JP2022503576A - 骨髄線維症の血小板数非依存的処置方法 - Google Patents

Abstract

ＳＩＭＰＬＩＦＹ１および２試験データの再分析は、ＭＭＢが、ＪＡＫｉ未経験患者およびＲＵＸに対する第二選択治療に有効であり、脾臓の肥大を減らし、骨髄線維症関連症状を改善し、基礎疾患およびＲＵＸ治療からの血小板減少症のリスクがある患者における輸血非依存性を増加させる利益を提供することを示している。したがって、骨髄線維症などの骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を処置する方法が記載される。本方法は、治療有効量のモメロチニブまたはその薬学的に許容される塩を、（ｉ）骨髄線維症および（ｉｉ）１５０×１０^９／Ｌ未満の血小板数を有すると同定された対象に投与することを含むことができる。骨髄線維症を有する対象に、治療有効安定用量のモメロチニブまたはその薬学的に許容される塩を複数週間投与することを含む方法であって、対象が、期間中、所定の閾値血小板数を上回る血小板数を維持すると評価される、方法も記載される。

Description

相互参照
本出願は、２０１８年８月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／７２０，７８２号、２０１８年１０月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／７４９，０５２号、および２０１８年１２月３日に提出された米国仮特許出願第６２／７７４，７５２号の利益を主張し、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

骨髄線維症（ＭＦ）は、世界中で約４０，０００～５０，０００人の患者が罹患する疾患であり、そのうち７０～８０％の患者が中間リスクから高リスクのＭＦ患者に分類される。ＭＦを有する全患者の生存期間中央値は約６年であるが、中間－２リスクまたは高リスクのＭＦに分類された患者では、それぞれ４年および２．２５年と大きく悪化する。

骨髄線維症は、原発性ＭＦ（ＰＭＦ）としてデノボで発生し得、または既存の骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、主に真性多血症（ＰＶ）もしくは本態性血小板血症（ＥＴ）から生じ得る。これらの状態が明らかに線維化の段階に達した場合、それらは臨床的に事実上区別できない。

ＭＦの３つの主要な疾患兆候は、（１）多くの場合に血小板減少症または他の血球減少症に関連する、貧血、（２）全身症状、例えば、倦怠感、寝汗、発熱、悪液質、骨痛、掻痒、および体重減少、ならびに（３）髄外造血に起因する、主に脾臓、および低い頻度の肝臓の臓器肥大（これは、腹部膨満および腹痛、早期満腹感、呼吸困難、および下痢などの一般的関連症状を引き起こし得る）である。

ルキソリチニブ（ＲＵＸ）は、原発性骨髄線維症、真性多血症後骨髄線維症、および本態性血小板血症後骨髄線維症を含む、中間リスクおよび高リスクの骨髄線維症の処置に使用されるヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤である。ルキソリチニブは、現在の患者の約７０％の処置に使用されているが、重度の血小板減少症を有する患者には認可されていない。

さらに、ルキソリチニブによる処置はそれ自体が血小板減少症を引き起こし得る。ルキソリチニブの２つの第３相臨床試験において、ルキソリチニブ開始前に１００×１０^９～２００×１０^９／Ｌの血小板数を有する患者は、２００×１０^９／Ｌ超の参加時血小板数を有する患者と比較して、より高い頻度のグレード３または４の血小板減少症を有した（１７％対７％）。グレード３または４の血小板減少症を発症した患者では、血小板減少症の発症までの期間の中央値は約８週間であった。血小板減少症は、一般に、用量の減少または用量の中断で回復した。５０×１０^９／Ｌを上回る血小板数の回復までの期間の中央値は１４日間であった。

臨床診療では、処置中の血小板減少症は、必要に応じて血小板輸血を伴って、用量を減少するか、またはルキソリチニブ処置を一時的に中断することによって管理される。ルキソリチニブの中止後、骨髄増殖性腫瘍の症状はわずか７日間により処置前の重症度に戻り得る。

ＭＦは、慢性かつ進行性の常に致命的な疾患である。現在の標準治療であるルキソリチニブは、現在の患者の３０％に投与することができない。ルキソリチニブ自体が血小板減少症および貧血を引き起こし、用量の減少または中断および症状の再発を生じさせる。患者の殆どは、ルキソリチニブ治療後に追加の処置が必要である。

残念ながら、最近認可されたＪＡＫ２／ＦＬＴ３阻害剤フェドラチニブは、ルキソリチニブと同様の血液毒性プロファイルを有し、５０×１０^９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する患者にのみ投与され、グレード４の血小板減少症または他の有害事象では用量を減少させる。結果として、ルキソリチニブおよびフェドラチニブが利用可能であるにかかわらず、この致死的疾患のための追加の治療の必要性が継続している。

モメロチニブ（ＭＭＢ）は、骨髄線維症（ＭＦ）の処置のために開発された、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびアクチビンＡ受容体Ｉ型（ＡＣＶＲ１）の強力かつ選択的な、経口的に生物学的利用可能な小分子阻害剤である。しかしながら、ＭＦの第一選択処置および第二選択処置についての２つの第３相臨床試験（それぞれＳＩＭＰＬＩＦＹ－１および－２）では、ＭＭＢはこれら２つの臨床試験の各々で事前定義された主要または副次的エンドポイントのうちの１つを満さなかった。

ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１試験（ＮＣＴ０１９６９８３８）では、ＭＭＢ対ルキソリチニブ（ＲＵＸ）の有効性および安全性を、ＪＡＫ阻害剤による処置が未経験であり、かつ、１リットルあたり少なくとも５０×１０^９（／Ｌ）の血小板数を有する骨髄線維症を有する患者で研究した。高リスクまたは中間－２リスクまたは症候性中間－１リスク骨髄線維症を有する患者（Ｎ＝４３２）は、２００ｍｇのＭＭＢを１日１回、または２０ｍｇのＲＵＸを１日２回（またはラベル通り）２４週間処置した後、すべての患者が非盲検モメロチニブを受け取ることができる。脾臓反応、総症状スコア（ＴＳＳ）、赤血球輸血割合、および輸血非依存性または輸血依存性によって、ＲＵＸに対するＭＭＢの非劣性を実証することを目的として、有効性を測定した。主要エンドポイントは、ベースラインと比較して、２４週間で脾臓体積が少なくとも３５％減少したことであった。

ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１試験の結果の最初の分析は、Ｍｅｓａ ｅｔ ａｌ．によって報告された（ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１：Ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ Ｖｅｒｓｕｓ Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ ｉｎ Ｊａｎｕｓ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－Ｎａｉｖｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ”，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１７，３５（３４）：３８４４－３８５０）。そのＳＩＭＰＬＩＦＹ－１試験データ分析は、モメロチニブがＪＡＫｉ未経験患者の脾臓サイズの低下についてＲＵＸに対して非劣性であることを示しており、したがって、研究の主要エンドポイントを満たしている。しかしながら、その研究の症候性患者でのモメロチニブの症候性利益の証拠にもかかわらず、総症状スコア（ＴＳＳ）反応の副次的エンドポイントについての非劣性は実証されなかった。ＭＭＢ処置は、ＲＵＸと比較して、輸血非依存性率の増加、輸依存性率の低下、および輸血率の低下と関連し、これらはすべて名目上統計的に有意であった。

ＳＩＭＰＬＩＦＹ－２試験（ＮＣＴ０２１０１２６８）では、以前にルキソリチニブ（ＲＵＸ）により処置された骨髄線維症を有する貧血または血小板減少症対象において、ＭＭＢ対利用可能な最善の処置（ＢＡＴ）の有効性および安全性を研究した。必要なベースライン血小板数についての下限はなかった。ＢＡＴに対するＭＭＢの優位性を実証することを目標とした有効性は、脾臓反応、総症状スコア（ＴＳＳ）、赤血球輸血割合、および輸血非依存性または輸血依存性によって、有効性を測定した。主要エンドポイントは、ベースラインと比較して、２４週間で脾臓体積が少なくとも３５％減少したことであった。

ＳＩＭＰＬＩＦＹ－２試験の結果の最初の分析は、Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．によって報告された（“Ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ ｖｅｒｓｕｓ ｂｅｓｔ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ（ＳＩＭＰＬＩＦＹ２）：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｐｈａｓｅ ３ ｔｒｉａｌ．”Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ；第５巻、第２号、２０１８年２月、ｅ７３～ｅ８１頁）。そのＳＩＭＰＬＩＦＹ－２試験データ分析は、モメロチニブが、脾臓サイズの低下について主要なルキソリチニブＢＡＴより優れていないことを示し、したがって、試験は主要エンドポイントを達成できず、正式な階層的統計的検定を止めた。

名目上の統計的有意性は、ＴＳＳ奏効率および輸血非依存性率対ＢＡＴで観察された。輸血依存性率の低下および輸血負担の減少も認められた。最初の分析は、無作為化研究処置の開始前にルキソリチニブの中止を義務付けなかったことによって複雑になった。以前のルキソリチニブからの強制的なウォッシュアウトを含まないことにより、脾臓反応の評価は、この研究では、いずれの群の対象でも不明瞭であった。さらに、この研究に登録された患者は、ＲＵＸでの脾臓の進行に基づいて選択されなかった。

我々は、ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１およびＳＩＭＰＬＩＦＹ－２試験のデータを再分析して、モメロチニブの投与が血小板減少症を引き起こさず、したがって、血小板減少症のために用量を減少しまたは中断する必要なく、モメロチニブが、脾臓サイズ（ＳＳＲ）の低下、総症状スコア（ＴＳＳ）の改善、および１リットルあたり１５０×１０^９（／Ｌ）以下の血小板数の患者における輸血非依存性の改善に有効であることを発見した。我々の再分析は、ＭＭＢがＪＡＫｉ未経験患者およびＲＵＸに対する第二選択治療として患者に有効であり、脾臓肥大を低減させ、骨髄線維症に関連する症状を改善し、基礎疾患および現在の標準治療由来の血小板減少症を有するかまたはそのリスクのある患者集団における輸血非依存性率を改善するという利点を提供することを示す。

したがって、本開示は、骨髄線維症などの骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を処置する方法を記載する。いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量のモメロチニブまたはその薬学的に許容される塩を（ｉ）骨髄線維症および（ｉｉ）１５０×１０^９／Ｌ未満の血小板数を有すると同定された対象に投与することを含む。骨髄線維症などの骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を処置する方法であって、治療有効安定用量のモメロチニブまたはその薬学的に許容される塩を複数週間の期間投与することを含み、対象は、処置期間中、所定の閾値血小板数を上回る血小板数を維持すると評価される、方法も提供される。

本開示のこれらおよび他の特徴、態様、および利点は、以下の説明および添付の図面に関してより理解されるようになるであろう。

慢性骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）である骨髄線維症の特徴に関する概略図を示す。 骨髄線維症についての３つの疾患特徴、および初回診断から１年後にこれらの兆候を示す患者の割合を示す概略図である。Ｔｅｆｆｅｒｉ Ａ ｅｔ ａｌ．Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．２０１２；８７：２５－３３を参照のこと。 軽度、中間度、重度の貧血の骨髄線維症患者対貧血のない骨髄線維症患者の生存率のグラフを示し、貧血が重要な予後因子であることを示す。ベースライン貧血：軽度＝１０ｇ／ｄｌ以上のＨｇｂであるが、通常の下限を下回っている。中間度＝８ｇ／ｄｌ～１０ｇ／ｄｌ未満のＨｇｂ；重度＝８ｇ／ｄｌ未満のＨｇｂまたは輸血依存性。例えば、Ｎｉｃｏｌｏｓｉ ｅｔ ａｌ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２０１８ ３２（５）：１１８９－１１９９を参照のこと。 骨髄線維症における貧血への経路を示す概略図を示す。 骨髄線維症を有する対象におけるモメロチニブの貧血利益の生物学的根拠を示す。ＡＣＶＲ１およびヘプシジン：鉄代謝経路には、ＡＣＶＲ１などのＴＧＦβスーパーファミリー受容体が関与する。ＡＣＶＲ１は、ヘプシジンの転写を活性化するＳｍａｄを介してシグナル伝達し（図５Ａ）、ヘプシジンの上昇は赤血球生成の減少をもたらす（図５Ｂ）。ＴＧＦβスーパーファミリーを標的とする他の治療剤には、ｌｕｓｐａｔｅｒｃｅｐｔおよびｓｏｔａｔｅｒｃｅｐｔが含まれる。 骨髄線維症を有する対象におけるモメロチニブの貧血利益の生物学的根拠を示す。ＡＣＶＲ１およびヘプシジン：鉄代謝経路には、ＡＣＶＲ１などのＴＧＦβスーパーファミリー受容体が関与する。ＡＣＶＲ１は、ヘプシジンの転写を活性化するＳｍａｄを介してシグナル伝達し（図５Ａ）、ヘプシジンの上昇は赤血球生成の減少をもたらす（図５Ｂ）。ＴＧＦβスーパーファミリーを標的とする他の治療剤には、ｌｕｓｐａｔｅｒｃｅｐｔおよびｓｏｔａｔｅｒｃｅｐｔが含まれる。 モメロチニブ治療が骨髄線維症疾患の３つの特徴を改善することを示す概略図である。 モメロチニブが区別されるＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫｉ）であることを示す。他のＪＡＫｉは、ＭＦ患者のニーズに対処する幅広い能力を一貫して示していない。モメロチニブのみが、脾臓、症状、および貧血の堅牢な利益を有する。モメロチニブは、１，２００人超の患者への投与を含む、２０を超える第１相、第２相、および第３相の臨床試験で研究されている。５５０人超の骨髄線維症患者が処置され、数人の患者が少なくとも７年間処置されている。モメロチニブは、脾臓、症状、および貧血などのＭＦにおける様々な堅牢な利益をもたらすことができ、貧血および血小板減少症の高い割合とは関連しない唯一のＪＡＫｉである。 骨髄線維症のモメロチニブ（ＭＭＢ）処置を用いる２つの完了した第３相試験：ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１およびＳＩＭＰＬＩＦＹ－２のパラメータを纏めた概略図を示す。図８Ａ：以前にＪＡＫｉにより処置されていない第一選択集団でのＭＭＢのＳＩＭＰＬＩＦＹ－１試験。ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１では、目標は、ルキソリチニブ（ＲＵＸ）に対する非劣性であった。図８Ｂ：以前にＲＵＸにより処置された貧血または血小板減少症対象の第二選択集団のＳＩＭＰＬＩＦＹ－２試験。ＳＩＭＰＬＩＦＹ－２では、目標は、利用可能な最善の処置（ＢＡＴ）よりも優れていることであった。 骨髄線維症のモメロチニブ（ＭＭＢ）処置を用いる２つの完了した第３相試験：ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１およびＳＩＭＰＬＩＦＹ－２のパラメータを纏めた概略図を示す。図８Ａ：以前にＪＡＫｉにより処置されていない第一選択集団でのＭＭＢのＳＩＭＰＬＩＦＹ－１試験。ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１では、目標は、ルキソリチニブ（ＲＵＸ）に対する非劣性であった。図８Ｂ：以前にＲＵＸにより処置された貧血または血小板減少症対象の第二選択集団のＳＩＭＰＬＩＦＹ－２試験。ＳＩＭＰＬＩＦＹ－２では、目標は、利用可能な最善の処置（ＢＡＴ）よりも優れていることであった。 ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験での総症状スコア（ＴＳＳ）を構成する７つの個々の症状に関する１日症状スコアの４週間平均として評価されたベースライン中央値および２４週平均症状スコア中央値のグラフを示し、モメロチニブおよびルキソリチニブの両方が、臨床的に同等の様式で、ベースラインと比較してすべての症状を大幅に改善したことを示す。棒グラフの挿入図は、ベースラインＴＳＳの平均および中央値が、モメロチニブ群ではＲＵＸに対して高かったことを示す。 ＭＭＢ開始後の患者における急速かつ持続的なヘモグロビンの改善、およびＳＩＭＰＬＩＦＹ１１における２４週後のモメロチニブ交差後における、ルキソリチニブに関して無作為化された対象における同様の急速かつ持続的なヘモグロビンの改善を示す。 ＭＭＢ投与後にモメロチニブがヘプシジンを一貫して減少させたことを示すグラフである。投与後の急激な低下に加えて、ベースラインおよび登録時の投与前のレベルと比較して、２４週間の研究期間にわたって徐々に低下した。トランスレーショナルバイオロジー第２相試験（Ｎ＝４１；ＧＳ－ＵＳ－３５２－１６７２）。 ＭＭＢの探索的トランスレーショナルバイオロジー研究の概略図を示す。 トランスレーショナルバイオロジーの第２相試験（Ｎ＝４１；ＧＳ－ＵＳ－３５２－１６７２）からのデータによって裏付けられた、モメロチニブ処置開始後の高レベルの鉄およびヘモグロビンの例示的なタイムラインである。 全体的に、およびＭＭＢ処置に対する輸血非依存性反応者（ＴＩ－Ｒ）で観察された、鉄およびヘモグロビンレベルの増加を示すグラフを示す。トランスレーショナルバイオロジー第２相試験（Ｎ＝４１；ＧＳ－ＵＳ－３５２－１６７２）。 モメロチニブ二塩酸塩無水物形態ＩＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。 モメロチニブ二塩酸塩無水物形態ＩＶの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロットを示す。 モメロチニブ二塩酸塩無水物形態ＩＶの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。 モメロチニブ二塩酸塩無水物形態ＩＶの動的蒸気収着（ＤＶＳ）プロットを示す。 モメロチニブ二塩酸塩一水和物形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。 モメロチニブ一塩酸塩無水物形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。 モメロチニブ一塩酸塩無水物形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。 モメロチニブ二塩酸塩一水和物形態ＩＩのＤＳＣプロットを示す。 モメロチニブ一塩酸塩無水物形態ＩのＤＳＣプロットを示す。 モメロチニブ一塩酸塩無水物形態ＩＩＩのＤＳＣプロットを示す。 モメロチニブ二塩酸塩一水和物形態ＩＩのＴＧＡを示す。 モメロチニブ一塩酸塩無水物形態ＩのＴＧＡを示す。 モメロチニブ一塩酸塩無水物形態ＩＩＩのＴＧＡを示す。 モメロチニブ二塩酸塩一水和物形態ＩＩのＤＶＳプロットを示す。 ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１試験の２４週間のＲＵＸまたはＭＭＢ処置中に赤血球（ＲＢＣ）輸血を必要としない患者の割合のカプラン・マイヤー推定値を示す。 モメロチニブ（ＭＭＢ）を用いた骨髄線維症処置のＭＯＭＥＮＴＵＭ試験のパラメータを纏めた概略図である。 ２４週間の二重盲検処置段階にわたるＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験でのＭＭＢ対ＲＵＸの対象での平均（±標準誤差）血小板数のプロットを示す。 ＳＩＭＰＬＩＦＹ１研究（治療を意図した分析（ＩＴＴ））のＭＭＢ対ＲＵＸについての二重盲検および非盲検処置段階での経時的な平均（±標準誤差）血小板数のプロットを示す。 ＳＩＭＰＬＩＦＹ２試験（ＩＴＴ）のＭＭＢ対利用可能な最善の治療（ＢＡＴ）についての無作為化および長期処置段階での経時的な平均（±標準誤差）血小板数のプロットを示す。 ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験の最初の２４週間中の処置患者の処置による用量分類を示し、処置中のＲＵＸ用量の低下およびＭＭＢ用量レベルの相対的安定性を示す。 ＳＩＭＰＬＩＦＹ２試験の最初の２４週間中の処置患者の処置による用量分類を示し、処置中のＲＵＸ用量の減少およびＭＭＢ用量レベルの相対的安定性を示す。 ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験により処置されたすべてのＭＭＢまたは対照（すなわちＲＵＸ）患者の２４週目の脾臓奏効率（ＳＲＲ）対ベースライン血小板数サブグループのグラフを示す。図３６～４７のグラフの水平棒は、すべての患者（すべてのポイント）の平均反応の９５％信頼区間を示す。 ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験により処置された症候性（例えば６以上のベースラインＴＳＳ）ＭＭＢまたは対照（すなわちＲＵＸ）患者についての２４週目でのＳＲＲ対ベースライン血小板数サブグループのグラフを示す。 ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験により処置された症候性（例えば１０以上のベースラインＴＳＳ）ＭＭＢまたは対照（すなわちＲＵＸ）患者についての２４週目でのＳＲＲ対ベースライン血小板数サブグループのグラフを示す。 ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験により処置されたすべてのＭＭＢまたは対照（すなわちＲＵＸ）患者にいての２４週目での総症状スコア（ＴＳＳ）対ベースライン血小板数サブグループのグラフを示す。 ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験により処置された症候性（例えば、６以上ベースラインＴＳＳ）ＭＭＢまたは対照（すなわちＲＵＸ）患者についての２４週目でのＴＳＳ対ベースライン血小板数サブグループのグラフを示す。 ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験により処置された症候性（例えば１０以上のベースラインＴＳＳ）ＭＭＢまたは対照（すなわちＲＵＸ）患者についての２４週目でのＴＳＳ対ベースライン血小板数サブグループのグラフを示す。 ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験により処置されたすべてのＭＭＢまたは対照（すなわちＲＵＸ）患者についての２４週目での輸血依存性（ＴＤ）から非依存性（ＴＩ）への変換率対ベースライン血小板数サブグループのグラフを示す。 ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験により処置された症候性（例えば６以上のベースラインＴＳＳ）ＭＭＢまたは対照（すなわちＲＵＸ）患者についての２４週目でのＴＤからＴＩへの変換率対ベースライン血小板数サブグループのグラフを示す。 ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験により処置された症候性（例えば１０以上のベースラインＴＳＳ）ＭＭＢまたは対照（すなわちＲＵＸ）患者についての２４週目でのＴＤからＴＩへの割合対ベースライン血小板数サブグループのグラフを示す。 ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験により処置されたすべてのＭＭＢまたは対照（すなわちＲＵＸ）患者についての２４週目での輸血非依存性（ＴＩ）反応対ベースライン血小板数サブグループのグラフを示す。 ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験により処置された症候性（例えば６以上のベースラインＴＳＳ）ＭＭＢまたは対照（すなわちＲＵＸ）患者についての２４週目でのＴＩ反応対ベースライン血小板数サブグループのグラフを示す。 ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験により処置された症候性（例えば１０以上のベースラインＴＳＳ）ＭＭＢまたは対照（すなわちＲＵＸ）患者についての２４週目でのＴＩ反応対ベースライン血小板数サブグループのグラフを示す。

モメロチニブ（ＭＭＢ）は、骨髄線維症（ＭＦ）の処置のために開発された、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＡＣＶＲ１の強力かつ選択的な、経口的に生物学的利用可能な小分子阻害剤である。
しかしながら、２つの第３相臨床試験（ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１および－２）では、ＭＭＢは、ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１ではＴＳＳ反応の事前定義された副次的エンドポイントを満たさず、ＳＩＭＰＬＩＦＹ－２ではＳＲＲの主要エンドポイントを満たさなかった。

ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１試験（ＮＣＴ０１９６９８３８；ＧＳ－ＵＳ－３５２－０１０１）では、ＪＡＫ阻害剤による処置未経験である骨髄線維症を有する患者において、ＭＭＢ対ルキソリチニブ（ＲＵＸ）の有効性および安全性を研究した。高リスクまたは中間－２リスクもしくは症候性中間－１リスクの骨髄線維症を有する患者（Ｎ＝４３２）は、２００ ｍｇ ＭＭＢを１日１回、または２０ ｍｇ ＲＵＸを１日２回（またはラベル通り）で２４週間処置を受け、その後、すべての患者が非盲検モメロチニブを受けることができた。ＲＵＸに対するＭＭＢの非劣性を実証することを目的として、脾臓反応、総症状スコア（ＴＳＳ）、赤血球輸血割合、および輸血非依存性または輸血依存性によって、有効性を測定した。主要エンドポイントは、ベースラインと比較して、２４週間で脾臓体積が少なくとも３５％減少することであった。

ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験の結果の最初の分析は、Ｍｅｓａ ｅｔ ａｌ．によって報告された（ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１：Ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ Ｖｅｒｓｕｓ Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ ｉｎ Ｊａｎｕｓ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－Ｎａｉｖｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ”，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１７，３５（３４）：３８４４－３８５０）。そのＳＩＭＰＬＩＦＹ－１試験データ分析は、モメロチニブがＪＡＫｉ未経験患者の脾臓サイズの低下についてＲＵＸに非劣性であることを示しており、したがって、研究の主要エンドポイントを満たしている。しかしながら、その研究の症候性患者でのモメロチニブの症候性利益の証拠にもかかわらず、総症状スコア（ＴＳＳ）反応の副次的エンドポイントについての非劣性が実証されなかった。ＭＭＢ処置は、ＲＵＸと比較して、輸血非依存性率の増加、輸依存性率の低下、および輸血率の低下と関連し、これらはすべて名目上統計的に有意であった。

ＳＩＭＰＬＩＦＹ－２試験（ＮＣＴ０２１０１２６８；ＧＳ－ＵＳ－３５２－１２１４）では、以前にルキソリチニブ（ＲＵＸ）により処置された骨髄線維症を有する貧血または血小板減少症対象において、ＭＭＢ対利用可能な最善の処置（ＢＡＴ）の有効性および安全性を研究した。必要なベースライン血小板数についての下限はなかった。ＢＡＴに対するＭＭＢの優位性を実証することを目的とした有効性は、脾臓反応、総症状スコア（ＴＳＳ）、赤血球輸血割合、および輸血非依存性または輸血依存性によって測定された。主要エンドポイントは、ベースラインと比較して、２４週間で脾臓体積が少なくとも３５％減少したことであった。

ＳＩＭＰＬＩＦＹ－２試験の結果の最初の分析は、Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．によって報告された（“Ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ ｖｅｒｓｕｓ ｂｅｓｔ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ （ＳＩＭＰＬＩＦＹ２）：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｐｈａｓｅ ３ ｔｒｉａｌ．” Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ；第５巻、第２号、２０１８年２月、ｅ７３～ｅ８１頁）。ＳＩＭＰＬＩＦＹ－２試験データの分析は、脾臓サイズの低下に関してモメロチニブがＢＡＴより優れていないことを示したため、試験は主要エンドポイントを達成できなかった。

Ｈａｒｒｉｓｏｎらによる分析では、重要な副次的エンドポイントは名目上有意であったが、これらは分析エンドポイントの階層では統計的に有意であるとはみなされなかった。一般に、モメロチニブ群の患者は、ＢＡＴ群の患者と比較して、総症状スコア（ＴＳＳ）反応が大きく、輸血が少なく、輸血非依存性が高く、輸血依存性が低かった。最初の分析は、無作為化研究処置の開始前にルキソリチニブの中止を義務付けなかったことによって複雑になった。以前のルキソリチニブからの強制的なウォッシュアウトを含まないことにより、脾臓反応の評価は、この研究では、いずれの群の対象でも不明瞭であった。さらに、この研究に登録された患者は、ＲＵＸでの脾臓の進行に基づいて選択されなかった。

ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１およびＳＩＭＰＬＩＦＹ－２試験のデータを再分析し、モメロチニブが、血小板減少症を引き起こすモメロチニブ投与なしに、したがって、血小板減少症のために用量の減少または中断の必要なく、１リットルあたり１５０×１０^９以下の血小板数の患者において、脾臓サイズ（ＳＳＲ）の低下、総症状スコア（ＴＳＳ）の改善、および輸血非依存性の改善に有効であることを発見した。我々の再分析は、ＭＭＢがＪＡＫｉ未経験患者およびＲＵＸに対する第二選択治療としての患者に有効であり、例えば脾臓肥大を低減させ、骨髄線維症に関連する症状を改善し、基礎疾患および現在の標準治療由来の血小板減少症を有するかまたはそのリスクのある患者集団における輸血非依存性率を改善するという利点を提供することを示す。

したがって、本開示は、骨髄線維症などの骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を処置する方法を記載する。いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量のモメロチニブまたはその薬学的に許容される塩を（ｉ）骨髄線維症および（ｉｉ）１５０×１０^９／Ｌ未満の血小板数を有すると同定された対象に投与することを含む。

したがって、本開示は、骨髄線維症などの骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を処置する方法であって、複数週間の期間にわたって、治療有効安定用量のモメロチニブまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、対象は、処置期間中、所定の閾値血小板数を上回る血小板数を維持すると評価される、方法を記載する。

骨髄線維症の処置方法
第１の態様では、ベースライン（処置前）血小板数の有意な減少がないか、または処置中（処置実施中）に血小板減少症を発症するリスクのない対象における、骨髄線維症などの骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を処置するための方法が提示される。特に、血小板数が特に少ないか、または血小板減少症を発症するリスクがあると同定された対象のＭＰＮを処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、１５０×１０^９／Ｌ未満の血小板数を有する対象（例えば、本明細書に記載されるように）は、対象方法による処置の標的とされる。いくつかの実施形態では、方法は、処置中の血小板数が特定の閾値を下回ったときにルキソリチニブ患者にしばしば必要とされる効力を制限する用量の減少を回避しながら、長期間の治療有効安定用量のモメロチニブの投与を提供する。

実験項目および図の分析で示されるように、モメロチニブ治療は、従来のルキソリチニブ治療と比較して、血小板数が特に少ない骨髄線維症患者に望ましい治療利益を提供することができる。図３４は、ＪＡＫｉ未経験骨髄線維症患者が１５０×１０^９／Ｌ未満、例えば１００×１０^９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有した場合、ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験のＭＭＢ患者の脾臓奏効率（ＳＲＲ）がＲＵＸ患者よりも優れていたことを示す。従来のＲＵＸ治療に対するＭＭＢのその利点は、対象が治療開始時に症候性でもあった場合、例えば、対象が６以上の総症状スコア（ＴＳＳ）を有した場合、より顕著であることが示された（図３７、４０、４３）。

いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量のモメロチニブまたはその薬学的に許容される塩を（ｉ）骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）および（ｉｉ）１５０×１０^９／Ｌ未満の血小板数を有すると同定された対象に投与することを含む。方法の特定の実施形態では、対象は、１００×１０^９／Ｌ未満の血小板数を有すると同定される。いくつかの実施形態では、対象はまた、少なくとも２５×１０^９／Ｌ、例えば、少なくとも３０×１０^９／Ｌ、少なくとも４０×１０^９／Ｌ、または少なくとも５０×１０^９／Ｌの血小板数を有すると同定される。いくつかの実施形態では、対象は、２５×１０^９／Ｌ以上および５０×１０^９／Ｌ未満の血小板数を有すると同定される。いくつかの実施形態では、対象は、５０×１０^９／Ｌ以上および１００×１０^９／Ｌ未満の血小板数を有すると同定される。いくつかの実施形態では、対象は、１００×１０^９／Ｌ以上および１５０×１０^９／Ｌ未満の血小板数を有すると同定される。一般的に、１５０×１０^９／Ｌ～約４５０×１０^９／Ｌの血小板数は正常レベルであるとみなされる。血小板減少症は、一般に、１５０×１０^９／Ｌ未満の血小板数によって特徴付けられ、対象の特定の血小板数に応じてグレード１～４によってさらに特徴付けられる。いくつかの場合では、グレード３または４（５０×１０^９／Ｌ未満の血小板数）の血小板減少症は、重症とみなされ、緊急の対処が必要である。

対象の血小板数は、モメロチニブ治療の開始前に決定され得る。したがって、方法の態様は、患者の試料中の血小板レベル（例えば血小板数）を決定することを含む。血小板数は、ベースライン血小板数であり得る。いくつかの実施形態では、ベースライン血小板数は、モメロチニブ治療の開始前の１週間以内に決定され、ここで、患者は、ｉ）モメロチニブ治療の開始前の少なくとも２週間、以前のＪＡＫ阻害剤治療により処置されていないか、またはｉｉ）以前のＪＡＫｉ治療が未経験であった。いくつかの実施形態では、ベースライン血小板数は、モメロチニブ治療の開始前の２または３週間以内に採取された試料により決定され、ここで、患者は、血小板試料が採取される前の少なくとも２週間、以前のＪＡＫ阻害剤治療により処置されていない。特定の実施形態では、患者の血小板数は、例えばベースライン値からの任意の有意な変化が生じるかどうか（例えば、２５％以下、例えば、２０％以下、１５％以下、１０％以下、または５％以下のベースラインからの血小板数の減少）を決定するために、処置中に監視される。任意の好都合な方法を利用して、例えばサンプリングにより、患者の血小板数を決定することができる。本明細書に開示される方法での使用に適応することができる血小板を計数するための方法には、電子粒子計数法（例えば、Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｓ－ｐｌｕｓ）、光学計数法（例えば、Ｏｒｔｈｏ ＥＬＴ８）、および血球計算器を使用する計数方法が含まれるが、これらに限定されない。

図３１～３３は、ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験でのＭＭＢ対ＲＵＸについての対象の平均血小板数のプロットを示す。このデータは、ＭＭＢにより処置された対象が、処置期間中、例えば、２４週間の二重盲検研究期中、血小板レベルを維持することができたことを示す。比較すると、ＲＵＸ対象は、ベースラインからの血小板数の有意な減少を示し、これは、多くの場合、必要な用量の減少（例えば、本明細書に記載されるように）に通じ得る。したがって、ＭＭＢの対象は、該対象が治療中に血小板数をほとんど維持することができたため、血小板減少症（例、グレード３または４の血小板減少症）を発症するか、または望ましくない用量を減少しなければならないリスクが低かった。比較すると、血小板減少症などの有害事象の発生を回避または対処するために、従来のＲＵＸ処置中では用量の減少（例えば、本明細書に記載されるように）が必要となり得る。

したがって、本開示の態様は、血小板減少症、血小板減少症のリスクの増加、または血小板減少症の程度の悪化（例えば、処置中に血小板数の減少によって引き起こされる）を生じさせずに、かつ、処置期間中に血小板減少症のための用量の減少または中断を必要とせずに、ＭＭＢを使用して、ＭＰＮの対象を処置する方法（例えば、本明細書に記載されるように）を含む。いくつかの実施形態では、方法は、治療有効安定用量のモメロチニブまたはその薬学的に許容される塩を複数週間の処置期間にわたって投与すること、すなわち、用量を減少させずにＭＭＢまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。これらの方法に従って処置された対象は、処置期間中、所定の閾値血小板数を上回る血小板数を維持することができる。特定の実施形態では、ＭＰＮはＭＦである。

「安定用量」は、用量を減少せずに（すなわち一定用量で）複数の定期的な投与間隔で継続し、それにより、処置期間中、対象における薬物の治療有効レベルを維持する投与レジメン（例えば、本明細書に記載されるように）に従って、設定された時間単位中（例えば、１日～最大１週間）投与される薬物の量である。特定の実施形態では、安定用量は、処置期間中に維持される一貫した１日用量（例えば、１日１回）である。いくつかの実施形態では、特定の投薬レジメンは調整されてもよいが、投与される薬物の量は一定のままである。いくつかの実施形態では、安定用量は、特定のレジメンに従って１日１回または２回投与される。モメロチニブの任意の好都合な治療有効用量（例えば、本明細書に記載されるように）は、対象の方法で使用するための安定な用量として選択することができる。安定用量は、任意の好都合なレジメン（例えば、本明細書に記載されるように）に従って投与することができる。特定の実施形態では、モメロチニブまたはその薬学的に許容される塩の治療有効安定用量は、２００ｍｇ／日である。特定の実施形態では、安定用量が１日１回投与される。特定の実施形態では、安定用量はＢＩＤである。特定の実施形態では、安定用量が経口投与される。

上に要約したように、これらの方法に従って処置された対象は、処置期間中、所定の閾値血小板数を上回る血小板数を維持することができる。したがって、本明細書に開示される方法の実施形態は、処置期間中、所定の閾値血小板数を上回る血小板数を維持すると評価される対象にＭＭＢを投与することを含む。所定の閾値血小板数は、処置開始前の対象の血小板数に基づいて決定される血小板数レベルであり得る。いくつかの実施形態では、処置開始前の対象の血小板数は、ベースライン血小板数（例えば、本明細書に記載されるように）と称される。いくつかの実施形態では、所定の閾値血小板数は、対象のベースライン血小板数を最大で２５％下回る、例えば、対象のベースライン血小板数を２０％以内、１５％以内、１０％以内、または５％以内で下回る血小板レベルである。いくつかの実施形態では、所定の閾値血小板数は、ベースライン血小板数の７５％以上、例えば、ベースライン血小板数の８０％以上、８５％以上、９０％以上、または９５％以上のレベルであるように選択される。

典型的には、ベースライン血小板数は、ＭＭＢ治療開始前の１週間以内に決定され、患者は、ＭＭＢ治療開始前の少なくとも２週間は以前のＪＡＫ阻害剤治療により処置されていない。ＲＵＸ治療などの以前のＪＡＫ阻害剤治療は、処置される対象の血小板数に影響を及ぼし、したがって、治療がない場合に対象の予想される血小板数を歪曲し得る。

治療有効安定用量が投与される処置期間は、長期間であり得る。いくつかの実施形態では、用量減少を伴わない複数の週は、８週間以上、例えば１０週間以上である。いくつかの実施形態では、用量減少を伴わない複数の週は、１２週間以上である。いくつかの実施形態では、用量減少を伴わない複数の週は、２４週以上（例えば２４週超）、例えば、２８週以上、３２週以上、３６週以上、４０週以上、４４週以上、４８週間以上、５２週間以上、またはそれ超である。いくつかの実施形態では、用量減少を伴わない処置期間は、１年以上、例えば、２年以上、３年以上、４年以上、５年以上、６年以上、７年以上、または８年以上である。

いくつかの実施形態では、対象は、対象は、処置期間中、５０×１０^９／Ｌ以上、例えば、１００×１０^９／Ｌ以上、１５０×１０^９／Ｌ以上、２００×１０^９／Ｌ以上、２５０×１０^９／Ｌ以上、３００×１０^９／Ｌ以上、またはそれ以上の閾値血小板数を上回る血小板数を維持する。いくつかの実施形態では、対象は、血小板減少症のリスクに起因して用量を減少させる必要なく、処置期間中、１５０×１０^９／Ｌ未満である閾値血小板数を上回る血小板数を維持する。いくつかの実施形態では、対象は、処置期間中、５０×１０^９／Ｌ以上および１５０×１０^９／Ｌ未満である閾値血小板数を上回る血小板数を維持する。いくつかの実施形態では、閾値血小板数は、２５×１０^９／Ｌ以上および５０×１０^９／Ｌ未満である。いくつかの実施形態では、閾値血小板数は、５０×１０^９／Ｌ以上および１００×１０^９／Ｌ未満である。いくつかの実施形態では、閾値血小板数は、１００×１０^９／Ｌ以上および１５０×１０^９／Ｌ未満である。

いくつかの実施形態では、対象は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を有するか、またはそのリスクがあると同定もしくは診断された対象である。「骨髄増殖性疾患」および「骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）」、特に真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、および骨髄線維症（ＭＦ）は、骨髄由来の１つ以上の細胞の相対的過剰産生、インビトロでの増殖因子非依存性コロニー形成、骨髄細胞過形成、髄外造血、脾臓および肝腫大、ならびに血栓性および／または出血性素因を含む、広範囲の生物学的、病理学的、および臨床的特徴を共有する、多能性造血幹細胞のクローン障害の多様であるが相互に関連する群である。骨髄増殖性腫瘍の研究および処置のための国際ワーキンググループ（ＩＷＧ－ＭＲＴ）が設立され、これらの状態を描写および定義している（例えば、Ｖａｎｎｕｃｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．，２００９，５９：１７１－１９１を参照のこと）。

任意の好都合な方法を利用して、対象方法に従って処置の候補となる対象を同定または診断することができる。ＭＰＮ、特にＭＦ（例えばＰＭＦ）が存在している対象、特にヒトの患者は、上記のＩＷＧ－ＭＲＴ基準などの方法を使用して同定することができる。いくつかのＭＰＮは、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２シグナル伝達の調節不全に関連している。特定の形態のＭＰＮの「リスクがある」対象は、疾患の初期段階形態を有する対象であり、例えば、その遺伝子マーカー、例えば、ＰＶ（＞９５％）、ＥＴ（６０％）、およびＰＭＦ（６０％）に関連するＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子を有する対象を含み得る。対象がすでに初期段階形態の症状を示している場合、対象はまた、ＭＰＮの形態の「リスクがある」とみなされる。

特定の実施形態では、対象において診断されるＭＰＮは、骨髄線維症（ＭＦ）である。骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後ＭＦ（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後ＭＦ（ＥＴ後ＭＦ）を含むことを意味する。ＰＭＦの診断は、世界保健機関（ＷＨＯ）２０１６の基準に従って行うことができる。ＰＶ／ＥＴ後ＭＦの診断は、国際ワーキンググループ－骨髄増殖性腫瘍の研究および処置（ＩＷＧ－ＭＲＴ）基準に従って確認することができる。

いくつかの場合では、対象は、中間リスクまたは高リスクのＭＦを有すると分類される。骨髄線維症を有する対象は、生存期間の中央値がそれぞれ約１１、８、４、および２年である、低リスク、中間－１リスク、中間－２リスク、または高リスクの短生存期間であると分類することができる。対象は、表１に要約されている基準に従って分類することができる。例えば、Ｃｅｒｖａｎｔｅｓ ｅｔ ａｌ．（“Ｎｅｗ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｃｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｐｒｉｍａｒｙ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ａ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｆｏｒ Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．” Ｂｌｏｏｄ． ２００９；１１３：２８９５－２９０１）を参照のこと。ＭＦを有する患者のリスク層別化はまた、国際予後予測スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）（Ｃｅｒｖａｎｔｅｓ ｅｔ ａｌ．を参照のこと）、ダイナミックＩＰＳＳ（ＤＩＰＳＳ）（Ｐａｓｓａｍｏｎｔｉ ｅｔ ａｌ．“Ａ ｄｙｎａｍｉｃ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｍｏｄｅｌ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ：ａ ｓｔｕｄｙ ｂｙ ｔｈｅ ＩＷＧ－ＭＲＴ （Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｆｏｒ Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）” Ｂｌｏｏｄ ２０１０；１１５：１７０３－１７０８を参照のこと）、ＤＩＰＳＳ ｐｌｕｓ （Ｇａｎｇａｔ ｅｔ ａｌ．“ＤＩＰＳＳ ｐｌｕｓ：ａ ｒｅｆｉｎｅｄ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｐｒｉｍａｒｙ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ ｔｈａｔ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｓ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｋａｒｙｏｔｙｐｅ，ｐｌａｔｅｌｅｔ ｃｏｕｎｔ，ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ｓｔａｔｕｓ”，Ｊ．Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ．，２０１１；２９：３９２－３９７）、および変異促進（ｍｕｔａｔｉｏｎ－ｅｎｈａｎｃｅｄ） ＩＰＳＳ（ＭＩＰＳＳ）（Ｖａｎｎｕｃｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｕｔａｔｉｏｎ－ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＭＩＰＳＳ）ｆｏｒ ｐｒｉｍａｒｙ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ：ａｎ ＡＧＩＭＭ＆ＩＷＧ－ＭＲＴ ｐｒｏｊｅｃｔ［ａｂｓｔｒａｃｔ］”，Ｂｌｏｏｄ．２０１４；１２４：４０５）に従って達成することができる。

ＮＲ：到達せず、^ａ危険因子には、年齢＞６５歳超、全身症状（診断前年のベースライン値の１０％超の体重減少、および／または原因不明の発熱もしくは１ヶ月超続く過剰発汗として定義される）、ヘモグロビン２５１０^９／Ｌ、末梢血芽球１％が含まれる。^ｂ危険因子（スコア）には、年齢＞６５歳超（１）、全身症状（１）、ヘモグロビン＜１０ｇ／ｄＬ（２）、白血球数＞２５１０^９／Ｌ（１）、および末梢血芽球１％が含まれる。^ｃスコア付けは、ＤＩＰＳＳリスク分類（低リスク、０ポイント；中間－１リスク、１ポイント；中間－２リスク、２ポイント；高リスク、３ポイント）、および追加のリスク要因（好ましくない核型、１ポイント；血小板数＜１００ １０^９／Ｌ、１ポイント；輸血の必要性、１ポイント）に基づく。^ｄ危険因子（スコア）には、年齢＞６０歳（１．５）、全身症状（０．５）、ヘモグロビン＜１００ｇ／Ｌ（０．５）、血小板数＜２００１０^９／Ｌ（１．０）、トリプルネガティブ変異状態（１．５）、ＪＡＫ２またはＭＰＬ変異（０．５）、ＡＳＸＬ１（０．５）、およびＳＲＳＦ２（０．５）が含まれる。

特定の実施形態では、対象方法による処置の標的となる患者は、骨髄線維症を有し、症候性であると同定される。症候性の患者は、病気の１つ以上の症状を示している患者である。症候性の患者は、骨髄増殖性腫瘍－症状評価形態（ＭＰＮ－ＳＡＦ）総症状スコア（ＴＳＳ）ガイドラインを使用して評価することができる。例えば、Ｇｗａｌｔｎｅｙ Ｃ，Ｐａｔｙ Ｊ，Ｋｗｉｔｋｏｗｓｋｉ ＶＥ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ ｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１７を参照のこと。いくつかの実施形態では、症候性の骨髄線維症患者は、６以上、例えば、７以上、８以上、９以上、または１０以上のスコアの総症状スコア（ＴＳＳ）を有すると同定される患者である。

対象方法は、目的のＭＰＮの第一選択処置として利用することができる。いくつかの場合では、ＭＰＮは骨髄線維症である。本開示の方法に従って処置される患者は、ヤヌスキナーゼ阻害剤（ＪＡＫｉ）治療について未経験であってもよい。第二選択処理方法も提供される。特定の実施形態では、本開示の方法に従って処置される患者は、以前にＪＡＫ阻害剤により処置されている。特定の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はルキソリチニブ（ＲＵＸ）である。特定の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はフェドラチニブである。特定の場合では、以前に処置された患者は、ヤヌスキナーゼ阻害剤、例えば、ＲＵＸまたはフェドラチニブに対して不十分な反応を示したか、もしくはそれから十分な利益を得られなかったか、またはそれに対して不耐性であった。いくつかの実施形態では、以前の治療（例えば、ＲＵＸまたはフェドラチニブによる）に反応しなかったかまたは反応しなくなった患者は、本開示の方法に従って処置される。いくつかの場合では、対象は、例えば主要または副次的エンドポイントにより決定される有益なまたは所望の臨床結果を以前の処置から得られなかった。

特定の実施形態では、対象または患者は、（ｉ）疾患の処置を受けていない（すなわち、未経験である）か、（ｉｉ）以前の処置（例えば、ＲＵＸまたはフェドラチニブなどのＪＡＫｉ）を受けており、それに不耐性であるか、または（ｉｉｉ）以前の処置（例えば、ＲＵＸなどのＪＡＫｉ）から十分な利益を得られないか、それに反応しなかったか、もしくはそれに抵抗性があるか、またはそれに対して再発する。特定の実施形態では、必要な用量の減少（例えば、有害事象に起因して）によってより少ない治療効果がもたらされるので、患者は、以前の処置（例えば、ＲＵＸまたはフェドラチニブなどのＪＡＫｉ）から十分な利益を得られない。

「処置」または「処置すること」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るための手法である。有益なまたは所望の臨床結果には、以下の１つ以上が含まれてもよい：ａ）疾患または状態を阻害する（例えば、疾患もしくは状態に起因する１つ以上の症状または兆候を減少させる、および／または疾患もしくは状態の程度を減少させる）、ｂ）疾患または状態に関連する１つ以上の臨床症状の発症を遅延または阻止する（例えば、疾患もしくは状態を安定化する、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を防止もしくは遅延する、および／または疾患もしくは状態の拡散（例えば転移）を防止もしくは遅延する、ｃ）疾患を軽減する、すなわち、臨床症状の退行を引き起こす（例えば、疾患状態を改善する、１つ以上の症状もしくは兆候を緩和もしくは改善する、疾患もしくは状態の部分的もしくは完全な寛解を提供する、別の薬物療法の効果の増強する、疾患の進行を遅延させる、生活の質を高める、および／または生存を延長する、ならびに／あるいはｄ）輸血非依存性、輸液依存性から非依存性への転換、総症状スコア（ＴＳＳ）、脾臓反応（ＳＲＲ）、および貧血の改善を含むがこれらに限定されない、１つ以上の臨床エンドポイント（例えば、本明細書に記載されるように）の減少を改善または安定化または防止する。

慢性疾患として、ＭＦは、高い疾患負担、疾患の合併症、生活の質（ＱｏＬ）の低下、および短生存期間によって特徴付けられる。疾患を患っている患者は、社会的機能、身体活動、日常業務での自立、および全体的な生産性に悪影響を与える様々な症状を経験する。ＭＦを有する患者に影響を与える最も一般的な症状には、全身性炎症に関連する全身症状、例えば、寝汗、発熱、体重減少、脾腫に続発する腹部症状、例えば、腹部不快感／腹痛、早期満腹感、呼吸困難、および下痢、貧血の症状、例えば、倦怠感、ならびにＭＦの合併症に続発する症状が含まれる。倦怠感（疲労、疲れ）は、最も一般的かつ最も重篤な症状として同定されている。

本開示の態様は、ＭＰＮを有すると同定された対象の疾患の１つ以上の症状または兆候を少なくとも改善する方法を含む。いくつかの場合では、ＭＰＮは骨髄線維症であり、骨髄線維症の１つ以上の症状は本明細書に記載される通りである。改善され得る骨髄線維症の症状には、倦怠感、寝汗、発熱、悪液質、骨痛、掻痒、体重減少、腹部膨満および腹痛、早期満腹、呼吸困難、ならびに下痢が含まれるが、これらに限定されない。疾患の他の兆候には、貧血、血小板減少症、および肝脾腫が含まれるが、これらに限定されない。

処置が患者の望ましくない臨床症状を安定化または軽減する進行中の疾患処置は、特に関心がある。予想される無増悪生存期間は、再発、病期、および他の要因を含む予後因子に応じて、数ヶ月から数年で測定することができる。生存期間の延長には、少なくとも１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約６ヶ月、約１年、約２年、約少なくとも３年以上の期間が含まれるが、これらに限定されない。

全生存期間はまた、数ヶ月から数年で測定することができる。患者の症状は、静止したままでも、または軽減してもよい。「有効量」という用語は、疾患を処置するために対象に投与されたときに、疾患についてそのような処置を行うのに十分である化合物の量を含む、所望の生物学的または医学的反応を誘発するのに有効であり得る量を指す。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、および処置される対象の年齢、体重などによって変動する。有効量には、様々な量を含めることができる。

「対象」および「患者」という用語は、交換可能に使用され、処置、観察、もしくは実験の対象であったか、または該対象となるであろう哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および／または獣医用途において有用であり得る。いくつかの実施形態では、対象は哺乳動物である。一実施形態では、対象はヒトである。本開示の方法を使用して、様々な他の哺乳動物を処置することができる。例えば、ウシ（ｃｏｗ）、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ）、ヤギ、ウマ（ｈｏｒｓｅ）、イヌ（ｄｏｇ）、ネコ（ｃａｔ）、モルモット、ラット、または他のウシ（ｂｏｖｉｎｅ）、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）、イヌ（ｃａｎｉｎｅ）、ネコ（ｆｅｌｉｎｅ）、げっ歯類、もしくはネズミの種を含むがこれらに限定されない、哺乳動物を処置することができる。

「それを必要としているヒト」とは、特定の処置、例えば、本出願による化合物による処理から利益を得るであろう疾患または状態を有するか、または有すると疑われるヒトを指す。「それを必要とする対象」または「それを必要とする患者」という用語は、本明細書に記載の処置から利益を得るであろう疾患、障害、もしくは状態を有するか、または有すると診断されるか、または有することが疑われる対象または患者を指す。

化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の「治療有効量」という用語は、対象に投与されたときに処置を行う、例えば、１つ以上の症状を緩和し、または疾患の進行を遅延させるなどの治療上の利益を提供するのに十分な量を意味する。治療有効量は、対象、および処置される疾患または状態、対象の体重および年齢、疾患または状態の重症度、ならびに投与方法に応じて変動してもよく、これらは容易に決定され得る。

本出願の化合物またはその組成物は、本明細書に記載の任意の好適な様式を使用して、１日１回、２回、３回、または４回投与してもよい。また、ＭＭＢによる投与または処置は数日間継続されてもよい。例えば、通常、処置は１サイクルの処置について少なくとも７日間、１４日間、または２８日間継続する。処置サイクルは、一般的に既知であり、サイクル間で、約１～２８日、通常は約７日間または約１４日間の休止期間と交互に行われることが多い。他の実施形態では、処置サイクルはまた連続的であってもよい。

同定された対象の処置において、ＭＭＢ化合物の適切な単位用量は、一般に、１日あたり患者の体重１ｋｇあたり約０．０１～５００ｍｇであり、これを単回または複数回用量で投与することができる。投与量レベルは、１日あたり約０．１～約２５０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日あたり約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇである。好適な投与量レベルは、約０．０１～２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１～５０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。この範囲内で、投与量は、１日あたり０．０５～０．５、０．５～５、または５～５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。好適な単位用量は、典型的には、１０～５００ｍｇの範囲、例えば、５０～４００ｍｇ、例えば、１００、１５０、２００、２５０、または３００ｍｇである。経口投与では、組成物は、好ましくは、１．０～１０００ミリグラムの活性成分、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。投与量は、治療効果および／または処置される患者への投与量の症候的な調整のために、例えば、これらの範囲のいずれか内の任意の用量に選択されてもよい。化合物は、好ましくは、１日あたり１～４回、好ましくは１日あたり１回または２回のレジメンで投与される。

任意の特定の患者での特定の用量レベルおよび投与頻度は、変動してもよく、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式および時間、***率、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、ならびに治療を受けている宿主を含む、様々な要因に依存することが理解されるであろう。

対象方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載のＭＭＢ化合物の治療有効量は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの用量である。特定の場合では、治療有効量は、１００ｍｇ／日～３００ｍｇ／日、例えば、１００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、または３００ｍｇ／日である。特定の場合では、治療有効量は、５０ｍｇ／日～２００ｍｇ／日、例えば、５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日である。対象方法のいくつかの実施形態では、治療有効量は、２００ｍｇ／日である。投与は経口的であり得る。いくつかの場合では、投与は１日１回である。いくつかの場合では、投与はＢＩＤであり、例えば、等しく分割された用量ある。いくつかの場合では、ＭＭＢは食物と共に投与される。いくつかの場合では、ＭＭＢは食物なしで投与される。

錠剤を経口的に摂取することができない患者の場合、治療有効量のＭＭＢ化合物を別の経路、例えば、経鼻胃管を介して投与することができる。

対象方法を実施することから生じるＭＭＢ治療の改善された結果は、１つ以上の臨床エンドポイント（例えば、本明細書に記載されるように）、例えば、貧血反応、脾臓反応および／または症状反応の改善として現れ得る。「貧血反応」とは、患者のヘモグロビンレベルの上昇、または輸血に依存していた患者が輸血に依存しなくなることを意味する。望ましいことに、０．５ｇ／ｄＬ、例えば、１．０ｇ／ｄＬ、１．５ｇ／ｄＬ、または２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビンの最小の増加が最低８週間続くことが達成され、これは、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）コンセンサス基準で指定された改善レベルである。しかしながら、ヘモグロビンのわずかではあるが医学的に有意な増加も、「貧血反応」という用語の範囲内であるとみなす。「輸血非依存性」は、貧血のエンドポイントであり、１２週間にわたってＲＢＣ輸血を必要とせず、１２週間にわたって８ｇ／ｄＬ～８．５ ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビンレベルを有さない対象を指す。いくつかの実施形態では、輸血非依存性の１２週間の期間は、２４週間の研究期間の最終１２週間である。研究の２４週目での赤血球（ＲＢＣ）輸血非依存率とは、臨床的に明らかな出血（ｏｖｅｒｔ ｂｌｅｅｄｉｎｇ）に関連する場合を除いて、２４週目に輸血非依存性であった対象の割合を意味する。

「脾臓反応」とは、身体検査中の以前に触診可能な脾臓の触診、または画像診断のいずれかによって評価される、患者の脾臓のサイズの低下を意味する。ＩＷＧコンセンサス基準では、ベースライン（処置前）で少なくとも１０ｃｍの脾臓の脾腫（脾臓肥大）が最低５０％減少するか、またはベースラインでの左肋骨縁５ｃｍ超下で触診可能な脾臓の触診可能な脾腫が触診可能でなくなるかのいずれかである。しかしながら、より小さな減少も「脾臓反応」という用語の範囲内であるとみなされる。脾臓の肥大は、触診で評価することができる。脾臓のサイズおよび体積は、超音波、ＣＴ、ＭＲＩなどの画像診断によっても測定することができる。いくつかの場合では、通常の脾臓のサイズは、頭尾長で約１１．０ｃｍとみなされる。

「症状反応」または「症候性反応」とは、処置開始時または処置開始前に決定されたベースラインＴＳＳ（例えば、本明細書に記載されるように）と比較して、患者の１日平均ＴＳＳが少なくとも５０％減少することを意味する。

モメロチニブ
本明細書に記載の方法において、モメロチニブまたはその薬学的に許容される塩は、治療有効量で投与される。

モメロチニブ（ＭＭＢ）は、ＪＡＫ（ＪＡＫ１およびＪＡＫ２）およびＡＣＶＲ１の阻害剤であり、Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミドまたはＣＹＴ－０３８７としても既知であり、式Ｉの構造を有する：

「薬学的に許容される塩」は、基礎となる化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の様式で望ましくないものではない化合物の塩を指す。ＭＭＢは、酸付加塩として存在することができる。塩基性薬物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を使用して調製されてもよい。ＭＭＢと反応して薬学的に許容される塩（酸付加塩）を形成するのに有用な酸、およびそれを達成するための方法は、当業者に既知である。ＭＭＢが酸付加塩として存在する場合、ＭＭＢ遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。溶媒和物は、溶媒とＭＭＢ化合物との相互作用によって形成される。本明細書に記載のＭＭＢ化合物の塩の溶媒和物はまた、本明細書に記載の方法の特定の実施形態で使用される。いくつかの場合では、ＭＭＢ化合物の溶媒和物は水和物である。

本明細書に開示される方法の実施形態は、モメロチニブの任意の好都合な薬学的に許容される酸付加塩、またはその溶媒和物もしくは水和物を使用する。いくつかの実施形態では、モメロチニブ化合物は塩酸塩である。特定の実施形態では、対象方法において使用が見出される化合物塩酸塩は、式ＩＩのモメロチニブ一塩酸塩である：

特定の実施形態では、モメロチニブ一塩酸塩は無水物である。特定の実施形態では、モメロチニブ一塩酸塩は、水和物、例えば、一水和物である。

特定の実施形態では、使用されるモメロチニブ塩酸塩は、式ＩＩＩのモメロチニブ二塩酸塩である：

特定の実施形態では、モメロチニブ二塩酸塩は無水物である。特定の実施形態では、モメロチニブ二塩酸塩は、水和物、例えば、モメロチニブ二塩酸塩一水和物である。

本明細書に記載の方法の実施形態は、ＷＯ２０／１５１９１８４６に記載されている形態を含むがこれらに限定されない、任意の結晶性塩形態のモメロチニブを使用し、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、モメロチニブの結晶性塩形態は、化合物の多形形態と称する。

いくつかの実施形態では、使用されるＭＭＢ化合物は、結晶形態ＩＩにあるモメロチニブ二塩酸塩一水和物である。結晶形態ＩＩは、以下のような１つ以上のパラメータによって特徴付けられる。結晶形態ＩＩは、Ｔ＝１００°Ｋで、単位格子パラメータがａ＝１０．２８３７（６）Ａ、ｂ＝１０．４９８１（６）Ａ、ｃ＝１１．５１４３（７）Ａ、ａ＝８３．２９７（２）°、β＝８７．６４９（２）°、γ＝６７．４４５（２）°、および三斜晶系Ｐｌ空間群によって特徴付けすることができる。結晶形態ＩＩは、実質的に図１９に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けすることができる。結晶形態ＩＩは、７．７°、１９．３°、２４．０°、２５．７°、および２９．６°２－Θ＋０．２°２－Θにピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けすることができる。結晶形態ＩＩは、実質的に図２２に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けすることができる。結晶形態ＩＩは、実質的に図２８に示される動的蒸気収着（ＤＶＳ）パターンによって、または実質的に図２５に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けすることができる。

いくつかの実施形態では、使用されるＭＭＢ化合物は、結晶形態Ｉにある無水モメロチニブ一塩酸塩無水物である。結晶形態Ｉは、以下のように、１つ以上のパラメータによって特徴付けられる。結晶形態Ｉは、実質的に図２０に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けすることができる。結晶形態Ｉは、１３．５°、２０．９°、２６．１°、２６．６°、および２８．３°２－Θ＋０．２°２－Θにピークを有するＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けすることができる。結晶形態Ｉは、実質的に図２３に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けすることができる。結晶形態Ｉは、実質的に図２６に示されるＴＧＡによって特徴付けすることができる。

いくつかの実施形態では、使用されるＭＭＢ化合物は、結晶形態ＩＩＩであるモメロチニブ一塩酸塩無水物である。結晶形態ＩＩＩは、以下のような１つ以上のパラメータによって特徴付けられる。結晶形態ＩＩＩは、実質的に図２１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けすることができる。結晶形態ＩＩＩは、１２．７°、１４．６°、１７．８°、１９．７°、および２３．３°２－Θ＋０．２°２－Θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けすることができる。結晶形態ＩＩＩは、実質的に図２４に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けすることができる。結晶形態ＩＩＩは、実質的に図２７に示されるＴＧＡによって特徴付けすることができる。

いくつかの実施形態では、使用されるＭＭＢ化合物は、モメロチニブ二塩酸塩無水物形態ＩＶ（ＭＭＢ形態ＩＶ）である。結晶形態ＩＶは、以下のように、１つ以上のパラメータによって特徴付けられる。結晶形態ＩＩＩは、５．５°、１０．１°、１４．９°、２５．１°、および２６．６°２－Θ＋０．２°２－Θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有することができる。

以下の特許出願は、該特許出願に記載されるＭＭＢの使用を含むがこれに限定されないすべての目的のために、参照により組み込まれる：２００８年３月１２日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＡＵ２００８／０００３３９号、および２０１１年１１月２９日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＡＵ２０１１／００１５５１号、および２０１５年６月１１日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３５３１６号、ならびに２０１７年８月８日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４５９５７号。

医薬組成物
ＭＭＢ化合物は通常、医薬組成物の形態で投与される。本明細書に開示される方法の実施形態は、本明細書に開示されるＭＭＢ化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物もしくは水和物、ならびに担体、補助剤、および賦形剤から選択される１つ以上の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物を投与することを含む。

医薬組成物は、単回投与または複数回投与のいずれかで投与してもよい。医薬組成物は、様々な方法によって投与されてもよい。特定の実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射によって、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的に、または吸入剤として投与される。

経口投与は、本明細書に記載のＭＭＢ化合物の本発明で好ましい投与経路である。本発明で好ましい実施形態では、本明細書に記載のそのＭＭＢの形態または組成物は、薬学的に許容される担体を使用して経口投与用に製剤化される。経口投与用に製剤化される医薬組成物は、錠剤、カプセル、カシェ、糖衣錠、ロゼンジ、液体、ゲル、シロップ、スラリー、エリキシル、懸濁液、または粉末剤の形態であり得る。

投与は、例えば、カプセルまたは腸溶性コーティング錠を介してもよい。本明細書に記載のＭＭＢ化合物、または薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物を製造する際、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、および／またはカプセル、サシェ、紙、または他の入れ物の形態であり得るそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は、活性成分のビヒクル、担体、または媒体として機能する、固体、半固体、または液体材料の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、粉末剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、乳液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中で）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含む軟膏、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、滅菌注射可能溶液、ならびに滅菌パッケージ化粉末剤の形態であり得る。

錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分を薬学的賦形剤と混合して、上記式のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の均一な混合物を含む固体予備製剤（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を形成してもよい。これらの予備製剤組成物を均質であると称する場合、組成物を錠剤およびカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分化し得るように、活性成分を組成物全体に均一に分散させてもよい。本明細書に記載のＭＭＢ化合物の錠剤は、長期作用の利点を与える剤形を提供するために、または胃の酸性状態から保護するために、コーティングまたは他の様式で配合されてもよい。例えば、錠剤またはピルは、内側投与量および外側投与量成分を含むことができ、後者は前者を覆う封入形態である。２つの成分は、胃中での崩壊に抵抗し、内部成分が無傷で十二指腸へと通過するか、または放出を遅らせるのに役立つ腸管層によって分離することができる。様々な材料をそのような腸溶層またはコーティングに使用することができ、そのような材料には、多数のポリマー酸およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。

特定の対象についての本明細書に記載のＭＭＢ化合物の特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、ならびに治療を受けている対象における***率、薬物の組み合わせ、および特定の疾患の重症度を含む、様々な要因に依存する。例えば、投与量は、対象の体重１キログラムあたりのＭＭＢ化合物のミリグラム数（ｍｇ／ｋｇ）として表してもよい。約０．０１～２００ｍｇ／ｋｇの投与量が適切であり得る。いくつかの実施形態では、約０．０１および１５０ｍｇ／ｋｇが適切であり得る。他の実施形態では、０．０５～１００ｍｇ／ｋｇの投与量が適切であり得る。対象の体重に応じて正規化することは、サイズが大きく異なる対象間で投与量を調整する場合、例えば、小児および成人の両方で薬物を使用する場合、またはイヌなどの非ヒト対象での有効投与量をヒト対象に好適な投与量に変換する場合に特に有用である。

薬学的に許容されるビヒクル
薬学的に許容されるビヒクルには、担体、補助剤、および賦形剤、例えば、不活性固体希釈剤および充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤、ならびに補助剤が含まれる。

「担体」という用語は、ＭＭＢ化合物と共に投与される、希釈剤または充填剤、崩壊剤、沈殿抑制剤、界面活性剤、流動促進剤、結合剤、潤滑剤、抗酸化剤、ならびに他の賦形剤およびビヒクルを指す。本明細書に記載の方法で投与される投与形態において有用な担体の例には、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、イソステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシオクタコサニルヒドロキシステアレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶セルロース、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７、ポビドン、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーン、シリコーン接着剤４１０２、およびシリコーンエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。しかしながら、本開示で提供される医薬組成物のために選択される担体、および組成物中のそのような担体の量は、製剤化方法（例えば、乾式造粒製剤化、固体分散製剤化）に応じて変化してもよいことを理解されたい。

「希釈剤」または「充填剤」という用語は、一般に、送達前にＭＭＢ化合物を希釈するために使用される物質を指す。希釈剤はまた、化合物を安定化するように機能し得る。希釈剤の例には、デンプン、糖類、二糖類、ショ糖、ラクトース、多糖類、セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、微結晶セルロース、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ｓｕｇａｒ）、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、マンニトール、微結晶セルロース、および三塩基性リン酸カルシウムが挙げられ得る。

「崩壊剤」という用語は、一般に、固体調製物に添加した際に、投与後のその分解または崩壊を促進し、可能な限り効率的な活性成分の放出を可能にして、その迅速な溶解を可能にする物質を指す。崩壊剤の例には、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶セルロース、化工コーンスターチ、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ポビドン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸が挙げられる。

「沈殿抑制剤」という用語は、一般に、活性剤の沈殿を防止または抑制する物質を指す。沈殿抑制剤の一例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。

「界面活性剤」という用語は、一般に、２つの液体間または液体と固体との間の表面張力を低下させる化合物を指す。界面活性剤の例には、ポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

「流動促進剤」という用語は、一般に、錠剤圧縮中の流動特性を改善し、凝固防止効果を生み出すために錠剤およびカプセル製剤に使用される物質を指す。流動促進剤の例には、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ヒュームドシリカ、デンプン、デンプン誘導体、およびベントナイトが挙げられる。

「結合剤」という用語は、一般に、担体の活性成分および不活性成分を一緒に結合して、密着および別個部分を保持するために使用することができる任意の薬学的に許容されるフィルムを指す。結合剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドン、エチルセルロース、ゼラチン、およびポリエチレングリコールが挙げられる。

「潤滑剤」という用語は、一般に、錠剤化またはカプセル化プロセス中に圧縮された粉末塊が装置に付着するのを防ぐために粉末ブレンドに添加される物質を指す。潤滑剤は、錠剤化中にダイからの錠剤の排出を助け、粉末の流れを改善することができる。潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、脂肪、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、またはタルク、およびラウリン酸、オレイン酸、Ｃｇ／Ｃｉｏ脂肪酸を含む脂肪酸などの可溶化剤が挙げられる。

「抗酸化剤」という用語は、一般に、他の物質の酸化を阻害する物質を指す。本発明の特定の実施形態では、抗酸化剤が医薬組成物に添加される。酸化防止剤の例には、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、チオグリセロール、チオグリコール酸、トコフェロール（ビタミンＥ）、Ｄ－αトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、および没食子酸プロピルが挙げられる。特定の実施形態では、抗酸化剤は、没食子酸プロピルである。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＭＭＢ二塩酸塩一水和物形態ＩＩ、ならびにブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸、および没食子酸プロピルから選択される抗酸化剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、ＭＭＢ二塩酸塩一水和物形態ＩＩ、および抗酸化剤である没食子酸プロピルを含む。抗酸化剤は、ＭＭＢ活性成分（ＭＭＢ形態ＩＩなど）の分解を防止、阻害、および／または低減するのに十分な量で存在してもよい。例として、抗酸化剤は、医薬組成物中に約０．００１、約０．００２％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．５％、または約１重量％の量で存在してもよい。一実施形態では、医薬組成物は、約０．００１％、約０．０１％、約０．１％、約０．２％、約０．５％、または約１％の量の没食子酸プロピルを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、ＭＭＢ二塩酸塩一水和物形態ＩＩおよび約０．２％の没食子酸プロピルを含む。

特定の態様では、医薬粗製物は、ＭＭＢ化合物活性剤（例えば、ＭＭＢ二塩酸塩一水和物形態ＩＩ）、および（ａ）～（ｅ）のうちの１つ以上を含む医薬組成物：ａ）少なくとも１つの希釈剤；ｂ）少なくとも１つの崩壊剤、ｃ）少なくとも１つの流動促進剤、ｄ）少なくとも１つの潤滑剤、およびｅ）少なくとも１つの酸化防止剤を含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つまたは少なくとも２つの希釈剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つまたは２つの希釈剤を含む。特定の実施形態では、希釈剤は、マンニトール、微結晶セルロース、ラクトース、デキストロース、スクロース、ｌｕｄｉｆｌａｓｈ、Ｆ－ｍｅｌｔ、ａｄｖａｎｔｏｓｅ、ＧａｌｅｎｌＱ、およびそれらの任意の混合物から選択される。一実施形態では、希釈剤は、マンニトール、微結晶セルロース、またはそれらの混合物である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの崩壊剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つの崩壊剤を含む。特定の実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。一実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。別の実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンである。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの流動促進剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つの流動促進剤を含む。一実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの潤滑剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つの潤滑剤を含む。一実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

特定の実施形態では、医薬組成物は、ＭＭＢ二塩酸塩一水和物形態ＩＩ、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの潤滑剤、および少なくとも１つの抗酸化剤を含む。さらなる実施形態では、少なくとも１つの希釈剤は、微結晶セルロースであり、少なくとも１つの崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムであり、少なくとも１つの流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり、少なくとも１つの潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、少なくとも１つの抗酸化剤は、没食子酸プロピルである。さらに別の実施形態では、少なくとも１つの希釈剤は、ラクトースであり、少なくとも１つの崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムであり、少なくとも１つの流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり、少なくとも１つの潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、少なくとも１つの酸化防止剤は、没食子酸プロピルである。

他の実施形態では、医薬組成物は、ＭＭＢ二塩酸塩一水和物形態ＩＩ、少なくとも２つの希釈剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの潤滑剤、および少なくとも１つの抗酸化剤を含む。さらに他の実施形態では、少なくとも２つの希釈剤は、微結晶セルロースおよびラクトースであり、少なくとも１つの崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムであり、少なくとも１つの流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり、少なくとも１つの潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、少なくとも１つの抗－酸化剤は没食子酸プロピルである。

特定の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約８０％がＭＭＢ二塩酸塩一水和物形態ＩＩであるＭＭＢ化合物を含む。さらなる実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約８５％がＭＭＢ二塩酸塩一水和物形態ＩＩであるＭＭＢ化合物を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約９０％がＭＭＢ二塩酸塩一水和物形態ＩＩであるＭＭＢ化合物を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約９５％がＭＭＢ二塩酸塩一水和物形態ＩＩであるＭＭＢ化合物を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約９７％がＭＭＢ二塩酸塩一水和物形態ＩＩであるＭＭＢ化合物を含む。他の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約９８％がＭＭＢ二塩酸塩一水和物形態ＩＩであるＭＭＢ化合物を含む。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約９９％がＭＭＢ二塩酸塩一水和物形態ＩＩであるＭＭＢ化合物を含む。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約９９．５％がＭＭＢ二塩酸塩一水和物形態ＩＩであるＭＭＢ化合物を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約９９．９％がＭＭＢ二塩酸塩一水和物形態ＩＩであるＭＭＢ化合物を含む。

医薬組成物は、薬学的に許容される担体のありとあらゆる組み合わせが具体的かつ個別に記載されているのと同じように、本明細書に詳述される薬学的に許容される担体を含むことを理解されたい。

単位剤形
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、単位剤形で製剤化される。「単位剤形」という用語は、対象（例えば、ヒト対象および他の哺乳動物）のための単位投与量としての適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な薬学的担体に関連して、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量のＭＭＢ化合物活物質を含む。

さらなる実施形態では、単位剤形は、ＭＭＢ二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約８００ｍｇ、約１０ｍｇ～約７００ｍｇ約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７００ｍｇ約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７００ｍｇ約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、または約２００ｍｇ～約３００ｍｇのＭＭＢ遊離塩基と同等の量のＭＭＢ二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む。

本発明の特定の実施形態では、単位剤形は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む。他の実施形態では、単位剤形は、ＭＭＢ二塩酸塩一水和物形態ＩＩ、少なくとも２つの希釈剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの潤滑剤、および少なくとも１つの抗酸化剤を含む。さらに別の実施形態では、単位剤形は、約３６％～４４％のＭＭＢ二塩酸塩一水和物形態ＩＩ、約４４％～５８％の希釈剤、約４％～８％の崩壊剤、約０．２５％～０．７５％の流動促進剤、約１．２％～１．８％の潤滑剤、および約０．１％～０．５％の酸化防止剤を含む。さらに他の実施形態では、少なくとも２つの希釈剤は、微結晶セルロースおよびラクトースであり、少なくとも１つの崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムであり、少なくとも１つの流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり、少なくとも１つの潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、少なくとも１つの抗－酸化剤は没食子酸プロピルである。さらに別の実施形態では、単位剤形は、約３６％～４４％のＭＭＢ二塩酸塩一水和物形態ＩＩ、約３０％～３８％の微結晶セルロース、約１４％～２０％のラクトース、約４％～８％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．２５％～０．７５％のコロイド状二酸化ケイ素、約１．２％～１．８％のステアリン酸マグネシウム、および約０．１％～０．５％の没食子酸プロピルを含む。

本明細書に記載の医薬組成物は、限定するものではないが、混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、磨砕化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、捕捉（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、溶融紡糸、噴霧乾燥、または凍結乾燥プロセスなどの任意の従来方法を使用して製造することができる。当業者は、従来の製剤化によって錠剤を調製するための好適な方法および技術を認識するであろう。錠剤に圧縮するための粉末を調製するための例示的な方法および技術には、乾式造粒または湿式造粒が含まれる。乾式造粒は、一般に、液体溶液を使用せずに顆粒を形成するプロセスを指し、湿式造粒は、一般に、液体溶液を粉末に加えて造粒するプロセスを指す。

ルキソリチニブ治療
本開示の態様は、第二選択治療としてＭＭＢを使用して、ＭＰＮの対象を処置する方法（例えば、本明細書に記載されるように）を含む。いくつかの実施形態では、対象は、ルキソリチニブまたはフェドラチニブなどの以前の第一選択ＪＡＫ阻害剤治療により処置されている。ＳＩＭＰＬＩＦＹ１および２臨床試験の従来のルキソリチニブ治療の詳細を以下に示す。

ルキソリチニブは、通常、均等に分割された用量でＢＩＤで投与される。骨髄線維症を有する患者に推奨される用量の範囲は、１日２回の最高２５ｍｇ～１日１回の最低５ｍｇまでの１０倍である。ルキソリチニブの推奨開始用量は、血小板数に基づき、処置前の血小板数が１００～２００×１０９／Ｌである患者には、１日２回１５ｍｇの弱毒化開始用量が推奨される（表３）。全血球計算（ＣＢＣ）および血小板計数は、治療開始前に、用量が安定化するまで２～４週間ごとに行われ、次いで臨床的に示される。用量は、安全性および有効性に基づいて漸増されてもよい。

１００×１０^９／Ｌ以上の血小板数を有する処置を開始する骨髄線維症の患者のための血液毒性に関するルキソリチニブ用量修正ガイドラインには、処置の中断および投与の再開が含まれる。５０×１０^９／Ｌ未満の血小板数または０．５×１０^９／Ｌ未満の絶対好中球数（ＡＮＣ）の断続的処置。５０×１０^９／Ｌを上回る血小板数および０．７５×１０^９／Ｌを上回るＡＮＣの回復後、投与を再開してもよい。０．５×１０^９／Ｌ未満のＡＮＣの処置中断後、ＡＮＣが０．７５×１０^９／Ｌ以上に回復後、処置中断の前の週に、最大用量未満での５ｍｇ超を１日１回または５ｍｇを１日２回の投与を再開する。５０×１０^９／Ｌ未満の血小板数での処置の中断およびこの閾値を上回るまで回復後、最大再開用量を表４に示す。

表５および６に概説されるように血小板数が減少した場合、血小板減少症のための投与の中断を回避することを目標として、ルキソリチニブの用量減少を考慮する。

５０×１０^９／Ｌ～１００×１０^９／Ｌ未満の血小板数を有する処置を開始する骨髄線維症の患者のための血液毒性に関するルキソリチニブ用量修正ガイドラインには、処置の中断および投与の再開が含まれる。２５×１０^９／Ｌ未満の血小板数または０．５×１０^９／Ｌ未満のＡＮＣの断続的処置。３５×１０^９／Ｌを上回る血小板数および０．７５×１０^９／Ｌを上回るＡＮＣの回復後、ルキソリチニブ投与を再開してもよい。投与が中断される２５×１０^９／Ｌ未満の血小板数または０．５×１０^９／未満のＡＮＣの減少の前の週に、最大容量未満で１日１回５ｍｇ超または１日２回５ｍｇで投与を再開することができる。表３に記載されるように、３５×１０^９／Ｌ未満の血小板数ではルキソリチニブの用量を減少する。

本発明は、記載された特定の実施形態に限定されず、したがって当然に変動し得ることが理解されるべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は特定の実施形態のみを説明することを目的としており、限定することを意図しないことも理解されたい。

値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間に介在する各値、およびその記載された範囲内の任意の他の記載されたまたは介在する値は文脈が明確に別途指示しない限り、下限の単位の１０分の１まで、本発明に包含されることが理解される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立して、記載された範囲における任意の具体的に除外された制限を条件として、より小さな範囲に含まれてもよく、また本発明内に包含される。記載された範囲が制限の一方または両方を含む場合、それらの含まれる制限の一方または両方のいずれかを除外した範囲も本発明に含まれる。

本明細書では、「約」という用語が先行する数値を伴って特定の範囲が示される。「約」という用語は、本明細書では、それが先行する正確な数、およびその用語が先行する数に近いまたは近似する数についての文字上のサポートを提供するために使用される。数が具体的に記載された数に近いかまたは近似するかどうかを決定する際に、記載されていない数に近いかまたは近似する数は、それが提示される文脈において、具体的に記載された数と実質的に同等であり得る。

別途定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等の任意の方法および材料はまた、本発明の実施または試験に使用することができるが、代表的な例示的な方法および材料がここに記載される。

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別途指示をしない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。特許請求の範囲は、任意の任意選択的要素を除外するために起草され得ることにさらに留意されたい。したがって、本記述は、特許請求要素の記載に関連した「単独で」、「のみ」などの排他的な用語の使用、または「否定的な」制限の使用のための先行する基礎として機能することを意図する。

本明細書で引用されるすべての公開物および特許は、あたかも個々の公開物または特許が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されているかのように参照により本明細書に組み込まれ、公開物が引用されることに関連して方法および／または材料を開示および説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。いかなる公開物の引用も、出願日前の開示についてであり、本発明が先行発明のためにそのような公開物に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、提供される公開日は、実際の公開日とは異なる場合があり、実際の公開日は個別に確認する必要がある。

本開示を読んだ当業者に明らかであるように、本明細書に記載および例示される個々の実施形態の各々は、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のうちのいずれかの特徴から容易に分離され、またはそれらと組み合わされてもよい、別個の構成要素および特徴を有する。いかなる記載された方法も、記載された事象の順序、または理論的に可能な他の任意の順序で実施することができる。

以下は、本発明を実施するための特定の実施形態の実施例である。これらの実施例は、例示目的のためにのみ提供され、本発明の範囲を制限することを何ら意図しない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力をしているが、ある程度の実験誤差および偏差は当然ながら許容されるべきである。

実施例１：ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１およびＳＩＭＰＬＩＦＹ－２
モメロチニブ（ＭＭＢ）は、骨髄線維症（ＭＦ）の処置のために開発された、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＡＣＶＲ１の強力かつ選択的な、経口的に生物学的利用可能な小分子阻害剤である。しかしながら、ＭＦの第一選択および第二選択処置のための２つの第３相臨床試験（それぞれＳＩＭＰＬＩＦＹ－１および－２）では、ＭＭＢは、ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１のＴＳＳ反応の予め規定されたすべての副次的エンドポイントおよびＳＩＭＰＬＩＦＹ－２のＳＲＲの主要エンドポイントのすべてを満たすことができなかった。

ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１試験（ＮＣＴ０１９６９８３８）において、ＭＭＢ対ルキソリチニブ（ＲＵＸ）の有効性および安全性を、ＪＡＫ阻害剤および血小板数の処置について未経験であり、５０×１０^９／Ｌ以上の血小板数を有する骨髄線維症を有する患者で研究した。高リスクまたは中間２リスクまたは症候性中間１リスク骨髄線維症を有する患者（Ｎ＝４３２）は、２００ｍｇのＭＭＢを１日１回、または２０ｍｇのＲＵＸを１日２回（またはラベル通り）２４週間処置した後、すべての患者がオープンラベルのモメロチニブを受け取ることができる。ＲＵＸに対するＭＭＢの非劣性を実証することを目的として、脾臓反応、総症状スコア（ＴＳＳ）、赤血球輸血割合、および輸血非依存性または輸血依存性によって、有効性を測定した。主要エンドポイントは、ベースラインと比較して、２４週間で脾臓体積が少なくとも３５％減少したことであった。

ＳＩＭＰＬＩＦＹ－２試験（ＮＣＴ０２１０１２６８）では、ＭＭＢの有効性および安全性が、以前にルキソリチニブ（ＲＵＸ）により処置された、骨髄線維症を有する貧血または血小板減少症対象で研究された。ＢＡＴに対するＭＭＢの優位性を実証することを目的として、脾臓反応、総症状スコア（ＴＳＳ）、赤血球輸血率、輸血非依存性または輸血依存性により、有効性を測定した。具体的には、（少なくとも２８日間）（ＲＵＸ）により処置されたことがあるかまたは以前に処置された貧血または血小板減少骨髄線維症患者を、ＭＭＢ対利用可能な最善の処置（ＢＡＴ）、主にＲＵＸに対する反応（患者の８９％）について２４週間にわたって研究したが、あるいは処置または他の標準的介入なく、その期間後、すべての患者が長期のＭＭＢ処置を受けることができた。グレード３の血小板減少症、貧血、および／またはグレード３もしくはそれより悪いグレードでの出血があり、少なくとも５ｃｍの触診可能な脾臓を有し、グレード２以上の末梢神経障害を伴わない、赤血球の輸血またはＲＵＸの用量減少のいずれかが必要であった以前に処置されたＲＵＸ患者が試験に含まれた。必要なベースライン血小板数についての下限はなかった。主要エンドポイントは、ベースラインと比較して、２４週間で脾臓体積が少なくとも３５％減少したことであった。

図８Ａ～８Ｂは、骨髄線維症のモメロチニブ（ＭＭＢ）処置による２つの完了した第３相試験：ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１およびＳＩＭＰＬＩＦＹ－２のパラメータを要約した概略図を示す。図８Ａ：以前にＪＡＫｉにより処置されていない第一選択集団でのＭＭＢのＳＩＭＰＬＩＦＹ－１試験。ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１では、目標は、ルキソリチニブ（ＲＵＸ）に対する非劣性であった（ＭＭＢ：Ｎ＝２１５人の対象、ＲＵＸ：Ｎ＝２１７人の対象）。図８Ｂ：以前にＲＵＸにより処置された貧血または血小板減少症対象の第二選択集団のＳＩＭＰＬＩＦＹ－２試験（ＲＵＸでの赤血球（ＲＢＣ）輸血＝６４％。ＲＵＸ用量調整：血小板減少症の場合＝２１％；貧血／血腫の場合＝３５％）。ＳＩＭＰＬＩＦＹ－２では、目標は、利用可能な最善の処理（ＢＡＴ）よりも優れていることであった（ＭＭＢ：Ｎ＝１０４人の対象、ＢＡＴ：Ｎ＝５２人の対象）。ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１およびＳＩＭＰＬＩＦＹの両方で、主要エンドポイント：２４週間で脾臓体積が３５％以上の減少。副次的エンドポイント：２４週間での総症状スコア（ＴＳＳ）反応。ＲＢＣ輸血の必要性に対する影響。

ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１試験の結果の最初の分析は、Ｍｅｓａ ｅｔ ａｌ．によって報告された（ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１：Ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ Ｖｅｒｓｕｓ Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ ｉｎ Ｊａｎｕｓ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－Ｎａｉｖｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ”，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１７，３５（３４）：３８４４－３８５０）。そのＳＩＭＰＬＩＦＹ－１試験データ分析は、モメロチニブがＪＡＫｉ未経験患者の脾臓サイズの低下についてＲＵＸに対して非劣性であることを示しており、したがって、研究の主要エンドポイントを満たしている。しかしながら、その研究の症候性患者でのモメロチニブの実証可能な症候性利益の証拠にもかかわらず、総症状スコア（ＴＳＳ）反応の副次的エンドポイントについての非劣性が実証されなかった。ＭＭＢ処置は、輸血非依存率の増加と関連しており、ＲＵＸと比較して、輸依存性率が低下し、輸血率が低下し、これらはすべて名目上統計的に有意であった。

ＳＩＭＰＬＩＦＹ－２試験の結果は、Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌによって報告された（“Ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ ｖｅｒｓｕｓ ｂｅｓｔ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ（ＳＩＭＰＬＩＦＹ２）：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｐｈａｓｅ ３ ｔｒｉａｌ．” Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ；第５巻、第２号、２０１８年２月、ｅ７３～ｅ８１頁）。モメロチニブで示されたＳＩＭＰＬＩＦＹ－２試験データの解釈は、脾臓サイズの低下についてＢＡＴより優れていなかったことを示し、したがって、試験は主要エンドポイントを達成できなかった。

重要な副次的エンドポイントは、Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌによる分析では名目上有意であったが、これらは、分析エンドポイントの階層では統計的に有意であるとはみなされなかった。一般に、モメロチニブ群の患者は、ＢＡＴ群の患者と比較して、総症状スコア（ＴＳＳ）反応が大きく、輸血が少なく、輸血非依存性が高く、輸血依存性が低い。最初の分析は、無作為化研究処置の開始前にルキソリチニブの中止を可能または許容もしなかったことによって複雑になった。以前のルキソリチニブからの強制的なウォッシュアウトを含まないことにより、脾臓反応の評価は、この研究では、いずれの群の対象でも不明瞭であった。さらに、この研究に登録された患者は、ＲＵＸでの脾臓の進行に基づいて選択されなかった。

実施例２：ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１およびＳＩＭＰＬＩＦＹ－２の再分析
ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１およびＳＩＭＰＬＩＦＹ－２試験のデータを再分析し、モメロチニブが、血小板減少症を引き起こすモメロチニブ投与なしに、したがって、血小板減少症のために用量の減少または中断の必要なく、１リットルあたり１５０×１０^９以下の血小板数の患者において脾臓サイズ（ＳＳＲ）の低下、総症状スコア（ＴＳＳ）の改善、および輸血非依存性の改善に有効であることを発見した。我々の再分析は、ＭＭＢが、ＪＡＫｉ未経験患者およびＲＵＸに対する第二選択治療としての患者に有効であり、脾臓肥大を低減させ、骨髄線維症に関連する症状を改善し、基礎疾患および現在の標準治療由来の血小板減少症を有するかまたはそのリスクのある患者集団における輸血非依存性率を上昇させることを示す。

ＭＭＢまたはＲＵＸ処置中の血小板レベル
図３１は、二重盲検処置段階の２４週間にわたるＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験でのＭＭＢ対ＲＵＸ対象の平均（±標準誤差）血小板数のプロットを示す。ＲＵＸ患者の平均血小板数は、ＭＭＢ患者の平均血小板数よりも明らかに低い。

図３２は、ＳＩＭＰＬＩＦＹ１研究（治療の意図による（Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ－ｔｏ－Ｔｒｅａｔ）（ＩＴＴ）分析）のＭＭＢ対ＲＵＸの二重盲検および非盲検処置段階での経時的な平均（±標準誤差）血小板数のプロットを示す。

図３３は、ＳＩＭＰＬＩＦＹ２試験（治療の意図による（ＩＴＴ）分析）のＭＭＢ対利用可能な最善の処理（ＢＡＴ）の無作為化および長期の処置段階での経時的な平均（±標準誤差）血小板数のプロットを示す。

図３１～３３は、ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験でのＭＭＢ対ＲＵＸの対象についての平均血小板数のプロットを示し、これは、ＭＭＢにより処置された対象が、処置期間中、例えば、２４週間の二重盲検研究段階中に血小板レベルを維持することができたことを示す。比較すると、ＲＵＸ対象は、ベースラインからの血小板数の有意な減少を示し、これは、多くの場合、必要な用量の減少（例えば、本明細書に記載されるように）をもたらし得る。したがって、ＭＭＢの対象は、該対象が治療中に血小板数をほとんど維持することができたため、血小板減少症（例、グレード３または４の血小板減少症）を発症するか、または望ましくない用量を減少しなければならないリスクが低かった。

図３２～３３はまた、２４週間後にＲＵＸからＭＭＢに切り替えたときに血小板を回復する（立ち直らせる）ＭＭＢの能力を示す。

図３４は、２４週間の二重盲検処置段階中の各週の研究での群ごとのＳＩＭＰＬＩＦＹ１における平均１日用量のプロットを示す。縦棒は、様々な用量を受けた対象の割合を表す。ＭＭＢ対象の大多数は、研究過程を通して１日あたり２００ｍｇを受けた。ＲＵＸ群では、対象の半数未満に標準の４０ｍｇ／日（２０ｍｇ ＢＩＤ）が投与され、約４分の１には１０ｍｇ／日（５ｍｇ ＢＩＤ）のみ投与された。

図３５は、２４週間の無作為化処置段階中の各週の研究での群ごとのＳＩＭＰＬＩＦＹ２における平均１日量のプロットを示す。縦棒は、様々な用量を受けた対象の割合を表す。ＭＭＢ対象の大多数は、研究過程を通して１日あたり２００ｍｇを受けた。ＢＡＴ群では、研究過程を通して最も一般的な用量は、２０ｍｇ／日（１０ｍｇ ＢＩＤ）であり、続いて１０ｍｇ／日（５ｍｇ ＢＩＤ）であった。非常に少人数の対象（約１０％）は、４０ｍｇ／日（２０ｍｇＢＩＤ）を受けた。

図３４～３５は、ＳＩＭＰＬＩＦＹ１または２試験の処置患者についての処置による用量分類をそれぞれ示しており、２４週間の処置期間中にＲＵＸ用量の低下（用量の減少）およびＭＭＢ用量レベルの相対的安定性があったことを示す。

ベースライン血小板数サブグループによる患者の反応
ＳＩＭＰＬＩＦＹ１（Ｓ１）
研究のＭＭＢ群およびＲＵＸ群において特定のベースライン血小板数を有する対象のサブグループについて、ＳＩＭＰＬＦＹ１臨床試験データを再分析した。

患者データを、以下のベースライン血小板数（ＰＬＴ）サブグループに従って、特に、１５０×１０^９／Ｌの閾値ＰＬＴに従って分析した：１）ＰＬＴ＜５０×１０^９／Ｌ；２）５０×１０^９／Ｌ≦ＰＬＴ＜１００×１０^９／Ｌ；３）１００×１０^９／Ｌ≦ＰＬＴ＜１５０×１０^９／Ｌ。再分析データを表１３（ＳＩＭＰＬＩＦＹ１）に示す。選択したデータも以下の図に示される。

表７～９に示されるデータは、一般に、各エンドポイント（ＴＳＳ、ＳＲＲ、および２４週目のＴＩ率）について、ＲＵＸの奏効率が、ＩＴＴ奏効率と比較して、サブグループ２（５０×１０^９／Ｌ）の対象では低下傾向にある（有効性が低下する）ことを示しており（５０×１０^９／Ｌ≦ＰＬＴ＜１００×１０^９／Ｌ）および３（１００×１０^９／Ｌ≦ＰＬＴ＜１５０×１０^９／Ｌ）、ほとんどの結果は、各エンドポイントで達成された結果の９５％ＣＩ外である。ＲＵＸ治療（ＴＳＳ）開始時に症候性であったＲＵＸ対象の奏効率（ＴＳＳ≧６、またはＴＳＳ≧１０）は、この観察と一致している。

分析は、有効性（ＳＲＲ、ＴＳＳ、ＴＩ）が、血小板が少ない患者（サブグループ２～３）では、ＲＵＸを用いると低下するかまたは大幅に低下することを示しており、血小板が５０Ｋ×１０^９／Ｌ未満の患者（サブグループ１）では禁忌であることを示す（図示せず）。

表１０～１２は、表７～９に対応するベースライン血小板数によるＳＩＭＰＬＩＦＹ１のＭＭＢ群のデータの分析を示す。表１０～１２に示されているデータは、一般に、各エンドポイント（ＴＳＳ、ＳＲＲ、および２４週目のＴＩ率）に関して、ＭＭＢの奏効率が、ＩＴＴ奏効率と比較して、サブグループ２（５０×１０^９／Ｌ≦ＰＬＴ＜１００×１０^９／Ｌ）、およびサブグループ３（１００×１０^９／Ｌ≦ＰＬＴ＜１５０×１０^９／Ｌ）で一貫していることを示しており、ほとんどの結果は、各エンドポイントで達成された結果の９５％ＣＩ内にとどまっている。ＭＭＢ処置開始時に症候性であったＭＭＢ対象の奏効率（ＴＳＳ≧６またはＴＳＳ≧１０）は、この観察と一致している。

ＲＵＸ患者について示される一般的に悪化する反応とは対照的に、サブグループ３および２のＭＭＢ対象は、すべての患者の反応と比較して、一般的に安定した有効性（例えば、２４週目でのＴＳＳおよびＴＩ率）を示した。

サブグループ３（表１１）での脾臓奏効率（ＳＲＲ）は、すべてのＭＭＢ患者およびサブグループ２患者について決定された反応を下回っていたが、このサブグループ３のＳＲＲ率は、このサブグループのためのＲＵＸに対してＭＭＢの方が依然として高かった。

図３６は、ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験により処置されたすべてのＭＭＢまたはＲＵＸ患者についての２４週目の脾臓奏効率（ＳＲＲ）対ベースライン血小板数サブグループのグラフを示す。水平棒は、すべての患者（すべてのポイント）の平均反応についての９５％信頼区間を示す。

図３７～３８は、ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験により処置された症候性（例えば、それぞれ、ＴＳＳが６以上、または１０以上）ＭＭＢまたはＲＵＸ患者の２４週目での脾臓奏効率（ＳＲＲ）対ベースライン血小板数サブグループのグラフを示す。水平棒は、すべての患者（すべてのポイント）の平均反応についての９５％信頼区間を示す。

図４２～４４は、２４週目での輸血依存性から非依存性性への変換率について同様の結果を示す。図３９～４１は、症状奏効率（ＴＳＳ）について同様の結果を示す。図４５～４７は、２４週目でのＴＩ反応についての同様の結果を示す。

これらのグラフおよび表は、モメロチニブ治療が、従来のルキソリチニブ治療と比較して、１５０×１０^９／Ｌ以下のベースライン血小板数を有する骨髄線維症患者に所望の治療上の利益を提供することができることを示す。図３６は、ＪＡＫｉ未経験骨髄線維症患者のベースライン血小板数が１５０×１０^９／Ｌ以下、例えば１００×１０^９／Ｌ以下である場合、ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験のＭＭＢ患者の脾臓奏効率（ＳＲＲ）がＲＵＸ患者よりも優れていたことを示す。従来のＲＵＸ処置に対するＭＭＢのその利点は、対象が治療開始時に症候性でもあった場合、例えば、対象が６以上（図３７）、例えば１０以上（図３８）の総症状スコア（ＴＳＳ）であった場合、より顕著であることが示された。輸血依存性から非依存性への変換率（図４２～４４）および症状奏効率（図３９～４１）について同様の利点が見出された。

ＳＩＭＰＬＩＦＹ２（Ｓ２）
研究のＭＭＢ群対ＢＡＴ群における特定のベースライン血小板数を有する対象のサブグループについて、ＳＩＭＰＬＦＹ２臨床試験データを再分析した。

以下のベースライン血小板数（ＰＬＴ）サブグループに従って、特に、１５０×１０^９／Ｌ：１）ＰＬＴ＜５０×１０^９／Ｌ；２）５０×１０^９／Ｌ≦ＰＬＴ＜１００×１０^９／Ｌ；３）１００×１０^９／Ｌ≦ＰＬＴ＜１５０×１０^９／Ｌの閾値ＰＬＴに従って、患者データを分析した。再分析したデータを表１４（ＳＩＭＰＬＩＦＹ２）に示す。

ＳＩＭＰＬＩＦＹ２のデータから、血小板が５０×１０^９／Ｌ未満の患者を含め、血小板数に関係なく、患者においてＭＭＢを全用量で投与することができることが分かっている。ＳＲＲ、ＴＳＳ、ＴＩの有効性の結果は、５０～１００×１０^９／Ｌの血小板を有する患者（サブグループ２）ではＭＭＢを用いて維持され、１００～１５０×１０^９／Ｌの血小板を有する患者（サブグループ３）では、ＴＳＳおよびＴＩエンドポイントについて維持される。

ＳＩＭＰＬＩＦＹ２研究は、全体的に小規模な研究であり（ＳＩＭＰＬＩＦＹ１のサイズの１／３未満）、したがって、ベースライン血小板数サブグループの患者数はすべて少なく、結果全体にわたってより固有の変動がある。

一般に、表１４の分析は、ＳＲＲを除くすべてのエンドポイントについて、１５０×１０^９／Ｌ未満のベースライン血小板数サブグループでは、ＢＡＴ対象と比較してＭＭＢ対象の優れた結果を示す。例えば、ベースライン血小板数サブグループ３（１００～１５０×１０^９／Ｌ）のＭＭＢ対象について、２４週目の輸血依存性から非依存性への変換率は４６％であったが、ＢＡＴ対象では９％であった。

これらの結果は、ＳＩＭＰＬＩＦＹ１について上に示した結果と概ね一致する。しかしながら、小規模なＳＩＭＰＬＩＦＹ２研究のデータには固有の変動があるため、ＭＭＢ処置によって低いベースライン血小板数のサブグループ患者に提供される臨床的利益の大きさに関して結論は出なかった。

ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１およびＳＩＭＰＬＩＦＹ－２の結果の詳細な分析および特性評価を以下に示す。

ＳＩＭＰＬＩＦＹ１の結果：
脾腫に対するモメロチニブ活性：２６．５％ＳＲＲ。モメロチニブは、脾臓のＲＵＸに対して統計的に非劣性であった（ｐ＝０．０１１）。

モメロチニブは、ＲＵＸ交差後、より深化した（ｄｅｅｐｅｎｅｄ）脾臓反応を示した。深化反応：非盲検段階（モメロチニブ群）の任意の時点において４６．２％の脾臓反応（ＳＲＲ）。ＲＵＸ後の利益：対象の１６．５％は、ルキソリチニブでは脾臓反応を達成しなかったが、２４週間の追加のモメロチニブ処置後に達成した（交差群）。

図９は、ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験での総症状スコア（ＴＳＳ）を構成する７つの個々の症状に関する１日症状スコアの４週間平均として評価されたベースライン中央値および２４週平均症状スコア中央値のグラフを示しており、モメロチニブが、臨床的に同等の症状の利益をＲＵＸにもらしたことを示す。モメロチニブおよびルキソリチニブの両方が、臨床的に同等の様式で、ベースラインと比較してすべて症状を実質的に改善した（ＭＭＢは、ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１ではＲＵＸに対して総症状スコア（ＴＳＳ）非劣性をわずかに失った：２８．４％対４２．２％（非劣性の比例差０．００（－０．０８、０．０８）））。ＲＵＸに対してＭＭＢでのより高い平均および中央値ベースラインＴＳＳは、層別化を欠くことに起因するベースラインスコアの不均衡を示し、反応を達成するためにＭＭＢ群におけるＴＳＳのより大きな絶対的減少を達成する必要性を生じさせた。

図１０は、ＭＭＢ開始後の患者における急速かつ持続的なヘモグロビンの改善、およびＳＩＭＰＬＩＦＹ１の２４週後のモメロチニブ交差後における、ルキソリチニブに対して無作為化された対象における同様の急速かつ持続的なヘモグロビンの改善を示す。

モメロチニブは、ＳＩＭＰＬＩＦＹ１試験において骨髄線維症患者では良好な認容性であった。貧血率は、モメロチニブで１４％であり、ＲＵＸで３８％であった。グレード３以上の貧血率は、モメロチニブで６％であり、ＲＵＸで２３％であった。

モメロチニブは、ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１においてルキソリチニブと同等の全体的安全性プロファイルを有しており、血小板減少症および貧血の割合が大幅に低いことを示す。有害事象（ＡＥ）の割合は概ね同等であったが、ルキソリチニブに対してモメロチニブでは、少数の患者がＡＥを経験し、少数の患者がグレード３または４のＡＥを経験した。

無白血病生存（ＬＦＳ）および全生存（ＯＳ）の傾向は、ルキソリチニブよりもモメロチニブが好ましい（ｍＬＦＳ／ｍＯＳ達せず）。

ＳＩＭＰＬＩＦＹ２の結果：
モメロチニブは、第二選択患者ではＢＡＴ（約９０％ルキソリチニブ）と比較して症状に対して顕著な活性を示した。統計的に有意な症状反応（ｐ＜０．００１）：モメロチニブでは２６．２％のＴＳＳ対利用可能な最善の処理（ＢＡＴ）では５．９％。

ＬＦＳおよびＯＳの傾向は、利用可能な最善の治療よりもモメロチニブが好ましい。ＭＭＢのｍＯＳは２８ヶ月である。モメロチニブは、ルキソリチニブ処置患者で報告された１４ヶ月のヒストリカル対照生存率と比較して、注目すべきＲＵＸ後生存を提供した（Ｎｅｗｂｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０１７ Ｂｌｏｏｄ １３０（９）：１１２５－１１３１）。

モメロチニブは、貧血および輸血に対して区別される活性を示す。ＳＩＭＰＬＩＦＹ１では、モメロチニブは患者の６６％で輸血非依存性を促進および維持したが、ＲＵＸでは４９％であった。統計的に有意な輸血非依存性（ＴＩ）率（ｐ＜０．００１）。ＳＩＭＰＬＩＦＹ２では、モメロチニブは輸血の必要性がなかった：ベースラインでの輸血依存性（ＴＤ）患者の３２．８％がモメロチニブで２４週目にＴＩであったのに対し、ＢＡＴでは３．７％であった。ＳＩＭＰＬＩＦＹ２では、モメロチニブは、輸血非依存性を促進および維持した：患者の４３％が２４週目にモメロチニブでＴＩであったのに対し、ＢＡＴでは２１％であった。

ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１およびＳＩＭＰＬＩＦＹ－２第３相試験は、モメロチニブが輸血非依存性（ＴＩ）の維持を提供したことを示す。

ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１およびＳＩＭＰＬＩＦＹ－２の第３相試験では、モメロチニブが輸血依存性から非依存性への切り替えをもたらしたこと（１２週間）が示される：ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１の場合、１２週間以上の輸血非依存性率は４９．１％であった。ＳＩＭＰＬＩＦＹ－２の場合、１２週間以上の輸血非依存性率は４６．６％であった。

ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１およびＳＩＭＰＬＩＦＹ－２の第３相試験は、モメロチニブが輸血依存性から非依存性への切り替えをもたらしたこと（８週間）を示す：ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１では、８週間以上の輸血非依存性率は５８．５％であった。ＳＩＭＰＬＩＦＹ－２では、８週間以上の輸血非依存性率は４６．６％であった。

１２週間／８週間での輸血非依存性率に対する依存性の比率の研究全体にわたる複合的分析は、１２週間以上の輸血非依存性率は４４．１％であり、８週間以上の輸血非依存性率は４８．７％であったことを示す（ＳＩＭＰＬＩＦＹ－１、ＳＩＭＰＬＩＦＹ－２、および‘１６７２のＴＤ患者（ｎ＝１５２）におけるＴＩ奏効率の合計。この集計データは、一連の中間リスク／高リスクのＭＦ患者を表す。

図１１は、ＭＭＢ投与後に、ヘプシジンが一貫してモメロチニブを減少させたことを示すグラフである。トランスレーショナルバイオロジー第２相試験（Ｎ＝４１；ＧＳ－ＵＳ－３５２－１６７２）。１２週間の輸血非依存（ＴＩ）奏効率は３４％であったが、これは、ＡＣＶＲ１活性およびヘプシジンが減少し、鉄およびヘモグロビンが増加した臨床的に有効なメカニズムを示す。

図１３は、モメロチニブ処置開始後における高レベルの鉄およびヘモグロビンの例示的なタイムラインである。モメロチニブ処置はヘプシジンを減少させ、２週間以内に血清鉄およびトランスフェリンの増加をもたらし、赤芽球に鉄塊を提供して赤血球成熟を促進する。赤血球生成が回復すると、鉄レベルはその後に正常化する一方、ヘモグロビン、ＲＢＣ、および血小板は２４週目まで増加し続ける。

トランスレーショナルバイオロジー研究
トランスレーショナルバイオロジー研究において、血漿ヘプシジン、鉄貯蔵および利用可能性のマーカー、赤血球生成、ならびに炎症に対するモメロチニブの影響を決定し、ＭＦ関連貧血および輸血非依存性に対するモメロチニブの好ましい効果のメカニズムを探索した。Ｏｈ ｅｔ ａｌ．“Ｈｅｐｃｉｄｉｎ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ Ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ Ｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｗｉｔｈ Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｉｒｏｎ Ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ ｉｎ Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｐａｔｉｅｎｔｓ”，Ａｂｓｔｒａｃｔ ＃４２８２：Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ＡＳＨ ６０ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ＆Ｅ×ｐｏｓｉｔｉｏｎ：Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １－４，２０１８，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡを参照のこと、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。

図１２は、探索的トランスレーショナルバイオロジー研究の概略図を示す。集団：原発性ＭＦ（ＰＭＦ）、真性多血症後ＭＦ（ＰＶ後ＭＦ）、または本態性血小板血症後ＭＦ（ＥＴ後ＭＦ）。ＭＦ治療が必要（研究者の意見）。高リスクまたは中間－２（ＤＩＰＳＳ）。ベースラインでの輸血依存性（ＴＤ）。［ＭＭＢの初回投与の８週間前において４Ｕ以上の赤血球（ＲＢＣ）輸血として定義される］。目標：探索的トランスレーショナルバイオロジー研究（ＭＭＢ：Ｎ＝４１人の対象）。目的：主要目的：モメロチニブにより処置されたＭＦを有するＴＤ対象の輸血非依存性奏効率の決定（ＴＩ；１２週間以上および８週間以上）副次的目的：ベースラインレベルおよび鉄代謝マーカーの変化を評価すること；ＪＡＫ１／２の阻害を評価すること；ＭＦを有する輸血依存性患者におけるモメロチニブの薬物動態を評価すること；ならびに循環サイトカインおよび炎症マーカーの変化を評価すること。

図１４は、全体的に観察された、およびＭＭＢ処置に対する輸血非依存性反応者（ＴＩ－Ｒ）について観察された、鉄およびヘモグロビンレベルの増加を示すグラフを示す。

結果
主要エンドポイント：１２週間以上の輸血非依存性率は３４．１％であった。副次的エンドポイント：８週間以上の輸血非依存性率は３９．０％であった。

ＴＩ－ＮＲ患者での貧血の利益（Ａｎｅｍｉａ Ｂｅｎｅｆｉｔ）。ＴＩ－ＮＲ患者での輸血負担の軽減（５０％以上）が、任意の８週間において症例の７７．８％で観察された（ＲＢＣユニットが２ユニット以上減少）。

実施例３：
動的および生存時間（Ｔｉｍｅ－Ｔｏ－Ｅｖｅｎｔ）分析は、ルキソリチニブと直接比較して、モメロチニブにより処置されたヤヌスキナーゼ阻害剤未経験の骨髄線維症患者での輸血の必要性の著しい減少を示す。

モメロチニブ（ＭＭＢ）は、中間リスクおよび高リスクの骨髄線維症（ＭＦ）の処置のために開発されたＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＡＣＶＲ１の強力かつ選択的な、経口的に生物学的利用可能である小分子阻害剤である。ＭＦの病因に不可欠な全身性炎症は、ＡＣＶＲ１活性の増加をもたらし、それが次にヘプシジンの分泌を増加させ、鉄の恒常性の乱れおよび鉄制限性貧血をもたらす（Ｇａｎｚ Ｔ． “Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｉｒｏｎ Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ：，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ．２０１３；９３：１７２１－４１；およびＬａｎｇｄｏｎ ＪＭ，Ｙａｔｅｓ ＳＣ，Ｆｅｍｎｏｕ ＬＫ ｅｔ ａｌ．“Ｈｅｐｃｉｄｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ ｈｅｐｃｉｄｉｎ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｎｅｍｉａ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”，Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ． ２０１４；８９：４７０－９）。ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫｉ）クラスの中で特有なＡＣＶＲ１のＭＭＢ阻害は、ヘプシジンの減少、鉄の恒常性およびＲＢＣ生成の回復、ならびに貧血および輸血依存性（ＴＤ）の緩和をもたらす。慢性かつ進行性の貧血は、ＭＦの重要な特徴である。貧血およびＴＤは、生存率の低下を強く予測する（Ｐａｒｄａｎａｎｉ Ａ，Ｆｉｎｋｅ Ｃ，Ａｂｄｅｌｒａｈｍａｎ ＲＡ，Ｌａｓｈｏ ＴＬ ａｎｄ Ｔｅｆｆｅｒｉ Ａ．“Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｈｅｐｃｉｄｉｎ，ｆｅｒｒｉｔｉｎ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．” Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ． ２０１３；８８：３１２－６）．悪化をもたらすルキソリチニブ（ＲＵＸ）とは対照的に、ＭＭＢは、貧血の改善をもたらす強力なＡＣＶＲ１阻害活性を有する唯一の臨床病期のＪＡＫｉである。

４３２人の患者がＭＭＢまたはＲＵＸによる無作為処置を２４週間受けたＳＩＭＰＬＩＦＹ－１（Ｓ１）試験である二重盲検実薬対照第３相試験が以前に報告された（Ｍｅｓａ ＲＡ，Ｋｉｌａｄｊｉａｎ ＪＪ，Ｃａｔａｌａｎｏ Ｊ Ｖ． ｅｔ ａｌ．“Ｓｉｍｐｌｉｆｙ－１：Ａ ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ ｖｅｒｓｕｓ ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ ｉｎ ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－ｎａｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１７；３５：３８４４－５０）。脾腫の有意な減少および全身症状の改善に加えて、本研究は、ＭＭＢ群の患者が、ＲＵＸの患者と比較して、２４週目での高い率の輸血非依存性（ｐ＜０．００１）および低い率のＴＤ（ｐ＝０．０１９）を含む、試験されたすべての貧血エンドポイントについて名目統計的有意性を達成したことを示し、ＭＭＢの赤血球生成促進効果と一致する。全体として、ＲＵＸに対してＭＭＢ対を受けた患者では、明らかに輸血の必要性が減少したことが認められた。

輸血の負担は臨床医および患者にとって重大な懸念事項であるため、ＲＢＣ輸血のダイナミクスをより良く理解するために、輸血までの時間および輸血の経時的強さを含む様々な新規な貧血利益エンドポイントを利用する統計モデルにより、Ｓ１データをさらに調べた。輸血０回および４回の患者の割合を計算し、輸血される最初のユニットまでの時間および５番目のユニットまでの時間を調べる、事象までの時間分析も行った。輸血は典型的には２つのユニットで構成されるため、輸血される５番目のユニットは事実上３番目の輸血事象を表す。輸血されるユニット数も再発事象とみなし、共変数としての患者のベースライン特性がある場合とない場合で調べた。最後に、輸血データに適合したゼロ過剰負の二項（ＺＩＮＢ）分布に基づく混合モデルを使用して、輸血の負担がなく、平均輸血率を有する対象の割合を処置群の間で比較した。

２４週間の無作為処置期間中に輸血されたユニットを必要としなかった患者の割合のカプラン・マイヤー推定値は、ＭＭＢおよびＲＵＸについてそれぞれ７３％と４６％であった（ｐ＜０．０００１；図２９）が、４ユニット以下を必要とした患者の割合は、８３％および６２％であった（ｐ＜０．０００１）。再発事象として輸血されたユニットを調べると、ＭＭＢを受けた患者は、共変数としての患者のベースライン特性を有するモデルおよび有しないモデルの両方で、ＲＵＸでの患者に対して約半分のハザード比を有していた（ＨＲ０．５２２；ｐ＜０．０００１）。ＺＩＮＢ共変数モデルは、ＭＭＢが、最初の２４週間においてゼロのユニットが輸血される確率をＲＵＸに対して９．３倍増加させることを示した（ｐ＜０．０００１）。

纏めると、記載される新規な動的かつ事象までの時間分析方法は、ＭＦを有する患者の輸血負担についての標準的測定値と関係し、該測定値に対する有益な追加である。これらの分析の結果により、ＪＡＫｉ未経験患者の二重盲検試験におけるＲＵＸと比較したＭＭＢの区別される貧血利益についてのより詳細な説明が可能になる。ＳＩＭＰＬＩＦＹ研究からの追加データと組み合わせると、これらの結果は、ＭＭＢが、ＭＦの３つの特徴的な特性、すなわち脾腫、全身症状、および貧血に対処し、他のＪＡＫ阻害剤と区別することができることを示す。

実施例４：
ＭＯＭＥＮＴＵＭ臨床研究
以前にＪＡＫ阻害剤療法（ＭＯＭＥＮＴＵＭ試験）で処置された、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）後骨髄線維症、または本態性血小板血症（ＥＴ）後骨髄線維症を有する患者でのモメロチニブ（ＭＭＢ）対ダナゾール（ＤＡＮ）の活性を評価するための無作為化二重盲検第３相試験を行う。輸血負担の軽減におけるＭＭＢの利点を評価する。全身症状、脾腫、および貧血の評価に加えて、ＭＯＭＥＮＴＵＭは、貧血の利益と患者が報告した臨床的利益の測定値との間の関連性をさらに評価する。

モメロチニブ（ＭＭＢ）またはＮ－（シアノメチル）－４－（２（４モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド、二塩酸塩一水和物が活性成分である。

主要目的：認可されたＪＡＫ阻害剤治療で以前に処置されたＰＭＦ、ＰＶ後骨髄線維症（ＭＦ）、またはＥＴ後ＭＦを有する対象における骨髄線維症の症状評価フォームｖ４．０（ＭＦＳＡＦ）総症状スコア（ＴＳＳ）の改善によって評価されるＭＭＢ対ＤＡＮの有効性を決定すること。

副次目的：
・２４週目での輸血非依存性（ＴＩ）状態に対するＭＭＢ対ＤＡＮの効果を比較すること
・ＭＭＢ対ＤＡＮにより処置された対象のＳＲＲを比較すること
・ＭＭＢ対ＤＡＮにより処置された対象のＲＢＣ輸血の必要性を比較すること
・ＭＦＳＡＦ ＴＳＳ反応の持続時間を評価すること
・２４週目でのＴＩ状態の持続期間を評価すること
・貧血反応および輸血の必要性に関するＭＭＢ対ＤＡＮの利益を比較すること
・ＭＭＢ対ＤＡＮにより処置された対象についての２４週目でのベースラインＭＦＳＡＦ ＴＳＳからの変化を比較すること
・ＭＭＢの安全性を特徴づけること
・ＭＭＢ対ＤＡＮにより処置された対象の全生存期間（ＯＳ）および無白血病生存期間（ＬＦＳ）を比較すること
・ＭＭＢ曝露（薬物動態［ＰＫ］）と結果との関連を評価すること
・プロトコルで定義されている他の副次的目的。

探索的目的：
・ＭＭＢ対ＤＡＮにより処置された対象についての脾臓進行までの時間を評価すること
・他の探索的エンドポイント。

試験設計：
これは、ＭＦについての認可されたヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤治療を最低９０日間、またはＪＡＫ阻害剤治療が、８週目での４ユニット以上のＲＢＣ輸血の必要性によって、または血小板減少症、貧血、もしくは血腫のグレード３／４の有害事象（ＡＥ）によって複雑になった場合は最低２８日間受けたことがある対象において、ＭＭＢ対ＤＡＮの区別される臨床的利益を確認するための無作為化二重盲検試験である。対象は、スクリーニングで１０以下のＭＦＳＡＦ ＴＳＳであり、かつ、１０ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン（Ｈｇｂ）の貧血を伴った症候性である必要がある。

スクリーニングで進行中のＪＡＫ阻害剤治療を受けている対象について、ＪＡＫ阻害剤治療は、少なくとも１週間にわたって漸減し、その後、無作為化前に終了する２週間の非処置間隔が続く必要がある。その間に毎日の症状スコアが取得される無作為化前に７日間のベースライン期間（ＢＬ１～ＢＬ７日）が必要である。以前のＪＡＫ阻害剤を漸減して中止し、この１４日間の非処置間隔を開始した対象では、７日間のベースライン期間は、１週間の非処置間隔が完了した後にのみ開始される。１日目の研究処置は、無作為化後３日以内に行われる。

対象は、無作為化処置、ＭＭＢおよびＤＡＮプラセボ、またはＤＡＮおよびＭＭＢプラセボを経口投与する。

対象は、可能な限りいつでも、無作為化された処置の割り当てについて未知のままである。どの患者が非盲検ＭＭＢを開始することが可能であるかについての決定を可能にするために、例えば、非盲検プロセスに従う必要がある。すべての２４週間の評価の完了後、対象は、非盲検により患者がＭＭＢを受けていることを確認した場合に２４週間の完了前に盲検研究処置を中止した対象を除き、非盲検延長処置期間にＭＭＢを受ける選択を与えられる。２４週間の前に、対象は、２４週間の完了後に非盲検ＭＭＢを受けることを希望するかどうかを調査員または被指名人と話し合う。ＭＭＢ群から早期に中止した対象を除いて、対象は、以下の時点で非盲検ＭＭＢを開始し、２０４週の終わりまで治療を継続してもよい、ａ）無作為化処置期間およびすべての２４週間評価を完了した場合、２４週間の終わり、ｂ）２４週間の終わりの前にＤＡＮによる処置を中止したが、研究評価を継続し、禁止された薬物を受けなかった場合には、２４週間の終わり、およびｃ）確認された症候性脾臓の進行についてのプロトコル定義基準を満たしている場合、無作為化処置期間中の任意の時点。ＭＭＢによる非盲検処置は、２０４週間の終わりまで継続してもよい。ＭＭＢ延長試験への移行は、利用可能の場合、対象が少なくとも４８週間の試験中で完了した時点で行ってもよい。

ＤＡＮを受けるために無作為化された、２４週間の終わりに臨床的利益を受ける対象は、４８週まで非盲検ＤＡＮ治療を継続してもよい。ＤＡＮを継続するか、またはＭＭＢと交差するかは、２４週間の終わりまでに決定する必要がある。

主要有効性エンドポイントの分析は、主要エンドポイントの結果がすべての対象について決定可能である場合、すなわち、各対象が無作為化処置期間を完了したか、または脱落した場合に行う。スクリーニング、無作為化処置、非盲検延長処置、安全性フォローアップ、および生存フォローアップ期間を含む、試験への最大参加期間は約７年間である。試験の実施中、データ監視委員会（ＤＭＣ）は、臨床試験の中間進捗、安全性データ、臨床的有効性エンドポイントを精査し、研究の継続的な実施に関して治験依頼者に推奨を行う。ＤＭＣは治験の将来の実施に関して治験依頼者に助言するよう求められるが、治験依頼者は治験のすべての側面に関する最終的な意思決定権限を保持する。

スクリーニングおよびベースライン期間後、この試験は、２４週間の無作為化処置期間で開始し、その間に、有効性の一次分析ためにデータを収集する。対象は、２：１ベース（ＭＭＢおよびＤＡＮプラセボ：ＤＡＮおよびＭＭＢプラセボ）で無作為化され、ベースラインＭＦＳＡＦ ＴＳＳ、左肋骨縁より下にあるベースラインの触診可能な脾臓の長さ、無作為化前の８週間に輸血されたベースラインＲＢＣユニット、および調査部位によって層別化される。

盲検処置（ＭＭＢおよびプラセボまたはＤＡＮおよびプラセボ）は、プロトコルで指定された基準に従って、血小板減少症、好中球減少症、非造血系または他の毒性に起因して中断および／または軽減されてもよい。減少した用量での治療の継続が、治療の中止よりも好ましいが、治療を継続する能力および／または治療の安全な継続のために必要な試験の特定の手順を損なう疾患の進行または毒性が観察された場合、治験依頼者の判断において、研究処置を中止する。プロトコルまたは白血病形質転換に従って定義される症候性の脾臓進行が確認された対象は、研究処置を中止する。ＤＡＮに関して無作為化された対象は、症候性脾臓進行の確認についてのプロトコル定義基準を満たしている場合、無作為化処置期間中いつでもＭＭＢに交差させてもよい。

対象が処置を中止した場合、事象の予定（輸血記録、症状評価、および患者報告結果［ＰＲＯ］を含む）に従ってすべての試験評価を２４週間の終わりまで継続し、安全フォローアップ訪問および生存フォローアップ評価を含むフォローアップ手順を行うために、あらゆる試みが行われる。

対象または調査員にとって、処置を中止した後に対象が試験評価を継続することが不可能または許容できない場合にのみ、対象は試験から離脱する必要がある。

方法論：
スクリーニングおよびベースライン評価：
インフォームドコンセントが得られた後、スクリーニング活動が開始される。スクリーニング評価には、妊娠の可能性のある女性の血清妊娠検査（ＷＯＣＢＰ）、臨床検査（化学、鑑別を伴うＣＢＣ、および尿分析）、ウイルス学的スクリーニング、疾患関連の臨床兆候を含む身体検査、バイタルサイン、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、ダイナミック国際予後予測スコアリングシステム（ＤＩＰＳＳ、またはＤＩＰＳＳ－ｐｌｕｓ）の疾患評価、および米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＧＯＧ）パフォーマンスステータスが含まれる。ＡＥおよび重篤な有害事象（ＳＡＥ）の記録は、インフォームドコンセント形態（ＩＣＦ）の署名時から始まる。ＪＡＫ阻害剤治療の最後の経緯、最後の脾臓体積測定、および前の治療中の最良の脾臓反応（反応、安定した疾患、またはＩＷＧ基準に従った脾臓の進行）を含む、病歴および投薬履歴が記録される。対象が記入した麻薬性疼痛投薬ログの使用を含む併用投薬の記録が始まる。輸血前のＨｇｂ濃度、および臨床的に明らかな出血または事故／負傷などの要因に起因して輸血が行われたかどうかの文書化を含む、ＲＢＣ輸血の記録が開始される。無作為化前１２週間の輸血歴および輸血前のＨｇｂ濃度は、対象の記録から収集される。対象は、対象に付与されたｅＰＲＯデバイスの使用についてトレーニングを受ける。ｅＰＲＯデバイスは、自宅および研究訪問時に毎日ＰＲＯデータを収集するために患者によって使用される物理ハードウェアである。適格性を判断するために、ＭＦＳＡＦは、その場でｅＰＲＯデバイスを使用して１日で完了する。無作為化直前の連続７日間に、ｅＰＲＯデバイスを使用する毎日のＭＦＳＡＦ評価が、ベースラインＭＦＳＡＦ ＴＳＳを決定するために対象によって自宅で完了される。

ベースラインでは、尿妊娠検査（ＷＯＣＢＰの場合）が、臨床検査（化学、鑑別を伴うＣＢＣ、尿検査、および変異分析を含む探索的評価のための血液試料）、疾患関連の臨床兆候を含む身体検査、バイタルサイン、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、ならびにＡＥおよびＳＡＥ、ＲＢＣ輸血、および併用薬の継続的な記録と共に行われる。層別化のためのベースライン脾臓長の測定は、身体検査の一部として触診（または超音波）によって行われる。

脾臓体積の一貫したベースライン評価を提供するために、ベースライン磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）走査、または対象がＭＲＩを受けることができない場合にはコンピューター断層撮影（ＣＴ）走査を以下の期間内に行う必要がある：スクリーニング時に脾臓のサイズを低下することが既知である任意の積極的なＭＦ治療（ＪＡＫ阻害剤を含む）を受けた対象については、走査を１日目前の１週間以内に（可能であれば３日以内が望ましい）行う必要があり、スクリーニング期間の開始時に脾臓のサイズを低下することが既知である積極的なＭＦ治療を受けていない対象については、走査を研究処置の初回投与（１日目）前の１４日以内に行う必要がある。しかしながら、走査の結果は、研究処置を開始する前に必要ではない。

ＭＦＳＡＦベースライン評価は、自宅でｅＰＲＯデバイスを使用して電子的に完了する。毎日の評価は、無作為化の直前に７日間連続して（ＢＬ１日～ＢＬ７日）完了する。この７日間の評価期間から１日３回超のＭＦＳＡＦ ＴＳＳ結果が欠落した場合にはスコアは欠落しているとみなされ、対象を無作為化しない必要がある。したがって、対象がベースラインＭＦＳＡＦ日を欠落したことがサイトに通知された場合は、すぐに対象に連絡し、毎日の評価を完了することの重要性について助言することが重要である。対象の非準拠以外の理由（ｅＰＲＯデバイスの技術的な問題など）に起因してベースラインＭＦＳＡＦを欠落した場合は、治験依頼者に連絡して指導を求める必要がある。

ベースライン評価は、癌の調査および処置のための欧州組織 生活の質に関する質問（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０）、患者報告アウトカム測定情報システム（ＰＲＯＭＩＳ）－身体機能、患者の印象による総合重症度（ＰＧＩＳ）、およびＥｕｒｏＱｏＬ Ｆｉｖｅ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ（ＥＱ－５Ｄ）のための現場訪問中に、ｅＰＲＯデバイスを使用して電子的に完了する。

研究処置の初日（１日目）：
研究処置の初回投与（１日目）は、無作為化後３日以内に行われる。対象は、初回投与後最低４時間は観察のために留まる必要があり、降圧治療は、初回投与日には、研究処置の投与後少なくとも４時間までしてはならない。１日目の研究手順には、研究処置の分配、身体検査、バイタルサイン、ＥＣＧ、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、ならびに毎日のＭＦＳＡＦ記録および毎日の研究処置自己管理の開始が含まれる。

有効性評価：
輸血の状態を評価するために、輸血前Ｈｇｂ濃度を含むＲＢＣ輸血履歴が、無作為化前の１２週間および中止までの各訪問時に、対象の記録から収集される。無作為化処置期間では、対象が治療を中止した場合でも輸血およびＣＢＣの記録は少なくとも４週間に１回行われる。非盲検延長処置期間では、輸血おおびＣＢＣの記録は、９６週目の終わりまでまたは中止まで、各研究訪問時において継続される。

ＰＲＯアンケートは、周期的に、電子的に完了する。ＭＦＳＡＦは、無作為化処置期間中、および非盲検延長処置期間の２５週間～４８週間までの各４週間期間の最後の７日間（±７日間）において、ｅＰＲＯデバイスを使用して毎日完了する。２４週目より前に処置を中止した対象は、２４週間の終わりまで毎日ＭＦＳＡＦ評価を継続する。

臨床、検査、および疾患の評価（ＥＣＯＧパフォーマンスステータスおよびＭＦ症状評価を含む）、ならびにＲＢＣ輸血の継続的な記録は、定期的な訪問時に完了する。

脾臓の体積は、２４週目および４８週目の終わりに、脾臓の進行を確認するために必要に応じて評価される。

無白血病生存およびＯＳは、生存率フォローアップ中に評価される。

安全性評価：ＡＥおよびＳＡＥの記録は、ＩＣＦに署名した時点で開始され、研究処置の最後の投与後３０日まで継続される。併用薬、臨床検査（化学、鑑別を伴うＣＢＣ、および尿検査）、尿妊娠検査、１２誘導ＥＣＧ、身体検査（触診または超音波による脾臓の長さの測定を含む）、およびバイタルサインは訪問時に完了する。

探索的評価：様々な時点で追加の探索的データが収集される。

薬物動態評価：ＰＫ分析用の血液試料は様々な時点で収集される。

対象数：最初は１８０人の対象で、最大２７０人まで増やしてもよい。

診断および包含の主な基準：
認可されたＪＡＫ阻害剤治療により以前に処置された、ＰＭＦ、ＰＶ後ＭＦ、またはＥＴ後ＭＦを有する症候性貧血患者。

包含基準：
１．１８年歳以上の年齢
２．世界保健機関（ＷＨＯ）２０１６基準に従ったＰＭＦ、または国際ワーキンググループ－骨髄増殖性腫瘍研究および処置（ＩＷＧ－ＭＲＴ）基準に従ったＰＶ／ＥＴ後ＭＦの確定診断
３．症候性、スクリーニング検査時に単一のＭＦＳＡＦｖ４．０評価によって評価された１０ユニット以上のＭＦＳＡＦ ＴＳＳとして定義
４．貧血、以下のいずれかとして定義される：
－任意の対象について、ベースライン評価（ＢＬ１）の初日前の２８日以内に輸血を受け、輸血前に１０ｇ／ｄＬ未満のＨｇｂである、または
－スクリーニング時に継続しているＪＡＫ阻害剤治療を受けていない対象について、ベースライン期間中（ＢＬ１日～ＢＬ７日）、１０ｇ／ｄＬ未満のＨｇｂである、または
－スクリーニング時に進行中のＪＡＫ阻害剤治療を受けている対象について、ＪＡＫ阻害剤漸減の開始前のスクリーニング中に１０ｇ／ｄＬ未満のＨｇｂである
５．ＰＭＦまたはＰＶ／ＥＴ後ＭＦのために、９０日以上、あるいはＪＡＫ阻害剤治療が、８週目での４ユニット以上のＲＢＣ輸血の必要性によって、または血小板減少症、貧血、もしくは血腫のグレード３／４の有害事象（ＡＥ）によって複雑になった場合は２８日以上、認可されたＪＡＫ阻害剤で以前に処置されている
－スクリーニング前にＪＡＫ阻害剤治療を中止した対象は、追加の非処置間隔を必要としない
－スクリーニングでＪＡＫ阻害剤治療中の対象について、ＪＡＫ阻害剤治療は、少なくとも１週間にわたって漸減する必要があり、非処置間隔は、ＢＬ１日の７日前（ベースラインＭＦＳＡＦ評価の連続した７日間の初日）に開始する。
６．無作為化前の任意の時点でスクリーニング中に評価される、５ｃｍ以上の、ＬＣＭ未満の、または画像（超音波、ＭＲＩ、もしくはＣＴが許容される）上で４５０ｃｍ^３以上の体積である、触診可能な脾臓を有すると定義されるベースライン脾腫
７．ＤＩＰＳＳまたはＤＩＰＳＳ－ｐｌｕｓで定義される高リスク、中間－２リスク、または中間－１リスク
８．同種幹細胞移植は計画しない
９．許容される実験室評価：

１０．米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが０、１、または２である
１１．平均余命＞２４週間
１２．ＩＣＦを理解することができ、署名する意思がある
１３．プロトコルに従ってｅＰＲＯデバイスを使用してＰＲＯ評価を完了する意思があり、それを理解することができる
１４．ＷＯＣＢＰ、妊娠の可能性のあるパートナーを有する男性、および妊娠中または授乳中のパートナーを有する対象は、ＭＭＢの最初の投与から試験全体を通して、およびＭＭＢの最後の投与後６ヶ月間、臨床試験プロトコルの避妊要件に従うことに同意する必要がある。

除外基準：
１．表記された期間内に以下の処置を使用すること（基準ａ～ｉ）：
ａ．いつでもＭＭＢ
ｂ．無作為化前の２週間以内のＪＡＫ阻害剤治療（包含基準＃５を参照）
ｃ．無作為化前２週間以内の積極的な抗ＭＦ治療。非ＭＦ適応症に対するステロイドを含む支持療法を使用してもよい
ｄ．無作為化前１週間以内の強力なシトクロムＰ４５０３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）誘導物質
ｅ．無作為化前の４週間以内の治験薬
ｆ．無作為化前４週間以内の赤血球生成刺剤（ＥＳＡ）
ｇ．無作為化前３ヶ月以内のダナゾール
ｈ．無作為化前３ヶ月以内の脾臓照射
ｉ．シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、またはロスバスタチンによる現在の処置
２．外科的によって処置されたかまたは治療目的の放射線治療によって処置され、かつ、治癒したと推定される限局性前立腺癌を除く、前立腺癌の病歴
３．前立腺特異抗原（ＰＳＡ）＞４ｎｇ／ｍＬ
４．以前の脾臓摘出術のため、または脾臓体積測定のためにＭＲＩまたはＣＴ走査を受けることを望まないかもしくは受けることができないため、脾臓体積測定には不適切
５．次のいずれか（基準ａ～ｋ）：
ａ．不制御な活動性感染症（制御下にあるかまたは感染予防としての外来患者抗菌処置および／または抗ウイルス処置を受けている対象が、試験に含まれてもよい）を含むがこれらに限定されない、不制御な併発疾患
ｂ．重大な活動性または慢性的出血事象が、無作為化前４週間以内に、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０によるグレード２以上
ｃ．無作為化前６ヶ月以内の不安定狭心症
ｄ．無作為化前６ヶ月以内の症候性うっ血性心不全
ｅ．無作為化前６ヶ月以内の制御不能な心不整脈
ｆ．脚ブロックに起因しない限り、ＱＴｃＦ間隔＞５００ミリ秒
ｇ．処置にもかかわらず現在の進行性血栓症
ｈ．ポルフィリン症の病歴
ｉ．チャイルド・ピュー（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ）スコア１０以上
ｊ．精神病、社会的状況、または試験要件の遵守を制限し得るか、もしくは調査員もしくは治験依頼者の判断による研究結果の解釈を妨げ得る任意の他の状態
ｋ．治験処置前および処置中のＭＦ治療および他の薬物治療に関するプロトコル制限を遵守できないかまたはその意思がない
６．以前または同時の悪性腫瘍を有し、その自然経過または処置が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる重大な可能性を有する対象
７．鉄、ビタミンＢ１２、もしくは葉酸欠乏症による既知の臨床的に重大な貧血、または自己免疫性もしくは遺伝性溶血性貧血、または胃腸出血
８．ＨＩＶの既知の陽性状態
９．慢性かつ活動性または急性ウイルス性Ａ型、Ｂ型、もしくはＣ型肝炎感染、またはＢ型もしくはＣ型肝炎キャリア（Ｂ型およびＣ型肝炎に必要な検査）
１０．ＣＴＣＡＥｖ５．０によるグレード１より大きい、以前の処置による未解決の非血液毒性
１１．末梢神経障害の存在が、ＣＴＣＡＥｖ５．０によるグレード２以上
１２．すでに妊娠中または授乳中の女性
１３．ＭＭＢもしくはＤＡＮ、それらの代謝物、または製剤添加剤に対する既知の不耐性または過敏症。
１４．ガラクトース不耐症、Ｌａｐｐラクターゼ欠損症、またはグルコース－ガラクトース吸収不良の希少な遺伝的問題を有する患者。注記：ＤＡＮカプセルはラクトースを含む。

治験製品、参照治療、ならびにプラセボの投与量および投与形式：
ＭＭＢおよびＤＡＮのプラセボまたはＤＡＮおよびＭＭＢのプラセボを、食物に関係なく、毎日ほぼ同じ時間に経口的に自己投与する。ＭＭＢの開始用量は２００ｍｇであり、好ましくは朝に投与する。ＤＡＮの開始用量は、６００ｍｇの総１日用量である。ＭＭＢまたはＤＡＮによる盲検処置および非盲検処置は、必要に応じて漸減し、血小板減少症、好中球減少症、またはプロトコル指定基準に従った他の毒性に起因して中断および／または軽減してもよい。

この試験の開始ＭＭＢ用量は２００ｍｇである。この用量は、脾腫、全身症状、および貧血利益の臨床的改善をもたらし、第３相ＳＩＭＰＬＩＦＹ試験で観察された重大な薬物関連の安全性の懸念なしに、長期間の使用にわたって良好な認容性であった。この試験での開始ＤＡＮ用量は、６００ｍｇの総１日用量である。４８週目まで非盲検ＤＡＮ処置を継続している対象は、総１日用量４００ｍｇの減少した用量を受け、反応を維持するために必要な最小用量まで徐々に減少してもよい。研究処置用量は、処置に関連する毒性に起因して減少される。

処置期間：
無作為化処置期間は２４週間である。ＭＭＢによる非盲検長期処置（ＭＭＢに関して無作為化されたものの場合）またはＭＭＢによる処置との交差（ＤＡＮを受けるために無作為化されたものの場合）は、２０４週の終わりまで、すなわち、約４年の総処置期間まで継続してもよい。スクリーニング、無作為化処置、非盲検延長処置、およびフォローアップ期間を含む試験への最大参加期間は、約７年間である。

ＭＭＢ延長試験への移行は、利用可能の場合、対象が少なくとも４８週間の試験中で完了した時点で行ってもよい。

評価基準：
主要エンドポイント：
２４週目でのＭＦＳＡＦ ＴＳＳ奏効率。ＴＳＳ奏効率は、ベースラインと比較して、２４週間の終わりの直前の２８日間にわたって５０％以上のＴＳＳの減少を達成した対象の割合として定義される。

副次的エンドポイント（省略）：
２４週間の終わりにＴＩ状態を有する対象の割合；２４週間の終わりの直前の１２週間以上にわたってＲＢＣ輸血を必要とせず（臨床的に明白な出血の場合を除く）、８ｇ／ｄＬ以上のＨｇｂレベルを有すると定義される。すべての対象で評価

ＳＲＲ；脾臓反応（２４週間の終わりにベースラインから３５％以上の脾臓の体積の減少）を示す対象の割合として定義される

他の副次的エンドポイントには、貧血利益の測定および反応期間、ベースラインＭＦＳＡＦ ＴＳＳからの平均変化、安全性評価、生存分析、ＰＲＯにおけるベースラインからの変化、およびＭＭＢの血漿中濃度が含まれる。

探索的エンドポイント（省略形）：
探索的エンドポイントには、脾臓進行までの時間および他のエンドポイントが含まれる。

定義：
骨髄線維症症状評価形態総症状スコア（ＭＦＳＡＦ ＴＳＳ）：
症状：スクリーニング検査時にＭＦＳＡＦｖ４．０によって評価された１０ユニット以上のＭＦＳＡ ＴＳＳ。
ベースラインＭＦＳＡＦ ＴＳＳ：無作為化直前の連続７日間（ＢＬ１日～ＢＬ７日）の１日あたりのＭＦＳＡＦ ＴＳＳの平均。
ＭＦＳＡＦ ＴＳＳ反応：ベースラインと比較して、２４週目におけるＭＦＳＡＦ ＴＳＳの５０％の減少、すなわち、２４週間の終わる前の連続２８日間からの毎日のＴＳＳの平均。

脾臓反応および進行：
脾臓の反応：ベースラインから３５％以上の脾臓体積の減少。
脾臓進行の確認：以下の基準の両方を満たすものとして定義される：
・グレード２以上（すなわち、ベースラインから１０％以上）の体重減少を伴う早期満腹感の悪化、または以下のいずれかに続く持続性脾臓痛の悪化：
・毎日２週間連続の麻薬性鎮痛薬、または
・ベースラインから５０％以上の麻薬性鎮痛薬の１日用量の増加。
・ベースラインから１５％以上の脾臓体積の増加（追加の磁気共鳴画像法［ＭＲＩ］またはコンピューター断層撮影［ＣＴ］走査を行って脾臓の進行を確認する）。

貧血：
貧血：研究の適格性を目的として、次のいずれかとして定義される：
・任意の対象について；ベースライン評価（ＢＬ１）の初日前２８日以内に輸血を受け、輸血前にＨｇｂ＜１０ｇ／ｄＬを有する、または
・スクリーニング時に継続しているＪＡＫ阻害剤治療を受けていない対象について；ベースライン期間中（ＢＬ１日～ＢＬ７日）、１０ｇ／ｄＬ未満のＨｇｂである、または
・スクリーニング時に継続しているＪＡＫ阻害剤治療を受けている対象について；ＪＡＫ阻害剤漸減の開始前のスクリーニング中、１０ｇ／ｄＬ未満のＨｇｂである
ベースラインＨｇｂレベル：輸血前（輸血前７日まで）のＨｇｂ値が使用される、ＲＢＣ輸血を２８日以内に受けた場合を除き、無作為化前に最後に観察されたＨｇｂ。
ベースラインＲＢＣ輸血の必要性：１ヶ月に必要なＲＢＣ輸血のユニット数；無作為化前の８週間に与えられたＲＢＣ輸血の数から決定される（注：輸血履歴は、無作為化前の１２週間にわたって収集される）。
輸血非依存性（ＴＩ）：１２週間以上にわたってＲＢＣ輸血を必要とせず（臨床的に明らかな出血の場合を除く）、８ｇ／ｄＬ以上のＨｇｂレベルを有する。
輸血依存性（ＴＤ）：無作為化の８週間前に４ユニット以上のＲＢＣ輸血が必要である。９．５ｇ／ｄＬ以下のＨｇｂレベルがＴＤに計数される。臨床的に明白な出血、または事故／傷害（調査員によって評価される）のために与えられたＲＢＣ輸血は、ＴＤに計数されない。
輸血の必要性（ＴＲ）：ＴＤまたはＴＩの基準を満たさない。
ＴＩ反応の持続期間：ＴＩ状態が確立された１２週間の最初の日から、最初のＲＢＣ輸血（臨床的に明らかな出血の場合を除く）または８ｇ／ｄＬ未満のＨｇｂレベルまでの日数。
ＴＩ状態への変換：ベースラインでＴＤまたはＴＲであった対象について、１２週間以上にわたってＲＢＣ輸血の必要性がなくなり（臨床的に明白な出血の場合を除く）、８ｇ／ｄＬ以上のＨｇｂレベルを有する。
ＴＤ状態への変換：ベースラインでＴＩまたはＴＲであった対象について、２４週（およびＭＭＢ群では４８週）前の８週間に、４ＲＢＣユニット以上の必要性の発生すること。
ＲＢＣ輸血の割合：臨床的に明白な出血または事故／傷害に関連しない、１ヶ月あたりのＲＢＣユニットの平均数。

白血病性形質転換（Ｌｅｕｋｅｍｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）：
白血病性形質転換：２週間以上にわたって続く１×１０^９／Ｌ以上の絶対芽球数に関連する、２０％以上の骨髄芽球数または２０％以上の末梢血芽球含有量

用量の調整または停止の基準
血小板減少症、好中球減少症、または他の毒性に起因して、盲検処置（ＭＭＢおよびプラセボまたはＤＡＮおよびプラセボ）およびＭＭＢまたはＤＡＮによる非盲検処置を中断および／または軽減する。無作為化処置期間中、毒性が発生した場合には、研究処置の両方の成分、すなわちＭＭＢとプラセボまたはＤＡＮおよびプラセボの用量は、以下のプロトコル指定基準に従って減少される。

減少した用量での研究処置の継続は、処置の中止よりも好ましい。用量の減少は、非血液学的または他の毒性の場合を除いて、連続的な用量の減少によるものである。次の項目で説明するように、処置は漸減を含めて最大２８日間中断され、再開されてもよい。毒性が２８日を超えて持続する場合は、治験依頼者の認可を得て処置を再開してもよい。毒性が再発した場合、追加の処置中断をしてもよく、処置が再開された場合は連続的な用量減少を適用してもよい。毒性が解消されたとき、またはベースライングレードに戻ったときに、再漸増が許可される。

血小板減少症での用量調整
血小板数は研究全体を通して監視され、研究処置用量は血小板減少症の程度に基づいて調整される。治験依頼者の裁量により、毒性が解消されたとき、またはベースライングレードに戻ったときに、再漸増が許可される。

脾臓の進行、白血病性形質転換、および疾患の進行
症候性の脾臓進行または白血病形質転換が確認された対象は、研究処置を中止する。症候性の脾臓進行が確認されたために中止したＤＡＮに関して無作為化された対象は、ＭＭＢによる非盲検処置と交差してもよい。

治験依頼者の判断において、治療を継続する能力および／または治療の安全な継続に必要な試験に特有の手順を損なう疾患の進行または毒性が観察された場合、研究処置は中止される。

研究処置の交差
２４週目の前に、対象は、２４週間のすべての評価を完了した後、非盲検ＭＭＢを受けることを望むかどうかを調査員または被指名人と話し合う。２４週目のすべての評価が完了した後、対象は、試験基準に従って制限されていない限り、非盲検延長処置期間中にＭＭＢを受けることができる。

非盲検ＭＭＢを受けることを所望し、かつ、受けることができる対象は、以下の時点で非盲検ＭＭＢを開始し、２０４週の終わりまで治療を継続してもよい。
・無作為化処置期間およびすべての２４週の評価を完了した場合、２４週間の終わり。
・２４週間の終わりより前にＤＡＮによる処置を中止したが、研究評価を継続し、禁止された薬物治を受けなかった場合には、２４週間の終わり。
・プロトコルで定義された症候性の脾臓進行の基準を満たし、非盲検プロセスに従ってＤＡＮによる無作為化処置を受けたことが確認された場合には、無作為化処置期間中いつでも。

すべての２４週の評価を含む無作為化処置期間の完了時に、非盲検ＭＭＢを受けることを選択し、プロトコルによる制限を受けていない対象は、無作為化処置期間中にＭＭＢに関連する毒性が疑われるために研究処置用量を減少させた場合を除き、２００ｍｇの開始用量により処置を開始する。用量の再漸増は、毒性が解消されたときまたはベースライングレードに戻ったときに、治験依頼者の裁量で、最大１日量２００ｍｇＭＭＢまで許可される。

２４週間の終わりに臨床的利益を受け、かつ、ＭＭＢに交差しない、ＤＡＮを受けるために無作為化された対象は、４００ｍｇの最大総１日用量で４８週目まで非盲検ＤＡＮ治療を継続することができる。無作為化処置期間中に減少した用量のＤＡＮを受けた対象は、減少した用量を維持する必要がある。ＤＡＮによる非盲検処置中、反応を維持するために必要な最小用量まで用量を徐々に減らしてもよい。非盲検ＭＭＢまたはＤＡＮを継続しないことを選択した対象は、研究処置を中止する。

ＭＯＭＥＮＴＵＭ試験は、以前にＪＡＫ阻害剤療法（ＭＯＭＥＮＴＵＭ試験）で処置された、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後（ＰＶ）骨髄線維症、または本態性血小板血症（ＥＴ）後骨髄線維症を有する患者でのモメロチニブ（ＭＭＢ）対ダナゾール（ＤＡＮ）の活性を評価するための無作為化二重盲検第３相試験である。第３相試験の結果は、輸血の負担、および全身症状、脾腫、ならびに貧血の軽減におけるＭＭＢの臨床的利益（例えば、上記の通り）を確認している。貧血の利益と患者が報告した臨床的利益の測定値との間の関連は、第３相試験の結果によって確認されている。

前述の発明は、理解を明確にするために例示および例としてある程度詳細に説明されてきたが、添付の特許請求の範囲の趣旨または範囲から逸脱することなく、本発明の教示に照らして、本発明に特定の変更および修正が可能であることは当業者に容易に明らかである。

したがって、上記は単に本発明の原理を例示するものである。当業者は、本明細書に明示的に記載または示されていないが、本発明の原理を具体化し、その趣旨および範囲内に含まれる様々な調整を考案することができることが理解されよう。さらに、本明細書に列挙されたすべての例および条件付き言語は、主に、読み手が本発明の原理および発明者が当該技術分野を促進することに寄与する概念を理解するのを助けることを意図し、そのような具体的に列挙された例および条件に限定されないものとして解釈されるべきである。さらに、本発明の原理、態様、および実施形態、ならびにそれらの特定の例を記載する本明細書のすべての記述は、それらの構造的および機能的同等物の両方を包含することを意図する。さらに、そのような同等物には、現在既知である同等物および将来開発される同等物の両方、すなわち、構造に関係なく同じ機能を実行する開発された任意の要素が含まれることが意図される。さらに、本明細書に開示されるものは、そのような開示が特許請求の範囲に明示的に記載されているかどうかにかかわらず、公衆に付与することを意図するものではない。

したがって、本発明の範囲は、本明細書に示され、説明される例示的な実施形態に限定されることを意図するものではない。むしろ、本発明の範囲および趣旨は、添付の特許請求の範囲によって具体化される。特許請求の範囲では、米国特許法第１１２条（ｆ）または米国特許法第１１２条（６）は、正確な句「ｍｅａｎｓ ｆｏｒ」または正確な句「ｓｔｅｐ ｆｏｒ」が、特許請求項中のそのような制限の最初に記載されている場合にのみ、特許請求項での制限が適用され、そのような正確な句が特許請求項中の制限で使用されていない場合、米国特許法第１１２条（ｆ）または米国特許法第１１２条（６）は適用されないと定義される。

Claims (66)

1. 対象における骨髄線維症を処置する方法であって、
   （ｉ）骨髄線維症および（ｉｉ）１５０×１０^９／Ｌ未満の血小板数を有すると同定された対象に、治療有効量のモメロチニブまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
2. 前記対象が、１００×１０^９／Ｌ未満の血小板数を有すると同定される、請求項１に記載の方法。
3. 前記対象が、５０×１０^９／Ｌ未満の血小板数を有すると同定される、請求項２に記載の方法。
4. 前記血小板数が、モメロチニブ治療の開始前の１週間以内に決定されたベースライン血小板数であり、前記対象が、モメロチニブ治療前に少なくとも２週間、以前のＪＡＫ阻害剤治療により処置されていない、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 骨髄線維症を有する対象の試料中の血小板のレベルを決定する初期の工程をさらに含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記対象が、以前にＪＡＫ阻害剤により処置されている、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記対象が、以前にルキソリチニブにより処置されている、請求項６に記載の方法。
8. 前記対象が、ルキソリチニブに対して不十分な反応を示したか、またはルキソリチニブに不耐性である成人である、請求項７に記載の方法。
9. 前記対象が、以前のルキソリチニブ治療に反応しなかったか、または反応しなくなった、請求項７に記載の方法。
10. 前記対象が、以前にフェドラチニブにより処置されている、請求項６に記載の方法。
11. 前記対象が、フェドラチニブに対して不十分な反応を示したか、またはフェドラチニブに不耐性である成人である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記対象が、以前のフェドラチニブ治療に反応しなかったか、または反応しなくなった、請求項１０に記載の方法。
13. 前記対象が、ＪＡＫ阻害剤治療を未経験である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記骨髄線維症が、中間リスクまたは高リスクの骨髄線維症である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記骨髄線維症が、中間－２リスクまたは高リスクの骨髄線維症である、請求項１４に記載の方法。
16. 前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記骨髄線維症が、真性多血症後または本態性血小板血症後の骨髄線維症（ＰＶ／ＥＴ後ＭＦ）である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記モメロチニブまたはその薬学的に許容される塩が、モメロチニブ二塩酸塩である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記モメロチニブまたはその薬学的に許容される塩が、モメロチニブ二塩酸塩一水和物である、請求項１８に記載の方法。
20. 前記モメロチニブまたはその薬学的に許容される塩が、モメロチニブ二塩酸塩一水和物形態ＩＩである、請求項１９に記載の方法。
21. 前記モメロチニブ二塩酸塩一水和物形態ＩＩが、Ｔ＝１００°Ｋで、ａ＝１０．２８３７（６）Å、ｂ＝１０．４９８１（６）Å、ｃ＝１ｌ．５１４３（７）Å、α＝８３．２９７（２）°、β＝８７．６４９（２）°、ｙ＝６７．４４５（２）°、および三斜晶系Ｐ－１空間群の単位格子パラメータを有する結晶を含む結晶形態である、請求項２０に記載の方法。
22. 前記モメロチニブ二塩酸塩一水和物形態ＩＩが、実質的に図１９に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項２０に記載の方法。
23. 前記モメロチニブ二塩酸塩一水和物形態ＩＩが、約７．７°、１９．３°、２４．０°、２５．７°、および２９．６°２－θ±０．２°２－θにピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項２０に記載の方法。
24. 前記モメロチニブ二塩酸塩一水和物形態ＩＩが、実質的に図２２に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる、請求項２０に記載の方法。
25. 前記モメロチニブ二塩酸塩一水和物形態ＩＩが、実質的に図２８に示される動的蒸気収着（ＤＶＳ）パターンによって特徴付けられる、請求項２０に記載の方法。
26. 前記モメロチニブまたはその薬学的に許容される塩が、経口投与される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記モメロチニブまたはその薬学的に許容される塩が、毎日投与される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記モメロチニブまたはその薬学的に許容される塩が、１日１回投与される、請求項２７に記載の方法。
29. 前記治療有効量が、５０ｍｇ／日～２００ｍｇ／日である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記治療有効量が、２００ｍｇ／日である、請求項２９に記載の方法。
31. 前記治療有効量が、１５０ｍｇ／日である、請求項２９に記載の方法。
32. 前記治療有効量が、１００ｍｇ／日である、請求項２９に記載の方法。
33. 前記治療有効量が、５０ｍｇ／日である、請求項２９に記載の方法。
34. 対象における骨髄線維症を処置する方法であって、
    骨髄線維症を有する対象に、治療有効安定用量のモメロチニブまたはその薬学的に許容される塩を、複数週間の処置期間にわたって投与することを含み、前記対象は、前記処置期間中に所定の閾値血小板数を上回る血小板数を維持すると評価される、方法。
35. 前記安定用量が、２００ｍｇ／日である、請求項３４に記載の方法。
36. 前記モメロチニブまたはその薬学的に許容される塩が、経口投与される、請求項３５に記載の方法。
37. 前記モメロチニブまたはその薬学的に許容される塩が、１日１回投与される、請求項３５または３６に記載の方法。
38. 前記対象が、以前にＪＡＫ阻害剤により処置された、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記対象が、以前にルキソリチニブにより処置されている、請求項３８に記載の方法。
40. 前記対象が、ルキソリチニブに対して不十分な反応を示したか、またはルキソリチニブに不耐性である成人である、請求項３９に記載の方法。
41. 前記対象が、以前のルキソリチニブ治療に反応しなかったか、または反応しなくなった、請求項３９に記載の方法。
42. 前記対象が、以前にフェドラチニブにより処置されている、請求項３８に記載の方法。
43. 前記対象が、フェドラチニブに対して不十分な反応を示したか、またはフェドラチニブに不耐性である成人である、請求項４２に記載の方法。
44. 前記対象が、以前のフェドラチニブ治療に反応しなかったか、または反応しなくなった、請求項４２に記載の方法。
45. 前記対象が、ＪＡＫ阻害剤治療を未経験である、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記骨髄線維症が、中間リスクまたは高リスクの骨髄線維症である、請求項３４～４５のいずれか一項に記載の方法。
47. 前記骨髄線維症が、中間－２リスクまたは高リスクの骨髄線維症である、請求項４６に記載の方法。
48. 前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である、請求項３４～４７のいずれか一項に記載の方法。
49. 前記骨髄線維症が、真性多血症後または本態性血小板血症後の骨髄線維症である、請求項３４～４７のいずれか一項に記載の方法。
50. 前記モメロチニブまたはその薬学的に許容される塩が、モメロチニブ二塩酸塩である、請求項３４～４９のいずれか一項に記載の方法。
51. 前記モメロチニブまたはその薬学的に許容される塩が、モメロチニブ二塩酸塩一水和物である、請求項５０に記載の方法。
52. 前記モメロチニブまたはその薬学的に許容される塩が、モメロチニブ二塩酸塩一水和物形態ＩＩである、請求項５１に記載の方法。
53. 前記モメロチニブ二塩酸塩一水和物形態ＩＩが、Ｔ＝１００°Ｋで、ａ＝１０．２８３７（６）Å、ｂ＝１０．４９８１（６）Å、ｃ＝１ｌ．５１４３（７）Å、α＝８３．２９７（２）°、β＝８７．６４９（２）°、ｙ＝６７．４４５（２）、および三斜晶系Ｐ－１空間群の単位格子パラメータを有する結晶を含む結晶形態である、請求項５２に記載の方法。
54. 前記モメロチニブ二塩酸塩一水和物形態ＩＩが、実質的に図１９に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項５２に記載の方法。
55. 前記モメロチニブ二塩酸塩一水和物形態ＩＩが、約７．７°、１９．３°、２４．０°、２５．７°、および２９．６°２－θ±０．２°２－θにピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項５２に記載の方法。
56. 前記モメロチニブ二塩酸塩一水和物形態ＩＩが、実質的に図２２に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる、請求項５２に記載の方法。
57. 前記モメロチニブ二塩酸塩一水和物形態ＩＩが、実質的に図２８に示される動的蒸気収着（ＤＶＳ）パターンによって特徴付けられる、請求項５２に記載の方法。
58. 前記対象が、前記処置期間中、５０×１０^９／Ｌ以上の閾値血小板数を上回る血小板数を維持する、請求項３４～５７のいずれか一項に記載の方法。
59. 前記対象が、前記処置期間中、１００×１０^９／Ｌ以上の閾値血小板数を上回る血小板数を維持する、請求項３４～５７のいずれか一項に記載の方法。
60. 前記対象が、前記処置期間中、１５０×１０^９／Ｌ未満の血小板数を維持する、請求項３４～５９のいずれか一項に記載の方法。
61. 前記対象が、前記処置期間中、１５０×１０^９／Ｌ以上の閾値血小板数を上回る血小板数を維持する、請求項３４～５９のいずれか一項に記載の方法。
62. 前記対象が、前記処置期間中、２００×１０^９／Ｌ以上の閾値血小板数を上回る血小板数を維持する、請求項６１に記載の方法。
63. 前記対象が、前記処置期間中、２５０×１０^９／Ｌ以上の閾値血小板数を上回る血小板数を維持する、請求項６１に記載の方法。
64. 複数週間の前記処置期間が、１２週間以上である、請求項３４～６３のいずれか一項に記載の方法。
65. 複数週間の前記処置期間が、２４週間以上である、請求項６４に記載の方法。
66. 複数週間の前記処置期間が、３６週間以上である、請求項６４に記載の方法。
    
    

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