられる。或る特定の実施形態において、アルケニル基の各場合は、独立して、場合により置換され、例えば、無置換である(「無置換アルケニル」)か、又は1個以上の置換基で置換されている(「置換アルケニル」)。或る特定の実施形態において、アルケニル基は、無置換C2～10アルケニルである。或る特定の実施形態において、アルケニル基は、置換C2～10アルケニルである。
「アルキニル」という用語は本明細書中で使用する場合、炭素原子2個～20個及び1個以上の炭素間三重結合(例えば、1個、2個、3個、又は4個の三重結合)、及び場合により、1個以上の二重結合(例えば、1個、2個、3個、又は4個の二重結合)を有する直鎖又は分岐状の炭化水素基の遊離基(「C2～20アルキニル」)を指す。或る特定の実施形態において、アルキニルは、二重結合を含まない。アルキニルの例として、へプチニル(C7)、オクチニル(C8)等が挙げられる。或る特定の実施形態において、アルキニル基の各場合は、独立して、場合により置換され、例えば、無置換である(「無置換アルキニル」)か、又は1個以上の置換基で置換されている(「置換アルキニル」)。或る特定の実施形態において、アルキニル基は、無置換C2～10アルキニルである。或る特定の実施形態において、アルキニル基は、置換C2～10アルキニルである。
「カルボシクリル」又は「炭素環式」という用語は本明細書中で使用する場合、非芳香族環系において3～14個の環炭素原子(「C3～14カルボシクリル」)及び0個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基の遊離基を指す。例示的なC3～6カルボシクリル基として、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)等が挙げられるが、限定されない。先述の例が説明するように、カルボシクリル基は単環式であってもよく、又は縮合環系、架橋環系若しくはスピロ縮合環系、例えば二環式系であり、飽和していることも、又は部分的に不飽和なこともある。「カルボシクリル」はまた、上で定義するようなカルボシクリル環が1個以上のアリール基又はヘテロアリール基と縮合され、結合点がカルボシクリル環上に存在する環系を含み、そのような場合、炭素数が炭素環式環系中の炭素数を指定し続ける。或る特定の実施形態において、カルボシクリル基の各場合は、独立して、場合により置換されている、例えば無置換である(「無置換カルボシクリル」)か、又は1個以上の置換基で置換されている(「置換カルボシクリル」)。
「ヘテロシクリル」又は「複素環式」という用語は本明細書中で使用する場合、環炭素原子及び環ヘテロ原子1個～4個を有する3員環～14員環の非芳香族環系の遊離基を指し、ここで、ヘテロ原子はそれぞれ独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「3員環～14員環のヘテロシクリル」)。1個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許容する場合、炭素原子又は窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式(「単環式ヘテロシクリル」)環系、又は縮合環系、架橋環系若しくはスピロ縮合環系、例えば二環式系(「二環式ヘテロシクリル」)のいずれかであってもよく、飽和していることも、又は部分的に不飽和なこともある。ヘテロシクリル二環式環系は、一方又は両方の環中に1個以上のヘテロ原子を包含し得る。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義するようなヘテロシクリル環が、1個以上のカルボシクリル基と縮合され、結合点がカルボシクリル環又はヘテロシクリル環上に存在する環系、或いは上記で定義するようなヘテロシクリル環が、1個以上のアリール基又はヘテロアリール基と縮合され、結合点がヘテロシクリル環上に存在する環系を包含し、そのような場合、環の成員の数が、ヘテロシクリル環系における環の成員の数を指定し続ける。或る特定の実施形態において、ヘテロシクリルの各場合は、独立して、場合により置換され、例えば、無置換であるか(「無置換ヘテロシクリル」)、又は1個以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロシクリル」)。或る特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、無置換3員環～10員環のヘテロシクリルである。或る特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換3員環～10員環のヘテロシクリルである。
「アリール」という用語は本明細書中で使用する場合、芳香族環系中に提供される環炭素原子6個～14個及びヘテロ原子0個を有する単環式又は多環式(例えば、二環式又は三環式)の4n+2芳香族環系(例えば、π電子6個、10個又は14個が環状アレイにおいて共有されている)の遊離基(「C6～14アリール」)を指す。「アリール」はまた、上記で定義するようなアリール環が、1個以上のカルボシクリル基又はヘテロシクリル基と縮合され、遊離基又は結合点がアリール環上に存在する環系を包含し、そのような場合、炭素原子の数が、アリール環系における炭素原子の数を指定し続ける。或る特定の実施形態において、アリール基の各場合は、独立して、場合により置換され、例えば、無置換であるか(「無置換アリール」)又は1個以上の置換基で置換されている(「置換アリール」)。
「ヘテロアリール」という用語は本明細書中で使用する場合、芳香族環系中に提供される環炭素原子及び環ヘテロ原子1個～4個を有する5員環～14員環の単環式又は多環式(例えば、二環式又は三環式)の4n+2芳香族環系(例えば、π電子6個又は10個が環状アレイにおいて共有されている)の遊離基を指し、ここで、ヘテロ原子はそれぞれ独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「5員環～14員環のヘテロアリール」)。或る特定の実施形態において、ヘテロアリールは、芳香族環系中に提供される環炭素原子及び環ヘテロ原子1個～4個を有する5員環～10員環の単環式又は二環式の4n+2芳香族環系の遊離基を指し、ここで、ヘテロ原子はそれぞれ独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「5員環～10員環のヘテロアリール」)。1個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許容する場合、炭素原子又は窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方又は両方の環中に1個以上のヘテロ原子を包含し得る。「ヘテロアリール」は、上記で定義するようなヘテロアリール環が、1個以上のカルボシクリル基又はヘテロシクリル基と縮合され、結合点がヘテロアリール環上に存在する環系を包含し、そのような場合、環の成員の数が、ヘテロアリール環系における環の成員の数を指定し続ける。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義するようなヘテロアリール環が、1個以上のアリール基と縮合され、結合点がアリール環又はヘテロアリール環上に存在する環系を包含し、そのような場合、環の成員の数が、縮合(アリール/ヘテロアリール)環系における環の成員の数を指定し続ける。一方の環がヘテロ原子を含有せず(インドリル、キノリニル、カルバゾリル等)、結合点が、いずれかの環、例えば、ヘテロ原子を保有する環(例えば、2-インドリル)又はヘテロ原子を含有しない環(例えば、5-インドリル)のいずれか上に存在する二環式ヘテロアリール基。
幾つかの実施形態において、本明細書中で定義するような脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、場合により置換されており、例えば、「置換」若しくは「無置換」である。概して、「置換」という用語は本明細書中で使用する場合、「場合により」という用語が先行しようとしまいと、基(例えば、炭素原子又は窒素原子)上に存在する少なくとも1個の水素が、許容できる置換基、例えば、置換すると、安定な化合物、例えば転位、環化、脱離又は他の反応等の変換を自発的に受けない化合物を生じる置換基で置き換えられていることを意味する。別記しない限り、「置換」基は、基の1個以上の置換可能な位置で置換基を有し、任意の所与の構造において1個よりも多い位置が置換されている場合、置換基は、各位置で同じであるか、又は異なる。「置換」という用語は、安定な化合物の形成をもたらす本明細書中に記載する置換基のいずれかを含む、有機化合物の全ての許容できる置換基による置換を含むと意図される。本開示は、安定な化合物に達するために、任意の且つ全てのそのような組合せを意図する。本開示の目的で、ヘテロ原子、例えば窒素は、水素置換基及び/又はヘテロ原子の原子価を満たして、安定な部分の形成をもたらす本明細書中に記載する任意の適切な置換基を有し得る。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は本明細書中で使用する場合、フッ素(フルオロ、-F)、塩素(クロロ、-Cl)、臭素(ブロモ、-Br)、又はヨウ素(ヨード、-I)を指す。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は本明細書中で使用する場合、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずに、ヒト及び他の動物の組織と接触した使用に適しており、合理的なベネフィット/リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19において、薬学的に許容可能な塩について詳述している。本明細書中に記載する化合物の薬学的に許容可能な塩として、適切な無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容可能な無毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等の無機酸と、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸等の有機酸と、或いは当該技術分野で使用される他の方法、例えばイオン交換を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファーレート、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオ酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸塩等が挙げられる。適切な塩基に由来する塩として、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びN+(C1～4アルキル)4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。更なる薬学的に許容可能な塩は、適切な場合には、第四級塩を包含する。
組合せ
第1の態様において、本発明は、PRMT5阻害剤及びBCL-2阻害剤の組合せを提供する。
第1の態様において、本発明は、PRMT5阻害剤及びBCL-2阻害剤の組合せを提供する。
本発明の組合せ中で使用されるPRMT5阻害剤は、当該技術分野において公知の任意のPRMT5阻害剤であってもよい。本発明の特定の実施形態において、PRMT5阻害剤は、式I:
(式中、
は、単結合又は二重結合を表し、
R1は、水素、Rz又は-C(O)Rzであり、Rzは場合により置換されているC1～6アルキルであり、
Lは、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-又は-OC(O)N(R)-であり、
Rはそれぞれ、独立して水素又は場合により置換されているC1～6脂肪族であり、
Arは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される0～4個のヘテロ原子を有する単環式又は二環式芳香族環であり、Arは、原子価が許容する場合、0個、1個、2個、3個、4個又は5個のRY基で置換され、
Ryはそれぞれ、ハロ、-CN、-NO2、場合により置換されている脂肪族、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているヘテロアリール、-ORA、-N(RB)2、-SRA、-C(=O)RA、-C(O)ORA、-C(O)SRA、-C(O)N(RB)2、-C(O)N(RB)N(RB)2、-OC(O)RA、-OC(O)N(RB)2、-NRBC(O)RA、-NRBC(O)N(RB)2、-NRBC(O)N(RB)N(RB)2、-NRBC(O)ORA、-SC(O)RA、-C(=NRB)RA、-C(=NNRB)RA、-C(=NORA)RA、-C(=NRB)N(RB)2、-NRBC(=NRB)RB、-C(=S)RA、-C(=S)N(RB)2、-NRBC(=S)RA、-S(O)RA、-OS(O)2RA、-SO2RA、-NRBSO2RA又は-SO2N(RB)2からなる群から独立して選択され、
RAはそれぞれ、水素、場合により置換されている脂肪族、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
RBはそれぞれ、水素、場合により置換されている脂肪族、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、又は2個のRB基は、それらの介在する原子と一緒になって、場合により置換されている複素環式環を形成し、
R5、R6、R7及びR8は、独立して水素、ハロ又は場合により置換されている脂肪族であり、
RXはそれぞれ、ハロ、-CN、場合により置換されている脂肪族、-OR'及び-N(R")2からなる群から独立して選択され、
R'は、水素又は場合により置換されている脂肪族であり、
R"はそれぞれ、独立して水素若しくは場合により置換されている脂肪族であるか、又は2個のR"はそれらの介在する原子と一緒になって、複素環式環を形成し、
nは、原子価が許容する場合、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10である)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
R1は、水素、Rz又は-C(O)Rzであり、Rzは場合により置換されているC1～6アルキルであり、
Lは、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-又は-OC(O)N(R)-であり、
Rはそれぞれ、独立して水素又は場合により置換されているC1～6脂肪族であり、
Arは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される0～4個のヘテロ原子を有する単環式又は二環式芳香族環であり、Arは、原子価が許容する場合、0個、1個、2個、3個、4個又は5個のRY基で置換され、
Ryはそれぞれ、ハロ、-CN、-NO2、場合により置換されている脂肪族、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているヘテロアリール、-ORA、-N(RB)2、-SRA、-C(=O)RA、-C(O)ORA、-C(O)SRA、-C(O)N(RB)2、-C(O)N(RB)N(RB)2、-OC(O)RA、-OC(O)N(RB)2、-NRBC(O)RA、-NRBC(O)N(RB)2、-NRBC(O)N(RB)N(RB)2、-NRBC(O)ORA、-SC(O)RA、-C(=NRB)RA、-C(=NNRB)RA、-C(=NORA)RA、-C(=NRB)N(RB)2、-NRBC(=NRB)RB、-C(=S)RA、-C(=S)N(RB)2、-NRBC(=S)RA、-S(O)RA、-OS(O)2RA、-SO2RA、-NRBSO2RA又は-SO2N(RB)2からなる群から独立して選択され、
RAはそれぞれ、水素、場合により置換されている脂肪族、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
RBはそれぞれ、水素、場合により置換されている脂肪族、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、又は2個のRB基は、それらの介在する原子と一緒になって、場合により置換されている複素環式環を形成し、
R5、R6、R7及びR8は、独立して水素、ハロ又は場合により置換されている脂肪族であり、
RXはそれぞれ、ハロ、-CN、場合により置換されている脂肪族、-OR'及び-N(R")2からなる群から独立して選択され、
R'は、水素又は場合により置換されている脂肪族であり、
R"はそれぞれ、独立して水素若しくは場合により置換されている脂肪族であるか、又は2個のR"はそれらの介在する原子と一緒になって、複素環式環を形成し、
nは、原子価が許容する場合、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10である)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態において、式Iの化合物は、式Iaの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
別の実施形態において、式Iの化合物は、式Ibの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
本発明の実施形態において、Lは-N(R)C(O)-である。本発明の実施形態において、Lは-N(R)C(O)-であり、RはHである。本発明の別の実施形態において、nは0である。本発明の実施形態において、Lは-N(R)C(O)-であり、nは0であり、RはHである。
本発明の実施形態において、PRMT5阻害剤は、式II:
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
本発明の実施形態において、Ryは-NHRBである。実施形態において、RBは場合により置換されているカルボシクリルである。
本発明の実施形態において、PRMT5阻害剤は、化合物A又はその薬学的に許容可能な塩である。
化合物A及び化合物Aを作製する方法は、PCT/US2013/077235において、少なくとも139頁(化合物188)に開示されている。
一実施形態において、PRMT5阻害剤は、式III:
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態において、PRMT5阻害剤は、式IV:
(式中、YはCH又はNである)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態において、Ryは-NHRBである。別の実施形態において、RBは場合により置換されているヘテロシクリルである。実施形態において、Ryは-NHRBであり、RBは場合により置換されているヘテロシクリルである。
実施形態において、PRMT5阻害剤は、式IX:
(式中、Xは-C(RXC)2-、-O-、-S-又は-NRXN-であり、RXCの各場合は、独立して水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、RXNは、独立して水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、-C(=O)RXA又は窒素保護基であり、RXAは、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールである)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態において、PRMT5阻害剤は、化合物B:
又はその薬学的に許容可能な塩である。化合物B及び化合物Bを作製する方法は、PCT/US2013/077235において、少なくとも141頁(化合物208)、及び291頁のパラグラフ[00464]～294頁のパラグラフ[00469]に開示されている。
PRMT5阻害剤は、それらが参照により本明細書に援用されるPCT/US2013/077235及びPCT/US2015/043679に更に開示されている。例示的なII型PRMT阻害剤は、PCT/US2013/077235の表1A、表1B、表1C、表1D、表1E、表1F及び表1Gに開示されており、II型PRMT阻害剤を作製する方法は、PCT/US2013/077235の少なくとも239頁のパラグラフ[00359]～301頁のパラグラフ[00485]に記載されている。これらの特許出願に記載されている一般的及び具体的な化合物は、参照により本明細書に援用されており、本明細書に記載されている癌を治療するために使用することができる。
本発明の実施形態において、BCL-2阻害剤は、当業者に公知の適切な任意のBCL-2阻害剤であってもよい。臨床試験における幾つかを含めて、多くの公知のBCL-2阻害剤が存在する。
本発明の実施形態において、BLC-2阻害剤は、ベネトクラックス(ABT-199)、ABT-737、ナビトクラックス(ABT-263)、APG-1252、S-055746、BDA-366、HA14-1、BH3I-1、アポゴシポール、TW-37、TM12-06又はオバトクラックスである。本発明の実施形態において、BLC2阻害剤は、ベネトクラックス、ABT-737、ナビトクラックス、APG1252、オバトクラックスである。本発明の更なる実施形態において、BCL-2阻害剤は、ベネトクラックスである。
治療方法
第2の態様において、本発明は、それを必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、ヒトに本明細書中で定義するような組合せを投与し、それによりヒトにおける癌を治療することを含む方法を提供する。
第2の態様において、本発明は、それを必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、ヒトに本明細書中で定義するような組合せを投与し、それによりヒトにおける癌を治療することを含む方法を提供する。
実施形態において、方法は、ヒトに、薬学的に許容可能な担体及び薬学的に許容可能な希釈剤の少なくとも1つと一緒になった本明細書中で定義するような組合せを投与すし、それによりヒトにおける癌を治療することを含む。
本発明の更なる態様において、本明細書中で定義するような組合せを含む医薬組成物が提供される。実施形態において、医薬組成物は、治療的に活性な量のPRMT5阻害剤及び治療的に活性な量のBCL-2阻害剤を含む。
更に別の態様において、本発明は、それを必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、ヒトに本明細書中で定義するような医薬組成物を投与し、それによりヒトにおける癌を治療することを含む方法を提供する。
実施形態において、方法は、ヒトに、薬学的に許容可能な担体及び薬学的に許容可能な希釈剤の少なくとも1つと一緒になった本明細書中で定義するような医薬組成物を投与し、それによりヒトにおける癌を治療することを含む。
本発明の更に別の態様において、療法における使用のための本明細書中で定義するような組合せが提供される。
本発明の更に別の態様において、癌の治療における使用のための本明細書中で定義するような組合せが提供される。
上に議論されている態様において、癌は固形腫瘍又は血液癌である。実施形態において、癌は肺癌又はリンパ腫である。
一実施形態において、癌は、頭頸部癌、乳癌、肺癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形性神経膠芽腫、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、膵癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、AML、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ球芽性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、口腔癌、口内癌、GIST(消化管間質性腫瘍)、及び精巣癌から選択される。
実施形態において、癌はリンパ腫である。実施形態において、癌は、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)又は濾胞性リンパ腫である。実施形態において、癌はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。
本明細書中で使用する場合、状態に関連して「治療する」は、(1)状態、若しくは状態の生物学的徴候の1つ以上を回復させる又は防止すること、(2)(a)状態を引き起こすか若しくは状態に関与する生物学的カスケードにおける1つ以上の点又は(b)状態の生物学的徴候の1つ以上を妨害すること、(3)状態と関連付けられる症状又は作用の1つ以上を軽減すること、或いは(4)状態の進行又は状態の生物学的徴候の1つ以上を遅らせることを意味する。予防学的療法もまた、それにより企図される。「防止」は絶対的な用語ではないことは、当業者に理解されよう。医学において、「防止」は、状態又はその生物学的徴候の見込み又は重篤性を実質的に減少させるための、或いはそのような状態又はその生物学的徴候の発症を遅延させるための薬物の予防学的投与を指すことが理解される。予防学的療法は、例えば、対象が、癌を発症する危険性が高いとみなされる場合に、例えば対象が癌の強力な家族歴を有する場合、又は対象が発癌性物質に曝露された場合に適切である。
本明細書中で使用する場合、「癌」、「腫瘍」、及び「腫瘍」という用語は、交換可能に使用され、単数形又は複数形のいずれかで、細胞を、宿主生物に対して病的なものにさせる悪性形質転換を受けた細胞を指す。原発癌細胞は、十分に確立された技法、特に組織学的検査によって、非癌性細胞と容易に区別することができる。癌細胞の定義は、本明細書中で使用する場合、原発癌細胞だけでなく、癌細胞原型(ancestor)に由来する任意の細胞も包含する。これは、転移した癌細胞、並びに癌細胞に由来するin vitro培養物及び細胞株を包含する。一般的に固形腫瘍として現れる癌のタイプについて言及する場合、「臨床的に検出可能な」腫瘍は、例えば、コンピュータ断層撮影法(CT)スキャン、磁気共鳴画像法(MRI)、X線、身体診察に関する超音波若しくは触診などの手順によって、腫瘍塊に基づいて検出可能であるもの、及び/又は患者から得られる試料における1個以上の癌特異的な抗原の発現により検出可能であるものである。腫瘍は、造血(又は血液又は血液性又は血液関連)癌、例えば、血液細胞又は免疫細胞に由来する癌であってもよく、それらは、「液体腫瘍」と称され得る。血液腫瘍に基づく臨床状態の具体例として、白血病、例えば慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病及び急性リンパ球性白血病;形質細胞悪性腫瘍、例えば多発性骨髄腫、MGUS及びワンデルストレームマクログロブリン血症;リンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫が挙げられる。
癌は、異常数の芽細胞又は望ましくない細胞増殖が存在するか、又はリンパ系悪性腫瘍若しくは骨髄系悪性腫瘍の両方を含む血液性癌として診断される任意の癌であり得る。骨髄系悪性腫瘍として、急性骨髄系(又は骨髄球性又は骨髄性又は骨髄芽球性)白血病(未分化又は分化)、急性前骨髄系(又は前骨髄急性又は前骨髄性又は前骨髄芽球性)白血病、急性骨髄単球性(又は骨髄単芽球性)白血病、急性単球性(又は単芽球性)白血病、赤白血病及び巨核球性(巨核芽球性)白血病が挙げられるが、これらに限定されない。これらの白血病は、まとめて急性骨髄系(又は骨髄球性又は骨髄性)白血病(AML)と称され得る。骨髄系悪性疾患はまた、骨髄増殖性障害(MPD)を包含し、骨髄増殖性障害(MPD)として、慢性骨髄性(又は骨髄系)白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、本態性血小板血症(又は血小板増加症)、及び真性多血症(PCV)が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄系悪性腫瘍としては、不応性貧血(RA)とも称する骨髄異形成症(又は骨髄異形成症候群又はMDS)、芽球増加を伴う不応性貧血(RAEB)及び移行期の芽球増加を伴う不応性貧血(RAEBT)、並びに原発性骨髄化生を伴うか、又は伴わない骨髄線維症(MFS)も挙げられる。
造血癌はまた、リンパ系悪性腫瘍を含み、これらは、リンパ節、脾臓、骨髄、末梢血、及び/又は節外性部位に影響を及ぼし得る。リンパ系の癌には、B細胞悪性腫瘍が包含され、B細胞悪性腫瘍として、B細胞非ホジキンリンパ腫(B-NHL)が挙げられるが、これに限定されない。B-NHLは、低悪性度(又は低度)、中悪性度(又は侵襲性)又は高悪性度(又は超侵襲性)であり得る。低悪性度B細胞リンパ腫として、濾胞性リンパ腫(FL);小リンパ球性リンパ腫(SLL);結節性MZL、節外性MZL、脾性MZL及び絨毛リンパ球を伴う脾性MZLを含む辺縁帯リンパ腫(MZL);リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL);及び粘膜関連リンパ組織(MALT又は節外性辺縁帯)リンパ腫が挙げられる。中悪性度B-NHLとして、白血病性併発を伴うマントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型リンパ腫(DLBCL)、濾胞性第細胞型(又はグレード3又はグレード3B)リンパ腫、及び縦隔原発リンパ腫(PML)が挙げられる。高悪性度B-NHLとして、バーキットリンパ腫(BL)、バーキット様リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫(SNCCL)及びリンパ芽性リンパ腫が挙げられる。他のB-NHLとして、免疫芽球性リンパ腫(又は免疫細胞腫)、原発性滲出性リンパ腫、HIV関連(又はAIDS関連)リンパ腫、及び移植後リンパ増殖性障害(PTLD)又はリンパ腫が挙げられる。また、B細胞悪性腫瘍として、慢性リンパ球性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、ワンデルストレームマクログロブリン血症(WM)、有毛細胞白血病(HCL)、大型顆粒リンパ球(LGL)白血病、急性リンパ系(又はリンパ髄球性又はリンパ芽球性)白血病、及びキャッスルマン病が挙げられるが、これらに限定されない。NHLはまた、T細胞非ホジキンリンパ腫(T-NHL)を含んでもよく、T細胞非ホジキンリンパ腫(T-NHL)として、非特定型(NOS)T細胞非ホジキンリンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、血管免疫芽球性リンパ系障害(AILD)、鼻型ナチュラルキラー(NK)細胞/T細胞リンパ腫、ガンマ/デルタリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、菌状息肉腫、及びセザリー症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
血液癌はまた、古典的ホジキンリンパ腫、結節硬化型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球優位型(LP)ホジキンリンパ腫、結節型LPホジキンリンパ腫、及びリンパ球減少型ホジキンリンパ腫を含むホジキンリンパ腫(又は疾患)を含む。造血癌はまた、形質細胞疾患又は癌、例えばくすぶり型MMを含む多発性骨髄腫(MM)、意識不明の(又は未知又は不明確)の単クローン性グロブリン血症(MGUS)、形質細胞腫(骨、髄外性)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)、ワンデルストレームマクログロブリン血症、形質細胞性白血病、及び原発アミロイドーシス(AL)を含む。造血癌はまた、多形核白血球(又は好中球)、好塩基球、好酸球、樹状細胞、血小板、赤血球及びナチュラルキラー細胞を含む更なる造血細胞の他の癌を包含し得る。本明細書中で「造血細胞組織」と称される造血細胞を含む組織として、骨髄、末梢血、胸腺、及び末梢リンパ系組織、例えば、脾臓、リンパ節、粘膜と関連付けられるリンパ系組織(例えば、腸関連リンパ系組織等)、扁桃腺、パイエル板及び虫垂、並びに他の粘膜と関連付けられるリンパ系組織、例えば気管支裏層(bronchial linings)が挙げられる。
上において議論されている態様のいずれか1つにおいて、PRMT5阻害剤及びBCL-2阻害剤は、単一医薬組成物において一緒に、又は個別に投与されてもよく、個別に投与される場合、これは、同時に又は任意の順序で逐次に行われてもよい。
適切には、本発明の組合せは、「特定期間」内に投与される。
「特定期間」という用語及びその文法的な変化形は、本明細書中で使用する場合、PRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤の一方の投与とPRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤のもう一方の投与との間の時間的間隔を意味する。特に定義しない限り、特定期間は同時投与を含むことができる。特に定義しない限り、特定期間は、1日の間でのPRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤の投与を指す。
適切には、化合物は、「特定期間」内に投与され、同時に投与されない場合、それらは互いに約24時間以内に両方が投与される。この場合、特定期間は約24時間である。適切には、それらは互いに約12時間以内に両方が投与される。この場合、特定期間は約12時間である。適切には、それらは互いに約11時間以内に両方が投与される。この場合、特定期間は約11時間である。適切には、それらは互いに約10時間以内に両方が投与される。この場合、特定期間は約10時間である。適切には、それらは互いに約9時間以内に両方が投与される。この場合、特定期間は約9時間である。適切には、それらは、互いに約8時間以内に両方が投与される。この場合、特定期間は約8時間である。適切には、それらは互いに約7時間以内に両方が投与される。この場合、特定期間は約7時間である。適切には、それらは互いに約6時間以内に両方が投与される。この場合、特定期間は約6時間である。適切には、それらは互いに約5時間以内に両方が投与される。この場合、特定期間は約5時間である。適切には、それらは互いに約4時間以内に両方が投与される。この場合、特定期間は約4時間である。適切には、それらは互いに約3時間以内に両方が投与される。この場合、特定期間は約3時間である。適切には、それらは互いに約2時間以内に両方が投与される。この場合、特定期間は約2時間である。適切には、それらは互いに約1時間以内に両方が投与される。この場合、特定期間は約1時間である。本明細書中で使用する場合、PRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤の約45分間未満空けた投与は、同時投与とみなされる。
適切には、本発明の組合せが、「特定期間」に投与される場合、これらの化合物は、「継続時間」に同時投与される。
「継続時間」という用語及びその文法的な変化形は、本明細書中で使用する場合、本発明の両方の化合物が、示されている連続する日数の間に投与されることを意味する。特に定義しない限り、連続する日数は、治療の開始とともに開始する、又は治療の終わりとともに終了する必要はなく、連続する日数が治療の過程の間のある点で行われることのみ必要とされる。
「特定期間」投与について:
適切には、両方の化合物は、少なくとも1日間、特定期間内に投与される。この場合、継続時間は少なくとも1日間である。適切には、治療の過程の間に、両方の化合物は、連続する少なくとも3日間の特定期間内に投与される。この場合、継続時間は少なくとも3日間である。適切には、治療の過程の間に、両方の化合物は、連続する少なくとも5日間の特定期間内に投与される。この場合、継続時間は少なくとも5日間である。適切には、治療の過程の間に、両方の化合物は、連続する少なくとも7日間の特定期間内に投与される。この場合、継続時間は少なくとも7日間である。適切には、治療の過程の間に、両方の化合物は、連続する少なくとも14日間の特定期間内に投与される。この場合、継続時間は少なくとも14日間である。適切には、治療の過程の間に、両方の化合物は、連続する少なくとも30日間の特定期間内に投与される。この場合、継続時間は少なくとも30日間である。
適切には、両方の化合物は、少なくとも1日間、特定期間内に投与される。この場合、継続時間は少なくとも1日間である。適切には、治療の過程の間に、両方の化合物は、連続する少なくとも3日間の特定期間内に投与される。この場合、継続時間は少なくとも3日間である。適切には、治療の過程の間に、両方の化合物は、連続する少なくとも5日間の特定期間内に投与される。この場合、継続時間は少なくとも5日間である。適切には、治療の過程の間に、両方の化合物は、連続する少なくとも7日間の特定期間内に投与される。この場合、継続時間は少なくとも7日間である。適切には、治療の過程の間に、両方の化合物は、連続する少なくとも14日間の特定期間内に投与される。この場合、継続時間は少なくとも14日間である。適切には、治療の過程の間に、両方の化合物は、連続する少なくとも30日間の特定期間内に投与される。この場合、継続時間は少なくとも30日間である。
適切には、化合物が「特定期間」の間に投与されない場合、それらは逐次に投与される。「逐次投与」という用語及びその文法的派生語は、本明細書中で使用する場合、PRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤の一方が連続する2日間以上の間に1日1回投与され、続いてPRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤のもう一方が連続する2日間以上の間に1日1回投与されることを意味する。同様に、休薬期間は、PRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤の一方とPRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤のもう一方の逐次投与との間に利用されることが本明細書中で企図される。本明細書中で使用する場合、休薬期間は、PRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤の一方の逐次投与後、並びにPRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤のもう一方の投与前の数日間であり、PRMT5阻害剤もBCL2阻害剤も投与されない。適切には、休薬期間は、1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間及び14日間から選択される数日間である。
逐次投与について:
適切には、PRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤の一方が連続する1～30日間の間に投与され、場合による休薬期間が続き、次いで、PRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤のもう一方が連続する1～30日間の間に投与される。適切には、PRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤の一方が連続する1～21日間の間に投与され、場合による休薬期間が続き、次いで、PRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤のもう一方が連続する1～21日間の間に投与される。適切には、PRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤の一方が連続する1～14日間の間に投与され、1～14日間の休薬期間が続き、次いで、PRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤のもう一方が連続する1～14日間の間に投与される。適切には、PRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤の一方が連続する1～7日間の間に投与され、1～10日間の休薬期間が続き、次いで、PRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤のもう一方が連続する1～7日間の間に投与される。
適切には、PRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤の一方が連続する1～30日間の間に投与され、場合による休薬期間が続き、次いで、PRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤のもう一方が連続する1～30日間の間に投与される。適切には、PRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤の一方が連続する1～21日間の間に投与され、場合による休薬期間が続き、次いで、PRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤のもう一方が連続する1～21日間の間に投与される。適切には、PRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤の一方が連続する1～14日間の間に投与され、1～14日間の休薬期間が続き、次いで、PRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤のもう一方が連続する1～14日間の間に投与される。適切には、PRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤の一方が連続する1～7日間の間に投与され、1～10日間の休薬期間が続き、次いで、PRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤のもう一方が連続する1～7日間の間に投与される。
「特定期間」投与及び「逐次」投与の後に、反復投薬することができるか、又は交互投薬プロトコールを行うことができ、休薬期間が反復投薬又は交互投薬プロトコールの前に行われ得ることが理解される。
本発明のPRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤は、任意の適切な経路により投与されてもよい。適切な経路には、経口、直腸、鼻腔、局所(口内及び舌下を含む)、腫瘍内、膣内及び非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内及び硬膜外を含む)が含まれる。好ましい経路は、例えば、組合せのレシピエントの状態及び治療される癌に応じて様々となり得ることが理解されよう。投与される薬剤はそれぞれ、同一又は異なる経路により投与されてもよいこと、並びにPRMT5阻害剤及びBCL2阻害剤は、医薬組成物/製剤に一緒に配合されてもよいこともやはり理解されよう。
本発明の組合せはまた、癌治療の他の治療的方法とともに用いてもよく、即ち、本明細書中で定義するような組合せは、癌の治療を既に受けている対象に投与されてもよい。対象は、例えば、化学療法を受けていてもよい。
本発明の組合せは、任意の適切な経路によって投与されてもよい。
最後の態様において、本発明は、本明細書中で定義するようなタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤及び本明細書中で定義するようなB細胞リンパ腫2(BCL-2)阻害剤を含むキットを提供する。
以下の非限定な実施例は、本発明を示す。
治療剤ABT-199(BCL-2阻害剤)による化合物A(PRMT5阻害剤)の活性を様々な細胞株において決定した。
細胞培養物
大部分の細胞株は、GSK BioCatのグループ、American Type Culture Collection(ATCC)又はDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellbulturen(DSMZ)から得た。全ての細胞株をT75cm2フラスコ中の成長培地に維持し、37℃、5%CO2でインキュベートし、3～4日毎に分けた。成長培地条件及び細胞株情報は、表1に詳述されている。細胞は、Vi-Cell Analyzer(Beckman Coulter ViCell)を使用して計数して、生存細胞数を得た。
大部分の細胞株は、GSK BioCatのグループ、American Type Culture Collection(ATCC)又はDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellbulturen(DSMZ)から得た。全ての細胞株をT75cm2フラスコ中の成長培地に維持し、37℃、5%CO2でインキュベートし、3～4日毎に分けた。成長培地条件及び細胞株情報は、表1に詳述されている。細胞は、Vi-Cell Analyzer(Beckman Coulter ViCell)を使用して計数して、生存細胞数を得た。
材料
化合物Aは、既知の方法によって得た。市販のABT-199は、使用前に品質を確認した。
化合物Aは、既知の方法によって得た。市販のABT-199は、使用前に品質を確認した。
ガンマ放射済みの熱不活性化FBS(カタログ番号12176C-1000ML)は、SAFC Biosciencesから購入した。HIウマ血清(Gibco、カタログ:26050-088)、細胞培養用基本培地RPMI-1640(Gibco、カタログ:A22400-071)、IMDM(Gibco、カタログ:12440-046)、GlutaMAX(商標)-I(100X)(カタログ番号35050-061)及びピルビン酸ナトリウム(100mM)(カタログ11360-070)は全て、Gibco/Invitrogen、Carlsbad、CAから購入した。
CellTiter-Glo(商標)発光細胞生存アッセイ試薬は、Promega Corp.、Madison、WI(カタログ番号G8462)から購入した。
標準的な6日成長-死アッセイ
細胞増殖アッセイは、図1に示されている作業フロー図に従い細胞株のパネルに対して行った。384ウェル方式における播種密度の範囲全体の増殖をモニタリングし、細胞が6日間にわたり対数的に成長する播種密度を同定することによって、全ての細胞株の最適な細胞播種密度を決定した。ウェル当たり50uLの細胞を、好ましい補給済みの培養培地中、最適な播種密度において384ウェルプレート中で平板培養した。細胞株当たり3枚のプレートを調製し、5%CO2中、37℃で一晩インキュベートした。
細胞増殖アッセイは、図1に示されている作業フロー図に従い細胞株のパネルに対して行った。384ウェル方式における播種密度の範囲全体の増殖をモニタリングし、細胞が6日間にわたり対数的に成長する播種密度を同定することによって、全ての細胞株の最適な細胞播種密度を決定した。ウェル当たり50uLの細胞を、好ましい補給済みの培養培地中、最適な播種密度において384ウェルプレート中で平板培養した。細胞株当たり3枚のプレートを調製し、5%CO2中、37℃で一晩インキュベートした。
これらの研究において、20点の滴定にわたる、PRMT5阻害剤である化合物A及びBCL-2標的化阻害剤であるABT-199により単剤で又は各阻害剤の1:1固定比を使用する組合せでリンパ腫の細胞株を処理した。化合物Aの単独、及びABT-199と1:1固定比の組合せでの細胞増殖アッセイの場合、細胞を20点(化合物AであるABT-199の2倍希釈系列(≧14μM、最高用量)を単独又は併用処理で、及び≦0.15%DMSO最終濃度)で、二連で処理した。プレートを、上記の条件において6日間インキュベートした。細胞成長はCellTiter-Glo(Promega)を使用して測定し、発光シグナルは、BioTek Synergy Neoマイクロプレートリーダーを用いて検出した。未処理細胞のプレートは、化合物/生物製剤の添加時に読取り、細胞の出発数を表すT0値を決定した。データは、4-パラメーター方程式と適合して、Assay Clientソフトウェアを使用して濃度応答曲線を作成した。
データ分析
結果は、細胞を含有しないウェルからの値を減算することによってバックグラウンド補正され、T0値(時間=0での値)の百分率として表し、化合物濃度に対してプロットした。T0値は100%に正規化し、化合物添加時に存在する細胞数を表す。細胞の応答は、Assay Clientソフトウェアを使用する、濃度に対する細胞生存率の4又は6パラメーター曲線適合を使用し、各化合物に対して決定した。成長IC50(gIC50)値は、成長ウィンドウ(DMSOとT0値との間)の中間点と交差する濃度に相当する。成長IC100(gIC100)値は、成長ウィンドウに基づいて、100%成長阻害が実現される濃度に相当する。正味の集団細胞成長又は死亡の尺度であるYmin-T0値は、濃度応答曲線の適合から決定されるYmin値(%)からT0値(100%)を減算することによって計算する。死亡EC50(dEC50)値は、50%の正味の細胞死が観察される濃度に相当する。
結果は、細胞を含有しないウェルからの値を減算することによってバックグラウンド補正され、T0値(時間=0での値)の百分率として表し、化合物濃度に対してプロットした。T0値は100%に正規化し、化合物添加時に存在する細胞数を表す。細胞の応答は、Assay Clientソフトウェアを使用する、濃度に対する細胞生存率の4又は6パラメーター曲線適合を使用し、各化合物に対して決定した。成長IC50(gIC50)値は、成長ウィンドウ(DMSOとT0値との間)の中間点と交差する濃度に相当する。成長IC100(gIC100)値は、成長ウィンドウに基づいて、100%成長阻害が実現される濃度に相当する。正味の集団細胞成長又は死亡の尺度であるYmin-T0値は、濃度応答曲線の適合から決定されるYmin値(%)からT0値(100%)を減算することによって計算する。死亡EC50(dEC50)値は、50%の正味の細胞死が観察される濃度に相当する。
個々の曲線は、3つの基準:外れ値データ点、細胞成長(集団倍加数≧1.5)及び適切な曲線適合に関して品質確認した。曲線が上記の基準を満たさない場合、分析から除外した。個々の曲線は、外れ値データ点、細胞成長(集団倍加数≧1.5)及び適切な曲線適合に関してQCを確認した。明白な外れ値データ点は、必要に応じた場合のみ除外して、適切な曲線適合を確実にした。全用量応答曲線は、これらの基準を満たさなかった場合、結果の表に示されている「QC」として除外した。
固定比のスクリーニングの場合、組合せの活性は、化合物比を必要に応じて除算することによる、2つの単剤曲線と比べた、gIC50の倍率変化によって評価した。単剤から>3倍及び>5倍率変化を示す組合せが、以下に記載されている:
・ 倍率変化≧5は、強力な相乗作用を示すとみなす。
・ 3.0～4.9の間の倍率変化は、弱い相乗作用を示すとみなす。
・ 倍率変化<3は、相乗作用を示さないとみなす。
・ 倍率変化≧5は、強力な相乗作用を示すとみなす。
・ 3.0～4.9の間の倍率変化は、弱い相乗作用を示すとみなす。
・ 倍率変化<3は、相乗作用を示さないとみなす。
図3～7は、試験した細胞株の5種における、単一のABT-199、単一の化合物A及び組合せに関する濃度(nM)対T=0の%を比較する曲線である。図示されている細胞株それぞれにおいて、組合せは、より低い濃度においてより大きな細胞死を引き起こしており、したがって相乗作用を示している。
組合せは、細胞株のサブセット(どちらか一方の単剤に対して、11/25細胞株)において強力な相乗作用を示した。組合せは、どちらか一方の単剤に対して、7/25の細胞株に≧3倍強力なgIC50をもたらし、2種の細胞株では、≧5倍増大した。gIC50は「成長ウィンドウ」の中間点であり、化合物添加時(T0)における細胞数と6日後の細胞数(DMSO対照)との間の差である。併用処理により、6種の細胞株においてgIC100の≧5倍シフトが、及び3種の細胞株においてgIC100の≧10倍シフトがもたらされた。gIC100値は、成長の100%阻害に必要な化合物の濃度を表す。組合せはまた、6種の細胞株において、dEC50の≧5倍シフトを、3種の細胞株において、dEC50の≧10倍シフトをもたらした。dEC50は、死亡EC50、即ち50%の正味の細胞死が観察される濃度である。
これらのデータは、成長の阻害に対する顕著な組合せ効果が、PRMT5及びBCL-2の同時阻害により実現され得ることを示している。表2a～2jは、リンパ腫株における6日間の固定比での併用処理を示している。単一及び併用処理に関するgIC50、gIC100、dEC50[nM]、並びに単剤に対する倍率変化(n=2の平均)。表3は、最も強力な薬剤からの倍率変化の概要を示す。
化合物Aに対する対照としてのZ-138
段階希釈
阻害剤をPRMT5阻害剤による細胞増殖に一緒に使用した場合、段階希釈を組合せに対して行い、gIC50、gIC100及びdEC50の変化を確認した。第1の化合物プレートを調製し、これには、PRMT5阻害剤である化合物Aを20点(列1～20の化合物Aの2倍希釈系列)で調製した。第2の化合物プレートは、BCL-2阻害剤であるABT-199を使用して調製した。ABT-199は、行A～Qの16点の2倍希釈系列で滴定した。次に、第2のプレート中の各ウェルからの等量の12ul(ABT-199)を第1のプレート中の対応するウェルに添加することによって第3のプレートを作製した。第3のプレートはA～Qの行を含み、各行はABT-199の固定濃度を含む。列1～20は、20点の希釈に由来する化合物Aの様々な濃度を含んだ。上記の条件において6日間プレートをインキュベートした。リンパ腫細胞株DBは、ウェルそれぞれにおける溶液で処理した。細胞成長はCellTiter-Glo(Promega)を使用して測定し、発光シグナルは、BioTek Synergy Neoマイクロプレートリーダーを用いて検出した。化合物/生物製剤の添加時に未処理細胞のプレートを読取り、細胞の出発数を表すT0値を決定した。データは、4パラメーター方程式と適合して、Assay Clientソフトウェアを使用して各行に対する濃度応答曲線を作成した。第3のプレートにおける各行にわたって比較を行い、ABT-199の固定濃度を維持した場合、gIC50、gIC100又はdEC50に到達するのに、どの濃度の化合物Aがそれぞれ必要であるかということ、及び化合物A単独で同じ細胞を処理する場合と比べた倍率変化を決定した。
阻害剤をPRMT5阻害剤による細胞増殖に一緒に使用した場合、段階希釈を組合せに対して行い、gIC50、gIC100及びdEC50の変化を確認した。第1の化合物プレートを調製し、これには、PRMT5阻害剤である化合物Aを20点(列1～20の化合物Aの2倍希釈系列)で調製した。第2の化合物プレートは、BCL-2阻害剤であるABT-199を使用して調製した。ABT-199は、行A～Qの16点の2倍希釈系列で滴定した。次に、第2のプレート中の各ウェルからの等量の12ul(ABT-199)を第1のプレート中の対応するウェルに添加することによって第3のプレートを作製した。第3のプレートはA～Qの行を含み、各行はABT-199の固定濃度を含む。列1～20は、20点の希釈に由来する化合物Aの様々な濃度を含んだ。上記の条件において6日間プレートをインキュベートした。リンパ腫細胞株DBは、ウェルそれぞれにおける溶液で処理した。細胞成長はCellTiter-Glo(Promega)を使用して測定し、発光シグナルは、BioTek Synergy Neoマイクロプレートリーダーを用いて検出した。化合物/生物製剤の添加時に未処理細胞のプレートを読取り、細胞の出発数を表すT0値を決定した。データは、4パラメーター方程式と適合して、Assay Clientソフトウェアを使用して各行に対する濃度応答曲線を作成した。第3のプレートにおける各行にわたって比較を行い、ABT-199の固定濃度を維持した場合、gIC50、gIC100又はdEC50に到達するのに、どの濃度の化合物Aがそれぞれ必要であるかということ、及び化合物A単独で同じ細胞を処理する場合と比べた倍率変化を決定した。
表4a～cは、上記の段階希釈実験の結果を示しており、「倍率変化」は、化合物Aが単剤として投与された場合のそれぞれgIC50、gIC100又はdEC50を実現するのに必要な化合物Aの量と比べた、それぞれgIC50、gIC100又はdEC50を実現するのに必要な化合物Aの量の間の差である。
gIC50、gIC100及びdEC50において≧3倍率変化が実現されるABT-199の濃度は、それぞれ115nM、458nM及び1833nMであった。
本発明は、単に例として上に記載されていること、及び詳細の修正が本発明の範囲内で行われ得ることが理解されよう。本明細書、並びに適切な場合、特許請求の範囲及び図面に開示されている各特徴は、独立して又は任意の適切なに組合せで提供されてもよい。
Claims (21)
- タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤及びB細胞リンパ腫2(BCL-2)阻害剤の組合せ。
- PRMT5阻害剤が、式I:
R1は、水素、Rz又は-C(O)Rzであり、Rzは場合により置換されているC1～6アルキルであり、
Lは、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-又は-OC(O)N(R)-であり、
Rはそれぞれ、独立して水素又は場合により置換されているC1～6脂肪族であり、
Arは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される0～4個のヘテロ原子を有する単環式又は二環式芳香族環であり、Arは、原子価が許容する場合、0個、1個、2個、3個、4個又は5個のRY基で置換され、
Ryはそれぞれ、ハロ、-CN、-NO2、場合により置換されている脂肪族、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているヘテロアリール、-ORA、-N(RB)2、-SRA、-C(=O)RA、-C(O)ORA、-C(O)SRA、-C(O)N(RB)2、-C(O)N(RB)N(RB)2、-OC(O)RA、-OC(O)N(RB)2、-NRBC(O)RA、-NRBC(O)N(RB)2、-NRBC(O)N(RB)N(RB)2、-NRBC(O)ORA、-SC(O)RA、-C(=NRB)RA、-C(=NNRB)RA、-C(=NORA)RA、-C(=NRB)N(RB)2、-NRBC(=NRB)RB、-C(=S)RA、-C(=S)N(RB)2、-NRBC(=S)RA、-S(O)RA、-OS(O)2RA、-SO2RA、-NRBSO2RA又は-SO2N(RB)2からなる群から独立して選択され、
RAはそれぞれ、水素、場合により置換されている脂肪族、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
RBはそれぞれ、水素、場合により置換されている脂肪族、場合により置換されているカルボシクリル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、又は2個のRB基は、それらの介在する原子と一緒になって、場合により置換されている複素環式環を形成し、
R5、R6、R7及びR8は、独立して水素、ハロ又は場合により置換されている脂肪族であり、
RXはそれぞれ、ハロ、-CN、場合により置換されている脂肪族、-OR'及び-N(R")2からなる群から独立して選択され、
R'は、水素又は場合により置換されている脂肪族であり、
R"はそれぞれ、独立して水素若しくは場合により置換されている脂肪族であるか、又は2個のR"はそれらの介在する原子と一緒になって、複素環式環を形成し、
nは、原子価が許容する場合、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10である)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の組合せ。 - PRMT5阻害剤が式II:
- PRMT5阻害剤が化合物A:
- PRMT5阻害剤が式III:
- PRMT5阻害剤が化合物B:
- BCL-2阻害剤が、ベネトクラックス(ABT-199)、ABT-737、ナビトクラックス(ABT-263)、APG-1252、S-055746、BDA-366、HA14-1、BH3I-1、アポゴシポール、TW-37、TM12-06又はオバトクラックスである、請求項1から6のいずれか一項に記載の組合せ。
- BCL-2阻害剤が、ベネトクラックス、ABT-737、ナビトクラックス、APG-1252、オバトクラックスである、請求項7に記載の組合せ。
- BCL-2阻害剤がベネトクラックスである、請求項8に記載の組合せ。
- それを必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、ヒトに請求項1から9のいずれか一項に記載の組合せを投与することを含む方法。
- PRMT5阻害剤及びBCL-2阻害剤が、患者に同時に又は逐次に投与される、請求項10に記載の方法。
- 癌が肺癌又はリンパ腫である、請求項10又は11に記載の方法。
- 癌がリンパ腫である、請求項12に記載の方法。
- 癌が非ホジキンリンパ腫である、請求項13に記載の方法。
- 癌の治療における使用のための、請求項1から9のいずれか一項に記載の組合せ。
- PRMT5阻害剤及びBCL-2阻害剤が、患者に同時に又は逐次に投与される、請求項15に記載の組合せ。
- 癌が肺癌又はリンパ腫である、請求項15又は16に記載の組合せ。
- 癌がリンパ腫である、請求項17に記載の組合せ。
- 癌が非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項18に記載の組合せ。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の組合せ及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載のタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤及びB細胞リンパ腫2(BCL-2)阻害剤を含むキット。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862757352P | 2018-11-08 | 2018-11-08 | |
| US62/757,352 | 2018-11-08 | ||
| PCT/EP2019/080386 WO2020094712A1 (en) | 2018-11-08 | 2019-11-06 | Combination of prmt5 inhibitors and bcl-2 inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022506718A true JP2022506718A (ja) | 2022-01-17 |
Family
ID=68470529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021524281A Pending JP2022506718A (ja) | 2018-11-08 | 2019-11-06 | Ｐｒｍｔ５阻害剤及びｂｃｌ－２阻害剤の組合せ |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210386738A1 (ja) |
| EP (1) | EP3876941A1 (ja) |
| JP (1) | JP2022506718A (ja) |
| CN (1) | CN112912083A (ja) |
| BR (1) | BR112021007823A2 (ja) |
| CA (1) | CA3118175A1 (ja) |
| WO (1) | WO2020094712A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11077101B1 (en) | 2018-07-18 | 2021-08-03 | Tango Therapeutics, Inc. | Compounds and methods of use |
| AU2021283568B2 (en) * | 2020-06-02 | 2023-12-14 | Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd | 3,4-dihydroisoquinoline compound and use thereof |
| CA3176912A1 (en) | 2020-07-31 | 2022-02-03 | Tango Therapeutics, Inc. | Piperidin-1-yl-n-pyridin-3-yl-2-oxoacetamide derivatives useful for the treatment of mtap-deficient and/or mta-accumulating cancers |
| WO2024049948A1 (en) * | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Mirati Therapeutics, Inc. | Combination therapies using prmt5 inhibitors and bcl-2 family inhibitors for the treatment of cancer |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013192274A2 (en) * | 2012-06-19 | 2013-12-27 | The Broad Institute, Inc. | Diagnostic and treatment methods in subjects having or at risk of developing resistance to cancer therapy |
| PT2935222T (pt) * | 2012-12-21 | 2018-12-10 | Epizyme Inc | Inibidores de prmt5 e seus usos |
| US20180133212A1 (en) * | 2016-11-03 | 2018-05-17 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a bcl-2 inhibitor and a bromodomain inhibitor for treating cancer |
| US10799508B2 (en) * | 2017-02-03 | 2020-10-13 | A1 Therapeutics, Inc. | Methods for treating cancer using HSP90 inhibitors |
-
2019
- 2019-11-06 US US17/291,793 patent/US20210386738A1/en not_active Abandoned
- 2019-11-06 JP JP2021524281A patent/JP2022506718A/ja active Pending
- 2019-11-06 EP EP19798632.6A patent/EP3876941A1/en active Pending
- 2019-11-06 CA CA3118175A patent/CA3118175A1/en active Pending
- 2019-11-06 WO PCT/EP2019/080386 patent/WO2020094712A1/en unknown
- 2019-11-06 CN CN201980073380.2A patent/CN112912083A/zh active Pending
- 2019-11-06 BR BR112021007823-1A patent/BR112021007823A2/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3876941A1 (en) | 2021-09-15 |
| CA3118175A1 (en) | 2020-05-14 |
| CN112912083A (zh) | 2021-06-04 |
| US20210386738A1 (en) | 2021-12-16 |
| BR112021007823A2 (pt) | 2021-07-27 |
| WO2020094712A1 (en) | 2020-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2022506718A (ja) | Ｐｒｍｔ５阻害剤及びｂｃｌ－２阻害剤の組合せ | |
| JP6632746B2 (ja) | 癌を治療するための１−テトラヒドロピラニルカルボニル−２，３−ジヒドロ−１ｈ−インドール化合物 | |
| TWI784255B (zh) | 四氫-吡啶并[3,4-b]吲哚***受體調節劑及其用途 | |
| CN107531693B (zh) | 作为吲哚胺、色氨酸二加氧酶抑制剂的5或8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶 | |
| JP2018519307A (ja) | ベンゾオキサゼピンオキサゾリジノン化合物及び使用方法 | |
| JP2014521725A (ja) | ＪＡＫＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ併用療法 | |
| CN114026073A (zh) | 用于治疗braf相关的疾病和障碍的喹唑啉-4-酮衍生物 | |
| JP2021503446A (ja) | 免疫調節のためのコンジョイントセラピー | |
| JP2021176819A (ja) | キナゾリン化合物を有効成分とする医薬組成物 | |
| JP2019511554A (ja) | 静止細胞標的化およびｅｇｆｒ阻害剤を用いた新生物の処置のための組み合わせ | |
| WO2017080966A1 (en) | Tetrahydronaphthalene estrogen receptor modulators and uses thereof | |
| JP2019038821A (ja) | Ｐｉｍキナーゼ阻害剤の組合せ | |
| CA3201612A1 (en) | Combination therapies for the treatment of cancer | |
| KR20230152652A (ko) | 암 치료를 위한 병용 요법 | |
| KR20230154793A (ko) | 암 치료를 위한 병용 요법 | |
| JP6946270B2 (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合三環化合物 | |
| CN112513000B (zh) | 新型联苯衍生物化合物及其用途 | |
| CA3017557A1 (en) | Combination therapy for proliferative diseases | |
| WO2022262797A1 (en) | Combination of an erk inhibitor and a kras inhibitor and uses thereof | |
| CN107406418A (zh) | 4,5‑二氢咪唑衍生物及其作为组蛋白脱甲基酶(kdm2b)抑制剂的用途 | |
| EP3790541A1 (en) | Inhibitors of the ras oncoprotein, methods of making and methods of use thereof | |
| WO2016091916A1 (en) | Pyrazolylaminopurines as itk inhibitors | |
| GB2579480A (en) | Composition for preventing or treating cancer containing Triazolopyridine-based derivative as active ingredient | |
| EP4316491A1 (en) | Application of compound in preparation of inhibitory drug targeting erbb2 mutant | |
| CN111655256B (zh) | 包含adam9抑制剂化合物的组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221021 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230905 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20240402 |