JP2022178154A - 外用組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明の目的は、５０重量％以上の白色ワセリン、及びグリチルレチン酸類を含む外用組成物において、グリチルレチン酸類の溶解性を向上させ、保存による白色ワセリンの分離を抑制できる製剤技術を提供することである。【解決手段】５０重量％以上の白色ワセリン、及びグリチルレチン酸類と共に、多価アルコールを含む外用組成物は、グリチルレチン酸類の溶解性を向上させると共に、保存による白色ワセリンの分離を抑制できる。【選択図】なし

Description

本発明は、白色ワセリン５０重量％以上を含み、グリチルレチン酸類の溶解性が向上し、更に保存による白色ワセリンの分離を抑制できる外用組成物に関する。

白色ワセリンには、肌から水分が蒸発するのを防ぐ保湿効果、皮膚上で形成された膜によって刺激から守るバリア効果等があり、白色ワセリンを基剤として含む外用組成物は、乾燥肌、敏感肌、接触性皮膚炎症等の予防又は改善用途で汎用されている。

従来、白色ワセリンを含む外用組成物の処方について種々報告されている。例えば、特許文献１には、（Ａ）エタノール、イソプロパノール及び／又はジエチレングリコールモノエチルエーテルと、（Ｂ）白色ワセリンと、（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーと、（Ｄ）リン脂質を含む皮膚外用乳化製剤は、製剤安定性が向上し、有効成分の皮内貯留性が優れていることが報告されている。しかしながら、特許文献１に記載の皮膚外用乳化製剤は、白色ワセリンの配合量が０．１～２０重量％であり、白色ワセリンの保湿効果やバリア効果を十分に発現できる処方にはなっていない。白色ワセリンの保湿効果やバリア効果を十分に発現させるには、外用組成物における白色ワセリンの配合量を高めることが必要になるが、白色ワセリンの配合量を高めた外用組成物では、有効成分を溶解性が低下することがある。

一方、グリチルレチン酸、その誘導体、及びそれの塩等のグリチルレチン酸類には、抗炎症作用や抗アレルギー作用があることが知られており、従来、グリチルレチン酸類を配合した外用組成物が開発されているが、白色ワセリンの配合量を高めた外用組成物においてグリチルレチン酸類を安定に配合できる処方については十分な検討は行われていない。

特開２００８－１９５７１２号公報

本発明者は、グリチルレチン酸類を含み、且つ白色ワセリンの配合量を高めた外用組成物を開発すべく検討を進めたところ、５０重量％以上の白色ワセリンと共にグリチルレチン酸類を配合した外用組成物では、グリチルレチン酸類が十分に溶解できず、製剤化が困難であることを知得した。更に、白色ワセリンは、分子量が異なるパラフィンの混合物であり、保存により白色ワセリンの一部が液状になって分離する場合があることが知られているが、５０重量％以上の白色ワセリンと共にグリチルレチン酸類を配合した外用組成物では、保存による白色ワセリンの分離が生じ易く、保存安定性が低下することを知得した。

そこで、本発明の目的は、５０重量％以上の白色ワセリン、及びグリチルレチン酸類を含む外用組成物において、グリチルレチン酸類の溶解性を向上させ、保存による白色ワセリンの分離を抑制できる製剤技術を提供することである。

本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、５０重量％以上の白色ワセリン、及びグリチルレチン酸類と共に、多価アルコールを含む外用組成物は、グリチルレチン酸類の溶解性を向上させると共に、保存による白色ワセリンの分離を抑制できることを見出した。更に、本発明者は、前記外用組成物において、更にジフェンヒドラミン及び／又はその塩を含有させることにより、グリチルレチン酸類の溶解性の向上効果、及び保存による白色ワセリンの分離の抑制効果が顕著になることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． ５０重量％以上の白色ワセリンと、
グリチルレチン酸、その誘導体、及びそれの塩よりなる群から選択される少なくとも１種のグリチルレチン酸類と、
多価アルコールと、
を含有する外用組成物。
項２． 更に、ウフェナマートを含有する、項１に記載の外用組成物。
項３． 更に、ジフェンヒドラミン及び／又はその塩を含有する、項１又は２に記載の外用組成物。
項４． 前記多価アルコールが、２価アルコール及び／又は３価アルコールである、項１～３のいずれかに記載の外用組成物。
項５． 油脂性軟膏である、項１～４のいずれかに記載の外用組成物。

本発明の外用組成物によれば、５０重量％以上の白色ワセリンを含みながらも、グリチルレチン酸類の溶解性を向上できるので、白色ワセリンによる保湿効果やバリア効果を有効に発現させつつ、グリチルレチン酸類の薬効を発現させることができる。また、本発明の外用組成物によれば、保存による白色ワセリンの分離を抑制できるので、優れた保存安定性を備えることもできる。

１．外用組成物
本発明の外用組成物は、５０重量％以上の白色ワセリンと、グリチルレチン酸、その誘導体、及びそれの塩よりなる群から選択される少なくとも１種のグリチルレチン酸類と、多価アルコールとを含有することを特徴とする。以下、本発明の外用組成物について詳述する。

［白色ワセリン］
本発明の外用組成物は、基剤として、白色ワセリンを５０重量％以上含有する。このように、白色ワセリンを高含有量で含むことにより、白色ワセリンが有する保湿効果やバリア効果を有効に発現させることができる。

本発明の外用組成物における白色ワセリンの含有量については、５０重量％以上であればよいが、具体的には５０～９９重量％、好ましくは５５～９９重量％、より好ましくは５５～９５重量％が挙げられる。

［グリチルレチン酸類］
本発明の外用組成物は、グリチルレチン酸類として、グリチルレチン酸、その誘導体、及びそれの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含有する。グリチルレチン酸類は、抗炎症作用や抗アレルギー作用等を有することが知られている公知の薬剤である。

グリチルレチン酸の誘導体としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、グリチルレチン酸ピリドキシン、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸グリセリル、グリチルレチン酸モノグルクロニド等が挙げられる。

グリチルレチン酸及び／又はその誘導体の塩としては、薬学的に許容されるものである限り特に制限されないが、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。

本発明の外用組成物は、グリチルレチン酸類として、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸の誘導体、及びその塩の中から、１種を選択して使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらのグリチルレチン酸類の中でも、好ましくはグリチルレチン酸が挙げられる。

本発明の外用組成物におけるグリチルレチン酸類の含有量としては、外用組成物に備えさせるべき薬効の程度等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、グリチルレチン酸類の総量で０．００５～５重量％、好ましくは０．０１～２重量％、より好ましくは０．０１～０．３重量％、更に好ましくは０．１～０．３重量％が挙げられる。

［多価アルコール］
本発明の外用組成物には、前述する成分に加えて、多価アルコールを含有する。５０重量％以上の白色ワセリンを含む外用組成物において、グリチルレチン酸類と共に多価アルコールを含有させることにより、グリチルレチン酸類の溶解性を向上させつつ、保存による白色ワセリンの分離を抑制することが可能になる。

多価アルコールとしては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール等の２価アルコール；グリセリン等の３価アルコールが挙げられる。

これらの多価アルコールの中でも、好ましくは２価アルコール、より好ましくはプロピレングリコール、グリセリンが挙げられる。

これらの多価アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

２種以上の多価アルコールの組み合わせの好適な一例として、プロピレングリコールとグリセリンの組み合わせが挙げられる。プロピレングリコールとグリセリンの組み合わせを採用することにより、グリチルレチン酸類の溶解性の向上効果、保存による白色ワセリンの分離抑制効果をより一層顕著に奏させることが可能になる。プロピレングリコールとグリセリンを組み合わせて使用する場合、これらの比率については、特に制限されないが、例えば、プロピレングリコール１重量部当たり、グリセリンが０．００１～５００重量、好ましくは０．１～５０重量部、より好ましくは０．５～２０重量部が挙げられる。

本発明の外用組成物における多価アルコールの含有量としては、例えば、多価アルコールの総量で０．０１～４０重量％、グリチルレチン酸類の溶解性向上効果、及び白色ワセリンの分離抑制効果をより一層顕著に奏させる観点から、好ましくは０．５～２５重量％、より好ましくは１～１５重量％が挙げられる。

本発明の外用組成物において、グリチルレチン酸類に対する多価アルコールの比率としては、例えば、グリチルレチン酸類の総量１重量部当たり、多価アルコールの総量が０．０１～５０００重量部、グリチルレチン酸類の溶解性向上効果、及び白色ワセリンの分離抑制効果をより一層顕著に奏させる観点から、好ましくは０．１～５００重量部、より好ましくは１～５０重量部が挙げられる。

［ウフェナマート］
本発明の外用組成物は、前述する成分に加えて、更にウフェナマートを含有してもよい。ウフェナマートを更に含むことによって、グリチルレチン酸類の溶解性の向上効果及び保存による白色ワセリンの分離抑制効果をより顕著に奏させることが可能になる。

ウフェナマートは、フルフェナム酸ブチルとも称され、脂溶性の非ステロイド性抗炎症薬として公知の成分である。

本発明の外用組成物にウフェナマートを含有させる場合、その含有量としては、例えば０．１～１０重量％、グリチルレチン酸類の溶解性向上効果、及び白色ワセリンの分離抑制効果をより一層顕著に奏させる観点から、好ましくは１～８重量％、更に好ましくは３～５重量％が挙げられる。

本発明の外用組成物にウフェナマートを含有させる場合、グリチルレチン酸類に対するウフェナマートの比率としては、例えば、グリチルレチン酸類の総量１重量部当たり、ウフェナマートが０．１～２０００重量部、グリチルレチン酸類の溶解性向上効果、及び白色ワセリンの分離抑制効果をより一層顕著に奏させる観点から、好ましくは１～２００重量部、より好ましくは５～５０重量部が挙げられる。

［ジフェンヒドラミン及び／又はその塩］
本発明の外用組成物は、前述する成分に加えて、ジフェンヒドラミン及び／又はその塩を含有してもよい。ジフェンヒドラミン及び／又はその塩を更に含むことによって、グリチルレチン酸類の溶解性の向上効果及び保存による白色ワセリンの分離抑制効果をより顕著に奏させることが可能になる。

ジフェンヒドラミンは、抗ヒスタミン作用があることが知られている公知の薬剤である。

ジフェンヒドラミンの塩としては、薬学的に許容されるものである限り特に制限されないが、例えば、塩酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、タンニン酸塩、ラウリル硫酸塩、硫酸塩等の酸付加塩が挙げられる。

これらのジフェンヒドラミン及びその塩は、１種を選択して使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

ジフェンヒドラミン及びその塩の中でも、グリチルレチン酸類の溶解性の向上効果及び保存による白色ワセリンの分離抑制効果をより一層顕著に奏させるという観点から、好ましくはジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、より好ましくはジフェンヒドラミンが挙げられる。

本発明の外用組成物においてジフェンヒドラミン及び／又はその塩を含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば、ジフェンヒドラミン及び／又はその塩の総量で０．０１～５重量％、グリチルレチン酸類の溶解性向上効果、及び白色ワセリンの分離抑制効果をより一層顕著に奏させる観点から、好ましくは０．０５～３重量％、より好ましくは０．０１～１重量％、更に好ましくは０．５～１重量％が挙げられる。

本発明の外用組成物においてジフェンヒドラミン及び／又はその塩を含有させる場合、グリチルレチン酸類に対するジフェンヒドラミン及び／又はその塩の比率については、特に制限されないが、例えば、グリチルレチン酸類の総量１重量部当たり、ジフェンヒドラミン及び／又はその塩の総量で０．０１～１０００重量部、グリチルレチン酸類の溶解性向上効果、及び白色ワセリンの分離抑制効果をより一層顕著に奏させる観点から、好ましくは０．１～１００重量部、より好ましくは１～１０重量部が挙げられる。

［水］
本発明の外用組成物には、所望の剤型に調製可能であることを限度として、必要に応じて、水が含まれていてもよい。本発明の外用組成物に水を含有させる場合、その含有量としては、例えば、５重量％以下、好ましは４重量％以下、より好ましくは１重量％以下が挙げられる。本発明の外用組成物に水を含有させる場合、水の含有量の下限値については、特に制限されないが、例えば、０．０１重量％以上又は０．１重量％以上が挙げられる。

［その他の成分］
本発明の外用組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、通常使用される他の添加剤が含まれていてもよい。このような添加剤としては、例えば、界面活性剤、増粘剤、植物油、動物油、鉱物油、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸、高級アルコール、ｐＨ調節剤、緩衝剤、可溶化剤、キレート剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、香料等が挙げられる。本発明の外用組成物において、これらの添加剤を含有させる場合、その含有量については、使用する添加剤の種類等に応じて適宜設定すればよい。

本発明の外用組成物は、前述する成分の他に、薬理成分が含まれていてもよい。このような薬理成分としては、例えば、ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、抗炎症剤、保湿剤、殺菌剤、抗菌剤、鎮痒剤、皮膚保護剤、血行促進成分、ビタミン類、ムコ多糖類等が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、本発明の外用組成物において、これらの薬理成分を含有させる場合、その濃度については、使用する薬理成分の種類、期待する効果等に応じて適宜設定すればよい。

［剤型・製剤形態］
本発明の外用組成物の剤型については、経皮適用可能であることを限度として特に制限されず、油脂性軟膏剤、油中水型クリーム剤等のいずれであってもよいが、好ましくは油脂性軟膏剤が挙げられる。

また、本発明の外用組成物は、皮膚に適用されるものである限り、皮膚外用医薬品（医薬部外品を含む）、化粧料等のいずれの製剤形態であってもよい。

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

試験例
表１に示す組成の油脂性軟膏を調製した。具体的には、表１及び２に示す油性基剤を８０℃に加温して混合した後に、他の成分を所定量添加して十分に混合することにより、油脂性軟膏を調製した。

調製直後の油脂性軟膏を３０分間室温に静置した後に外観を観察し、「グリチルレチン酸の粉末が完全に溶解している状態」を１０点、「グリチルレチン酸の粉末の溶け残りがやや認められるが、製品化の点では許容範囲内である状態」を５点、「グリチルレチン酸の粉末が溶解せずに著しい溶け残りが存在している状態」を１点として、１点～１０点の１０段階で、グリチルレチン酸の溶解性を段階的に評価した。

また、調製直後の油脂性軟膏を５０℃で２週間保存した後に外観を観察し、「白色ワセリンの分離が全く認められない状態」を１０点、「白色ワセリンの分離がやや認められるが、振ると均一になって分離がなくなり、製品化の点では許容範囲内である状態」を５点、「白色ワセリンの分離が著しく認められ、振っても均一にならない状態」を１点として、１点～１０点の１０段階で、白色ワセリンの分離の程度を段階的に評価した。

結果を表１及び２に示す。多価アルコールを配合していない場合、５０重量％以上の白色ワセリンとグリチルレチン酸を含む油脂性軟膏では、グリチルレチン酸が溶解せず、著しい溶け残りが認められ、更に保存後に白色ワセリンの顕著な分離も認められた（比較例１及び２）。これに対して、５０重量％以上の白色ワセリン及びグリチルレチン酸と共に、多価アルコールを配合した油脂性軟膏では、グリチルレチン酸の溶解性が向上しており、更に保存による白色ワセリンの分離も抑制できていた（実施例１～１５）。とりわけ、５０重量％以上の白色ワセリン及びグリチルレチン酸と共に、ウフェナマート及び／又はジフェンヒドラミンを配合した場合には、グリチルレチン酸の溶解性が格段顕著に向上すると共に、保存による白色ワセリンの分離を格段顕著に抑制できていた（実施例３～８、１０、１３及び１５）。また、実施例２、７及び１０においてプロピレングリコールを１，３－ブチレングリコールに置換した各油脂性軟膏でも、実施例２、７及び１０と同程度にグリチルレチン酸の溶解性が向上しており、更に保存による白色ワセリンの分離も抑制できていた。

製造例
表３に示す組成の油脂性軟膏を調製し、前記試験例と同様の方法でグリチルレチン酸の溶解性、及び保存による白色ワセリンの分離を評価した。その結果、製造例１～８のいずれの油脂性軟膏においても、グリチルレチン酸の溶解性が格段顕著に向上すると共に、保存による白色ワセリンの分離を格段顕著に抑制できていた。

Claims (5)

1. ５０重量％以上の白色ワセリンと、
   グリチルレチン酸、その誘導体、及びそれの塩よりなる群から選択される少なくとも１種のグリチルレチン酸類と、
   多価アルコールと、
   を含有する外用組成物。
2. 更に、ウフェナマートを含有する、請求項１に記載の外用組成物。
3. 更に、ジフェンヒドラミン及び／又はその塩を含有する、請求項１又は２に記載の外用組成物。
4. 前記多価アルコールが、２価アルコール及び／又は３価アルコールである、請求項１～３のいずれかに記載の外用組成物。
5. 油脂性軟膏である、請求項１～４のいずれかに記載の外用組成物。