NO333586B1 - Krystallinsk clopidogrel og fremgangsmate for fremstilling derav - Google Patents
Krystallinsk clopidogrel og fremgangsmate for fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO333586B1 NO333586B1 NO20054763A NO20054763A NO333586B1 NO 333586 B1 NO333586 B1 NO 333586B1 NO 20054763 A NO20054763 A NO 20054763A NO 20054763 A NO20054763 A NO 20054763A NO 333586 B1 NO333586 B1 NO 333586B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- clopidogrel
- butyl
- besylate
- solvents
- clopidogrel besylate
- Prior art date
Links
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 title claims abstract description 69
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 15
- 229950010557 clopidogrel besilate Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- -1 t- butyl Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKQCSJBQLWJEPU-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid Chemical class OC1=CC=C(O)C(S(O)(=O)=O)=C1 IKQCSJBQLWJEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940049636 dobesilic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940020573 plavix Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
Sammendrag Det beskrives nye salter av clopidogrel, nemlig clopidogrel-mesylat, clopidogrelbesylat og clopidogreltosylat, videre fremgangsmåter for deres fremstilling, samt farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene og deres anvendelse i medisin. (Fig. 1)
Description
KRYSTALLINSK CLOPIDOGREL OG FREMGANGSMÅTE FOR FREMSTILLING DERAV
Foreliggende oppfinnelse angår visse krystallinske salter av clopidogrel samt fremgangsmåter for deres fremstilling. Clopidogrel markedsføres som (S)-(+)-clopidogrelbisulfat, brukbar som et antiplatemedikament for behandling av ateroskle-rose, myokardialt infarkt, slag og vaskulær død.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som beskrives her, er farmasøytisk akseptable salter av den forbindelse som er kjent ved sitt generiske navn clopidogrel som har struktu-ren (I)
Den er tilgjengelig på markedet som bisulfatsalt og markedsføres av Sanofi-Synthelabo som "Plavix" med den generelle formel (II)
Clopidogrel er en inhibitor av plateaggregering og markedsføres som et antianginalt middel, antiplatemiddel og er funnet å redusere morbide evenementer hos mennesker med etablert aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom og cerebrovaskulære sykdom-mer.
Den terapeutiske anvendelse av clopidogrel som blodplateaggregeringsinhiberende middel og antitrombotisk middel og dets fremstilling, er beskrevet i US 4 529 596. US 4 847 265 beskriver fremgangsmåten for fremstilling av hydrogensulfatsaltet av clopidogrel.
Polymorfer av clopidogrelbisulfat er beskrevet i US 6 504 040 og 6 429 210. Foreliggende søkere har beskrevet nye polymorfer av clopidogrelbisulfat i PCT IN03 00053.
Foreliggende søkere har også beskrevet nye prosesser for fremstilling av clopidogrelbase i US 6 635 763.
US 4 847 265 beskriver at den dekstroroterende enantiomer av formel (I) av clopidogrel haren utmerket antiaggregant platevirkning, mens den tilsvarende levorote-rende enantiomer av formel (I) er mindre tolerert av de to enantiomerer og er mindre aktiv. US 4 847 265 beskriver også forskjellige andre salter av forbindelser med formel (I) som hydroklorid, karboksylsyre- og sulfonsyresalter. Spesielt ble det fremstilt salter av eddik-, benzo-, fumar-, malein-, sitron-, vin-, gentisin-, metansulfon-, etan-sulfon-, benzensulfon- og laurylsulfonsyrer. I henhold til dette patent presipiterte imidlertid disse salter vanligvis i amorf form og/eller de var hygroskopiske, noe som gjorde det vanskelig å håndtere i industriell målestokk. Videre er ingen data tilsvarende noen av disse salter rapportert. Beskrivelsen beskriver også salter av dobesilinsyre med smeltepunkt 70 °C og paratoluensulfonsyre med smeltepunkt 51 °C, hvis ren-sing, som angitt i patentet, viste seg å være vanskelig.
Således forblir det et behov for fremstilling av salter av clopidogrel som er stabile, lette å håndtere, som kan renses og som kan eksploateres i industriell målestokk.
Foreliggende søkere beskriver her visse farmasøytisk akseptable salter av clopidogrel og særlig salter av p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre og metansulfonsyrer, både i krystallinsk og amorf form, inkludert deres hydrater og andre solvater og som er godtkarakterisert, fritt rislende, lette å håndtere og med høy renhet.
I et første aspekt vedrører oppfinnelsen mer spesifikt clopidogrelbesylat i krystallinsk form.
Clopidogrelbesylatet kan ha et pulverrøntgendiffraksjonsmønster i det vesentlige som angitt i figur 2.
Clopidogrelbesylatet kan ha et differensialskanderende kalorimetrisk termogram med en endoterm topp rundt 124-134 °C.
Clopidogrelbesylatet kan inneholde fra rundt 0,1 til 0,3 vektprosent vann.
I et andre aspekt vedrører oppfinnelsen mer spesifikt en fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk clopidogrelbesylat som angitt ovenfor, kjennetegnet ved trinnene: i) oppløsning/kontakt av clopidogrelbase i egnede oppløsningsmidler;
ii) behandling av produktet fra trinn (i) med benzensulfonsyre; og iii) fjerning av oppløsningsmidlene for å oppnå saltet.
De egnede oppløsningsmidler kan være valgt blant vann, n-heptan, sykloheksan, petroleumseter, etere der hver alkylrest i eteren uavhengig er valgt blant gruppen omfattende metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, 1-butyl, 2-butyl og t-butyl, eller blandinger derav.
I et tredje aspekt vedrører oppfinnelsen mer spesifikt en fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk clopidogrelbesylat som angitt ovenfor, kjennetegnet ved trinnene: i) oppløsning/kontakt av amorft clopidogrelbesylat i ett eller flere oppløsnings-midler;
ii) fjerning av oppløsningsmidlene.
Oppløsningsmidler kan inkludere vann, egnede alkoholer valgt blant metanol, etanol, propanol, n-butanol, aceton, acetonitril, heksan, n-heptan, sykloheksan, petroleumseter, etere der hver alkylrest i eteren uavhengig er valgt blant gruppen omfattende metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, 1-butyl, 2-butyl og t-butyl, eller blandinger derav.
Foreliggende oppfinnelse beskriver visse farmasøytisk akseptable salter av clopidogrel inkludert deres hydrater og andre solvater, i krystallinsk form, samt fremgangsmåter for deres fremstilling. Mer spesielt beskriver oppfinnelsen nye former av clopidogrel-benzensulfonat (eller clopidogrelbesylat). Også beskrevet er fremgangsmåter for deres fremstilling.
Figur 1: XRD av amorf clopidogrelbesylat.
Figur 2: XRD av krystallinsk clopidogrelbesylat.
Figur 3: DSC av krystallinsk clopidogrelbesylat.
Figur 4: XRD av amorf clopidogrelmesylat.
Figur 5: XRD av amorf clopidogreltosylat.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer visse farmasøytisk akseptable salter av clopidogrel med den generelle formel (III) nedenfor:
der R betyr en 4-metylfenyl-, fenyl- eller en metylgruppe.
Mer spesielt beskriver foreliggende oppfinnelse stabile former av clopidogrelbenzen-sulfonat. Disse salter i hydratisert eller annen solvatisert form er også omfattet av oppfinnelsen. Saltene kan være til stede i krystallinsk form. Saltene kan fremstilles ved å omsette clopidogrelbase med benzensulfonsyre i et egnet oppløsningsmiddel, ved en temperatur fra -30 °C til +50 °C, og deretter å fjerne oppløsningsmidlet. De egnede oppløsningsmidler kan være vann, metanol, etanol, aceton, propanol, n-butanol, n-pentanol, n-heksanol, n-heptanol, diklormetan, dimetylformamid, dimetyla-cetamid, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, eter, heksan, heptan, acetonitril eller blandinger derav. Fjerningen av oppløsningsmidlet kan fortrinnsvis skje under redusert trykk.
I en foretrukket utførelsesform kan clopidogrelbase fremstilles i henhold til de prosesser som er beskrevet i US 6 635 763.
Saltene kan eksistere i en oppløsningsmiddelfri form eller kan isoleres som hydrat eller solvat
Saltene kan karakteriseres ved egnede velkjente teknikker.
Det krystallinske clopidogrel-benzensulfonat (clopidogrelbesylat) ifølge oppfinnelsen har et smeltepunkt i området 124-132 °C.
De følgende, ikke-begrensende eksempler illustrerer oppfinnernes foretrukne metoder for fremstilling av forskjellige salter av S(+)clopidogrel som beskrevet i oppfinnelsen og skal ikke tolkes til å begrense oppfinnelsens ramme på noen måte.
Eksempel 5
Fremstilling av clopidogrelbesylat i amorf form
Clopidogrelbase ble oppløst i aceton for å gi en klar oppløsning. Deretter ble benzensulfonsyre satt til oppløsningen ved 20 °C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til ti I— bakeløpstemperatur i 2 til 10 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet til tørr tilstand under redusert trykk og man oppnådde tittelsaltet som et pulver.
Smp.: 86-95 °C (mykning)
XRD: Amorf
DSC: Ingen smeltetopp
% vann: 0,5-4 vektprosent (oppnådd i forskjellige satser).
Eksempel 6
Fremstilling av clopidogrelbesylat i amorf form
Clopidogrelbase ble oppløst i metanol for å gi en klar oppløsning. Benzensulfonsyre ble satt til oppløsningen ved 20 °C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-temperatur i 2 til 10 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet til tørr tilstand under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen.
Smp.: 84-93 °C (mykning)
XRD: Amorf
DSC: Ingen smeltetopp
% vann: 0,5-4 vektprosent (oppnådd i forskjellige satser).
Tilsvarende ble det samme salt fremstilt i THF, acetonitril og andre tilsvarende oppløs-ningsmidler, enten alene eller som en blanding av to eller flere oppløsningsmidler som beskrevet annet sted i beskrivelsen.
Eksempel 7
Fremstilling av clopidogrelbesylat i amorf form
Clopidogrelbase ble oppløst i metanol. Benzensulfonsyre ble satt til oppløsningen ved 20 °C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og så satt dråpevis til dietyleter. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur. Faststoffet ble filtrert og tørket under vakuum for å gi clopidogrelbesylat tilsvarende det som er oppnådd ovenfor.
Tilsvarende ble det samme salt fremstilt ved bruk av aceton, acetonitril og andre tilsvarende oppløsningsmidler, enten alene eller som en blanding av to eller flere opp-løsningsmidler beskrevet annet sted i beskrivelsen.
Eksempel 8
Fremstilling av clopidogrelbesylat i amorf form
Clopidogrelbase ble oppløst i metanol. Benzensulfonsyre ble satt til oppløsningen ved 20 °C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og den metanolske oppløsning ble dråpevis satt til den ko-kende toluen. Den resulterende oppløsning ble brakt til tilbakeløp i ytterligere 20 min. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og omrørt ved denne temperatur i utstrakt tidsrom. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk til tørr tilstand og man oppnådde clopidogrelbesylat tilsvarende det som er oppnådd ovenfor.
Tilsvarende ble det samme salt fremstilt ved bruk av aceton, acetonitril og andre tilsvarende oppløsningsmidler, enten alene eller som en blanding av to eller flere opp-løsningsmidler som beskrevet annet sted i beskrivelsen.
Eksempel 9
Fremstilling av clopidogrelbesylat i krystallinsk form
Clopidogrelbesylat i amorf form ble omrørt i dietyleter ved 20 °C. Det oppnådde, hvite faststoff ble samlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket i en vakuumovn for å gi clopidogrelbesylat i krystallinsk form.
Smp.: 126-130 °C (område oppnådd fra forskjellige satser)
XRD: Krystallinsk
DSC: 127,5-132,9 °C
% vann: 0,1-0,3 vektprosent (oppnådd i forskjellige satser).
Prosessen ovenfor for fremstilling av clopidogrelbesylat i krystallinsk form, gjennomfø-res ved bruk av forskjellige etere der hver alkylrest i eteren uavhengig er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, 1-butyl, 2-butyl og t-butyl eller blandinger derav.
Eksempel 10
Fremstilling av clopidogrelbesylat i krystallinsk form
Clopidogrelbesylat i amorf form ble omrørt i n-heptan ved 20 °C. Det oppnådde, hvite salt ble samlet ved filtrering, vasket med n-heptan og tørket i en vakuumovn for å gi clopidogrelbesylat i krystallinsk form.
Smp.: 125-130 °C (område oppnådd fra forskjellige satser)
XRD: Krystallinsk
DSC: 125,5-130,9 °C
% vann: 0,1-0,3 vektprosent (oppnådd i forskjellige satser).
På tilsvarende måte ble clopidogrelbesylat i krystallinsk form fremstilt i heksan, n-heptan, sykloheksan, petroleumseter som oppløsningsmidler, så vel som blandinger derav.
Eksempel 11
Fremstilling av clopidogrelbesylat i krystallinsk form
Clopidogrelbase ble oppløst i dietyleter ved 20-25 °C. Dertil ble det satt benzensulfonsyre oppløst i dietyleter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25-30 °C i 24-30 timer. Det hvite faststoff ble samlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket ved 50-60 °C i en vakuumovn for å gi clopidogrelbesylat i krystallinsk form.
Smp.: 124-130 °C (område oppnådd fra forskjellige satser)
XRD: Krystallinsk
DSC: 128,9-132,7<<>>C
% vann: 0,2 %.
Prosessen ovenfor for fremstilling av clopidogrelbesylat i krystallinsk form, gjennomfø-res ved bruk av forskjellige etere der hver alkylrest i eteren uavhengig er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, 1-butyl, 2-butyl og t-butyl eller blandinger derav.
Alle disse salter er frittrislende, lette å håndtere og kan fremstilles i stor skala og kan videre benyttes ved fremstilling av egnede, farmasøytiske forbindelser eller doseringsformer. Saltene ifølge oppfinnelsen kan også eksistere som forskjellige solvater tilsvarende de forskjellige oppløsningsmidler som er benyttet ved deres fremstilling. Slike åpenbare solvater er også ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme.
Saltene av clopidogrelmedikamentsubstans ifølge oppfinnelsen, fremstilt i henhold til en hvilken som helst prosess som beskrevet ovenfor, eller en hvilken som helst annen prosess, kan administreres til en person som trenger det, enten uten ytterligere for-mulering eller formulert til egnede formuleringer og doseringsformer som i og for seg kjent.
Claims (8)
1. Forbindelse,karakterisert vedat den er krystallinsk clopidogrelbesylat.
2. Krystallinsk clopidogrelbesylat ifølge krav 1,karakterisert vedet pulverrøntgendiffraksjonsmønster i det vesentlige som angitt i figur 2.
3. Krystallinsk clopidogrelbesylat som angitt i krav 1,karakterisert vedet differensialskanderende kalorimetrisk termogram med en endoterm topp rundt 124-134 °C.
4. Krystallinsk clopidogrelbesylat ifølge kravene 1 til 3,karakterisert veddet inneholder fra rundt 0,1 til 0,3 vektprosent vann.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk clopidogrelbesylat som angitt i kravene 1-4,karakterisert vedtrinnene: i) oppløsning/kontakt av clopidogrelbase i egnede oppløsningsmidler; ii) behandling av produktet fra trinn (i) med benzensulfonsyre; og iii) fjerning av oppløsningsmidlene for å oppnå saltet.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisertved at de egnede oppløsningsmidler er valgt blant vann, n-heptan, sykloheksan, petroleumseter, etere der hver alkylrest i eteren uavhengig er valgt blant gruppen omfattende metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, 1-butyl, 2-butyl og t-butyl, eller blandinger derav.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk clopidogrelbesylat som angitt i kravene 1-4,karakterisert vedtrinnene: i) oppløsning/kontakt av amorft clopidogrelbesylat i ett eller flere opp-løsningsmidler; ii) fjerning av oppløsningsmidlene.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,karakterisertved at de egnede oppløsningsmidler inkluderer vann, egnede alkoholer valgt blant metanol, etanol, propanol, n-butanol, aceton, acetonitril, heksan, n-heptan, sykloheksan, petroleumseter, etere der hver alkylrest i eteren uav-
TbZ7Zblmt9™PPen °mfattende»™ *<*>«•. buty. 1-butyl, 2-butyl og t-butyl, eller blandinger derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN413MU2003 | 2003-04-25 | ||
PCT/IN2004/000112 WO2004106344A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-04-22 | Salts of clopidogrel and process for preparation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20054763D0 NO20054763D0 (no) | 2005-10-17 |
NO20054763L NO20054763L (no) | 2006-01-16 |
NO333586B1 true NO333586B1 (no) | 2013-07-15 |
Family
ID=33485475
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20054763A NO333586B1 (no) | 2003-04-25 | 2005-10-17 | Krystallinsk clopidogrel og fremgangsmate for fremstilling derav |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7732608B2 (no) |
EP (4) | EP2113506A3 (no) |
KR (1) | KR20060013376A (no) |
CY (1) | CY1116554T1 (no) |
DE (1) | DE04770646T1 (no) |
DK (1) | DK1618111T3 (no) |
ES (1) | ES2531088T3 (no) |
HR (1) | HRP20150056T1 (no) |
NO (1) | NO333586B1 (no) |
PL (1) | PL1618111T3 (no) |
PT (1) | PT1618111E (no) |
SI (1) | SI1618111T1 (no) |
WO (1) | WO2004106344A2 (no) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10305984A1 (de) * | 2003-02-13 | 2004-09-02 | Helm Ag | Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen |
EP1603920A1 (en) * | 2003-03-12 | 2005-12-14 | Cadila Healthcare Ltd. | Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate |
WO2004106344A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-12-09 | Cadila Healthcare Limited | Salts of clopidogrel and process for preparation |
EP1680430B1 (en) * | 2003-11-03 | 2010-01-20 | Cadila Healthcare Ltd. | Processes for preparing form i of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate |
JP2007523203A (ja) * | 2004-02-24 | 2007-08-16 | ジークフリート・ジェネリクス・インターナショナル・アクチェンゲゼルシャフト | クロピドグレルの薬理学的に許容できる塩 |
BRPI0510008A (pt) * | 2004-04-20 | 2007-09-18 | Sanofi Aventis | sal de clopidogrel e formas polimórficas deste |
WO2006074066A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Nektar Therapeutics | Non-crystalline formulation comprising clopidogrel |
WO2007052300A2 (en) | 2005-09-05 | 2007-05-10 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate |
ATE498626T1 (de) * | 2006-09-25 | 2011-03-15 | Adamed Sp Zoo | Neues clopidogrel-salz und seine kristallinen formen |
KR101378596B1 (ko) | 2006-12-27 | 2014-03-26 | 경동제약 주식회사 | 결정성 클로피도그렐 · 황산염 형태 i의 제조방법 |
US7935697B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-05-03 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof |
KR100805675B1 (ko) | 2007-03-07 | 2008-02-21 | 한림제약(주) | 클로피도그렐 베실레이트를 포함하는 약학 조성물 및 그의제조방법 |
EP2062909A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-27 | SOLVAY (Société Anonyme) | Peptide production and purification process |
KR100920932B1 (ko) * | 2007-12-05 | 2009-10-20 | 한림제약(주) | 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조방법 |
EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
WO2012123958A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-09-20 | Cadila Healthcare Limited | Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities |
CN102199161B (zh) * | 2011-03-30 | 2013-07-03 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种苯磺酸氯吡格雷晶型ⅰ及其制备方法和用途 |
CN102285996A (zh) * | 2011-03-30 | 2011-12-21 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种苯磺酸氯吡格雷晶型ⅱ及其制备方法和用途 |
CN104193762B (zh) * | 2014-08-04 | 2017-02-15 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种制备苯磺酸氯吡格雷晶型ⅲ的方法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2530247B1 (fr) | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
GB8608335D0 (en) | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2779726B1 (fr) * | 1998-06-15 | 2001-05-18 | Sanofi Sa | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
US6509348B1 (en) | 1998-11-03 | 2003-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of an ADP-receptor blocking antiplatelet drug and a thromboxane A2 receptor antagonist and a method for inhibiting thrombus formation employing such combination |
DE19857137A1 (de) | 1998-12-11 | 2000-06-15 | Bayer Ag | Integriertes Verfahren zur Herstellung von Epoxiden aus Olefinen |
IN191030B (no) | 2001-01-24 | 2003-09-13 | Cadila Healthcare Ltd | |
US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
EP1606231A1 (en) | 2003-02-03 | 2005-12-21 | Nadkarni, Sunil Sadanand | Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions |
DE10305984A1 (de) | 2003-02-13 | 2004-09-02 | Helm Ag | Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen |
EP1603920A1 (en) | 2003-03-12 | 2005-12-14 | Cadila Healthcare Ltd. | Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate |
WO2004106344A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-12-09 | Cadila Healthcare Limited | Salts of clopidogrel and process for preparation |
EP1680430B1 (en) | 2003-11-03 | 2010-01-20 | Cadila Healthcare Ltd. | Processes for preparing form i of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate |
EP1900358A1 (en) | 2006-09-16 | 2008-03-19 | Cimex Pharma AG | Pharmaceutical formulations comprising clopidogrel |
-
2004
- 2004-04-22 WO PCT/IN2004/000112 patent/WO2004106344A2/en active Application Filing
- 2004-04-22 SI SI200432209T patent/SI1618111T1/sl unknown
- 2004-04-22 US US10/554,367 patent/US7732608B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-22 DK DK04770646.0T patent/DK1618111T3/en active
- 2004-04-22 DE DE4770646T patent/DE04770646T1/de active Pending
- 2004-04-22 PL PL04770646T patent/PL1618111T3/pl unknown
- 2004-04-22 EP EP09010218A patent/EP2113506A3/en not_active Withdrawn
- 2004-04-22 EP EP14192561.0A patent/EP2865681A3/en not_active Withdrawn
- 2004-04-22 ES ES04770646T patent/ES2531088T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-22 KR KR1020057020142A patent/KR20060013376A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-04-22 EP EP04770646.0A patent/EP1618111B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-22 EP EP08001523A patent/EP1927595B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-22 PT PT47706460T patent/PT1618111E/pt unknown
-
2005
- 2005-10-17 NO NO20054763A patent/NO333586B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-04-14 US US12/760,523 patent/US8053579B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-01-16 HR HRP20150056TT patent/HRP20150056T1/hr unknown
- 2015-02-17 CY CY20151100161T patent/CY1116554T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20054763L (no) | 2006-01-16 |
DE04770646T1 (de) | 2011-12-08 |
EP2113506A2 (en) | 2009-11-04 |
US8053579B2 (en) | 2011-11-08 |
HRP20150056T1 (hr) | 2015-04-24 |
US7732608B2 (en) | 2010-06-08 |
SI1618111T1 (sl) | 2015-05-29 |
PT1618111E (pt) | 2015-02-05 |
EP1927595A2 (en) | 2008-06-04 |
WO2004106344A2 (en) | 2004-12-09 |
US20060264636A1 (en) | 2006-11-23 |
US20100197923A1 (en) | 2010-08-05 |
EP2113506A3 (en) | 2010-02-24 |
PL1618111T3 (pl) | 2015-06-30 |
ES2531088T3 (es) | 2015-03-10 |
EP1618111B1 (en) | 2014-12-24 |
EP2865681A3 (en) | 2015-08-19 |
EP1618111A2 (en) | 2006-01-25 |
EP2865681A2 (en) | 2015-04-29 |
NO20054763D0 (no) | 2005-10-17 |
CY1116554T1 (el) | 2017-03-15 |
DK1618111T3 (en) | 2015-02-16 |
EP1927595A3 (en) | 2008-09-24 |
WO2004106344A3 (en) | 2005-03-24 |
EP1927595B1 (en) | 2013-03-06 |
KR20060013376A (ko) | 2006-02-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO333586B1 (no) | Krystallinsk clopidogrel og fremgangsmate for fremstilling derav | |
AU2010308028A1 (en) | Pyrrolo[2,3-d] pyrimidine compounds | |
SK283589B6 (sk) | Tieno[2,3-d]pyrimidíndióny, spôsoby ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie | |
JP2005522441A (ja) | クロピドグレル塩酸塩の多形体及び抗トロンビン化合物としての使用 | |
KR20090013794A (ko) | 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 다형태의 제조방법 | |
US9120801B2 (en) | Tricyclic indazole compound, method of preparation and pharmaceutical composition containing it | |
EP0769007A1 (en) | 2-ureido-benzamide derivatives | |
US9174953B2 (en) | Bicyclic thiazoles as allosteric modulators of mGluR5 receptors | |
WO2007039578A1 (en) | Imidazolyl-substituted azabenzophenone compounds | |
WO2007039580A1 (en) | Imidazolyl-substituted benzophenone compounds | |
NO146359B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater | |
CA2512280A1 (en) | Benzofuran derivative | |
HUT64759A (en) | Method for producing tetrazolyl-(phenoxy-and phenoxy-alkyl-)-pyridinyl-pyridazines | |
CZ217495A3 (en) | 2,3-cyclically condensed 1,4-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which said substances are comprised and their use | |
JPH0586067A (ja) | 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物 | |
JP2022081702A (ja) | ピラゾール化合物 | |
EP1934229B1 (en) | Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate | |
GB2363377A (en) | Novel thieno[2,3-d]pyrimidinediones | |
HU195810B (en) | Process for preparing new 8alpha-acyl-amino-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
WO2009080469A1 (en) | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i | |
WO2007039581A1 (en) | Imidazolyl-substituted diazabenzophenone compounds | |
JPH05117280A (ja) | アミノ酸置換チアゼトキノリン−3−カルボン酸誘導体 | |
JP2007516166A (ja) | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |