CN112867491A - 施用某些vmat2抑制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了向有需要的患者施用选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂的方法。

Description

施用某些VMAT2抑制剂的方法
多巴胺能***的失调与几种中枢神经***(CNS)病症(包括神经及精神疾病和病症)密不可分。这些神经及精神疾病和病症包括多动性运动障碍和诸如精神***症和情绪障碍的病况。转运蛋白囊泡单胺转运体-2(VMAT2)在突触前多巴胺释放中起重要作用并且调节从细胞质至突触小泡的单胺摄取用于储存和释放。
尽管在该领域中已经取得了进展，但仍需要可用于治疗本文所述的神经及精神疾病和病症以及其他相关疾病或病况的新的治疗产品。一种这样的试剂是缬苯那嗪，其具有以下化学结构：
Figure BDA0002916358990000011
先前已经在FDA批准的药物标签
Figure BDA0002916358990000012
中报道了缬苯那嗪：4-甲苯磺酸盐(1:2)(本文中称为“缬苯那嗪二甲苯磺酸盐”)的制剂。
对以下方法存在明显的、未满足的需求，即向有需要的患者施用VMAT2抑制剂(如缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体)的方法。如参考以下公开内容所一目了然的，本公开内容满足了这些和其他需求。
发明简述
提供向有需要的患者施用选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂的方法，包括：
向所述患者施用治疗有效量的所述VMAT2抑制剂；以及
对所述患者监测一种或多种暴露相关的不良反应，
其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应。
还提供向有需要的患者施用选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂的方法，所述患者面临一种或多种暴露相关的不良反应的风险升高，所述方法包括：
向所述患者施用治疗有效量的所述VMAT2抑制剂；以及
对所述患者监测一种或多种暴露相关的不良反应，
其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应。
还提供向有需要的患者施用选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂的方法，所述患者面临一种或多种暴露相关的不良反应的风险升高，所述方法包括：
向所述患者施用与将向未面临一种或多种暴露相关的不良反应的风险升高的患者施用的量相比减少的量的所述VMAT2抑制剂；以及
对所述患者监测一种或多种暴露相关的不良反应，
其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应。
还提供向有需要的患者施用选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂的方法，所述患者未经历因所述VMAT2抑制剂的施用而导致的一种或多种暴露相关的不良反应，其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应，所述方法包括：
向所述患者施用治疗有效量的所述VMAT2抑制剂。
本发明的这些方面和其他方面会在参考以下详述而显而易见。为此目的，本文中阐述了多种参考文献，它们更详细地描述某些背景信息、程序、化合物和/或组合物，并且因而各自通过引用的方式完整并入。
发明详述
在以下描述中，阐述了某些具体细节，以提供对各种实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实施本发明。在其他情况下，没有详细示出或描述熟知的结构以避免不必要地模糊对实施方案的描述。除非上下文另有要求，否则本说明书和后附权利要求书通篇内，词“包含/包括(comprise)”及其变体，如“包含/包括(comprises)”和“包含/包括(comprising)”应以开放性、包含性意义解释，即，解释为“包括但不限于”。另外，本文中提供的标题仅为了方便而不解释要求保护的发明的范围或含义。
本说明书通篇内对“一个实施方案”或“实施方案”或“一些实施方案”或“某个实施方案”的提及意指关于实施方案所描述的具体特征、结构或特点包含于至少一个实施方案中。因此，短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”或“在一些实施方案中”或“在某个实施方案中”在本说明书通篇内各个地方的出现不一定全部指代相同的实施方案。另外，具体特征、结构或特点可以在一个或多个实施方案中以任何适合的方式组合。
另外，如本说明书和所附权利要求书中所用，除非上下文另外清楚地说明，否则单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“该/所述(the)”包括复数指称。
如本文所用，“缬苯那嗪”可以称作(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸酯；或称作(2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-基L-缬氨酸酯或称作NBI-98854。
如本文所用，“(+)-α–HTBZ”意指具有以下结构的为缬苯那嗪的活性代谢物的化合物：
Figure BDA0002916358990000031
(+)-α–HTBZ可以称作(2R,3R,11bR)或称作(+)-α-DHTBZ或称作(+)-α–HTBZ或称作R,R,R-DHTBZ或称作(+)-α-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇；或称作(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或称作NBI-98782。
如本文所用，“NBI-136110”指具有以下结构的为缬苯那嗪的代谢物的化合物：
Figure BDA0002916358990000041
如本文所用，“同位素变体”意指在构成这种化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的同位素的化合物。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，所述同位素包括但不限于氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”处于稳定的形式，即，非放射性的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(1H)、氘(2H)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)和氧-18(18O)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”处于不稳定的形式，即，放射性的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氧-14(14O)和氧-15(15O)。应当理解，在如本文提供的化合物中，根据本领域技术人员的判断在可行的情况下，作为实例，任何氢可以是2H，或作为实例，任何碳可以是13C，或作为实例，任何氮可以是15N，并且作为实例，任何氧可以是18O。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的氘。
就本文提供的化合物而言，当特定原子位置被指示为具有氘或“D”或“d”时，可以理解，该位置处氘的丰度实质上大于氘的天然丰度氘的天然丰度为约0.015％。被指示为具有氘的位置通常在特定实施方案中在每个指示的氘位置处具有至少1000(15％氘掺入)、至少2000(30％氘掺入)、至少3000(45％氘掺入)、至少3500(52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的最小同位素富集系数。使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法，包括质谱法、核磁共振光谱法和结晶学，可以确定本文提供的化合物的同位素富集。
如本文所用，“多动性障碍”或“多动性运动障碍”或“运动过多”指以过度、异常、非自主运动为特征的神经病症或疾病。这些神经病症包括震颤、肌张力障碍、肌阵挛、手足徐动症、亨廷顿病(包括与亨廷顿病相关的舞蹈病)、迟发性运动障碍、图雷特综合征、肌张力障碍、偏侧投掷症、舞蹈病、老年舞蹈病、抽动(或抽动障碍)，共济失调或不宁腿综合征。
如本文所用，“迟发性综合征”包括但不限于迟发性运动障碍、迟发性肌张力障碍、迟发性静坐不能、迟发性抽动、肌阵挛、震颤和紧急戒断综合征。迟发性运动障碍的特征在于面部、四肢或躯干的快速、反复、刻板、非自主运动。
如本文所用，“约”意指所述值的±20％、并且更具体地包括所述值的±10％、±5％、±2％和±1％。
如本文所用，“AUC”指给药事件后，随时间推移，活性药物成分或代谢物的血浆浓度的曲线下面积或积分。
如本文所用，“AUC0-t”是从时间0(给药)至时间“t”的血浆浓度曲线下积分。
如本文所用，“AUC0-∞”是从时间0(给药)至时间无穷的AUC。除非另外声明，否则AUC指AUC0-∞。经常，药物以盐形式包装，例如缬苯那嗪二甲苯磺酸盐，并且剂型规格指这种盐形式的质量或相应游离碱(缬苯那嗪)的当量质量。
如本文所用，Cmax是药代动力学参数，其指递送活性药物成分后观察到的最大血浆浓度。Cmax出现在最大血浆浓度的时间tmax时。
如本文所用，“共施用(co-administer)”和“共施用(co-administration)”及其变体意指将至少两种药物依次、同时或因此在时间上彼此接近(例如，在同日或一周或30天的时间段内，或足够接近使得至少两种药物中的每一种可以在血浆中同时检测到)施用至患者。当共施用时，可以将两种或更多种活性剂作为同一组合物的一部分共同配制或作为单独的制剂施用。这在本文中也可以称作“相伴的(concomitant)”施用或其变体。
如本文所用，“调节施用”、“改变施用”、“调节剂量”或“改变剂量”均是等同的并且意指逐渐减少、降低或增加物质的剂量、停止向患者施用物质或用不同的活性剂替代该物质。
如本文所用，“向患者施用”指通过本领域公认的引入手段，将组合物或剂型引入患者的过程。
如本文所用，“22q11.2缺失综合征(22q11.2 DS)”也称为腭心面综合征(“VCFS”)、DiGeorge综合征、CATCH 22，较少称为DiGeorge序列，微缺失(Microdeletion)22q11.2、单体性(Monosomy)22q11、圆锥动脉干异常面部综合征、
Figure BDA0002916358990000061
综合征、Shprintzen综合征，Takao综合征或Cayler心面综合征。它是常染色体显性遗传性病况，是由于带(brand)q11.2处的染色体22上的基因缺失而引起的。大约90％的患有VCFS的个体具有3Mb缺失，其中两个基因COMT和TBX1d的缺失与VCFS特别相关。只有～10％的个体具有较小的1.5Mb缺失，这也通常包括TBX1和COMT的缺失。然而，并非所有的与VCFS相关的基因都已被鉴定。
如本文所用，“COMT”是用于调节儿茶酚化合物(包括多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素)的关键酶。与正常个体相比，患有VCFS的个体的COMT mRNA、COMT蛋白表达和酶活性降低约50％。VCFS的特征性行为表现可能与由COMT单倍剂量不足(haploinsufficiency)引起的多巴胺失调有关。然而，其可以通过存在低活性COMT等位基因而复合，导致患有VCFS的患者中进一步失调。COMT含有常见的功能多态性Val158Met(rs4680)，导致酶活性改变。具有单个拷贝的Met等位基因的患有VCFS的个体具有显著低的COMT活性。与携带COMT Val等位基因的VCFS成年人相比，携带Met等位基因的那些成年人倾向于具有增加的患有精神病学的病症、其它神经精神综合征的风险，并且具有更严重的认知缺陷。
如本文所用，术语“病症”或“障碍”意图与术语“疾病”、“综合征”和“病况”(如在医学病况中)通常同义且互换使用，因为都反映了损害正常功能的人或动物体或它的部分之一的异常状况，通常通过区分征象和症状而显现。
如本文所用，“剂量”意指患者一次服用的活性剂的测定量。在某些实施方案中，其中活性剂不是缬苯那嗪游离碱，则该量是相应量的缬苯那嗪游离碱的摩尔当量。例如，药物经常以药物可接受的盐形式包装，例如缬苯那嗪二甲苯磺酸盐，并且剂量规格指相应游离碱(缬苯那嗪)的摩尔当量的质量。作为实例，73mg的缬苯那嗪甲苯磺酸盐是40mg的缬苯那嗪游离碱的摩尔当量。
如本文所用，“给药方案”意指患者首次服用的活性剂的剂量和患者服用该活性剂的任何后续剂量的间隔(时间或症状)，如每日一次约20mg至约160mg，例如，每日一次约20mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg、约120mg或约160mg。活性剂的其他剂量可以不同于首次服用的剂量。
如本文所用，药剂、化合物、药物、组合物或组合的“有效量”和“治疗有效量”是施用至受试者或患者(例如，人类受试者或患者)时无毒并有效用于产生某些所需治疗效果的量。受试者的精确治疗有效量可以取决于例如受试者的体格和健康、病况的性质和程度、选择用于施用的治疗剂或治疗剂的组合以及本领域技术人员已知的其他变量。给定情况的有效量通过常规实验确定并且在临床医务人员的判断内。
如本文所用，“超敏反应(hypersensitivity)”或“超敏反应(hypersensitivityreaction)”是指由药物和/或其代谢物引起的免疫致敏。通常，有四种类型的超敏反应：
I型、IgE介导的速发型超敏反应，包括***性超敏反应(例如过敏症(anaphylaxis)和荨麻疹(urticaria))和呼吸***超敏反应(例如哮喘)；
II型、IgG或IgM介导的抗体介导的细胞毒性反应和III型、IgG介导的免疫复合物反应，其经常同时发生并且通常与***性或器官超敏反应相关。II型和III型免疫性疾病包括贫血、白细胞减少症、血小板减少症、肺炎、血管炎、狼疮样反应或肾小球肾炎(glomeronephritis)；和
IV型、T淋巴细胞介导的迟发型超敏反应，其最常以迟发型超敏皮肤反应形式发生。
如本文所用，“告知”意指提到或提供已公开的资料，例如，向使用者提供具有公开的资料的活性剂；或口头传达信息，例如，通过在研讨会、会议或其他教育演讲时传达、通过药物销售代表和医护工作者之间的谈话或通过医护工作者与患者之间的谈话；或出于理解目的，向使用者展示预期的信息。
如本文所用，“标记”意指关于药物产品或剂型或伴随这类药物产品或剂型的全部标签或其他的书面、印刷、图形、电子、言语或说明性沟通手段。
如本文所用，“医护工作者”意指可能需要或利用关于活性剂(包括其剂型)的信息(包括关于安全性、疗效、给药、施用或药代动力学的信息)的卫生保健领域工作者。医护工作者的实例包括医师、药剂师、医师助理、护士、辅助人员、看护人员(可以包括家庭成员或监护人)、急救医疗工作者和兽医师。
如本文所用，“用药指南”意指被监管机构(例如FDA、EMEA或其他等效监管机构)批准的针对药物产品的患者标签，其包含患者如何安全使用药物产品的信息。用药指南在科学上是准确的并且基于且不与批准的针对药品的专业标签相冲突，但是语言不必与其对应的批准的标签的部分相同。用药指南一般可用于具有特殊风险管理信息的药品。
如本文所用，“患者”或“个体”或“受试者”意指需要治疗的哺乳动物，包括人，并且通常指治疗的接受者。
如本文所用，“患者包装说明书”意指关于患者如何安全使用药品的信息，所述信息被监管机构(例如FDA、EMEA或其他等效监管机构)批准。其是可以在配药时分发给患者的该药品的专业标签的延伸，其以非专业语言提供有关产品的面向消费者的信息，例如其可以描述益处、风险、如何识别风险、剂量或施用。
如本文所用，“药物可接受的”指不是生物学上或其他方面不理想的材料，即，可以将该材料掺入向患者施用的药物组合物中，而不会造成任何不理想的生物学效果或以有害方式与含有该材料的组合物的任何其他组分相互作用。当术语“药物可接受的”用来指药物载体或赋形剂时，蕴涵了载体或赋形剂已经满足要求的毒理学和生产测试标准，或者蕴涵了其包含在美国食品药品管理局编制的非活性成分指南上。如在“药理活性”(或“活性”)衍生物或类似物中的“药理活性”(或简称“活性”)指与母体化合物具有相同类型药理活性并且程度上大致相当的衍生物或类似物。术语“药物可接受的盐”包括与无机酸或者有机酸形成的酸加成盐。与游离羧基形成的盐也可以衍生自无机碱和有机碱。合适的盐的列表见于Remington's Pharmaceutical Sciences,17.sup.th Ed.,(Mack Publishing Company,Easton,1985),第1418页,Berge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19以及Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)。
药物可接受的盐可以由例如以下酸形成：1-羟基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羟基乙磺酸；2-氧代戊二酸；4-乙酰氨基苯甲酸；4-氨基水杨酸；乙酸；己二酸；抗坏血酸(L)；抗坏血酸(D)；天冬氨酸(L)；天冬氨酸(D)；苯磺酸；苯甲酸；樟脑酸(+)；樟脑酸(-)；樟脑-10-磺酸(+)；樟脑-10-磺酸(-)；癸酸(癸酸)(capric acid(decanoic acid))；己酸(己酸)(caproic acid(hexanoic acid))；辛酸(辛酸)(caprylic acid(octanoic acid))；碳酸；肉桂酸；柠檬酸；环拉酸(cyclamic acid)；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富马酸；半乳糖二酸；龙胆酸；葡庚糖酸(D)；葡庚糖酸(L)；葡糖酸(D)；葡糖酸(L)；葡糖醛酸(D)；葡糖醛酸(L)；谷氨酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；马尿酸；氢溴酸；盐酸；异丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；月桂酸；马来酸；苹果酸(-L)；苹果酸(D)；丙二酸；扁桃酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；烟酸；硝酸；油酸；草酸；棕榈酸；扑酸；磷酸；丙酸；焦谷氨酸(-L)；焦谷氨酸(D)；水杨酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+L)；酒石酸(D)；硫氰酸；甲苯磺酸(p)；和/或十一碳烯酸。
可以与金属或胺，例如碱金属和碱土金属或有机胺形成药物可接受的碱加成盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于下述的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺(N-methylglucamine)、葡糖胺(glucosamine)、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。参见Berge等人，同上。
如本文所用，“产品”或“药品”意指活性剂的剂型加公开的资料，和任选的包装。
如本文所用，“产品插页”意指药品的专业标签(处方信息)、药品的患者包装插页或药品的用药指南。
如本文所用，“专业标签”或“处方信息”意指由监管药品的营销的监管机构(例如，FDA、EMEA或其他等效监管机构)批准的药品的官方说明，其包括为安全和有效使用药物所需要的必要科学信息的概要，诸如，例如适应症和用法；剂量和施用；谁应当服用它；不良事件(副作用)；在特殊人群(孕妇、儿童、老年人等)中使用的说明；针对患者的安全信息等。
如本文所用，“公开的资料”意指提供信息的媒介，包括印刷、音频、视频或电子媒介，例如传单、广告、产品插页、印制标签、互联网网站、互联网网页、互联网弹窗、无线电广播或电视广播、光盘、DVD、录音或其他记录或电子媒介。
如本文所用，“风险”意指由医学治疗引起的不良反应、损伤或其他不理想结果的概率或机会。“可接受风险”意指个体或群体将忍受的由医学治疗引起的伤害、损伤或疾病的风险的度量。风险是否是“可接受的”将取决于个体或群体意识到的作为承担风险的回报的可获得的优势、他们是否接受关于风险程度而提供的任何科学和其他建议，以及众多其他因素(政治的和社会的)。不良反应的“可接受的风险”意指个体或社会群体愿意承担或承受可能发生不良反应的风险，因为不良反应是其发生概率小或其后果如此轻微的一种反应，或者活性剂的(感知到的或真实的)益处如此之大。不良反应的“不可接受的风险”意指当权衡不良反应的发生概率、不良反应的后果和活性剂的(感知到的或真实的)益处时，个体或社会群体不愿意承担或承受可能发生不良反应的风险。“面临风险”意指处于特征为高水平风险或敏感性的状态或状况。风险评估由辨识并表征与产品的使用相关的风险的性质、频率和严重程度组成。
如本文所用，“安全性”意指与施用活性剂相关的不良事件的发生率或严重性，所述不良事件包括与患者相关因素(例如，年龄、性别、种族、民族、目标疾病、肾功能或肝功能异常、共病、遗传特征如代谢状态、或环境)和活性剂相关因素(例如，剂量、血浆水平、暴露持续时间或相伴的药物)相关的不良作用。
如本文所用，“tmax”是药代动力学参数，其表示递送活性药物成分后至最大血浆浓度的时间。
如本文所用，“t1/2”或“血浆半寿期”或“消除半衰期”等是表示表观血浆终末期半衰期的药代动力学参数，即，药物吸收和分布完成后血浆浓度降低一半的时间。
如本文所用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指减缓或制止病症的进展的治疗性应用、防止病症发展的预防性应用和/或逆转病症。逆转病症不同于减缓或制止病症的进展的治疗性应用的地方在于采用逆转方法，不仅病症的进展得以完全制止，而且细胞行为在某种程度移向没有该病症下观察到的正常状态。
如本文所用，“VMAT2”指人囊泡单胺转运体同工型2，即起作用以将单胺、尤其是神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素、血清素和组胺从细胞的胞质溶胶转运至突触囊泡中的整合膜蛋白。
如本文所用，术语“VMAT2抑制剂”、“抑制VMAT2”或“VMAT2的抑制”表示本文中公开的化合物的改变VMAT2的功能的能力。VMAT2抑制剂可以通过在所述抑制剂和VMAT2之间形成可逆的或不可逆的共价键，或通过形成非共价地结合的复合物，阻断或减小VMAT2的活性。这样的抑制可以仅在特定细胞类型中表现，或可以是在特定生物事件上偶然的。术语“VMAT2抑制剂”、“抑制VMAT2”或“VMAT2的抑制”也表示通过减小在VMAT2和天然底物之间形成复合物的概率来改变VMAT2的功能。
提供向有需要的患者施用选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂的方法，包括：
向所述患者施用治疗有效量的所述VMAT2抑制剂；以及
对所述患者监测一种或多种暴露相关的不良反应，
其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应。
还提供向有需要的患者施用选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂的方法，所述患者面临一种或多种暴露相关的不良反应的风险升高，所述方法包括：
向所述患者施用治疗有效量的所述VMAT2抑制剂；以及
对所述患者监测一种或多种暴露相关的不良反应，
其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应。
还提供向有需要的患者施用选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂的方法，所述患者面临一种或多种暴露相关的不良反应的风险升高，所述方法包括：
向所述患者施用与将向未面临一种或多种暴露相关的不良反应的风险升高的患者施用的量相比减少的量的所述VMAT2抑制剂；以及对所述患者监测一种或多种暴露相关的不良反应，
其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应。
还提供向有需要的患者施用选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂的方法，包括：
每天一次施用40mg的量的初始剂量的所述VMAT2抑制剂，并且在一周后每天一次施用80mg的量的增加剂量的所述VMAT2抑制剂；以及
对所述患者监测一种或多种暴露相关的不良反应，
其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应。
还提供向有需要的患者施用选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂的方法，所述患者面临一种或多种暴露相关的不良反应的风险升高，所述方法包括：
每天一次施用40mg的量的初始剂量的所述VMAT2抑制剂，并且在一周后每天一次施用80mg的量的增加剂量的所述VMAT2抑制剂；以及
对所述患者监测一种或多种暴露相关的不良反应，
其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应。
还提供向有需要的患者施用选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂的方法，所述患者面临一种或多种暴露相关的不良反应的风险升高，所述方法包括：
向所述患者施用与将向未面临一种或多种暴露相关的不良反应的风险升高的患者施用的量相比减少的量的所述VMAT2抑制剂，其中将向未面临风险升高的患者施用的所述量包括每天一次40mg的量的初始剂量的所述VMAT2抑制剂，并且在一周后每天一次80mg的量的增加剂量的所述VMAT2抑制剂；以及
对所述患者监测一种或多种暴露相关的不良反应，
其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应。
在某些实施方案中，所述方法进一步包括基于所述患者忍受一种或多种暴露相关的不良反应的能力，减少所述VMAT2抑制剂的量。在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂的量减少至少约10％。在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂的量减少至少约20％。在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂的量减少至少约30％。在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂的量减少至少约40％。在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂的量减少至少约50％。在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂的量减少至少约60％。在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂的量减少至少约70％。在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂的量减少至少约80％。在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂的量减少至少约90％。
在某些实施方案中，所述VMAT2抑制剂的所述治疗有效量比将向未经历因所述VMAT2抑制剂的施用而导致的一种或多种暴露相关的不良反应的患者施用的量少10％-90％。
在某些实施方案中，所述VMAT2抑制剂的所述治疗有效量比将向未经历因所述VMAT2抑制剂的施用而导致的一种或多种暴露相关的不良反应的患者施用的量少20％-80％。
在某些实施方案中，所述VMAT2抑制剂的所述治疗有效量比将向未经历因所述VMAT2抑制剂的施用而导致的一种或多种暴露相关的不良反应的患者施用的量少30％-70％。
在某些实施方案中，所述VMAT2抑制剂的所述治疗有效量比将向未经历因所述VMAT2抑制剂的施用而导致的一种或多种暴露相关的不良反应的患者施用的量少40％-60％。
在某些实施方案中，所述VMAT2抑制剂的所述治疗有效量比将向未经历因所述VMAT2抑制剂的施用而导致的一种或多种暴露相关的不良反应的患者施用的量少约50％。
例如，在将向未经历因所述VMAT2抑制剂的施用而导致的一种或多种暴露相关的不良反应的患者施用的所述量是40mg/天的情况下，个体可以接受以下的降低的剂量：36mg/天，32mg/天，28mg/天，24mg/天，20mg/天，16mg/天，12mg/天，8mg/天或4mg/天。同样地，在将向未经历因所述VMAT2抑制剂的施用而导致的一种或多种暴露相关的不良反应的患者施用的所述量是80mg/天的情况下，个体可以接受以下的降低的剂量：72mg/天，64mg/天，56mg/天，48mg/天，40mg/天，32mg/天，24mg/天，16mg/天或8mg/天。
例如，在向未经历因所述VMAT2抑制剂的施用而导致的一种或多种暴露相关的不良反应的患者施用的所述剂量是40mg/天的情况下，个体可以接受以下的降低的剂量：4-36mg/天，例如，8-32mg/天，诸如12-28mg/天，例如，16-24mg/天，或在某些实施方案中，约20mg/天。在向未经历因所述VMAT2抑制剂的施用而导致的一种或多种暴露相关的不良反应的患者施用的所述剂量是80mg/天的情况下，个体可以接受以下的降低的剂量：8-72mg/天，例如，16-64mg/天，诸如24-56mg/天，例如，32-48mg/天，或在某些实施方案中，约24mg/天。
例如，在向未经历因所述VMAT2抑制剂的施用而导致的一种或多种暴露相关的不良反应的患者施用的所述剂量是40mg/天的情况下，个体可以接受以下的降低的剂量：5-35mg/天，例如，10-30mg/天，诸如15-30mg/天，例如，15-25mg/天，或在某些实施方案中，约20mg/天或约30mg/天。在向未经历因所述VMAT2抑制剂的施用而导致的一种或多种暴露相关的不良反应的患者施用的所述剂量是80mg/天的情况下，个体可以接受以下的降低的剂量：5-75mg/天，例如，10-70mg/天，诸如15-65mg/天，例如，20-60mg/天，例如，25-55mg/天，例如30-50mg/天，或在某些实施方案中，约40mg/天。
在某些实施方案中，不减少所述治疗有效量。
在一些实施方案中，所述方法还包括基于所述患者忍受一种或多种暴露相关的不良反应的能力停止施用所述VMAT2抑制剂。
在一些实施方案中，面临一种或多种暴露相关的不良反应的风险升高的所述有需要的患者具有过敏史。在一些实施方案中，所述患者具有对下述过敏的历史：一种或多种药物，例如青霉素或帕罗西汀；一种或多种类型的食物，例如蛋、奶、花生、木本坚果、鱼、贝类、小麦或大豆；和/或猫类。在一些实施方案中，患者具有荨麻疹(hives)史。
在一些实施方案中，所述方法还包括向正在经历一种或多种暴露相关的不良反应的患者施用选自类固醇类和抗组胺剂类中的一种或多种药物。在一些实施方案中，所述类固醇是***性糖皮质激素，例如***。在一些实施方案中，所述类固醇是氢化可的松霜。在一些实施方案中，所述抗组胺剂是苯海拉明。
还提供向有需要的患者施用选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂的方法，所述患者未经历因所述VMAT2抑制剂的施用而导致的一种或多种暴露相关的不良反应，其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应，所述方法包括：
向所述患者施用治疗有效量的所述VMAT2抑制剂。
还提供向有需要的患者施用选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂的方法，所述患者未经历因所述VMAT2抑制剂的施用而导致的一种或多种暴露相关的不良反应，其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应，所述方法包括：
每天一次施用40mg的量的初始剂量的所述VMAT2抑制剂，并且在一周后每天一次施用80mg的量的增加剂量的所述VMAT2抑制剂。
在一些实施方案中，在所述施用之前，所述患者未被施用所述VMAT2抑制剂。
在一些实施方案中，在所述施用之前，所述患者已被施用所述VMAT2抑制剂，并且患者未经历一种或多种暴露相关的不良事件。
在一些实施方案中，在所述施用之前，所述患者已被施用所述VMAT2抑制剂并且已经历一种或多种暴露相关的不良事件，于是减少了向所述患者施用的所述VMAT2抑制剂的量并且所述患者随后在所述减少的量下未经历一种或多种暴露相关的不良事件。
在一些实施方案中，所述方法还包括告知所述患者或医护工作者，所述VMAT2抑制剂向患者的施用可能导致一种或多种暴露相关的不良反应。
在一些实施方案中，所述方法还包括告知所述患者或医护工作者，所述VMAT2抑制剂向患者的施用可能导致一种或多种暴露相关的不良反应的风险升高。
在一些实施方案中，所述方法还包括告知所述患者向医护工作者报告任何暴露相关的不良反应。
在一些实施方案中，所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应。在一些实施方案中，所述一种或多种暴露相关的不良反应选自具有或不具有皮肤病学反应的超敏反应。在一些实施方案中，所述一种或多种暴露相关的不良反应选自具有皮肤病学反应的超敏反应。在一些实施方案中，所述一种或多种暴露相关的不良反应选自不具有皮肤病学反应的超敏反应。在一些实施方案中，所述一种或多种暴露相关的不良反应选自过敏性皮炎、血管性水肿、瘙痒和荨麻疹。
在一些实施方案中，超敏反应是I型超敏反应。在一些实施方案中，超敏反应是IV型超敏反应。
在一些实施方案中，所述一种或多种暴露相关的不良反应选自荨麻疹、瘙痒、过敏性皮炎和血管性水肿。在一些实施方案中，所述一种或多种暴露相关的不良反应选自荨麻疹、过敏性皮炎和血管性水肿。在一些实施方案中，所述一种或多种暴露相关的不良反应是超敏反应和皮疹。
在一些实施方案中，所述一种或多种暴露相关的不良反应选自皮疹、荨麻疹和符合血管性水肿的反应。
在一些实施方案中，所述一种或多种暴露相关的不良反应选自符合血管性水肿的反应。在一些实施方案中，符合血管性水肿的所述一种或多种暴露相关的不良反应选自面部、嘴唇和嘴巴的肿胀和呼吸困难。
在一些实施方案中，向所述患者施用所述VMAT2抑制剂以治疗神经或精神疾病或病症。在一些实施方案中，所述神经或精神疾病或病症是多动性运动障碍、情绪障碍、双相型障碍、精神***症、***情感障碍、情绪障碍中的躁狂、情绪障碍中的抑郁、治疗难治性强迫症、与Lesch-Nyhan综合征相关的神经功能障碍、与阿尔茨海默病相关的躁动、脆性X综合征或脆性X相关震颤-共济失调综合征、自闭症谱系障碍、Rett综合征或舞蹈病-棘状红细胞增多症。
在一些实施方案中，所述神经或精神疾病或病症是多动性运动障碍。在一些实施方案中，所述多动性运动障碍是迟发性运动障碍。在一些实施方案中，所述多动性运动障碍是图雷特综合征。在一些实施方案中，所述多动性运动障碍是亨廷顿病。在某些实施方案中，所述多动性运动障碍是抽动或抽动障碍(例如图雷特综合征)。在一些实施方案中，所述多动性运动障碍是与亨廷顿病相关的舞蹈病。在一些实施方案中，所述多动性运动障碍是共济失调、舞蹈病、肌张力障碍、亨廷顿病、肌阵挛、不宁腿综合征或震颤。
在一些实施方案中，所述患者已被确定患有22q11.2缺失综合征。在一些实施方案中，由于所述患者患有22q11.2缺失综合征，所述患者易于发展精神病症。
在一些实施方案中，所述患者已被确定患有COMT单倍剂量不足。在一些实施方案中，由于所述患者患有COMT单倍剂量不足，所述患者易于发展精神病症。
在一些实施方案中，所述患者具有心血管***的先天性缺陷。在一些实施方案中，所述患者患有低钙血症和/或甲状旁腺功能减退症。在一些实施方案中，所述患者患有甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症。在一些实施方案中，所述患者是肥胖的。在一些实施方案中，所述患者患有复发性癫痫发作。
在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂经口服施用。
在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂以片剂或胶囊的形式施用。
在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂伴随或不伴随食物施用。
在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂是缬苯那嗪或其药物可接受的盐和/或同位素变体。在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂是缬苯那嗪或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂是缬苯那嗪甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂是缬苯那嗪的二甲苯磺酸盐。
在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂是同位素变体，所述同位素变体是(2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-基L-缬氨酸酯或其药物可接受的盐。
在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂以等同于约20mg至约160mg的缬苯那嗪游离碱的量施用。在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂以等同于约20mg的缬苯那嗪游离碱的量施用。在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂以等同于约40mg的缬苯那嗪游离碱的量施用。在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂以等同于约60mg的缬苯那嗪游离碱的量施用。在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂以等同于约80mg的缬苯那嗪游离碱的量施用。在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂以等同于约120mg的缬苯那嗪游离碱的量施用。
在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂以第一量施用第一时间段并且随后所述量增加至第二量。在一些实施方案中，所述第一时间段为一周。在一些实施方案中，所述第一量等同于约40mg的缬苯那嗪游离碱。在一些实施方案中，所述第二量等同于约80mg的缬苯那嗪游离碱。
在一些实施方案中，以足以在历时8小时时间段实现每mL血浆约15ng至约60ng的(+)-α-DHTBZ的最大血浆浓度(Cmax)和每mL血浆至少15ng的(+)-α-DHTBZ的最小血浆浓度(Cmin)的量施用所述VMAT2抑制剂。
在一些实施方案中，以足以在历时12小时时间段实现每mL血浆约15ng至约60ng的(+)-α-DHTBZ的最大血浆浓度(Cmax)和所述Cmax的大概约至少33％-50％的最小血浆浓度(Cmin)的量施用所述VMAT2抑制剂。
在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂以这样的量施用，所述量足以在历时约8小时至约24小时的时间段实现：(i)每mL血浆约15ng至约60ng的(+)-α-DHTBZ的治疗浓度范围；以及(ii)每mL血浆至少15ng(+)-α-DHTBZ的阈值浓度。
在某些实施方案中，R,R,R-DHTBZ的Cmax是约15ng/mL、约20ng/mL、约25ng/mL、约30ng/mL、约35ng/mL、约40ng/mL、约45ng/mL、约50ng/mL、约55ng/mL或约60ng/mL血浆。在某些实施方案中，在历时8小时、12小时、16小时、20小时、24小时、28小时或32小时的时间段，R,R,R-DHTBZ的Cmin是至少15ng/mL、至少20ng/mL、至少25ng/mL、至少30ng/mL、或至少35ng/mL血浆。在某些实施方案中，R,R,R-DHTBZ的Cmin为约15ng/mL至约35ng/mL。
在某些实施方案中，以足以在历时24小时时间段提供每mL血浆约15ng至约60ng的R,R,R-DHTBZ的Cmax和所述Cmax的大概至少33％的Cmin施用所述药物组合物。在某些实施方案中，以足以在历时24小时时间段提供每mL血浆约15ng至约60ng的R,R,R-DHTBZ的Cmax和所述Cmax的大概至少50％的Cmin施用所述药物组合物。在某些实施方案中，以足以在历时24小时时间段提供每mL血浆约15ng至约60ng的R,R,R-DHTBZ的Cmax和所述Cmax的大概约至少33％-50％的Cmin施用所述药物组合物。
在某些实施方案中，以足以在历时12小时时间段提供每mL血浆约15ng至约60ng的R,R,R-DHTBZ的Cmax和所述Cmax的大概至少33％的Cmin施用所述药物组合物。在某些实施方案中，以足以在历时12小时时间段提供每mL血浆约15ng至约60ng的R,R,R-DHTBZ的Cmax和所述Cmax的大概至少50％的Cmin施用所述药物组合物。在某些实施方案中，以足以在历时12小时时间段提供每mL血浆约15ng至约60ng的R,R,R-DHTBZ的Cmax和所述Cmax的大概约至少33％-50％的Cmin施用所述药物组合物。
在某些实施方案中，以足以在历时24小时时间段提供每mL血浆约15ng至约60ng的R,R,R-DHTBZ的Cmax和每mL血浆约5ng至约30ng的Cmin施用所述药物组合物。在某些实施方案中，以足以在历时24小时时间段提供每mL血浆约15ng至约60ng的R,R,R-DHTBZ的Cmax和每mL血浆约7.5ng至约30ng的Cmin施用所述药物组合物。
在某些实施方案中，本文提供治疗神经或精神疾病或病症的方法，所述方法包括以这样的量向受试者施用包含所述VMAT2抑制剂作为活性药物成分的药物组合物，所述量足以在历时约8小时至约24小时的时间段提供：(i)每mL血浆约15ng至约60ng的R,R,R-DHTBZ的治疗浓度范围；以及(ii)每mL血浆至少15ng R,R,R-DHTBZ的阈值浓度。
在某些实施方案中，所述治疗浓度范围是每mL血浆约15ng至约35ng、约15ng至约40ng、约15ng至约45ng、约15ng至约50ng或约15ng至约55ng R,R,R-DHTBZ。
在某些实施方案中，在历时约8小时、约12小时、约16小时、约20小时、约24小时、约28小时或约32小时的时间段，R,R,R-DHTBZ的阈值浓度是约15ng/mL、约20ng/mL、约25ng/mL、约30ng/mL、约35ng/mL、约40ng/mL、约45ng/mL、约50ng/mL、约55ng/mL或约60ng/mL血浆。在某些实施方案中，在历时约8小时至约24小时的时间段，R,R,R-DHTBZ的阈值浓度为约15ng/mL至约35ng/mL。
可以通过本领域已知的方法测量血浆浓度并且通常通过串联质谱法测量。
在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂为缬苯那嗪或其药物可接受的盐。缬苯那嗪也称为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯。缬苯那嗪可根据美国专利第8,039,627号、第8,357,697号和美国专利申请第15/388,960号制备，其各自的公开内容通过引用以其整体并入本文中。在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法中的缬苯那嗪是如美国序列号15/338,214中所公开的多晶型I，其公开内容通过引用以其整体并入本文中。在WO2018/102673中描述了缬苯那嗪用于治疗精神***症或***情感性障碍中的用途，其通过引用以其整体并入本文中。在US2017/071932中描述了缬苯那嗪用于治疗多动性运动障碍中的用途，其通过引用以其整体并入本文中。在WO 2019/060322中发现了用于配制缬苯那嗪的方法，其通过引用以其整体并入本文中。用于治疗双相情感障碍中的躁狂症中的VMAT2抑制剂描述于WO2016/210180中，其通过引用以其整体并入本文中。
在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂是丁苯那嗪。丁苯那嗪可通过各种方法施用，包括PCT公开WO2010/018408、WO2011/019956和WO2014/047167中公开的制剂，其各自的公开内容通过引用以其整体并入本文中。
在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂是同位素变体，所述同位素变体是(2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-基L-缬氨酸酯或其药物可接受的盐。
在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂是丁苯那嗪(9,10-二甲氧基-3-异丁基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮)、或其药物可接受的盐和/或同位素变体。在一些实施方案中，丁苯那嗪选自丁苯那嗪的RR、SS、RS和SR异构体及其混合物。在一些实施方案中，丁苯那嗪是RR和SS异构体的混合物。
在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂是氘代丁苯那嗪。
在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂选自二氢丁苯那嗪(2-羟基-3-(2-甲基丙基)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-苯并(a)喹嗪)、或其药物可接受的盐和/或同位素变体。在一些实施方案中，二氢丁苯那嗪选自二氢丁苯那嗪的RRR、SSS、SSRR、RSS、SSR、RRS、RSR和SRS异构体及其混合物。在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂是RRR异构体((+)-α-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇)，或其药物可接受的盐和/或同位素变体。
在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂是(2-羟基-3-(2-甲基丙基)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-(二甲氧基-d3)-苯并(a)喹嗪)、或其药物可接受的盐和/或同位素变体(并且进一步选自RRR,SSS,SSRR,RSS,SSR,RRS,RSR、和SRS异构体及其混合物)。在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂为RRR异构体((+)-α-3-异丁基-9,10-(二甲氧基-d3)-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇)、或其药物可接受的盐和/或同位素变体。
如本文所用，“丁苯那嗪”可称为1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并(a)喹嗪-2-酮。该化合物在3和11b碳原子处具有手性中心，因此理论上可以以如下所示总共四种异构形式存在：
Figure BDA0002916358990000231
市售的丁苯那嗪是RR和SS异构体的外消旋混合物。参见，例如，XENAZINE(tetrabenazine)US Prescribing Information,September 13,2017，出于所有目的将其通过引用以其整体并入本文。
如本文所用，“氘代丁苯那嗪”可称为(RR,SS)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮。氘代丁苯那嗪是包含以下化合物的外消旋混合物：
Figure BDA0002916358990000232
参见，例如，AUSTEDO(deutetrabenazine)US Prescribing Information,June 6,2018，出于所有目的将其通过引用以其整体并入本文。
如本文所用，二氢丁苯那嗪可被称为2-羟基-3-(2-甲基丙基)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-苯并(a)喹嗪。该化合物具有三个手性中心，因此理论上可以以如下所示总共八种异构形式存在：
Figure BDA0002916358990000241
Sun等人，(2011)Eur.J.Med.Chem.1841-1848描述了八种异构体的合成和表征，出于所有目的将其通过引用以其整体并入本文。
本文还提供用于治疗神经或精神疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含与一种或多种药物可接受的载体或赋形剂组合的作为活性药物成分的所述VMAT2抑制剂。
赋形剂的选择在很大程度上取决于多种因素，诸如特定的施用方式、所述赋形剂对所述活性成分的溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质。
本文提供的药物组合物可以以单位剂量形式或多剂量形式提供。本文中使用的单位剂量形式表示适合用于施用给人和动物受试者并如本领域已知地单独包装的物理上离散的单元。每个单位剂量含有预定量的足以产生期望治疗效果的活性成分，以及所需的药用载体或赋形剂。单位剂量形式的实例包括安瓿、注射器、以及单独包装的片剂和胶囊。单位剂量形式可以以其部分或多份施用。多剂量形式是被包装在单个容器中以被分离的单位剂量形式施用的多个相同的单位剂量形式。多剂量形式的实例包括小瓶、片剂或胶囊的瓶子、或品脱或加仑的瓶子。
本文提供的药物组合物可以单独施用，或与本文提供的一种或多种其他化合物、一种或多种其他活性成分组合施用。本文提供的药物组合物可以配制成多种用于口服施用、胃肠外施用和局部施用的剂型。所述药物组合物还可以配制为调释剂型，包括延迟释放剂型、延长释放剂型、持久释放剂型、持续释放剂型、脉冲释放剂型、控制释放剂型、加速和快速释放剂型、靶向释放剂型、程序化释放剂型和胃潴留剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备。本文提供的药物组合物可以单次施用或以时间间隔多次施用。应当理解，精确剂量和治疗的持续时间可以随正在治疗的患者的年龄、重量和状况而变化，并且可以使用已知的试验方案或通过从体内或体外试验或诊断数据外推而经验地确定。进一步理解，对于任何特定个体，应当根据个体需要和施用或监督制剂给药的人员的专业判断随时间调整具体剂量方案。
本文提供的药物组合物可以以用于口服施用的固体、半固体或液体剂型提供。本文中使用的口服施用还包括口腔含服施用、舌施用和舌下施用。合适的口服剂型包括，但不限于，片剂、胶囊、丸剂、糖锭、锭剂、软锭剂、扁囊剂、小丸、含药口香糖、颗粒剂、整装粉剂、泡腾的或非泡腾的粉剂或颗粒剂、溶液、乳剂、混悬液、溶液、糯米纸囊剂、喷洒剂、酏剂和糖浆剂。除所述活性成分外，所述药物组合物可以含有一种或多种药物可接受的载体或赋形剂，包括但不限于，粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂和矫味剂。
粘合剂或制粒剂给片剂赋予粘聚性以确保片剂在受压后保持完整。合适的粘合剂或制粒剂包括但不限于，淀粉，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如，STARCH1500)；明胶；糖，诸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然的和合成的树胶，诸如***胶、海藻酸、海藻酸盐、鹿角菜提取物、潘瓦尔胶、印度胶、车前皮粘液、羧甲纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸镁铝、落叶松***半聚乳糖、黄蓍胶粉末和瓜尔胶；纤维素，诸如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，诸如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA)；及其混合物。合适的填充剂包括但不限于：滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、及其混合物。所述粘合剂或填充剂可以以约50重量％至约99重量％存在于本文提供的药物组合物中。
合适的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和糖粉末。某些稀释剂，诸如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇，当以足够量存在时，可以给某些压制片剂赋予允许通过咀嚼在口中崩解的特性。这样的压制片剂可以用作咀嚼片剂。
合适的崩解剂包括但不限于：琼脂；皂粘土；纤维素，诸如甲基纤维素和羧甲纤维素；木材制品；天然海绵；阳离子-交换树脂；海藻酸；树胶，诸如瓜尔胶和硅酸镁铝HV；柑橘浆；交联的纤维素，诸如交联羧甲纤维素；交联的聚合物，诸如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，诸如淀粉羟乙酸钠；波拉克林钾；淀粉，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉；粘土；褐藻酸(aligns)；及其混合物。在本文提供的药物组合物中的崩解剂的量随制剂的类型而变化，且是本领域普通技术人员可容易识别的。本文提供的药物组合物可以含有约0.5重量％至约15重量％或约1重量％至约5重量％的崩解剂。
合适的润滑剂包括但不限于：硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇类，诸如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松粉(lycopodium)；二氧化硅或硅胶，诸如
Figure BDA0002916358990000271
(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)和
Figure BDA0002916358990000272
(Cabot Co.ofBoston,MA)；及其混合物。本文提供的药物组合物可以含有约0.1重量％至约5重量％的润滑剂。合适的助流剂包括胶体二氧化硅、
Figure BDA0002916358990000273
(Cabot Co.of Boston,MA)和无石棉滑石。着色剂包括以下任一种：经批准的、经验证的、水溶性的FD&C染料，和悬浮于氧化铝水合物上的不溶于水的FD&C染料，和色淀及其混合物。色淀是通过将水溶性染料吸附至重金属的水合氧化物从而产生染料的不溶性形式而形成的组合。矫味剂包括从植物(诸如水果)提取的天然矫味剂，和产生令人愉快的味道感觉的化合物(诸如薄荷和水杨酸甲酯)的合成掺合物。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆剂、甘油和人工甜味剂，诸如糖精和阿司帕坦。合适的乳化剂包括明胶、***胶、黄蓍胶、皂粘土和表面活性剂，诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯
Figure BDA0002916358990000274
聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯80
Figure BDA0002916358990000275
和三乙醇胺油酸酯。助悬剂和分散剂包括羧甲纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸镁铝、***胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐剂包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸,苯甲酸钠和醇。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。在乳剂中利用的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。
应当理解，许多载体和赋形剂即使在同一制剂内也可发挥几种功能。可以将本文提供的药物组合物提供为压制片剂、模印片剂(table triturates)、可咀嚼锭剂、速溶片剂、复压片剂、或肠溶包衣片剂、糖包衣或薄膜包衣片剂。肠溶包衣片剂是用物质包被的压制片剂，所述物质耐受胃酸的作用但在肠中溶解或崩解，从而保护活性成分免于胃的酸性环境。肠包衣剂包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡类、紫胶、氨化紫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。糖包衣片剂是被糖衣包裹的压制片剂，所述糖衣可有助于掩盖令人不快的味道或气味以及保护片剂免于氧化。薄膜包衣片剂是被水溶性材料的薄层或薄膜覆盖的压制片剂。薄膜包衣剂包括，但不限于羟乙基纤维素、羧甲纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。薄膜包衣赋予与糖包衣相同的一般特征。复压片剂是通过超过一个压制循环制成的压制片剂，包括多层片剂、和压制包衣片剂或干燥包衣片剂。
所述片剂剂型可以从粉末、结晶或颗粒形式的活性成分单独地或与一种或多种本文描述的载体或赋形剂组合地制备，所述载体或赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。矫味剂和甜味剂在咀嚼片剂和锭剂的形成中是特别有用的。
在一些实施方案中，根据2017年9月21日提交的美国专利申请第62/561,629号和/或2017年9月28日提交的美国专利申请第62/564,951号中所述的方法制备所述药物组合物，其各自出于所有目的通过引用并入本文中。在一些实施方案中，所述药物组合物包含缬苯那嗪或其药物可接受的盐、硅化微晶纤维素、异麦芽酮糖醇、羟丙基甲基纤维素、部分预胶化的玉米淀粉和硬脂酸镁。在一些实施方案中，药物组合物的单位剂型提供有具有至少35％的w/w％的缬苯那嗪二甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，药物组合物的单位剂型提供有：具有约40％的w/w％的缬苯那嗪二甲苯磺酸盐、具有约25％的w/w％的硅化微晶纤维素、具有约20％的w/w％的异麦芽酮糖醇、具有约5％的w/w％的羟丙基甲基纤维素、具有约7.5％的w/w％的部分预胶化的玉米淀粉、和具有约2.5％的w/w％的硬脂酸镁。
可以将本文提供的药物组合物提供为软或硬胶囊，其可以从明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制成。也被称作干填充胶囊(DFC)的硬明胶胶囊由两个部分组成，一个部分滑套在另一个部分上，由此完全包封所述活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的球状壳，诸如明胶壳，其通过添加甘油、山梨醇或类似的多元醇而塑化。软明胶壳可以含有防腐剂以防止微生物的生长。合适的防腐剂是如本文中所述的那些，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、以及山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可以被封装入胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬液。如本领域技术人员已知的，还可以包被胶囊以改变或保持所述活性成分的溶解。
在一些实施方案中，提供了药物组合物的单位剂型，其具有1号或更小号的的胶囊和至少80mg的缬苯那嗪或其药物可接受的盐(以游离碱形式测量)。在一些实施方案中，提供了药物组合物的单位剂型，其具有2号或更小号的胶囊和至少20mg的缬苯那嗪或其药物可接受的盐(以游离碱形式测量)。在一些实施方案中，单位剂型具有至少40mg的缬苯那嗪或其药物可接受的盐(以游离碱形式测量)。在一些实施方案中，提供了药物组合物的单位剂型，其具有0号或更小号的胶囊和至少120mg的缬苯那嗪或其药物可接受的盐(以游离碱形式测量)。
本文提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型提供，包括乳剂、溶液、混悬液、酏剂和糖浆剂。乳剂是两相***，其中一种液体以小球形式分散在整个另一种液体中，所述乳剂可以是水包油或油包水。乳剂可以包括药物可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。悬浮液可以包括药物可接受的助悬剂和防腐剂。水性醇溶液可以包括药物可接受的缩醛，诸如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛(术语“低级”是指具有1-6个碳原子的烷基)，例如，乙醛二乙基缩醛；以及具有一个或多个羟基的水可混溶的溶剂，诸如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清的、有甜味的和水醇的溶液。糖浆剂是糖(例如，蔗糖)的浓缩水溶液，并还可以含有防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液，可以用足够量的药物可接受的液体载体(例如，水)稀释，以便方便地测量用于施用。
其他有用的液体和半固体剂型包括但不限于含有本文提供的活性成分、以及二烷基化的单-或聚亚烷基二醇的那些，所述二烷基化的单-或聚亚烷基二醇包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚，其中350、550和750表示所述聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包含一种或多种抗氧化剂，诸如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢钠、硫代二丙酸及其酯、以及二硫代氨基甲酸酯。
本文提供的用于口服施用的药物组合物还可以以脂质体、胶束、微球或纳米***的形式提供。
可以将本文提供的药物组合物提供为非泡腾的或泡腾的颗粒和粉末，以重构为液体剂型。用于非泡腾的颗粒或粉末中的药物可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。用于泡腾的颗粒或粉末中的药物可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳来源。着色剂和矫味剂可以用在所有以上剂型中。可以将本文提供的药物组合物配制为立即释放剂型或调释剂型，包括延迟释放形式、持续释放形式、脉冲释放形式、控制释放形式、靶向释放形式和程序化释放形式。
可以将本文提供的药物组合物与不会损害期望的治疗作用的其他活性成分、或与补充期望的作用的物质(诸如抗酸药、质子泵抑制剂和H2-受体拮抗剂)共配制。
可以将本文提供的药物组合物配制为立即释放剂型或调释剂型，包括延迟释放形式、持续释放形式、脉冲释放形式、控制释放形式、靶向释放形式和程序化释放形式。
可以将本文提供的药物组合物配制为调释剂型。本文中使用的术语“调释”表示这样的剂型：其中当通过相同途径施用时，所述活性成分的释放的速率或地方不同于立即释放剂型。调释剂型包括延迟释放、延长释放、持久释放、持续释放、脉动或脉冲释放、控制释放、加速和快速释放、靶向释放、程序化释放和胃潴留剂型。
使用本领域技术人员已知的多种调释装置和方法，包括但不限于，基质控释装置、渗透控释装置、多颗粒控释装置、离子交换树脂、肠溶包衣、多层包衣、微球、脂质体和它们的组合，可以制备呈调释剂型的药物组合物。通过改变所述活性成分的粒度和多态性，也可以改变所述活性成分的释放速率。
使用本领域技术人员已知的基质控释装置可以制造呈调释剂型的本文提供的药物组合物。
剂量
在一些实施方案中，VMAT2抑制剂以约5mg至约160mg的日剂量施用。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂以约5mg的日剂量施用。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂以约20mg的日剂量施用。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂以约40mg的日剂量施用。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂以约60mg的日剂量施用。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂以约80mg的日剂量施用。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂以约100mg的日剂量施用。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂以约120mg的日剂量施用。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂以约140mg的日剂量施用。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂以约160mg的日剂量施用。
对于口服施用，所述药物组合物可以以片剂的形式提供，所述片剂含有1.0mg至1,000mg活性成分，特别是约1、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约40、约45、约50、约75、约80、约100、约150、约200、约250、约300、约400、约500、约600、约750、约800、约900和约1,000mg活性成分，针对待治疗的患者的剂量的症状判断。在某些实施方案中，所述药物组合物可以以含有约100mg活性成分的片剂形式提供。在某些实施方案中，所述药物组合物可以以含有约80mg活性成分的片剂形式提供。在某些实施方案中，所述药物组合物可以以含有约75mg活性成分的片剂形式提供。在某些实施方案中，所述药物组合物可以以含有约50mg活性成分的片剂形式提供。在某些实施方案中，所述药物组合物可以以含有约40mg活性成分的片剂形式提供。在某些实施方案中，所述药物组合物可以以含有约25mg活性成分的片剂形式提供。所述组合物可以以每天1-4次的方案施用，包括每天1次、2次、3次和4次。
然而应该理解，任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可以不同，这取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长短、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药方式和时间、***速率、药物组合、具体病况的严重性和经受治疗的宿主。
本文提供的化合物还可以与其他药剂组合或联合使用，所述其他药剂可用于治疗、预防或改善本文提供的化合物对其有用的疾病或病况(包括抽动病症和通常用抗精神病药物治疗的其他病况)的一种或多种症状。
在某些实施方案中，本文提供的化合物还可以与典型的抗精神病药物组合或联合使用。在某些实施方案中，所述典型的抗精神病药物是氟奋乃静、氟哌啶醇、洛沙平、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、舒必利、甲硫哒嗪或三氟拉嗪。在某些实施方案中，所述抗精神病药物是非典型抗精神病药物。在某些实施方案中，所述非典型抗精神病药物是阿立哌唑，阿塞那平，氯氮平，伊潘立酮，奥氮平，帕潘立酮，喹硫平，利培酮或齐拉西酮。在某些实施方案中，所述非典型抗精神病药物是氯氮平。
这样的其他药剂或药物可以与本文提供的化合物同时或依次以其常用途径和用量施用。当本文提供的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，可以利用除含有本文提供的化合物以外还含有这样的其他药物的药物组合物，但不要求这样。因此，本文提供的药物组合物包括除含有本文提供的化合物以外还含有一种或多种其他活性成分或治疗剂的药物组合物。
本文提供的化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，并取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用每一种的有效剂量。因而，例如，当本文提供的化合物与第二种药物或含有这样的其他药物的药物组合物联合使用时，所述微粒与第二种药物的重量比可以为约1,000:1至约1:1,000、或约200:1至约1:200。
本文提供的微粒和其他活性成分的组合通常也将在前述范围内，但是在每种情况下，应当使用有效剂量的每种活性成分。
还提供了用于治疗有需要的患者中的神经或精神疾病或病症的方法中的用途的选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，所述方法包括：
向所述患者施用治疗有效量的所述VMAT2抑制剂；以及
对所述患者监测一种或多种暴露相关的不良反应，
其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应。
还提供了用于治疗有需要的患者中的神经或精神疾病或病症的方法中的用途的选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，所述患者面临一种或多种暴露相关的不良反应的风险升高，所述方法包括：
向所述患者施用与将向未面临一种或多种暴露相关的不良反应的风险升高的患者施用的量相比减少的量的所述VMAT2抑制剂；以及对所述患者监测一种或多种暴露相关的不良反应，
其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应。
还提供了用于治疗有需要的患者中的神经或精神疾病或病症的方法中的用途的选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，所述患者未经历因所述VMAT2抑制剂的施用而导致的一种或多种暴露相关的不良反应，其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应，所述方法包括：
向所述患者施用治疗有效量的所述VMAT2抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括选择经历选自超敏反应和/或皮肤病学反应的一种或多种暴露相关的不良反应的那些患者，并且减少施用至所述患者的所述VMAT2抑制剂的量。
在一些实施方案中，所述方法包括选择未经历选自超敏反应和/或皮肤病学反应的一种或多种暴露相关的不良反应的那些患者用于继续使用所述VMAT2抑制剂治疗。
还提供了用于治疗有需要的患者中的神经或精神疾病或病症的方法中的用途的选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，所述方法包括向所述个体施用有效量的所述VMAT2抑制剂，其中所述患者先前已经被施用所述VMAT2抑制剂并且已经监测选自超敏反应和/或皮肤病学反应的一种或多种暴露相关的不良反应，并且其中所述患者已经被选择用于在不存在选自超敏反应和/或皮肤病学反应的一种或多种暴露相关的不良反应的情况下使用所述VMAT2抑制剂的治疗。
还提供了选择用于使用选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂治疗的患者用于治疗神经或精神疾病或病症的方法，包括在施用所述VMAT2抑制剂后确定存在或不存在选自超敏反应和/或皮肤病学反应的一种或多种暴露相关的不良反应，并且选择不存在选自超敏反应和/或皮肤病学反应的一种或多种暴露相关的不良反应的患者用于使用所述VMAT2抑制剂的治疗。
还提供了用于本文公开的任何方法中的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂。
还提供了制造的制品，包括：
(i)容器
(ii)在所述容器内的组合物，所述组合物包含选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂；和
(iii)包装说明书，其指导所述组合物的使用者向患有神经或精神疾病或病症的个体施用所述VMAT2抑制剂并且警示所述使用者所述组合物的选自超敏反应和/或皮肤病学反应的一种或多种暴露相关的不良反应的风险。
还提供了用于治疗个体中的神经或精神疾病或病症的试剂盒，其包括包装，所述包装具有：
(i)选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，和
(ii)使用说明，其用于使用所述VMAT2抑制剂治疗神经或精神疾病或病症并且警示所述使用者所述组合物的选自超敏反应和/或皮肤病学反应的一种或多种暴露相关的不良反应的风险。
本文还提供了治疗有需要的患者中的神经或精神疾病或病症的方法，包括：
向所述患者施用治疗有效量的所述VMAT2抑制剂；
对所述患者监测一种或多种暴露相关的不良反应；以及
如果所述患者具有一种或多种暴露相关的不良反应，则减少所述VMAT2抑制剂的量，
其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应。
以下实施例中提供了本公开内容的实施方案的实例。以下实施例仅以示例的方式提出，并且有助于普通技术人员使用本公开内容。实施例不意图以任何方式另外限制本公开内容的范围。
实施例
实施例1:缬苯那嗪、四苯喹嗪及其代谢物的药理学表征
经口服施用，TBZ被还原以形成四种独立的异构仲醇代谢物，统称为二氢四苯喹嗪(DHTBZ)，其含有三个非对称碳中心(C-2、C-3和C-11β)，其可以假定产生八种立体异构体。然而，由于C-3和C-11β碳具有固定的相对构型，因此仅可能有四种立体异构体：(R,R,R-DHTBZ或(+)-α-DHTBZ(备用命名法(alternate nomenclature))或NBI-98782(实验室命名法)；S,S,S-DHTBZ或(-)-α-DHTBZ或NBI-98771；S,R,R-DHTBZ或(+)-β-DHTBZ或NBI-98795；以及R,S,S-DHTBZ或(-)-β-DHTBZ或NBI-98772。
通过抑制[3H]-DHTBZ与大鼠前脑膜的结合，测量每种化合物的亲和力。还计算并展示了相对于R,R,R-DHTBZ的亲和力。数据报告为用于统计计算的Ki的负对数(pKi)和正态分布的结合参数以用于确定平均数和SEM。由平均pKi确定Ki值为10(-pKi)。R,R,R-DHTBZ立体异构体以最高亲和力与大鼠和人VMAT2两者结合(Ki＝1.0至4.2nM)。相比之下，剩余三种DHTBZ立体异构体(S,R,R-DHTBZ、S,S,S-DHTBZ、R,S,S-DHTBZ)分别以9.7、250和690nM的Ki值与VMAT2结合。
大鼠前脑中的体外VMAT2结合亲和力
Figure BDA0002916358990000361
a使用同一研究中测定的Ki值，计算相对于R,R,R-DHTBZ的亲和力
缬苯那嗪(VBZ，NBI-98854)的主要代谢清除途径是水解(以形成R,R,R-DHTBZ)和单氧化(以形成代谢物NBI-136110)。R,R,R-DHTBZ和NBI-136110(VBZ的两种最丰富循环型代谢物)逐渐地形成并且它们的血浆浓度下降，并且半寿期与VBZ类似。
测试VBZ及其代谢物R,R,R-DHTBZ和NBI-136110抑制[3H]-DHTBZ与细胞系或天然组织中的VMAT2的结合的能力。通过抑制结合至人血小板或大鼠纹状体膜的[3H]-DHTBZ，测量每种化合物的亲和力。还计算并展示了相对于R,R,R-DHTBZ的亲和力。数据报告为用于统计计算的Ki的负对数(pKi)和正态分布的结合参数以用于确定平均数和SEM(每种组织中的每种化合物，n＝4)。由平均pKi确定Ki值为10(-pKi)。初级代谢物R,R,R-DHTBZ是大鼠纹状体和人血小板匀浆中最强力的VMAT2抑制剂。
缬苯那嗪及其代谢物的体外VMAT2结合亲和力
Figure BDA0002916358990000362
VBZ和NBI-136110对VMAT2抑制具有相似的影响，但Ki值是R,R,R-DHTBZ的Ki值(更低的亲和力)的大概40-65倍。通过大鼠前脑中DHTBZ立体异构体(即，TBZ代谢物)的放射配体结合分析，证实了这些结果，所述结果还显示R,R,R-DHTBZ是最强力的VMAT2的抑制剂，随后是S,R,R-DHTBZ。相比而言，发现TBZ的另外两种初级代谢物S,S,S-DHTBZ和R,S,S-DHTBZ是不良的VMAT2抑制剂，其亲和力比R,R,R-DHTBZ弱大概60倍和160倍。
在多类别蛋白质靶标的广泛Cerep筛选中评估VBZ及其代谢物R,R,R-DHTBZ和NBI-136110对VMAT2以外的其他靶标的亲和力，所述的蛋白质靶标包括GPCR、细胞表面单胺转运体和离子通道(包括心脏钾通道)、人***舞蹈样运动紊乱相关基因(human ether-à-go-go-related gene,HERG)。
对这些化合物的超过80种靶标的多靶标活性筛选(Cerep筛选)显示，VBZ及其代谢物R,R,R-DHTBZ和NBI-136110在1-10μM的浓度下以超过50％的形式不抑制同源配体与任何靶标的结合。相反，其他三种DHTBZ立体异构体(S,R,R-DHTBZ、S,S,S-DHTBZ、R,S,S-DHTBZ)(其为TBZ的代谢物而非VBZ的代谢物)对配体与多种受体亚型的结合显示出>50％的抑制，所述受体亚型包括血清素受体、多巴胺受体和肾上腺素能受体。结果表示为对照特异性结合的百分数：(受试化合物特异性结合/对照特异性结合)×100。全部化合物均在1或10μM终浓度下进行测试并且结果是作为Cerep(每种靶标下每种化合物n＝2)下的初始筛选进行的较大的80种靶标组的节选。加粗的结果(>50％)表示靶标受体下的活性。
缬苯那嗪和DHTBZ立体异构体对多巴胺受体、血清素受体和肾上腺素能受体的体外活性
Figure BDA0002916358990000381
a出于广谱筛选(broad panel screen)的目的，S,S,S-和R,S,S-代谢物作为50/50混合物进行测试。
为了更详细描述单胺体系，对TBZ和VBZ的共同代谢物(R,R,R-DHTBZ)及TBZ和VBZ独有的其他相关代谢物进行对于多巴胺受体亚型、血清素受体亚型和肾上腺素能受体亚型以及多巴胺转运体(DAT)、血清素转运体(SERT)和去甲肾上腺素转运体(NET)的详细的放射配体结合试验。这种详细分析揭示R,R,R-DHTBZ对VMAT2转运体的高特异性和其他TBZ代谢物的非特异性活性，包括对多巴胺受体亚型和血清素受体亚型的相对高的亲和力。有趣的是，R,R,R-DHTBZ代谢物相对于单胺受体显示出最大的非选择性。TBZ代谢物或VBZ代谢物均对单胺转运体DAT、SERT或NET没有任何亲和力。为了完成VMAT2的选择性谱，在表达VMAT1的细胞中测试这些化合物对人VMAT1转运体的功能活性。尽管VMAT1的非选择性不可逆性高亲和力摄取抑制剂-利血平大幅度抑制通过VMAT1的摄取，但是在高达10μM的浓度下，不存在明显的TBZ、VBZ或其代谢物R,R,R-DHTBZ或NBI-136110的抑制活性。对于VMAT1和VMAT2两者，在未转染的宿主细胞中测量摄取并且发现其与在过量利血平存在下转染的细胞相似。
放射配体结合试验和广谱筛选表明，除了对VMAT2转运体的效力不同外，TBZ的两种其他DHTBZ代谢物(S,S,S-DHTBZ和R,S,S-DHTBZ)与D1受体和D2受体相互作用。由于VBZ不代谢成这些DHTBZ立体异构体中的任一种，故其直接或间接通过代谢物对突触后多巴胺受体的影响不存在。
另外，来自广谱筛选的结果显示，VBZ及其主要代谢物(R,R,R-DHTBZ和NBI-136110)对超过80个结合位点(包括受体、单胺转运体和离子通道)具有很小的亲和力或没有亲和力。该谱表明脱靶药理学效应的可能性低。此外，使用TBZ、VBZ及其代谢物R,R,R-DHTBZ和NBI-136110的摄取研究证实了这些化合物对VMAT2的选择性，因为与已知的VMAT1/VMAT2抑制剂利血平相比，它们对通过VMAT1的单胺的摄取没有明显影响。
使用药理作用的两种体内替代测量，明显地证明了VBZ的选择性和特异性。已知经由肾上腺素能活化和来自垂体的催乳素释放而发生的通过D2多巴胺受体得以调节的上睑下垂证明了用TBZ和VBZ的治疗之间的差异。TBZ、VBZ和R,R,R-DHTBZ以等同的方式诱导上睑下垂。这证实，通过给药TBZ或VBZ所形成的代谢物或者给药活性代谢物本身(R,R,R-DHTBZ)均对影响突触前单胺释放的VMAT2具有活性(在这种情况下，与去甲肾上腺素释放有关)以特定地诱导上睑下垂。在相似治疗后，但这次使用催乳素释放作为多巴胺能调节的替代物，R,R,R-DHTBZ和VBZ(在更低的程度上)引起与TBZ相似的血清催乳素水平升高。
实施例2
超敏反应和皮肤病学反应的分析
已经自发地(6)或在征求后(11)报道了总共17例超敏反应和/或皮肤病学发现以及与VBZ可能因果关系的证据。这17例中，14例同时具有超敏反应和皮肤病学发现(5例严重，并且9例非严重)。
在这14例中，药物的启动和事件的发作之间存在合理的时间关系。在1例中，撤药反应和再激发均为阳性。在2例中，当药物继续时事件恶化，并且在VBZ停止时事件得以解决。在3例中，撤药反应被认为是阳性的。在7例中，事件在停止药物并接受适当治疗后已解决或正在解决，表明存在因果关系。另外，在这7例中，有1例在重新给药时再次发生该事件。在剩余的1例中，事件在开始VBZ后立即开始，受试者继续服用VBZ，并且事件继续；因此，不能排除药物和事件之间的因果关系。
在17例中，有2例患者经历了超敏反应，有证据表明与VBZ可能有因果关系，但没有皮肤病学发现。这几例都是不严重的。在1例中，撤药反应是阳性的，而在另一例中，事件伴随其第二剂量的药物再次发生，表明药物和事件之间的因果关系。
在17例中，有1例中患者仅经历皮肤病学发现，有证据表明与VBZ可能有因果关系，但没有其他超敏反应的证据。该例是不严重的，并且在该例中撤药反应是阳性的。鉴于在这17例中报告的信息，似乎在事件和VBZ的施用之间存在可能的因果关系。然而，重要的是注意到，截至2017年10月10日，VBZ尚未报告严重的超敏反应或皮肤病学反应表明史蒂文斯·约翰逊综合症、中毒性表皮坏死松解症或伴嗜酸粒细胞增多和***症状的药疹(Drug Rashwith Eosinophilia and Systemic Symptoms)。
根据截至2017年10月10日收到的病例报告，似乎VBZ可能与具有或没有皮肤病学反应(包括但不限于超敏反应，皮疹，荨麻疹，瘙痒，过敏性皮炎和血管性水肿)的超敏反应有关。
实施例3
含有80mg缬苯那嗪的胶囊的制备
含有80mg缬苯那嗪(以游离碱形式测量)的胶囊可以根据以下所述的程序制备，并且示例性片剂的组成在以下列出。
Figure BDA0002916358990000411
根据上述的量称取缬苯那嗪二甲苯磺酸盐、硅化微晶纤维素(USP)、异麦芽酮糖醇(USNF)、部分预胶化的玉米淀粉(USNF)、羟丙基甲基纤维素(USNF)和硬脂酸镁(USNF)。
壁纸(wallpapering)：
将异麦芽酮糖醇通过配备有813μm或等同的圆孔筛的筛分机转移到用于共混的搬运箱中。然后将过筛的异麦芽酮糖醇组分共混。
预共混和筛分：
将以下组分通过配备有～813μm或等同的圆孔筛的筛分机转移到搬运箱中：缬苯那嗪二甲苯磺酸盐以及硅化微晶纤维素("SMCC")。然后将组分共混。
去结块：
将共混物通过配备有～813μm或等同的圆孔筛的缓冲罐真空转移。
预共混#2:
再次将过筛的组分共混。
颗粒内共混：
然后将以下组分通过配备有～813μm或等同的圆孔筛的筛分机转移到搬运箱中：
a.部分预胶化的玉米淀粉
b.羟丙基甲基纤维素
然后将组分共混。缬苯那嗪二甲苯磺酸盐在异麦芽酮糖醇和SMCC稀释剂中的不充分的解聚和随后的分散可能潜在地影响剂量单位的含量和均匀度。
润滑剂共混：
将硬脂酸镁手动过筛(～1mm筛)(基于预润滑的共混物产率-极限98％，根据需要调节颗粒内量)到打开的用于共混的搬运箱中。然后将组分共混。该步骤的期望输出是改善的流动性、具有增加的堆密度和振实密度以及改善的粒度分布。
滚压：
然后将共混物通过具有0.8-1.0mm的筛分机的碾压机进行重力进料。共混物特性是考虑将共混物在封装过程中处理得多好的重要因素。不适当的工艺参数会导致影响封装的差的颗粒流动和可压制性。API和赋形剂的高溶解度不应影响溶出。所有的滚压共混物显示出相对于初始的颗粒内共混物性质的改进，这支持了更好的胶囊重量均匀度。
最终润滑剂共混：
将硬脂酸镁手动过筛(～1mm筛)(基于预润滑的共混物产率-极限98％，根据需要调节量)到打开的用于共混的搬运箱中。然后将组分共混。该步骤的期望输出是用于封装的均匀的且自由流动的润滑的最终共混物。不充分的共混可影响剂量单位的含量和均匀度。与疏水性硬脂酸镁的过度共混可影响溶出。在使水分暴露最小化的受控环境中进行共混。
封装：
将润滑的共混物转移到自动封装机中并封装到1号胶囊中。不适当的封装设备设置可影响填充的胶囊壳外观。胶囊填充重量可影响含量和剂量均匀度。胶囊填充塞压缩可影响溶出和填充重量/含量均匀度。
在使水分暴露最小化的受控环境中进行封装。
对封装的产品进行除尘和金属检测，并对产品进行重量检查。
实施例4
用现有技术制剂制备80mg缬苯那嗪胶囊
80mg剂量制剂策略尝试使用已知的40mg胶囊直接封装制剂。如下所示，尝试使用两倍量的40mg粉末混合物填充0号胶囊以产生80mg强度的胶囊。
Figure BDA0002916358990000431
根据上述量称取缬苯那嗪二甲苯磺酸盐、甘露醇(USP)、部分预胶化的玉米淀粉(USNF)、煅制二氧化硅(USNF)和硬脂酸镁(USNF)。将一部分甘露醇(1/4)通过配备有～0.8mm或等同的圆孔筛的筛分机转移到用于混合的搬运箱中。然后将过筛的甘露醇组分共混。
预混合和筛分：
将以下组分通过配备有～0.8mm或等同的圆孔筛的筛分机转移到搬运箱中：
a.缬苯那嗪二甲苯磺酸盐
b.煅制二氧化硅
c.部分预胶化玉米淀粉
d.剩余的甘露糖醇(3/4)-(对该部分进行甘露糖醇重量的调节以补偿DS测定)
将组分共混，然后转移到聚乙烯(PE)袋中。将预共混物通过配备有～0.8mm或等同的圆孔筛的筛分机转移到用于共混的搬运箱中。
最终润滑剂共混：
将硬脂酸镁手动过筛(～1mm筛)(基于预润滑的共混物产率-极限98％，根据需要调节量)到打开的用于共混的搬运箱中。然后将组分共混。
封装：
填充0号胶囊的努力是不成功的。不可能将足够的粉末压缩成适合0号胶囊壳的压块。
上文描述的多种实施方案可以组合以提供其他实施方案。本说明书中所引用的和/或申请数据表中所列的全部美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开均通过引用整体并入本文。如有必要，可以修改实施方案的诸方面，以利用各专利、申请和公开的构思进一步提供其他实施方案。
可以根据以上详细描述对实施方案做出这些变化和其他改变。通常，在以下权利要求书中，所用术语不应当解释成将权利要求限制于说明书和权利要求书中公开的具体实施方案，而应当解释成包括全部可能的实施方案连同此权利要求书所享有的等同物的全部范围。因此，权利要求不受本公开内容限制。

Claims (115)

1.向有需要的患者施用选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂的方法，包括：
向所述患者施用治疗有效量的所述VMAT2抑制剂；以及
对所述患者监测一种或多种暴露相关的不良反应，
其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应。
2.向有需要的患者施用选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂的方法，所述患者面临一种或多种暴露相关的不良反应的风险升高，所述方法包括：
向所述患者施用治疗有效量的所述VMAT2抑制剂；以及
对所述患者监测一种或多种暴露相关的不良反应，
其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应。
3.如权利要求1或2所述的方法，还包括基于所述患者忍受一种或多种暴露相关的不良反应的能力，减少所述VMAT2抑制剂的量。
4.向有需要的患者施用选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂的方法，所述患者面临一种或多种暴露相关的不良反应的风险升高，所述方法包括：
向所述患者施用与将向未面临一种或多种暴露相关的不良反应的风险升高的患者施用的量相比减少的量的所述VMAT2抑制剂；以及
对所述患者监测一种或多种暴露相关的不良反应，
其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应。
5.如权利要求3或4所述的方法，所述VMAT2抑制剂的量减少至少约10％。
6.如权利要求5所述的方法，所述VMAT2抑制剂的量减少至少约20％。
7.如权利要求5所述的方法，所述VMAT2抑制剂的量减少至少约30％。
8.如权利要求5所述的方法，所述VMAT2抑制剂的量减少至少约40％。
9.如权利要求5所述的方法，所述VMAT2抑制剂的量减少至少约50％。
10.如权利要求1、2或4所述的方法，还包括基于所述患者忍受一种或多种暴露相关的不良反应的能力停止施用所述VMAT2抑制剂。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，还包括向正在经历一种或多种暴露相关的不良反应的患者施用选自类固醇类和抗组胺剂类中的一种或多种药物。
12.向有需要的患者施用选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂的方法，所述患者未经历因所述VMAT2抑制剂的施用而导致的一种或多种暴露相关的不良反应，其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应，所述方法包括：
向所述患者施用治疗有效量的所述VMAT2抑制剂。
13.如权利要求12所述的方法，其中在所述施用之前，所述患者未被施用所述VMAT2抑制剂。
14.如权利要求12所述的方法，其中在所述施用之前，所述患者已被施用所述VMAT2抑制剂，并且患者未经历一种或多种暴露相关的不良事件。
15.如权利要求12所述的方法，其中在所述施用之前，患者已被施用所述VMAT2抑制剂并且已经历一种或多种暴露相关的不良事件，于是减少了向所述患者施用的VMAT2抑制剂的量并且所述患者随后在所述减少的量下未经历一种或多种暴露相关的不良事件。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，还包括告知所述患者或医护工作者，所述VMAT2抑制剂向患者的施用可能导致一种或多种暴露相关的不良反应。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，还包括告知所述患者或医护工作者，所述VMAT2抑制剂向患者的施用可能导致一种或多种暴露相关的不良反应的风险升高。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，还包括告知所述患者向医护工作者报告任何暴露相关的不良反应。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述一种或多种暴露相关的不良反应是超敏反应和皮疹。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述一种或多种暴露相关的不良反应是超敏反应。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自荨麻疹、瘙痒、过敏性皮炎和血管性水肿。
22.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述一种或多种暴露相关的不良反应是皮疹。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中向所述患者施用所述VMAT2抑制剂以治疗神经或精神疾病或病症。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述神经或精神疾病或病症是多动性运动障碍、情绪障碍、双相型障碍、精神***症、***情感障碍、情绪障碍中的躁狂、情绪障碍中的抑郁、治疗难治性强迫症、与Lesch-Nyhan综合征相关的神经功能障碍、与阿尔茨海默病相关的躁动、脆性X综合征或脆性X相关震颤-共济失调综合征、自闭症谱系障碍、Rett综合征或舞蹈病-棘状红细胞增多症。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述神经或精神疾病或病症是多动性运动障碍。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述多动性运动障碍是迟发性运动障碍。
27.如权利要求25所述的方法，其中所述多动性运动障碍是图雷特综合征。
28.如权利要求25所述的方法，其中所述多动性运动障碍是亨廷顿病。
29.如权利要求25所述的方法，其中所述多动性运动障碍是抽动或抽动障碍。
30.如权利要求25所述的方法，其中所述多动性运动障碍是与亨廷顿病相关的舞蹈病。
31.如权利要求25所述的方法，其中所述多动性运动障碍是共济失调、舞蹈病、肌张力障碍、亨廷顿病、肌阵挛、不宁腿综合征或震颤。
32.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述患者已被确定患有22q11.2缺失综合征。
33.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中由于所述患者患有22q11.2缺失综合征，所述患者易于发展精神病症。
34.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述患者已被确定患有COMT单倍剂量不足。
35.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中由于所述患者患有COMT单倍剂量不足，所述患者易于发展精神病症。
36.如权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述VMAT2抑制剂经口服施用。
37.如权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述VMAT2抑制剂以片剂或胶囊的形式施用。
38.如权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述VMAT2抑制剂伴随或不伴随食物施用。
39.如权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述VMAT2抑制剂是缬苯那嗪或其药物可接受的盐。
40.如权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述VMAT2抑制剂是缬苯那嗪甲苯磺酸盐。
41.如权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述VMAT2抑制剂是缬苯那嗪的二甲苯磺酸盐。
42.如权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述VMAT2抑制剂是同位素变体，所述同位素变体是(2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-基L-缬氨酸酯或其药物可接受的盐。
43.如权利要求1至42中任一项所述的方法，其中所述VMAT2抑制剂以等同于约20mg至约160mg的缬苯那嗪游离碱的量施用。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述VMAT2抑制剂以等同于约20mg的缬苯那嗪游离碱的量施用。
45.如权利要求43所述的方法，其中所述VMAT2抑制剂以等同于约40mg的缬苯那嗪游离碱的量施用。
46.如权利要求43所述的方法，其中所述VMAT2抑制剂以等同于约60mg的缬苯那嗪游离碱的量施用。
47.如权利要求43所述的方法，其中所述VMAT2抑制剂以等同于约80mg的缬苯那嗪游离碱的量施用。
48.如权利要求43所述的方法，其中所述VMAT2抑制剂以等同于约120mg的缬苯那嗪游离碱的量施用。
49.如权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述VMAT2抑制剂以第一量施用第一时间段并且然后所述量增加至第二量。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述第一时间段为一周。
51.如权利要求49或50所述的方法，其中所述第一量等同于约40mg的缬苯那嗪游离碱。
52.如权利要求49至51中任一项所述的方法，其中所述第二量等同于约80mg的缬苯那嗪游离碱。
53.如权利要求1至52中任一项所述的方法，其中以足以在历时8小时的时间段实现每mL血浆约15ng至约60ng的(+)-α-DHTBZ的最大血浆浓度(Cmax)和每mL血浆至少15ng的(+)-α-DHTBZ的最小血浆浓度(Cmin)的量施用所述VMAT2抑制剂。
54.如权利要求1至52中任一项所述的方法，其中以足以在历时12小时的时间段实现每mL血浆约15ng至约60ng的(+)-α-DHTBZ的最大血浆浓度(Cmax)和所述Cmax的大概约至少33％-50％的最小血浆浓度(Cmin)的量施用所述VMAT2抑制剂。
55.如权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述VMAT2抑制剂以这样的量施用，即，所述量足以在历时约8小时至约24小时的时间段实现：(i)每mL血浆约15ng至约60ng的(+)-α-DHTBZ的治疗浓度范围；以及(ii)每mL血浆至少15ng(+)-α-DHTBZ的阈值浓度。
56.用于治疗有需要的患者中的神经或精神疾病或病症的方法中的用途的选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，所述方法包括：
向所述患者施用治疗有效量的所述VMAT2抑制剂；以及
对所述患者监测一种或多种暴露相关的不良反应，
其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应。
57.用于权利要求56所述的用途的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，其中所述患者面临一种或多种暴露相关的不良反应的风险升高。
58.用于权利要求56或57所述的用途的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，其中所述方法还包括基于所述患者忍受一种或多种暴露相关的不良反应的能力，减少所述VMAT2抑制剂的量。
59.用于治疗有需要的患者中的神经或精神疾病或病症的方法中的用途的选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，所述患者面临一种或多种暴露相关的不良反应的风险升高，所述方法包括：
向所述患者施用与将向未面临一种或多种暴露相关的不良反应的风险升高的患者施用的量相比减少的量的所述VMAT2抑制剂；以及
对所述患者监测一种或多种暴露相关的不良反应，
其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应。
60.用于权利要求58或59所述的用途的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂的量减少至少约10％。
61.用于权利要求60所述的用途的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂的量减少至少约20％。
62.用于权利要求60所述的用途的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂的量减少至少约30％。
63.用于权利要求60所述的用途的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂的量减少至少约40％。
64.用于权利要求60所述的用途的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂的量减少至少约50％。
65.用于权利要求56、58或59所述的用途的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，还包括基于所述患者忍受一种或多种暴露相关的不良反应的能力停止施用所述VMAT2抑制剂。
66.用于权利要求56至65中任一项所述的用途的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，还包括向正在经历一种或多种暴露相关的不良反应的患者施用选自类固醇类和抗组胺剂类中的一种或多种药物。
67.用于治疗有需要的患者中的神经或精神疾病或病症的方法中的用途的选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，所述患者未经历因所述VMAT2抑制剂的施用而导致的一种或多种暴露相关的不良反应，其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自超敏反应和/或皮肤病学反应，所述方法包括：
向所述患者施用治疗有效量的所述VMAT2抑制剂。
68.如权利要求67所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，其中在所述施用之前，所述患者未被施用所述VMAT2抑制剂。
69.如权利要求67所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，其中在所述施用之前，所述患者已被施用所述VMAT2抑制剂，并且患者未经历一种或多种暴露相关的不良事件。
70.如权利要求67所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，其中在所述施用之前，患者已被施用所述VMAT2抑制剂并且已经历一种或多种暴露相关的不良事件，于是减少了向所述患者施用的VMAT2抑制剂的量并且所述患者随后在所述减少的量下未经历一种或多种暴露相关的不良事件。
71.用于治疗有需要的患者中的神经或精神疾病或病症的方法中的用途的选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，所述方法包括向所述个体施用有效量的所述VMAT2抑制剂，其中所述患者先前已经被施用所述VMAT2抑制剂并且已经监测选自超敏反应和/或皮肤病学反应的一种或多种暴露相关的不良反应，并且其中所述患者已经被选择用于在不存在选自超敏反应和/或皮肤病学反应的一种或多种暴露相关的不良反应的情况下使用所述VMAT2抑制剂的治疗。
72.选择用于使用选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂治疗的患者用于治疗神经或精神疾病或病症的方法，包括在施用所述VMAT2抑制剂后确定存在或不存在选自超敏反应和/或皮肤病学反应的一种或多种暴露相关的不良反应，并且选择不存在选自超敏反应和/或皮肤病学反应的一种或多种暴露相关的不良反应的患者用于使用所述VMAT2抑制剂的治疗。
73.用于权利要求1至52中任一项所述的用途的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂。
74.制造的制品，包括：
(i)容器
(ii)在所述容器内的组合物，所述组合物包含选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂；以及
(iii)包装说明书，其指导所述组合物的使用者向患有神经或精神疾病或病症的个体施用所述VMAT2抑制剂，并且警示所述使用者所述组合物的选自超敏反应和/或皮肤病学反应的一种或多种暴露相关的不良反应的风险。
75.用于治疗个体中的神经或精神疾病或病症的试剂盒，其包括包装，所述包装具有：
(i)选自缬苯那嗪、或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，以及
(ii)使用说明，其用于使用所述VMAT2抑制剂治疗神经或精神疾病或病症，并且警示所述使用者所述组合物的选自超敏反应和/或皮肤病学反应的一种或多种暴露相关的不良反应的风险。
76.如权利要求56至75中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，还包括告知所述患者或医护工作者，所述VMAT2抑制剂向患者的施用可能导致一种或多种暴露相关的不良反应。
77.如权利要求56至76中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，还包括告知所述患者或医护工作者，所述VMAT2抑制剂向患者的施用可能导致一种或多种暴露相关的不良反应的风险升高。
78.如权利要求56至77中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，还包括告知所述患者向医护工作者报告任何暴露相关的不良反应。
79.如权利要求56至78中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述一种或多种暴露相关的不良反应是超敏反应和皮疹。
80.如权利要求56至78中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述一种或多种暴露相关的不良反应是超敏反应。
81.如权利要求80所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述一种或多种暴露相关的不良反应选自荨麻疹、瘙痒、过敏性皮炎和血管性水肿。
82.如权利要求56至78中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述一种或多种暴露相关的不良反应是皮疹。
83.如权利要求56至82中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中向所述患者施用所述VMAT2抑制剂以治疗神经或精神疾病或病症。
84.如权利要求83所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述神经或精神疾病或病症是多动性运动障碍、情绪障碍、双相型障碍、精神***症、***情感障碍、情绪障碍中的躁狂、情绪障碍中的抑郁、治疗难治性强迫症、与Lesch-Nyhan综合征相关的神经功能障碍、与阿尔茨海默病相关的躁动、脆性X综合征或脆性X相关震颤-共济失调综合征、自闭症谱系障碍、Rett综合征或舞蹈病-棘状红细胞增多症。
85.如权利要求84所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述神经或精神疾病或病症是多动性运动障碍。
86.如权利要求85所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述多动性运动障碍是迟发性运动障碍。
87.如权利要求85所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述多动性运动障碍是图雷特综合征。
88.如权利要求85所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述多动性运动障碍是亨廷顿病。
89.如权利要求85所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述多动性运动障碍是抽动或抽动障碍。
90.如权利要求85所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述多动性运动障碍是与亨廷顿病相关的舞蹈病。
91.如权利要求85所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述多动性运动障碍是共济失调、舞蹈病、肌张力障碍、亨廷顿病、肌阵挛、不宁腿综合征或震颤。
92.如权利要求56至91中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述患者已被确定患有22q11.2缺失综合征。
93.如权利要求56至91中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中，由于所述患者患有22q11.2缺失综合征，所述患者易于发展精神病症。
94.如权利要求56至91中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述患者已被确定患有COMT单倍剂量不足。
95.如权利要求56至91中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中由于所述患者患有COMT单倍剂量不足，所述患者易于发展精神病症。
96.如权利要求56至95中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述VMAT2抑制剂经口服施用。
97.如权利要求56至96中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述VMAT2抑制剂以片剂或胶囊的形式施用。
98.如权利要求56至97中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述VMAT2抑制剂伴随或不伴随食物施用。
99.如权利要求56至98中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述VMAT2抑制剂是缬苯那嗪或其药物可接受的盐。
100.如权利要求56至98中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述VMAT2抑制剂是缬苯那嗪甲苯磺酸盐。
101.如权利要求56至98中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述VMAT2抑制剂是缬苯那嗪的二甲苯磺酸盐。
102.如权利要求56至98中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述VMAT2抑制剂是同位素变体，所述同位素变体是(2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-基L-缬氨酸酯或其药物可接受的盐。
103.如权利要求56至102中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述VMAT2抑制剂以等同于约20mg至约160mg的缬苯那嗪游离碱的量施用。
104.如权利要求103所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述VMAT2抑制剂以等同于约20mg的缬苯那嗪游离碱的量施用。
105.如权利要求103所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述VMAT2抑制剂以等同于约40mg的缬苯那嗪游离碱的量施用。
106.如权利要求103所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述VMAT2抑制剂以等同于约60mg的缬苯那嗪游离碱的量施用。
107.如权利要求103所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述VMAT2抑制剂以等同于约80mg的缬苯那嗪游离碱的量施用。
108.如权利要求103所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述VMAT2抑制剂以等同于约120mg的缬苯那嗪游离碱的量施用。
109.如权利要求56至102中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述VMAT2抑制剂以第一量施用第一时间段并且然后所述量增加至第二量。
110.如权利要求109所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述第一时间段为一周。
111.如权利要求109或110所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述第一量等同于约40mg的缬苯那嗪游离碱。
112.如权利要求109至111中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述第二量等同于约80mg的缬苯那嗪游离碱。
113.如权利要求56至112中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中以足以在历时8小时的时间段实现每mL血浆约15ng至约60ng的(+)-α-DHTBZ的最大血浆浓度(Cmax)和每mL血浆至少15ng的(+)-α-DHTBZ的最小血浆浓度(Cmin)的量施用所述VMAT2抑制剂。
114.如权利要求56至112中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中以足以在历时12小时的时间段实现每mL血浆约15ng至约60ng的(+)-α-DHTBZ的最大血浆浓度(Cmax)和所述Cmax的大概约至少33％-50％的最小血浆浓度(Cmin)的量施用所述VMAT2抑制剂。
115.如权利要求56至112中任一项所述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂、方法、制造的制品或试剂盒，其中所述VMAT2抑制剂以这样的量施用，即，所述量足以在历时约8小时至约24小时的时间段实现：(i)每mL血浆约15ng至约60ng的(+)-α-DHTBZ的治疗浓度范围；以及(ii)每mL血浆至少15ng(+)-α-DHTBZ的阈值浓度。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10065952B2 (en) 2015-10-30 2018-09-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Valbenazine salts and polymorphs thereof
HRP20220621T1 (hr) 2015-12-23 2022-06-24 Neurocrine Biosciences, Inc. Postupak sinteze za proizvodnju (s)-(2r,3r,11br)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1h-pirido[2,1-a]izokinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonata)
KR20230170135A (ko) 2017-01-27 2023-12-18 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 특정 vmat2 억제제의 투여 방법
IL309802A (en) 2017-09-21 2024-02-01 Neurocrine Biosciences Inc High dose valbenazine formulation and related preparations, methods and kits
US10993941B2 (en) 2017-10-10 2021-05-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
CN116492340A (zh) 2017-10-10 2023-07-28 纽罗克里生物科学有限公司 施用某些vmat2抑制剂的方法
CA3104693A1 (en) 2018-08-15 2020-02-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
SG11202111465RA (en) * 2019-05-09 2021-11-29 Neurocrine Biosciences Inc Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
US10940141B1 (en) 2019-08-23 2021-03-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
CN115916154A (zh) * 2020-06-10 2023-04-04 奥斯佩克斯医药公司 包括氘代丁苯那嗪的渗透剂型及其使用方法
TW202322816A (zh) 2021-08-20 2023-06-16 美商紐羅克里生物科學有限公司 篩選 vmat2 抑制劑之方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100076087A1 (en) * 2005-10-06 2010-03-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Methods of reduction of interpatient variability
US20120003330A1 (en) * 2010-06-01 2012-01-05 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinolone inhibitors of vmat2

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
JPS5777697A (en) 1980-11-04 1982-05-15 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd Physiologically active substance nsq
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
JPS57209225A (en) 1981-06-18 1982-12-22 Yamasa Shoyu Co Ltd Antitumor activity intensifier
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
ES8702440A1 (es) 1984-10-04 1986-12-16 Monsanto Co Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa.
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5204329A (en) 1990-06-11 1993-04-20 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Treatment of organ transplantation rejection
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
US5798119A (en) 1995-06-13 1998-08-25 S. C. Johnson & Son, Inc. Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings
AU6242096A (en) 1995-06-27 1997-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
ZA977967B (en) 1996-09-23 1999-03-04 Lilly Co Eli Combination therapy for treatment of psychoses
JP2000508339A (ja) 1996-10-01 2000-07-04 シーマ・ラブス・インコーポレイテッド 味隠蔽マイクロカプセル組成物及び製造方法
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
PT839525E (pt) 1996-10-31 2004-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacao de libertacao prolongada
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
DE69719367T2 (de) 1996-12-20 2003-10-16 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung mit verzoegerter abgabe
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
WO2000024399A1 (en) 1998-10-23 2000-05-04 Sepracor Inc. Compositions and methods employing r(-) fluoxetine and other active ingredients
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
BR0113626A (pt) 2000-08-30 2003-06-17 Pfizer Prod Inc Formulações de liberação sustentada para secretores de hormÈnio do crescimento
EP1513403B1 (en) 2002-05-28 2017-02-15 Bette Pollard Cardiac glycosides to treat cystic fibrosis and other il-8 dependent disorders
US20060241082A1 (en) 2002-09-19 2006-10-26 Fleckenstein Annette E Modulating vesicular monoamine transporter trafficking and function: a novel approach for the treatment of parkinson's disease
GB2410947B (en) 2004-02-11 2008-09-17 Cambridge Lab Ltd Pharmaceutical compounds
EP1753455A2 (en) * 2004-06-04 2007-02-21 Genentech, Inc. Method for treating multiple sclerosis
AU2006277753B2 (en) 2005-08-06 2011-11-10 Biovail Laboratories International (Barbados) Srl 3, hb cis dihydrotetrabanezine for the treatment of schizophrenia and other psychoses
PT2081929E (pt) 2006-11-08 2013-04-15 Neurocrine Biosciences Inc Compostos de 3-isobutil-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2h-pirido[2,1-a]isoquinolin- 2-ol substituídos e métodos com estes relacionados
GB0721669D0 (en) 2007-11-02 2007-12-12 Cambridge Lab Ireland Ltd Pharmaceutical compounds
DK2233474T3 (en) 2008-01-18 2015-10-19 Eisai R&D Man Co Ltd Concentrated aminodihydrothiazinderivat
US20110053866A1 (en) 2008-08-12 2011-03-03 Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. Pharmaceutical compositions
GB2462611A (en) 2008-08-12 2010-02-17 Cambridge Lab Pharmaceutical composition comprising tetrabenazine
GB2463451A (en) 2008-09-08 2010-03-17 Cambridge Lab 3, 11b cis-dihydrotetrabenazine compounds for use in the treatment of dementia
GB2463452A (en) 2008-09-08 2010-03-17 Cambridge Lab Desmethyl derivatives of tetrabenazine and pharmaceutical compositions thereof
BRPI0913457B8 (pt) 2008-09-18 2021-08-31 Auspex Pharmaceutical Inc Composto e composição farmacêutica
US20100096319A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 General Electric Company Separator assembly
CA2771539A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Valeant International (Barbados) Srl Pharmaceutical compositions with tetrabenzine
EP2897615A4 (en) 2012-09-18 2016-04-27 Auspex Pharmaceuticals Inc PHARMACOKINETIC FORMULATIONS OF DEUTERATED BENZOCHINOL INHIBITORS OF THE VESICLE MONOAMINE TRANSPORTER 2
CN105142630A (zh) 2012-12-18 2015-12-09 万达制药公司 昼夜节律紊乱的治疗
JP2016506957A (ja) 2013-01-31 2016-03-07 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｕｓｐｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｖｍａｔ２のベンゾキノロン阻害剤
WO2015077521A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
US20160346270A1 (en) 2014-01-27 2016-12-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
KR20160117596A (ko) 2014-02-07 2016-10-10 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 신규 제약 제제
CN106061506A (zh) 2014-02-07 2016-10-26 纽罗克里生物科学有限公司 包含抗精神病药物和vmat2抑制剂的药物组合物及其用途
EP4389227A2 (en) 2014-05-06 2024-06-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Valbenazine dosage regimen for the treatment of hyperkinetic movement disorders
US9714246B2 (en) 2015-02-06 2017-07-25 Neurocrine Biosciences, Inc. [9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pyrido-[2,1-a]isoquinolin-2-yl]methanol and compounds, compositions and methods relating thereto
SG11201706959TA (en) 2015-03-06 2017-09-28 Auspex Pharmaceuticals Inc Methods for the treatment of abnormal involuntary movement disorders
KR20180015260A (ko) 2015-06-23 2018-02-12 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 신경계 질환 또는 장애를 치료하기 위한 vmat2 억제제
US10065952B2 (en) 2015-10-30 2018-09-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Valbenazine salts and polymorphs thereof
HRP20220621T1 (hr) 2015-12-23 2022-06-24 Neurocrine Biosciences, Inc. Postupak sinteze za proizvodnju (s)-(2r,3r,11br)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1h-pirido[2,1-a]izokinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonata)
TW201827051A (zh) 2016-12-02 2018-08-01 美商神經性分泌生物科學公司 戊苯那嗪（valbenazine）於治療精神***症或情感性精神***症之用途
KR20230170135A (ko) * 2017-01-27 2023-12-18 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 특정 vmat2 억제제의 투여 방법
CN110678181A (zh) 2017-04-01 2020-01-10 阿德普蒂奥制药有限公司 (+)-α-二氢丁苯那嗪在治疗运动障碍中的用途
CN110691596A (zh) 2017-04-01 2020-01-14 阿德普蒂奥制药有限公司 药物组合物
JOP20190239A1 (ar) 2017-04-19 2019-10-09 Neurocrine Biosciences Inc مركبات مثبطة لـ vmat2 وتركيبات منها
WO2018200605A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Use of valbenazine for treating levodopa-induced dyskinesia
IL309802A (en) 2017-09-21 2024-02-01 Neurocrine Biosciences Inc High dose valbenazine formulation and related preparations, methods and kits
CN116492340A (zh) 2017-10-10 2023-07-28 纽罗克里生物科学有限公司 施用某些vmat2抑制剂的方法
US10993941B2 (en) 2017-10-10 2021-05-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
WO2019104141A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state form of valbenazine
JOP20200298A1 (ar) 2018-06-14 2020-11-22 Neurocrine Biosciences Inc مركبات مثبطة لـ vmat2 وتركيبات وطرق تتعلق بها
CA3104693A1 (en) 2018-08-15 2020-02-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
SG11202111465RA (en) 2019-05-09 2021-11-29 Neurocrine Biosciences Inc Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
US10689380B1 (en) 2019-07-30 2020-06-23 Farmhispania S.A. Crystalline forms of valbenazine ditosylate
US10940141B1 (en) 2019-08-23 2021-03-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100076087A1 (en) * 2005-10-06 2010-03-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Methods of reduction of interpatient variability
US20120003330A1 (en) * 2010-06-01 2012-01-05 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinolone inhibitors of vmat2

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ASIM N. CHEEMA 等: "Characterization of Clopidogrel Hypersensitivity Reactions and Management With Oral Steroids Without Clopidogrel Discontinuation", 《JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY》, vol. 58, no. 14, pages 1445 - 1454, XP028297649, DOI: 10.1016/j.jacc.2011.06.040 *
DAO THAI-CUARTO 等: "Cardiovascular Profile of Valbenazine: Analysis of Pooled Data from Three Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials", 《DRUG SAF》 *
DIMITRI E. GRIGORIADIS 等: "Pharmacologic Characterization of Valbenazine (NBI-98854) and Its Metabolites", 《PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS》, pages 454 *
KATIE T. B. TOUMA 等: "Valbenazine and Deutetrabenazine for Tardive Dyskinesia", 《INNOV CLIN NEUROSCIENCE》, vol. 15, pages 13 - 16, XP055688612 *
LAUREN K. BIESBROECK 等: "Direct-Acting Antiviral-Associated Dermatitis During Chronic Hepatitis C Virus Treatment", 《AM J CLIN DERMATOL》, vol. 4, no. 6, pages 497 *
STEPAN UHLYAR 等: "（Valbenazine (Ingrezza), The First FDA-Approved Treatment for Tardive Dyskinesia", 《PHARMACY AND THERAPEUTICS》, vol. 43, no. 6, pages 328 - 330 *

Also Published As

Publication number Publication date
SG11202100303QA (en) 2021-02-25
JP2022168146A (ja) 2022-11-04
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PH12021550302A1 (en) 2021-10-25
MA53239A (fr) 2022-05-04
WO2020037022A1 (en) 2020-02-20
MX2021001017A (es) 2021-04-19
CA3104693A1 (en) 2020-02-20
TW202021585A (zh) 2020-06-16

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