JP2022115888A - アンドロゲン受容体のn末端ドメインの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年1月20日に出願された米国特許仮出願第62/448,729号及び2017年9月22日に出願された米国特許仮出願第62/562,217号の利益を主張する。これらの出願のそれぞれの内容は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、米国国立衛生研究所によって与えられたCA164331及びCA12861のもとで政府の支援を受けて行われた。本研究は、米国退役軍人省によって支援された。政府は本発明に関して一定の権利を有する。
A1はアリールまたはヘテロアリールであり、
A2はアリールまたはヘテロアリールであり、
A3はアリールまたはヘテロアリールであり、
A4はアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はH、N(R1aR1b)、N結合型ヘテロシクリルまたはN結合型ヘテロアリールから選択され、
R1a及びR1bはアルキル、アリール及びアラルキルから独立に選択され、
R2a及びR2bはH、アルキルまたはアリールから独立に選択され、
R3はH、アルキルまたはハロから選択され、
R4a及びR4bはH、アルキルまたはハロから独立に選択され、
R5aはH、アルキルまたはハロから選択され、
R12はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルアシル、アシルアミノ、アミノまたはヘテロシクリルであり、1つまたは複数のR8によって随意に置換されており、
R7はH、アルキルまたはハロであり、
各R8は独立に、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アシルアミノ、チオエーテル、オキシラニル、アリールまたはアラルキルであり、1つまたは複数のR9によって随意に置換されており、
各R9はヒドロキシル、アルキルまたはアルケニルであり、
XはCH2または酸素である)。
A1はアリールまたはヘテロアリールであり、
A2はアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はH、N(R1aR1b)、N結合型ヘテロシクリルまたはN結合型ヘテロアリールから選択され、
R1a及びR1bはアルキル、アリール及びアラルキルから独立に選択され、
R2a及びR2bはH、アルキルまたはアリールから独立に選択され、
R3はH、アルキルまたはハロから選択され、
R4a及びR4bはH、アルキルまたはハロから独立に選択され、
R5aはH、アルキルまたはハロから選択される)。
A3はアリールまたはヘテロアリールであり、
A4はアリールまたはヘテロアリールであり、
R12はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルアシル、アシルアミノまたはヘテロシクリルであり、1つまたは複数のR8によって随意に置換されており、
R7はH、アルキルまたはハロであり、
各R8は独立に、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アシルアミノ、チオエーテル、オキシラニル、アリールまたはアラルキルであり、1つまたは複数のR9によって随意に置換されており、
各R9はヒドロキシル、アルキルまたはアルケニルであり、
XはCH2または酸素である)。
A1はアリールまたはヘテロアリールであり、
A2はアリールまたはヘテロアリールであり、
A3はアリールまたはヘテロアリールであり、
A4はアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はH、N(R1aR1b)、N結合型ヘテロシクリルまたはN結合型ヘテロアリールから選択され、
R1a及びR1bはアルキル、アリール及びアラルキルから独立に選択され、
R2a及びR2bはH、アルキルまたはアリールから独立に選択され、
R3はH、アルキルまたはハロから選択され、
R4a及びR4bはH、アルキルまたはハロから独立に選択され、
R5aはH、アルキルまたはハロから選択され、
R12はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルアシル、アシルアミノ、アミノまたはヘテロシクリルであり、1つまたは複数のR8によって随意に置換されており、
R7はH、アルキルまたはハロであり、
各R8は独立に、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アシルアミノ、チオエーテル、オキシラニル、アリールまたはアラルキルであり、1つまたは複数のR9によって随意に置換されており、
各R9はヒドロキシル、アルキルまたはアルケニルであり、
XはCH2または酸素である)。
A1はアリールまたはヘテロアリールであり、
A2はアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はH、N(R1aR1b)、N結合型ヘテロシクリルまたはN結合型ヘテロアリールから選択され、
R1a及びR1bはアルキル、アリール及びアラルキルから独立に選択され、
R2a及びR2bはH、アルキルまたはアリールから独立に選択され、
R3はH、アルキルまたはハロから選択され、
R4a及びR4bはH、アルキルまたはハロから独立に選択され、
R5aはH、アルキルまたはハロから選択される)。
各R5は、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
各R6は、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
nは0、1、2、3、4または5であり、
mは0、1、2、3、4または5である)。
A3はアリールまたはヘテロアリールであり、
A4はアリールまたはヘテロアリールであり、
R12はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルアシル、アシルアミノ、アミノまたはヘテロシクリルであり、1つまたは複数のR8によって随意に置換されており、
R7はH、アルキルまたはハロであり、
各R8は独立に、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アシルアミノ、チオエーテル、オキシラニル、アリールまたはアラルキルであり、1つまたは複数のR9によって随意に置換されており、
各R9はヒドロキシル、アルキル、アルコキシまたはアルケニルであり、
XはCH2または酸素である)。
A3はアリールまたはヘテロアリールであり、
A4はアリールまたはヘテロアリールであり、
R12はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルアシル、アシルアミノまたはヘテロシクリルであり、1つまたは複数のR8によって随意に置換されており、
R7はH、アルキルまたはハロであり、
各R8は独立に、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アシルアミノ、チオエーテル、オキシラニル、アリールまたはアラルキルであり、1つまたは複数のR9によって随意に置換されており、
各R9はヒドロキシル、アルキルまたはアルケニルであり、
XはCH2または酸素である)。
各R8は、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
各R9は、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
tは0、1、2、3、4または5であり、
qは0、1、2、3、4または5である)。
各R10は、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
各R11は、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
uは0、1、2、3、4または5であり、
vは0、1、2、3、4または5である)。
本開示は、新規な方法でARを阻害する化合物を記載する。哺乳類細胞系において、式I、II、III、IV、V、VI、VIIまたはVIIIの化合物は、リガンド誘導的及び構成的AR転写活性を阻害し、AR分解を増強する。内生的に及び異所的に発現している野生型及びスプライスバリアントのARの活性は、JN018によって、幅広い濃度にわたって、及び用量依存的様式で阻害される。重要なことに、JN018は、密接に関連しているグルココルチコイド受容体(GR)の転写活性を阻害しない。ドメインスワッピング実験によって、JN018がARのトランス活性化ドメイン(TAD)を阻害することが明らかになった。JN018は、TMPRSS及びNDRGを含めたAR標的遺伝子の発現を低減させる。JN018は、ARを発現する前立腺癌細胞の増殖を用量依存的様式で阻害したが、ARヌルモデルに対する影響はなかった。機構的研究は、JN018がAR及びそのスプライスバリアントを分解の標的にすることを確証する。
本発明の化合物は、遊離塩基、塩(好ましくは、医薬的に許容可能な塩)、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、異性体またはそれらの混合物の形態で、本明細書に記載の状態の治療において使用することができる。すべての形態は本開示の範囲内である。酸付加塩を形成することができ、これは、使用のためのより好都合な形態を提供し、実際には、塩形態の使用は本質的に塩基形態の使用になる。酸付加塩を調製するのに使用することができる酸としては、遊離塩基と組み合わされた場合に、医薬的に許容可能な塩、すなわち、そのアニオンが、医薬的用量の塩において対象生物に無毒であり、その結果、遊離塩基に特有の有利な特質がアニオンに起因する副作用によって損なわれない塩を生成するものが好ましくは挙げられる。塩基性化合物の医薬的に許容可能な塩が好ましいが、例えば、精製及び特定の目的のためのみに塩が形成される場合、またはイオン交換手法による医薬的に許容可能な塩の調製において中間体として塩が使用される場合のように、たとえ特定の塩それ自体が中間生成物としてのみ所望されるとしても、すべての酸付加塩が遊離塩基形態の供給源として有用である。
本明細書で別段定義しない限り、本出願で使用される科学技術用語は当業者に一般に理解される意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載の化学、細胞及び組織培養、分子生物学、細胞及びがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学ならびにタンパク質及び核酸化学に関連して使用される専門語、ならびにこれらの技法は、当技術分野で周知であり、一般に使用されている。
式中、R9及びR10は、それぞれ独立に、水素もしくはヒドロカルビル基を表し、またはR9及びR10は、それらが結合しているN原子と一緒になって、環構造中に4~8個の原子を有する複素環を完成する。
式中、R9、R10及びR10’は、それぞれ独立に、水素もしくはヒドロカルビル基を表し、またはR9及びR10は、それらが結合しているN原子と一緒になって、環構造中に4~8個の原子を有する複素環を完成する。
前立腺の腺癌(PCa)は、米国の男性において診断される最も一般的な非皮膚性固形腫瘍であり、男性のがん関連死亡数の第2の主因に相当し、肺癌に次いで2番目である。PCaは初期にアンドロゲン依存的(AD)であり、手術的または黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)類似体の形態の化学的去勢によってもたらされるアンドロゲン除去療法(ADT)(図5A)は、事実上すべての患者において、AD PCa細胞のアポトーシス及び増殖停止を引き起こし、臨床応答を誘導する。残念ながら、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)は必然的に発生し、およそ12~15か月の生存中央値を有する疾患の終末期を示すだけでなく、深刻な罹患率とも関係がある。最近まで、化学療法剤、ドセタキセルが、わずか2~3か月ではあるが全生存中央値を延長した、CRPCに対する唯一の全身的療法であった。2010年に、別の細胞傷害性化学療法剤、カバジタキセルも、生存の3か月の向上に基づいて、ドセタキセル抵抗性患者に対して規制当局の承認が与えられ、優れたパフォーマンスステータスを有する患者の非常に選択されたサブグループにおいて生存を4か月延ばした細胞性ワクチン、プロベンジも同様であった。したがって、これらの控えめな漸進的進歩にもかかわらず、CRPC患者の転帰をより実質的に向上させるために、去勢抵抗性の背後にある生物学の理解に基づく新規な治療アプローチが必要とされる。
一般的な材料及び方法
すべての溶媒及び試薬は商業的供給元から購入し、特記しない限り、さらに精製することなく使用した。反応に使用する、アセトニトリル(MeCN)、トルエン(水素化カルシウム)、ジクロロメタン(DCM)、ジエチルエーテル(EtO2)及びテトラヒドロフラン(THF)は、水素化カルシウム(MeCN、トルエン、DCM)またはナトリウム(EtO2、THF)による蒸留によって乾燥させた。すべての反応は、乾燥アルゴンの不活性雰囲気下で実施し、プレコーティングされたEMDシリカゲル60F254TLCアルミニウムシートでの薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニターし、UVランプで可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、SiliaFlash P60(SiliCycle Inc.)シリカゲル(40~63μm、60Å孔径)で実施した。NMRスペクトルは、UCLA MIC Magnetic Resonance LaboratoryのBruker AV400及びAV500機器で得た。NMRデータは、MestReNova NMRソフトウェア(Mestrelab Research S.L.、バージョン11.0.2)を使用して分析した。化学シフト(δ)はppmで表し、1H NMR(CHCl3 7.26ppm、DMSO-d6 2.50ppm)及び13C NMR(CDCl3 77.16ppm、DMSO-d6 39.52ppm)について内部参照化される。DART-MSスペクトルは、ID-CUBEイオン供給源及びVAPURインターフェース(IonSense)を備えたThermo Exactive Plus MSD(Thermo Scientific)で収集した。供給源とMSDの両方とも、Excalibur、バージョン3.0によって制御した。溶媒としてDCMまたはクロロホルムを使用して、OpenSpotサンプリングカード(IonSense)上に分析物をスポットした。イオン化は、さらなるイオン化剤なしでHeプラズマを使用して達成した。融点は、Buchi(登録商標)B-545融点装置で記録した。分析用HPLCは、2.0×50mm Waters Corp.1.5μM C18分析用HPLCカラムで実施した。0.2%HCOOHを含む5~95%MeCN/水の移動相の直線勾配を、5分にわたって使用した。流速は0.4mL/分であり、ピークは正イオンモードのLCT-Premier ESI-TOF質量分析計で検出した。
フェニルアセトン(2)
過ヨウ素酸(21.50g、92.4mmol、1.1当量)を23℃で撹拌しながらMeCN(250mL)に加え、この懸濁液を15分間激しく撹拌した。次いで、フラスコを氷浴中に設置し、1,1-フェニル-2-プロパノール(12.0mL、84.0mmol、1.0当量)を加えた。この冷却溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム(370.1mg、1.7mmol、0.02当量)のMeCN溶液(60mL)を5分にわたって滴加した。得られたクリーム状の黄色懸濁液を0℃で1時間及び23℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(EtOAc)(300mL)で希釈し、ブライン/水(1:1、200mL)の混合物で洗浄した。次いで、有機層をNa2SO3の飽和溶液(200mL×2)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去して、黄色油として、2,1-フェニルアセトン(11.2g、83.5mmol、定量的)を得た。Rf 0.24 (10% EtOAc/ヘキサン);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.14 (s, 3H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 206.35, 134.32,129.44, 128.79, 127.09, 51.04, 29.29。
フェニルアセトン2(5.0g、37.3mmol、1.0当量)及び4-クロロベンズアルデヒド(5.32g、37.3mmol、1.0当量)のトルエン溶液(120mL)にピペリジン(0.15mL、1.5mmol、0.04当量)を加え、得られた混合物を24時間加熱還流した。次いで、真空中で溶媒を除去し、0~10%EtOAc/ヘキサンの移動相勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、オフホワイト固体として、ジアリールエノン3(5.3g、20.6mmol、55%)を得た。Rf 0.18 (10% EtOAc/ヘキサン);1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H);13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 199.25, 141.40, 137.37, 136.74, 135.26, 133.22,132.11, 129.52,129.33, 128.68, 128.27, 28.15。
(E)-4-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-1-(4-クロロフェニル)-2-フェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン塩酸塩(E-4、JN018)
エノン3(300.0mg、1.2mmol、1.0当量)、パラホルムアルデヒド(222.9mg、7.2mmol、6.0当量)及びN-ベンジルメチルアミン塩酸塩(405.3mg、2.6mmol、2.2当量)をトルエン(3mL)に溶解し、1時間加熱還流した。次いで、撹拌しながら1mLの10%Na2CO3(水溶液)を加えて反応をクエンチした。次いで、EtO2(5mL)と10%Na2CO3(水溶液、6mL)の間に溶液を分配した。層を分離させ、水性層をさらなるEtO2(4mL×2)で抽出した。混合した有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。EtO2ヘキサンの3:100~15:100mLの移動相勾配を使用して、1%トリエチルアミンのヘキサン溶液で緩衝したシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、黄色に着色した油として、E-4の遊離塩基を得た(330.9mg、0.82mmol)。Rf 0.18 (1%トリエチルアミンのヘキサン溶液で緩衝したシリカ上の20% EtO2/ヘキサン);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.31 (m, 3H), 7.29 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.86 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 5.84 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.31 (t, J = 1.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 198.62,146.81, 141.50, 139.18, 137.53, 136.13, 134.80, 133.48, 131.65, 129.69, 128.93 (2C), 128.61, 128.34, 128.19, 127.09, 124.96, 62.07, 59.30, 42.46。
上記のE-4の遊離塩基を生成したのと同じ反応から、オレンジ色に着色した油として、Z-4の遊離塩基を単離した(108.8mg、0.27mmol)。Rf 0.32 (1%トリエチルアミンのヘキサン溶液で緩衝したシリカ上の20% EtO2/ヘキサン);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.34 - 7.25 (m, 5H), 7.20 (s, 4H), 7.02 (s, 1H), 6.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.29 (t, J = 1.3 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H);13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 200.85, 145.50, 141.91, 139.31, 138.17, 134.48, 133.97, 130.95, 130.11, 128.95, 128.85, 128.80, 128.56, 128.47, 128.35, 127.10, 126.42, 62.51, 56.29, 42.31。
(Z)-3-(4-クロロフェニル)-2-フェニルアクリロニトリル(5)
ベンジルシアニド(10.0mL、84.9mmol、1.0当量)と4-クロロベンズアルデヒド(12.1g、84.9mmol、1.0当量)の無水エタノール混合液(23℃)に、新しく調製したナトリウムエトキシドのエタノール溶液(100mLの1.27M溶液、127.0mmol、1.5当量)を加えた。得られた混合物を1.5時間加熱還流し、次いで、0℃にゆっくりと冷却した。生成した沈殿物を濾過し、氷冷の無水エタノールで洗浄し、真空乾燥して、白色固体として、アクリロニトリル5(11.9g、49.6mmol、58%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 6H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 140.76, 136.57, 134.28, 132.29, 130.60, 129.56, 129.38, 129.26, 126.13, 117.87, 112.43。
アクリロニトリル5(10.0g、41.7mmol、1.0当量)のトルエン冷却(-78℃)溶液にDIBAL-H(43.8mL、43.8mmol、1.05当量)の1.0M溶液を加えた。得られた懸濁液を-78℃で2時間撹拌した。-78℃の5%H2SO4(水溶液)を5mL加えることによって反応をクエンチし、撹拌しながら反応を0℃に温めた。これに、さらなる5%H2SO4(水溶液、145mL)及びEt2O(100mL)を加え、混合物を0℃で30分間激しく撹拌した。層を分離した後、水性層をEt2O(150mL×2)で抽出した。混合した有機層をブライン(300mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。EtOAc/ヘキサンの0~5%の移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、淡黄色固体として、エナールZ-6(6.2g、25.6mmol、61%)を得た。Rf 0.52 (10% EtOAc/ヘキサン);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 7H), 7.37 - 7.34 (m, 2H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 191.80, 145.52,141.73, 136.08, 135.97, 132.57, 131.64, 128.99, 128.86, 128.71, 128.56。
エナールZ-6(5.78g、23.9mmol、1.0当量)のTHF溶液(75mL)を-78℃に冷却した。これに、臭化ビニルマグネシウムの溶液(THF中の0.80M溶液32.9mL、26.3mmol、1.1当量)を加え、反応物を-78℃で30分間を撹拌した。この混合物に飽和NH4Cl(水溶液、2mL)を加え、混合物を0℃に温めた。次いで、内容物を飽和NH4Cl(水溶液、145mL)、水(50mL)及びDCM(200mL)の間に分配した。水性層をDCM(150mL×2)でさらに抽出した。混合した有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。EtOAc/ヘキサンの0~10%の移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、淡黄色油として、アルコールZ-7(4.93g、18.2mmol、76%)を得た。Rf 0.31 (10% EtOAc/ヘキサン);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 7H), 6.76 (s, 1H), 6.07 (ddd, J = 17.2,10.5, 4.8 Hz, 1H), 5.42 (br tt, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 5.33 (dt, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.22 (dt, J = 10.5, 1.6 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 143.09, 139.74, 139.26, 135.07, 133.16, 130.38, 130.29, 128.53, 128.47, 128.14, 127.60, 116.06, 70.99;HRMS m/z C17H14ClO [M-H]-に対する計算値269.07277,実測値269.07275。
少量のE異性体、E-7もZ-7の上記の合成から単離した。Rf 0.17 (10% EtOAc/ヘキサン);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.29 (m, 3H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.92 (ddd, J = 17.1, 10.4, 5.9 Hz, 1H), 5.26 (dt, J = 17.2,1.4 Hz, 1H), 5.17 (dt, J = 10.4, 1.3 Hz, 1H), 4.98 - 4.93 (br m, 1H), 1.92 (d, J = 4.2 Hz, 1H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 144.05, 138.58, 137.93, 135.05, 132.67, 130.61, 129.41, 128.88, 128.24, 127.82,126.11, 116.18, 77.98;HRMS m/zC17H14Cl [M-OH]+に対する計算値253.07785,実測値253.07655。
アルコールZ-7(1.0g、3.7mmol、1.0当量)のDCM溶液(30mL)を氷水浴中で冷却した。これに、デス-マーチンペルヨージナン(1.7g、4.1mmol、1.1当量)を加え、反応物を0℃で20分間撹拌した。この混合物に飽和NaHCO3(水溶液、25mL)を加え、混合物を10分間撹拌した。次いで、内容物をDCM(70mL)と飽和NaHCO3(水溶液、75mL)の間に分配し、層を分離した。有機層を飽和NaHCO3(水溶液、50mL×2)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。EtOAc/ヘキサンの0~3%の移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、黄色油として、ジエノンZ-8(560.0mg、2.1mmol、56%)を得た。Rf 0.38 (10% EtOAc/ヘキサン);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.30 (m, 5H), 7.30 - 7.22 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 17.6, 10.3 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 17.6, 1.1 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 10.3, 1.1 Hz, 1H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 199.78, 141.57, 137.66, 137.08, 134.25, 134.19, 132.37, 130.21, 129.28, 128.97, 128.87, 128.57, 126.60;HRMS m/z C17H14ClO [M+H]+に対する計算値 269.07277,実測値269.07066。
ジエノンZ-8(109.8mg、0.41mmol、1.05当量)のDCM溶液(1.5mL)に、N-ベンジルメチルアミンの溶液(DCM中の0.50M溶液0.78mL、0.39mmol、1.0当量)を加え、得られた溶液を23℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を10mLのジクロロメタンで希釈し、HClの1N溶液(水溶液、10mL)とともに振盪した。層を直ちに分離し、水性層をDCM(5mL×2)で抽出した。混合した有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。残留物をEt2O(3×3mL)で粉砕し、真空乾燥して、白色固体として、β-アミノジアリールエノン塩酸塩Z-9(147.0mg、0.34mmol、84%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.74 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 5H), 7.40 - 7.34 (m, 5H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.11 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.05 (m, 4H), 2.46 (s, 3H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 204.26, 143.64, 135.92,134.77, 134.06, 131.24, 130.39, 129.96, 129.56, 129.21, 129.18, 129.08, 128.98, 128.01, 126.70, 60.18, 50.04, 39.57, 38.51;HRMS m/zC25H25ClNO [M+H]+に対する計算値390.16192,実測値390.15992。
上記の塩酸塩Z-9(147.0mg、0.34mmol)を5mLのDCMに溶解し、10%Na2CO3(水溶液、5mL)の溶液とともに23℃で10分間撹拌した。層を分離させ、水性層をさらなるDCM(5mL×2)で抽出した。混合した有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去して、黄色ろう状油として、β-アミノジアリールエノン塩酸塩Z-10(133.0mg、0.34mmol、定量的)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.29 - 7.22 (m, 6H), 7.17 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 4H), 2.03 (s, 3H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 208.14, 144.32,138.69, 137.10, 134.31, 134.22,130.09, 129.10, 128.95, 128.92,128.55, 128.33, 128.30, 127.13, 126.80, 62.37, 52.02, 41.95, 41.92;HRMS m/z C25H25ClNO [M+H]+に対する計算値390.16192,実測値390.15926。
(Z)-2-(クロロメチル)-3-(4-クロロフェニル)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-オン(11)
方法1:3-フェニルプロパルギルクロリド(141.6mg、0.94mmol、1.2当量)及び4-クロロベンズアルデヒド(112.7mg、0.79mmol、1.0当量)を含むフラスコにBF3.OEt2(0.49mL、3.9mmol、5.0当量)を加えた。得られた溶液を23℃で20時間撹拌した。次いで、内容物を飽和NaHCO3(15mL)とDCM(15mL)の間に分配した。有機層を飽和NaHCO3(5mL)、水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。EtOAc/ヘキサンの0~10%の移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、透明な油として、クロロエノン11(137.3mg、0.47mmol、60%)を得た。
11から:クロロエノン11(13.3mg、45.6μmol、1.0当量)のEt2O溶液(1mL)に、Et2O中のN-ベンジルメチルアミンの0.10M溶液(0.43mL、43.0μmol.0.95当量)を加えた。この溶液を23℃で3時間撹拌し、次いで、生成した沈殿物を濾過して取り除いた。濾液をEt2Oと10%Na2CO3水溶液(各5mL)の間に分配した。水性層をEt2O(5mL×2)で抽出した。混合した有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。EtOAc/ヘキサンの0~10%の移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、透明な油として、アミノエノン12(5.3mg、14.0μmol、31%)を得た。
プロピオフェノン(3.0mL、22.3mmol、1.0当量)と4-クロロベンズアルデヒド(3.18g、22.3mmol、1.0当量)の無水EtOH混合液(50mL)に、NaOEt(2.4g、33.4mmol、1.5当量)を加えた。この溶液を2時間加熱還流し、次いで、23℃に冷却した。真空中でEtOHを蒸発させた後、この物質をEtOAcと水(各100mL)の間に分配した。水性層をさらなるEtOAc(50mL×3)で抽出した。混合した有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。EtOAc/ヘキサンの0~5%の移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、黄色油として、メチルエノン13(1.31g、5.1mmol、23%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 4H), 7.11(q, J = 1.5 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 1.5 Hz, 3H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 199.27, 140.64, 138.40, 137.54, 134.62,134.34, 131.93, 131.04, 129.60, 128.86, 128.39, 14.62;HRMS m/z C16H14ClO [M+H]+に対する計算値257.07277,実測値257.07081。
メチルエノン13(0.93g、3.6mmol、1.0当量)のCCl4溶液(75mL)に、N-ブロモスクシンイミド(0.85g、4.7mmol、1.3当量)及び過酸化ベンゾイル(0.45g、1.4mmol、0.4当量)を加えた。得られた混合物を一晩加熱還流した。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、残留物をDCM(100mL)に溶解した。このDCM溶液を水(100mL×3)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色油として、ブロモエノン14(1.15g、3.4mmol、95%粗収率)を得、さらに精製することなく、これを後続反応に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 - 8.10 (m, 2H),芳香族領域は不純物と重なった, 7.12 (s, 1H), 4.54 (s, 2H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 196.33,芳香族領域は不純物と重なった, 41.60。
(E)-3-(4-クロロフェニル)-2-フェニルアクリル酸(15)
方法1:15mLの無水酢酸を含む撹拌したフラスコに、フェニル酢酸(3.0g、21.8mmol、1.0当量)、4-クロロベンズアルデヒド(3.1g、21.8mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(3.0mL、21.8mmol、1.0当量)を加えた。得られた混合物を90℃で6時間撹拌した。次いで、これを23℃に冷却し、Et2Oと水(各30mL)の間に分配した。有機層を10%水酸化ナトリウム(水溶液、10mL×3)で抽出した。混合した水性抽出物を濃塩酸で酸性化(pH<2)して、白色沈殿物を得た。有機層も、4℃で一晩静置すると白色沈殿物をもたらした。形成したすべての沈殿物を濾過し、冷Et2Oで十分に洗浄して、オフホワイト固体として、アクリル酸15を得た(2.92g、11.3mmol、52%)。
アクリル酸15(300.0mg、1.2mmol)を3mLのSOCl2に加え、この懸濁液を23℃で2時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去して、白色固体として、粗酸塩化物15を得た。さらに精製することなく、この物質を次のステップに使用した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 3H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.17 - 7.14 (m, 2H), 7.06 - 7.03 (m, 2H);13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 168.13, 137.59, 135.92,134.13, 133.56, 133.42,131.77, 129.42,128.61, 128.36, 127.79。
1-アミノ-3-クロロプロパン-2-オール塩酸塩(175.2mg、1.2mmol、1.0当量)とピリジン(0.49mL、6.0mmol、5.0当量)のDCM懸濁液(3mL)(0℃)に、上記の反応由来の粗酸塩化物16を加えた。この反応混合物を2時間にわたって23℃に温め、次いで、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をDCM(3mL)と水(5mL)の間に分配した。有機層を飽和NaHCO3(水溶液、5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。EtOAc/ヘキサンの15~40%の移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、白色固体として、アクリルアミド17(172.2mg、0.49mmol、15から41%)を得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.39 (m, 4H), 7.37 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 3.34 - 3.28 (m, 1H), 3.19 (ddd, J = 13.4, 6.7, 5.6 Hz, 1H);13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 167.32,137.21, 135.65, 133.96, 132.78, 132.71, 131.30, 129.40, 129.07, 128.27, 128.23, 69.06, 47.88, 43.19;HRMS m/z C18H18Cl2NO2 [M+H]+に対する計算値350.07091、実測値350.06477。
(E)-5-(ベンジル(メチル)アミノ)-1-(4-クロロフェニル)-2-フェニルペンタ-1-エン-3-オン(E-10、JN096)
ケトン3(200.0mg、0.78mmol、1.0当量)及びN,N’-ジベンジル-N,N’-ジメチルメタンジアミン(0.25mL、0.93mmol、1.2当量)をDCM(5mL)に溶解し、氷水浴中で冷却した。これにTMSOTf(0.17mL、0.93mmol、1.2当量)をゆっくりと加え、得られた混合物を23℃に温め、3時間撹拌した。次いで、反応混合物をさらなるDCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液、10mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。0~20%Et2O/ヘキサンの移動相勾配を使用して、1%トリエチルアミンのヘキサン溶液で緩衝したシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、白色固体として、β-アミノジアリールエノンE-10(JN096、114.0mg、0.29mmol、37%)を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 5H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 4H);13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 199.24, 141.40, 137.37 (2C), 136.74, 135.25, 133.22,132.10, 129.52,129.33, 129.05, 128.68, 128.31, 128.26, 126.94, 59.53, 40.56, 28.15;HRMS m/z C25H25ClNO [M+H]+に対する計算値390.16192,実測値 390.25269。
(E)-3-(4-クロロフェニル)-2-フェニルプロパ-2-エン-1-オール(18、JN112)
アクリル酸15(5.1g、19.7mmol、1.0当量)のEt2O溶液(60mL)(0℃)に、水素化リチウムアルミニウム(1.58g、39.4mmol、2.0当量)を少量ずつ加えた。得られた溶液を23℃で1.5時間撹拌し、次いで、水(8mL)をゆっくりと加えてクエンチした。このフラスコに、EtO2、15%NaOH水溶液及び水(各50mL)を加え、23℃で15分間溶液を撹拌した。次いで、セライトの栓を通してこれを濾過し、セライトをさらなるEt2Oで洗浄した。濾液中で層を分離し、水性層をさらなるEt2O(50mL×2)で抽出した。混合した有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去して、黄色油として、α-ヒドロキシアルケン18(JN112、4.81g、19.7mmol、定量的)を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 1.5 Hz, 2H);13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 142.37, 138.24, 135.06, 132.59, 130.55, 129.08, 128.77, 128.29, 127.93, 125.21, 68.43。
DCM(90mL)に溶解したα-ヒドロキシアルケン18(4.57g、18.7mmol、1.0当量)の冷却溶液(氷水浴)にデス-マーチンペルヨージナン(8.80g、20.5mmol、1.1当量)を3回に分けて加えた。得られた混合物を4℃で2.5時間撹拌した。次いで、20mLの飽和NaHCO3水溶液をフラスコに加え、5分間撹拌した。次いで、フラスコの内容物をさらなるDCM(60mL)と飽和NaHCO3(水溶液、80mL)の間に分配した。有機層を取り出し、飽和NaHCO3(水溶液、50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄した。次いでこれをMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。3~10%EtOAc/ヘキサンの移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、黄色がかった固体として、エナールE-6(2.79g、11.5mmol、61%)を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H);13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 193.77, 148.51, 142.27, 136.35, 133.08, 132.62,131.99, 129.37, 129.14, 128.97, 128.68。
エナールE-6(2.79g、11.5mmol、1.0当量)を50mLのEt2O中に溶解し、次いで、-78℃に冷却した。これに、Et2O中のアリルマグネシウムブロミドの1.0M溶液(14.9mL、14.9mmol、1.3当量)をゆっくりと加え、この溶液を-78℃で30分間撹拌した。次いで、2.5mLの飽和NH4Cl水溶液を加え、この溶液を撹拌しながら23℃に温めた。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl(水溶液、75mL)、水(30mL)及びDCM(100mL)で希釈した。層分離後、さらなるDCM(30mL×2)で水性層を抽出した。混合した有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去して、黄色がかった固体として粗アルコール(2.77g)を得た。
(E)-4-(4-クロロフェニル)-1-(オキシラン-2-イル)-3-フェニルブタ-3-エン-2-オン(20、JN097)
方法1:アルケン19(506.1mg、1.79mmol、1.0当量)のDCM溶液(5mL)(0℃)に、m-CPBA(約77%、521.5mg、2.3mmol、1.3当量)を加え、得られた懸濁液を23℃で一晩撹拌した。次いで、この溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム(水溶液、10mL)を加え、EtOAc(10mL×1、5mL×2)で生成物を抽出した。混合した有機層を飽和NaHCO3水溶液(5mL×3)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。0~20%EtOAc/ヘキサンの移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。画分(22と23の混合物)を含む生成物を混合し、真空濃縮し、DCMの移動相を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、白色固体として、オキシラン20(JN097、55.3mg、0.19mmol、10%)を得た。
上記の20(JN097、方法1)を生成するための同じ反応から、白色固体として、エステル21(JN098)も単離した(10.8mmol、34.3μm、2%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.29 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.33 (tdd, J = 5.7, 3.9, 2.6 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 4.9, 3.9 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 4.9, 2.6 Hz, 1H);13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.91, 148.01, 134.14, 133.23, 132.70, 130.35, 129.41, 128.92,128.76, 128.63, 119.29, 47.93, 46.81, 38.23;HRMS m/z C18H16ClO3 [M+H]+に対する計算値315.07825、実測値315.07759。
シリカゲルによる20(JN097)の精製は、いくらかのエポキシド開環をもたらし、これにより、淡黄色に着色した固体として、α-ヒドロキシエノン22(JN116)が得られる。収率は、反応スケール及びカラムに費やされる時間に基づいて変動し得る。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (dt, J = 15.3, 3.7 Hz, 1H), 6.75 (dt, J = 15.3, 2.1 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.17 (ddd, J = 5.6, 3.7, 2.1 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 190.00, 149.01, 141.70, 136.76, 136.16, 133.71, 133.57, 131.97, 129.33, 129.03, 128.38, 128.07, 123.43, 60.59;HRMS m/z C18H16ClO2 [M+H]+に対する計算値299.08333,実測値299.08181。
(E)-6-クロロ-1-(4-クロロフェニル)-5-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサ-1-エン-3-オン(23、JN099)
(E)-3-(4-クロロフェニル)-N-メタクリロイル-2-フェニルアクリルアミド(24、JN102)
アクリル酸15(529.0mg、2.04mmol、1.1当量)を塩化チオニル(5mL)に懸濁し、23℃で2時間撹拌した。次いで、揮発性物質を真空中で除去して、固体として粗酸塩化物を得た。
(E)-4-((ベンジルチオ)メチル)-1-(4-クロロフェニル)-2-フェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン(25、JN108)
塩酸塩E-4(JN018、60.0mg、0.14mmol、1.0当量)のDCM溶液(1.5mL)に、DCM中のベンジルメルカプタンの1.0M溶液(0.08mL、82.0μmol、0.6当量)を加え、この溶液を23℃で3時間撹拌した。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、残留物を、シリカゲル(0~8%EtOAc/ヘキサン)を通過させた。画分を含む生成物を濃縮した後、50%DCM/ヘキサンの移動相を使用して、シリカゲルによる分取スケールTLCによって、これを精製して、白色固体として、化合物25(JN108、28.2mg、69.6μmol、85%)を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.33 (m, 3H), 7.32 - 7.29 (m, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.80 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.72 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.37 (d, J = 1.0 Hz, 2H);13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 197.43, 144.46, 141.32,138.04, 137.75, 136.06, 134.92,133.36, 131.68, 129.57, 129.16, 129.06, 128.69, 128.67, 128.31, 127.25, 125.52, 36.29, 32.71;HRMS m/z C25H22ClOS [M+H]+に対する計算値405.10744,実測値405.10542。
(R,E)-2-(((3-(4-クロロフェニル)-2-フェニルアリル)オキシ)メチル)オキシラン(26、JN113)
NaH(ミネラルオイル中に60%、36.8mg、0.92mmol、1.5当量)のDMF懸濁液(2mL)(23℃)に、アルコール18(JN112、150.0mg、0.61mmol、1.0当量)のDMF溶液(1mL)を加え、この溶液を23℃で30分間撹拌した。次いで、(R)-オキシラン-2-イルメチルトシレート(210.0mg、0.92mmol、1.5当量)のDMF溶液をこの溶液に加えた。23℃で2時間撹拌した後、飽和NH4Cl(水溶液、3mL)及び水(1mL)を加えることによって、反応をクエンチした。次いで、これをEtOAc(3mL×3)で抽出した。混合した有機層を水(3mL×2)及びブライン(3mL)で洗浄した。得られた溶液を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。0~20%EtOAc/ヘキサンの移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、オフホワイト固体として、オキシラン26(JN113、99.0mg、0.33mmol、54%)を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 13.4, 1.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 13.4, 1.5 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.5, 5.8 Hz, 1H), 3.18 (ddt, J = 5.7, 4.1, 2.8 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 5.0, 4.1 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 5.0, 2.7 Hz, 1H);13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 139.40, 138.54, 135.08, 132.60, 130.63, 128.90, 128.74, 128.25, 127.77, 126.65, 76.37, 71.06, 50.98, 44.42;HRMS m/z C18H18ClO2 [M+H]+に対する計算値301.09898,実測値301.07830。
オキシラン26(JN113、27.8mg、0.92μmol、1.0当量)のMeCN撹拌溶液(1mL)に、塩化セリウム(III)七水和物(87.0mg、0.23mmol、2.5当量)を加え、得られた懸濁液を16時間加熱還流した。得られた溶液を(EtOAcで洗浄した)綿栓を通して濾過し、濾液を真空濃縮した。0~20%EtOAc/ヘキサンの移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、白色固体として、化合物27(JN115、25.1mg、74.4μmol、81%)を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 3.96 (h, J = 5.3 Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 11.1, 5.5 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H);13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 139.24, 138.30, 134.84, 132.80, 130.64, 128.97, 128.69, 128.32,127.89, 127.15, 76.74, 70.77, 70.37, 46.07;HRMS m/z C18H17Cl2O2 [M-H]-に対する計算値335.06111,実測値335.04236。
(E)-1-ブロモ-4-(4-クロロフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)ブタ-3-エン-2-オン(29)
ケトン28(JN111、513.7mg、1.87mmol、1.0当量)とN-ブロモスクシンイミド(369.8mg、2.06mmol、1.1当量)のMeCN溶液(10mL)にTMSOTf(0.03mL.0.187mmol、0.1当量)を加え、得られた溶液を23℃で20時間撹拌した。次いで、反応混合物をEt2O(30mL)で希釈し、水(10mL×3)及びブライン(10mL)で洗浄した。次いでこれをMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。0~2%EtOAc/ヘキサンの移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、オフホワイト固体として、α-ブロモケトン29(523.6mg、1.5mmol、79%)を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.23 - 7.11(m, 6H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H);13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 192.35, 162.97 (d, J = 249.1 Hz), 140.07, 137.27, 136.11, 132.52,132.26, 131.63 (d, J = 8.1 Hz), 131.35 (d, J = 3.5 Hz), 128.94, 116.75 (d, J = 21.6 Hz), 32.30。
α-ブロモケトン29(502.3mg、1.42mmol、1.0当量)のCCl4溶液(5mL)(23℃)にヘキサメチレンテトラミン(214.0mg、1.51mmol、1.0当量)を加え、この溶液を20時間撹拌した。得られた白色に着色した沈殿物を濾過し、CCl4(1mL×3)で洗浄した。この固体を真空乾燥し、MeOH(10mL)に溶解して、淡黄色の均一な溶液を得た。これに濃HCl(1.0mL)を加え、得られた混合物を23℃で一晩撹拌した。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、固体を真空乾燥器中でさらに乾燥して、黄色がかった固体として、アミン塩酸塩30(457.4mg、1.48mmol、粗製、定量的)を得た。さらに精製することなく、これを次の反応ステップに使用した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H),芳香族領域における不純物ピークの重複, 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 5.5 Hz, 2H);13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 193.32,161.98 (d, J = 245.2 Hz), 140.42,137.13, 134.57, 132.84, 132.29, 131.78 (d, J = 8.2 Hz), 130.91 (d, J = 3.2 Hz), 128.65, 116.07 (d, J = 21.5 Hz), 70.91, 44.94。
アミン塩酸塩30(98.0mg、0.30mmol、1.0eq)のTHF/DCM(1:1、8mL)懸濁液(0℃)に、トリエチルアミン(1mL DCM中、0.13mL、0.90mmol、3.0当量)及びメタクリロイルクロリド(0.03mL、0.30mmol、1.0当量)を加えた。溶液を室温で1時間撹拌した後、反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、0.2N HCl(5mL)、水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄した。次いで、有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。0~20%EtOAc/ヘキサンの移動相勾配を使用して、1%トリエチルアミンのヘキサン溶液で緩衝したシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、オフホワイト固体として、メタクリルアミド31(JN114、29.8mg、87.7μmol、29%)を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 6H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 5.40 - 5.37 (m, 1H), 4.39 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 1.99 (dd, J = 1.6, 1.0 Hz, 3H);13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 195.32,168.23, 163.01 (d, J = 248.9 Hz), 139.42,137.46, 136.24, 134.92,132.36, 132.34, 131.50 (d, J = 8.1 Hz), 130.77 (d, J = 3.8 Hz), 128.98, 120.61, 116.84 (d, J = 21.5 Hz), 47.73, 18.65;HRMS m/z C20H18ClFNO2 [M+H]+に対する計算値358.10046,実測値 358.09728。
4-(4-クロロフェニル)-3-フェニルブタン-2-オン(32)
フェニルアセトン2(0.52mL、3.9mmol、1.0当量)及び水酸化ナトリウム(0.17g、4.3mmol、1.1当量)を含むフラスコに、1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン(964.0mg、4.7mmol、1.2当量)を加えた。これに各2mLの水及びDCMを加えた。撹拌開始後、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(1.32mg、3.9mmol、1.0当量)を加え、得られた溶液を40℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水(5mL)で希釈し、Et2O(3mL×3)で抽出した。混合した有機層をブライン(3mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。0~4%EtOAc/ヘキサンの移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、白色固体として、ケトン32(630.0mg、2.4mmol、62%)を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.27 (m, 3H), 7.18 - 7.12 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H);13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 207.48, 138.28, 138.19, 132.04, 130.51, 129.14, 128.47 (2C), 127.67, 61.60, 37.79, 29.63。
(E)-3-(4-クロロフェニル)-2-フェニル-1-(2-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル)プロパ-2-エン-1-オン(34、JN125)
ベンズアミジニウムクロリド(水和物、35.4mg、0.22mmol、1.0当量)及びジアリールジエノン塩酸塩E-4(96.2mg、0.22mmol、1.0当量)をEtOH/H2Oの1:1混合液(3mL)に溶解した。これにトリエチルアミン(0.13mL、0.93mmol、4.2当量)を加え、この混合物を30分間加熱還流した。反応混合物を23℃に再冷却した後、揮発性物質を真空中で除去し、残留物をDCMと10%Na2CO3水溶液(各4mL)の間に分配した。水性層をさらなるDCM(2mL×2)で抽出した。混合した有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。MeOH:DCM:トリエチルアミン(5:95:2)の移動相を使用する分取スケールTLCによって、残留物を精製した。このようにして得られた白色固体をクロロホルム(1mL)に懸濁し、濾過し、揮発性物質を真空中で除去して、白色固体として、テトラヒドロピリミジニル誘導体34(JN125、5.7mg、14.2μmol、6%)を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.62 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 6H), 7.19 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 13.0, 4.6 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 13.4, 9.6 Hz, 2H), 3.26 (tt, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H);13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 201.65, 154.51, 140.81, 137.90, 136.13, 136.09, 135.50, 133.07, 132.23, 130.28, 129.58, 129.54, 128.73, 128.60, 128.58, 126.31, 45.02, 39.19;HRMS m/z C25H22ClN2O [M+H]+に対する計算値401.14152,実測値401.13986。
(E)-3-(4-クロロフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)アクリルアミド(E-36、JN134)
酸35(1.36g、4.9mmol、1.0当量)を14mLの塩化チオニルに溶解し、得られた溶液を23℃で2時間撹拌した。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、得られた酸塩化物(12mLのTHF中)をNH4OH(水溶液、20mL)の冷(氷水浴)溶液に加えた。得られた二相性混合物を23℃で2時間激しく撹拌し、次いで、水(10mL)とEtOAc(20mL)の間に分配した。水性層をさらなるEtOAc(10mL×2)で抽出した。混合した有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。これによって、さらに精製することなく後続反応に使用することができる、アクリルアミド36のE及びZ異性体を含む薄茶色の固体(1.35g、4.9mmol、定量的)がもたらされた。2%トリエチルアミン/ヘキサンで緩衝したシリカゲルによる、10~50%EtOAc/ヘキサンの移動相勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって、少量のこの混合物を精製して、白色固体として、E-36(JN134)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 7.06 (br s, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 168.75, 161.78 (d, J = 244.4 Hz), 136.52,133.92,133.00, 132.80, 132.38 (d, J = 3.2 Hz), 131.54 (d, J = 8.3 Hz), 131.29, 128.35, 115.86 (d, J = 21.2 Hz);HRMS m/z C15H12ClFNO [M+H]+に対する計算値276.05860,実測値276.05836。
塩化スルフリル(0.06mL、0.76mmol、2.0当量)のEt2O冷却(氷水浴)溶液(3.0mL)に、イソプロペニルマグネシウムブロミド(THF中に0.5M、0.76mL、0.38mmol、1.0当量)の溶液を加え、得られた溶液を23℃で1時間撹拌した。次いで、この溶液を粗アクリルアミド36(316.1mg、1.15mmol、3.0当量)のEt2O溶液(6.0mL)に加え、この反応物を23℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物をEtOAcとNaHCO3水溶液(各5mL)の間に分配した。有機層を水/ブライン(1:1、5mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。EtOAc:ヘキサン:トリエチルアミン(25:75:2)の移動相を使用する分取スケールTLCによって残留物を精製して、白色固体として、アクリルアミドZ-37(JN137、40.1mg、0.12mmol、30%)を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.49 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 8.9, 8.4 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.41 (dq, J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 1.19 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H);13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.93, 163.06 (d, J = 248.9 Hz), 138.36, 134.44, 133.97, 132.98 (d, J = 3.3 Hz), 129.97, 128.92,128.22 (d, J = 8.2 Hz), 127.66 (d, J = 1.7 Hz), 115.99 (d, J = 21.8 Hz), 76.98, 64.06, 21.60, 15.29;HRMS m/z C17H14ClFNO [M-OEt]+に対する計算値302.07425,実測値302.07457。
N-(3-(4-クロロフェニル)-2-フェニルプロピル)メタクリルアミド(38、JN136)
還流冷却器を取り付けた丸底フラスコ中に、ニトリル5(2.0g、8.34mmol、1.0当量)及び無水ニッケル(II)クロリド(1.08g、8.34mmol、1.0当量)を入れた。これに、乾燥エタノール(20mL)を加え、この懸濁液を氷水浴中で冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(955.3mg、25.0mmol、3.0当量)を3回に分けて加え、その後、氷浴を除去し、溶液を23℃に温め、ここで、発熱性反応が開始する。15分後、黒色に着色した懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を水(200mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。混合した有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた薄緑色のろう状残留物(1.6g、6.5mmol、78%)を、さらに精製することなく次の反応ステップに使用した。
上記の一般的な合成スキーム及び技法を使用して、表2に列挙される、さらなる例示的化合物を調製した。
ARトランス活性化ドメイン(TAD)またはc-JunまたはCREB TADが異種性GAL4 DNA結合ドメインに融合し、それによって、GAL4応答エレメントに支配されるレポーター遺伝子発現を駆動する実験において、JN018の阻害活性をさらに評価した(図1)。JN018は、AR-GAL4-DBD融合タンパク質を選択的に阻害し、これは、JN018がAR TADを介してAR活性を標的にすることを示す。
前立腺癌細胞株におけるその活性に対するメカニズムを特定するために、JN018をさらに評価した。JN018はAR調節性遺伝子の発現を阻害することが発見された。特に、JN018はTMPRSS及びNDRGの発現を用量依存的様式で低減させる(図3)。興味深いことに、JN018は完全長ARとAR-V7の両方の発現も低減させる。原理上は、AR発現の低減は、いくつかの異なる影響、例えば遺伝子転写、mRNA安定性、翻訳またはタンパク質安定性に起因し得る。
本明細書に記載のように、JN018に対するいくつかの変形物を調製及び試験し、例えば、一連の化合物を調製し、β-ジアルキルアミノジエノンR1(今後はR1と称される)部分はSAR解析を受けた。このシリーズの最初の化合物はJN097であり、他の類似体は>097の数で示される。現在までに実施したSAR解析に基づくと、Ar1及びAr2はJN018の特異性に重要であり、一方で、R1はアンドロゲン受容体阻害活性を与える「弾頭部」として機能すると仮定される。
本明細書で言及するすべての刊行物及び特許は、個々の刊行物または特許のそれぞれが、参照により組み込まれることが具体的に及び個々に示されるかのように、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合には、本明細書の任意の定義を含めて、本出願を優先する。
当業者は、慣例的にすぎない実験を使用して、本明細書に記載の化合物及びそれらの使用方法に対する多数の均等物を認識する、または確認することができるであろう。そのような均等物は、本発明の範囲内であると考えられ、以下の特許請求の範囲に包含される。当業者はまた、本明細書に記載の実施形態のすべての組み合わせが本発明の範囲内にあることを認識するであろう。
当業者は、慣例的にすぎない実験を使用して、本明細書に記載の化合物及びそれらの使用方法に対する多数の均等物を認識する、または確認することができるであろう。そのような均等物は、本発明の範囲内であると考えられ、以下の特許請求の範囲に包含される。当業者はまた、本明細書に記載の実施形態のすべての組み合わせが本発明の範囲内にあることを認識するであろう。
本発明は、以下の態様及び実施形態を包含する。
(実施形態1)
式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIIIの構造を有する化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩:
A 1 はアリールまたはヘテロアリールであり、
A 2 はアリールまたはヘテロアリールであり、
A 3 はアリールまたはヘテロアリールであり、
A 4 はアリールまたはヘテロアリールであり、
R 1 はH、N(R 1a R 1b )、N結合型ヘテロシクリルまたはN結合型ヘテロアリールから選択され、
R 1a 及びR 1b はアルキル、アリール及びアラルキルから独立に選択され、
R 2a 及びR 2b はH、アルキルまたはアリールから独立に選択され、
R 3 はH、アルキルまたはハロから選択され、
R 4a 及びR 4b はH、アルキルまたはハロから独立に選択され、
R 5a はH、アルキルまたはハロから選択され、
R 12 はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルアシル、アシルアミノ、アミノまたはヘテロシクリルであり、1つまたは複数のR 8 によって随意に置換されており、
R 7 はH、アルキルまたはハロであり、
各R 8 は独立に、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アシルアミノ、チオエーテル、オキシラニル、アリールまたはアラルキルであり、1つまたは複数のR 9 によって随意に置換されており、
各R 9 はヒドロキシル、アルキルまたはアルケニルであり、
XはCH 2 または酸素である)。
(実施形態2)
式Ia、IIa、IIIa、IVa、Va、VIaの構造を有する実施形態1に記載の化合物、または医薬的に許容可能なそれらの塩:
A 1 はアリールまたはヘテロアリールであり、
A 2 はアリールまたはヘテロアリールであり、
R 1 はH、N(R 1a R 1b )、N結合型ヘテロシクリルまたはN結合型ヘテロアリールから選択され、
R 1a 及びR 1b はアルキル、アリール及びアラルキルから独立に選択され、
R 2a 及びR 2b はH、アルキルまたはアリールから独立に選択され、
R 3 はH、アルキルまたはハロから選択され、
R 4a 及びR 4b はH、アルキルまたはハロから独立に選択され、
R 5a はH、アルキルまたはハロから選択される)。
(実施形態3)
式Iaによって表される、実施形態2に記載の化合物。
(実施形態4)
式IIaによって表される、実施形態2に記載の化合物。
(実施形態5)
式IIIaによって表される、実施形態2に記載の化合物。
(実施形態6)
式IVaによって表される、実施形態2に記載の化合物。
(実施形態7)
式Vaによって表される、実施形態2に記載の化合物。
(実施形態8)
式VIaによって表される、実施形態2に記載の化合物。
(実施形態9)
A 1 及びA 2 が互いにシス-である、実施形態2~8のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態10)
A 1 及びA 2 が互いにトランス-である、実施形態2~8のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態11)
A 2 が4-クロロフェニルフェニルではない、
A 1 が無置換フェニルではない、
R 1 がN-ベンジルメチルアミノではない、
R 2a 及びR 2b が両方ともHではない、または
R 3 がHではない、
先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態12)
JN018ではない、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なそれらの塩:
(実施形態13)
A 1 及びA 2 がフェニルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態14)
A 1 が無置換であるか、少なくとも1つのR 5 によって置換されており、各R 5 がハロ、アルキルまたはアルコキシから独立に選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態15)
A 1 が無置換である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態16)
A 1 が少なくとも1つのR 5 によって置換されている、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態17)
A 1 が1つまたは2つのR 5 によって置換されている、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態18)
A 2 が無置換であるか、少なくとも1つのR 6 によって置換されており、各R 6 がハロ、アルキルまたはアルコキシから独立に選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態19)
A 2 が無置換である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態20)
A 2 が少なくとも1つのR 6 によって置換されている、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態21)
A 2 が1つまたは2つのR 6 によって置換されている、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態22)
A 2 がメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルまたはジクロロフェニルから選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態23)
R 1 がN(R 1a R 1b )である、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態24)
R 1a がアルキルであり、R 1b がアラルキルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態25)
R 1 がN(R 1a R1b)であり、R 1a がメチルであり、R 1b がベンジルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態26)
R 1a 及びR 1b がアルキルから独立に選択される、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態27)
R 1a 及びR 1b がイソブチルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態28)
R 1a 及びR 1b がイソプロピルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態29)
R 1a 及びR 1b がメチルである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態30)
R 1 がN結合型ヘテロシクリルである、実施形態1~24のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態31)
R 1 が無置換であるか、少なくとも1つのR 7 で置換されており、各R 7 がアルキルまたはアリールから独立に選択される、実施形態30に記載の化合物。
(実施形態32)
R 1 が無置換である、実施形態31に記載の化合物。
(実施形態33)
R 1 がピロリジン、ピペリジンまたはピペラジンである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態34)
R 1 がHである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態35)
R 2a 及びR 2b がHである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態36)
R 3 がHである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態37)
式(II)によって表され、R 4a 及びR 4b がHである、先行実施形態のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態38)
式IbまたはIIbによって表される、実施形態2~37のいずれか1項に記載の化合物:
各R 5 は、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
各R 6 は、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
nは0、1、2、3、4または5であり、
mは0、1、2、3、4または5である)。
(実施形態39)
nが0である、実施形態38に記載の化合物。
(実施形態40)
mが1であり、R 6 がフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシから選択される、実施形態38または39のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態41)
式VIIもしくはVIIIの構造を有する化合物、または医薬的に許容可能なそれらの塩:
A 3 はアリールまたはヘテロアリールであり、
A 4 はアリールまたはヘテロアリールであり、
R 12 はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルアシル、アシルアミノ、アミノまたはヘテロシクリルであり、1つまたは複数のR 8 によって随意に置換されており、
R 7 はH、アルキルまたはハロであり、
各R 8 は独立に、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アシルアミノ、チオエーテル、オキシラニル、アリールまたはアラルキルであり、1つまたは複数のR 9 によって随意に置換されており、
各R 9 はヒドロキシル、アルキル、アルコキシまたはアルケニルであり、
XはCH 2 または酸素である)。
(実施形態42)
R 12 がアミノであり、アルキルから選択される1つまたは複数のR 8 によって随意に置換されている、実施形態41に記載の化合物。
(実施形態43)
R 8 がアルコキシから選択される1つまたは複数のR 9 によって随意に置換されている、実施形態42に記載の化合物。
(実施形態44)
R 12 がアシルアミノであり、アルケニルから選択される1つまたは複数のR 8 によって随意に置換されている、実施形態41に記載の化合物。
(実施形態45)
R 12 がヘテロシクリル、例えばテトラヒドロピリミジニルであり、フェニルから選択される1つまたは複数のR 8 によって随意に置換されている、実施形態41に記載の化合物。
(実施形態46)
式VIIaもしくはVIIIaの構造を有する実施形態41に記載の化合物、または医薬的に許容可能なそれらの塩:
A 3 はアリールまたはヘテロアリールであり、
A 4 はアリールまたはヘテロアリールであり、
R 12 はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルアシル、アシルアミノまたはヘテロシクリルであり、1つまたは複数のR 8 によって随意に置換されており、
R 7 はH、アルキルまたはハロであり、
各R 8 は独立に、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アシルアミノ、チオエーテル、オキシラニル、アリールまたはアラルキルであり、1つまたは複数のR 9 によって随意に置換されており、
各R 9 はヒドロキシル、アルキルまたはアルケニルであり、
XはCH 2 または酸素である)。
(実施形態47)
式VIIIaによって表される、実施形態46に記載の化合物。
(実施形態48)
R 12 が少なくとも1つのR 8 で置換されているアルキルである、実施形態46に記載の化合物。
(実施形態49)
R 12 がアシルアミノであり、1つまたは複数のR 8 によって随意に置換されている、実施形態46に記載の化合物。
(実施形態50)
R 12 がアルケニル、例えばアリルであり、1つまたは複数のR 8 によって随意に置換されている、実施形態46に記載の化合物。
(実施形態51)
R 12 がハロから選択される1つのR 8 基で置換されている、実施形態46~50のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態52)
R 12 がヒドロキシルで置換されている、実施形態46~50のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態53)
R 12 がハロから選択される1つのR 8 基及び1つのヒドロキシルで置換されている、実施形態46~50のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態54)
R 12 がオキシラニルで置換されている、実施形態46~50のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態55)
R 12 がオキシラニルメチルである、実施形態54に記載の化合物。
(実施形態56)
R 12 がアルキルで置換されている、実施形態46~50のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態57)
R 12 がヒドロキシアルキルで置換されている、実施形態56に記載の化合物。
(実施形態58)
R 12 がチオエーテル、例えばベンジルチオメチルで置換されている、実施形態46~50のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態59)
R 9 がアルケニルである、実施形態46~58のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態60)
R 12 がアルケニルであり、1つまたは複数のR 8 によって随意に置換されている、実施形態47に記載の化合物。
(実施形態61)
式VIIbによって表される、実施形態55に記載の化合物:
(実施形態62)
R 8 がヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチルである、実施形態61に記載の化合物。
(実施形態63)
式VIIIによって表される、実施形態46に記載の化合物。
(実施形態64)
実施形態63に記載の化合物。
(実施形態65)
XがCH 2 である、実施形態63に記載の化合物。
(実施形態66)
R 12 がアミノである、実施形態63~65のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態67)
R 12 がアルキルアシルである、実施形態63~65のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態68)
R 12 がヒドロキシルである、実施形態63~65のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態69)
R 8 がオキシラニルである、実施形態63~68のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態70)
R 12 が
(実施形態71)
R 12 がアシルアミノであり、アルケニルから選択される1つまたは複数のR 8 によって随意に置換されている、実施形態63~65のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態72)
A 3 が無置換である、実施形態41~71のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態73)
A 3 が4-フルオロフェニルである、実施形態41~72のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態74)
A 3 がジフルオロフェニル、例えば、2,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニルまたは3,5-ジフルオロフェニルである、実施形態41~71のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態75)
A 3 がトリフルオロフェニル、例えば2,4,6-トリフルオロフェニルである、実施形態41~71のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態76)
A 3 がヘテロアリール、例えばチオフェニルである、実施形態41~71のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態77)
A 4 がクロロフェニル、例えば3-クロロフェニル、4-クロロフェニルである、実施形態41~76のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態78)
A 4 がトリフルオロメチルフェニル、例えば3-トリフルオロメチルフェニルである、実施形態41~76のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態79)
A 4 が3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルである、実施形態41~76のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態80)
A 4 がヘテロアリール、例えばチオフェニルである、実施形態41~76のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態81)
A 3 がフェニルであり、A 4 がクロロフェニルである、実施形態41~72のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態82)
A 3 及びA 4 が互いにトランス-である、実施形態46~81のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態83)
A 3 及びA 4 が互いにシス-である、実施形態46~81のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態84)
R 12 がアミノ基を欠く、実施形態46~83のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態85)
式VIIbによって表される、実施形態46または47に記載の化合物:
各R 8 は、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
各R 9 は、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
tは0、1、2、3、4または5であり、
qは0、1、2、3、4または5である)。
(実施形態86)
各R 8 がハロ、好ましくは、フルオロまたはクロロから独立に選択される、実施形態85に記載の化合物。
(実施形態87)
各R 9 がハロ、好ましくは、フルオロまたはクロロから独立に選択される、実施形態85または86に記載の化合物。
(実施形態88)
各R 9 がアルキルから独立に選択される、実施形態85または86に記載の化合物。
(実施形態89)
tが1、2または3である、実施形態85~88のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態90)
qが1、2または3である、実施形態85~89のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態91)
式VIIc によって表される、実施形態46または47に記載の化合物:
各R 10 はハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
各R 11 はハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
uは0、1、2、3、4または5であり、
vは0、1、2、3、4または5である)。
(実施形態92)
R 10 がハロ、好ましくはフルオロである、実施形態91に記載の化合物。
(実施形態93)
R 11 がハロ、好ましくはクロロである、実施形態91または92に記載の化合物。
(実施形態94)
uが1である、実施形態91~93のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態95)
vが1である、実施形態91~94のいずれか1項に記載の化合物。
(実施形態96)
以下から選択される化合物:
実施形態1~96のいずれか1項に記載の化合物及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
(実施形態98)
アンドロゲン受容体を阻害するための、実施形態1~96のいずれか1項に記載の化合物または組成物の使用。
(実施形態99)
アンドロゲン受容体を発現する細胞においてアンドロゲン受容体の分解を誘導するための、実施形態1~96のいずれか1項に記載の化合物または組成物の使用。
(実施形態100)
がんを罹患する哺乳動物を治療するための、実施形態1~96のいずれか1項に記載の化合物または組成物の使用。
(実施形態101)
前記がんが前立腺癌である、実施形態100に記載の使用。
(実施形態102)
前記がんが去勢抵抗性前立腺癌である、実施形態101に記載の使用。
(実施形態103)
前記がんが転移性である、実施形態100~102のいずれか1項に記載の使用。
(実施形態104)
前記がんが非転移性である、実施形態100~102のいずれか1項に記載の使用。
(実施形態105)
前記がんが抗アンドロゲン療法に抵抗性である、実施形態100~104のいずれか1項に記載の使用。
(実施形態106)
前記がんがエンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、フルタミドまたはニルタミドによる治療に抵抗性である、実施形態105に記載の使用。
(実施形態107)
前記がんが酢酸アビラテロンによる治療に抵抗性である、実施形態105に記載の使用。
(実施形態108)
前記がんが酢酸アビラテロンとプレドニゾンによる共同治療に抵抗性である、実施形態105に記載の使用。
(実施形態109)
アンドロゲン受容体を実施形態1~96のいずれか1項に記載の化合物または組成物と接触させることを含む、前記アンドロゲン受容体を阻害する方法。
(実施形態110)
アンドロゲン受容体を実施形態1~96のいずれか1項に記載の化合物または組成物と接触させることを含む、前記アンドロゲン受容体の分解を誘導する方法。
(実施形態111)
実施形態1~96のいずれか1項に記載の化合物または組成物を投与することを含む、がんを罹患する哺乳動物を治療する方法。
(実施形態112)
前記がんが前立腺癌である、実施形態111に記載の方法。
(実施形態113)
前記がんが去勢抵抗性前立腺癌である、実施形態112に記載の方法。
(実施形態114)
前記がんが転移性である、実施形態111~113のいずれか1項に記載の方法。
(実施形態115)
前記がんが非転移性である、実施形態111~113のいずれか1項に記載の方法。
(実施形態116)
前記がんが抗アンドロゲン療法に抵抗性である、実施形態111~115のいずれか1項に記載の方法。
(実施形態117)
前記がんがエンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、フルタミドまたはニルタミドによる治療に抵抗性である、実施形態116に記載の方法。
(実施形態118)
前記がんが酢酸アビラテロンによる治療に抵抗性である、実施形態116に記載の使用。
(実施形態119)
前記がんが酢酸アビラテロンとプレドニゾンによる共同治療に抵抗性である、実施形態116に記載の使用。
Claims (119)
- 式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIIIの構造を有する化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩:
A1はアリールまたはヘテロアリールであり、
A2はアリールまたはヘテロアリールであり、
A3はアリールまたはヘテロアリールであり、
A4はアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はH、N(R1aR1b)、N結合型ヘテロシクリルまたはN結合型ヘテロアリールから選択され、
R1a及びR1bはアルキル、アリール及びアラルキルから独立に選択され、
R2a及びR2bはH、アルキルまたはアリールから独立に選択され、
R3はH、アルキルまたはハロから選択され、
R4a及びR4bはH、アルキルまたはハロから独立に選択され、
R5aはH、アルキルまたはハロから選択され、
R12はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルアシル、アシルアミノ、アミノまたはヘテロシクリルであり、1つまたは複数のR8によって随意に置換されており、
R7はH、アルキルまたはハロであり、
各R8は独立に、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アシルアミノ、チオエーテル、オキシラニル、アリールまたはアラルキルであり、1つまたは複数のR9によって随意に置換されており、
各R9はヒドロキシル、アルキルまたはアルケニルであり、
XはCH2または酸素である)。 - 式Ia、IIa、IIIa、IVa、Va、VIaの構造を有する請求項1に記載の化合物、または医薬的に許容可能なそれらの塩:
A1はアリールまたはヘテロアリールであり、
A2はアリールまたはヘテロアリールであり、
R1はH、N(R1aR1b)、N結合型ヘテロシクリルまたはN結合型ヘテロアリールから選択され、
R1a及びR1bはアルキル、アリール及びアラルキルから独立に選択され、
R2a及びR2bはH、アルキルまたはアリールから独立に選択され、
R3はH、アルキルまたはハロから選択され、
R4a及びR4bはH、アルキルまたはハロから独立に選択され、
R5aはH、アルキルまたはハロから選択される)。 - 式Iaによって表される、請求項2に記載の化合物。
- 式IIaによって表される、請求項2に記載の化合物。
- 式IIIaによって表される、請求項2に記載の化合物。
- 式IVaによって表される、請求項2に記載の化合物。
- 式Vaによって表される、請求項2に記載の化合物。
- 式VIaによって表される、請求項2に記載の化合物。
- A1及びA2が互いにシス-である、請求項2~8のいずれか1項に記載の化合物。
- A1及びA2が互いにトランス-である、請求項2~8のいずれか1項に記載の化合物。
- A2が4-クロロフェニルフェニルではない、
A1が無置換フェニルではない、
R1がN-ベンジルメチルアミノではない、
R2a及びR2bが両方ともHではない、または
R3がHではない、
先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。 - A1及びA2がフェニルである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- A1が無置換であるか、少なくとも1つのR5によって置換されており、各R5がハロ、アルキルまたはアルコキシから独立に選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- A1が無置換である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- A1が少なくとも1つのR5によって置換されている、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- A1が1つまたは2つのR5によって置換されている、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- A2が無置換であるか、少なくとも1つのR6によって置換されており、各R6がハロ、アルキルまたはアルコキシから独立に選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- A2が無置換である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- A2が少なくとも1つのR6によって置換されている、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- A2が1つまたは2つのR6によって置換されている、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- A2がメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルまたはジクロロフェニルから選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がN(R1aR1b)である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R1aがアルキルであり、R1bがアラルキルである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がN(R1aR1b)であり、R1aがメチルであり、R1bがベンジルである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R1a及びR1bがアルキルから独立に選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R1a及びR1bがイソブチルである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R1a及びR1bがイソプロピルである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R1a及びR1bがメチルである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がN結合型ヘテロシクリルである、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が無置換であるか、少なくとも1つのR7で置換されており、各R7がアルキルまたはアリールから独立に選択される、請求項30に記載の化合物。
- R1が無置換である、請求項31に記載の化合物。
- R1がピロリジン、ピペリジンまたはピペラジンである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がHである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R2a及びR2bがHである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がHである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(II)によって表され、R4a及びR4bがHである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- nが0である、請求項38に記載の化合物。
- mが1であり、R6がフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシから選択される、請求項38または39のいずれか1項に記載の化合物。
- 式VIIもしくはVIIIの構造を有する化合物、または医薬的に許容可能なそれらの塩:
A3はアリールまたはヘテロアリールであり、
A4はアリールまたはヘテロアリールであり、
R12はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルアシル、アシルアミノ、アミノまたはヘテロシクリルであり、1つまたは複数のR8によって随意に置換されており、
R7はH、アルキルまたはハロであり、
各R8は独立に、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アシルアミノ、チオエーテル、オキシラニル、アリールまたはアラルキルであり、1つまたは複数のR9によって随意に置換されており、
各R9はヒドロキシル、アルキル、アルコキシまたはアルケニルであり、
XはCH2または酸素である)。 - R12がアミノであり、アルキルから選択される1つまたは複数のR8によって随意に置換されている、請求項41に記載の化合物。
- R8がアルコキシから選択される1つまたは複数のR9によって随意に置換されている、請求項42に記載の化合物。
- R12がアシルアミノであり、アルケニルから選択される1つまたは複数のR8によって随意に置換されている、請求項41に記載の化合物。
- R12がヘテロシクリル、例えばテトラヒドロピリミジニルであり、フェニルから選択される1つまたは複数のR8によって随意に置換されている、請求項41に記載の化合物。
- 式VIIaもしくはVIIIaの構造を有する請求項41に記載の化合物、または医薬的に許容可能なそれらの塩:
A3はアリールまたはヘテロアリールであり、
A4はアリールまたはヘテロアリールであり、
R12はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルアシル、アシルアミノまたはヘテロシクリルであり、1つまたは複数のR8によって随意に置換されており、
R7はH、アルキルまたはハロであり、
各R8は独立に、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アシルアミノ、チオエーテル、オキシラニル、アリールまたはアラルキルであり、1つまたは複数のR9によって随意に置換されており、
各R9はヒドロキシル、アルキルまたはアルケニルであり、
XはCH2または酸素である)。 - 式VIIIaによって表される、請求項46に記載の化合物。
- R12が少なくとも1つのR8で置換されているアルキルである、請求項46に記載の化合物。
- R12がアシルアミノであり、1つまたは複数のR8によって随意に置換されている、請求項46に記載の化合物。
- R12がアルケニル、例えばアリルであり、1つまたは複数のR8によって随意に置換されている、請求項46に記載の化合物。
- R12がハロから選択される1つのR8基で置換されている、請求項46~50のいずれか1項に記載の化合物。
- R12がヒドロキシルで置換されている、請求項46~50のいずれか1項に記載の化合物。
- R12がハロから選択される1つのR8基及び1つのヒドロキシルで置換されている、請求項46~50のいずれか1項に記載の化合物。
- R12がオキシラニルで置換されている、請求項46~50のいずれか1項に記載の化合物。
- R12がオキシラニルメチルである、請求項54に記載の化合物。
- R12がアルキルで置換されている、請求項46~50のいずれか1項に記載の化合物。
- R12がヒドロキシアルキルで置換されている、請求項56に記載の化合物。
- R12がチオエーテル、例えばベンジルチオメチルで置換されている、請求項46~50のいずれか1項に記載の化合物。
- R9がアルケニルである、請求項46~58のいずれか1項に記載の化合物。
- R12がアルケニルであり、1つまたは複数のR8によって随意に置換されている、請求項47に記載の化合物。
- R8がヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチルである、請求項61に記載の化合物。
- 式VIIIによって表される、請求項46に記載の化合物。
- 請求項63に記載の化合物。
- XがCH2である、請求項63に記載の化合物。
- R12がアミノである、請求項63~65のいずれか1項に記載の化合物。
- R12がアルキルアシルである、請求項63~65のいずれか1項に記載の化合物。
- R12がヒドロキシルである、請求項63~65のいずれか1項に記載の化合物。
- R8がオキシラニルである、請求項63~68のいずれか1項に記載の化合物。
- R12がアシルアミノであり、アルケニルから選択される1つまたは複数のR8によって随意に置換されている、請求項63~65のいずれか1項に記載の化合物。
- A3が無置換である、請求項41~71のいずれか1項に記載の化合物。
- A3が4-フルオロフェニルである、請求項41~72のいずれか1項に記載の化合物。
- A3がジフルオロフェニル、例えば、2,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニルまたは3,5-ジフルオロフェニルである、請求項41~71のいずれか1項に記載の化合物。
- A3がトリフルオロフェニル、例えば2,4,6-トリフルオロフェニルである、請求項41~71のいずれか1項に記載の化合物。
- A3がヘテロアリール、例えばチオフェニルである、請求項41~71のいずれか1項に記載の化合物。
- A4がクロロフェニル、例えば3-クロロフェニル、4-クロロフェニルである、請求項41~76のいずれか1項に記載の化合物。
- A4がトリフルオロメチルフェニル、例えば3-トリフルオロメチルフェニルである、請求項41~76のいずれか1項に記載の化合物。
- A4が3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルである、請求項41~76のいずれか1項に記載の化合物。
- A4がヘテロアリール、例えばチオフェニルである、請求項41~76のいずれか1項に記載の化合物。
- A3がフェニルであり、A4がクロロフェニルである、請求項41~72のいずれか1項に記載の化合物。
- A3及びA4が互いにトランス-である、請求項46~81のいずれか1項に記載の化合物。
- A3及びA4が互いにシス-である、請求項46~81のいずれか1項に記載の化合物。
- R12がアミノ基を欠く、請求項46~83のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R8がハロ、好ましくは、フルオロまたはクロロから独立に選択される、請求項85に記載の化合物。
- 各R9がハロ、好ましくは、フルオロまたはクロロから独立に選択される、請求項85または86に記載の化合物。
- 各R9がアルキルから独立に選択される、請求項85または86に記載の化合物。
- tが1、2または3である、請求項85~88のいずれか1項に記載の化合物。
- qが1、2または3である、請求項85~89のいずれか1項に記載の化合物。
- R10がハロ、好ましくはフルオロである、請求項91に記載の化合物。
- R11がハロ、好ましくはクロロである、請求項91または92に記載の化合物。
- uが1である、請求項91~93のいずれか1項に記載の化合物。
- vが1である、請求項91~94のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1~96のいずれか1項に記載の化合物及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- アンドロゲン受容体を阻害するための、請求項1~96のいずれか1項に記載の化合物または組成物の使用。
- アンドロゲン受容体を発現する細胞においてアンドロゲン受容体の分解を誘導するための、請求項1~96のいずれか1項に記載の化合物または組成物の使用。
- がんを罹患する哺乳動物を治療するための、請求項1~96のいずれか1項に記載の化合物または組成物の使用。
- 前記がんが前立腺癌である、請求項100に記載の使用。
- 前記がんが去勢抵抗性前立腺癌である、請求項101に記載の使用。
- 前記がんが転移性である、請求項100~102のいずれか1項に記載の使用。
- 前記がんが非転移性である、請求項100~102のいずれか1項に記載の使用。
- 前記がんが抗アンドロゲン療法に抵抗性である、請求項100~104のいずれか1項に記載の使用。
- 前記がんがエンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、フルタミドまたはニルタミドによる治療に抵抗性である、請求項105に記載の使用。
- 前記がんが酢酸アビラテロンによる治療に抵抗性である、請求項105に記載の使用。
- 前記がんが酢酸アビラテロンとプレドニゾンによる共同治療に抵抗性である、請求項105に記載の使用。
- アンドロゲン受容体を請求項1~96のいずれか1項に記載の化合物または組成物と接触させることを含む、前記アンドロゲン受容体を阻害する方法。
- アンドロゲン受容体を請求項1~96のいずれか1項に記載の化合物または組成物と接触させることを含む、前記アンドロゲン受容体の分解を誘導する方法。
- 請求項1~96のいずれか1項に記載の化合物または組成物を投与することを含む、がんを罹患する哺乳動物を治療する方法。
- 前記がんが前立腺癌である、請求項111に記載の方法。
- 前記がんが去勢抵抗性前立腺癌である、請求項112に記載の方法。
- 前記がんが転移性である、請求項111~113のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが非転移性である、請求項111~113のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが抗アンドロゲン療法に抵抗性である、請求項111~115のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんがエンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、フルタミドまたはニルタミドによる治療に抵抗性である、請求項116に記載の方法。
- 前記がんが酢酸アビラテロンによる治療に抵抗性である、請求項116に記載の使用。
- 前記がんが酢酸アビラテロンとプレドニゾンによる共同治療に抵抗性である、請求項116に記載の使用。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2007054776A2 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-18 | Orchid Research Laboratories Limited | Stilbene like compounds as novel hdac inhibitors |
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DK74693D0 (da) | 1993-06-23 | 1993-06-23 | Novo Nordisk As | Novel heterocyclic chemistry |
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DE19933421A1 (de) | 1999-07-16 | 2001-01-25 | Gruenenthal Gmbh | 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderi- vate |
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US7355081B2 (en) * | 2002-04-17 | 2008-04-08 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Curcumin analogues and uses thereof |
US8034974B2 (en) * | 2003-07-21 | 2011-10-11 | Ndsu Research Foundation | Beta-amino acids and methods intermediates for making same |
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