JP2022168146A - 特定のvmat2阻害剤を投与するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
治療有効量のVMAT2阻害剤を、患者に投与するステップと、
患者を、1つまたは複数の曝露関連有害反応についてモニタリングするステップと
を含み、
1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される、方法が提供される。
治療有効量のVMAT2阻害剤を、患者に投与するステップと、
患者を、1つまたは複数の曝露関連有害反応についてモニタリングするステップと
を含み、
1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される、方法が提供される。
1つまたは複数の曝露関連有害反応のリスクが増大していない患者に投与されると予想される量と比較して低減されている量のVMAT2阻害剤を、患者に投与するステップと、患者を、1つまたは複数の曝露関連有害反応についてモニタリングするステップと
を含み、
1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される、方法が提供される。
治療有効量のVMAT2阻害剤を、患者に投与するステップを含む、方法が提供される。
を有するバルベナジンの活性な代謝産物である化合物を意味する。(+)-α-HTBZは、(2R,3R,11bR)、または(+)-α-DHTBZ、または(+)-α-HTBZ、またはR,R,R-DHTBZ、または(+)-α-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オール、または(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オール、またはNBI-98782と呼ぶことができる。
Val対立遺伝子を担持するVCFS成人と比較して、Met対立遺伝子を担持するヒトは、精神障害、他の精神神経症候群のリスクが増大しており、より重度の認知欠損を有する傾向がある。
I型、IgE媒介性-全身性過敏症(例えば、アナフィラキシーおよびじんま疹)および呼吸器過敏症(例えば、喘息)を含む、即時型過敏症。
II型、IgGまたはIgM媒介性-抗体媒介性の細胞傷害性反応、およびIII型、IgG媒介性-免疫複合体反応(全身性または臓器過敏症反応としばしば同時に生じ、一般にそれらと関連する)。IIおよびIII型免疫病には、貧血、白血球減少症、血小板減少症、肺炎、血管炎、狼瘡様反応または糸球体腎炎(glomeronephritis)が含まれる。
IV型、Tリンパ球媒介性-遅延型過敏症応答(最も一般的には、遅延型過敏症皮膚反応として生じる)。
治療有効量のVMAT2阻害剤を、患者に投与するステップと、
患者を、1つまたは複数の曝露関連有害反応についてモニタリングするステップと
を含み、
1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される、方法が提供される。
治療有効量のVMAT2阻害剤を、患者に投与するステップと、
患者を、1つまたは複数の曝露関連有害反応についてモニタリングするステップと
を含み、
1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される、方法が提供される。
1つまたは複数の曝露関連有害反応のリスクが増大していない患者に投与されると予想される量と比較して低減されている量のVMAT2阻害剤を、患者に投与するステップと、患者を、1つまたは複数の曝露関連有害反応についてモニタリングするステップと
を含み、
1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される、方法が提供される。
40mgの量の初期用量のVMAT2阻害剤を1日1回投与し、1週間後、80mgの量の増大用量のVMAT2阻害剤を1日1回投与するステップと、
患者を、1つまたは複数の曝露関連有害反応についてモニタリングするステップと
を含み、
1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される、方法が提供される。
40mgの量の初期用量のVMAT2阻害剤を1日1回投与し、1週間後、80mgの量の増大用量のVMAT2阻害剤を1日1回投与するステップと、
患者を、1つまたは複数の曝露関連有害反応についてモニタリングするステップと
を含み、
1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される、方法が提供される。
1つまたは複数の曝露関連有害反応のリスクが増大していない患者に投与されると予想される量と比較して低減されている量のVMAT2阻害剤を、患者に投与するステップと(リスクが増大していない患者に投与されると予想される量は、1日1回の40mgの量の初期用量のVMAT2阻害剤および1週間後の1日1回の80mgの量の増大用量のVMAT2阻害剤を含む)、
患者を、1つまたは複数の曝露関連有害反応についてモニタリングするステップと
を含み、
1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される、方法が提供される。
商業的に入手可能なテトラベナジンは、RRおよびSS異性体のラセミ混合物である。例えば、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる、XENAZINE(テトラベナジン)US処方情報、2017年9月13日を参照されたい。
例えば、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる、AUSTEDO(デューテトラベナジン)US処方情報、2018年6月6日を参照されたい。
8つの異性体の合成および特徴付けは、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる、Sunet al. (2011) Eur. J. Med.Chem. 1841-1848によって記載されてい
る。
一部の実施形態では、VMAT2阻害剤は、約5mg~約160mgの1日用量で投与される。一部の実施形態では、VMAT2阻害剤は、約5mgの1日用量で投与される。一部の実施形態では、VMAT2阻害剤は、約20mgの1日用量で投与される。一部の実施形態では、VMAT2阻害剤は、約40mgの1日用量で投与される。一部の実施形態では、VMAT2阻害剤は、約60mgの1日用量で投与される。一部の実施形態では、VMAT2阻害剤は、約80mgの1日用量で投与される。一部の実施形態では、VMAT2阻害剤は、約100mgの1日用量で投与される。一部の実施形態では、VMAT2阻害剤は、約120mgの1日用量で投与される。一部の実施形態では、VMAT2阻害剤は、約140mgの1日用量で投与される。一部の実施形態では、VMAT2阻害剤は、約160mgの1日用量で投与される。
治療有効量のVMAT2阻害剤を、患者に投与するステップと、
患者を、1つまたは複数の曝露関連有害反応についてモニタリングするステップと
を含み、
1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される、小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤が提供される。
1つまたは複数の曝露関連有害反応のリスクが増大していない患者に投与されると予想される量と比較して低減されている量のVMAT2阻害剤を、患者に投与するステップと、患者を、1つまたは複数の曝露関連有害反応についてモニタリングするステップと
を含み、
1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される、小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤が提供される。
治療有効量のVMAT2阻害剤を、患者に投与するステップを含む、小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤が提供される。
(i)容器と、
(ii)容器内の、バルベナジン、または薬学的に許容されるその塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤を含む組成物と、
(iii)神経学的または精神医学的疾患または障害に罹患している個体にVMAT2阻害剤を投与するよう、組成物の使用者に指示し、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される1つまたは複数の曝露関連有害反応のリスクについて組成物の使用者に警告する、パッケージ挿入物と
を含む、製造物品が提供される。
(i)バルベナジン、または薬学的に許容されるその塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤と、
(ii)神経学的または精神医学的疾患または障害を処置するためにVMAT2阻害剤を使用するため、ならびに過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される1つまたは複数の曝露関連有害反応のリスクについて組成物の使用者に警告するための、指示と
を有するパッケージを含む、キットも提供される。
治療有効量のVMAT2阻害剤を、患者に投与するステップと、
1つまたは複数の曝露関連有害反応について患者をモニタリングするステップと、
患者が1つまたは複数の曝露関連有害反応を有している場合、VMAT2阻害剤の量を低減するステップと
を含み、
1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される、方法が提供される。
バルベナジン、テトラベナジン、およびその代謝産物の薬理学的特徴付け
TBZは、経口投与されると還元されて、まとめてジヒドロテトラベナジン(DHTBZ)と呼ばれる4種の別個の異性体の二次アルコール代謝産物を形成し、TBZは、3つの不斉炭素中心(C-2、C-3、およびC-11β)を含有し、それによって、仮説上は8種の立体異性体をもたらし得る。しかし、C-3およびC-11β炭素は、固定された相対的立体配置を有するので、(R,R,R-DHTBZまたは(+)-α-DHTBZ(代替の命名法)またはNBI-98782(実験上の命名法);S,S,S-DHTBZまたは(-)-α-DHTBZまたはNBI-98771;S,R,R-DHTBZまたは(+)-β-DHTBZまたはNBI-98795;およびR,S,S-DHTBZまたは(-)-β-DHTBZまたはNBI-98772の4種の立体異性体だけが可能である。
ラット前脳におけるinvitroでのVMAT2結合親和性
a R,R,R-DHTBZと比較した親和性を、同じ研究で決定したKi値を使用して算出した
バルベナジンおよびその代謝産物のin vitroでのVMAT2結合親和性
ドーパミン、セロトニン、およびアドレナリン受容体におけるバルベナジンおよびDHTBZ
立体異性体のinvitro活性
a広範なパネルスクリーニングの目的で、S,S,S-およびR,S,S-代謝産物を、50/50混合物として試験した。
過敏症および皮膚科学的反応の分析
VBZとの可能な因果関係について、過敏症反応ならびに/または皮膚科学的知見および証拠の合計17個の症例が、自発的に(6)または要請された後(11)のいずれかに報告された。これらの17個の症例のうち、14個の症例が、過敏症反応と皮膚科学的知見の両方を有していた(5個が重症であり、9個が重症でなかった)。
あった。2個の症例では、薬物を継続すると事象が悪化し、VBZを中断すると事象が消散した。3個の症例では、デチャレンジが陽性とみなされた。7個の症例では、薬物を中断し、適切な処置を受けた後に事象が消散したか、または消散しつつあったが、これは因果関連性を暗示している。さらに、これらの7個の症例の中で、1個の症例では、薬物を再投与すると事象が再発した。残りの1個の症例では、VBZの開始直後に事象が開始したが、その被験体はVBZを摂取し続け、事象が継続した。したがって、薬物と事象との間の因果関連性は、除外できなかった。
バルベナジン80mgを含有するカプセル剤の調製
バルベナジン80mg(遊離塩基として測定した)を含有するカプセル剤は、下記の手順に従って調製することができ、例示的な錠剤の構成を、以下に列挙する。
イソマルトを、813μmのまたはそれに等価な丸穴スクリーンを備えたふるい分けミルを通して、ブレンドするために運搬箱に移した。次に、ふるい分けしたイソマルト構成成分をブレンドした。
以下の成分:バルベナジンジトシル酸塩およびケイ化微結晶性セルロース(「SMCC」)を、約813μmのまたはそれに等価な丸穴スクリーンを備えたふるい分けミルを通して、運搬箱に移した。次に、構成成分をブレンドした。
そのブレンドを、約813μmのまたはそれに等価な丸穴スクリーンを備えたバッファータンクを通して、真空移送させた。
ふるい分けした構成成分を、再びブレンドした。
次に、以下の成分を、約813μmのまたはそれに等価な丸穴スクリーンを備えたふるい分けミルを通して、運搬箱に移した。
a.部分的にアルファ化されたトウモロコシデンプン
b.ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ステアリン酸マグネシウムを、手作業でふるい分けし(約1mmの篩)(粒子内分量は、必要に応じて、事前に滑沢剤を添加した(pre-lubricated)ブレンド収量に基づいて調節 - 限界98%)、ブレンドするために開放運搬箱に入れた。次に、構成成分をブレンドした。このステップにおいて望ましい結果は、流動性の改善と、かさ密度およびタップ密度の増大、ならびに粒径分布の改善である。
次に、ブレンドを、0.8~1.0mmのミルスクリーンを有するローラー圧縮機を介して、重力供給した。ブレンドの特徴は、被包化中にブレンドをどのように上手く取り扱うかについて考慮するための重要な因子である。不適切な処理パラメーターは、不十分な顆粒の流れおよび圧縮性をもたらし、それによって被包化に影響を及ぼし得る。APIおよび賦形剤の高い溶解度は、溶解に影響を及ぼすべきではない。すべてのローラー圧縮ブレンドは、初期の粒子内ブレンド特性を上回る改善を示したが、それによって、より良好なカプセル剤の重量均一性が支持される。
ステアリン酸マグネシウムを、手作業でふるい分けし(約1mmの篩)(分量は、必要に応じて、事前に滑沢剤を添加したブレンド収量に基づいて調節 - 限界98%)、ブレンドするために開放運搬箱に入れた。次に、構成成分をブレンドした。このステップにおいて望ましい結果は、被包化のための、均一かつ自由に流動する滑沢剤を添加した最終ブレンドである。不適切なブレンドは、投薬量単位の含量および均一性に影響を及ぼし得る。疎水性ステアリン酸マグネシウムとの過剰ブレンドは、溶解に影響を及ぼし得る。ブレンドは、湿気への曝露を最小限に抑える制御環境において実施される。
滑沢剤を添加したブレンドを、自動被包機に移し、サイズ1カプセルに被包化した。不適切な被包装置の設定は、充填されたカプセルシェルの外観に影響を及ぼし得る。カプセル充填重量は、含量および用量の均一性に影響を及ぼし得る。カプセル充填プラグの圧縮は、溶解および充填重量/含量の均一性に影響を及ぼし得る。
従来技術の製剤化を用いるバルベナジン80mgのカプセル剤の調製
80mg用量の製剤化戦略では、公知の40mgカプセル剤の直接被包製剤化の使用を試みた。以下に示される通り、粉末ブレンド40mgの量の2倍でサイズ0カプセルを充填して、80mg強度のカプセル剤を得る試みがなされた。
以下の構成成分を、約0.8mmのまたはそれに等価な丸穴スクリーンを備えたふるい分けミルを通して、運搬箱に移した。
a.バルベナジンジトシル酸塩
b.フュームドシリカ
c.部分的にアルファ化されたトウモロコシデンプン
d.残りのマンニトール(3/4)-(DSアッセイを補償するために、マンニトール重量の調整をこの画分で実施する)
ステアリン酸マグネシウム(分量は、必要に応じて、事前に滑沢剤を添加したブレンド収量に基づいて調節 - 限界98%)を、手作業でふるい分けし(約1mmの篩)、ブレンドするために開放運搬箱に入れた。次に、構成成分をブレンドした。
サイズ0カプセルを充填する試みは上手くいかなかった。サイズ0カプセルシェルに適合するはずの圧縮物に粉末を十分に圧縮することは不可能であった。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
バルベナジン、または薬学的に許容されるその塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤を、それを必要とする患者に投与する方法であって、
治療有効量の前記VMAT2阻害剤を、前記患者に投与するステップと、
前記患者を、1つまたは複数の曝露関連有害反応についてモニタリングするステップと
を含み、
前記1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される、方法。
(項目2)
バルベナジン、または薬学的に許容されるその塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤を、1つまたは複数の曝露関連有害反応のリスクが増大している、それを必要とする患者に投与する方法であって、
治療有効量の前記VMAT2阻害剤を、前記患者に投与するステップと、
前記患者を、1つまたは複数の曝露関連有害反応についてモニタリングするステップと
を含み、
前記1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される、方法。
(項目3)
1つまたは複数の曝露関連有害反応に耐える前記患者の能力に基づいて、前記VMAT2阻害剤の量を低減するステップをさらに含む、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
バルベナジン、または薬学的に許容されるその塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤を、1つまたは複数の曝露関連有害反応のリスクが増大している、それを必要とする患者に投与する方法であって、
1つまたは複数の曝露関連有害反応のリスクが増大していない患者に投与されると予想される量と比較して低減されている量の前記VMAT2阻害剤を、前記患者に投与するステップと、
前記患者を、1つまたは複数の曝露関連有害反応についてモニタリングするステップと
を含み、
前記1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される、方法。
(項目5)
前記VMAT2阻害剤の前記量が、少なくとも約10%低減される、項目3または4に記載の方法。
(項目6)
前記VMAT2阻害剤の前記量が、少なくとも約20%低減される、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記VMAT2阻害剤の前記量が、少なくとも約30%低減される、項目5に記載の方法。
(項目8)
前記VMAT2阻害剤の前記量が、少なくとも約40%低減される、項目5に記載の方法。
(項目9)
前記VMAT2阻害剤の前記量が、少なくとも約50%低減される、項目5に記載の方法。
(項目10)
1つまたは複数の曝露関連有害反応に耐える前記患者の能力に基づいて、前記VMAT2阻害剤の投与を中断するステップをさらに含む、項目1、2、または4に記載の方法。(項目11)
1つまたは複数の曝露関連有害反応を経験している前記患者に、ステロイドおよび抗ヒスタミン薬から選択される1つまたは複数の医薬品を投与するステップをさらに含む、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
バルベナジン、または薬学的に許容されるその塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤を、前記VMAT2阻害剤の投与の結果としての1つまたは複数の曝露関連有害反応を経験したことがない、それを必要とする患者に投与する方法であって、前記1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択され、
前記方法が、治療有効量の前記VMAT2阻害剤を、前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目13)
前記投与の前に、前記患者が、前記VMAT2阻害剤を投与されたことがなかった、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記投与の前に、前記患者が、前記VMAT2阻害剤を投与されたことがあり、かつ前記患者が、1つまたは複数の曝露関連有害事象を経験したことがなかった、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記投与の前に、前記患者が、前記VMAT2阻害剤を投与されたことがあり、かつ1つまたは複数の曝露関連有害事象を経験したことがあり、その際に前記患者に投与されていたVMAT2阻害剤の量が低減され、その後、前記患者が、前記低減された量で1つまたは複数の曝露関連有害事象を経験しなかった、項目12に記載の方法。
(項目16)
患者への前記VMAT2阻害剤の投与が、1つまたは複数の曝露関連有害反応をもたらし得ることを、前記患者または医療従事者に通知するステップをさらに含む、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
患者への前記VMAT2阻害剤の投与が、1つまたは複数の曝露関連有害反応のリスクの増大をもたらし得ることを、前記患者または医療従事者に通知するステップをさらに含む、項目1から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記患者に、あらゆる曝露関連有害反応を医療従事者に報告するよう通知するステップをさらに含む、項目1から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症反応および発疹である、項目1から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症反応である、項目1から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記1つまたは複数の曝露関連有害反応が、じんま疹、掻痒症、アレルギー性皮膚炎、および血管性浮腫から選択される、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記1つまたは複数の曝露関連有害反応が、発疹である、項目1から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記VMAT2阻害剤が、神経学的または精神医学的疾患または障害を処置するために前記患者に投与される、項目1から22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記神経学的または精神医学的疾患または障害が、運動過剰障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調性感情障害、気分障害における躁病、気分障害におけるうつ病、処置抵抗性強迫性障害、レッシュ-ナイハン症候群と関連する神経学的機能不全、アルツハイマー病と関連する激越、脆弱X症候群もしくは脆弱X関連振戦-運動失調症候群、自閉症スペクトル障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加である、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記神経学的または精神医学的疾患または障害が、運動過剰障害である、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記運動過剰障害が、遅発性ジスキネジアである、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記運動過剰障害が、トゥーレット症候群である、項目25に記載の方法。
(項目28)
前記運動過剰障害が、ハンチントン病である、項目25に記載の方法。
(項目29)
前記運動過剰障害が、チックまたはチック障害である、項目25に記載の方法。
(項目30)
前記運動過剰障害が、ハンチントン病と関連する舞踏病である、項目25に記載の方法。
(項目31)
前記運動過剰障害が、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、または振戦である、項目25に記載の方法。
(項目32)
前記患者が、22q11.2欠失症候群を有すると決定されている、項目1から31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記患者が、22q11.2欠失症候群を有することに起因して精神医学的障害を発症する素因がある、項目1から31のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記患者が、COMTハプロ不全を有すると決定されている、項目1から31のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記患者が、COMTハプロ不全を有することに起因して精神医学的障害を発症する素因がある、項目1から31のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記VMAT2阻害剤が、経口投与される、項目1から35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記VMAT2阻害剤が、錠剤またはカプセル剤の形態で投与される、項目1から36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記VMAT2阻害剤が、食品を伴ってまたは伴わずに投与される、項目1から37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記VMAT2阻害剤が、バルベナジンまたは薬学的に許容されるその塩である、項目1から38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記VMAT2阻害剤が、バルベナジントシル酸塩である、項目1から38のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記VMAT2阻害剤が、バルベナジンのジトシル酸塩である、項目1から38のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記VMAT2阻害剤が、L-バリン、(2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-9,10-ジ(メトキシ-d3)-3-(2-メチルプロピル)-2H-ベンゾ[a]キノリジン-2-イルエステルまたは薬学的に許容されるその塩である同位体バリアントである、項目1から38のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記VMAT2阻害剤が、約20mg~約160mgの間のバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目1から42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記VMAT2阻害剤が、約20mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記VMAT2阻害剤が、約40mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目43に記載の方法。
(項目46)
前記VMAT2阻害剤が、約60mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目43に記載の方法。
(項目47)
前記VMAT2阻害剤が、約80mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目43に記載の方法。
(項目48)
前記VMAT2阻害剤が、約120mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目43に記載の方法。
(項目49)
前記VMAT2阻害剤が、第1の期間に第1の量で投与され、次に前記量が、第2の量に増大される、項目1から48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記第1の期間が、1週間である、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記第1の量が、約40mgのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目49または50に記載の方法。
(項目52)
前記第2の量が、約80mgのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目49から51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記VMAT2阻害剤が、血漿1mL当たり約15ng~約60ngの間の最大血漿濃度(Cmax)の(+)-α-DHTBZおよび血漿1mL当たり少なくとも15ngの最小血漿濃度(Cmin)の(+)-α-DHTBZを、8時間にわたって達成するのに十分な量で投与される、項目1から52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記VMAT2阻害剤が、血漿1mL当たり約15ng~約60ngの間の最大血漿濃度(Cmax)の(+)-α-DHTBZおよび前記Cmaxのおよそ少なくとも約33%~50%の間の最小血漿濃度(Cmin)を、12時間にわたって達成するのに十分な量で投与される、項目1から52のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記VMAT2阻害剤が、(i)血漿1mL当たり約15ng~約60ngの治療濃度範囲の(+)-α-DHTBZ、および(ii)血漿1mL当たり少なくとも15ngの閾値濃度の(+)-α-DHTBZを、約8時間~約24時間にわたって達成するのに十分な量で投与される、項目1から53のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
神経学的または精神医学的疾患または障害の処置を、それを必要とする患者において行う方法における使用のための、バルベナジン、または薬学的に許容されるその塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤であって、前記方法が、
治療有効量の前記VMAT2阻害剤を、前記患者に投与するステップと、
前記患者を、1つまたは複数の曝露関連有害反応についてモニタリングするステップと
を含み、
前記1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される、小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤。
(項目57)
それを必要とする前記患者が、1つまたは複数の曝露関連有害反応のリスクが増大している、項目56に記載の使用のための、小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤。
(項目58)
前記方法が、1つまたは複数の曝露関連有害反応に耐える前記患者の能力に基づいて、前記VMAT2阻害剤の量を低減するステップをさらに含む、項目56または57に記載の使用のための、小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤。
(項目59)
神経学的または精神医学的疾患または障害の処置を、1つまたは複数の曝露関連有害反応のリスクが増大している、それを必要とする患者において行う方法における使用のための、バルベナジン、または薬学的に許容されるその塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤であって、前記方法が、
1つまたは複数の曝露関連有害反応のリスクが増大していない患者に投与されると予想される量と比較して低減されている量の前記VMAT2阻害剤を、前記患者に投与するステップと、
前記患者を、1つまたは複数の曝露関連有害反応についてモニタリングするステップと
を含み、
前記1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される、小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤。
(項目60)
前記VMAT2阻害剤の前記量が、少なくとも約10%低減される、項目58または59に記載の使用のための、小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤。
(項目61)
前記VMAT2阻害剤の前記量が、少なくとも約20%低減される、項目60に記載の使用のための、小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤。
(項目62)
前記VMAT2阻害剤の前記量が、少なくとも約30%低減される、項目60に記載の使用のための、小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤。
(項目63)
前記VMAT2阻害剤の前記量が、少なくとも約40%低減される、項目60に記載の使用のための、小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤。
(項目64)
前記VMAT2阻害剤の前記量が、少なくとも約50%低減される、項目60に記載の使用のための、小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤。
(項目65)
1つまたは複数の曝露関連有害反応に耐える前記患者の能力に基づいて、前記VMAT2阻害剤の投与を中断するステップをさらに含む、項目56、58、または59に記載の使用のための、小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤。
(項目66)
1つまたは複数の曝露関連有害反応を経験している前記患者に、ステロイドおよび抗ヒスタミン薬から選択される1つまたは複数の医薬品を投与するステップをさらに含む、項目56から65のいずれか一項に記載の使用のための、小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤。
(項目67)
神経学的または精神医学的疾患または障害の処置を、VMAT2阻害剤の投与の結果としての1つまたは複数の曝露関連有害反応を経験したことがない、それを必要とする患者において行う方法における使用のための、バルベナジン、または薬学的に許容されるその塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤であって、前記1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択され、前記方法が、
治療有効量の前記VMAT2阻害剤を、前記患者に投与するステップを含む、小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤。
(項目68)
前記投与の前に、前記患者が、前記VMAT2阻害剤を投与されたことがなかった、項目67に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤。
(項目69)
前記投与の前に、前記患者が、前記VMAT2阻害剤を投与されたことがあり、前記患者が、1つまたは複数の曝露関連有害事象を経験したことがなかった、項目67に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤。
(項目70)
前記投与の前に、前記患者が、前記VMAT2阻害剤を投与されたことがあり、かつ1つまたは複数の曝露関連有害事象を経験したことがあり、その際に前記患者に投与されていたVMAT2阻害剤の量が低減され、その後、前記患者が、前記低減された量で1つまたは複数の曝露関連有害事象を経験しなかった、項目67に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤。
(項目71)
神経学的または精神医学的疾患または障害の処置を、それを必要とする患者において行う方法における使用のための、バルベナジン、または薬学的に許容されるその塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤であって、前記方法が、個体に、有効量の前記VMAT2阻害剤を投与するステップを含み、前記患者が、前記VMAT2阻害剤を既に投与され、かつ過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される1つまたは複数の曝露関連有害反応についてモニタリングされており、そして前記患者が、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される1つまたは複数の曝露関連有害反応が存在しない前記VMAT2阻害剤を用いる処置のために選択されている、小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤。
(項目72)
神経学的または精神医学的疾患または障害を処置するための、バルベナジン、または薬学的に許容されるその塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤を用いる処置のために患者を選択する方法であって、前記VMAT2阻害剤の投与後に、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される1つまたは複数の曝露関連有害反応の存在または非存在を決定するステップと、前記VMAT2阻害剤を用いる処理のために、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される1つまたは複数の曝露関連有害反応が存在しない患者を選択するステップとを含む、方法。(項目73)
項目1から52のいずれか一項における使用のための、小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤。
(項目74)
(i)容器と、
(ii)前記容器内の、バルベナジン、または薬学的に許容されるその塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤を含む組成物と、
(iii)神経学的または精神医学的疾患または障害に罹患している個体に前記VMAT2阻害剤を投与するよう、前記組成物の使用者に指示し、過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される1つまたは複数の曝露関連有害反応のリスクについて前記組成物の前記使用者に警告する、パッケージ挿入物と
を含む、製造物品。
(項目75)
個体における神経学的または精神医学的疾患または障害を処置するためのキットであって、
(i)バルベナジン、または薬学的に許容されるその塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤と、
(ii)神経学的または精神医学的疾患または障害を処置するために前記VMAT2阻害剤を使用するため、ならびに過敏症および/または皮膚科学的反応から選択される1つまたは複数の曝露関連有害反応のリスクについて組成物の使用者に警告するための、指示とを有するパッケージを含む、キット。
(項目76)
患者への前記VMAT2阻害剤の投与が、1つまたは複数の曝露関連有害反応をもたらし得ることを、前記患者または医療従事者に通知するステップをさらに含む、項目56から75のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目77)
患者への前記VMAT2阻害剤の投与が、1つまたは複数の曝露関連有害反応のリスクの増大をもたらし得ることを、前記患者または医療従事者に通知するステップをさらに含む、項目56から76のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目78)
前記患者に、あらゆる曝露関連有害反応を医療従事者に報告するよう通知するステップをさらに含む、項目56から77のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目79)
前記1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症反応および発疹である、項目56から78のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目80)
前記1つまたは複数の曝露関連有害反応が、過敏症反応である、項目56から78のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目81)
前記1つまたは複数の曝露関連有害反応が、じんま疹、掻痒症、アレルギー性皮膚炎、および血管性浮腫から選択される、項目80に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目82)
前記1つまたは複数の曝露関連有害反応が、発疹である、項目56から78のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目83)
前記VMAT2阻害剤が、神経学的または精神医学的疾患または障害を処置するために前記患者に投与される、項目56から82のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目84)
前記神経学的または精神医学的疾患または障害が、運動過剰障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調性感情障害、気分障害における躁病、気分障害におけるうつ病、処置抵抗性強迫性障害、レッシュ-ナイハン症候群と関連する神経学的機能不全、アルツハイマー病と関連する激越、脆弱X症候群もしくは脆弱X関連振戦-運動失調症候群、自閉症スペクトル障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加である、項目83に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目85)
前記神経学的または精神医学的疾患または障害が、運動過剰障害である、項目84に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目86)
前記運動過剰障害が、遅発性ジスキネジアである、項目85に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目87)
前記運動過剰障害が、トゥーレット症候群である、項目85に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目88)
前記運動過剰障害が、ハンチントン病である、項目85に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目89)
前記運動過剰障害が、チックまたはチック障害である、項目85に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目90)
前記運動過剰障害が、ハンチントン病と関連する舞踏病である、項目85に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目91)
前記運動過剰障害が、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、または振戦である、項目85に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目92)
前記患者が、22q11.2欠失症候群を有すると決定されている、項目56から91のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目93)
前記患者が、22q11.2欠失症候群を有することに起因して精神医学的障害を発症する素因がある、項目56から91のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目94)
前記患者が、COMTハプロ不全を有すると決定されている、項目56から91のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目95)
前記患者が、COMTハプロ不全を有することに起因して精神医学的障害を発症する素因がある、項目56から91のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目96)
前記VMAT2阻害剤が、経口投与される、項目56から95のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目97)
前記VMAT2阻害剤が、錠剤またはカプセル剤の形態で投与される、項目56から96のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目98)
前記VMAT2阻害剤が、食品を伴ってまたは伴わずに投与される、項目56から97のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目99)
前記VMAT2阻害剤が、バルベナジンまたは薬学的に許容されるその塩である、項目56から98のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目100)
前記VMAT2阻害剤が、バルベナジントシル酸塩である、項目56から98のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目101)
前記VMAT2阻害剤が、バルベナジンのジトシル酸塩である、項目56から98のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目102)
前記VMAT2阻害剤が、L-バリン、(2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-9,10-ジ(メトキシ-d3)-3-(2-メチルプロピル)-2H-ベンゾ[a]キノリジン-2-イルエステルまたは薬学的に許容されるその塩である同位体バリアントである、項目56から98のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目103)
前記VMAT2阻害剤が、約20mg~約160mgの間のバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目56から102のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目104)
前記VMAT2阻害剤が、約20mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目103に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目105)
前記VMAT2阻害剤が、約40mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目103に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目106)
前記VMAT2阻害剤が、約60mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目103に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目107)
前記VMAT2阻害剤が、約80mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目103に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目108)
前記VMAT2阻害剤が、約120mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目103に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目109)
前記VMAT2阻害剤が、第1の期間に第1の量で投与され、次に前記量が、第2の量に増大される、項目56から102のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目110)
前記第1の期間が、1週間である、項目109に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目111)
前記第1の量が、約40mgのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目109または110に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目112)
前記第2の量が、約80mgのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目109から111のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目113)
前記VMAT2阻害剤が、血漿1mL当たり約15ng~約60ngの間の最大血漿濃度(Cmax)の(+)-α-DHTBZおよび血漿1mL当たり少なくとも15ngの最小血漿濃度(Cmin)の(+)-α-DHTBZを、8時間にわたって達成するのに十分な量で投与される、項目56から112のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目114)
前記VMAT2阻害剤が、血漿1mL当たり約15ng~約60ngの間の最大血漿濃度(Cmax)の(+)-α-DHTBZおよび前記Cmaxのおよそ少なくとも約33%~50%の間の最小血漿濃度(Cmin)を、12時間にわたって達成するのに十分な量で投与される、項目56から112のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
(項目115)
前記VMAT2阻害剤が、(i)血漿1mL当たり約15ng~約60ngの治療濃度範囲の(+)-α-DHTBZ、および(ii)血漿1mL当たり少なくとも15ngの閾値濃度の(+)-α-DHTBZを、約8時間~約24時間にわたって達成するのに十分な量で投与される、項目56から112のいずれか一項に記載の小胞モノアミン輸送2(VMAT2)阻害剤、方法、製造物品、またはキット。
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- 本願明細書に記載の発明。
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