JP2022502466A - 高度にシリル化されたＩｇＧ組成物による処理 - Google Patents
高度にシリル化されたＩｇＧ組成物による処理 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022502466A JP2022502466A JP2021519701A JP2021519701A JP2022502466A JP 2022502466 A JP2022502466 A JP 2022502466A JP 2021519701 A JP2021519701 A JP 2021519701A JP 2021519701 A JP2021519701 A JP 2021519701A JP 2022502466 A JP2022502466 A JP 2022502466A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ivig
- hsigg
- preparation
- dose
- effective dose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 105
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 90
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 claims description 68
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 21
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 19
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims description 19
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 8
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 8
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 206010065579 multifocal motor neuropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002017 Autoimmune Hypophysitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017309 Autoimmune hemolytic anemia, warm type Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003874 Common Variable Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031814 IgA Vasculitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012309 Linear IgA disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032384 Severe immune-mediated enteropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025851 Undifferentiated connective tissue disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017379 Undifferentiated connective tissue syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001974 autoimmune enteropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027625 autoimmune inner ear disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010063344 microscopic polyangiitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011610 primary hypophysitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035603 warm type autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010056508 Acquired epidermolysis bullosa Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019707 Cryoglobulinemic vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004332 Evans syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016905 Hashimoto encephalopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 241000702617 Human parvovirus B19 Species 0.000 claims description 2
- 208000021330 IgG4-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037142 IgG4-related systemic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004187 Immunoglobulin G4-Related Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000209 Isaacs syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058143 Lupus vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063685 Lymphocytic hypophysitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027982 Morphoea Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012192 Mucous membrane pemphigoid Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010072359 Neuromyotonia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005225 Opsoclonus-Myoclonus Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048705 Paraneoplastic cerebellar degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008223 Pemphigoid Gestationis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003670 Pure Red-Cell Aplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004160 Rasmussen subacute encephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010848 Schnitzler Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044223 Toxic epidermal necrolysis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000087 Toxic epidermal necrolysis Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005707 acquired angioedema Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000027137 acute motor axonal neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001977 ataxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010071578 autoimmune retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029407 autoimmune urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011114 epidermolysis bullosa acquisita Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 208000028780 ocular motility disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000813 polyradiculoneuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001373 regressive effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010048628 rheumatoid vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 claims description 2
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 claims 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000003669 immune deficiency disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 8
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 30
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 23
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- TXCIAUNLDRJGJZ-BILDWYJOSA-N CMP-N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(=O)C)[C@@H](O)C[C@]1(C(O)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(N=C(N)C=C2)=O)O1 TXCIAUNLDRJGJZ-BILDWYJOSA-N 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- 108090000141 Sialyltransferases Proteins 0.000 description 12
- 102000003838 Sialyltransferases Human genes 0.000 description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 12
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 11
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 10
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 9
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 8
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 7
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 7
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 7
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 5
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 5
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical class CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 102000000447 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Human genes 0.000 description 3
- 108010055817 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 2
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 2
- 102100029945 Beta-galactoside alpha-2,6-sialyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010008796 Chromaturia Diseases 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 238000004252 FT/ICR mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 2
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N N-acetylneuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N 0.000 description 2
- FDJKUWYYUZCUJX-KVNVFURPSA-N N-glycolylneuraminic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@](O)(C(O)=O)C[C@H](O)[C@H]1NC(=O)CO FDJKUWYYUZCUJX-KVNVFURPSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- HSCJRCZFDFQWRP-ABVWGUQPSA-N UDP-alpha-D-galactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-ABVWGUQPSA-N 0.000 description 2
- HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N Uridindiphosphoglukose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC1C(O)C(O)C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010064886 beta-D-galactoside alpha 2-6-sialyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 229940060155 neuac Drugs 0.000 description 2
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005016 nuclear Overhauser enhanced spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHRWPPVNXJWRG-LUWBGTNYSA-N (4S,5R,6R)-5-acetamido-4-hydroxy-2-phosphonooxy-6-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]oxane-2-carboxylic acid Chemical compound P(=O)(O)(O)OC1(C(O)=O)C[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@@H](O1)[C@H](O)[C@H](O)CO KRHRWPPVNXJWRG-LUWBGTNYSA-N 0.000 description 1
- KPAIBEKNDBAQDX-AKKDPBBWSA-N (4S,5R,6R)-5-amino-2,4-dihydroxy-3-(2-hydroxyacetyl)-6-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]oxane-2-carboxylic acid Chemical compound C(CO)(=O)C1C(C(O)=O)(O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)N)[C@H](O)[C@H](O)CO KPAIBEKNDBAQDX-AKKDPBBWSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710136191 Beta-galactoside alpha-2,6-sialyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000051366 Glycosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 108010046068 N-Acetyllactosamine Synthase Proteins 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- SUHQNCLNRUAGOO-UHFFFAOYSA-N N-glycoloyl-neuraminic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(NC(=O)CO)C(O)CC(=O)C(O)=O SUHQNCLNRUAGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDJKUWYYUZCUJX-UHFFFAOYSA-N N-glycolyl-beta-neuraminic acid Natural products OCC(O)C(O)C1OC(O)(C(O)=O)CC(O)C1NC(=O)CO FDJKUWYYUZCUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- -1 Polysorbate 80 TM Chemical compound 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- GBXZONVFWYCRPT-KVTDHHQDSA-N [(2s,3s,4r,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-1-oxohexan-2-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C=O)OP(O)(O)=O GBXZONVFWYCRPT-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 201000004339 autoimmune neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000000738 capillary electrophoresis-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940055240 carimune Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000001077 electron transfer detection Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229940028757 flebogamma Drugs 0.000 description 1
- 108010015750 fucose-binding lectin Proteins 0.000 description 1
- 229940119849 gamastan Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009600 gammagard Drugs 0.000 description 1
- 229940104556 gammaked Drugs 0.000 description 1
- 229940064401 gammaplex Drugs 0.000 description 1
- 150000002304 glucoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 229920000140 heteropolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940010510 hizentra Drugs 0.000 description 1
- 229940098197 human immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940008228 intravenous immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002704 mannoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000001225 nuclear magnetic resonance method Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 229940013982 octagam Drugs 0.000 description 1
- 238000000238 one-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical group 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002707 regulatory b cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000002305 strong-anion-exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001551 total correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39516—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum from serum, plasma
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/72—Increased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/005—Glycopeptides, glycoproteins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
高度にシアル酸付加されたＩｇＧ製剤を含む組成物、及びこのような製剤を使用して患者を治療するための方法が記載される。本出願は、ＩＶＩＧの有効用量の約１％〜１０％である、高度にシアル酸付加されたＩｇＧ（ｈｓｌｇＧ）製剤の用量が、ＩＶＩＧで治療される疾患を治療するのに有効であり得るという驚くべき発見に部分的に基づく。
Description
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１８年１０月１１日に出願された米国仮出願第６２／７４４，５３６号及び２０１９年７月２９日に出願された米国仮出願第６２／８７９，９３０号の利益を主張する。前述の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１８年１０月１１日に出願された米国仮出願第６２／７４４，５３６号及び２０１９年７月２９日に出願された米国仮出願第６２／８７９，９３０号の利益を主張する。前述の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
静注用免疫グロブリン（ＩＶＩｇ又はＩＶＩＧ；ＣＡＳ番号：９００７−８３−４）は、主にヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）からなる市販の治療薬製品（例えば、Ｂｉｖｉｇａｍ（登録商標）、Ｃａｒｉｍｕｎｅ（登録商標）、Ｃｕｖｉｔｒｕ（登録商標）、Ｆｌｅｂｏｇａｍｍａ（登録商標）、Ｇａｍｍａｇａｒｄ（登録商標）、ＧａｍａＳＴＡＮ（登録商標）、Ｇａｍｍａｋｅｄ（登録商標）、Ｇａｍｍａｐｌｅｘ（登録商標）、Ｇａｍｕｎｅｘ−Ｃ（登録商標）、Ｈｉｚｅｎｔｒａ（登録商標）、Ｈｙｑｖｉａ（登録商標）、Ｏｃｔａｇａｍ（登録商標）及びＰｒｉｖｉｇｅｎ（登録商標））である。ＩＶＩＧは、数千人の健康なドナーのプールされた血漿から調製され、したがって、ＩｇＧレパートリーの多様性が個々のドナーのものを超えることを確実にする。静注用免疫グロブリンは、多種多様な慢性自己免疫性及び全身性炎症状態を治療するために使用される。自己免疫性指標としては、特発性血小板減少性紫斑病（idiopathic thrombocytopenic purpura、ＩＴＰ）、川崎病、ギラン・バレー症候群及び他の自己免疫性神経障害、重症筋無力症、皮膚筋炎、並びにいくつかのまれな疾患が挙げられる。ＩＶＩｇの正確な作用機構は、十分に理解されていない。様々な研究が、自然免疫系及び適応免疫系（４、６）の構成要素を調節する一連の相互に排他的でない機構を文書化してきた。例えば、ＩＶＩＧは、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、制御性Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び単球／マクロファージ系に対するその作用によって、並びに炎症性サイトカイン、ケモカイン、及び病原性自己抗体などの可溶性因子の抑制又は中和によって、抗炎症応答を媒介することが示されてきた。
本出願は、ＩＶＩＧの有効用量の約１％〜１０％である、高度にシアル酸付加されたＩｇＧ（ｈｓＩｇＧ）製剤の用量が、ＩＶＩＧで治療される疾患を治療するのに有効であり得るという驚くべき発見に部分的に基づく。高度にシアル酸付加されたＩｇＧ製剤は、ＩＶＩＧから調製することができる。したがって、同様のＩＶＩＧは、ＩｇＧサブクラスの不均質な混合物、及びヒト血清中に存在することが予想される広範な抗体の配列を含む。ｈｓＩｇＧがＩＶＩＧから調製されるとき、多数のドナーは、Ｉｇレパートリーにおいて多様性を確保する。
高度にシアル酸付加されたＩｇＧ（ｈｓＩｇＧ）製剤は、ＩｇＧ抗体上の分枝状グリカンの少なくとも６０％が、ＮｅｕＡｃ−α２，６−Ｇａｌ末端結合を介して連結されるアルファ１，３分岐及びアルファ１，６分岐の両方にシアル酸を有する（すなわち、シアル酸付加される）、ＩｇＧ製剤である。言い換えれば、分枝状グリカンの少なくとも６０％が、各分岐上にシアル酸を有し、このシアル酸はＮｅｕＡｃであり、α２，６結合によってＧａｌに結合される。ＩｇＧ抗体は、ＦｃドメインのＮ２９７位及び高度にシアル酸付加されたＩｇＧ製剤中のグリコシル化部位を有し、ＩｇＧ抗体のＦｃドメイン上の分枝状グリカンの少なくとも６０％は、ＮｅｕＡｃ−α２，６−Ｇａｌ末端結合を介して連結されるα１，３及びα１，６分岐の両方にシアル酸を有する。ＩｇＧ抗体はまた、Ｆａｂ領域上に分枝状グリカンを有し得、これらの分枝状グリカンの少なくとも５０％は、ＮｅｕＡｃ−α２，６−Ｇａｌ末端結合を介して連結されるアルファ１，３及びアルファ１，６分岐の両方にシアル酸を有する。
ｈｓＩｇＧ製剤はまた、ＩＶＩＧから調製される場合、高度にシアル酸付加されたＩＶＩＧ又は超シアル酸付加ＩＶＧ製剤（ｈｓＩＶＩＧ）とも称され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法で使用されるｈｓＩｇＧ製剤はＩｇＧを含み、ＩｇＧ上の分枝状グリカンの少なくとも６０％（７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）が、α１，３分岐及びα１，６分岐の両方にシアル酸を有する。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ上のＦｃグリカンの少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％が、α１，３分岐及びα１，６分岐の両方にシアル酸を有する。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ上のＦａｂ分枝状グリカンの少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、又は８５％が、α１，３分岐及びα１，６分岐の両方にシアル酸を有する。場合によっては、ＩｇＧ上の分枝状グリカンの少なくとも８０％が、α１，３分岐及びα１，６分岐の両方にシアル酸を有する。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ上のＦｃグリカンの少なくとも８５％が、α１，３分岐及びα１，６分岐の両方にシアル酸を有する。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ上のＦａｂ分枝状グリカンの少なくとも６０％が、α１，３分岐及びα１，６分岐の両方にシアル酸を有する。
いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤中のタンパク質の少なくとも９０％、９２％、９３％、９４％又は９５％ｗ／ｗがＩｇＧである。
いくつかの実施形態では、本発明は、疾患を治療するための方法に関し、この方法は、ＩＶＩＧの有効用量の１％〜１０％である用量で、対象にｈｓＩｇＧ製剤を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＶＩＧの有効用量は、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、又は２０００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤を含む組成物は、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、又は２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、９７５、又は１０００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤を含む組成物は、毎日、週１回、週２回、隔週、毎月、半月ごとに、隔月、３日ごとに、４日ごとに、５日ごとに、６日ごとに、７日ごとに、１４日に１回、２１日に１回、２８日に１回、２８日間周期で連続２日間につき１日１回、又はＦＤＡ認可ＩＶＩＧ用量と同じ投与頻度で投与される。場合によっては、ｈｓＩｇＧ製剤は、ＩＶＩＧの有効頻度又は認可された投与頻度よりも少ない頻度で投与される。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤を含む組成物は、静脈内、皮下、又は筋肉内に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、単回用量で投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、複数用量で投与される。
いくつかの実施形態では、疾患は、炎症性疾患である。いくつかの実施形態では、対象は、抗体欠損症に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、原発性抗体欠損症に罹患している。いくつかの実施形態では、疾患は、自己抗体の存在に関連する。
いくつかの実施形態では、疾患は、神経疾患である。いくつかの実施形態では、神経疾患は、皮膚筋炎、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy、ＣＩＤＰ）、多巣性運動ニューロパチー（multifocal motor neuropathy、ＭＭＮ）、重症筋無力症及び全身硬直症候群からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、疾患は、免疫性血球減少症、パルボウイルスＢ１９関連赤血球無形成、骨髄腫及び慢性リンパ性白血病に対する二次性低ガンマグロブリン血症並びに骨髄移植後からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、疾患は、血管炎、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosis、ＳＬＥ）、粘膜類天疱瘡及びブドウ膜炎からなる群から選択され、皮膚科学において、川崎症候群、皮膚筋炎、中毒性表皮壊死症、及び水疱症を治療するために最も一般的に使用される。
いくつかの実施形態では、疾患は、ＩＶＩＧによる治療のためにＦＤＡに認可されている。いくつかの実施形態では、用量は、疾患に対するＦＤＡ認可ＩＶＩＧ用量の１％〜１０％（例えば、１％〜１０％、１〜９％、１〜８％、１〜７％、１〜６％、１〜５％、１〜４％、１〜３％、１〜２％、２〜１０％、２〜９％、２〜８％、２〜７％、２〜６％、２〜５％、２〜４％、２〜３％、３〜１０％、３〜９％、３〜８％、３〜７％、３〜６％、３〜５％、３〜４％、１〜２％、３％、２％又は１％）である。いくつかの実施形態では、ＩＶＩＧのＦＤＡ認可用量は、２００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、又は２０００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤を含む組成物は、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、又は２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、９７５、又は１０００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤を含む組成物は、毎日、週１回、週２回、隔週、毎月、半月ごとに、隔月、３日ごとに、４日ごとに、５日ごとに、６日ごとに、７日ごとに、１４日に１回、２１日に１回、２８日に１回、２８日間周期で連続２日間につき１日１回、又はＦＤＡ認可ＩＶＩＧ用量と同じ投与頻度で投与される。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤を含む組成物は、静脈内、皮下、又は筋肉内に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、単回用量で投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、複数用量で投与される。
いくつかの実施形態では、疾患は、以下からなる群から選択される：
心筋炎、
急性運動性軸索型ニューロパチー、
有痛脂肪症、
抗糸球体基底膜腎炎；グッドパスチャー症候群、
抗リン脂質抗体症候群（Antiphospholipid syndrome、ＡＰＳ、ＡＰＬＳ）、
抗合成酵素抗体症候群；筋炎、ＩＬＤ、
失調性ニューロパチー（急性及び慢性）、
自己免疫性腸症（Autoimmune enteropathy、ＡＩＥ）、
自己免疫性好中球減少症、
自己免疫性網膜症、
自己免疫性甲状腺炎、
自己免疫性蕁麻疹、
疱疹状皮膚炎、
後天性表皮水疱症、
本態性混合型クリオグロブリン血症、
多発血管炎性肉芽腫症（Granulomatosis with polyangiitis、ＧＰＡ）、
混合性結合組織病（Mixed connective tissue disease、ＭＣＴＤ）、
神経性筋強直症、
視神経炎、
傍腫瘍性小脳変性症、
抗Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸塩（Anti-N-Methyl-D-Aspartate、抗ＮＭＤＡ）受容体脳炎、
自己免疫性溶血性貧血、
自己免疫性血小板減少性紫斑病、
慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、
皮膚筋炎、
妊娠性類天疱瘡、
グレーブス病、
ギラン・バレー症候群、
ＩｇＧ４関連疾患
ランバート・イートン筋無力症候群、
ループス腎炎、
筋炎、
多巣性運動ニューロパチー、
重症筋無力症、
視神経脊髄炎、
尋常性天疱瘡、
多発筋炎、及び
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）。
心筋炎、
急性運動性軸索型ニューロパチー、
有痛脂肪症、
抗糸球体基底膜腎炎；グッドパスチャー症候群、
抗リン脂質抗体症候群（Antiphospholipid syndrome、ＡＰＳ、ＡＰＬＳ）、
抗合成酵素抗体症候群；筋炎、ＩＬＤ、
失調性ニューロパチー（急性及び慢性）、
自己免疫性腸症（Autoimmune enteropathy、ＡＩＥ）、
自己免疫性好中球減少症、
自己免疫性網膜症、
自己免疫性甲状腺炎、
自己免疫性蕁麻疹、
疱疹状皮膚炎、
後天性表皮水疱症、
本態性混合型クリオグロブリン血症、
多発血管炎性肉芽腫症（Granulomatosis with polyangiitis、ＧＰＡ）、
混合性結合組織病（Mixed connective tissue disease、ＭＣＴＤ）、
神経性筋強直症、
視神経炎、
傍腫瘍性小脳変性症、
抗Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸塩（Anti-N-Methyl-D-Aspartate、抗ＮＭＤＡ）受容体脳炎、
自己免疫性溶血性貧血、
自己免疫性血小板減少性紫斑病、
慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、
皮膚筋炎、
妊娠性類天疱瘡、
グレーブス病、
ギラン・バレー症候群、
ＩｇＧ４関連疾患
ランバート・イートン筋無力症候群、
ループス腎炎、
筋炎、
多巣性運動ニューロパチー、
重症筋無力症、
視神経脊髄炎、
尋常性天疱瘡、
多発筋炎、及び
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）。
いくつかの実施形態では、疾患は、以下からなる群から選択される：
急性播種性脳脊髄炎（Acute disseminated encephalomyelitis、ＡＤＥＭ）、
自己免疫性血管性浮腫（後天性血管性浮腫ＩＩ型）、
自己免疫性肝炎（Ｉ型及びＩＩ型）、
自己免疫性下垂体炎；リンパ球性下垂体炎、
自己免疫性内耳疾患（Autoimmune inner ear disease、ＡＩＥＤ）、
エバンス症候群、
グレーブス眼症、
橋本脳症、
ＩｇＡ血管炎（IgA vasculitis、ＩｇＡＶ）、
潜在性自己免疫性肝炎、
線状ＩｇＡ病（Linear IgA disease、ＬＡＤ）、
ループス血管炎、
膜様糸球体腎炎、
顕微鏡的多発血管炎（Microscopic polyangiitis、ＭＰＡ）、
モーレン潰瘍、
モルフェア、
オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、
オルド甲状腺炎、
回帰性リウマチ、
神経芽腫を有する傍腫瘍性オプソクローヌス・ミオクローヌス運動失調症、
小児自己免疫性溶連菌関連性精神神経障害（Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcus、ＰＡＮＤＡＳ）、
心膜切開後症候群、
原発性胆汁性肝硬変（Primary biliary cirrhosis、ＰＢＣ）、
ラスムッセン脳炎、
リウマトイド血管炎、
シュニッツラー症候群、
シデナム舞踏病、
未分化結合組織病（Undifferentiated connective tissue disease、ＵＣＴＤ）、及び
ミラー・フィッシャー症候群。
急性播種性脳脊髄炎（Acute disseminated encephalomyelitis、ＡＤＥＭ）、
自己免疫性血管性浮腫（後天性血管性浮腫ＩＩ型）、
自己免疫性肝炎（Ｉ型及びＩＩ型）、
自己免疫性下垂体炎；リンパ球性下垂体炎、
自己免疫性内耳疾患（Autoimmune inner ear disease、ＡＩＥＤ）、
エバンス症候群、
グレーブス眼症、
橋本脳症、
ＩｇＡ血管炎（IgA vasculitis、ＩｇＡＶ）、
潜在性自己免疫性肝炎、
線状ＩｇＡ病（Linear IgA disease、ＬＡＤ）、
ループス血管炎、
膜様糸球体腎炎、
顕微鏡的多発血管炎（Microscopic polyangiitis、ＭＰＡ）、
モーレン潰瘍、
モルフェア、
オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、
オルド甲状腺炎、
回帰性リウマチ、
神経芽腫を有する傍腫瘍性オプソクローヌス・ミオクローヌス運動失調症、
小児自己免疫性溶連菌関連性精神神経障害（Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcus、ＰＡＮＤＡＳ）、
心膜切開後症候群、
原発性胆汁性肝硬変（Primary biliary cirrhosis、ＰＢＣ）、
ラスムッセン脳炎、
リウマトイド血管炎、
シュニッツラー症候群、
シデナム舞踏病、
未分化結合組織病（Undifferentiated connective tissue disease、ＵＣＴＤ）、及び
ミラー・フィッシャー症候群。
いくつかの実施形態では、組成物はｈｓＩｇＧ製剤を含み、Ｆａｂドメイン上の分枝状グリカンの少なくとも６０％が、ＮｅｕＡｃ−α２，６−Ｇａｌ末端結合を介して連結されるα１，３アーム及びα１，６アームの両方にシアル酸を有し、Ｆｃドメイン上の分枝状グリカンの少なくとも６０％が、ＮｅｕＡｃ−α２，６−Ｇａｌ末端結合を介して連結されるα１，３アーム及びα１，６アームの両方にシアル酸を有する。
ＩＶＩＧの有効用量の１０％又は１０％未満の用量でｈｓＩｇＧ製剤を投与することにより含む、ＣＩＤＰを有する対象においてＣＩＤＰを治療する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＩＶＩＧの有効用量は２００〜２０００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤は、ＩＶＩＧの有効用量の１０％の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤は、ＩＶＩＧの有効用量の１％〜１０％、１〜９％、１〜８％、１〜７％、１〜６％、１〜５％、１〜４％、１〜３％、１〜２％又は１％の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤は、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、又は２００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
ＩＶＩＧの有効用量の１０％又は１０％未満の用量でｈｓＩｇＧ製剤を投与することを含む、ＩＴＰを有する対象におけるＩＴＰの方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＩＶＩＧの有効用量は１０００〜２０００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤は、ＩＶＩＧの有効用量の１０％の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤は、ＩＶＩＧの有効用量の１％〜１０％、１〜９％、１〜８％、１〜７％、１〜６％、１〜５％、１〜４％、１〜３％、１〜２％、２〜１０％、２〜９％、２〜８％、２〜７％、２〜６％、２〜５％、２〜４％、２〜３％、３〜１０％、３〜９％、３〜８％、３〜７％、３〜６％、３〜５％、３〜４％、１〜２％、２％又は１％の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤は、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、又は２００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
ＩＶＩＧの有効用量の１０％又は１０％未満の用量でｈｓＩｇＧ製剤を投与することを含む、ｗＡＩＨＡを有する対象におけるｗＡＩＨＡの方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＩＶＩＧの有効用量は１０００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤は、ＩＶＩＧの有効用量の１％〜１０％、１〜９％、１〜８％、１〜７％、１〜６％、１〜５％、１〜４％、１〜３％、１〜２％、２〜１０％、２〜９％、２〜８％、２〜７％、２〜６％、２〜５％、２〜４％、２〜３％、３〜１０％、３〜９％、３〜８％、３〜７％、３〜６％、３〜５％、３〜４％、１〜２％、２％又は１％の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤は、ＩＶＩＧの有効用量の１％の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤は、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、又は２００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
本明細書では、ＩＶＩＧの有効用量の１０％の用量でｈｓＩｇＧ製剤を投与することを含む、ギラン・バレー症候群を有する対象におけるギラン・バレー症候群の方法が開示される。いくつかの実施形態では、ＩＶＩＧの有効用量は１０００〜２０００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤は、ＩＶＩＧの有効用量の１０％未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤は、ＩＶＩＧの有効用量の１％〜１０％、１〜９％、１〜８％、１〜７％、１〜６％、１〜５％、１〜４％、１〜３％、１〜２％、２〜１０％、２〜９％、２〜８％、２〜７％、２〜６％、２〜５％、２〜４％、２〜３％、３〜１０％、３〜９％、３〜８％、３〜７％、３〜６％、３〜５％、３〜４％、１〜２％、２％又は１％の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤は、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、又は２００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
本明細書では、ＩＶＩＧの有効用量の１０％又は１０％未満の用量でｈｓＩｇＧ製剤を投与することを含む、ＰＩＤ（primary humoral immunodeficiency disease、原発性体液性免疫不全疾患）を有する対象におけるＰＩＤの方法が開示される。いくつかの実施形態では、ＩＶＩＧの有効用量は２００〜８００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤は、ＩＶＩＧの有効用量の１％〜１０％、１〜９％、１〜８％、１〜７％、１〜６％、１〜５％、１〜４％、１〜３％、１〜２％、２〜１０％、２〜９％、２〜８％、２〜７％、２〜６％、２〜５％、２〜４％、２〜３％、３〜１０％、３〜９％、３〜８％、３〜７％、３〜６％、３〜５％、３〜４％、１〜２％、２％又は１％の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤は、ＩＶＩＧの有効用量の１％の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤は、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、又は２００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
本明細書では、ＩＶＩＧの有効用量の１０％又は１０％未満の用量でｈｓＩｇＧ製剤を投与することを含む、川崎病を有する対象において川崎病を治療する方法の方法が開示される。いくつかの実施形態では、ＩＶＩＧの有効用量は１０００〜２０００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤は、ＩＶＩＧの有効用量の１％〜１０％、１〜９％、１〜８％、１〜７％、１〜６％、１〜５％、１〜４％、１〜３％、１〜２％、２〜１０％、２〜９％、２〜８％、２〜７％、２〜６％、２〜５％、２〜４％、２〜３％、３〜１０％、３〜９％、３〜８％、３〜７％、３〜６％、３〜５％、３〜４％、１〜２％、２％又は１％の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤は、ＩＶＩＧの有効用量の１％の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤は、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、又は２００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態では、ＩＶＩＧの有効用量の１％〜１０％、１〜９％、１〜８％、１〜７％、１〜６％、１〜５％、１〜４％、１〜３％、１〜２％、２〜１０％、２〜９％、２〜８％、２〜７％、２〜６％、２〜５％、２〜４％、２〜３％、３〜１０％、３〜９％、３〜８％、３〜７％、３〜６％、３〜５％、３〜４％、１〜２％、２％又は１％である用量でｈｓＩｇＧ製剤を含む組成物を投与することは、ＩＶＩＧの有効用量を含む組成物を投与することと同様の有効性を有する。
いくつかの実施形態では、ＩＶＩＧの有効用量に起因する少なくとも１つの副作用は、ＩＶＩＧの有効用量の１％〜１０％である用量でｈｓＩｇＧ製剤を投与することによって緩和される。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤を含む組成物の投与は、ＩＶＩＧの有効用量と比較して、次の副作用；腫脹、痛み、肢の変色、息切れ、頻拍／頻脈、身体の肢部又は片側のしびれ感又は筋力低下、茶色又は赤い尿、眼又は皮膚の黄変、１００°Ｆを超える熱、筋肉の痙攣、吐き気、嘔吐、筋肉痛、及び低血圧のうちの１つ又は２つ以上の重症度の低減又は時間の短縮をもたらす。
本明細書で使用するとき、「グリカン」は、糖であり、少なくとも３つの糖などの糖残基のモノマー又はポリマーであり得、直鎖状又は分枝状であり得る。「グリカン」は、天然糖残基（例えば、グルコース、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸、ガラクトース、マンノース、フコース、ヘキソース、アラビノース、リボース、キシロースなど）及び／又は修飾糖（例えば、２’−フルオロリボース、２’−デオキシリボース、ホスホマンノース、６’スルホＮ−アセチルグルコサミンなど）を含み得る。用語「グリカン」は、糖残基のホモ及びヘテロポリマーを含む。用語「グリカン」はまた、複合糖質の（例えば、糖タンパク質、糖脂質、プロテオグリカンなどの）グリカン成分も包含する。この用語は、開裂された又はそうでなければ複合糖質から放出されたグリカンを含む遊離グリカンも包含する。
本明細書で使用するとき、用語「Ｆｃ領域」は、２つの「Ｆｃポリペプチド」のダイマーを指し、各「Ｆｃポリペプチド」は、第１の定常領域免疫グロブリンドメインを除く抗体の定常領域を含む。いくつかの実施形態では、「Ｆｃ領域」は、１つ又は２つ以上のジスルフィド結合、化学リンカー、又はペプチドリンカーによって結合された２つのＦｃポリペプチドを含む。「Ｆｃポリペプチド」は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＧの最後の２つの定常領域免疫グロブリンドメイン、並びにＩｇＥ及びＩｇＭの最後の３つの定常領域免疫グロブリンドメインを指し、これらのドメインに対する可撓性ヒンジＮ末端の一部又はすべてを含んでもよい。ＩｇＧの場合、「Ｆｃポリペプチド」は、免疫グロブリンドメインＣガンマ２（Ｃγ２）及びＣガンマ３（Ｃγ３）、並びにＣガンマ１（Ｃγ１）とＣγ２との間のヒンジの下部を含む。Ｆｃポリペプチドの境界は変化し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃポリペプチドは、通常、Ｔ２２３又はＣ２２６又はＰ２３０から開始してそのカルボキシル末端までの残基を含むように規定され、この番号付けは、Ｋａｂａｔら（１９９１，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１−３２４２，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，ＶＡ）におけるＥＵインデックスに従う。ＩｇＡの場合、Ｆｃポリペプチドでは、免疫グロブリンドメインＣアルファ２（Ｃα２）及びＣアルファ３（Ｃα３）、並びにＣアルファ１（Ｃα１）とＣα２との間のヒンジの下部を含む。Ｆｃ領域は、ＩＶＩＧなどの天然源から合成、組み換え、又は生成され得る。
本明細書で使用するとき、「Ｆｃ領域のＮ−グリコシル化部位」は、グリカンがＮ−結合されるＦｃ領域内のアミノ酸残基を指す。
任意の所与のパラメータについて、いくつかの実施形態では、「割合」は、製剤のグリカンの総モルに対する特定のグリカン（グリカンＸ）のモル数を指す。その割合は、場合によっては、ＰＮＧａｓｅ Ｆ放出Ｆｃグリカンの総モルに対する、ＰＮＧａｓｅ Ｆ放出ＦｃグリカンＸのモル数を決定することによって評価され得る。
「精製される」（又は「単離される」）は、天然環境に存在する他の成分から除去又は分離される核酸配列（例えば、ポリヌクレオチド）又はアミノ酸配列（例えば、ポリペプチド）を指す。例えば、単離ポリペプチドは、産生された細胞の他の成分（例えば、小胞体又は細胞質タンパク質及びＲＮＡ）から分離されたものである。単離されたポリヌクレオチドは、他の核成分（例えば、ヒストン）及び／又は上流若しくは下流核酸配列から分離されるものである。単離された核酸配列又はアミノ酸配列は、示される核酸配列又はアミノ酸配列の天然環境中に存在する他の成分を６０％、又は少なくとも７５％、又は少なくとも９０％、又は少なくとも９５％含まなくてもよい。
本明細書で使用するとき、用語「ＳＴ６シアリルトランスフェラーゼ」は、アミノ酸配列が、α２，６結合（例えば、ＳＴ６Ｇａｌ−Ｉ）を介したグリカンの末端ガラクトースへのシアル酸の移動に関与するタンパク質と少なくとも１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％の同一性を有する少なくとも１つの特徴的配列を含み、それを示すポリペプチドを指す。多種多様なＳＴ６シアリルトランスフェラーゼ配列は、本明細書に記載されるものなど、当該技術分野において既知であり、いくつかの実施形態では、ＳＴ６シアリルトランスフェラーゼは、本明細書に記載されるＳＴ６シアリルトランスフェラーゼ（その各々は、「参照」ＳＴ６シアリルトランスフェラーゼとみなされる）のうちの１つと、少なくとも１つの特徴的配列を共有し、かつ／又は本明細書に記載されるＳＴ６シアリルトランスフェラーゼのうちの１つとの特定の程度の全体的な配列同一性を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＳＴ６シアリルトランスフェラーゼは、本明細書に記載される参照ＳＴ６シアリルトランスフェラーゼと少なくとも１つの生物活性を共有する。いくつかのこのような実施形態では、共有生物活性は、グリカンへのシアル酸の移動に関する。ｈｓＩｇＧを調製するための好適なＳＴ６シアリルトランスフェラーゼは、ＣＨＯ細胞で発現され得るヒトＳＴ６Ｇａｌである。
Ｎ−結合型グリコシル化
Ｎ−結合型オリゴ糖鎖は、小胞体の内腔内のタンパク質に添加される（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．（Ａｌｂｅｒｔｓら、１９９４）を参照されたい）。具体的には、初期オリゴ糖（典型的には１４糖）を、Ａｓｎ Ｘ Ｓｅｒ／Ｔｈｒの標的コンセンサス配列内に含有されるアスパラギン残基の側鎖上のアミノ基に添加し、式中、Ｘはプロリン以外の任意のアミノ酸であってもよい。この初期オリゴ糖の構造は、殆どの真核生物に共通であり、３つのグルコース、９つのマンノース、及び２つのＮ−アセチルグルコサミン残基を含有する。この初期オリゴ糖鎖は、小胞体中の特定のグリコシダーゼ酵素によりトリミングすることができ、２つのＮ−アセチルグルコサミン及び３つのマンノース残基（図１に示され、アスパラギン残基に結合されている）からなる短い分枝状コアオリゴ糖を得ることができる。分岐のうちの１つは、図１に示されるように、当該技術分野において「α１，３アーム」と称され、第２の分岐は「α１，６アーム」と称される。
Ｎ−結合型オリゴ糖鎖は、小胞体の内腔内のタンパク質に添加される（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．（Ａｌｂｅｒｔｓら、１９９４）を参照されたい）。具体的には、初期オリゴ糖（典型的には１４糖）を、Ａｓｎ Ｘ Ｓｅｒ／Ｔｈｒの標的コンセンサス配列内に含有されるアスパラギン残基の側鎖上のアミノ基に添加し、式中、Ｘはプロリン以外の任意のアミノ酸であってもよい。この初期オリゴ糖の構造は、殆どの真核生物に共通であり、３つのグルコース、９つのマンノース、及び２つのＮ−アセチルグルコサミン残基を含有する。この初期オリゴ糖鎖は、小胞体中の特定のグリコシダーゼ酵素によりトリミングすることができ、２つのＮ−アセチルグルコサミン及び３つのマンノース残基（図１に示され、アスパラギン残基に結合されている）からなる短い分枝状コアオリゴ糖を得ることができる。分岐のうちの１つは、図１に示されるように、当該技術分野において「α１，３アーム」と称され、第２の分岐は「α１，６アーム」と称される。
Ｎ−グリカンは、「高マンノース型」、「ハイブリッド型」、及び「複合型」と呼ばれる３つの別個の群に細分化することができ、共通の五糖コア（Ｍａｎ（アルファ１，６）−（Ｍａｎ（アルファ１，３））−Ｍａｎ（ベータ１，４）−ＧｌｃｐＮＡｃ（ベータ１，４）−ＧｌｃｐＮＡｃ（ベータ１，Ｎ）−Ａｓｎ）はすべての３つの群で生じる。
小胞体における初期プロセシングの後、糖タンパク質はゴルジに転移され、更なるプロセシングが起こり得る。グリカンが、コア五糖構造に完全にトリミングされる前にゴルジに移動されると、「高マンノースグリカン」が得られる。
追加的に又は代替的に、Ｎ−アセチルグルコサミンの１つ又は２つ以上の単糖単位をコアマンノースサブユニットに添加して、「複合グリカン」を形成してもよい。ガラクトースをＮ−アセチルグルコサミンサブユニットに添加して、かつ、ガラクトースサブユニットにシアル酸サブユニットを添加して、シアル酸、ガラクトース、又はＮ−アセチルグルコサミン残基のいずれかが末端となる鎖をもたらし得る。更に、フコース残基を、コアオリゴ糖のＮ−アセチルグルコサミン残基に添加してもよい。これらの添加の各々は、当該技術分野において既知の特定のグリコシルトランスフェラーゼにより触媒される。
シアル酸は、複素環構造を有する９−炭素単糖のファミリーである。これらは、環に結合したカルボン酸基を介した負電荷、並びにＮ−アセチル基及びＮ−グリコリル基を含む他の化学的装飾を有する。哺乳類発現系で産生される糖タンパク質に見出される２つの主な種類のシアル残基は、Ｎ−アセチル−ノイラミン酸（N-acetyl-neuraminic acid、ＮｅｕＡｃ）及びＮ−グリコリルノイラミン酸（N-glycolylneuraminic acid、ＮｅｕＧｃ）である。これらは、通常、Ｎ−及びＯ−結合グリカンの両方の非還元末端でガラクトース（Ｇａｌ）残基に結合した末端構造として生じる。これらのシアル基についてのグリコシド結合構成は、α２，３又はα２，６のいずれかであり得る。
「ハイブリッドグリカン」は、高マンノース及び複合グリカンの両方の特徴を含む。例えば、ハイブリッドグリカンの１つの分岐は、主に又は排他的にマンノース残基を含んでもよく、別の分岐は、Ｎ−アセチルグルコサミン、シアル酸、及び／又はガラクトース糖を含んでもよい。
ＩＶＩＧの有効用量の特定の割合を指すとき、指定された割合は、±５ｍｇ／ｋｇの範囲を指す。したがって、１，０００ｍｇ／ｋｇ用量の１０％は、１０００ｍｇ／ｋｇ±５％であり、１，０００ｍｇ／ｋｇ用量の５％は５０ｍｇ／ｋｇ±５％である。
抗体は、免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域内の保存されたＮ−結合型グリコシル化部位でグリコシル化される。例えば、ＩｇＧ抗体の各重鎖は、ＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７で単一のＮ−結合型グリコシル化部位を有する（Ｊｅｆｆｅｒｉｓ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ８：２２６−２３４（２００９）を参照されたい）。ＩｇＡ抗体は、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメイン内にＮ−結合型グリコシル化部位を有し、ＩｇＥ抗体は、ＣＨ３ドメイン内にＮ−結合型グリコシル化部位を有し、ＩｇＭ抗体は、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、及びＣＨ４ドメイン内にＮ−結合型グリコシル化部位を有する（Ａｒｎｏｌｄら、Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２８０：２９０８０−２９０８７（２００５）、Ｍａｔｔｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：２２６０−２２７２（１９９８）、Ｎｅｔｔｌｅｔｏｎら、Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０７：３２８−３２９（１９９５）を参照されたい））。
各抗体アイソタイプは、定常領域において異なる様々なＮ−結合型炭水化物構造を有する。例えば、ＩｇＧは、Ｆｃ領域の各ＦｃポリペプチドにおけるＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７における単一のＮ−結合型二分岐炭水化物を有し、Ｃ１ｑ及びＦｃγＲについての結合部位も含有する（Ｊｅｆｆｅｒｉｓら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１６３：５９−７６（１９９８）及びＷｒｉｇｈｔら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ １５：２６−３２（１９９７））を参照されたい）。ヒトＩｇＧの場合、コアオリゴ糖は、通常、異なる数の外側残基を有するＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃからなる。個々のＩｇＧ間の変動は、末端ＧｌｃＮＡｃの一方若しくは両方におけるガラクトース及び／又はガラクトース−シアル酸の結合、又は第３のＧｌｃＮＡｃアーム（バイセクトＧｌｃＮＡｃ）の結合、及び／又はフコースの結合を介して生じ得る。
特に定義されない限り、本明細書で使用されているすべての技術的用語及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者に共通に理解されるものと同じ意味を有している。本発明で使用するための方法及び材料が本明細書に記載され、当該技術分野において既知の他の好適な方法及び材料を使用することもできる。材料、方法、及び実施例は、単に例示的なものであり、限定を意図したものではない。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照することによりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。不一致である場合、定義を含め本明細書が適用される。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
本開示は、ｈｓＩｇＧ製剤を使用した処理方法に関する。ＨｓＩｇＧ製剤は、分枝状グリカンの少なくとも６０％が脱シアル酸付加された、すなわち、α１，３アーム（例えば、ＮｅｕＡｃ−α２，６−Ｇａｌ末端結合を有する）上に及びα１，６アーム（例えば、ＮｅｕＡｃ−α２，６−Ｇａｌ末端結合を有する）上にシアル酸を有する、ＩｇＧ抗体（例えば、ＩＶＩＧから調製される）の混合物を含む製剤である。
本明細書に開示されるｈｓＩｇＧ製剤は、ＩＶＩＧで治療される疾患を治療するために使用され得る。重要なことに、ｈｓＩｇＧ製剤は、ＩＶＩＧよりもはるかに強力であり、はるかに低い用量及び／又はより低頻度の治療での有効な治療を可能にする。例えば、本明細書に示されるように、ｈｓＩｇＧ製剤は、ＩＶＩＧよりも１０〜１００倍強力であり得、有効な又は承認されたＩＶＩＧ用量の１％〜１０％である用量での治療を可能にする。
ＩＶＩＧを利用する現在の治療は、可変有効性、臨床的リスク、高コスト、及び有限供給を含むが、これらに限定されない明確な制限を有する。現在の最大用量レジメンでは、多くの場合、部分的及び不十分な持続的応答のみが得られている。加えて、大量のＩＶＩｇ治療に関連する長い注入時間（４〜６時間）（ＩＶＩＧは、一般に１，０００〜２，０００ｍｇ／ｋｇで投与される）は、注入センターにおいて多大なリソースを消費し、利便性及び生活の質などの患者に報告される結果に悪影響を及ぼしている。
ｈｓＩｇＧ製剤は、ＩＶＩＧよりも非常に強力であるため、より短い注入時間、投与されるはるかに少ないタンパク質の量、場合によっては、低い頻度の投与を提供することができる。この理由のために、ｈｓＩｇＧ製剤は、ＩＶＩＧによる治療と比較して、非常に改善された患者の体験及びより高い生活品質を提供することができる。場合によっては、ＩＶＩＧの静脈内投与で治療されなければならない状態は、ｈｓＩｇＧの皮下投与（注射又は注入）によって、例えば、自宅での患者による投与を可能にする皮下ポンプにより治療することができる。加えて、ｈｓＩｇＧの有効用量は、ＩＶＩＧの有効用量に必要とされるよりもはるかに少ない量のＩＶＩＧから調製することができる。これは、ＩＶＩＧが限られた供給で高価であるため、重要な利点である。
シアル酸付加のレベルは、個々のＦｃ領域（例えば、Ｆｃ領域内の分枝状グリカンのシアル酸、α１，３アーム、α１，６アーム、又はその両方を有する分枝状グリカンの数）、又はグリコタンパク質の調製の全体的な組成（例えば、糖タンパク質の調製におけるＦｃ領域内の分枝状グリカンのα１，３アーム、α１，６アーム、又はその両方にシアル酸を有する分枝状グリカンの数又は割合）に関して測定され得る。
ＩｇＧ製剤をシアル酸付加する方法
Ｗａｓｈｂｕｒｎら（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １１２（１１）：Ｅ１２９７−３０６）に記載されているように、ＳＴ６ＧａｌＩシアリルトランスフェラーゼは、整然とした、シアル酸ドナー（例えば、シチジン５’−モノホスホ−Ｎ−アセチルノイラミン酸）から、α２，６結合を介して、グリカンの末端ガラクトース残基へのシアル酸の移動を触媒する。ＳＴ６シアリルトランスフェラーゼは、シアル酸を分枝状グリカンのα１，３アームに移動させ、それに続いて、第２のシアル酸をα１，６アームに移動させることができ（シアル酸付加された分枝状グリカンを生成する）、それに続いて、更にα１，３アームからシアル酸を除去することができる（α１，６アーム上にシアル酸を有する分枝状グリカンを生成する）。したがって、ＳＴ６シアリルトランスフェラーゼの活性（例えば、動態）を制御及び／又は調節することによって、特定のシアル酸付加パターンを有する糖タンパク質を産生することができる。
Ｗａｓｈｂｕｒｎら（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １１２（１１）：Ｅ１２９７−３０６）に記載されているように、ＳＴ６ＧａｌＩシアリルトランスフェラーゼは、整然とした、シアル酸ドナー（例えば、シチジン５’−モノホスホ−Ｎ−アセチルノイラミン酸）から、α２，６結合を介して、グリカンの末端ガラクトース残基へのシアル酸の移動を触媒する。ＳＴ６シアリルトランスフェラーゼは、シアル酸を分枝状グリカンのα１，３アームに移動させ、それに続いて、第２のシアル酸をα１，６アームに移動させることができ（シアル酸付加された分枝状グリカンを生成する）、それに続いて、更にα１，３アームからシアル酸を除去することができる（α１，６アーム上にシアル酸を有する分枝状グリカンを生成する）。したがって、ＳＴ６シアリルトランスフェラーゼの活性（例えば、動態）を制御及び／又は調節することによって、特定のシアル酸付加パターンを有する糖タンパク質を産生することができる。
ｈｓＩｇＧの産生方法については、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＷａｓｈｂｕｒｎら及び米国特許出願公開第２０１６／０１０８４５０号に記載されている。ＳＴ６Ｇａｌ−１シアリルトランスフェラーゼ（Ｅｎｇｅｌら、ＢＭＣ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ７（Ｓｕｐｐｌ ６）：Ｐ１１０，２０１３）もまた、ｈｓＩｇＧを調製するために有用であり得る。
Ｆａｂシアル酸付加を有意に増加させない、異なるシアル酸付加方法について、Ｈｕａｎｇら（Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １３４（２９）：１２３０８−１２３１８，２０１２）に記載されている。Ｆａｂシアル酸付加の欠如にもかかわらず、この方法によってシアル酸付加されたＩＶＩＧは有用であり得る。
ｈｓＩｇＧ製剤は、以下のように市販のＩＶＩＧから製造することができる。バルクＩＶＩＧ、１０％溶液（０．１ｇ／ｍＬ）をプールし、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（３−（Ｎ−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ、ＭＯＰＳ）ｐＨ７．４緩衝液で希釈する。この溶液を、３０ｋＤａのタンジェンシャルフローフィルトレーション（tangential flow filtration、ＴＦＦ）膜（ポリエーテルスルホンからなる膜）を使用して、ＭＯＰＳ ｐＨ７．４緩衝液の５ダイアボリューム（diavolume、ＤＶ）で透析濾過する（diafiltered、ＤＦ）。次いで、緩衝液交換されたＩＶＩＧ溶液を濃縮し、続いて０．２μｍの深層濾過を行い、最終的なＩＶＩＧ濃度が≧１５０ｍｇ／ｍＬとなる。シアル酸付加は、ＭＯＰＳ ｐＨ７．４緩衝液に溶解された２つの糖ヌクレオチドを使用して、２つの酵素反応工程で達成される。最初に、ガラクトシル化は、ＭＯＰＳ ｐＨ７．４緩衝液中でのβ−１，４ガラクトシルトランスフェラーゼ酵素（Ｂ４ＧａｌＴ）、ウリジン二リン酸ガラクトース（uridine diphosphate galactose、ＵＤＰ−Ｇａｌ）及び塩化マンガンとの反応によっておこる。ＭＯＰＳ緩衝液を添加することにより、反応溶液を約１３５ｍｇ／ｍＬに調整し、約３７℃で約４８時間維持する。ガラクトシル化に続いて、この材料を、ヒトα２，６−シアリルトランスフェラーゼ酵素（ＳＴ６−Ｇａｌ１）及びシチジン５’モノホスホ−Ｎ−アセチルノイラミン酸（cytidine 5’monophospho-N-acetyl neuraminic acid、ＣＭＰ−ＮＡＮＡ）を添加して約７２時間更にインキュベートし、ＭＯＰＳ緩衝液ｐＨ７．４で約１２０ｍｇ／ｍＬに調整する。ＣＭＰ−ＮＡＮＡを、約１２時間間隔での反応の過程にわたって、少量ずつ投入する。
グリカン評価
糖タンパク質のグリカンは、当該技術分野において既知の任意の方法を用いて評価することができる。例えば、グリカン組成物のシアル酸付加（例えば、α１，３アーム及び／又はα１，６アーム上のシアル酸を有する分枝状グリカンのレベル）は、例えば、Ｂａｒｂ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４８：９７０５−９７０７（２００９）、Ａｎｕｍｕｌａ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ３８２：１６７−１７６（２０１２）；Ｇｉｌａｒら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．４１７：８０−８８（２０１１）；Ｗｕｈｒｅｒら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ．８４９：１１５−１２８（２００７）に記載されている方法を使用して特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、グリカンのシアル酸付加の評価に加えて、表１に記載される１つ又は２つ以上のパラメータが評価される。
糖タンパク質のグリカンは、当該技術分野において既知の任意の方法を用いて評価することができる。例えば、グリカン組成物のシアル酸付加（例えば、α１，３アーム及び／又はα１，６アーム上のシアル酸を有する分枝状グリカンのレベル）は、例えば、Ｂａｒｂ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４８：９７０５−９７０７（２００９）、Ａｎｕｍｕｌａ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ３８２：１６７−１７６（２０１２）；Ｇｉｌａｒら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．４１７：８０−８８（２０１１）；Ｗｕｈｒｅｒら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ．８４９：１１５−１２８（２００７）に記載されている方法を使用して特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、グリカンのシアル酸付加の評価に加えて、表１に記載される１つ又は２つ以上のパラメータが評価される。
いくつかの例では、本明細書に記載のグリカン構造及び組成物は、例えば、１つ又は２つ以上の、酵素、クロマトグラフィー、質量分析（mass spectrometry、ＭＳ）、ＭＳが続くクロマトグラフィー、電気泳動法、ＭＳが続く電気泳動法、核磁気共鳴（nuclear magnetic resonance、ＮＭＲ）法、及びこれらの組み合わせによって分析される。例示的な酵素方法には、１つ又は２つ以上のグリカン（例えば、１つ又は２つ以上の露出グリカン）を放出するのに十分な条件下及び時間で糖タンパク質製剤を１つ以上の酵素と接触させることが含まれる。いくつかの例では、１つ又は２つ以上の酵素には、ＰＮＧａｓｅ Ｆが含まれる。例示的なクロマトグラフィー方法としては、パルスドアンペロメトリ検出を使用する強陰イオン交換クロマトグラフィー（Strong Anion Exchange chromatography using Pulsed Amperometric Detection、ＳＡＸ−ＰＡＤ）、液体クロマトグラフィー（liquid chromatography、ＬＣ）、高性能液体クロマトグラフィー（high performance liquid chromatography、ＨＰＬＣ）、超高性能液体クロマトグラフィー（ultra performance liquid chromatography、ＵＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（thin layer chromatography、ＴＬＣ）、アミドカラムクロマトグラフィー、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な質量分析法（ＭＳ）としては、タンデムＭＳ、ＬＣ−ＭＳ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ、マトリックス支援型レーザー脱着イオン化質量分析法（matrix assisted laser desorption ionisation mass spectrometry、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）、フーリエ変換質量分析法（Fourier transform mass spectrometry、ＦＴＭＳ）、質量分析によるイオンモビリティー分離（ion mobility separation with mass spectrometry、ＩＭＳ−ＭＳ）、電子移動解離（electron transfer dissociation、ＥＴＤ−ＭＳ）、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な電気泳動法としては、キャピラリー電気泳動（capillary electrophoresis、ＣＥ）、ＣＥ−ＭＳ、ゲル電気泳動、アガロースゲル電気泳動、アクリルアミドゲル電気泳動、特定のグリカン構造を認識する抗体を使用するウエスタンブロッティングが続くＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（SDS-polyacrylamide gel electrophoresis、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な核磁気共鳴（ＮＭＲ）としては、一次元ＮＭＲ（one-dimensional NMR、１Ｄ−ＮＭＲ）、二次元ＮＭＲ（two-dimensional NMR、２Ｄ−ＮＭＲ）、相関分光磁気角度スピニングＮＭＲ（correlation spectroscopy magnetic-angle spinning NMR、ＣＯＳＹ−ＮＭＲ）、全相関分光ＮＭＲ（total correlated spectroscopy NMR、ＴＯＣＳＹ−ＮＭＲ）、異核種単一量子コヒーレンスＮＭＲ（heteronuclear single-quantum coherence NMR、ＨＳＱＣ−ＮＭＲ）、異核間多量子コヒーレンス（heteronuclear multiple quantum coherence、ＨＭＱＣ−ＮＭＲ）、回転核オーバーハウザー効果分光ＮＭＲ（rotational nuclear overhauser effect spectroscopy NMR、ＲＯＥＳＹ−ＮＭＲ）、核オーバーハウザー効果分光法（nuclear overhauser effect spectroscopy、ＮＯＥＳＹ−ＮＭＲ）、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの例では、本明細書に記載される技術は、グリカン又は糖タンパク質の検出、分析、及び／又は単離のための１つ又は２つ以上の他の技術と組み合わされてもよい。例えば、特定の例では、グリカンは、１つ又は２つ以上の利用可能な方法を使用して、本開示に従って分析される（ただし、いくつかの例では、Ａｎｕｍｕｌａ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３５０（１）：１，２００６；Ｋｌｅｉｎら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１７９：１６２，１９８９、及び／又はＴｏｗｎｓｅｎｄ，Ｒ．Ｒ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ「Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ．，Ｅｄ．Ｚ．Ｅｌ Ｒａｓｓｉ，ｐｐ１８１−２０９，１９９５、国際公開第２００８／１２８２１６号、同第２００８／１２８２２０号、同第２００８／１２８２１８号、同第２００８／１３０９２６号、同第２００８／１２８２２５号、同第２００８／１３０９２４号、同第２００８／１２８２２１号、同第２００８／１２８２２８号、同第２００８／１２８２２７号、同第２００８／１２８２３０号、同第２００８／１２８２１９号、同第２００８／１２８２２２号、同第２０１０／０７１８１７号、同第２０１０／０７１８２４号、同第２０１０／０８５２５１号、同第２０１１／０６９０５６号、及び同第２０１１／１２７３２２号を参照されたく、これらの各々は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）。例えば、いくつかの例では、グリカンは、クロマトグラフィー方法、電気泳動法、核磁気共鳴法、及びこれらの組み合わせのうちの１つ又は２つ以上を使用して特徴付けられる。いくつかの例では、例えば、糖タンパク質製剤における１つ又は２つ以上の標的タンパク質特異的パラメータを、例えば、本明細書に開示されるパラメータのうちの１つ又は２つ以上を評価するための方法は、以下の方法のうちの１つ以上によって実行され得る。
いくつかの例では、例えば、糖タンパク質製剤における１つ又は２つ以上の標的タンパク質特異的パラメータを、例えば、本明細書に開示されるパラメータのうちの１つ又は２つ以上を評価するための方法は、以下の方法のうちの１つ以上によって実行され得る。
上記の文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれるか、又は代替的に、それらが本明細書に記載されるパラメータを決定するための方法のうちの１つ又は２つ以上に関連する程度まで組み込まれる。
薬学的組成物及び投与
ｈｓＩｇＧは、薬学的組成物に組み込むことができる。ｈｓＩｇＧ製剤の静脈内投与のための薬学的組成物は、当業者に既知の方法によって製剤化することができる。例えば、薬学的組成物は、ｈｓＩｇＧ製剤を、滅菌水及び生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味賦形剤、希釈剤、ビヒクル、防腐剤、結合剤などの薬学的に許容されるビヒクル又は媒体と適切に組み合わせることによって製剤化し、続いて一般的に受け入れられている薬学的慣行に必要な単位用量形態で混合することができる。薬学的製剤に含まれる有効成分の量は、指定範囲内の好適な用量が提供されるようなものである。
ｈｓＩｇＧは、薬学的組成物に組み込むことができる。ｈｓＩｇＧ製剤の静脈内投与のための薬学的組成物は、当業者に既知の方法によって製剤化することができる。例えば、薬学的組成物は、ｈｓＩｇＧ製剤を、滅菌水及び生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味賦形剤、希釈剤、ビヒクル、防腐剤、結合剤などの薬学的に許容されるビヒクル又は媒体と適切に組み合わせることによって製剤化し、続いて一般的に受け入れられている薬学的慣行に必要な単位用量形態で混合することができる。薬学的製剤に含まれる有効成分の量は、指定範囲内の好適な用量が提供されるようなものである。
注射用無菌組成物は、ビヒクルとしての注射のために蒸留水を使用して、従来の薬学的慣行に従って製剤化することができる。例えば、グルコース並びに、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンノース、Ｄ−マンニトール、及び塩化ナトリウムなどの他のサプリメントを含有する生理食塩水又は等張溶液を、注射のための水溶液として、任意選択的に、好適な可溶化剤、例えば、エタノールなどのアルコール、及びプロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどのポリアルコール、及びポリソルベート８０（商標）、ＨＣＯ−５０などの非イオン性界面活性剤と組み合わせて、使用してもよい。
油性液体の非限定的な例としては、ゴマ油及び大豆油が挙げられ、可溶化剤としての安息香酸ベンジル又はベンジルアルコールと組み合わされてもよい。含まれ得る他のアイテムは、リン酸緩衝剤、又は酢酸ナトリウム緩衝剤などの緩衝剤、プロカイン塩酸塩などの無痛化薬、ベンジルアルコール又はフェノールなどの安定剤、及び酸化防止剤である。製剤化された注射剤は、好適なアンプルに入れることができる。
いくつかの実施形態では、用量は、ＦＤＡ認可（又は他の国内若しくは国際規制機関）ＩＶＩＧ用量又は疾患のための有効なＩＶＩＧ用量の１％〜１０％である。いくつかの実施形態では、ＦＤＡ（又は他の国内又は国際規制機関）認可用量又はＩＶＩＧの有効用量は、２００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、又は２０００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤を含む組成物は、約４、５、６、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、９７５、又は１０００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ｈｓＩｇＧ製剤を含む組成物は、毎日、週１回、週２回、隔週、毎月、半月ごとに、隔月、３日ごとに、４日ごとに、５日ごとに、６日ごとに、７日ごとに、１４日に１回、２１日に１回、２８日に１回、２８日間周期で連続２日間につき１日１回、又はＦＤＡ認可ＩＶＩＧ用量と同じ投与頻度で投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、単回用量で投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、複数用量で投与される。用量及び投与方法は、患者の体重、年齢、状態などに応じて変化し、当業者が必要に応じて適宜選択することができる。
Ｗａｓｈｂｕｒｎらに記載されているように、ＳＴ６Ｇａｌ１によるシアル酸付加についての分析により、ＳＴ６Ｇａｌ１が、ＣＭＰ−ＮＡＮＡ糖ヌクレオチドからＦｃグリカンへのシアル酸の移動を触媒するだけでなく、シアル酸付加産生物からのシアル酸の除去を促進することもできることが明らかになった。これらの反応について、概略的に図３に示す。
Ｗａｓｈｂｕｒｎらは、特定の反応条件下で、二分岐グリカンのα１，３分枝のシアル酸付加（Ａ１Ｆ−１，３を形成する）は急速であり、３０分で本質的に完了したのに対し、二重シアル酸付加種（Ａ２Ｆ）は約１０倍の遅い速度で形成され、２４時間で蓄積が停止された。２４時間後、α１，６分岐（Ａ１Ｆ−１，６）上のシアル酸を有するモノシアリル化種が形成され始めて、蓄積が着実に継続して、６４時間でグリコシル化種の約３５％に達した。それに付随して、Ａ２Ｆは、２０時間で７１％から６４時間で４４％まで着実に低下を示し、Ａ１Ｆ−１，６グリコフォームが、脱シアル酸付加Ａ２Ｆのより多くの露出α１，３分岐上のシアル酸残基の除去から生成されたことを示唆している。更なるインキュベーションは、Ａ１Ｆ−１，６グリコフォーム中の１，６シアル酸の開裂につながり、シアル酸付加されたが完全にガラクトシル化及びフコシル化された種Ｇ２Ｆが生成された。反応開始時に微量で存在するＧ２Ｆは、４０時間で測定可能な量で現れ、増加し続け、Ａ２Ｆ及びＡ１Ｆ−１，６のレベルが低下するにつれて、６４時間で１５％に達した。
Ｗａｓｈｂｕｒｎらにおいて、これらの観察がＡ２Ｆ種の収率を最大化しつつ、Ａ１Ｆ−１，３、Ａ１Ｆ−１，６及びＧ２Ｆグリコフォームを最小限に抑えるために、パラメータを最適化することが重要であることが更に報告されている。
ＩＶＩＧのガラクトシル化及びシアル酸付加
シアリルトランスフェラーゼＳＴ６によるＩＶＩＧのシアル酸付加を分析した。ＩＶＩＧを最初にガラクトシル化し、次いでシアル酸付加した。反応を順次実行した。ガラクトシル化反応とシアル酸付加反応との間に精製はなかった。グリコフォームの相対的存在量を、シアル酸付加反応後に分析した。
シアリルトランスフェラーゼＳＴ６によるＩＶＩＧのシアル酸付加を分析した。ＩＶＩＧを最初にガラクトシル化し、次いでシアル酸付加した。反応を順次実行した。ガラクトシル化反応とシアル酸付加反応との間に精製はなかった。グリコフォームの相対的存在量を、シアル酸付加反応後に分析した。
Ａ．ガラクトシル化
以下の成分を示す濃度で含有させた反応物を設定した。
以下の成分を示す濃度で含有させた反応物を設定した。
反応物を３７℃で７２時間インキュベートした。
Ｂ．シアル酸付加
ガラクトシル化反応のアリコートに、ＣＭＰ−ＮＡＮＡ、ＭＯＰＳ緩衝液、及びＳＴ６Ｇａｌ１を添加した。最終容積は、反応中の成分の最終濃度が示されたとおりに調整された。
ガラクトシル化反応のアリコートに、ＣＭＰ−ＮＡＮＡ、ＭＯＰＳ緩衝液、及びＳＴ６Ｇａｌ１を添加した。最終容積は、反応中の成分の最終濃度が示されたとおりに調整された。
反応を、３７℃でインキュベートした。後の分析のために、アリコートを−２０℃で凍結した様々な時間に抽出した。
Ｃ．結果
図４は、ＣＭＰ−ＮＡＮＡ及びＳＴ６Ｇａｌ１の存在下で、本質的に上述したように実行されるシアル酸付加反応の過程におけるＩＶＩＧ Ｆｃドメイングリコフォーム比率の時間経過を示す。簡潔に述べると、ガラクトシル化されたＩＶＩＧを、３７℃で２０ｍＭのＣＭＰ−ＮＡＮＡ及び０．３Ｕ／ｍｇのＳＴ６Ｇａｌ１と共にインキュベートした。アリコートを異なる時点で除去し、ＩＶＩＧグリコフォームの相対比率を、グリコペプチドＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によって決定した。図４に示すように、主たるグリコフォームは、競合付加（正反応）工程及び除去（逆反応）工程による反応の過程で、Ｇ２Ｆ〜Ａ１Ｆ（１，３）からＡ２Ｆ〜Ａ１Ｆ（１，６）まで経時的に変化した。
図４は、ＣＭＰ−ＮＡＮＡ及びＳＴ６Ｇａｌ１の存在下で、本質的に上述したように実行されるシアル酸付加反応の過程におけるＩＶＩＧ Ｆｃドメイングリコフォーム比率の時間経過を示す。簡潔に述べると、ガラクトシル化されたＩＶＩＧを、３７℃で２０ｍＭのＣＭＰ−ＮＡＮＡ及び０．３Ｕ／ｍｇのＳＴ６Ｇａｌ１と共にインキュベートした。アリコートを異なる時点で除去し、ＩＶＩＧグリコフォームの相対比率を、グリコペプチドＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によって決定した。図４に示すように、主たるグリコフォームは、競合付加（正反応）工程及び除去（逆反応）工程による反応の過程で、Ｇ２Ｆ〜Ａ１Ｆ（１，３）からＡ２Ｆ〜Ａ１Ｆ（１，６）まで経時的に変化した。
ｈｓＩｇＧ製剤の分析
市販のＩＶＩＧから製造されたｈｓＩｇＧ製剤は、シアル酸付加反応中にＣＭＰ−ＮＡＮＡを定期的に添加しながら、本質的に上記のように調製した。出発ＩＶＩＧ材料及び得られたｈｓＩｇＧ製剤を、シアル酸付加前及び後に広範に分析した。Ｆｃドメインシアル酸付加に関して、ｈｓＩｇＧ製剤は、テトラシアリル化された（すなわち、各Ｆｃ鎖上の分枝状グリカンを両方の分岐上に実質的にシアル酸付加された。グリコシル化のより詳細な分析が、異なるＦｃアイソタイプとＦａｂグリコシル化を区別するためにアイソタイプ特異的方法及び部位特異的方法で実行した。Ｆｃグリコシル化は、ｈｓＩｇＧ製剤中の各ＩｇＧアイソタイプにおいて、主に出発材料ＩＶＩＧ材料のシアル酸付加種（例えば、Ｇ０Ｆ及びＧ１Ｆ）から９０％超の脱シアル酸付加種（例えば、Ａ２Ｆ、Ａ２、及びＡ２Ｆ＋ＢＧｌｃＮＡｃ）まで変化された。Ｆａｂグリカンの分析により、ＩＶＩＧ出発材料は、Ｆａｂ中にモノシアリル化（約３５％）及びジシアリル化（約３５％）グリカンの有意な分布を含有するが、この分布は、ｈｓＩｇＧ製剤中のより高いレベルのジシアリル化グリカン（約７５％）にシフトすることが更に明らかになった。
市販のＩＶＩＧから製造されたｈｓＩｇＧ製剤は、シアル酸付加反応中にＣＭＰ−ＮＡＮＡを定期的に添加しながら、本質的に上記のように調製した。出発ＩＶＩＧ材料及び得られたｈｓＩｇＧ製剤を、シアル酸付加前及び後に広範に分析した。Ｆｃドメインシアル酸付加に関して、ｈｓＩｇＧ製剤は、テトラシアリル化された（すなわち、各Ｆｃ鎖上の分枝状グリカンを両方の分岐上に実質的にシアル酸付加された。グリコシル化のより詳細な分析が、異なるＦｃアイソタイプとＦａｂグリコシル化を区別するためにアイソタイプ特異的方法及び部位特異的方法で実行した。Ｆｃグリコシル化は、ｈｓＩｇＧ製剤中の各ＩｇＧアイソタイプにおいて、主に出発材料ＩＶＩＧ材料のシアル酸付加種（例えば、Ｇ０Ｆ及びＧ１Ｆ）から９０％超の脱シアル酸付加種（例えば、Ａ２Ｆ、Ａ２、及びＡ２Ｆ＋ＢＧｌｃＮＡｃ）まで変化された。Ｆａｂグリカンの分析により、ＩＶＩＧ出発材料は、Ｆａｂ中にモノシアリル化（約３５％）及びジシアリル化（約３５％）グリカンの有意な分布を含有するが、この分布は、ｈｓＩｇＧ製剤中のより高いレベルのジシアリル化グリカン（約７５％）にシフトすることが更に明らかになった。
ｈｓＩｇＧは、ＩＴＰのマウスモデルにおける血小板破壊を防止する際、ＩＶＩＧよりも約１０倍強力である
Ｗａｓｈｂｕｒｎらは、マウス抗ＣＤ４１抗体により誘導された血小板減少症モデルにおけるＩＶＩＧに対してｈｓＩｇＧ製剤を比較した。簡潔に述べると、６Ａ６−ＩｇＧ２ａ抗体は、２９３Ｔ細胞の一過性トランスフェクション、続いて、製造業者が示唆するタンパク質Ｇビーズ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いた無血清細胞培養上清からの組み換え抗体の精製によって産生された。ＩＶＩＧ製剤を、実験のためにグリシン緩衝液（生理食塩水）で希釈した。慢性ＩＴＰは、０．１μｇ／ｇの６Ａ６−ＩｇＧ２ａ抗血小板抗体の毎日の注射によって誘導された。実験の終了までマウスは血小板減少となった（３日目）。血液系への１：４希釈ＰＢＳの毎日の抗体注射前及び４時間後に血小板数を求めた（Ａｄｖｉａ １２０；Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）。抗体注入前の血小板数を１００％に設定した。ＩＴＰモデルにおけるＩＶＩＧの用量−応答プロファイル（図５）。抗血小板抗体による最大血小板枯渇の後、マウスを０．１〜１ｇ／ｋｇのＩＶＩＧで処置し、ＩＶＩＧ処置の日（１日目）及び処置２日後（実験２日目及び３日目）に血小板レベルを求めた。明確な用量−応答がこの範囲内のこのモデルで観察された（図５）。ＩＶＩｇの完全な活性が、０．１ｇ／ｋｇで失われた。ｈｓＩｇＧ製剤をＩＴＰモデルにおけるＩＶＩＧと比較すると、明確な効果の向上が観察された。図６に示すように、０．１ｇ／ｋｇでｈｓＩｇＧを用いた治療処置により、２日目及び３日目における血小板レベルを、１ｇ／ｋｇでＩＶＩｇを用いて得られたものと同様のレベルまで戻された。
Ｗａｓｈｂｕｒｎらは、マウス抗ＣＤ４１抗体により誘導された血小板減少症モデルにおけるＩＶＩＧに対してｈｓＩｇＧ製剤を比較した。簡潔に述べると、６Ａ６−ＩｇＧ２ａ抗体は、２９３Ｔ細胞の一過性トランスフェクション、続いて、製造業者が示唆するタンパク質Ｇビーズ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いた無血清細胞培養上清からの組み換え抗体の精製によって産生された。ＩＶＩＧ製剤を、実験のためにグリシン緩衝液（生理食塩水）で希釈した。慢性ＩＴＰは、０．１μｇ／ｇの６Ａ６−ＩｇＧ２ａ抗血小板抗体の毎日の注射によって誘導された。実験の終了までマウスは血小板減少となった（３日目）。血液系への１：４希釈ＰＢＳの毎日の抗体注射前及び４時間後に血小板数を求めた（Ａｄｖｉａ １２０；Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）。抗体注入前の血小板数を１００％に設定した。ＩＴＰモデルにおけるＩＶＩＧの用量−応答プロファイル（図５）。抗血小板抗体による最大血小板枯渇の後、マウスを０．１〜１ｇ／ｋｇのＩＶＩＧで処置し、ＩＶＩＧ処置の日（１日目）及び処置２日後（実験２日目及び３日目）に血小板レベルを求めた。明確な用量−応答がこの範囲内のこのモデルで観察された（図５）。ＩＶＩｇの完全な活性が、０．１ｇ／ｋｇで失われた。ｈｓＩｇＧ製剤をＩＴＰモデルにおけるＩＶＩＧと比較すると、明確な効果の向上が観察された。図６に示すように、０．１ｇ／ｋｇでｈｓＩｇＧを用いた治療処置により、２日目及び３日目における血小板レベルを、１ｇ／ｋｇでＩＶＩｇを用いて得られたものと同様のレベルまで戻された。
ヒト患者における試験
ＨｓＩｇＧ製剤（分枝状グリカンの少なくとも８０％を、ＮｅｕＡｃ−α２，６−Ｇａｌ末端結合によってα１，３アーム及びα１，６アームの両方にシアル酸付加した）を、ＩＴＰのヒト患者におけるＩＶＩＧと比較した。１つの研究では、単回漸増用量を、正常で健康なボランティアに３．５ヶ月間にわたって投与した。この二重盲検プラセボ対照試験では、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ、及び２５０ｍｇ／ｋｇの順序で、１４日毎に単回用量のｈｓＩｇＧを患者に投与した。終了点測定には、安全性及び忍容性があった。
ＨｓＩｇＧ製剤（分枝状グリカンの少なくとも８０％を、ＮｅｕＡｃ−α２，６−Ｇａｌ末端結合によってα１，３アーム及びα１，６アームの両方にシアル酸付加した）を、ＩＴＰのヒト患者におけるＩＶＩＧと比較した。１つの研究では、単回漸増用量を、正常で健康なボランティアに３．５ヶ月間にわたって投与した。この二重盲検プラセボ対照試験では、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ、及び２５０ｍｇ／ｋｇの順序で、１４日毎に単回用量のｈｓＩｇＧを患者に投与した。終了点測定には、安全性及び忍容性があった。
別個の試験では、ＩＴＰ患者に単回漸増用量を４ヶ月間にわたって投与した。ＩＴＰ患者に、６０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、及び１０００ｍｇ／ｋｇの固定順序で単回用量のｈｓＩＶＩＧを投与した：。ｈｓＩｇＧ用量を投与し、２８日後、１０００ｍｇ／ｋｇのＩＶＩＧを同じ患者に投与した。血小板レベルを試験全体を通して測定した。終了点測定には、安全性及び忍容性があった。
無作為化試験では、ＩＴＰ患者においてｈｓＩｇＧ又はＩＶＩＧのいずれかで開始し、中間試験に切り替えた。１つのサブセクションでは、５人の患者を高ｈｓＩＶＩＧ用量で開始し、別の５人の患者を１，０００ｍｇ／ｋｇのＩＶＩＧで開始した。２ヶ月間の試験の途中で、高ｈｓＩＶＩＧ用量で開始した患者には、試験の残りに対して１，０００ｍｇ／ｋｇのＩＶＩＧを与え、１，０００ｍｇ／ｋｇのＩＶＩＧで開始した患者に、試験の残りに対して高ｈｓＩｇＧ用量を与えた。血小板応答を全体を通して測定した。別のサブセクションでは、５人の患者を低ｈｓＩｇＧ投与で開始し、別の５人の患者を１，０００ｍｇ／ｋｇのＩＶＩＧで開始した。２ヶ月間の試験の途中で、低ｈｓＩｇＧ用量で開始した患者には、１，０００ｍｇ／ｋｇのＩＶＩＧを試験の残りに対して投与し、１，０００ｍｇ／ｋｇのＩＶＩＧで開始した患者には、試験の残りに対して低ｈｓＩＧ用量を投与した。血小板応答を全体を通して測定した。ｈｓＩＶＩＧの効力を求めた。
ｈｓＩｇＧ製剤は、ヒトＩＴＰ患者においてＩＶＩＧよりも強力である
ｈｓＩｇＧ製剤を、ＩＴＰのヒト患者のＩＶＩＧと比較した。このｈｓＩｇＧ製剤においては、分枝状グリカンの少なくとも８０％を、ＮｅｕＡｃ−α２，６−Ｇａｌ末端結合によってα１，３アーム及びα１，６アームの両方にシアル酸付加した。患者に４３ｍｇ／ｋｇのｈｓＩＶＩＧを投与した。図７に示されるように、この患者は、４３ｍｇ／ｋｇでｈｓＩｇＧ製剤を投与したときに、１０００ｍｇ／ｋｇのＩＶＩＧ用量と同様の網赤血球数を有した。したがって、ｈｓＩｇＧ製剤は、この患者における血小板破壊を防止する際にＩＶＩＧよりも約２５倍強力であった。
ｈｓＩｇＧ製剤を、ＩＴＰのヒト患者のＩＶＩＧと比較した。このｈｓＩｇＧ製剤においては、分枝状グリカンの少なくとも８０％を、ＮｅｕＡｃ−α２，６−Ｇａｌ末端結合によってα１，３アーム及びα１，６アームの両方にシアル酸付加した。患者に４３ｍｇ／ｋｇのｈｓＩＶＩＧを投与した。図７に示されるように、この患者は、４３ｍｇ／ｋｇでｈｓＩｇＧ製剤を投与したときに、１０００ｍｇ／ｋｇのＩＶＩＧ用量と同様の網赤血球数を有した。したがって、ｈｓＩｇＧ製剤は、この患者における血小板破壊を防止する際にＩＶＩＧよりも約２５倍強力であった。
他の実施形態
本発明はこの詳細な説明と関連して記載されてきたが、前述の説明は本発明の範囲を例示したものであって、発明の範囲を限定することを意図したものではなく、発明の範囲は添付の特許請求の範囲により定義されると理解される。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲内である。
本発明はこの詳細な説明と関連して記載されてきたが、前述の説明は本発明の範囲を例示したものであって、発明の範囲を限定することを意図したものではなく、発明の範囲は添付の特許請求の範囲により定義されると理解される。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲内である。
Claims (53)
- 疾患を治療するための方法であって、前記疾患を治療するために、ＩＶＩＧの有効用量の１％〜１０％である用量で、対象にｈｓＩｇＧ製剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤が、５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
- 前記疾患が炎症性疾患である、請求項１に記載の方法。
- 前記対象が、抗体欠損症に罹患している、請求項１に記載の方法。
- 前記対象が、原発性抗体欠損症に罹患している、請求項４に記載の方法。
- 前記疾患が、自己抗体の存在と関連付けられる、請求項１に記載の方法。
- 前記ｈｓＩＶＩＧの用量が、前記ＩＶＩＧの有効用量と同程度に有効である、請求項１に記載の方法。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤が、前記ＩＶＩＧの有効用量と同じ頻度で投与される、請求項１又は７に記載の方法。
- 前記疾患が、神経疾患である、請求項１に記載の方法。
- 前記神経疾患が、皮膚筋炎、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、重症筋無力症及び全身硬直症候群からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
- 前記疾患が、免疫性血球減少症、パルボウイルスＢ１９関連赤血球無形成、骨髄腫及び慢性リンパ性白血病に対する二次性低ガンマグロブリン血症並びに骨髄移植後からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
- 前記疾患が、血管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、粘膜類天疱瘡及びブドウ膜炎からなる群から選択され、皮膚科学において、川崎症候群、皮膚筋炎、中毒性表皮壊死症、及び水疱症を治療するために最も一般的に使用される、請求項１に記載の方法。
- 前記疾患が、ＩＶＩＧによる治療のためにＦＤＡに認可されているか、又はＩＶＩＧは、前記疾患の治療に適応がある、請求項１に記載の方法。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤が、前記疾患に対する前記ＦＤＡ認可ＩＶＩＧの用量の１％〜１０％である、請求項１３に記載の方法。
- 前記疾患が、
心筋炎、
急性運動性軸索型ニューロパチー、
有痛脂肪症、
抗糸球体基底膜腎炎；グッドパスチャー症候群、
抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ、ＡＰＬＳ）、
抗合成酵素抗体症候群；筋炎、ＩＬＤ、
失調性ニューロパチー（急性及び慢性）、
自己免疫性腸症（ＡＩＥ）、
自己免疫性好中球減少症、
自己免疫性網膜症、
自己免疫性甲状腺炎、
自己免疫性蕁麻疹、
疱疹状皮膚炎、
後天性表皮水疱症、
本態性混合型クリオグロブリン血症、
多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）、
混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、
神経性筋強直症、
視神経炎、
傍腫瘍性小脳変性症、
抗Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸塩（抗ＮＭＤＡ）受容体脳炎、
自己免疫性溶血性貧血、
自己免疫性血小板減少性紫斑病、
慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、
皮膚筋炎、
妊娠性類天疱瘡、
グレーブス病、
ギラン・バレー症候群、
ＩｇＧ４関連疾患、
ランバート・イートン筋無力症候群、
ループス腎炎、
筋炎、
多巣性運動ニューロパチー、
重症筋無力症、
視神経脊髄炎、
尋常性天疱瘡、
多発筋炎、及び
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。 - 前記疾患が、
急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、
自己免疫性血管性浮腫（後天性血管性浮腫ＩＩ型）、
自己免疫性肝炎（Ｉ型及びＩＩ型）、
自己免疫性下垂体炎；リンパ球性下垂体炎、
自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、
エバンス症候群、
グレーブス眼症、
橋本脳症、
ＩｇＡ血管炎（ＩｇＡＶ）、
潜在性自己免疫性肝炎、
線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、
ループス血管炎、
膜様糸球体腎炎、
顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）、
モーレン潰瘍、
モルフェア、
オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、
オルド甲状腺炎、
回帰性リウマチ、
神経芽腫を有する傍腫瘍性オプソクローヌス・ミオクローヌス運動失調症、
小児自己免疫性溶連菌関連性精神神経障害（ＰＡＮＤＡＳ）、
心膜切開後症候群、
原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、
ラスムッセン脳炎、
リウマトイド血管炎、
シュニッツラー症候群、
シデナム舞踏病、
未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、及び
ミラー・フィッシャー症候群
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。 - 前記ｈｓＩｇＧ製剤中のＩｇＧ上のグリカンの６０％が、α１，３分岐及びα１，６分岐の両方にシアル酸を有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
- Ｆａｂドメイン上の分枝状グリカンの少なくとも６０％が、ＮｅｕＡｃ−α２，６−Ｇａｌ末端結合を介して連結されるα１，３アーム及びα１，６アームの両方にシアル酸を有し、Ｆｃドメイン上の分枝状グリカンの少なくとも６０％が、ＮｅｕＡｃ−α２，６−Ｇａｌ末端結合を介して連結される前記α１，３アーム及び前記α１，６アームの両方にシアル酸を有する、請求項１７に記載の方法。
- ＣＩＤＰを有する対象においてＣＩＤＰを治療する方法であって、ＩＶＩＧの有効用量の１０％又は１０％未満の有効用量でｈｓＩｇＧ製剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記ＩＶＩＧの有効用量が、２００〜２０００ｍｇ／ｋｇである、請求項１９に記載の方法。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤が、前記ＩＶＩＧの有効用量の１０％又は１０％未満である有効用量で投与される、請求項１９又は２０に記載の方法。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤が、前記ＩＶＩＧの有効用量の１％の用量で投与される、請求項１９又は２０に記載の方法。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤が、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０又は２００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１９に記載の方法。
- ＩＴＰを有する対象においてＩＴＰを治療する方法であって、ＩＶＩＧの有効用量の１０％又は１０％未満である有効用量でｈｓＩｇＧ製剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記ＩＶＩＧの有効用量が、１０００〜２０００ｍｇ／ｋｇである、請求項２４に記載の方法。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤が、前記ＩＶＩＧの有効用量の１０％又は１０％未満である有効用量で投与される、請求項２４に記載の方法。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤が、前記ＩＶＩＧの有効用量の１％〜５％の用量で投与される、請求項２４に記載の方法。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤が、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、又は２００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項２４に記載の方法。
- ｗＡＩＨＡを有する対象においてｗＡＩＨＡを治療する方法であって、ＩＶＩＧの有効用量の１０％又は１０％未満である有効用量でｈｓＩｇＧ製剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記ＩＶＩＧの有効用量が、１０００ｍｇ／ｋｇである、請求項２９に記載の方法。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤が、前記ＩＶＩＧの有効用量の１０％未満の用量で投与される、請求項２９に記載の方法。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤が、前記ＩＶＩＧの有効用量の１％〜５％の用量で投与される、請求項２９に記載の方法。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤が、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項２９に記載の方法。
- ギラン・バレー症候群を有する対象においてギラン・バレー症候群を治療する方法であって、ＩＶＩＧの有効用量の１０％又は１０％未満の有効用量でｈｓＩｇＧ製剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記ＩＶＩＧの有効用量が、１０００〜２０００ｍｇ／ｋｇである、請求項３４に記載の方法。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤が、前記ＩＶＩＧの有効用量の１０％の用量で投与される、請求項３４に記載の方法。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤が、前記ＩＶＩＧの有効用量の１％〜５％の用量で投与される、請求項３４に記載の方法。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤が、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、又は２００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項３４に記載の方法。
- ＰＩＤ（原発性体液性免疫不全疾患）を有する対象においてＰＩＤを治療する方法であって、ＩＶＩＧの有効用量の１０％又は１０％未満である有効用量でｈｓＩｇＧ製剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記ＩＶＩＧの有効用量が、２００〜８００ｍｇ／ｋｇである、請求項３９に記載の方法。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤が、前記ＩＶＩＧの有効用量の１０％未満の用量で投与される、請求項３９に記載の方法。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤が、前記ＩＶＩＧの有効用量の１％〜５％の用量で投与される、請求項３９に記載の方法。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤が、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、又は８０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項３９に記載の方法。
- 川崎病を有する対象において川崎病を治療する方法であって、ＩＶＩＧの有効用量の１０％又は１０％未満である有効用量でｈｓＩｇＧ製剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記ＩＶＩＧの有効用量が、１０００〜２０００ｍｇ／ｋｇである、請求項４４に記載の方法。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤が、前記ＩＶＩＧの有効用量の１０％未満の用量で投与される、請求項４４に記載の方法。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤が、前記ＩＶＩＧの有効用量の１％〜５％の用量で投与される、請求項４４に記載の方法。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤が、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、又は２００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項４４に記載の方法。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤の用量が、前記ＩＶＩＧの有効用量と同様の有効性を有する、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＩＶＩＧの有効用量に起因する少なくとも１つの副作用が、前記ｈｓＩｇＧ製剤を投与することによって緩和される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
- １１０、９、８、７、６、５、４、３、２又は１ｍｇのｈｓＩｇＧ製剤を含む無菌組成物を含む容器を含む、製造物品。
- 前記ｈｓＩｇＧ製剤中のＩｇＧのＦａｂドメイン上の分枝状グリカンの少なくとも６０％が、ＮｅｕＡｃ−α２，６−Ｇａｌ末端結合を介して連結されたα１，３アーム及びα１，６アームの両方にシアル酸を有し、前記ｈｓＩｇＧ製剤中のＩｇＧのＦｃドメイン上の分枝状グリカンの少なくとも６０％が、ＮｅｕＡｃ−α２，６−Ｇａｌ末端結合によってα１，３アーム及びα１，６アームの両方にシアル酸を有する、請求項５１に記載の製造物品。
- 前記容器が、バイアル、ボトル、又はバッグである、請求項５１に記載の製造物品。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862744536P | 2018-10-11 | 2018-10-11 | |
| US62/744,536 | 2018-10-11 | ||
| US201962879930P | 2019-07-29 | 2019-07-29 | |
| US62/879,930 | 2019-07-29 | ||
| PCT/US2019/055983 WO2020077298A1 (en) | 2018-10-11 | 2019-10-11 | Treatment with highly silylated igg compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022502466A true JP2022502466A (ja) | 2022-01-11 |
| JPWO2020077298A5 JPWO2020077298A5 (ja) | 2022-10-19 |
Family
ID=70164359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021519701A Pending JP2022502466A (ja) | 2018-10-11 | 2019-10-11 | 高度にシリル化されたＩｇＧ組成物による処理 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210353752A1 (ja) |
| EP (1) | EP3863673A4 (ja) |
| JP (1) | JP2022502466A (ja) |
| KR (1) | KR20210077706A (ja) |
| CN (1) | CN113438953A (ja) |
| AU (1) | AU2019357842A1 (ja) |
| BR (1) | BR112021006852A2 (ja) |
| CA (1) | CA3115821A1 (ja) |
| IL (1) | IL282136A (ja) |
| MA (1) | MA53875A (ja) |
| WO (1) | WO2020077298A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014186310A1 (en) | 2013-05-13 | 2014-11-20 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of neurodegeneration |
| US20160257754A1 (en) | 2013-10-16 | 2016-09-08 | Momenta Pharmaceuticals Inc. | Sialylated glycoproteins |
| WO2022038565A1 (en) * | 2020-08-21 | 2022-02-24 | Janssen Biotech, Inc. | Hypersialylated immunoglobulin |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2010566B2 (en) * | 2006-04-05 | 2017-07-26 | The Rockefeller University | Polypeptides with enhanced anti-inflammatory and decreased cytotoxic properties and relating methods |
| TWI532498B (zh) * | 2008-03-17 | 2016-05-11 | 巴克斯特保健公司 | 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法 |
| TW201125582A (en) * | 2009-10-22 | 2011-08-01 | Eiger Health Partners Llc | Compositions, methods for treatment, and diagnoses of autoimmunity-related disorders and methods for making such compositions |
| US20150210753A1 (en) * | 2012-07-26 | 2015-07-30 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Glycoproteins with anti-inflammatory properties |
| EP3719122A1 (en) * | 2013-05-02 | 2020-10-07 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Sialylated glycoproteins |
| WO2014186310A1 (en) * | 2013-05-13 | 2014-11-20 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of neurodegeneration |
| WO2017172853A1 (en) * | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Ab Biosciences, Inc. | Recombinant intravenous immunoglobulin (rivig) compositions and methods for their production and use |
| EP3559250A1 (en) * | 2016-12-21 | 2019-10-30 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Re-use of enzymes in in vitro glycoengineering of antibodies |
-
2019
- 2019-10-11 AU AU2019357842A patent/AU2019357842A1/en active Pending
- 2019-10-11 EP EP19872100.3A patent/EP3863673A4/en active Pending
- 2019-10-11 WO PCT/US2019/055983 patent/WO2020077298A1/en unknown
- 2019-10-11 MA MA053875A patent/MA53875A/fr unknown
- 2019-10-11 JP JP2021519701A patent/JP2022502466A/ja active Pending
- 2019-10-11 CN CN201980082700.0A patent/CN113438953A/zh active Pending
- 2019-10-11 CA CA3115821A patent/CA3115821A1/en active Pending
- 2019-10-11 KR KR1020217013913A patent/KR20210077706A/ko unknown
- 2019-10-11 US US17/284,188 patent/US20210353752A1/en active Pending
- 2019-10-11 BR BR112021006852-0A patent/BR112021006852A2/pt unknown
-
2021
- 2021-04-07 IL IL282136A patent/IL282136A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020077298A1 (en) | 2020-04-16 |
| EP3863673A4 (en) | 2023-01-11 |
| BR112021006852A2 (pt) | 2021-08-17 |
| CN113438953A (zh) | 2021-09-24 |
| CA3115821A1 (en) | 2020-04-16 |
| IL282136A (en) | 2021-05-31 |
| MA53875A (fr) | 2021-08-18 |
| AU2019357842A1 (en) | 2021-05-13 |
| KR20210077706A (ko) | 2021-06-25 |
| WO2020077298A9 (en) | 2020-05-22 |
| US20210353752A1 (en) | 2021-11-18 |
| EP3863673A1 (en) | 2021-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2022502466A (ja) | 高度にシリル化されたＩｇＧ組成物による処理 | |
| US20220211849A1 (en) | Sialylated glycoproteins | |
| JP7374118B2 (ja) | 糖鎖改変 | |
| US20230365713A1 (en) | Sialylated glycoproteins | |
| JP2022132706A (ja) | 抗炎症性非フコシル化免疫グロブリン製剤及びその製造方法 | |
| US20230357813A1 (en) | Hypersialylated immunoglobulin | |
| US20230417762A1 (en) | Sialylated glycoproteins | |
| US20230192814A1 (en) | Hyper-sialylated immunoglobulin | |
| ES2805964T3 (es) | Composiciones de galactosa alfa (1-3) galactosa | |
| WO2022176219A1 (ja) | 抗炎症性非フコシル化免疫グロブリン製剤及びその製造方法 | |
| Nahrgang | Influence of cell-line and process conditions on the glycosylation of recombinant proteins | |
| CN101528774A (zh) | 具有增强的抗炎性和降低的细胞毒性特性的多肽以及相关方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221011 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221011 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230929 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231010 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240109 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240307 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240410 |