JP2022075755A - Method and composition for treating viral infection - Google Patents

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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method of treating viral infection, such as viral infection caused by a virus of the Filoviridae, Flaviviridae or Togaviriade family.
SOLUTION: A composition having at least one cardiac glycoside is used to treat viral infection. The composition can further include at least one triterpene.
SELECTED DRAWING: Figure 13B
COPYRIGHT: (C)2022,JPO&INPIT

Description

本発明は、哺乳動物におけるフラビウイルス感染、トガウイルス感染、またはフィロウイルス感染を治療するための抗ウイルス組成物およびその使用に関する。いくつかの実施形態は、出血性ウイルス感染の治療に関する。 The present invention relates to antiviral compositions and their use for treating flavivirus, togavirus, or phyllovirus infections in mammals. Some embodiments relate to the treatment of hemorrhagic viral infections.

Ｎｅｒｉｕｍ種のメンバーであるＮｅｒｉｕｍ ｏｌｅａｎｄｅｒは、亜熱帯アジア、米国南西部、および地中海に広く分布する観賞植物である。その医学的および毒物学的特性は、長い間認識されてきた。例えば、痔疾、潰瘍、ハンセン病、ヘビ咬傷、癌、腫瘍、神経障害、細胞増殖性疾患の治療での使用が提案されている。 A member of the Nerium species, the Nerium oleander is an ornamental plant that is widely distributed in subtropical Asia, the southwestern United States, and the Mediterranean Sea. Its medical and toxicological properties have long been recognized. For example, it has been proposed for use in the treatment of hemorrhoids, ulcers, leprosy, snake bites, cancer, tumors, neuropathy, cell proliferation diseases.

Ｎｅｒｉｕｍ種の植物からの構成成分の抽出は、伝統的に、沸騰水、冷水、または有機溶媒を使用して実施されている。 Extraction of constituents from plants of the Nerium species has traditionally been carried out using boiling water, cold water, or organic solvents.

市販のＡＮＶＩＲＺＥＬ（商標）（ＯｚｅｌのＵＳ５，１３５，７４５）は、Ｎｅｒｉｕｍ ｏｌｅａｎｄｅｒの熱水抽出物の濃縮形態または粉末形態を含む。Ｍｕｌｌｅｒら（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ．（１９９１）Ｓｅｐｔ．４６（９），６５７－６６３）は、Ｎｅｒｉｕｍ ｏｌｅａｎｄｅｒの水抽出物の分析に関する結果を開示している。それらは、存在する多糖類が主にガラクツロン酸であることを報告している。他の糖類には、ラムノース、アラビノース、およびガラクトースが含まれる。Ｎｅｒｉｕｍ ｏｌｅａｎｄｅｒの熱水抽出物内の多糖類含有量および多糖類の個々の糖組成物もまた、Ｎｅｗｍａｎら（Ｊ．Ｈｅｒｂａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，（２００１）ｖｏｌ１，ｐｐ．１－１６）によって報告されている。Ｓｅｌｖａｒａｊらの米国特許第５，８６９，０６０号は、Ｎｅｒｉｕｍ種の抽出物および生成の方法に関する。抽出物を調製するために、植物材料を水に入れて沸騰させる。次いで、粗抽出物を植物から分離し、濾過によって滅菌する。次いで、得られた抽出物は、凍結乾燥され、粉末を生成することができる。米国特許第６，５６５，８９７号（米国登録前第２００２０１１４８５２号およびＳｅｌｖａｒａｊらのＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０００／０１６７９３号）は、実質的に減菌の抽出物の調製のための熱水抽出プロセスを開示している。 Commercially available ANVIRZEL ™ (US 5,135,745 of Ozel) comprises a concentrated or powdered form of a hot water extract of Nerium oleander. Muller et al. (Pharmazier. (1991) Sept. 46 (9), 657-663) disclose the results of the analysis of the water extract of Nerium oleander. They report that the polysaccharides present are predominantly galacturonic acid. Other sugars include rhamnose, arabinose, and galactose. The polysaccharide content in the hot water extract of Nerium oleander and the individual sugar compositions of the polysaccharides have also been reported by Newman et al. (J. Herbal Pharmacotherapy, (2001) vol1, pp. 1-16). US Pat. No. 5,869,060 of Selvaraj et al. Concerns the extraction and production method of Nerium species. To prepare the extract, put the plant material in water and bring to a boil. The crude extract is then separated from the plant and sterilized by filtration. The resulting extract can then be lyophilized to produce a powder. US Pat. No. 6,565,897 (Pre-Registration No. 2002114852 and PCT International Publication No. WO 2000/016793 of Selvaraj et al.) Discloses a hot water extraction process for the preparation of substantially sterilized extracts. are doing.

Ｅｒｄｅｍｏｇｌｕら（Ｊ．Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００３）Ｎｏｖ．８９（１），１２３－１２９）は、抗侵害受容作用および抗炎症作用に基づいて、Ｎｅｒｉｕｍ ｏｌｅａｎｄｅｒを含む植物の水性抽出物およびエタノール抽出物の比較結果を開示している。 Erdemoglu et al. (J. Ethnopharmacol. (2003) Nov. 89 (1), 123-129) compared aqueous and ethanol extracts of plants containing Nerium oleander based on anti-nociceptive and anti-inflammatory effects. The results are disclosed.

Ｎｅｒｉｕｍ ｏｌｅａｎｄｅｒの有機溶媒抽出物もまた、Ａｄｏｍｅら（Ａｆｒ．Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉ．（２００３）Ａｕｇ．３（２），７７－８６；ｅｔｈａｎｏｌｉｃ ｅｘｔｒａｃｔ）、ｅｌ－Ｓｈａｚｌｙら（Ｊ．Ｅｇｙｐｔ Ｓｏｃ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．（１９９６），Ａｕｇ．２６（２），４６１－４７３；ｅｔｈａｎｏｌｉｃ ｅｘｔｒａｃｔ）、Ｂｅｇｕｍら（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９）Ｆｅｂ．５０（３），４３５－４３８；ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ ｅｘｔｒａｃｔ）、Ｚｉａら（Ｊ．Ｅｔｈｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９５）Ｎｏｖ．４９（１），３３－３９；ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ ｅｘｔｒａｃｔ）、およびＶｌａｓｅｎｋｏら（Ｆａｒｍａｔｓｉｉａ．（１９７２）Ｓｅｐｔ．－Ｏｃｔ．２１（５），４６－４７；ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｅｘｔｒａｃｔ）によって開示される。 Organic solvent extracts of Nerium oleander were also found in Adobe et al. (Afr. Health Sci. (2003) Aug. 3 (2), 77-86; ethanolic extract), el-Shazly et al. (J. Egypt Soc. Parasitol. ), August 26 (2), 461-473; ethanolic extract), Begum et al. (Phytochemistry (1999) Feb. 50 (3), 435-438; metanolic extract), Zia et al. .49 (1), 33-39; mechanical extract), and Vlasenko et al. (Farmatsia. (1972) Sept.-Oct. 21 (5), 46-47; organic extract).

Ｎｅｒｉｕｍ種の超臨界流体抽出物が既知であり（ＵＳ８３９４４３４、ＵＳ８１８７６４４、ＵＳ７４０２３２５）、神経障害（ＵＳ８４８１０８６、ＵＳ９２２０７７８、ＵＳ９３５８２９３、ＵＳ２０１６／０２４３１４３Ａ１）および細胞増殖性障害（ＵＳ８３６７３６３）を治療することにおいて有効性が示されている。 Supercritical fluid extracts of the Nerium species are known (US8394434, US8187644, US7402325) and have been shown to be effective in treating neurological disorders (US8481086, US92020778, US9358293, US2016 / 0243143A1) and cell proliferation disorders (US8367363). Has been done.

トリテルペンは、幅広い様々な治療活性を有することが知られている。既知のトリテルペンのいくつかには、オレアノール酸、ウルソール酸、ベツリン酸、バルドキソロン、マスリン酸などが含まれる。トリテルペンの治療活性は、トリテルペンの組み合わせとしてではなく、主に個別に評価されている。 Triterpenes are known to have a wide variety of therapeutic activities. Some of the known triterpenes include oleanolic acid, ursolic acid, bethulinic acid, baldoxolone, maslinic acid and the like. The therapeutic activity of triterpenes is primarily assessed individually, not as a combination of triterpenes.

オレアノール酸は、バルドキソロンなどの化合物に代表されるトリテルペノイドのクラスに属し、それは、転写因子Ｎｒｆ２の活性化が抗酸化転写応答要素（ＡＲＥ）を含む下流の抗酸化遺伝子のプログラムの転写増加につながる自然細胞相２解毒経路の強力な活性化因子であることが示されている。バルドキソロン自体は、炎症状態の臨床試験で広く調査されているが、しかしながら、高められた濃度のバルドキソロンを含むある特定のトリテルペノイドの既知の細胞毒性に関連している可能性がある有害事象のため、慢性腎臓疾患の第３相臨床試験は終了した。 Oleanolic acid belongs to the class of triterpenoids represented by compounds such as valdoxolone, which naturally leads to increased transcription of the program of downstream antioxidant genes, including the antioxidant transcription response element (ARE), when activation of the transcription factor Nrf2. It has been shown to be a potent activator of the cell phase 2 detoxification pathway. Valdoxolone itself has been extensively investigated in clinical trials of inflammatory conditions, however, due to adverse events that may be associated with known cytotoxicity of certain triterpenoids, including elevated concentrations of baldoxolone. Phase 3 clinical trials for chronic kidney disease have been completed.

他の治療成分と組み合わせてトリテルペンを含む組成物は、植物抽出物として見出される。Ｆｕｍｉｋｏら（Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ（２００２），２５（１１），１４８５－１４８７）は、トリパノソーマ症を治療するためのＲｏｓｍａｒｉｍｕｓ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ Ｌ．のメタノール抽出物の評価を開示している。Ａｄｄｉｎｇｔｏｎら（ＵＳ８４８１０８６、ＵＳ９２２０７７８、ＵＳ９３５８２９３、ＵＳ２０１６／０２４３１４３Ａ１）は、神経学的状態の治療のためのオレアンドリンおよびトリテルペンを含むＮｅｒｉｕｍ ｏｌｅａｎｄｅｒの超臨界流体抽出物（ＳＣＦ；ＰＢＩ－０５２０４）を開示している。Ａｄｄｉｎｇｔｏｎら（ＵＳ９０１１９３７、ＵＳ２０１５／０２８３１９１Ａ１）は、神経学的状態の治療のためのオレアンドリンおよびトリテルペンを含むＮｅｒｉｕｍ ｏｌｅａｎｄｅｒのＳＣＦ抽出物のトリテルペン含有画分（ＰＢＩ－０４７１１）を開示している。Ｊａｇｅｒら（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（２００９），１４，２０１６－２０３１）は、オレアノール酸、ウルソール酸、ベツリン酸、および他の構成成分の混合物を含む様々な植物抽出物を開示している。Ｍｉｓｈｒａら（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１６ ２５；１１（７）：ｅ０１５９４３０．Ｅｐｕｂ ２０１６ Ｊｕｌ ２５）は、オレアノール酸、ウルソール酸、ベツリン酸、および他の構成成分の混合物を含むＢｅｔｕｌａ ｕｔｉｌｉｓ樹皮の抽出物を開示している。Ｗａｎｇら（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（２０１６），２１，１３９）は、オレアノール酸、ウルソール酸、ベツリン酸、および他の構成成分の混合物を含むＡｌｓｔｏｎｉａ ｓｃｈｏｌａｒｉｓの抽出物を開示している。Ｌ．ｅ Ｓｉｌｖａら（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（２０１２），１７，１２１９７）は、オレアノール酸、ウルソール酸、ベツリン酸、および他の構成成分の混合物を含むＥｒｉｏｐｅ ｂｌａｎｃｈｅｔｔｉの抽出物を開示している。Ｒｕｉら（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．（２０１２），１３，７６４８－７６６２）は、オレアノール酸、ウルソール酸、ベツリン酸、および他の構成成分の混合物を含むＥｕｃａｐｌｙｐｔｕｓ ｇｌｏｂｕｌｕｓの抽出物を開示している。Ａｙａｔｏｌｌａｈｉら（Ｉｒａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（２０１１），１０（２），２８７－２９４）は、オレアノール酸、ウルソール酸、ベツリン酸、および他の構成成分の混合物を含むＥｕｐｈｏｒｂｉａ ｍｉｃｒｏｓｃｉａｄｉａの抽出物を開示している。Ｗｕら（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（２０１１），１６，１－１５）は、オレアノール酸、ウルソール酸、ベツリン酸、および他の構成成分の混合物を含むＬｉｇｕｓｔｒｕｍ種の抽出物を開示している。Ｌｅｅら（Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ（２０１０），３３（２），３３０）は、オレアノール酸、ウルソール酸、ベツリン酸、および他の構成成分の混合物を含むＦｏｒｓｙｔｈｉａ ｖｉｒｉｄｉｓｓｉｍａの抽出物を開示している。 Compositions containing triterpenes in combination with other therapeutic ingredients are found as plant extracts. Fumico et al. (Biol. Pharma. Bull (2002), 25 (11), 1485-1487) described Rosmarimus officelis L. et al. For the treatment of trypanosomasis. Discloses the evaluation of the methanol extract of. Addington et al. (US8481086, US9220778, US9358293, US2016 / 0243143A1) disclose a supercritical fluid extract (SCF; PBI-05204) of Nerium oleander containing oleandrin and triterpenes for the treatment of neurological conditions. There is. Addington et al. (US9011937, US2015 / 0283191A1) disclose a triterpene-containing fraction (PBI-04711) of a Nerium oleander SCF extract containing oleandrin and triterpenes for the treatment of neurological conditions. Jager et al. (Molecules (2009), 14, 2016-2031) disclose various botanical extracts, including mixtures of oleanolic acid, ursolic acid, bethulinic acid, and other constituents. Mishra et al. (PLoS One 2016 25; 11 (7): e015430.Epub 2016 Jul 25) disclosed an extract of Betula utilis bark containing a mixture of oleanolic acid, ursolic acid, bethulinic acid, and other constituents. There is. Wang et al. (Molecules (2016), 21, 139) disclose an extract of Alstonia scholaris containing a mixture of oleanolic acid, ursolic acid, bethulinic acid, and other constituents. L. e Silver et al. (Molecules (2012), 17, 12197) disclose an extract of Eriope blanchetti containing a mixture of oleanolic acid, ursolic acid, bethulinic acid, and other constituents. Rui et al. (Int. J. Mol. Sci. (2012), 13, 7648-7662) disclosed an extract of Eucaplyptus globulus containing a mixture of oleanolic acid, ursolic acid, bethulinic acid, and other constituents. There is. Ayatorlahi et al. (Iran. J. Pharma. Res. (2011), 10 (2), 287-294) have extracted an extract of Euphorbia microsciadia containing a mixture of oleanolic acid, ursolic acid, betulinic acid, and other constituents. It is disclosed. Wu et al. (Molecules (2011), 16, 1-15) disclose an extract of Ligusturum species containing a mixture of oleanolic acid, ursolic acid, bethulinic acid, and other constituents. Lee et al. (Biol. Pharma. Bull (2010), 33 (2), 330) disclose an extract of Forsythia viridissima containing a mixture of oleanolic acid, ursolic acid, bethulinic acid, and other constituents.

オレアノール酸（ＯまたはＯＡ）、ウルソール酸（ＵまたはＵＡ）、およびベツリン酸（ＢまたはＢＡ）は、ＰＢＩ－０５２０４（ＰＢＩ－２３；Ｎｅｒｉｕｍ ｏｌｅａｎｄｅｒの超臨界流体抽出物）およびＰＢＩ－０４７１１（ＰＢＩ－０５２０４のトリテルペン含有画分０～４）に見出される３つの主要なトリテルペン構成成分である。発明者ら（本発明者のうちの２名）は、同様の濃度で脳スライス酸素グルコース欠乏（ＯＧＤ）モデルアッセイにおいてそれらの神経保護活性を比較することによる有効性に向けたトリテルペンの寄与について、以前に報告した（Ｖａｎ ＫａｎｅｇａｎらのＮａｔｕｒｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ（Ｍａｙ ２０１６），６：２５６２６．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｒｅｐ２５６２６）。ＰＢＩ－０５２０４（ＰＢＩ）およびＰＢＩ－０４７１１（画分０～４）は、神経保護活性を提供することを見出した。 Oleanolic acid (O or OA), ursolic acid (U or UA), and bethulinic acid (B or BA) are PBI-05204 (PBI-23; supercritical fluid extract of Nerium oleander) and PBI-04711 (PBI-). It is the three major triterpene constituents found in the triterpene-containing fractions 0-4) of 05204. The inventors (two of us) described the contribution of triterpenes to efficacy by comparing their neuroprotective activity in a brain slice oxygen glucose deficiency (OGD) model assay at similar concentrations. Previously reported (Van Kanegan et al. Nature Scientific Reports (May 2016), 6: 25626. Doi: 10.1038 / rep25626). PBI-05204 (PBI) and PBI-04711 (fractions 0-4) have been found to provide neuroprotective activity.

Ｎｅｒｉｕｍ種の抽出物は、強心配糖体、グリコン、ステロイド、トリテルペン、多糖類などの多数の異なるクラスの化合物を含むことが知られている。特定の化合物には、オレアンドリン；ネリタロシド；オドロシド；オレアノール酸；ウルソール酸；ベツリン酸；オレアンドリゲニン（ｏｌｅａｎｄｒｉｇｅｎｉｎ）；オレアシドＡ；ベツリン（ウルス－１２－エン－３－β，２８－ジオール）；２８－ノルウルス－１２－エン－３－β－オール；ウルス－１２－エン－３β－オール；３β，３β－ヒドロキシ－１２－オレアネン－２８－オイック酸；３β，２０α－ジヒドロキシウルス－２１－エン－３８－オイック酸；３β，２７－ジヒドロキシ－１２－ウルセン－３８－オイック酸；３β，１３β－ジヒドロキシウルス－１１－エン－２８－オイック酸；３β，１２α－ジヒドロキシオレアナン－２８，１３β－オリド；３β，２７－ジヒドロキシ－１２－オレアナン－２８－オイック酸；およびその他の構成成分が挙げられる。 Extracts of the Nerium species are known to contain a number of different classes of compounds such as cardiac glycosides, glycosides, steroids, triterpenes and polysaccharides. Specific compounds include oleandrin; neritaroside; odroside; oleanolic acid; ursoleic acid; bethuric acid; oleandrigenin; oleacidin A; bethulin (urus-12-en-3-β, 28-diol); 28-Norulus-12-en-3-β-ol; Urs-12-en-3β-ol; 3β, 3β-hydroxy-12-oleanen-28-oic acid; 3β, 20α-dihydroxyurus-21-en- 38-Oic acid; 3β, 27-dihydroxy-12-Urusen-38-Oic acid; 3β, 13β-Dihydroxyurs-11-ene-28-Oic acid; 3β, 12α-dihydroxyoleanan-28, 13β-oride; Included are 3β, 27-dihydroxy-12-oleanan-28-oic acid; and other constituents.

ウイルス性出血熱（ＶＨＦ）は、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、およびパラミクソウイルス科の５つの異なるウイルス科によって引き起こされ得る。フィロウイルス、例えば、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）およびマールブルグウイルス（ＭＡＲＶ）は、人間に知られている最も病原性の高いウイルスであり、致死率が最大９０％のウイルス性出血熱の発生の原因物質である。各ビリオンは、一本鎖マイナスセンスＲＮＡの１つの分子を含む。支持療法または対症療法以外に、ＥＢＯＶ（エボバルウイルス）およびＭＡＲＶ（マールブルグウイルス）感染、すなわちフィロウイルス感染の治療に利用可能な市販の治療効果のある薬物および予防薬は存在しない。５つの種のエボラウイルスが特定されている：タイフォレスト（以前のコートジボワール）、スーダン、ザイール、レストン、およびブンディブギョ。 Viral hemorrhagic fever (VHF) can be caused by five different viral families: arenavirus, buniyaviridae, phyllovirus, flaviviridae, and paramyxoviridae. Filoviruses, such as Ebola virus (EBOV) and Marburg virus (MARV), are the most pathogenic viruses known to humans and are the causative agents of the development of viral hemorrhagic fever with a case fatality rate of up to 90%. be. Each virion contains one molecule of single-stranded negative sense RNA. Other than supportive or symptomatic therapy, there are no over-the-counter therapeutic agents and prophylactics available for the treatment of EBOV (Evovalvirus) and MARV (Marburgvirus) infections, ie phyllovirus infections. Five species of Ebolavirus have been identified: Thai Forest (formerly Côte d'Ivoire), Sudan, Zaire, Reston, and Bundibugyo.

フラビウイルスは、陽性の一本鎖エンベロープＲＮＡウイルスである。それらは、節足動物、主にダニおよび蚊に見出され、世界中で広範囲の罹患率および死亡率を引き起こす。蚊が媒介するウイルスのいくつかには、黄熱病、デング熱、日本腎炎、西ナイルウイルス、およびジカウイルスが含まれる。ダニ媒介性ウイルス感染には、ダニ媒介性脳炎、キャサヌール森林病、アルフルマ（Ａｌｋｈｕｒｍａ）病、オムスク出血熱が含まれる。出血性感染ではないが、ポワッサンウイルスはフラビウイルスである。 Flavivirus is a positive single-stranded enveloped RNA virus. They are found in arthropods, primarily mites and mosquitoes, and cause widespread morbidity and mortality worldwide. Some mosquito-borne viruses include yellow fever, dengue fever, Japanese nephritis, West Nile virus, and Zika virus. Tick-borne viral infections include tick-borne encephalitis, Kasanur forest disease, Alkhurma disease, and Omsk hemorrhagic fever. Although not a hemorrhagic infection, Powassan virus is a flavivirus.

オレアンドリンは、抗ＨＩＶ活性を示したが、多くのウイルスに対して評価されていない。トリテルペンのオレアノール酸、ベツリン酸、およびウルソール酸は、異なるレベルの抗ウイルス活性を示すことが報告されているが、多くのウイルスに対して評価されていない。ベツリン酸は、ＨＳＶ－１株１Ｃ、インフルエンザＡ Ｈ７Ｎ１、ＥＣＨＯ ６、およびＨＩＶ－１に対するいくつかの抗ウイルス活性を示している。オレアノール酸は、ＨＩＶ－１、ＨＥＰ Ｃ、およびＨＣＶ Ｈ株ＮＳ５Ｂに対していくつかの抗ウイルス活性を示している。ウルソール酸は、ＨＩＶ－１、ＨＥＰ Ｃ、ＨＣＶ Ｈ株ＮＳ５Ｂ、ＨＳＶ－１、ＨＳＶ－２、ＡＤＶ－３、ＡＤＶ－８、ＡＤＶ－１１、ＨＥＰ Ｂ、ＥＮＴＶ ＣＶＢ１、およびＥＮＴＶ ＥＶ７１に対していくつかの抗ウイルス活性を示している。オレアンドリン、オレアノール酸、ウルソール酸、およびベツリン酸の抗ウイルス活性は、特定のウイルスに対する有効性に関しては予測不可能である。オレアンドリン、オレアノール酸、ウルソール酸、および／またはベツリン酸が抗ウイルス活性をほとんどまたはまったく有さないウイルスが存在し、それはオレアンドリン、オレアノール酸、ウルソール酸、および／またはベツリン酸が特定の属のウイルスに対して抗ウイルス活性を示すかどうかを先験的に予測できないことを意味する。 Oleandrin has shown anti-HIV activity but has not been evaluated for many viruses. Triterpenes oleanolic acid, bethulinic acid, and ursolic acid have been reported to exhibit different levels of antiviral activity, but have not been evaluated for many viruses. Betulinic acid has shown some antiviral activity against HSV-1 strain 1C, influenza A H7N1, ECHO 6, and HIV-1. Oleanolic acid has shown some antiviral activity against HIV-1, HEPC, and the HCV H strain NS5B. Some ursoleic acid is associated with HIV-1, HEP C, HCV H strain NS5B, HSV-1, HSV-2, ADV-3, ADV-8, ADV-11, HEP B, ENTV CVB1 and ENTV EV71. Shows antiviral activity. The antiviral activity of oleandrin, oleanolic acid, ursolic acid, and bethulinic acid is unpredictable with respect to their effectiveness against certain viruses. There are viruses in which oleandrin, oleanolic acid, ursolic acid, and / or bethulinic acid have little or no antiviral activity, which is specific to oleandrin, oleanolic acid, ursolic acid, and / or bethulinic acid. It means that it is not possible to predict a priori whether it shows antiviral activity against a genus virus.

Ｂａｒｒｏｗｓら（Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ（２０１６），２０，２５９－２７０の“Ａ ｓｃｒｅｅｎ ｏｆ ＦＤＡ－ａｐｐｒｏｖｅｄ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｚｉｋａｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”）は、ジゴキシンがジカウイルスに対する抗ウイルス活性を示すが、用量が高すぎて毒性がある可能性が高いことを報告している。Ｃｈｅｕｎｇら（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．（２０１４）１１１，９３－９９の“Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｌａｎａｔｏｓｉｄｅ Ｃ ａｇａｉｎｓｔ ｄｅｎｇｕｅ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”）は、ラナトシドＣがデングウイルスに対する抗ウイルス活性を示すことを報告している。 Barrows et al. (Cell Host Microbe (2016), 20, 259-270 "A screen of FDA-approved drugs for inhibitors of Zikavirus infection") show that digoxin is too active against the virus and anti-virus against Zika virus. It reports that it is likely to be toxic. Cheung et al. (“Antival activity of lanatoside C against dengue virus infection” in Experimental Res. (2014) 111, 93-99) report that lanatoside C exhibits antiviral activity against dengue virus.

強心配糖体は、いくつかのウイルスに対していくつかの抗ウイルス活性を示すことが示されているが、特定の化合物は、異なるウイルスに対して非常に異なるレベルの抗ウイルス活性を示し、それは、いくつかは非常に乏しい抗ウイルス活性を示し、いくつかは同じウイルスに対して高められたときにより良好な抗ウイルス活性を示すことを意味する。 Strong worried sugars have been shown to show some antiviral activity against some viruses, whereas certain compounds show very different levels of antiviral activity against different viruses, That means that some show very poor antiviral activity and some show better antiviral activity when enhanced against the same virus.

特定のウイルス感染に対して治療的に活性なオレアンドリン、オレアノール酸、ウルソール酸、ベツリン酸、またはそれらの任意の組み合わせを含む改善された薬学的組成物の必要性が残っている。 There remains a need for improved pharmaceutical compositions containing oleandrin, oleanolic acid, ursolic acid, bethulinic acid, or any combination thereof that are therapeutically active against a particular viral infection.

本発明は、哺乳動物対象のウイルス感染を治療するための薬学的組成物および方法を提供する。本発明はまた、哺乳動物対象におけるウイルス感染、例えば、ウイルス性出血熱（ＶＨＦ）感染を治療するための薬学的組成物および方法を提供する。本発明はまた、薬学的組成物の投与により哺乳動物のウイルス感染を治療する方法を提供する。本発明者らは、ヒトおよび動物におけるウイルス感染の治療におけるそれらの使用を正当化するのに十分な抗ウイルス活性を示す抗ウイルス組成物を調製することに成功した。本発明者らは、特定の投与計画を用いる対応する治療方法を開発した。 The present invention provides pharmaceutical compositions and methods for treating viral infections in mammalian subjects. The invention also provides pharmaceutical compositions and methods for treating viral infections in mammalian subjects, such as viral hemorrhagic fever (VHF) infections. The present invention also provides a method of treating a viral infection in a mammal by administration of a pharmaceutical composition. The present inventors have succeeded in preparing an antiviral composition exhibiting sufficient antiviral activity to justify their use in the treatment of viral infections in humans and animals. We have developed a corresponding treatment method using a specific dosing regimen.

いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、以下のウイルス科のいずれかによって引き起こされる：アレナウイルス、ブニヤウイルス、フィロウイルス、フラビウイルス、パラミクソウイルス、またはトガウイルス。 In some embodiments, the viral infection is caused by one of the following viral families: arenavirus, bunyavirus, phyllovirus, flavivirus, paramyxovirus, or togavirus.

本発明のいくつかの実施形態は、フィロウイルス感染、フラビウイルス感染、ヘニパウイルス感染、アルファウイルス感染、またはトガウイルス感染を治療するための組成物および方法を対象とする。治療され得るウイルス感染には、少なくとも、エボラウイルス、マールブルグウイルス、アルファウイルス、フラビウイルス、黄熱病、デング熱、日本脳炎、西ナイルウイルス、ジカウイルス、ベネズエラウマ脳脊髄炎（脳炎）（ＶＥＥ）ウイルス、チクングニアウイルス、西部ウマ脳脊髄炎（脳炎）（ＷＥＥ）ウイルス、東部ウマ脳脊髄炎（脳炎）（ＥＥＥ）ウイルス、ダニ媒介性脳炎、キャサヌール森林病、アルフルマ病、オムスク出血熱、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、およびそれらの種が挙げられる。 Some embodiments of the invention are directed to compositions and methods for treating phyllovirus infections, flavivirus infections, henipavirus infections, alphavirus infections, or togavirus infections. Viral infections that can be treated include at least Ebola virus, Marburg virus, Alpha virus, Flavivirus, Yellow fever, Deng fever, Japanese encephalitis, West Nile virus, Dicavirus, Venezuelanuma encephalomyelitis (VEE) virus, Chikungunia virus, western horse encephalomyelitis (encephalitis) (WEE) virus, eastern horse encephalomyelitis (encephalitis) (EEE) virus, tick-mediated encephalitis, Kasanur forest disease, alfluma disease, omsk hemorrhagic fever, Hendra virus, nipavirus , And their species.

本発明のいくつかの実施形態は、フィロウイルス科、フラビウイルス科、パラミクソウイルス科、またはトガウイルス科のウイルスからのウイルス感染を治療するための組成物および方法を対象とする。 Some embodiments of the invention are directed to compositions and methods for treating viral infections from viruses of the family Phylloviridae, Flaviviridae, Paramyxoviridae, or Togaviridae.

本発明のいくつかの実施形態は、ヘニパウイルス属、エボラウイルス属、フラビウイルス属、マールブルグウイルス属、またはアルファウイルス属のウイルスからのウイルス感染を治療するための組成物および方法を対象とする。 Some embodiments of the invention are directed to compositions and methods for treating viral infections from viruses of the genus Henipavirus, Ebolavirus, Flavivirus, Marburgvirus, or Alphavirus.

いくつかの実施形態では、本発明は、ａ）特定の強心配糖体（複数可）、ｂ）複数のトリテルペン、またはｃ）特定の強心配糖体（複数可）および複数のトリテルペンの組み合わせを含む（から本質的になる）抗ウイルス組成物を提供する。 In some embodiments, the invention comprises a) a particular cardiac glycoside (s), b) a plurality of triterpenes, or c) a combination of a particular cardiac glycoside (s) and a plurality of triterpenes. Provided is an antiviral composition containing (becomes essentially) an antiviral composition.

本発明の一態様は、抗ウイルス組成物の対象への慢性投与により対象のウイルス感染を治療する方法を提供する。対象は、治療有効量（治療関連用量）の組成物を対象に慢性投与し、それにより、ウイルス感染に関連する症状の緩和またはウイルス感染の改善を提供することによって治療される。対象への組成物の投与は、感染直後、または感染後１日から５日以内の任意の時間、またはウイルス感染の確定診断後の最も早い時間に開始することができる。 One aspect of the invention provides a method of treating a viral infection in a subject by chronic administration of the antiviral composition to the subject. Subjects are treated by chronically administering to the subject a therapeutically effective amount (therapeutic-related dose) of the composition, thereby providing relief of symptoms associated with viral infection or improvement of viral infection. Administration of the composition to the subject can be initiated immediately after infection, at any time within 1-5 days after infection, or at the earliest time after a definitive diagnosis of viral infection.

したがって、本発明はまた、哺乳動物のウイルス感染を治療する方法を提供し、方法は、哺乳動物に１つ以上の治療有効用量の抗ウイルス組成物を投与することを含む。１回以上の用量は、毎日、毎週、または毎月の頻度で投与される。１日あたり１回以上の用量が投与され得る。 Accordingly, the invention also provides a method of treating a viral infection in a mammal, the method comprising administering to the mammal one or more therapeutically effective doses of the antiviral composition. One or more doses are given daily, weekly, or monthly. One or more doses per day may be administered.

本発明はまた、治療を必要とする対象においてウイルス感染を治療する方法を提供し、方法は、
対象がウイルス感染を有するかどうかを判定することと、
抗ウイルス組成物の投与を指示することと、
処方された初期投与計画に従って一定期間、抗ウイルス組成物の初期用量を対象に投与することと、
抗ウイルス組成物による治療に対する対象の臨床応答および／または治療応答の妥当性を定期的に判定することと、
対象の臨床応答および／または治療応答が妥当である場合、所望の臨床エンドポイントが達成されるまで、必要に応じて抗ウイルス組成物による治療を継続すること、または
対象の臨床応答および／または治療応答が初期用量および初期投与計画で妥当でない場合、対象の所望の臨床応答および／または治療応答が達成されるまで、用量を漸増または漸減させることと、を含む。 The invention also provides a method of treating a viral infection in a subject in need of treatment.
Determining if a subject has a viral infection and
Instructing the administration of antiviral composition and
Administering the initial dose of the antiviral composition to the subject for a period of time according to the prescribed initial dosing regimen,
Periodically determining the adequacy of a subject's clinical and / or therapeutic response to treatment with an antiviral composition.
If the subject's clinical response and / or treatment response is reasonable, continue treatment with the antiviral composition as needed, or subject's clinical response and / or treatment until the desired clinical endpoint is achieved. If the response is not appropriate for the initial dose and initial dosing regimen, it comprises increasing or decreasing the dose until the desired clinical and / or therapeutic response of the subject is achieved.

抗ウイルス組成物による対象の治療は、必要に応じて継続される。患者が、ウイルス感染に関連する特定の症状の低減または緩和などの所望の臨床的エンドポイント（複数可）に達するまで、用量または投与計画が必要に応じて調節され得る。臨床応答および／または治療応答の妥当性の判定は、ウイルス感染に精通した臨床医によって行われ得る。 Treatment of the subject with the antiviral composition is continued as needed. The dose or dosing regimen may be adjusted as needed until the patient reaches the desired clinical endpoint (s), such as reduction or alleviation of certain symptoms associated with the viral infection. The validity of the clinical and / or therapeutic response can be determined by a clinician familiar with viral infection.

本発明の方法の個々のステップは、別々の施設で、または同じ施設内で行うことができる。 The individual steps of the method of the invention can be performed in separate facilities or within the same facility.

抗ウイルス組成物は、慢性的に、すなわち、毎日、１日おき、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき、６日おき、毎週、１週おき、２週おき、３週おき、毎月、隔月、半月毎、１ヶ月おき、２ヶ月おき、四半期毎、四半期おき、季節毎、三半期毎、季節毎、半年毎、および／または毎年などの繰り返しの頻度で投与され得る。１週間以上、１か月以上、１四半期以上、および／または１年以上の治療期間。有効用量の強心配糖体が１日に１回以上投与される。 The antiviral composition is chronic, i.e. every other day, every two days, every three days, every four days, every five days, every six days, every week, every one week, every two weeks, three weeks. It may be administered at a recurring frequency such as every, monthly, bimonthly, semi-monthly, monthly, every two months, quarterly, quarterly, seasonal, semi-annual, seasonal, semi-annual, and / or yearly. Treatment period of 1 week or more, 1 month or more, 1 quarter or more, and / or 1 year or more. An effective dose of cardiac glycoside is administered at least once daily.

いくつかの実施形態では、対象に、１日あたり１４０ｍｉｃｒｏｇ～３１５ｍｉｃｒｏｇの強心配糖体を投与する。いくつかの実施形態では、用量は、２０ｍｉｃｒｏｇ～７５０ｍｉｃｒｏｇ、１２ｍｉｃｒｏｇ～３００ｍｉｃｒｏｇ、または１２ｍｉｃｒｏｇ～１２０ｍｉｃｒｏｇの強心配糖体を含む。強心配糖体の１日用量は、２０ｍｉｃｒｏｇ～７５０ｍｉｃｒｏｇ、０．０１ｍｉｃｒｏｇ～１００ｍｇ、または０．０１ｍｉｃｒｏｇ～１００ｍｉｃｒｏｇの強心配糖体／日の範囲であり得る。ＳＣＦ抽出物中に存在するオレアンドリンの推奨される１日用量は、一般に１日２回約０．２５～約５０ｍｉｃｒｏｇ、または１日２回もしくは約１２時間毎に約０．９～５ｍｉｃｒｏｇである。用量は、約０．５～約１００ｍｉｃｒｏｇ／日、約１～約８０ｍｉｃｒｏｇ／日、約１．５～約６０ｍｉｃｒｏｇ／日、約１．８～約６０ｍｉｃｒｏｇ／日、約１．８～約４０ｍｉｃｒｏｇ／日であり得る。最大耐容用量は、約１００ｍｉｃｒｏｇ／日、約８０ｍｉｃｒｏｇ／日、約６０ｍｉｃｒｏｇ／日、約４０ｍｉｃｒｏｇ／日、約３８．４ｍｉｃｒｏｇ／日、または約３０ｍｉｃｒｏｇ／日のオレアンドリンを含むｏｌｅａｎｄｅｒ抽出物であり得、最小有効用量は、約０．５ｍｉｃｒｏｇ／日、約１ｍｉｃｒｏｇ／日、約１．５ｍｉｃｒｏｇ／日、約１．８ｍｉｃｒｏｇ／日、約２ｍｉｃｒｏｇ／日、または約５ｍｉｃｒｏｇ／日であり得る。強心配糖体およびトリテルペンを含む好適な用量は、約０．０５～０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．０５～０．３５ｍｇ／ｋｇ／日、０．０５～０．２２ｍｇ／ｋｇ／日、０．０５～０．４ｍｇ／ｋｇ／日、０．０５～０．３ｍｇ／ｋｇ／日、０．０５～０．５ｍｉｃｒｏｇ／ｋｇ／日、０．０５～０．３５ｍｉｃｒｏｇ／ｋｇ／日、０．０５～０．２２ｍｉｃｒｏｇ／ｋｇ／日、０．０５～０．４ｍｉｃｒｏｇ／ｋｇ／日、または０．０５～０．３ｍｉｃｒｏｇ／ｋｇ／日であり得る。 In some embodiments, the subject is administered 140-315 microg of cardiac glycoside per day. In some embodiments, the dose comprises a cardiac glycoside of 20 microg to 750 microg, 12 microg to 300 microg, or 12 microg to 120 microrog. The daily dose of cardiac glycoside can range from 20 microg to 750 microg, 0.01 microg to 100 mg, or 0.01 microg to 100 microg per day. The recommended daily dose of oleandrin present in the SCF extract is generally about 0.25 to about 50 microg twice daily, or about 0.9 to 5 microg twice daily or about every 12 hours. be. Dose is about 0.5 to about 100 microg / day, about 1 to about 80 microg / day, about 1.5 to about 60 microg / day, about 1.8 to about 60 microg / day, about 1.8 to about 40 microg / day. Can be. The maximum tolerated dose can be an oleander extract containing oleandrin containing about 100 microg / day, about 80 microg / day, about 60 microg / day, about 40 microg / day, about 38.4 microg / day, or about 30 microg / day. The minimum effective dose can be about 0.5 microg / day, about 1 microg / day, about 1.5 microg / day, about 1.8 microg / day, about 2 microg / day, or about 5 microg / day. Suitable doses containing sucrose and triterpene are about 0.05-0.5 mg / kg / day, 0.05-0.35 mg / kg / day, 0.05-0.22 mg / kg / day, 0.05-0.4 mg / kg / day, 0.05-0.3 mg / kg / day, 0.05-0.5 microg / kg / day, 0.05-0.35 microg / kg / day, 0. It can be 05-0.22 microg / kg / day, 0.05-0.4 microg / kg / day, or 0.05-0.3 microg / kg / day.

抗ウイルス組成物は全身投与することができる。全身投与の様式には、非経口、頬側、経腸、筋肉内、皮下、舌下、経口、または口腔が含まれる。組成物はまた、注射を介してまたは静脈内に投与することができる。 The antiviral composition can be administered systemically. Modes of systemic administration include parenteral, buccal, enteral, intramuscular, subcutaneous, sublingual, oral, or oral. The composition can also be administered via injection or intravenously.

抗ウイルス組成物中に存在する場合、強心配糖体は、オレアンドリンが好ましいが、オドロシド、ネリタロシド、またはオレアンドリゲニンもまた含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物は、ａ）１つ以上のトリテルペ、ｂ）１つ以上のステロイド、ｃ）１つ以上のトリテルペン誘導体、ｄ）１つ以上のステロイド誘導体、またはｅ）それらの組み合わせをさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は、強心配糖体、およびａ）２つもしくは３つのトリテルペン、ｂ）２つもしくは３つのトリテルペン誘導体、ｃ）２つもしくは３つのトリテルペン塩、またはｄ）それらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、トリテルペンは、オレアノール酸、ウルソール酸、ベツリン酸、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される。 When present in an antiviral composition, the cardiac glycoside is preferably oleandrin, but can also include odroside, neritaroside, or oleandrigenin. In some embodiments, the composition is a) one or more triterpes, b) one or more steroids, c) one or more triterpene derivatives, d) one or more steroid derivatives, or e) theirs. Includes more combinations. In some embodiments, the composition is a cardiac glycoside, and a) two or three triterpenes, b) two or three triterpene derivatives, c) two or three triterpene salts, or d) them. Including combinations of. In some embodiments, the triterpenes are selected from the group consisting of oleanolic acid, ursolic acid, bethulinic acid, and salts or derivatives thereof.

本発明のいくつかの実施形態は、薬学的組成物が少なくとも１つの薬学的賦形剤および抗ウイルス組成物を含むものを含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス組成物は、ａ）少なくとも１つの強心配糖体および少なくとも１つのトリテルペン、ｂ）少なくとも１つの強心配糖体および少なくとも２つのトリテルペン、ｃ）少なくとも１つの強心配糖体および少なくとも３つのトリテルペン、ｄ）少なくとも２つのトリテルペンおよび強心配糖体を除く、ｅ）少なくとも３つのトリテルペンおよび強心配糖体を除く；またはｆ）少なくとも１つの強心配糖体、例えば、オレアンドリンを含む。本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、トリテルペンおよび強心配糖体の一般用語はまた、その塩および誘導体も包含する。 Some embodiments of the invention include those in which the pharmaceutical composition comprises at least one pharmaceutical excipient and antiviral composition. In some embodiments, the antiviral composition is a) at least one cardiac glycoside and at least one triterpene, b) at least one cardiac glycoside and at least two triterpenes, c) at least one cardiac glycoside. Sugars and at least 3 triterpenes, d) Excluding at least 2 triterpenes and cardiac glycosides, e) Excluding at least 3 triterpenes and cardiac glycosides; or f) At least one cardiac glycoside, eg, ole. Including Andrin. As used herein, the general terms triterpenes and cardiac glycosides also include salts and derivatives thereof, unless otherwise stated.

強心配糖体は、純粋な形態で、または１つ以上の強心配糖体を含む抽出物の一部として薬学的組成物中に存在し得る。トリテルペン（複数可）は、純粋な形態で、またはトリテルペン（複数可）を含む抽出物の一部として薬学的組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、強心配糖体は、薬学的組成物中、主要な治療成分として存在し、抗ウイルス活性に主に関与する構成成分を意味する。いくつかの実施形態では、トリテルペン（複数可）は、薬学的組成物中、腫瘍な治療成分（複数可）として存在し、抗ウイルス活性に主に関与する構成成分（複数可）を意味する。 Cardiac glycosides can be present in pharmaceutical compositions in pure form or as part of an extract containing one or more cardiac glycosides. The triterpenes (s) can be present in the pharmaceutical composition in pure form or as part of an extract containing the triterpenes (s). In some embodiments, cardiac glycosides are present as a major therapeutic component in pharmaceutical compositions and mean components that are primarily involved in antiviral activity. In some embodiments, triterpenes (s) are present in the pharmaceutical composition as tumor therapeutic components (s) and mean components (s) that are primarily involved in antiviral activity.

いくつかの実施形態では、抗ウイルス組成物を含む抽出物は、植物材料の抽出により得られる。抽出物は、植物材料の熱水抽出物、冷水抽出物、超臨界流体（ＳＣＦ）抽出物、有機溶媒抽出物、またはそれらの組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、植物材料は、Ｎｅｒｉｕｍ種またはＴｈｅｖｅｔｉａ種の植物塊である。特定の種には、Ｎｅｒｉｕｍ ｏｌｅａｎｄｅｒまたはＴｈｅｖｅｔｉａ ｎｅｒｉｆｏｌｉａが含まれる。いくつかの実施形態では、抽出物は、抽出物が対象に投与されたとき、強心配糖体の治療有効性に寄与する、抽出中に強心配糖体とともに得られる少なくとも１つの他の薬理学的に活性な薬剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の他の非強心配糖体の治療上有効な薬剤、すなわち、強心配糖体ではない１つ以上の薬剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の抗ウイルス化合物（複数可）をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス組成物は、薬理学的に活性な多糖類を除外する。 In some embodiments, the extract containing the antiviral composition is obtained by extraction of plant material. Extracts can include hot water extracts, cold water extracts, supercritical fluid (SCF) extracts, organic solvent extracts, or combinations thereof of plant materials. In some embodiments, the plant material is a plant mass of the Nerium or Thevetia species. Specific species include Nerium oleander or Thevetia nerifolia. In some embodiments, the extract is at least one other pharmacology obtained with the cardiac glycoside during extraction, which contributes to the therapeutic efficacy of the cardiac glycoside when the extract is administered to the subject. Contains highly active agents. In some embodiments, the composition further comprises a therapeutically effective agent for one or more other non-cardiac glycosides, i.e., one or more agents that are not cardiac glycosides. In some embodiments, the composition further comprises one or more antiviral compounds (s). In some embodiments, the antiviral composition excludes pharmacologically active polysaccharides.

いくつかの実施形態では、抽出物は、１つ以上の強心配糖体および１つ以上の強心配糖体前駆体（カルデノリド、カルダジエノリド、およびカルダトリエノリドなど、それらの全てが強心配糖体のアグリコン構成物質、例えば、ジギトキシン、アセチルジギトキシン、ジギトキシゲニン、ジゴキシン、アセチルジゴキシン、ジゴキシゲニン、メジゴキシン、ストロファンチン、シマリン、ウアベイン、またはストロファンチジンである）を含む。抽出物は、強心配糖体前駆体として、強心配糖体の１つ以上のグリコン構成物質（グルコシド、フルクトシド、および／またはグルクロニドなど）をさらに含み得る。したがって、抗ウイルス組成物は、１つ以上の強心配糖体、ならびに１つ以上のアグリコン構成物質、および１つ以上のグリコン構成物質からなる群から選択される２つ以上の強心配糖体前駆体を含み得る。 In some embodiments, the extract is one or more cardiac glycosides and one or more cardiac glycoside precursors (cardenolide, cardadienolide, and cardatrienolide, all of which are cardiac glycosides. Aglycon constituents of, for example, digitoxin, acetyldigitoxin, digitoxygenin, digoxin, acetyldigoxin, digoxigenin, medigoxin, strophanthin, cymarin, vabein, or strophanthidin). The extract may further contain one or more glycoside constituents of the cardiac glycoside, such as glucosides, fructosides, and / or glucuronides, as cardiac glycoside precursors. Thus, the antiviral composition is one or more cardiac glycoside precursors selected from the group consisting of one or more cardiac glycosides and one or more aglycone constituents and one or more glycoside constituents. Can include the body.

いくつかの実施形態では、オレアンドリン（ＯＬ）、オレアノール酸（ＯＡ）、ウルソール酸（ＵＡ）、およびベツリン酸（ＢＡ）を含む組成物は、オレアンドリン含有量に基づく同等の用量を比較すると、純粋なオレアンドリンよりも有効である。 In some embodiments, compositions comprising oleandrin (OL), oleanolic acid (OA), ursolic acid (UA), and bethulinic acid (BA) compare equivalent doses based on oleandrin content. Then it is more effective than pure oleandrin.

いくつかの実施形態では、総トリテルペン含有量（ＯＡ＋ＵＡ＋ＢＡ）対オレアンドリンのモル比は、約１５：１～約５：１、または約１２：１～約８：１、または約１００：１～約１５：１、または約１００：１～約５０：１、または約１００：１～約７５：１、または約１００：１～約８０：１、または約１００：１～約９０：１、または約１０：１の範囲である。 In some embodiments, the molar ratio of total triterpene content (OA + UA + BA) to oleandrin is from about 15: 1 to about 5: 1, or from about 12: 1 to about 8: 1, or from about 100: 1 to. About 15: 1, or about 100: 1 to about 50: 1, or about 100: 1 to about 75: 1, or about 100: 1 to about 80: 1, or about 100: 1 to about 90: 1, or The range is about 10: 1.

いくつかの実施形態では、個々のトリテルペン対オレアンドリンのモル比は、以下の範囲である：２～８（ＯＡ）：２～８（ＵＡ）：０．１～１（ＢＡ）：０．５～１．５（ＯＬ）；または３～６（ＯＡ）：３～６（ＵＡ）：０．３～８（ＢＡ）：０．７～１．２（ＯＬ）；または４～５（ＯＡ）：４～５（ＵＡ）：０．４～０．７（ＢＡ）：０．９～１．１（ＯＬ）；または４．６（ＯＡ）：４．４（ＵＡ）：０．６（ＢＡ）：１（ＯＬ）。 In some embodiments, the molar ratio of individual triterpene to oleandrin ranges from 2 to 8 (OA): 2 to 8 (UA): 0.1 to 1 (BA): 0. 5 to 1.5 (OL); or 3 to 6 (OA): 3 to 6 (UA): 0.3 to 8 (BA): 0.7 to 1.2 (OL); or 4 to 5 (OA) ): 4 to 5 (UA): 0.4 to 0.7 (BA): 0.9 to 1.1 (OL); or 4.6 (OA): 4.4 (UA): 0.6 ( BA): 1 (OL).

いくつかの実施形態では、他の治療薬は、抽出物の調製中に得られる多糖ではなく、それは酸性ホモポリガラクツロナンまたはアラビノガラツロナンではないことを意味する。いくつかの実施形態では、抽出物は、別の治療薬を除外および／または抽出物の調製中に得られる酸性ホモポリガラクツロナンまたはアラビノガラツロナンを除外する。 In some embodiments, the other therapeutic agent is not the polysaccharide obtained during the preparation of the extract, which means that it is not acidic homopolygalacturonan or arabinogaraturonan. In some embodiments, the extract excludes another therapeutic agent and / or acid homopolygalacturonan or arabinogaraturonan obtained during the preparation of the extract.

本発明はまた、対象におけるウイルス感染の治療のための医薬品の製造における強心配糖体の使用を提供する。いくつかの実施形態では、そのような医薬品の製造は、本発明の１つ以上の抗ウイルス化合物を提供することと、薬学的剤形の抗ウイルス化合物（複数可）の用量を含むことと、薬学的剤形をパッケージすることとを含む。いくつかの実施形態では、製造は、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０６／２９０６１に記載されるように行うことができる。製造はまた、パッケージされた剤形を売主（小売業者、卸売業者、および／または流通業者）に送ること、ウイルス感染を有する対象にパッケージされた剤形を販売またはそうでなければ提供すること、使用、投与計画、投与、内容物、および剤形の毒性プロファイルに関する指示を提供するラベルおよび添付文書を医薬品とともに含むことなどの１つ以上の追加のステップを含む。いくつかの実施形態では、ウイルス感染の治療は、対象がウイルス感染を有することを判定することと、投与計画に従って対象への薬学的剤形の投与を指示することと、１つ以上の薬学的剤形を対象に投与することとを含み、１つ以上の薬学的剤形は、投与計画に従って投与される。 The present invention also provides the use of cardiac glycosides in the manufacture of pharmaceuticals for the treatment of viral infections in a subject. In some embodiments, the manufacture of such pharmaceuticals comprises providing one or more antiviral compounds of the invention and comprising a dose of the antiviral compound (s) in pharmaceutical dosage form. Includes packaging pharmaceutical dosage forms. In some embodiments, the manufacture can be carried out as described in PCT International Application No. PCT / US06 / 29061. Manufacturing also sends the packaged dosage form to the seller (retailer, wholesaler, and / or distributor), sells or otherwise provides the packaged dosage form to a subject with a virus infection, Includes one or more additional steps, such as including with the drug a label and package insert that provides instructions regarding the toxicity profile of use, dosing regimen, dosing, content, and dosage form. In some embodiments, treatment of a viral infection involves determining that the subject has a viral infection, instructing the subject to administer a pharmaceutical dosage form according to a dosing regimen, and one or more pharmaceuticals. One or more pharmaceutical dosage forms are administered according to a dosing regimen, including administration of the dosage form to a subject.

薬学的組成物は、水溶性（混和性）共溶媒、水不溶性（不混和性）共溶媒、界面活性剤、抗酸化剤、キレート剤、および吸収促進剤からなる群から選択される少なくとも１つの材料の組み合わせをさらに含み得る。 The pharmaceutical composition is at least one selected from the group consisting of a water-soluble (miscible) co-solvent, a water-insoluble (immiscible) co-solvent, a surfactant, an antioxidant, a chelating agent, and an absorption enhancer. Further inclusions of material combinations may be included.

可溶化剤は、少なくとも単一の界面活性剤であるが、それはまた、ａ）界面活性剤および水混和性溶媒；ｂ）界面活性剤および水不混和性溶媒；ｃ）界面活性剤、抗酸化剤；ｄ）界面活性剤、抗酸化剤、および水混和性溶媒；ｅ）界面活性剤、抗酸化剤、および水不混和性溶媒；ｆ）界面活性剤、水混和性溶媒、および水不混和性溶媒；またはｇ）界面活性剤、抗酸化剤、水混和性溶媒、および水不混和性溶媒の組み合わせなどの材料の組み合わせであり得る。 The solubilizer is at least a single surfactant, which is also a) surfactant and water-mismatchable solvent; b) surfactant and water-incompatible solvent; c) surfactant, antioxidant. Agents; d) Surfactants, Antioxidants, and Water-Mixable Solvents; e) Surfactants, Antioxidants, and Water-Incompatible Solvents; f) Surfactants, Water-Mixable Solvents, and Water-Incompatible Solvents. It can be a combination of materials such as a sex solvent; or g) a combination of a surfactant, an antioxidant, a water-mismatchable solvent, and a water-incompatible solvent.

薬学的組成物は、ａ）少なくとも１つの液体担体、ｂ）少なくとも１つの乳化剤、ｃ）少なくとも１つの可溶化剤、ｄ）少なくとも１つの分散剤、ｅ）少なくとも１つの他の賦形剤、またはｆ）それらの組み合わせを任意にさらに含む。 Pharmaceutical compositions are a) at least one liquid carrier, b) at least one emulsifier, c) at least one solubilizer, d) at least one dispersant, e) at least one other excipient, or. f) Optional further inclusions of those combinations.

いくつかの実施形態では、水混和性溶媒は、低分子量（６０００未満）のＰＥＧ、グリコール、またはアルコールである。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ペグ化界面活性剤であり、ポリ（エチレングリコール）官能基を含む界面活性剤を意味する。 In some embodiments, the water-miscible solvent is a low molecular weight (less than 6000) PEG, glycol, or alcohol. In some embodiments, the surfactant is a pegged surfactant, meaning a surfactant containing a poly (ethylene glycol) functional group.

本発明は、本明細書に開示された本発明の態様、実施形態、および下位実施形態の全ての組み合わせを含む。
以下の図は、本明細書の一部を形成し、特許請求される発明の例示的な実施形態を説明する。当業者は、これらの図および本明細書の説明に照らして、過度の実験なしで本発明を実施することができるであろう。 The present invention includes all combinations of aspects, embodiments, and subordinate embodiments of the invention disclosed herein.
The following figures form part of this specification and illustrate exemplary embodiments of the claimed invention. Those skilled in the art will be able to practice the invention without undue experimentation in the light of these figures and the description herein.

エボラウイルスに対する様々な組成物のインビトロ用量応答抗ウイルス活性を要約する図表を示す。Figure 3 shows a chart summarizing the in vitro dose response antiviral activity of various compositions against Ebolavirus. エボラウイルスに対する様々な組成物のインビトロ用量応答抗ウイルス活性を要約する図表を示す。Figure 3 shows a chart summarizing the in vitro dose response antiviral activity of various compositions against Ebolavirus. マールブルグウイルスに対する様々な組成物のインビトロ用量応答抗ウイルス活性を要約する図表を示す。Figure 3 shows a chart summarizing the in vitro dose response antiviral activity of various compositions against Marburg virus. マールブルグウイルスに対する様々な組成物のインビトロ用量応答抗ウイルス活性を要約する図表を示す。Figure 3 shows a chart summarizing the in vitro dose response antiviral activity of various compositions against Marburg virus. Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞におけるジカウイルス（ＳＩＫＶ株ＰＲＶＡＢＣ５９）に対するオレアンドリンのインビトロ用量応答抗ウイルス活性を要約する図表を示す。FIG. 3 shows a chart summarizing the in vitro dose response antiviral activity of oleandrin against Zika virus (SIKV strain PRVABC59) in Vero E6 cells. Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞におけるジカウイルス（ＳＩＫＶ株ＰＲＶＡＢＣ５９）に対するジゴキシンのインビトロ用量応答抗ウイルス活性を要約する図表を示す。FIG. 3 shows a chart summarizing the in vitro dose response antiviral activity of digoxin against Zika virus (SIKV strain PRVABC59) in Vero E6 cells. Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞におけるエボラウイルスに対する様々な組成物（オレアンドリン、ジゴキシン、およびＰＢＩ－０５２０４）のインビトロ用量応答抗ウイルス活性を要約する図表を示す。FIG. 3 shows a chart summarizing the in vitro dose-responsive antiviral activity of various compositions (oleandrin, digoxin, and PBI-05204) against Ebolavirus in Vero E6 cells. Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞におけるマールブルグウイルスに対する様々な組成物（オレアンドリン、ジゴキシン、およびＰＢＩ－０５２０４）のインビトロ用量応答抗ウイルス活性を要約する図表を示す。FIG. 6 shows a chart summarizing the in vitro dose-responsive antiviral activity of various compositions (oleandrin, digoxin, and PBI-05204) against Marburg virus in Vero E6 cells. 様々な組成物（オレアンドリン、ジゴキシン、およびＰＢＩ－０５２０４）の存在下でのＶｅｒｏ Ｅ６細胞のインビトロ細胞生存率を要約する図表を示す。FIG. 3 shows a chart summarizing the in vitro cell viability of Vero E6 cells in the presence of various compositions (oleandrin, digoxin, and PBI-05204). 組成物（オレアンドリンおよびＰＢＩ－０５２０４）の、ウイルスへの曝露後すぐにＶｅｒｏ Ｅ６細胞におけるエボラウイルスを阻害する能力を要約する図表を示し、図１０Ａは感染後２時間である。FIG. 10A shows a chart summarizing the ability of the composition (Oleandrin and PBI-05204) to inhibit Ebola virus in Vero E6 cells immediately after exposure to the virus, FIG. 10A is 2 hours after infection. 組成物（オレアンドリンおよびＰＢＩ－０５２０４）の、ウイルスへの曝露後すぐにＶｅｒｏ Ｅ６細胞におけるエボラウイルスを阻害する能力を要約する図表を示し、図１０Ｂは感染後２４時間である。FIG. 10B shows a chart summarizing the ability of the composition (Oleandrin and PBI-05204) to inhibit Ebola virus in Vero E6 cells immediately after exposure to the virus, FIG. 10B is 24 hours post-infection. 組成物（オレアンドリンおよびＰＢＩ－０５２０４）の、ウイルスへの曝露後すぐにＶｅｒｏ Ｅ６細胞におけるマールブルグウイルスを阻害する能力を要約する図表を示し、図１１Ａは感染後２時間である。FIG. 11A shows a chart summarizing the ability of the composition (Oleandrin and PBI-05204) to inhibit Marburg virus in Vero E6 cells immediately after exposure to the virus, FIG. 11A is 2 hours after infection. 組成物（オレアンドリンおよびＰＢＩ－０５２０４）の、ウイルスへの曝露後すぐにＶｅｒｏ Ｅ６細胞におけるマールブルグウイルスを阻害する能力を要約する図表を示し、図１１Ｂは感染後２４時間である。FIG. 11B shows a chart summarizing the ability of the composition (Oleandrin and PBI-05204) to inhibit Marburg virus in Vero E6 cells immediately after exposure to the virus, FIG. 11B is 24 hours post-infection. 組成物（オレアンドリンおよびＰＢＩ－０５２０４）の、オレアンドリンに曝露されたウイルス感染したＶｅｒｏ Ｅ６細胞による感染性子孫の生成を阻害する能力を要約する図表を示し、図１２Ａはエボラウイルスである。FIG. 12A shows a chart summarizing the ability of the composition (oleandrin and PBI-05204) to inhibit the production of infectious offspring by virus-infected Vero E6 cells exposed to oleandrin, where FIG. 12A is Ebolavirus. .. 組成物（オレアンドリンおよびＰＢＩ－０５２０４）の、オレアンドリンに曝露されたウイルス感染したＶｅｒｏ Ｅ６細胞による感染性子孫の生成を阻害する能力を要約する図表を示し、図１２Ｂはマールブルグウイルスである。FIG. 12B shows a chart summarizing the ability of the composition (oleandrin and PBI-05204) to inhibit the production of infectious offspring by virus-infected Vero E6 cells exposed to oleandrin, where FIG. 12B is Marburg virus. .. Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞におけるベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス（図１３Ａ）に対する様々な組成物（オレアンドリン、ジゴキシン、およびＰＢＩ－０５２０４）のインビトロ用量応答抗ウイルス活性を要約する図表を示す。FIG. 3 shows a chart summarizing the in vitro dose-responsive antiviral activity of various compositions (oleandrin, digoxin, and PBI-05204) against Venezuelan encephalomyelitis virus (FIG. 13A) in Vero E6 cells. Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞における西部ウマ脳脊髄炎ウイルス（図１３Ｂ）に対する様々な組成物（オレアンドリン、ジゴキシン、およびＰＢＩ－０５２０４）のインビトロ用量応答抗ウイルス活性を要約する図表を示す。FIG. 3 shows a chart summarizing the in vitro dose-responsive antiviral activity of various compositions (oleandrin, digoxin, and PBI-05204) against western horse encephalomyelitis virus (FIG. 13B) in Vero E6 cells.

本発明は、有効量の抗ウイルス組成物（または抗ウイルス組成物および少なくとも１つの薬学的賦形剤を含む薬学的組成物）の対象への慢性投与により、対象のウイルス感染を治療する方法を提供する。薬学的組成物は、対象に最適な投与計画に従って投与され、用量および投与計画の好適性は、ウイルス感染の従来の臨床慣行および臨床治療エンドポイントに従って臨床的に決定される。 The present invention describes a method of treating a viral infection in a subject by chronic administration of an effective amount of the antiviral composition (or pharmaceutical composition comprising the antiviral composition and at least one pharmaceutical excipient) to the subject. offer. The pharmaceutical composition is administered according to the optimal dosing regimen for the subject, and the dosage and dosing regimen suitability are clinically determined according to conventional clinical practices and clinical treatment endpoints of viral infection.

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物、例えば、ネコ、イヌ、マウス、モルモット、ウマ、ウシ、ヒツジ、およびヒトなどの温血動物を意味すると解釈される。 As used herein, the term "subject" is to be construed to mean warm-blooded animals such as mammals, such as cats, dogs, mice, guinea pigs, horses, cows, sheep, and humans.

本明細書で使用される場合、ウイルス感染のリスクのある対象は、ａ）蚊、特にＡｅｄｅｓ種（Ａｅｄｅｓ ｅｇｙｐｔｉ、Ａｅｄｅｓ ａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ）の蚊が生息する範囲内の地理的地域に住んでいる対象、ｂ）ウイルス感染を有する人または人々と一緒にまたはその近くに住んでいる対象、ｃ）ウイルス感染を有する人と性的関係を有する対象、ｄ）ダニ、特にＩｘｏｄｅｓ種（Ｉｘｏｄｅｓ ｍａｒｘ、Ｉｘｏｄｅｓ ｓｃａｐｕｌａｒｉｓ、またはＩｘｏｄｅｓ ｃｏｏｋｅ種）のダニが生息する範囲内の地理的地域に住んでいる対象、ｅ）オオコウモリが生息する範囲内の地理的地域に住んでいる対象、ｆ）熱帯地方に住んでいる対象、ｇ）アフリカに住んでいる対象、ｈ）ウイルス感染を有する他の対象の体液と接触している対象、ｉ）子供、またはｊ）弱まった免疫系を有する対象である。いくつかの実施形態では、対象は、女性、妊娠することができる女性、または妊娠中の女性である。 As used herein, subjects at risk of viral infection are a) subjects living in geographic areas within the habitat of mosquitoes, especially Aedes species (Aedes egipti, Aedes albopictus), b. ) Subjects who live with or near people with or near a person with a viral infection, c) Subjects who have a sexual relationship with a person with a viral infection, d) Mites, especially the Ixodes species (Ixodes marx, Ixodes scalaris, or). Targets living in geographical areas within the range inhabited by ticks of the Virus species), e) Targets living in geographical areas within the range inhabited by bats, f) Targets living in tropical regions, g) subjects living in Africa, h) subjects in contact with the body fluids of other subjects with viral infections, i) children, or j) subjects with a weakened immune system. In some embodiments, the subject is a woman, a woman who can become pregnant, or a pregnant woman.

本発明に従って治療される対象は、治療応答を示すであろう。「治療応答」とは、ウイルス感染に罹患している対象が、強心配糖体による治療の結果として、以下の臨床的利益：対象の血液もしくは血漿中の活性ウイルス力価の低減、対象の血液もしくは血漿からの活性ウイルスの根絶、感染の改善、感染に関連する症状の発生の低減、感染の部分的もしくは完全な寛解、または感染の進行までの時間の増加の少なくとも１つを享受することを意味する。治療応答は、完全または部分的な治療応答であり得る。 Subjects treated according to the present invention will exhibit a therapeutic response. "Therapeutic response" means that a subject suffering from a viral infection has the following clinical benefits as a result of treatment with a highly worried sugar: reduction of active viral titer in the subject's blood or plasma, subject's blood. Alternatively, enjoy at least one of eradication of the active virus from the blood, improvement of the infection, reduction of the incidence of infection-related symptoms, partial or complete remission of the infection, or increased time to progression of the infection. means. The therapeutic response can be a complete or partial therapeutic response.

本明細書で使用される場合、「進行までの時間」は、ウイルス感染が診断（または治療）されてから感染が悪化し始めるまでの期間、長さ、または持続時間である。それは、感染のさらなる進行なしで感染のレベルが維持される期間であり、感染が再び進行し始めると、期間は終了する。疾患の進行は、治療の開始前または開始時に感染に罹患している対象を「病期分類」することにより決定される。例えば、対象の健康は、治療の開始前または開始時に決定される。次いで、対象は。強心配糖体により治療され、ウイルス力価は、定期的に監視される。後のいくつかの時点で、感染の症状が悪化し、したがって感染の進行および「進行までの時間」の終了をマークし得る。感染が進行しなかった間の期間、または感染のレベルもしくは重症度が悪化しなかった間の期間が、「進行までの時間」である。 As used herein, "time to progression" is the time, length, or duration from the diagnosis (or treatment) of a viral infection to the onset of exacerbation of the infection. It is the period during which the level of infection is maintained without further progression of the infection, and ends when the infection begins to progress again. Disease progression is determined by "staging" subjects affected with the infection before or at the start of treatment. For example, the health of a subject is determined before or at the start of treatment. Then the subject is. Treated with cardiac glycosides, viral titers are monitored regularly. At some point later, the symptoms of the infection may worsen, thus marking the progression of the infection and the end of the "time to progression". The period during which the infection has not progressed, or the period during which the level or severity of the infection has not worsened, is the "time to progress".

投与計画には、投与スケジュールに従って投与される１つ以上の強心配糖体の治療関連用量（または有効用量）が含まれる。したがって、治療関連用量は、抗ウイルス組成物による治療に対するウイルス感染の治療応答が観察され、かつ対象に、過剰量の望ましくないまたは有害な副作用なしで抗ウイルス組成物を投与することができる治療用量である。治療関連用量は、患者にいくつかの副作用を引き起こし得るが、対象にとって致命的ではない。それは、抗ウイルス組成物を投与されている対象に対する臨床的利益のレベルが、抗ウイルス組成物またはその構成成分（複数可）の投与により対象によって経験される有害な副作用のレベルを超える用量である。治療関連用量は、様々な確立された薬理学、薬力学、および薬物動態学の原則に従って、対象により異なるであろう。しかしながら、治療関連用量（例えば、オレアンドリンに対する）は、典型的には、２５マイクログラム、１００マイクログラム、２５０マイクログラム、５００マイクログラム、または７５０マイクログラムの強心配糖体／日を超えないか、またはそれは用量あたり２５～７５０マイクログラムの強心配糖体の範囲にあり得る。対象において標的治療結果を提供するために必要な抗ウイルス組成物の実際の量は、薬局の基本原則に従って対象毎に異なり得ることは、当該技術分野で既知である。 The dosing regimen includes a treatment-related dose (or effective dose) of one or more cardiac glycosides administered according to the dosing schedule. Therefore, the treatment-related dose is a therapeutic dose at which the therapeutic response of the viral infection to treatment with the antiviral composition is observed and the subject can be administered the antiviral composition without an excessive amount of unwanted or adverse side effects. Is. Treatment-related doses can cause some side effects in the patient, but are not fatal to the subject. It is a dose at which the level of clinical benefit to a subject receiving the antiviral composition exceeds the level of adverse side effects experienced by the subject by administration of the antiviral composition or its constituents (s). .. Treatment-related doses will vary from subject to subject according to various established pharmacological, pharmacodynamic, and pharmacokinetic principles. However, treatment-related doses (eg, for oleandrin) typically do not exceed 25 micrograms, 100 micrograms, 250 micrograms, 500 micrograms, or 750 micrograms of anxious sugars / day. Or it can be in the range of 25-750 micrograms of anxious sugars per dose. It is known in the art that the actual amount of antiviral composition required to provide targeted therapeutic results in a subject may vary from subject to subject according to the basic principles of the pharmacy.

治療関連用量は、ウイルス感染の治療に通常使用される任意の投与計画に従って投与することができる。治療関連用量は、１日１回、２回、３回、またはそれ以上投与することができる。それは、１日おき、３日おき、４日おき、５日おき、半週毎、毎週、隔週、３週間おき、４週間おき、毎月、隔月、半月毎、３ヶ月おき、４ヶ月おき、半年毎、毎年、または上記のいずれかの組み合わせに従って投与され、好適な投与スケジュールに到達する。例えば、治療関連用量は、１週間以上にわたって１日１回以上投与することができる。 Treatment-related doses can be administered according to any dosing regimen commonly used to treat viral infections. Treatment-related doses can be administered once, twice, three times or more daily. It is every other day, every three days, every four days, every five days, every six months, every week, every other week, every three weeks, every four weeks, every month, every other month, every three months, every three months, every six months. Administered annually, annually, or according to any combination of the above to reach a suitable dosing schedule. For example, treatment-related doses can be administered at least once daily for a week or longer.

実施例１５は、その両方ともがフィロウイルスであるエボラウイルス（図１および２）およびマールブルグウイルス（図３および４）感染の治療のためのオレアンドリン（唯一の活性として）、Ａｎｖｉｒｚｅｌ、およびＰＢＩ－０５２０４（Ｎｅｒｉｕｍ ｏｌｅａｎｄｅｒの超臨界流体（ＳＣＦ）抽出物）を含む組成物の有効性を評価するために使用されるインビトロアッセイの詳細な説明を提供する。 Example 15 is oleandrin (as the only activity), in vitro, and PBI for the treatment of Ebolavirus (FIGS. 1 and 2) and Marburg virus (FIGS. 3 and 4) infections, both of which are filoviruses. A detailed description of an in vitro assay used to evaluate the efficacy of a composition comprising -05204 (Nerium oleander's supercritical fluid (SCF) extract) is provided.

実験は、組成物を４０ｍｉｃｒｏｇ／ｍＬで細胞に添加し、次いで、ウイルスを添加して１時間インキュベートすることにより準備した。ウイルスの細胞への添加の際、組成物の最終濃度は、２０ｍｉｃｒｏｇ／ｍＬである。異なる量のオレアンドリンを含む組成物は、それらが含むオレアンドリンの濃度に応じて調節し、モル濃度に変換することができる。図１～４は、抽出物のオレアンドリン含有量に基づいた有効性を示す。ＯＬ自体が有効である。ＯＬ、ＯＡ、ＵＡ、およびＢＡを含むＮｅｒｉｕｍ ｏｌｅａｎｄｅｒのＳＣＦ抽出物であるＰＢＩ－０５２０４は、ＯＬ自体よりも実質的に有効である。Ｎｅｒｉｕｍ ｏｌｅａｎｄｅｒの熱水抽出物であるＡｎｖｉｒｚｅｌは、ＯＬ自体よりも有効である。両方の抽出物は、ナノモル範囲で有効性を明確に示す。ＰＢＩ－０５２０４抽出物のオレアンドリンの割合（１．７４％）は、Ａｎｖｉｒｚｅｌの割合（０．４５９％、４．５９ｍｉｃｒｏｇ／ｍｇ）よりも高い。ＰＢＩ－０５２０４の最も高い用量では、ＥＢＯＶおよびＭＡＲＶ感染を完全に阻害したが、ａｎｖｉｒｚｅｌで２０ｍｉｃｒｏｇ／ｍＬを超える用量では毒性が観察されるため、Ａｎｖｉｒｚｅｌは完全な阻害を示さなかった。データは、ＰＢＩ－０５２０４のエボラウイルスおよびマールブルグウイルスに対する最も高い抗ウイルス活性を示す。ＰＢＩ－０５２０４のトリテルペンの組み合わせは、オレアンドリンの抗ウイルス活性が増加させた。 Experiments were prepared by adding the composition to cells at 40 microg / mL, then adding the virus and incubating for 1 hour. Upon addition of the virus to the cells, the final concentration of the composition is 20 microg / mL. Compositions containing different amounts of oleandrin can be adjusted according to the concentration of oleandrin they contain and converted to molar concentration. FIGS. 1-4 show efficacy based on the oleandrin content of the extract. The office lady itself is effective. PBI-05204, an SCF extract of Nerium oleander containing OL, OA, UA, and BA, is substantially more effective than OL itself. Anvirzel, a hot water extract of Nerium oleander, is more effective than OL itself. Both extracts clearly demonstrate efficacy in the nanomolar range. The proportion of oleandrin (1.74%) in the PBI-05204 extract is higher than the proportion of Anvirzel (0.459%, 4.59 microg / mg). The highest dose of PBI-05204 completely inhibited EBOV and MARV infection, but Anvirzel did not show complete inhibition as toxicity was observed at doses above 20 microg / mL with anvirzel. The data show the highest antiviral activity of PBI-05204 against Ebola and Marburg viruses. The combination of PBI-05204 triterpenes increased the antiviral activity of oleandrin.

実施例６は、ジカウイルス（フラビウイルス）感染の治療のための強心配糖体の有効性を評価するために使用されるインビトロアッセイの詳細な説明を提供する。Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞に、オレアンドリン（図５）またはジゴキシン（図６）の存在下で、０．２のＭＯＩでジカウイルス（ＺＩＫＶ株ＰＲＶＡＢＣ５９）を感染させた。細胞を、ウイルスおよび強心配糖体とともに１時間インキュベートした後、接種物および非吸収強心配糖体（存在する場合）を除去した。細胞を、新鮮な培地に浸し、４８時間インキュベートした後、それらをホルマリンで固定し、ＺＩＫＶ感染を染色した。データは、両方の強心配糖体のジカウイルスに対する抗ウイルス活性を示すが、しかしながら、オレアンドリンは、ジゴキシンよりも高い（ほぼ８倍高い）抗ウイルス活性を示した。 Example 6 provides a detailed description of the in vitro assay used to assess the efficacy of cardiac glycosides for the treatment of Zika virus (flavivirus) infections. Vero E6 cells were infected with Zika virus (ZIKV strain PRVABC59) with a MOI of 0.2 in the presence of oleandrin (FIG. 5) or digoxin (FIG. 6). The cells were incubated with virus and cardiac glycoside for 1 hour before inoculation and non-absorbable cardiac glycoside (if any) were removed. The cells were soaked in fresh medium and incubated for 48 hours, then fixed with formalin and stained with ZIKV infection. The data show antiviral activity of both cardiac glycosides against Zika virus, however, oleandrin showed higher (almost eight-fold) antiviral activity than digoxin.

実施例１４は、ジカウイルスおよびデングウイルスに対する試験組成物の抗ウイルス活性を評価するために使用されるアッセイの詳細な説明を提供する。データは、オレアンドリンが、ジカウイルスおよびデング熱ウイルスに対する有効性を示すことを示す。 Example 14 provides a detailed description of the assay used to assess the antiviral activity of the test composition against Zika virus and dengue virus. The data show that oleandrin is effective against Zika virus and dengue virus.

図７は、Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞におけるエボラウイルス（ＥＢＯＶ）に対する様々な組成物（オレアンドリン、ジゴキシン、およびＰＢＩ－０５２０４）のインビトロ用量応答抗ウイルス活性を要約する図表である。図８は、Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞におけるマールブルグウイルス（ＭＡＲＶ）に対する様々な組成物（オレアンドリン、ジゴキシン、およびＰＢＩ－０５２０４）のインビトロ用量応答抗ウイルス活性を要約する図表を示す。図９は、様々な組成物（オレアンドリン、ジゴキシン、およびＰＢＩ－０５２０４）の存在下でのＶｅｒｏ Ｅ６細胞のインビトロ細胞生存率を要約する図表を示す。図７～８では、ウイルス感染前に宿主細胞を組成物に曝露した。Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞に、オレアンドリン、ジゴキシン、またはオレアンドリン含有植物抽出物であるＰＢＩ－０５２０４の存在下でＥＢＯＶ／Ｋｉｋ（図７、ＭＯＩ＝１）またはＭＡＲＶ／Ｃｉ６７（図８、ＭＯＩ＝１）を感染させた。１時間後、接種物および化合物を除去し、新鮮な培地を細胞に添加した。４８時間後、細胞を固定して免疫染色し、ＥＢＯＶまたはＭＡＲＶに感染した細胞を検出した。感染した細胞を、Ｏｐｅｒｅｔｔａを使用して数えた。 FIG. 7 is a chart summarizing the in vitro dose-responsive antiviral activity of various compositions (oleandrin, digoxin, and PBI-05204) against Ebolavirus (EBOV) in Vero E6 cells. FIG. 8 shows a chart summarizing the in vitro dose-responsive antiviral activity of various compositions (oleandrin, digoxin, and PBI-05204) against Marburg virus (MARV) in Vero E6 cells. FIG. 9 shows a chart summarizing the in vitro cell viability of Vero E6 cells in the presence of various compositions (oleandrin, digoxin, and PBI-05204). In FIGS. 7-8, host cells were exposed to the composition prior to viral infection. EBOV / Kik (FIG. 7, MOI = 1) or MARV / Ci67 (FIG. 8, MOI = 1) in the presence of oleandrin, digoxin, or oleandrin-containing plant extract PBI-05204 in Vero E6 cells. ) Was infected. After 1 hour, the inoculum and compounds were removed and fresh medium was added to the cells. After 48 hours, cells were fixed and immunostained to detect EBOV or MARV infected cells. Infected cells were counted using Operetta.

抗ウイルス活性に関して、偽陽性が観察されないことを確実にするために、組成物の存在下での細胞生存率を試験した。図９のデータについては、Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞を上記の化合物で処理した。ＡＴＰレベルは、細胞生存率の測定としてＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏによって測定された。オレアンドリン、ジゴキシン、およびＰＢＩ－０５２０４は、細胞生存率を低減しないことが判定され、これは、本明細書の他の図で詳述される抗ウイルス活性が、個々の化合物の細胞毒性によって引き起こされる偽陽性によるものではないことを意味する。 Cell viability in the presence of the composition was tested to ensure that no false positives were observed for antiviral activity. For the data in FIG. 9, Vero E6 cells were treated with the above compounds. ATP levels were measured by CellTiter-Glo as a measure of cell viability. Oleandrin, digoxin, and PBI-05204 were determined not to reduce cell viability, which is due to the cytotoxicity of the individual compounds, the antiviral activity detailed in the other figures herein. It means that it is not due to the false positives caused.

したがって、本発明は、哺乳動物または宿主細胞のウイルス感染を治療する方法を提供し、方法は、当該ウイルス感染の罹患前に哺乳動物または宿主細胞に抗ウイルス組成物を投与し、それにより当該哺乳動物または宿主細胞のウイルス感染時に、抗ウイルス組成物が、ウイルス力価を低減し、ウイルス感染を改善、低減、または排除することを含む。 Accordingly, the present invention provides a method of treating a viral infection in a mammal or host cell, wherein the antiviral composition is administered to the mammal or host cell prior to the morbidity of the viral infection, thereby the mammal. Upon viral infection of an animal or host cell, the antiviral composition comprises reducing viral titer and improving, reducing or eliminating viral infection.

本発明の抗ウイルス組成物および方法はまた、抗ウイルス組成物の投与前に発生したウイルス感染の治療にも有用である。Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞に、ＥＢＯＶ（図１０Ａ、１０Ｂ）またはＭＡＲＶ（図１１Ａ、１１Ｂ）を感染させた。感染後２時間（図１０Ａ、１１Ａ）または感染後２４時間（図１０Ｂ、１１Ｂ）で、オレアンドリンまたはＰＢＩ－０５２０４を１時間細胞に添加し、次いで廃棄し、細胞を培養培地に戻した。 The antiviral compositions and methods of the present invention are also useful in treating viral infections that occur prior to administration of the antiviral composition. Vero E6 cells were infected with EBOV (FIGS. 10A, 10B) or MARV (FIGS. 11A, 11B). Two hours after infection (FIGS. 10A, 11A) or 24 hours after infection (FIGS. 10B, 11B), oleandrin or PBI-05204 was added to the cells for 1 hour, then discarded and the cells returned to culture medium.

図１０Ａおよび１０Ｂは、組成物（オレアンドリンおよびＰＢＩ－０５２０４）の、ウイルスへの曝露後すぐにＶｅｒｏ Ｅ６細胞におけるエボラウイルスを阻害する能力を要約する図表を示し、図１０Ａは感染後２時間、図１０Ｂは感染後２４時間である。抗ウイルス組成物が、ウイルス感染後２時間以内（または最大１２時間以内）に投与されると、抗ウイルス組成物は、有効な治療を提供し、ＥＢＯＶウイルス力価を低減する。２４時間後でも、ウイルス組成物は有効であるが、しかしながら、最初のウイルス感染が増加した後の時間が経過するにつれて、その有効性はより低くなる。同じ評価をＭＡＲＶで行った。図１１Ａおよび１１Ｂは、組成物（オレアンドリンおよびＰＢＩ－０５２０４）の、ウイルスへの曝露後すぐにＶｅｒｏ Ｅ６細胞におけるマールブルグウイルスを阻害する能力を要約する図表を示し、図１１Ａは感染後２時間、図１１Ｂは感染後２４時間である。抗ウイルス組成物が、ウイルス感染後２時間以内（または最大１２時間以内）に投与されると、抗ウイルス組成物は、有効な治療を提供し、ＭＡＲＶウイルス力価を低減する。２４時間後でも、ウイルス組成物は有効であるが、しかしながら、最初のウイルス感染が増加した後の時間が経過するにつれて、その有効性はより低くなる。 10A and 10B show a chart summarizing the ability of the composition (oleandrin and PBI-05204) to inhibit Ebola virus in Vero E6 cells immediately after exposure to the virus, FIG. 10A shows 2 hours after infection. , FIG. 10B is 24 hours after infection. When the antiviral composition is administered within 2 hours (or up to 12 hours) after virus infection, the antiviral composition provides effective treatment and reduces EBOV virus titers. Even after 24 hours, the viral composition is still effective, however, as time passes after the initial viral infection has increased, its effectiveness becomes less. The same evaluation was done on MARV. 11A and 11B show a chart summarizing the ability of the composition (oleandrin and PBI-05204) to inhibit Marburg virus in Vero E6 cells immediately after exposure to the virus, FIG. 11A shows 2 hours after infection. , FIG. 11B is 24 hours after infection. When the antiviral composition is administered within 2 hours (or up to 12 hours) after virus infection, the antiviral composition provides effective treatment and reduces MARV virus titers. Even after 24 hours, the viral composition is still effective, however, as time passes after the initial viral infection has increased, its effectiveness becomes less.

本明細書の組成物の抗ウイルス活性が、例えば、感染後２４時間以内にウイルス感染細胞の単一世代で低減されることを考慮し、抗ウイルス組成物がウイルス増殖を阻害することができるかどうかを評価し、それは感染性子孫の生成を阻害することを意味する。Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞に、オレアンドリンまたはＰＢＩ－０５２０４の存在下でＥＢＯＶまたはＭＡＲＶを感染させ、４８時間インキュベートした。感染した細胞培養物の上清を、新鮮なＶｅｒｏ Ｅ６細胞に継代し、１時間インキュベートし、次いで廃棄した。継代した上清を含む細胞を、４８時間インキュベートした。ＥＢＯＶ（Ｂ）またはＭＡＲＶ（Ｃ）に感染した細胞は、本明細書に記載されるように評価された。対照感染率は、ＥＢＯＶについては６６％、ＭＡＲＶについては６７％であった。本発明の抗ウイルス組成物は、感染性子孫の生成を阻害した。 Given that the antiviral activity of the compositions herein is reduced in a single generation of virus-infected cells, eg, within 24 hours after infection, can the antiviral composition inhibit viral growth? Evaluate, which means inhibit the production of infectious offspring. Vero E6 cells were infected with EBOV or MARV in the presence of oleandrin or PBI-05204 and incubated for 48 hours. The supernatant of the infected cell culture was subcultured into fresh Vero E6 cells, incubated for 1 hour, and then discarded. Cells containing the passaged supernatant were incubated for 48 hours. Cells infected with EBOV (B) or MARV (C) were evaluated as described herein. The control infection rate was 66% for EBOV and 67% for MARV. The antiviral composition of the present invention inhibited the production of infectious offspring.

したがって、本発明の抗ウイルス組成物は、ａ）ウイルスへの暴露後のウイルス感染を阻害するために、ウイルス感染の前に予防的に投与することができるか、ｂ）ウイルス複製および感染性子孫の生成を阻害もしくは低減するために、ウイルス感染後に投与することができるか、またはｃ）ａ）およびｂ）の組み合わせである。 Thus, the antiviral compositions of the invention can be a) prophylactically administered prior to viral infection to inhibit viral infection after exposure to the virus, or b) viral replication and infectious progeny. Can be administered after viral infection, or a combination of c) a) and b) to inhibit or reduce the production of.

トガウイルスのアルファウイルスに対する抗ウイルス組成物の抗ウイルス活性は、Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞においてＶＥＥウイルスおよびＷＥＥウイルスを使用して評価された。図１３Ａおよび１３Ｂは、Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞におけるベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス（図１３Ａ）および西部ウマ脳脊髄炎ウイルス（図１３Ｂ）に対する様々な組成物（オレアンドリン、ジゴキシン、およびＰＢＩ－０５２０４）のインビトロ用量応答抗ウイルス活性を要約する図表を示す。Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞に、示された化合物の存在下または非存在下で１８時間、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（図１３Ａ、ＭＯＩ＝０．０１）または西部ウマ脳炎ウイルス（図１３Ｂ、ＭＯＩ＝０．１）を感染させた。感染した細胞を、以前のように検出し、Ｏｐｅｒｅｔｔａで数えた。本発明の抗ウイルス組成物は、有効であることが見出された。 The antiviral activity of the Togavirus antiviral composition against alpha virus was assessed using VEE and WEE viruses in Vero E6 cells. 13A and 13B show in vitro compositions (oleandrin, digoxin, and PBI-05204) against Venezuelan encephalomyelitis virus (FIG. 13A) and western horse encephalomyelitis virus (FIG. 13B) in Vero E6 cells. A chart summarizing the dose-responsive antiviral activity is shown. Venezuelan equine encephalitis virus (Fig. 13A, MOI = 0.01) or Western equine encephalitis virus (Fig. 13B, MOI = 0.1) was applied to Vero E6 cells in the presence or absence of the indicated compound for 18 hours. Infected. Infected cells were detected as before and counted in Operetta. The antiviral composition of the present invention has been found to be effective.

したがって、本発明は、対象または宿主細胞において、フィロウイルス科のウイルス、フラビウイルス科のウイルス、またはトガウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染を治療する方法を提供し、方法は、有効量の抗ウイルス組成物を投与し、それによりウイルスを抗ウイルス組成物に曝露することおよび当該ウイルス感染を治療することを含む。 Accordingly, the present invention provides a method of treating a viral infection caused by a virus of the family Phylloviridae, a virus of the family Flaviviridae, or a virus of the family Togaviridae in a subject or host cell, wherein the method provides an effective amount of anti-virus. It involves administering the viral composition, thereby exposing the virus to the antiviral composition and treating the viral infection.

本明細書の組成物の抗ウイルス活性は、ライノウイルス感染に対して評価された。ライノウイルスは、ピコルナウイルス科およびエンテロウイルス属である。それは、エンベロープを有さず、（＋）極性のｓｓ－ＲＮＡウイルスである。オレアンドリンは、本明細書で用いられる濃度およびアッセイにおいてライノウイルスに対して不活性であることが見出された。 The antiviral activity of the compositions herein was assessed against rhinovirus infection. Rhinoviruses belong to the family Picornavirus and the genus Enterovirus. It is an envelopeless, (+) polar ss-RNA virus. Oleandrin was found to be inactive against rhinovirus at the concentrations and assays used herein.

ＰＢＩ－０５２０４（本明細書、およびその開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１２年５月２９日発行のＡｄｄｉｎｇｔｏｎのＵＳ８１８７６４４Ｂ２、２００８年７月２２日発行のＡｄｄｉｎｇｔｏｎのＵＳ７４０２３２５Ｂ２、２０１３年３月１２日発行のＡｄｄｉｎｇｔｏｎらのＵＳ８３９４４３４Ｂ２に記載される）は、主要な薬理学的に活性な構成成分として強心配糖体（オレアンドリン、ＯＬ）およびトリテルペン（オレアノール酸（ＯＡ）、ウルソール酸（ＵＡ）、およびベツリン酸（ＢＡ））を含む。ＯＬ対総トリテルペンのモル比は、約１：（１０～９６）である。ＯＡ：ＵＡ：ＢＡのモル比は、約７．８：７．４：１である。ＰＢＩ－０５２０４のＯＡ、ＵＡ、およびＢＡの組み合わせは、ＯＬ等モル基準で比較した場合、オレアンドリンの抗ウイルス活性を増加させる。ＰＢＩ－０４７１１は、ＰＢＩ－０５２０４の画分であるが、それは強心配糖体（ＯＬ）を含まない。ＰＢＩ－０４７１１のＯＡ：ＵＡ：ＢＡのモル比は、約３：２．２：１である。ＰＢＩ－０４７１１はまた、抗ウイルス活性も保有する。したがって、ＯＬ、ＯＡ、ＵＡ、およびＢＡを含む抗ウイルス組成物は、ＯＬの等モル含有量に基づいて、唯一の活性成分としてＯＬを含む組成物よりも有効である。いくつかの実施形態では、個々のトリテルペン対オレアンドリンのモル比は、以下の範囲である：２～８（ＯＡ）：２～８（ＵＡ）：０．１～１（ＢＡ）：０．５～１．５（ＯＬ）；または３～６（ＯＡ）：３～６（ＵＡ）：０．３～８（ＢＡ）：０．７～１．２（ＯＬ）；または４～５（ＯＡ）：４～５（ＵＡ）：０．４～０．７（ＢＡ）：０．９～１．１（ＯＬ）；または４．６（ＯＡ）：４．４（ＵＡ）：０．６（ＢＡ）：１（ＯＬ）。 PBI-05204 (US8187644B2 of Addington, issued May 29, 2012, US7402325B2, issued July 22, 2008, which is incorporated herein by reference in its entirety, March 2013, March 2013. (Described in US8394434B2 by Addington et al., Published 12th) are the major pharmacologically active constituents of the worrisome sugar (oleandrin, OL) and triterpenes (oleanolic acid (OA), ursolic acid (UA)). ), And bethulinic acid (BA)). The molar ratio of OL to total triterpenes is about 1: (10-96). The molar ratio of OA: UA: BA is about 7.8: 7.4: 1. The combination of OA, UA, and BA of PBI-05204 increases the antiviral activity of oleandrin when compared on an OL equimolar basis. PBI-04711 is a fraction of PBI-05204, but it does not contain cardiac glycosides (OLs). The molar ratio of OA: UA: BA of PBI-04711 is about 3: 2.2: 1. PBI-04711 also possesses antiviral activity. Therefore, antiviral compositions containing OL, OA, UA, and BA are more effective than compositions containing OL as the sole active ingredient, based on the equimolar content of OL. In some embodiments, the molar ratio of individual triterpene to oleandrin ranges from 2 to 8 (OA): 2 to 8 (UA): 0.1 to 1 (BA): 0. 5 to 1.5 (OL); or 3 to 6 (OA): 3 to 6 (UA): 0.3 to 8 (BA): 0.7 to 1.2 (OL); or 4 to 5 (OA) ): 4 to 5 (UA): 0.4 to 0.7 (BA): 0.9 to 1.1 (OL); or 4.6 (OA): 4.4 (UA): 0.6 ( BA): 1 (OL).

唯一の抗ウイルス剤としてオレアンドリンを含む抗ウイルス組成物は、本発明の範囲内にある。 Antiviral compositions comprising oleandrin as the sole antiviral agent are within the scope of the invention.

抗ウイルス剤としてオレアンドリンおよび複数のトリテルペンを含む抗ウイルス組成物は、本発明の範囲内にある。いくつかの実施形態では、抗ウイルス組成物は、オレアンドリン、オレアノール酸（その遊離酸、塩、誘導体、またはプロドラッグ）、ウルソール酸（その遊離酸、塩、誘導体、またはプロドラッグ）、およびベツリン酸（その遊離酸、塩、誘導体、またはプロドラッグ）を含む。化合物のモル比は、本明細書に記載される通りである。 Antiviral compositions comprising oleandrin and a plurality of triterpenes as antiviral agents are within the scope of the present invention. In some embodiments, the antiviral composition comprises oleandrin, oleanolic acid (its free acid, salt, derivative, or prodrug), ursolic acid (its free acid, salt, derivative, or prodrug), and. Includes bethulinic acid (its free acid, salt, derivative, or prodrug). The molar ratios of the compounds are as described herein.

主要な活性成分として複数のトリテルペンを含む（ステロイド、強心配糖体、および薬理学的に活性な成分を除くことを意味する）抗ウイルス組成物はまた、本発明の範囲内にある。上記のように、ＰＢＩ－０４７１１は。ＯＡ、ＵＡ、およびＢＡを主要な活性成分として含み、それは抗ウイルス活性を示す。いくつかの実施形態では、トリテルペンベースの抗ウイルス組成物は、ＯＡ、ＵＡ、およびＢＡを含み、それらの各々は独立して、その遊離酸形態、塩形態、重水素化形態、および誘導体形態から各発生時に選択される。 Antiviral compositions comprising multiple triterpenes as the major active ingredient (meaning excluding steroids, cardiac glycosides, and pharmacologically active ingredients) are also within the scope of the invention. As mentioned above, PBI-04711 is. It contains OA, UA, and BA as the major active ingredients, which exhibit antiviral activity. In some embodiments, the triterpene-based antiviral composition comprises OA, UA, and BA, each independently from its free acid form, salt form, deuterated form, and derivative form. Selected at each occurrence.

ＰＢＩ－０１０１１は、ＯＡ、ＵＡ、およびＢＡを含む改善されたトリテルペンベースの抗ウイルス組成物であり、ＯＡ：ＵＡ：ＢＡのモル比は、約９～１２：最大約２：最大約２、または約１０：約１：約１、または約９～１２：約０．１～２：約０．１～２、または約９～１１：約０．５～１．５：約０．５～１．５、または約９．５～１０．５：約０．７５～１．２５：約０．７５～１．２５、または約９．５～１０．５：約０．８～１．２：約０．８～１．２、または約９．７５～１０．５：約０．９～１．１：約０．９～１．１である。 PBI-01011 is an improved triterpene-based antiviral composition comprising OA, UA, and BA with a molar ratio of OA: UA: BA of about 9-12: up to about 2: up to about 2, or About 10: about 1: about 1, or about 9-12: about 0.1-2: about 0.1-2, or about 9-11: about 0.5-1.5: about 0.5-1 .5, or about 9.5 to 10.5: about 0.75 to 1.25: about 0.75 to 1.25, or about 9.5 to 10.5: about 0.8 to 1.2: It is about 0.8 to 1.2, or about 9.75 to 10.5: about 0.9 to 1.1: about 0.9 to 1.1.

いくつかの実施形態では、抗ウイルス組成物は、本明細書に記載されるように、ＯＡ対ＵＡのモル比で存在する少なくともオレアノール酸（その遊離酸、塩、誘導体、またはプロドラッグ）およびウルソール酸（その遊離酸、塩、誘導体、またはプロドラッグ）を含む。ＯＡは、ＵＡを超える大モル過剰で存在する。 In some embodiments, the antiviral composition is at least oleanolic acid (its free acid, salt, derivative, or prodrug) and ursole present in a molar ratio of OA to UA, as described herein. Includes acids (its free acids, salts, derivatives, or prodrugs). OA is present in large molar excesses above UA.

いくつかの実施形態では、抗ウイルス組成物は、本明細書に記載されるように、ＯＡ対ＢＡのモル比で存在する少なくともオレアノール酸（その遊離酸、塩、誘導体、またはプロドラッグ）およびベツリン酸（その遊離酸、塩、誘導体、またはプロドラッグ）を含む。ＯＡは、ＢＡを超える大モル過剰で存在する。 In some embodiments, the antiviral composition is at least oleanolic acid (its free acid, salt, derivative, or prodrug) and bethulin present in a molar ratio of OA to BA, as described herein. Includes acids (its free acids, salts, derivatives, or prodrugs). OA is present in large molar excesses above BA.

いくつかの実施形態では、抗ウイルス組成物は、本明細書に記載されるように、ＯＡ対ＵＡ対ＢＡのモル比で存在する少なくともオレアノール酸（その遊離酸、塩、誘導体、またはプロドラッグ）、ウルソール酸（その遊離酸、塩、誘導体、またはプロドラッグ）、およびベツリン酸（その遊離酸、塩、誘導体、またはプロドラッグ）を含む。ＯＡは、ＵＡおよびＢＡの両方を超える大モル過剰で存在する。 In some embodiments, the antiviral composition is at least oleanolic acid (its free acid, salt, derivative, or prodrug) present in a molar ratio of OA to UA to BA, as described herein. , Ursoleic acid (its free acid, salt, derivative, or prodrug), and bethuric acid (its free acid, salt, derivative, or prodrug). OA is present in large molar excesses above both UA and BA.

いくつかの実施形態では、トリテルペンベースの抗ウイルス組成物は、強心配糖体を除外する。 In some embodiments, the triterpene-based antiviral composition excludes cardiac glycosides.

一般に、フィロウイルス感染、フラビウイルス感染、またはトガウイルス感染を有する対象は、以下のように治療される。対象は、当該対象が当該ウイルスに感染しているかどうかを判定するために評価される。抗ウイルス組成物の投与が指示される。抗ウイルス組成物の初期用量は、一定期間（治療期間）、処方された投与計画に従って対象に投与される。対象の臨床応答および治療応答のレベルは、定期的に判定される。ある用量で治療応答のレベルが低すぎる場合、対象における治療応答の所望のレベルが達成されるまで、所定の用量漸増スケジュールに従って用量が漸増される。抗ウイルス組成物による対象の治療は、必要に応じて継続される。患者が感染自体の停止、感染に関連する症状の低減、および／または感染の進行の低減などの所望の臨床的エンドポイント（複数可）に達するまで、用量または投与計画が必要に応じて調節され得る。 In general, subjects with a filovirus infection, flavivirus infection, or togaviridae infection are treated as follows. A subject is evaluated to determine if the subject is infected with the virus. Administration of antiviral composition is instructed. The initial dose of the antiviral composition is administered to the subject for a period of time (treatment period) according to the prescribed dosing regimen. The level of clinical and therapeutic response of the subject is determined on a regular basis. If the level of therapeutic response is too low at a given dose, the dose is graded according to a given dose escalation schedule until the desired level of therapeutic response in the subject is achieved. Treatment of the subject with the antiviral composition is continued as needed. Dosages or dosing regimens are adjusted as needed until the patient reaches the desired clinical endpoint (s), such as cessation of the infection itself, reduction of infection-related symptoms, and / or reduction of infection progression. obtain.

臨床医が、抗ウイルス組成物および１つ以上の他の治療薬の組み合わせによりウイルス感染を有する対象を治療する意図があり、対象が有するウイルス感染が、当該１つ以上の他の治療薬による治療に少なくとも部分的に治療的に応答することが知られている場合、本発明の方法は、治療関連用量の抗ウイルス組成物および治療関連用量の当該１つ以上の他の治療薬を、それを必要とする対象に投与することを含み、抗ウイルス組成物は、第１の投与計画に従って投与され、１つ以上の他の治療薬は、第２の投与計画に従って投与される。いくつかの実施形態では、第１および第２の投与計画は同じである。いくつかの実施形態では、第１および第２の投与計画は異なる。 The clinician intends to treat a subject with a viral infection with a combination of an antiviral composition and one or more other therapeutic agents, and the subject's viral infection is treated with the one or more other therapeutic agents. If it is known to respond at least partially therapeutically to, the methods of the invention include a treatment-related dose of the antiviral composition and the treatment-related dose of the one or more other therapeutic agents thereof. The antiviral composition is administered according to the first dosing regimen, including administration to the subject in need, and one or more other therapeutic agents are administered according to the second dosing regimen. In some embodiments, the first and second dosing regimens are the same. In some embodiments, the first and second dosing regimens are different.

本発明の抗ウイルス組成物（複数可）は、一次抗ウイルス療法、補助抗ウイルス療法、または併用抗ウイルス療法として投与することができる。本発明の方法は、抗ウイルス組成物の少なくとも１つの他の既知の抗ウイルス組成物との別々の投与または同時投与を含み、本発明の抗ウイルス組成物は、既知の抗ウイルス組成物（化合物（複数可））またはウイルス感染に関連する症状を治療するための組成物の投与の前、その間、またはその後に投与され得ることを意味する。例えば、炎症、嘔吐、悪心、頭痛、発熱、下痢、悪心、蕁麻疹、結膜炎、倦怠感、筋肉痛、関節痛、発作、または麻痺を治療するために使用される薬剤は、本発明の抗ウイルス組成物とともに、またはそれとは別々に投与することができる。 The antiviral compositions of the invention (s) can be administered as primary antiviral therapy, adjuvant antiviral therapy, or combined antiviral therapy. The methods of the invention include separate or co-administration of the antiviral composition with at least one other known antiviral composition, wherein the antiviral composition of the invention is a known antiviral composition (compound). (Multiple)) or means that it can be administered before, during, or after administration of the composition for treating symptoms associated with a viral infection. For example, the agents used to treat inflammation, vomiting, nausea, headache, fever, diarrhea, nausea, urticaria, conjunctivitis, malaise, muscle pain, joint pain, seizures, or paralysis are the antiviral agents of the invention. It can be administered with or separately from the composition.

１つ以上の他の治療薬は、治療上有効であると臨床医が認識している用量および投与計画に従って、または治療有効以下であると臨床医が認識している用量で投与することができる。抗ウイルス組成物および１つ以上の他の治療薬の組み合わせの投与により提供される臨床的利益および／または治療効果は、相加的または相乗的であり得、そのようなレベルの利益または効果は、組み合わせの投与と個々の抗ウイルス組成物構成成分（複数可）および１つ以上の他の治療薬の投与との比較により決定されている。食品医薬品局、世界保健機関、欧州医薬品庁（Ｅ．Ｍ．Ｅ．Ａ．）、薬品・医薬品行政局（ＴＧＡ、オーストラリア）、全米保健機関（ＰＡＨＯ）、医薬品・医療機器***（Ｍｅｄｓａｆｅ、ニュージーランド）、または世界中の様々な保健省によって提案または説明されているような用量および投与計画に従って、１つ以上の他の治療薬を投与することができる。 One or more other therapeutic agents may be administered according to a dose and dosing regimen that the clinician perceives to be therapeutically effective, or at a dose that the clinician perceives to be less than therapeutically effective. .. The clinical benefits and / or therapeutic effects provided by administration of the antiviral composition and the combination of one or more other therapeutic agents can be additive or synergistic, and such levels of benefits or effects are , Combined administration and comparison with administration of individual antiviral composition components (s) and administration of one or more other therapeutic agents. Food and Drug Administration, World Health Organization, European Pharmaceutical Agency (EMEA), Pharmaceutical and Pharmaceutical Administration (TGA, Australia), National Health Organization (PAHO), Pharmaceutical and Medical Device Safety Agency (Medsafe, New Zealand) ), Or one or more other therapeutic agents can be administered according to doses and dosing regimens as proposed or described by various Ministry of Health around the world.

実施例５は、哺乳動物におけるジカウイルス感染の治療のための例示的な手順を提供する。実施例１２は、哺乳動物におけるフィロウイルス感染（エボラウイルス、マールブルグウイルス）の治療のための例示的な手順を提供する。実施例１３は、哺乳動物におけるフラビウイルス感染、黄熱病、デング熱、日本脳炎、西ナイルウイルス、ジカウイルス、ダニ媒介性脳炎、キャサヌール森林病、アルフルマ（Ａｌｋｈｕｒｍａ）病、オムスク出血熱、ポワッサンウイルス感染の治療のための例示的な手順を提供する。 Example 5 provides an exemplary procedure for the treatment of Zika virus infection in mammals. Example 12 provides an exemplary procedure for the treatment of filovirus infections (Ebolavirus, Marburg virus) in mammals. Example 13 is flavivirus infection, yellow fever, dengue fever, Japanese encephalitis, western Nile virus, decavirus, tick-borne encephalitis, Cassanur forest disease, Alkhurma disease, omsk hemorrhagic fever, Powassan virus infection in mammals. Provide an exemplary procedure for the treatment of the virus.

薬学的組成物中に存在する抗ウイルス化合物（複数可）（トリテルペン（複数可）、強心配糖体（複数可）など）は、それらの非修飾形態、塩形態、誘導体形態、またはそれらの組み合わせで存在し得る。本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、ａ）第１の化学物質に構造的に関連し、それから理論的に誘導可能な化学物質；ｂ）同様の第１の化合物から形成される化合物、もしくは第１の化合物の１つの原子が別の原子または原子の群で置き換えられた場合、別の第１の化合物から生じると考えられ得る化合物；ｃ）親化合物から誘導もしくは取得され、親化合物の必須要素を含む化合物；またはｄ）１つ以上のステップで同様の構造の第１の化合物から生成され得る化学化合物を意味すると解釈される。例えば、誘導体は、その重水素化形態、酸化形態、脱水、不飽和、ポリマー複合体化、またはグリコシル化形態を含み得るか、あるいはエステル、アミド、ラクトン、同族体、エーテル、チオエーテル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、複素環式、複素式環縮合、重合、ペグ化、ベンジリデニル、トリアゾリル、ピペラジニル、またはそれらの重水素化形態を含み得る。 The antiviral compounds (s) present in the pharmaceutical composition (triterpenes (s), cardiac glycosides (s), etc.) are in their unmodified form, salt form, derivative form, or a combination thereof. Can exist in. As used herein, the term "derivative" is a) a chemical that is structurally related to and then theoretically derivatable from the first chemical; b) formed from a similar first compound. Compounds, or compounds that may result from another first compound if one atom of the first compound is replaced by another atom or group of atoms; c) derived or obtained from the parent compound. , A compound containing the essential elements of the parent compound; or d) interpreted to mean a chemical compound that can be produced from a first compound of similar structure in one or more steps. For example, the derivative can include its dehydrogenated, oxidized, dehydrated, unsaturated, polymer complexed, or glycosylated forms, or ester, amide, lactone, homologous, ether, thioether, cyano, amino. , Alkylamino, sulfhydryl, heterocyclic, heterocyclic condensation, polymerization, pegation, benzidenyl, triazolyl, piperazinyl, or dehydrohydrogenated forms thereof.

本明細書で使用される場合、「オレアンドリン」という用語は、特に明記しない限り、オレアンドリンの全ての既知の形態を意味すると解釈される。オレアンドリンは、ラセミ体、光学的に純粋な形態、または光学的に濃縮された形態で存在し得る。Ｎｅｒｉｕｍ ｏｌｅａｎｄｅｒ植物材料は、例えば、テキサス州アタスコサのアルドリッジ・ナーサリーなどの商業的な植物供給業者から入手することができる。 As used herein, the term "oleandrin" is to be construed to mean all known forms of oleandrin, unless otherwise stated. Oleandrin can be present in racemic, optically pure, or optically enriched forms. Nerium oleander plant materials are available from commercial plant suppliers, for example, Aldridge Nursery in Atascosa, Texas.

超臨界流体（ＳＣＦ）抽出物は、ＵＳ７，４０２，３２５、ＵＳ８３９４４３４、ＵＳ８１８７６４４、またはＰＣＴ国際公開第ＷＰ２００７／０１６１７６Ａ２に詳述されるように調製することができ、それらの開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。抽出は、エタノールなどの改質剤（有機溶媒）の存在下または不在下で、超臨界二酸化炭素を使用して行うことができる。 Supercritical fluid (SCF) extracts can be prepared as detailed in US7,402,325, US8394434, US8187464, or PCT International Publication No. WP2007 / 016176A2, the entire disclosure of which is hereby referred to. Incorporated in the specification. Extraction can be carried out using supercritical carbon dioxide in the presence or absence of a modifier (organic solvent) such as ethanol.

強心配糖体、特にオレアンドリンを含む他の抽出物は、様々な異なるプロセスによって調製することができる。抽出物は、熱水抽出物の調製のための手順を説明するＤｒ．Ｈｕｓｅｙｉｎ Ｚｉｙａ Ｏｚｅｌ（米国特許第５，１３５，７４５号）によって開発されたプロセスに従って抽出物を調製することができる。水性抽出物には、分子量が２ＫＤ～３０ＫＤで変化するいくつかの多糖類、オレアンドリンおよびオレアンドリゲニン、オドロシドおよびネリタロシドが含まれると報告されている。多糖類には、酸性ホモポリガラクツロナンまたはアラビノガラツロナンが含まれると報告されている。Ｓｅｌｖａｒａｊらの米国特許第５，８６９，０６０号は、Ｎｅｒｉｕｍ種の熱水抽出物およびその生成方法、例えば、実施例２を開示している。次いで、得られた抽出物は、凍結乾燥され、粉末を生成することができる。米国特許第６，５６５，８９７号（米国登録前第２００２０１１４８５２号およびＳｅｌｖａｒａｊらのＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０００／０１６７９３号）は、実質的に減菌の抽出物の調製のための熱水抽出プロセスを開示している。Ｅｒｄｅｍｏｇｌｕら（Ｊ．Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００３）Ｎｏｖ．８９（１），１２３－１２９）は、抗侵害受容作用および抗炎症作用に基づいて、Ｎｅｒｉｕｍ ｏｌｅａｎｄｅｒを含む植物の水性抽出物およびエタノール抽出物の比較結果を開示している。Ｎｅｒｉｕｍ ｏｌｅａｎｄｅｒの有機溶媒抽出物もまた、Ａｄｏｍｅら（Ａｆｒ．Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉ．（２００３）Ａｕｇ．３（２），７７－８６；ｅｔｈａｎｏｌｉｃ ｅｘｔｒａｃｔ）、ｅｌ－Ｓｈａｚｌｙら（Ｊ．Ｅｇｙｐｔ Ｓｏｃ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．（１９９６），Ａｕｇ．２６（２），４６１－４７３；ｅｔｈａｎｏｌｉｃ ｅｘｔｒａｃｔ）、Ｂｅｇｕｍ ら（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９）Ｆｅｂ．５０（３），４３５－４３８；ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ ｅｘｔｒａｃｔ）、Ｚｉａら（Ｊ．Ｅｔｈｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９５）Ｎｏｖ．４９（１），３３－３９；ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ ｅｘｔｒａｃｔ）、およびＶｌａｓｅｎｋｏら（Ｆａｒｍａｔｓｉｉａ．（１９７２）Ｓｅｐｔ．－Ｏｃｔ．２１（５），４６－４７；ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｅｘｔｒａｃｔ）によって開示される。Ｓｉｎｇｈらの米国登録前特許出願公開第２００４０２４７６６０号は、癌の治療における使用のためのオレアンドリンのタンパク質安定化リポソーム製剤の調製を開示している。Ｓｉｎｇｈらの米国登録前特許出願公開第２００５００２６８４９号は、シクロデキストリンを含むオレアンドリンの水溶性製剤を開示している。Ｓｉｎｇｈらの米国登録前特許出願公開第２００４００８２５２１号は、熱水抽出物からのオレアンドリンのタンパク質安定化ナノ粒子製剤の調製を開示している。 Other extracts containing cardiac glycosides, especially oleandrin, can be prepared by a variety of different processes. The extract describes the procedure for preparing a hot water extract from Dr. Extracts can be prepared according to the process developed by Huseyin Ziya Ozel (US Pat. No. 5,135,745). Aqueous extracts are reported to contain several polysaccharides with molecular weights varying from 2KD to 30KD, oleandrin and oleandrigenin, odroside and neritaroside. Polysaccharides have been reported to include acidic homopolygalacturonan or arabinogaraturonan. US Pat. No. 5,869,060 of Selvaraj et al. Discloses a hot water extract of Nerium species and a method for producing the same, for example, Example 2. The resulting extract can then be lyophilized to produce a powder. US Pat. No. 6,565,897 (Pre-Registration No. 2002114852 and PCT International Publication No. WO 2000/016793 of Selvaraj et al.) Discloses a hot water extraction process for the preparation of substantially sterilized extracts. are doing. Erdemoglu et al. (J. Ethnopharmacol. (2003) Nov. 89 (1), 123-129) compared aqueous and ethanol extracts of plants containing Nerium oleander based on anti-nociceptive and anti-inflammatory effects. The results are disclosed. Organic solvent extracts of Nerium oleander were also found in Adobe et al. (Afr. Health Sci. (2003) Aug. 3 (2), 77-86; ethanolic extract), el-Shazly et al. (J. Egypt Soc. Parasitol. ), August 26 (2), 461-473; ethanolic extract), Begum et al. (Phytochemistry (1999) Feb. 50 (3), 435-438; metanolic extract), Zia et al. .49 (1), 33-39; mechanical extract), and Vlasenko et al. (Farmatsia. (1972) Sept.-Oct. 21 (5), 46-47; organic extract). US Pre-Registration Patent Application Publication No. 20040247660 of Singh et al. Discloses the preparation of a protein-stabilized liposomal formulation of oleandrin for use in the treatment of cancer. US Pre-Registration Patent Application Publication No. 20050026849 by Singh et al. Discloses a water-soluble preparation of oleandrin containing cyclodextrin. US Pre-Registration Patent Application Publication No. 200485221 of Singh et al. Discloses the preparation of a protein-stabilized nanoparticle formulation of oleandrin from a hot water extract.

抽出物はまた、それらの多糖類および炭水化物の含有量が異なる。熱水抽出物は、グルコースで調製された標準曲線に対して４０７．３グルコース当量単位の炭水化物を含むが、一方で、ＳＣＦ ＣＯ2抽出物の分析は、定量限界を下回る非常に低いレベルで見出された炭水化物レベルを見出した。しかしながら、Ｎｅｒｉｕｍ ｏｌｅａｎｄｅｒの熱水抽出物中の炭水化物の量は、ＳＣＦ ＣＯ2抽出物のそれよりも少なくとも１００倍多かった。ＳＣＦ抽出物の多糖類含有量は、０％、＜０．５％、＜０．１％、＜０．０５％、または＜０．０１％重量であり得る。いくつかの実施形態では、ＳＣＦ抽出物は、植物塊の抽出中に得られた多糖類を除外する。

Figure 2022075755000002


The extracts also differ in their polysaccharide and carbohydrate content. Hot water extracts contain 407.3 glucose equivalent units of carbohydrates relative to a standard curve prepared with glucose, while analysis of SCF CO 2 extracts is seen at very low levels below the quantification limit. Found the carbohydrate level given. However, the amount of carbohydrates in the hot water extract of Nerium oleander was at least 100 times higher than that of the SCF CO 2 extract. The polysaccharide content of the SCF extract can be 0%, <0.5%, <0.1%, <0.05%, or <0.01% by weight. In some embodiments, the SCF extract excludes the polysaccharides obtained during the extraction of the plant mass.

Figure 2022075755000002


ＳＣＦ ＣＯ2抽出物および熱水抽出物の部分的な組成物は、ＪＥＯＬ ＡｃｃｕＴＯＦ－ＤＡＲＴ質量分析計（ＪＥＯＬ ＵＳＡ、Ｐｅａｂｏｄｙ，ＭＡ，ＵＳＡ）で、ＤＡＲＴ ＴＯＦ－ＭＳ（飛行質量分析のリアルタイム時間の直接分析）によって決定した。 Partial compositions of SCF CO 2 and hot water extracts are JEOL AccuTOF-DART mass spectrometers (JEOL USA, Peabody, MA, USA) with DART TOF-MS (real-time time direct for flight mass spectrometry). It was determined by analysis).

Ｎｅｒｉｕｍ種またはＴｈｅｖｅｔｉａ種のＳＣＦ抽出物は、オレアンドリンおよびトリテルペンなどの薬理学的に活性な化合物の混合物である。ＳＣＦプロセスによって得られる抽出物は、周囲温度で実質的に水不溶性の、粘性の半固体である（溶媒を除去した後）。ＳＣＦ抽出物は、様々な異なる範囲の水溶性を有する多くの異なる構成成分を含む。超臨界流体プロセスからの抽出物は、重量で０．９重量％～２．５重量％のオレアンドリンまたは１．７重量％～２．１重量％のオレアンドリンまたは１．７重量％～２．０重量％のオレアンドリンの理論的範囲を含む。異なる量のオレアンドリンを含むＳＣＦ抽出物が得られている。一実施形態では、ＳＣＦ抽出物は、約２重量％のオレアンドリンを含む。ＳＣＦ抽出物は、熱水抽出物よりも３～１０倍高い濃度のオレアンドリンを含む。これは、ＨＰＬＣならびにＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（タンデム質量分析）分析の両方によって確認された。 SCF extracts of Nerium or Thevetia are mixtures of pharmacologically active compounds such as oleandrin and triterpenes. The extract obtained by the SCF process is a viscous semi-solid that is substantially water insoluble at ambient temperature (after removing the solvent). The SCF extract contains many different constituents with a variety of different ranges of water solubility. Extracts from supercritical fluid processes are 0.9% by weight to 2.5% by weight of oleandrin or 1.7% by weight to 2.1% by weight of oleandrin or 1.7% by weight. Includes a theoretical range of 2.0 wt% oleandrin. SCF extracts containing different amounts of oleandrin have been obtained. In one embodiment, the SCF extract contains about 2% by weight oleandrin. The SCF extract contains 3-10 times higher concentrations of oleandrin than the hot water extract. This was confirmed by both HPLC and LC / MS / MS (tandem mass spectrometry) analysis.

ＳＣＦ抽出物は、オレアンドリンおよびトリテルペンオレアノール酸、ベツリン酸およびウルソール酸、ならびに任意に本明細書に記載される他の構成成分を含む。オレアンドリンおよびトリテルペンの含有量は、バッチにより異なり得るが、しかしながら、変動の程度は過度ではない。例えば、ＳＣＦ抽出物（ＰＢＩ－０５２０４）のバッチは、これら４つの構成成分について分析され、以下の各々のおおよその量を含むことが見出された。

Figure 2022075755000003


ＷＲＴは、「に関する」を示す。 The SCF extract contains oleandrin and triterpene oleanolic acid, betulinic acid and ursolic acid, and optionally other constituents described herein. The contents of oleandrin and triterpenes may vary from batch to batch, however, the degree of variation is not excessive. For example, a batch of SCF extract (PBI-05204) was analyzed for these four components and found to contain an approximate amount of each of the following:

Figure 2022075755000003


WRT indicates "on".

個々の構成成分の含有量は、示された値に対して±２５％、±２０％、±１５％、±１０％、または±５％異なり得る。したがって、ＳＣＦ抽出物中のオレアンドリンの含有量は、ＳＣＦ抽出物の１ｍｇあたり２０ｍｇ±５ｍｇ（２０ｍｇの±２５％である）の範囲になる。 The content of the individual constituents can vary by ± 25%, ± 20%, ± 15%, ± 10%, or ± 5% with respect to the values shown. Therefore, the content of oleandrin in the SCF extract is in the range of 20 mg ± 5 mg (± 25% of 20 mg) per 1 mg of the SCF extract.

オレアンドリン、オレアノール酸、ウルソール酸、ベツリン酸、およびそれらの誘導体はまた、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（ｗｗｗ．ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）からも購入することができる。 Oleandrin, oleanolic acid, ursolic acid, bethulinic acid, and derivatives thereof can also be purchased from Sigma-Aldrich (www.sigmaaldrich.com; St. Louis, MO, USA).

本明細書で使用される場合、個々に命名されたトリテルペンは、それらの天然（非修飾、遊離酸）形態、それらの塩形態、誘導体形態、プロドラッグ形態、またはそれらの組み合わせで、各発生時に選択される。トリテルペンの重水素化形態を含む組成物およびそれを用いる使用方法もまた、本発明の範囲内にある。 As used herein, individually named triterpenes, in their natural (unmodified, free acid) form, their salt form, derivative form, prodrug form, or a combination thereof, at each development. Be selected. Compositions comprising deuterated forms of triterpenes and methods of use thereof are also within the scope of the invention.

オレアノール酸の誘導体、プロドラッグ、および塩は、２０１５年１月８日に公開されたＧｒｉｂｂｌｅらのＵＳ２０１５／００１１６２７Ａ１、２０１４年１１月２０日に公開されたＲｏｎｇらのＵＳ２０１４／０３４３１０８Ａ１、２０１４年１１月２０日に公開されたＸｕらのＵＳ２０１４／０３４３０６４Ａ１、２０１４年６月２６日に公開されたＡｎｄｅｒｓｏｎらのＵＳ２０１４／０１７９９２８Ａ１、２０１４年４月１０日に公開されたＢｅｎｄｅｒらのＵＳ２０１４／０１００２２７Ａ１、２０１４年３月２７日に公開されたＪｉａｎｇらのＵＳ２０１４／００８８１８８Ａ１、２０１４年３月２７日に公開されたＪｉａｎｇらのＵＳ２０１４／００８８１６３Ａ１、２０１４年３月６日に公開されたＪｉａｎｇらのＵＳ２０１４／００６６４０８Ａ１、２０１３年１１月２８日に公開されたＡｎｄｅｒｓｏｎらのＵＳ２０１３／０３１７００７Ａ１、２０１３年１１月１４日に公開されたＧｒｉｂｂｌｅらのＵＳ２０１３／０３０３６０７Ａ１、２０１２年９月２７日に公開されたＡｎｄｅｒｓｏｎらのＵＳ２０１２／０２４５３７４、２０１２年９月２０日に公開されたＪｉａｎｇらのＵＳ２０１２／０２３８７６７Ａ１、２０１２年９月２０日に公開されたＳｈｏｄｅらのＵＳ２０１２／０２３７６２９Ａ１、２０１２年８月２３日に公開されたＡｎｄｅｒｓｏｎらのＵＳ２０１２／０２１４８１４Ａ１、２０１２年６月２８日に公開されたＬｅｅらのＵＳ２０１２／０１６５２７９Ａ１、２０１１年１２月１日に公開されたＡｒｎｔｚｅｎらのＵＳ２０１１／０２９４７５２Ａ１、２０１１年４月２１日に公開されたＭａｊｅｅｄらのＵＳ２０１１／００９１３９８Ａ１、２０１０年７月２９日に公開されたＡｒｎｔｚｅｎらのＵＳ２０１０／０１８９８２４Ａ１、２０１０年２月２５日に公開されたＪｉａｎｇらのＵＳ２０１０／００４８９１１Ａ１、および２００６年４月６日に公開されたＡｒｎｔｚｅｎらのＵＳ２００６／００７３２２２Ａ１に開示されており、それらの開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。 Derivatives, prodrugs, and salts of oleanolic acid are described in Gribble et al. US2015 / 00122627A1 published January 8, 2015, and Rong et al. US2014 / 0343108A1, published November 20, 2014, November 2014. Xu et al.'S US2014 / 0343064A1 published on 20th, Anderson et al.'S US2014 / 0179928A1 published on June 26, 2014, Bender et al.'S US2014 / 0100227A1, 2014 3 published on April 10, 2014. April 27th, 2014, April 27th, 2014, April 27th, 2014, April 27th, 2014, April 27th, 2014, 2014, 2014. Anderson et al. US2013 / 0317007A1 published on November 28, Gribble et al. US2013 / 0303607A1 published on November 14, 2013, Anderson et al. US2012 / 0245374, 2012 published on September 27, 2012. US2012 / 0238767A1 of Jiang et al. Published on September 20, 2012, US2012 / 0237629A1 of Shode et al. Published on September 20, 2012, US2012 / 0214814A1 of Anderson et al. Published on August 23, 2012, Lee et al.'S US2012 / 0165279A1 published on June 28, 2012, Arntzen et al.'S US2011 / 0294752A1 published on December 1, 2011, and Majeed et al.'S US2011 / 0091398A1 published on April 21, 2011. , US2010 / 0189824A1 by Arntzen et al. Published on July 29, 2010, US2010 / 0048911A1 by Jiang et al. Published on February 25, 2010, and US2006 by Arntzen et al. Published on April 6, 2006. / 0073222A1 and the entire disclosure thereof is incorporated herein by reference.

ウルソール酸の誘導体、プロドラッグ、および塩は、２０１５年１月８日に公開されたＧｒｉｂｂｌｅらのＵＳ２０１５／００１１６２７Ａ１、２０１３年１１月１４日に公開されたＧｒｉｂｂｌｅらのＵＳ２０１３／０３０３６０７Ａ１、２０１５年８月６日に公開されたＹｏｏｎらのＵＳ２０１５／０２１８２０６Ａ１、２００４年１１月３０日に発行されたＦｒｉｔｓｃｈｅらのＵＳ６８２４８１１、２０１０年５月８日に発行されたＯｃｈｉａｉらのＵＳ７７１８６３５、２０１４年５月２０日に発行されたＬｉｎらのＵＳ８７２９０５５、および２０１５年９月１日に発行されたＹｏｏｎらのＵＳ９１２０８３９に開示されており、それらの開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。 Derivatives, prodrugs, and salts of ursoleic acid are described in Gribble et al. US2015 / 00122627A1, published January 8, 2015, Gribble et al. US2013 / 0303607A1, published November 14, 2013, August 2015. Yoon et al. US2015 / 0218206A1 published on 6th, Fritzche et al. US6824811 published on November 30, 2004, Ochiai et al. US7718635 published on May 8, 2010, May 20, 2014. It is disclosed in Lin et al.'S US8729055, published by Lin et al., And Yoon et al., US9120839, published on September 1, 2015, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference.

ベツリン酸の誘導体、プロドラッグ、および塩は、２０１５年１月８日に公開されたＧｒｉｂｂｌｅらのＵＳ２０１５／００１１６２７Ａ１、２０１３年１１月１４日に公開されたＧｒｉｂｂｌｅらのＵＳ２０１３／０３０３６０７Ａ１、２０１２年９月２０日に公開されたＳｈｏｄｅらのＵＳ２０１２／０２３７６２９Ａ１、２０１７年７月２０日に公開されたＲｅｇｕｅｉｒｏ－ＲｅｎらのＵＳ２０１７／０２０４１３３Ａ１、２０１７年４月６日に公開されたＮｉｔｚらのＵＳ２０１７／００９６４４６Ａ１、２０１５年１１月２６日に公開されたＰａｒｔｈａｓａｒａｄｈｉ ＲｅｄｄｙらのＵＳ２０１５／０３３７００４Ａ１、２０１５年４月３０日に公開されたＲｅｄｄｙらのＵＳ２０１５／０１１９３７３Ａ１、２０１４年１０月２日に公開されたＹａｎらのＵＳ２０１４／０２９６５４６Ａ１、２０１４年８月２８日に公開されたＳｗｉｄｏｒｓｋｉらのＵＳ２０１４／０２４３２９８Ａ１、２０１４年８月７日に公開されたＲｅｄｄｙらのＵＳ２０１４／０２２１３２８Ａ１、２０１４年３月６日に公開されたＬｅｕｎｉｓらのＵＳ２０１４／００６６４１６Ａ１、２０１３年３月１４日に公開されたＤｕｒｓｔらのＵＳ２０１３／００６５８６８Ａ１、２０１３年１月３１日に公開されたＲｅｇｕｅｉｒｏ－ＲｅｎらのＵＳ２０１３／００２９９５４Ａ１、２０１２年１１月２９日に公開されたＺｈａｎｇらのＵＳ２０１２／０３０２５３０Ａ１、２０１２年８月２３日に公開されたＰｏｗｅｒらのＵＳ２０１２／０２１４７７５Ａ１、２０１２年４月２６日に公開されたＨｏｎｄａらのＵＳ２０１２／０１０１１４９Ａ１、２０１１年９月１５日に公開されたＢｕｌｌｏｃｋらのＵＳ２０１１／０２２４１８２、２０１１年１２月２２日に公開されたＨｅｍｐらのＵＳ２０１１／０３１３１９１Ａ１、２０１１年９月１５日に公開されたＰｉｃｈｅｔｔｅらのＵＳ２０１１／０２２４１５９Ａ１、２０１１年９月８日に公開されたＰａｒｔｈａｓａｒａｄｈｉ ＲｅｄｄｙらのＵＳ２０１１／０２１８２０４、２００９年８月１３日に公開されたＳａｆｅらのＵＳ２００９／０２０３６６１Ａ１、２００９年５月２１日に公開されたＫｒａｓｕｔｓｋｙらのＵＳ２００９／０１３１７１４Ａ１、２００９年３月１９日に公開されたＫｒａｓｕｔｓｋｙらのＵＳ２００９／００７６２９０、２００９年３月１２日に公開されたＬｅｕｎｉｓらのＵＳ２００９／００６８２５７Ａ１、２００８年１１月２７日に公開されたＭｕｋｈｅｒｊｅｅらのＵＳ２００８／０２９３６８２、２００７年３月２９日に公開されたＰｅｚｚｕｔｏらのＵＳ２００７／００７２８３５Ａ１、２００６年１１月９日に公開されたＪａｎｓｅｎらのＵＳ２００６／０２５２７３３Ａ１、および２００６年１１月９日に公開されたＯ’ＮｅｉｌｌらのＵＳ２００６／０２５２７４Ａ１に開示されており、それらの開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。 Derivatives, prodrugs, and salts of bethuric acid are described in Gribble et al. US2015 / 00122627A1 published January 8, 2015, Gribble et al. US2013 / 0303607A1, published November 14, 2013, September 2012. US2012 / 0237629A1 of Shode et al. Published on 20th, US2017 / 0204133A1 of Regueiro-Ren et al. Published on July 20, 2017, US2017 / 0996446A1, 2015 of Nitz et al. Published on April 6, 2017. Parasaradhhi Reddy et al.'S US2015 / 0337004A1 published on November 26, 2015, Reddy et al.'S US2015 / 0119373A1 published on April 30, 2015, and Yan et al.'S US2014 / 0296546A1 published on October 2, 2014. , US2014 / 0243298A1 of Swidorski et al. Published on August 28, 2014, US2014 / 0221328A1 of Reddy et al. Published on August 7, 2014, US2014 / 2014 of Leunis et al. Published on March 6, 2014. 0066416A1, US2013 / 0065868A1 of Durst et al. Published on March 14, 2013, US2013 / 0029954A1 of Regueiro-Ren et al. Published on January 31, 2013, Zhang et al. Published on November 29, 2012. US2012 / 0302530A1, Power et al. US2012 / 0214775A1 published on August 23, 2012, Honda et al. US2012 / 0110149A1 published on April 26, 2012, Bulllock published on September 15, 2011. US2011 / 0224182, Hemp et al. US2011 / 0313191A1 published on December 22, 2011, Picchet et al. US2011 / 0224159A1 published on September 15, 2011, published on September 8, 2011. Saradhi Reddy et al. US2011 / 0218204, Safe et al. US2009 / 0203661A1 published on August 13, 2009, Krasutsky et al. US2009 / 0131714A1 published on May 21, 2009, published on March 19, 2009. US2009 / 0076290, 200 by Krasutsky et al. Leunis et al.'S US2009 / 0068257A1 published on March 12, 1997, Mukherjee et al.'S US2008 / 0293682 published on November 27, 2008, and Pezuto et al.'S US2007 / 0072835A1 published on March 29, 2007. , Jansen et al. US2006 / 0252733A1 published November 9, 2006, and O'Neill et al. US2006 / 025274A1 published November 9, 2006, see the entire disclosure. Is incorporated herein by.

抗ウイルス組成物は、任意の好適な薬学的に許容される剤形に製剤化することができる。非経口、耳、眼、鼻、吸入、頬側、舌下、経腸、局所、口腔、経口、および注射可能な剤形が特に有用である。特定の剤形には、固体または液体の剤形が含まれる。例示的な好適な剤形には、錠剤、カプセル、丸剤、カプレット、トローチ、サシェ、溶液、懸濁液、分散液、バイアル、バッグ、ボトル、注射液、ｉ．ｖ．（静脈内）、ｉ．ｍ．（筋肉内）またはｉ．ｐ．（腹腔内）投与可能な液体および薬科学の当業者に既知である他のそのような剤形が含まれる。 The antiviral composition can be formulated into any suitable pharmaceutically acceptable dosage form. Parenteral, ear, eye, nose, inhalation, buccal, sublingual, enteral, topical, oral, oral, and injectable dosage forms are particularly useful. Certain dosage forms include solid or liquid dosage forms. Exemplary suitable dosage forms include tablets, capsules, pills, caplets, troches, sachets, solutions, suspensions, dispersions, vials, bags, bottles, injections, i. v. (Intravenous), i. m. (Intramuscular) or i. p. Includes (intraperitoneal) administrable liquids and other such dosage forms known to those of skill in the art of pharmaceutical science.

抗ウイルス組成物を含む好適な剤形は、抗ウイルス組成物を本明細書に記載またはＰｉら（Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．（Ｍａｒ ２０１６），１３（８），１３５８－１３６６の“Ｕｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｓ ｆｏｒ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ ａｎｄ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ：ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ”）、Ｙａｎｇら（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎａｎｏｍｅｄ．（２０１３），８（１），２９１７－２９２６の“Ｓｅｌｆ－ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ：ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ”）、Ｌｉら（Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（２０１４），３７（６），９２６－９３７のＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ ｓｕｃｒｏｓｅ ｅｓｔｅｒ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｎａｎｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｗｅｔ ｂａｌｌ ｍｉｌｌｉｎｇ ｗｉｔｈ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ”）、Ｚｈａｎｇら（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（Ｊｕｎｅ ２０１４），１０３（６），１７１１－１７１９の“Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅｓ：ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ”）、Ｇｏｄｕｇｕら（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ（Ｍａｒ ２０１４），９（３）：ｅ８９９１９の“Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ ａｎｄ ｂｅｔｕｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ”）、Ｚｈａｏら（Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．（Ｓｅｐ ２０１４），２１（６），４６７－４７９の“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｔｕｌｉｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｏｒａｌ ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ ｄｒｕｇ ｂｙ ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ”）、Ｙａｎｇら（ＦｏｏｄＣｈｅｍ．（Ｍａｙ ２０１２），１３２（１），３１９－３２５の“Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｕｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｕｓｉｎｇ ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ａｎｔｉ－ｓｏｌｖｅｎｔ（ＳＡＳ）ｐｒｏｃｅｓｓ”）、Ｃａｏら（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．（Ａｕｇ．２０１２），９（８），２１２７－２１３５の“Ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ－ｌｉｎｋｅｄ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｄｉｅｓｔｅｒ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｆｏｒ ＰＥＰＴ１－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ”）、Ｌｉら（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（Ａｕｇ ２０１１），２８（８），２０２０－２０３３の“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｓｕｃｒｏｓｅ ｅｓｔｅｒ－ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｎａｎｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ ｏｆ ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ”）、Ｔｏｎｇら（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（Ｆｅｂ ２０１１），４０４（１－２），１４８－１５８の“Ｓｐｒａｙ ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｙｉｎｇ ｗｉｔｈ ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ ａｎｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃａｐｒａｔｅ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｉｔｙ ｏｆ ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ，ａ ＢＣＳ Ｃｌａｓｓ ＩＶ ｃｏｍｐｏｕｎｄ”）、Ｘｉら（ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ（２００９），１０（１），１７２－１８２のＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｅｌｆ－ｎａｎｏｅｍｕｌｓｉｆｉｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ”）、Ｃｈｅｎら（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（Ｆｅｂ ２００５），５７（２），２５９－２６４の“Ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｎａｎｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ：ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｉｎ－ｖｉｔｒｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ”）に記載される薬学的に許容される賦形剤と混合することによって調製することができ、それらの開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。 Suitable dosage forms comprising the antiviral composition are described herein as the antiviral composition or described in Pi et al. ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ ａｎｄ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ：ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ”）、Ｙａｎｇら（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎａｎｏｍｅｄ．（２０１３），８（１），２９１７－２９２６の“Ｓｅｌｆ－ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ ：ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ”）、Ｌｉら（Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（２０１４），３７（６），９２６－９３７のＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ ｓｕｃｒｏｓｅ ｅｓｔｅｒ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｎａｎｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｗｅｔ ｂａｌｌ ｍｉｌｌｉｎｇ ｗｉｔｈ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ” ), Zhang et al. (J. Pharma. Sci. (June 2014), 103 (6), 1711-1719, "Enhancement of oral bioavailability of triterpene neurotherapy, ripid nanospheres: One (Mar 2014), 9 (3): e89919 "Approaches to impact the oral bioavailability and effects of novel antiviral drug 14 derb erbene" , 21 (6), 467-479, “Preparation and characterization of betulin nanoparticles for oral hypoglycemic drug drug by antisold prescription”), Yang et al. (Fo). (May 2012), 132 (1), 319-325, “Physicochemical processes and oral bioavailability of ursolic acid nanoparticles using sing suppercital. (8), 2127-2135, “Esterine glycol-linked amino acid diester prodrugs of oleanolic acid acid for PEPT1-mediated transport: synthesis, integral2016) ), 2020-2033, "Formulation, bioavailable and pharmacokinetic studios of solvent ester-stabilized nanosuspensions of oleanolic acid"), Tong et al. “Ｓｐｒａｙ ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｙｉｎｇ ｗｉｔｈ ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ ａｎｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃａｐｒａｔｅ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｉｔｙ ｏｆ ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ，ａ ＢＣＳ Ｃｌａｓｓ ＩＶ ｃｏｍｐｏｕｎｄ”）、Ｘｉら（ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ（２００９），１０（１），１７２－１８２のＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ of a self-nanoemulsified drug delivery system of oleanolic acid "), Chen et al. (J. Pharma. Pharmacol. (Feb 2005), 57 (2), 259-264". They can be prepared by mixing with the pharmaceutically acceptable excipients described in “Oleanolic acid nanosuspensations: preparation, in-vitro characterization and enhanced hepatotropic effects”), the entire disclosure of which can be prepared by reference. Incorporated into the specification.

好適な剤形はまた、２０１２年５月２９日に発行されたＡｄｄｉｎｇｔｏｎのＵＳ８１８７６４４Ｂ２、２００８年７月２２日に発行されたＡｄｄｉｎｇｔｏｎのＵＳ７４０２３２５Ｂ２、２０１３年３月１２日に発行されたＡｄｄｉｎｇｔｏｎらのＵＳ８３９４４３４Ｂ２に従って作製することができ、それらの開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。好適な剤形はまた、実施例１３～１５に記載されるように作製することができる。 Suitable dosage forms are also in accordance with Addington's US8187644B2, published May 29, 2012, Addington's US7402325B2, published July 22, 2008, and Addington et al.'S US8394434B2, published March 12, 2013. They can be made and their entire disclosure is incorporated herein by reference. Suitable dosage forms can also be made as described in Examples 13-15.

有効量のまたは治療関連量の抗ウイルス化合物（強心配糖体、トリテルペン、またはそれらの組み合わせ）が特に企図される。「有効量」という用語により、薬学的有効量が企図されることが理解される。薬学的有効量は、必要なまたは所望の治療応答に十分な活性成分の量または分量、言い換えれば、患者に投与されたときにかなりの生物学的応答を誘発するのに十分な量である。かなりの生物学的応答は、活性物質の単回または複数回用量の結果として発生し得る。用量は、１つ以上の剤形を含んでもよい。任意の患者の特定の用量レベルは、治療される適応症、適応症の重症度、患者の健康、年齢、性別、体重、食事、薬理学的応答、用いられる特定の剤形、および他のそのような要因を含む様々な要因に依存することが理解されよう。 Effective or therapeutic amounts of antiviral compounds (cardiac glycosides, triterpenes, or combinations thereof) are specifically contemplated. It is understood that the term "effective amount" contemplates a pharmaceutically effective amount. A pharmaceutically effective amount is an amount or amount of active ingredient sufficient for the required or desired therapeutic response, in other words, an amount sufficient to elicit a significant biological response when administered to the patient. Significant biological responses can occur as a result of single or multiple doses of the active substance. The dose may include one or more dosage forms. Specific dose levels for any patient include the indication to be treated, the severity of the indication, the patient's health, age, gender, weight, diet, pharmacological response, specific dosage form used, and others thereof. It will be understood that it depends on various factors including such factors.

経口投与に所望の用量は最大５剤形であるが、単回用量としてわずか１および最大１０剤形を投与してもよい。例示的な投与形態は、用量あたり合計０．１～５００ｍｇ（１～１０の用量レベル）で、投与形態あたり約０．０１～１００ｍｇまたは０．０１～１００ｍｉｃｒｏｇの抗ウイルス組成物を含み得る。用量は、対象において特定の治療応答または臨床的利益を達成するために、事前に決定および／または調整され得る投与計画に従って投与される。 The desired dose for oral administration is up to 5 dosage forms, but only 1 and up to 10 dosage forms may be administered as a single dose. Exemplary dosage forms are totaling 0.1-500 mg per dose (dose level of 1-10) and may comprise from about 0.01-100 mg or 0.01-100 micrologs of antiviral composition per dosage form. Doses are administered according to a dosing regimen that can be predetermined and / or adjusted to achieve a particular therapeutic response or clinical benefit in the subject.

強心配糖体は、２０～１００ｍｉｃｒｏｇ、１２ｍｉｃｒｏｇ～３００ｍｉｃｒｏｇ、または１２ｍｉｃｒｏｇ～１２０ｍｉｃｒｏｇのオレアンドリンの初期用量を対象に提供するのに十分な量で剤形に存在し得る。剤形は、オレアンドリン２０～１００ｍｉｃｒｏｇ、０．０１ｍｉｃｒｏｇ～１００ｍｉｃｒｏｇまたは０．０１ｍｉｃｒｏｇ～１００ｍｉｃｒｏｇのオレアンドリン、オレアンドリン抽出物またはオレアンドリンを含むＮｅｒｉｕｍ ｏｌｅａｎｄｅｒの抽出物を含み得る。 Cardiac glycosides may be present in dosage form in sufficient amounts to provide an initial dose of oleandrin of 20-100 microg, 12 microg-300 microlog, or 12 microg-120 microrog. Dosage forms may include oleandrin 20-100 microg, 0.01 microg-100 microlog or 0.01 microg-100 microlog oleandrin, oleandrin extract or extract of Nerium oleander containing oleandrin.

抗ウイルス剤は、経口剤形に含まれ売る。剤形のいくつかの実施形態は、腸溶コーティングされておらず、０．５～１時間以下の期間内に抗ウイルス組成物のそれらの電荷を放出する。剤形のいくつかの実施形態は、腸溶コーティングされており、空腸、回腸、小腸、および／または大腸（結腸）からなどの胃の下流に抗ウイルス組成物のそれらの電荷を放出する。腸溶コーティングされた剤形は、経口投与後１～１０時間以内に抗ウイルス組成物を全身循環に放出する。 Antiviral agents are included in oral dosage forms and sold. Some embodiments of the dosage form are not enteric coated and release their charge of the antiviral composition within a period of 0.5 to 1 hour or less. Some embodiments of the dosage form are enteric coated and release their charge of the antiviral composition downstream of the stomach, such as from the jejunum, ileum, small intestine, and / or large intestine (colon). The enteric coated dosage form releases the antiviral composition into the systemic circulation within 1-10 hours after oral administration.

抗ウイルス組成物は、急速放出、即時放出、制御放出、持続放出、持効性放出、長期放出、バースト放出、連続放出、遅延放出、もしくはパルス放出剤形、またはそれらの種類の放出のうちの２つ以上を示す剤形に含まれ得る。剤形からの抗ウイルス組成物の放出プロファイルは、ゼロ次、疑似ゼロ、一次、疑似一次、またはＳ字状放出プロファイルであり得る。抗ウイルス組成物が投与される対象におけるトリテルペンの血漿濃度プロファイルは、１つ以上の最大値を示し得る。 The antiviral composition can be of rapid release, immediate release, controlled release, sustained release, long-acting release, long-term release, burst release, continuous release, delayed release, or pulsed release dosage form, or a type of release thereof. It may be included in a dosage form showing two or more. The release profile of the antiviral composition from the dosage form can be zero-order, pseudo-zero, primary, pseudo-primary, or S-shaped release profile. The plasma concentration profile of triterpenes in subjects receiving the antiviral composition can show one or more maximums.

ヒトの臨床データに基づいて、オレアンドリンの投与される用量の５０％～７５％が、経口的に生物学的に利用可能になると予想され、それ故に、剤形あたり１０～２０ｍｉｃｒｏｇ、２０～４０ｍｉｃｒｏｇ、３０～５０ｍｉｃｒｏｇ、４０～６０ｍｉｃｒｏｇ、５０～７５ｍｉｃｒｏｇ、７５～１００ｍｉｃｒｏｇのオレアンドリンを提供する。５リットルの成人の平均血液量を考慮すると、予想されるオレアンドリン血漿濃度は、０．０５～２ｎｇ／ｍｌ、０．００５～１０ｎｇ／ｍＬ、０．００５～８ｎｇ／ｍＬ、０．０１～７ｎｇ／ｍＬ、０．０２～７ｎｇ／ｍＬ、０．０３～６ｎｇ／ｍＬ、０．０４～５ｎｇ／ｍＬ、または０．０５～２．５ｎｇ／ｍＬの範囲にあるであろう。ＳＣＦ抽出物中に存在するオレアンドリンの推奨される１日用量は、一般に１日２回約０．２ｍｉｃｒｏｇ～約４．５ｍｉｃｒｏｇ／ｋｇ体重である。オレアンドリンの用量は、約０．２ｍｉｃｒｏｇ～約１ｍｉｃｒｏｇ／ｋｇ体重／日、約０．５～約１．０ｍｉｃｒｏｇ／ｋｇ体重／日、約０．７５～約１．５ｍｉｃｒｏｇ／ｋｇ体重／日、約１．５～約２．５２ｍｉｃｒｏｇ／ｋｇ体重／日、約２．５～約３．０ｍｉｃｒｏｇ／ｋｇ体重／日、約３．０～４．０ｍｉｃｒｏｇ／ｋｇ体重／日、または約３．５～４．５ｍｉｃｒｏｇオレアンドリン／ｋｇ体重／日であり得る。オレアンドリンの最大耐容用量は、約３．５ｍｉｃｒｏｇ／ｋｇ体重／日～約４．０ｍｉｃｒｏｇ／ｋｇ体重／日であり得る。最小有効用量は、約０．５ｍｉｃｒｏｇ／日、約１ｍｉｃｒｏｇ／日、約１．５ｍｉｃｒｏｇ／日、約１．８ｍｉｃｒｏｇ／日、約２ｍｉｃｒｏｇ／日、または約５ｍｉｃｒｏｇ／日であり得る。 Based on human clinical data, 50% to 75% of the dose of oleandrin administered is expected to be orally bioavailable and therefore 10-20 micrologs per dosage form, 20- 40 to 50 microg, 40 to 60 microg, 50 to 75 microg, 75 to 100 microg of oleandrin are provided. Considering the average blood volume of a 5 liter adult, the expected oleandrin plasma concentrations are 0.05-2 ng / ml, 0.005-10 ng / mL, 0.005-8 ng / mL, 0.01- It will be in the range of 7 ng / mL, 0.02-7 ng / mL, 0.03-6 ng / mL, 0.04-5 ng / mL, or 0.05-2.5 ng / mL. The recommended daily dose of oleandrin present in the SCF extract is generally from about 0.2 microlog to about 4.5 microg / kg body weight twice daily. The dose of oleandrin is about 0.2 microg to about 1 microg / kg body weight / day, about 0.5 to about 1.0 microg / kg body weight / day, about 0.75 to about 1.5 microg / kg body weight / day, About 1.5 to about 2.52 microg / kg body weight / day, about 2.5 to about 3.0 microg / kg body weight / day, about 3.0 to 4.0 microg / kg body weight / day, or about 3.5 to It can be 4.5 microg oleandrin / kg body weight / day. The maximum tolerated dose of oleandrin can be from about 3.5 microg / kg body weight / day to about 4.0 microg / kg body weight / day. The minimum effective dose can be about 0.5 microg / day, about 1 microg / day, about 1.5 microg / day, about 1.8 microg / day, about 2 microg / day, or about 5 microg / day.

抗ウイルス組成物は、存在するトリテルペンおよびそれらが存在するモル比の組み合わせにより、低用量から高用量で投与することができる。ヒトへの治療有効用量は、体重１ｋｇあたり約１００～１０００ｍｇまたは１００～１０００ｍｉｃｒｏｇの抗ウイルス組成物である。そのような用量は、２４時間の期間で最大１０回投与することができる。他の好適な投与範囲を以下に指定する。

Figure 2022075755000004


全ての値は近似値であり、指定された値の「約」を意味する。 The antiviral composition can be administered in low to high doses depending on the combination of the triterpenes present and the molar ratio in which they are present. A therapeutically effective dose to humans is an antiviral composition of about 100-1000 mg or 100-1000 micrologs per kg body weight. Such doses can be administered up to 10 times over a 24-hour period. Other suitable dosing ranges are specified below.

Figure 2022075755000004


All values are approximations and mean "about" the specified value.

本明細書の化合物は、本発明の組成物または製剤において１つ以上の機能を有し得ることに留意すべきである。例えば、化合物は、界面活性剤および水混和性溶媒の両方として、または界面活性剤および水不混和性溶媒の両方として役立ち得る。 It should be noted that the compounds herein may have one or more functions in the compositions or formulations of the invention. For example, the compound can serve as both a detergent and a water-miscible solvent, or as both a detergent and a water-miscible solvent.

液体組成物は、１つ以上の薬学的に許容される液体担体を含み得る。液体担体は、水性、非水性、極性、非極性、および／または有機担体であり得る。液体担体には、例として、限定されることなく、水混和性溶媒、水不混和性溶媒、水、緩衝液、およびそれらの混合物が含まれる。 The liquid composition may comprise one or more pharmaceutically acceptable liquid carriers. The liquid carrier can be aqueous, non-aqueous, polar, non-polar, and / or organic carrier. Liquid carriers include, but are not limited to, water-miscible solvents, water-immiscible solvents, water, buffers, and mixtures thereof, by way of example.

本明細書で使用される場合、交換可能に使用される「水溶性溶媒」または「水混和性溶媒」という用語は、水との二相混合物を形成しないか、または水中で十分に可溶性であり、液相を分離せずに少なくとも５パーセントの溶媒を含む水性溶媒混合物を提供する有機液体を指す。溶媒は、ヒトまたは動物への投与に好適である。例示的な水溶性溶媒には、例としておよび限定することなく、ＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール））、ＰＥＧ４００（約４００の近似分子量を有するポリ（エチレングリコール）、エタノール、アセトン、アルカノール、アルコール、エーテル、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、ポリ（プロピレングリコール）、ＰＶＰ（ポリ（ビニルピロリドン））、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ピリジン、プロパノール、Ｎ－メチルアセトアミド、ブタノール、ソルフォール（ｓｏｌｕｐｈｏｒ）（２－ピロリドン）、ファルマソルブ（ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ）（Ｎ－メチル－２－ピロリドン）が含まれる。 As used herein, the terms "water-soluble solvent" or "water-soluble solvent" used interchangeably do not form a two-phase mixture with water or are sufficiently soluble in water. Refers to an organic liquid that provides an aqueous solvent mixture containing at least 5% solvent without separating the liquid phase. The solvent is suitable for administration to humans or animals. Exemplary water-soluble solvents include, without limitation, PEG (poly (ethylene glycol)), PEG400 (poly (ethylene glycol) having an approximate molecular weight of about 400), ethanol, acetone, alkanol, alcohol, ether. , Ethylene glycol, glycerin, triacetin, poly (propylene glycol), PVP (poly (vinylpyrrolidone)), dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, formamide, N, N-dimethylacetamide, pyridine, propanol, N-methylacetamide , Butanol, solvent (2-pyrrolidone), pharmacosolve (N-methyl-2-pyrrolidone).

本明細書で使用される場合、その用語が交換可能に使用される「水不溶性溶媒」または「水不混和性溶媒」という用語は、水との二相混合物を形成するか、または水中の溶媒の濃度が５パーセントを超える場合に相分離を提供する有機液体を指す。溶媒は、ヒトまたは動物への投与に好適である。例示的な水不溶性溶媒には、例としておよび限定することなく、中／長鎖トリグリセリド、油、ヒマシ油、トウモロコシ油、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体、オレイン酸、脂肪酸、オリーブ油、ソフチザン６４５（ジグリセリルカプリレート／カプレート／ステアレート／ヒドロキシイステアレートアジペート）、ミグリオール、キャプテックス（ｃａｐｔｅｘ）（Ｃａｐｔｅｘ３５０：グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレートトリグリセリド；Ｃａｐｔｅｘ３５５：グリセリルトリカプリレート／カプレートトリグリセリド；Ｃａｐｔｅｘ３５５ ＥＰ／ＮＦ：グリセリルトリカプリレート／カプレート中鎖トリグリセリド）が含まれる。 As used herein, the term "water-insoluble solvent" or "water-incompatible solvent" is used interchangeably to form a two-phase mixture with water or a solvent in water. Refers to an organic liquid that provides phase separation when the concentration of the solvent exceeds 5%. The solvent is suitable for administration to humans or animals. Exemplary water-insoluble solvents include, by way of example, medium / long chain triglycerides, oils, castor oil, corn oil, vitamin E, vitamin E derivatives, oleic acid, fatty acids, olive oil, softistan 645 (diglyceryl). Caprilate / caplate / stearate / hydroxyistearelate adipate), migliol, captex (Captex350: glyceryl tricaprilate / caplate / laurate triglyceride; Captex355: glyceryl tricaprelate / capplate triglyceride; Captex355 EP / NF: glyceryl tricaprylate / caplate medium chain triglyceride) is included.

好適な溶媒は、“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ（ＩＣＨ）ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｑ３Ｃ Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ”（１９９７）に列挙されており、それはどの量の残留溶媒が、医薬品において安全であるとみなされるかを推奨している。例示的な溶媒は、クラス２またはクラス３の溶媒として列挙されている。クラス３の溶媒には、例えば、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、エチルエーテル、酢酸エチル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、または酢酸プロピルが含まれる。 Suitable solvents are "International Council for Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guidance For Industry 1 Is recommended to be considered safe in. Exemplary solvents are listed as Class 2 or Class 3 solvents. Class 3 solvents include, for example, acetic acid, acetone, anisole, 1-butanol, 2-butanol, butyl acetate, tert-butyl methyl ether, cumene, ethanol, ethyl ether, ethyl acetate, ethyl formate, formate, heptane, acetate. Includes isobutyl, isopropyl acetate, methyl acetate, methyl-1-butanol, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, 2-methyl-1-propanol, pentan, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, or propyl acetate.

本発明において水不混和性溶媒として使用され得る他の材料には、Ｃａｐｔｅｘ１００：プロピレングリコールジカプレート；Ｃａｐｔｅｘ２００：プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート；Ｃａｐｔｅｘ２００Ｐ：プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート；プロピレングリコールジカプリロカプレート；Ｃａｐｔｅｘ３００：グリセリルトリカプリレート／カプレート；Ｃａｐｔｅｘ３００ＥＰ／ＮＦ：グリセリルトリカプリレート／カプレート中鎖トリグリセリド；Ｃａｐｔｅｘ３５０：グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート；Ｃａｐｔｅｘ３５５：グリセリルトリカプリレート／カプレート；Ｃａｐｔｅｘ３５５ＥＰ／ＮＦ：グリセリルトリカプリレート／カプレート中鎖トリグリセリド；Ｃａｐｔｅｘ５００：トリアセチン；Ｃａｐｔｅｘ５００Ｐ：トリアセチン（医薬品グレード）；Ｃａｐｔｅｘ８００：プロピレングリコールジ（２－エチテキサノエート）；Ｃａｐｔｅｘ８１０Ｄ：グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノレエート；Ｃａｐｔｅｘ１０００：グリセリルトリカプレート；ＣａｐｔｅｘＣＡ：中鎖トリグリセリド；Ｃａｐｔｅｘ ＭＣＴ－１７０：中鎖トリグリセリド；Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ：グリセリルモノオレエート；Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ－５０ ＥＰ／ＮＦ：グリセリルモノオレエート；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ：中鎖モノおよびジグリセリド；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ８：グリセリルモノオレエート；Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ１０：グリセリルモノカプレート；Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ－８：プロピレングリコールモノカプリレート；Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ－１２：プロピレングリコールモノラウレート；Ｃａｐｒｏｌ １０Ｇ１０Ｏ：デカグリセロールデカオレエート；Ｃａｐｒｏｌ ３ＧＯ：トリグリセロールモノオレエート；Ｃａｐｒｏｌ ＥＴ：混合脂肪酸のポリグリセロールエステル；Ｃａｐｒｏｌ ＭＰＧＯ：ヘキサグリセロールジオレエート；Ｃａｐｒｏｌ ＰＧＥ ８６０：デカグリセロールモノ－、ジオレートが挙げられる。 Other materials that can be used as the water immiscible solvent in the present invention include Captex100: propylene glycol dicaplate; Captex200: propylene glycol dicaprylate / dicaplate; Captex200P: propylene glycol dicaprylate / dicaplate; propylene glycol di. Capriloca Plate; Captex300: Glyceryl Tricaprilate / Caplate; Captex300EP / NF: Glyceryl Tricaprilate / Caplate Medium Chain Triglyceride; Captex350: Glyceryl Tricaprilate / Caplate / Laurate; : Glyceryl tricaprelate / caplate medium chain triglyceride; Captex500: triacetin; Captex500P: triacetin (pharmaceutical grade); Captex800: propylene glycol di (2-ethytexanoate); Captex810D: glyceryl tricaprelate / caplate / linoleate; Captex1000: Glyceryl Trica Plate; Captex CA: Medium Chain Triglyceride; Captex MCT-170: Medium Chain Triglyceride; Capmul GMO: Glyceryl Monooleate; Capmul GMO-50 EP / NF: Glyceryl Monooleate; Capmul MCM: Medium Chain Mono and Diglyceride; Capmul MCM C8: Glyceryl Monooleate; Capmul MCM C10: Glyceryl Monoca Plate; Capmul PG-8: Propylene Glycol Monocaprelate; Capmul PG-12: Propylene Glycol Monolaurate; Caprol 10G10O: Decaglycerol Decaoleate; Caprol 3GO: Triglycerol monooleate; Caprol ET: polyglycerol ester of mixed fatty acids; Caprol MPGO: hexaglycerol dioleate; Caprol PGE 860: decaglycerol mono-, geolate.

本明細書で使用される場合、「界面活性剤」とは、極性または荷電親水性部分ならびに非極性疎水性（親油性）部分を含む化合物を指し、すなわち、界面活性剤は、両親媒性である。界面活性剤という用語は、化合物のうちの１つまたは混合物を指し得る。界面活性剤は、可溶化剤、乳化剤、または分散剤であり得る。界面活性剤は、親水性であるか、または疎水性であり得る。 As used herein, "surfactant" refers to a compound that comprises a polar or charged hydrophilic moiety as well as a non-polar hydrophobic (lipophilic) moiety, i.e., the surfactant is amphipathic. be. The term surfactant may refer to one or a mixture of compounds. The surfactant can be a solubilizer, emulsifier, or dispersant. Surfactants can be hydrophilic or hydrophobic.

親水性界面活性剤は、薬学的組成物での使用に好適な任意の親水性界面活性剤であり得る。そのような界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、双性イオン性または非イオン性であり得るが、非イオン性親水性界面活性剤が、現在好ましい。上に議論されるように、これらの非イオン性親水性界面活性剤は、一般に約１０を超えるＨＬＢ値を有する。親水性界面活性剤の混合物もまた、本発明の範囲内にある。 The hydrophilic surfactant can be any hydrophilic surfactant suitable for use in pharmaceutical compositions. Such surfactants can be anionic, cationic, zwitterionic or nonionic, but nonionic hydrophilic surfactants are currently preferred. As discussed above, these nonionic hydrophilic surfactants generally have an HLB value of greater than about 10. Mixtures of hydrophilic surfactants are also within the scope of the present invention.

同様に、疎水性界面活性剤は、薬学的組成物での使用に好適な任意の疎水性界面活性剤であり得る。一般に、好適な疎水性界面活性剤は、約１０未満のＨＬＢ値を有する。疎水性界面活性剤の混合物もまた、本発明の範囲内にある。 Similarly, the hydrophobic surfactant can be any hydrophobic surfactant suitable for use in pharmaceutical compositions. In general, suitable hydrophobic surfactants have an HLB value of less than about 10. Mixtures of hydrophobic surfactants are also within the scope of the present invention.

追加の好適な可溶化剤の例には、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびその異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体などのアルコールおよびポリオール；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（ＢＡＳＦから商品名Ｔｅｔｒａｇｌｙｃｏｌで市販されている、グリコフロール）またはメトキシＰＥＧ（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）などの約２００～約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル；２－ピロリドン、２－ピペリドン、カプロラクタム、Ｎ－アルキルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ－アルキルピペリドン、Ｎ－アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、およびポリビニピロリドンなどのアミド；プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、カプロラクトンおよびその異性体、バレロラクトンおよびその異性体、ブチロラクトンおよび異性体などのエステル；ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド（Ａｒｌａｓｏｌｖｅ ＤＭＩ（ＩＣＩ））、Ｎ－メチルピロリドン（Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ（ＩＳＰ））、モノオクタノイン、ジエチレングリコールノノエチルエーテル（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから商品名Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌで入手可能）、および水などの当該技術分野で知られている他の可溶化剤が挙げられる。可溶化剤の混合物もまた、本発明の範囲内にある。 Examples of additional suitable solubilizers include ethanol, isopropanol, butanol, benzyl alcohol, ethylene glycol, propylene glycol, butanediol and its isomers, glycerol, pentaerythritol, sorbitol, mannitol, transctor, dimethylisosorbide, polyethylene. Alcohols and polyols such as glycols, polypropylene, polyvinyl alcohols, hydroxypropylmethylcellulose and other cellulose derivatives, cyclodextrin and cyclodextrin derivatives; tetrahydrofurfuryl alcohol PEG ether (commercially available from BASF under the trade name Tetraglycol, glycoflor) or Ethers of polyethylene glycol having an average molecular weight of about 200 to about 6000 such as methoxyPEG (Union Carbide); 2-pyrrolidone, 2-piperidone, caprolactam, N-alkylpyrrolidone, N-hydroxyalkylpyrrolidone, N-alkylpiperidone, Amids such as N-alkylcaprolactam, dimethylacetamide, and polybinipyrrolidone; ethyl propionate, tributyl citrate, acetyltriethyl citrate, acetyltributyl citrate, triethyl citrate, ethyl oleate, ethyl caprylate, ethyl butyrate, triacetin , Esters such as propylene glycol monoacetate, propylene glycol diacetate, caprolactone and its isomers, valerolactone and its isomers, butyrolactone and isomers; and dimethylacetamide, dimethylisosorbide (Arlasolve DMI (ICI)), N-methylpyrrolidone. (Pharmasolve (ISP)), monooctanoin, diethylene glycol nonoethyl ether (available from Gattefose under the trade name Transtool), and other solubilizers known in the art such as water. Mixtures of solubilizers are also within the scope of the present invention.

示されている場合を除いて、本明細書で言及される化合物は、標準的な商業的供給源から容易に入手可能である。 Except as indicated, the compounds referred to herein are readily available from standard commercial sources.

必要ではないが、組成物または製剤は、１つ以上のキレート剤、１つ以上の防腐剤、１つ以上の抗酸化剤、１つ以上の吸着剤、１つ以上の酸性化剤、１つ以上のアルカリ化剤、１つ以上の消泡剤、１つ以上の緩衝剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の電解質、１つ以上の塩、１つ以上の安定化剤、１つ以上の張性改質剤、１つ以上の希釈剤、またはそれらの組み合わせをさらに含み得る。 Although not required, the composition or formulation is one or more chelating agents, one or more preservatives, one or more antioxidants, one or more adsorbents, one or more acidifying agents, one. 1 or more alkalizing agents, 1 or more defoaming agents, 1 or more buffering agents, 1 or more coloring agents, 1 or more electrolytes, 1 or more salts, 1 or more stabilizers, 1 The above tension modifiers, one or more diluents, or combinations thereof may be further included.

本発明の組成物はまた、固定油、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、およびオリーブ油などの油；オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸などの脂肪酸；ならびにオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、およびアセチル化脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸エステルを含み得る。組成物は、エタノール、イソプロパノール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール、およびプロピレングリコールなどのアルコール；２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－メタノールなどのグリセロールケタール；ポリ（エチレングリコール）４５０などのエーテル；鉱油およびワセリンなどの石油系炭化水素；水；薬学的に好適な界面活性剤、懸濁化剤、もしくは乳化剤；またはそれらの混合物を含み得る。 The compositions of the invention also include oils such as fixed oils, peanut oils, sesame oils, cotton seed oils, corn oils, and olive oils; fatty acids such as oleic acid, stearic acid, and isostearic acid; and ethyl oleate, isopropyl myristate, fatty acids. It may contain fatty acids, and fatty acid esters such as acetylated fatty acid glycerides. The composition is an alcohol such as ethanol, isopropanol, hexadecyl alcohol, glycerol, and propylene glycol; a glycerol ketal such as 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol; an ether such as poly (ethylene glycol) 450. It may contain petroleum-based hydrocarbons such as mineral oils and glycerin; water; pharmaceutically suitable surfactants, suspending agents, or emulsifiers; or mixtures thereof.

薬学的製剤の技術分野で使用される化合物は、一般に、様々な機能または目的に役立つことを理解されたい。したがって、本明細書で名付けられた化合物が一度だけ言及されるか、または本明細書で２つ以上の用語を定義するために使用される場合、その目的または機能は、その名付けられた目的（複数可）または機能（複数可）のみに限定されると解釈されるべきではない。 It should be understood that compounds used in the technical field of pharmaceutical formulations generally serve a variety of functions or purposes. Thus, if a compound named herein is mentioned only once or is used herein to define more than one term, its purpose or function is its named purpose ( It should not be construed as being limited to (s) or functions (s).

製剤の１つ以上の構成成分は、その遊離塩基、遊離酸、または薬学的もしくは分析的に許容される塩形態で存在し得る。本明細書で使用される場合、「薬学的または分析的に許容される塩」は、イオン結合対を形成するために必要に応じて酸と化合物を反応させることにより修飾された化合物を指す。許容される塩の例には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される従来の非毒性の塩が含まれる。好適な非毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、および当業者に知られている他のものなどの無機酸に由来するものが含まれる。アミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、および当業者に知られている他のものなどの有機酸から調製された塩。一方で、薬理学的に活性な成分が酸官能基を有する場合、薬学的に許容される塩基が添加され、薬学的に許容される塩を形成する。他の好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７th．ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，ｐ．１４１８に見出され、その関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。 One or more components of a pharmaceutical product may be present in its free base, free acid, or pharmaceutically or analytically acceptable salt form. As used herein, "pharmaceutically or analytically acceptable salt" refers to a compound modified by reacting the compound with an acid as needed to form an ionic bond pair. Examples of acceptable salts include, for example, conventional non-toxic salts formed from non-toxic inorganic or organic acids. Suitable non-toxic salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfonic acid, sulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid, and others known to those of skill in the art. Is done. Amino acids, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, stearic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, pamoic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, sulfanyl Salts prepared from acids, organic acids such as 2-acetoxybenzoic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, oxalic acid, isethionic acid, and others known to those of skill in the art. On the other hand, when the pharmacologically active component has an acid functional group, a pharmaceutically acceptable base is added to form a pharmaceutically acceptable salt. A list of other suitable salts can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th . ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. Found in 1418, the relevant disclosure is incorporated herein by reference.

「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、人間および動物の組織との接触での使用に好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または任意の他の問題もしくは合併症なく、合理的な利益／リスク比に相応する、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。 The phrase "pharmaceutically acceptable" is suitable for use in contact with human and animal tissues, within sound medical judgment, and is excessively toxic, irritating, allergic, or optional. Refers to a compound, material, composition, and / or dosage form that corresponds to a reasonable benefit / risk ratio without other problems or complications.

剤形は、製薬業界で知られている任意の従来の手段によって作製することができる。液体剤形は、少なくとも１つの液体担体および抗ウイルス組成物を容器に提供することによって調製することができる。１つ以上の他の賦形剤を、液体剤形に含めることができる。固体剤形は、少なくとも１つの固体担体および抗ウイルス組成物を提供することによって調製することができる。１つ以上の他の賦形剤を、固体剤形に含めることができる。 Dosage forms can be made by any conventional means known in the pharmaceutical industry. Liquid dosage forms can be prepared by providing the container with at least one liquid carrier and antiviral composition. One or more other excipients can be included in the liquid dosage form. Solid dosage forms can be prepared by providing at least one solid carrier and antiviral composition. One or more other excipients can be included in the solid dosage form.

剤形は、従来のパッケージング機器および材料を使用してパッケージすることができる。それは、パック、ボトル、ビア、バッグ、シリンジ、封筒、パケット、ブリスターパック、箱、アンプル、またはその他のそのような容器に入れることができる。 Dosage forms can be packaged using traditional packaging equipment and materials. It can be placed in packs, bottles, vias, bags, syringes, envelopes, packets, blister packs, boxes, ampoules, or other such containers.

本発明の組成物は、任意の剤形に含まれ売る。特定の剤形には、固体または液体の剤形が含まれる。例示的な好適な剤形には、錠剤、カプセル、丸剤、カプレット、トローチ、サシェ、および薬科学の当業者に知られている他のそのような剤形が含まれる。 The composition of the present invention is included in any dosage form and sold. Certain dosage forms include solid or liquid dosage forms. Exemplary suitable dosage forms include tablets, capsules, pills, caplets, troches, sachets, and other such dosage forms known to those of skill in the art of pharmaceutical science.

上記の説明および以下の実施例を考慮して、当業者は、過度の実験をすることなく、請求された本発明を実施することができるであろう。上記は、本発明の実施形態の調製のためのある特定の手順を詳述する以下の実施例を参照してより理解されるであろう。これらの例になされる全ての参照は、説明を目的のためである。以下の実施例は、網羅的なものとみなされるべきではないが、本発明によって企図される多くの実施形態のうちのほんのいくつかのみの単なる例示とみなされるべきである。 In view of the above description and the following examples, one of ordinary skill in the art will be able to carry out the claimed invention without undue experimentation. The above will be better understood with reference to the following examples detailing certain procedures for the preparation of embodiments of the invention. All references made in these examples are for illustration purposes only. The following examples should not be considered exhaustive, but should be considered merely as illustrations of only a few of the many embodiments contemplated by the present invention.

実施例１
粉末化したキョウチクトウの葉の超臨界流体抽出
方法Ａ．二酸化炭素を使用。
キョウチクトウの葉の材料を、収穫、洗浄、および乾燥し、その後、キョウチクトウの葉の材料を、米国特許第５，２３６，１３２号、第５，５９８，９７９号、第６，５１７，０１５号、および第６，７１５，７０５号に記載されているものなどの粉砕および脱水装置に通すことにより、粉末化したキョウチクトウの葉を調製した。使用した出発材料の重量は、３．９４ｋｇであった。 Example 1
Method for extracting supercritical fluid from powdered oleander leaves A. Uses carbon dioxide.
Oleander leaf material is harvested, washed and dried, and then Oleander leaf material is presented in US Pat. Nos. 5,236,132, 5,598,979, 6,517,015, And by passing through a crushing and dehydrating apparatus such as those described in Nos. 6,715 and 705, powdered oleander leaves were prepared. The starting material used weighed 3.94 kg.

出発材料を、抽出装置で３００ｂａｒ（３０ＭＰａ、４３５１ｐｓｉ）の圧力および５０℃（１２２°Ｆ）の温度で純ＣＯ2と混合した。合計１９７ｋｇのＣＯ2を使用して、５０：１の溶媒対原料の比率を得た。次いで、ＣＯ2および原料の混合物を分離装置に通し、分離装置で混合物の圧力および温度を変化させ、抽出物を二酸化炭素から分離した。 The starting material was mixed with pure CO 2 in an extractor at a pressure of 300 bar (30 MPa, 4351 psi) and a temperature of 50 ° C. (122 ° F). A total of 197 kg of CO 2 was used to obtain a 50: 1 solvent-to-raw material ratio. The mixture of CO 2 and raw material was then passed through a separator, where the pressure and temperature of the mixture was varied to separate the extract from carbon dioxide.

抽出物（６５ｇ）を、良い香りを有する茶色がかった、粘着性の、粘性物質として得た。色は、クロロフィルおよび他の残留発色性化合物によって引き起こされた可能性が高い。正確な収率決定のために、チューブおよび分離器をアセトンですすぎ、アセトンを蒸発させて追加の抽出物９ｇを得た。総抽出量は、７４ｇであった。出発物質の重量に基づいて、抽出物の収率は、１．８８％であった。抽出物中のオレアンドリンの含有量を、高圧液体クロマトグラフィーおよび質量分析法を使用して、５６０．１ｍｇ、または０．７６％の収率であると計算した。 The extract (65 g) was obtained as a brownish, sticky, viscous material with a good scent. The color is likely caused by chlorophyll and other residual chromogenic compounds. For accurate yield determination, the tube and separator were rinsed with acetone and the acetone was evaporated to give 9 g of additional extract. The total amount of extraction was 74 g. Based on the weight of the starting material, the yield of the extract was 1.88%. The content of oleandrin in the extract was calculated to be 560.1 mg, or 0.76% yield, using high performance liquid chromatography and mass spectrometry.

方法Ｂ．二酸化炭素およびエタノールの混合物を使用
キョウチクトウの葉の材料を、収穫、洗浄、および乾燥し、その後、キョウチクトウの葉の材料を、米国特許第５，２３６，１３２号、第５，５９８，９７９号、第６，５１７，０１５号、および第６，７１５，７０５号に記載されているものなどの粉砕および脱水装置に通すことにより、粉末化したキョウチクトウの葉を調製した。使用した出発材料の重量は、３．８５ｋｇであった。 Method B. A mixture of carbon dioxide and ethanol is used. Oleander leaf material is harvested, washed and dried, and then Oleander leaf material is obtained from U.S. Pat. Nos. 5,236,132, 5,598,979, Powdered oleander leaves were prepared by passing through a crushing and dehydrating apparatus such as those described in Nos. 6,517,015 and 6,715,705. The starting material used weighed 3.85 kg.

出発物質を、抽出装置で２８０ｂａｒ（２８ＭＰａ、４０６１ｐｓｉ）の圧力および５０℃（１２２°Ｆ）の温度で、改質剤として純ＣＯ2および５％エタノールと混合した。合計１６０ｋｇのＣＯ2および８ｋｇのエタノールを使用して、４３．６対１の溶媒対原料の比率を得た。次いで、ＣＯ2、エタノール、および原料の混合物を分離装置に通し、分離装置で混合物の圧力および温度を変化させ、抽出物を二酸化炭素から分離した。 The starting material was mixed with pure CO 2 and 5% ethanol as modifiers at a pressure of 280 bar (28 MPa, 4061 psi) and a temperature of 50 ° C. (122 ° F) in an extractor. A total of 160 kg of CO 2 and 8 kg of ethanol was used to obtain a 43.6: 1 solvent-to-raw material ratio. The mixture of CO 2 , ethanol, and raw materials was then passed through a separator, where the pressure and temperature of the mixture was varied to separate the extract from carbon dioxide.

エタノールの除去後、抽出物（２０７ｇ）を、明らかにいくらかのクロロフィルを含む暗緑色の、粘着性の、粘性のある塊として得た。出発物質の重量に基づいて、抽出物の収率は、５．３８％であった。抽出物中のオレアンドリンの含有量を、高圧液体クロマトグラフィーおよび質量分析法を使用して、１．８９ｇ、または０．９１％の収率であると計算した。 After removal of ethanol, the extract (207 g) was obtained as a dark green, sticky, viscous mass with apparently some chlorophyll. Based on the weight of the starting material, the yield of the extract was 5.38%. The content of oleandrin in the extract was calculated using high performance liquid chromatography and mass spectrometry in yields of 1.89 g, or 0.91%.

実施例２
粉末化したキョウチクトウの葉の熱水抽出
（比較例）
温水抽出は、典型的には、キョウチクトウの葉からオレアンドリンおよび他の活性成分を抽出するために使用される。熱水抽出プロセスの例は、米国特許第５，１３５，７４５号および第５，８６９，０６０号に見出され得る。 Example 2
Hot water extraction of powdered oleander leaves (comparative example)
Hot water extraction is typically used to extract oleandrin and other active ingredients from the leaves of oleander. Examples of hot water extraction processes can be found in US Pat. Nos. 5,135,745 and 5,869,060.

５ｇの粉末化したキョウチクトウの葉を使用して、熱水抽出を実施した。１０容量の沸騰水（キョウチクトウ出発原料の重量）を、粉末化したキョウチクトウの葉に添加し、混合物を６時間一定に撹拌した。次いで、混合物を濾過し、葉の残留物を収集し、同じ条件下で再度抽出した。濾液を混合して凍結乾燥した。抽出物の外観は、茶色であった。乾燥した抽出物の重量は、約１．４４ｇであった。３４．２１ｍｇの抽出物材料を、水に溶解し、高圧液体クロマトグラフィーおよび質量分析を使用してオレアンドリン含有量分析を行った。オレアンドリンの量を、３．６８ｍｇであると判定した。抽出物の量に基づいて、オレアンドリンの収率を、０．２６％であると計算した。 Hot water extraction was performed using 5 g of powdered oleander leaves. 10 volumes of boiling water (weight of oleander starting material) was added to the powdered oleander leaves and the mixture was stirred constantly for 6 hours. The mixture was then filtered and leaf residues were collected and extracted again under the same conditions. The filtrate was mixed and lyophilized. The appearance of the extract was brown. The weight of the dried extract was about 1.44 g. 34.21 mg of extract material was dissolved in water and oleandrin content analysis was performed using high performance liquid chromatography and mass spectrometry. The amount of oleandrin was determined to be 3.68 mg. Based on the amount of extract, the yield of oleandrin was calculated to be 0.26%.

実施例３
薬学的組成物の調製。
方法Ａ．クレモフォールベースの薬物送達システム
以下の成分を、示される量で提供した。

Figure 2022075755000005


Example 3
Preparation of pharmaceutical compositions.
Method A. Cremofol-based drug delivery system The following ingredients were provided in the indicated amounts.

Figure 2022075755000005


賦形剤を瓶に分注し、Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃ２４ＫＣ冷蔵インキュベーターシェーカーで、６０℃で２４時間振盪して、均一性を確実にした。次に、試料を引き抜き、可溶化について視覚的に検査した。２４時間後、全ての製剤について、賦形剤および抗ウイルス組成物の両方が完全に溶解した。 Excipients were dispensed into bottles and shaken at 60 ° C. for 24 hours in a New Brunswick Scientific C24KC refrigerated incubator shaker to ensure uniformity. The sample was then drawn and visually inspected for solubilization. After 24 hours, both the excipient and the antiviral composition were completely dissolved for all formulations.

方法Ｂ．ＧＭＯ／クレモフォールベースの薬物送達システム
以下の成分を、示される量で提供した。

Figure 2022075755000006


Method B. GMO / Cremofol-based drug delivery system The following ingredients were provided in the indicated amounts.

Figure 2022075755000006


方法Ａの手順に従った。 The procedure of method A was followed.

方法Ｃ．ラブラゾルベースの薬物送達システム
以下の成分を、示される量で提供した。

Figure 2022075755000007


Method C. Labrazole-based drug delivery system The following ingredients were provided in the indicated amounts.

Figure 2022075755000007


方法Ａの手順に従った。 The procedure of method A was followed.

方法Ｄ．ビタミンＥ－ＴＰＧＳベースのミセル形成システム
以下の成分を、示される量で提供した。

Figure 2022075755000008


Method D. Vitamin E-TPGS-based micelle formation system The following ingredients were provided in the indicated amounts.
Figure 2022075755000008


方法Ａの手順に従った。 The procedure of method A was followed.

方法Ｅ．多構成成分薬物送達システム
以下の成分を、示される量で提供した。

Figure 2022075755000009


Method E. Multiconstituent Drug Delivery System The following ingredients were provided in the indicated amounts.

Figure 2022075755000009


方法Ａの手順に従った。 The procedure of method A was followed.

方法Ｅ．多構成成分薬物送達システム
以下の成分を、カプセルに含まれることが示されている量で提供した。

Figure 2022075755000010


Method E. Multiconstituent Drug Delivery System The following ingredients were provided in the amounts indicated to be contained in the capsule.
Figure 2022075755000010


方法Ａの手順に従った。 The procedure of method A was followed.

実施例４
腸溶コーティングされたカプセルの調製
ステップＩ：液体充填カプセルの調製
硬ゼラチンカプセル（５０カウント、００サイズ）に、実施例３の液体組成物を充填した。これらのカプセルに、８００ｍｇの製剤を手で充填し、次いで、５０％エタノール／５０％水溶液で、手で密封した。次いで、カプセルを、以下の成分を示される量で含む２２％ゼラチン溶液で、手でバンディングした。

Figure 2022075755000011


Example 4
Preparation of Enteric coated Capsules Step I: Preparation of Liquid Filled Capsules Hard gelatin capsules (50 counts, 00 size) were filled with the liquid composition of Example 3. These capsules were manually filled with 800 mg of the pharmaceutical product and then sealed by hand with 50% ethanol / 50% aqueous solution. The capsules were then hand banded with a 22% gelatin solution containing the following ingredients in the indicated amounts.
Figure 2022075755000011


ゼラチン溶液を完全に混合し、１～２時間膨潤させた。膨潤後、溶液をしっかりと覆い、５５℃のオーブンに入れて液化させた。ゼラチン溶液全体が液体になると、バンディングを行った。 The gelatin solution was thoroughly mixed and inflated for 1-2 hours. After swelling, the solution was covered tightly and placed in an oven at 55 ° C. for liquefaction. Banding was performed when the entire gelatin solution became liquid.

先の尖った丸い３／０アーティストブラシを使用して、ゼラチン溶液をカプセルに塗布した。シオノギ社から提供されているバンディングキットを使用した。バンディング後、カプセルを、周囲条件に１２時間保持し、バンドを硬化させた。 The gelatin solution was applied to the capsules using a pointed round 3/0 artist brush. I used the banding kit provided by Shionogi. After banding, the capsules were held in ambient conditions for 12 hours to cure the band.

ステップＩＩ：液体充填カプセルのコーティング
以下の表に列挙される成分からコーティング分散液を調製した。

Figure 2022075755000012


Step II: Coating of liquid-filled capsules A coating dispersion was prepared from the components listed in the table below.
Figure 2022075755000012


ステップＩのバンディングしたカプセルを使用した場合、分散液を、２０．０ｍｇ／ｃｍ2のコーティングレベルまでカプセルに塗布した。以下の条件を使用して、カプセルをコーティングした。

Figure 2022075755000013


＊スプレーノズルを、ノズルおよびスプレー経路の両方が吸気の流路の下になるように設定した。 When the banded capsules of Step I were used, the dispersion was applied to the capsules to a coating level of 20.0 mg / cm 2 . Capsules were coated using the following conditions:

Figure 2022075755000013


* The spray nozzle was set so that both the nozzle and the spray path were below the intake channel.

実施例５
対象におけるジカウイルス感染の治療
方法Ａ．抗ウイルス組成物療法
ジカウイルス感染を呈している対象に、抗ウイルス組成物を処方し、治療関連用量を、処方された投与計画に従って一定期間対象に投与する。対象の治療応答のレベルを、定期的に判定する。治療応答のレベルは、血液または血漿中の対象のジカウイルス力価を判定することによって測定することができる。ある用量で治療応答のレベルが低すぎる場合、対象における治療応答の所望のレベルが達成されるまで、所定の用量漸増スケジュールに従って用量が漸増される。抗ウイルス組成物による対象の治療は、必要に応じて継続され、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで、用量または投与計画が必要に応じて調節され得る。 Example 5
Treatment method for Zika virus infection in the subject A. Antiviral composition therapy Antiviral compositions are prescribed to subjects presenting with Zika virus infection, and treatment-related doses are administered to the subjects for a period of time according to the prescribed dosing regimen. The level of treatment response of the subject is determined on a regular basis. The level of therapeutic response can be measured by determining the Zika virus titer of the subject in blood or plasma. If the level of therapeutic response is too low at a given dose, the dose is graded according to a given dose escalation schedule until the desired level of therapeutic response in the subject is achieved. Treatment of the subject with the antiviral composition is continued as needed and the dose or dosing regimen can be adjusted as needed until the patient reaches the desired clinical endpoint.

方法Ｂ．併用療法：別の薬剤との抗ウイルス組成物
ジカウイルス感染またはその症状の治療のために対象が１つ以上の他の治療薬を処方および投与されることを除いて、上記の方法Ａに従う。次いで、抗ウイルス組成物の前、後、またはそれとともに１つ以上の他の治療薬を投与することができる。１つ以上の他の治療薬の用量漸増（または漸減）もまた行うことができる。 Method B. Combination Therapy: Antiviral Composition with Another Agent Follow Method A above, except that the subject is prescribed and administered one or more other therapeutic agents for the treatment of Zika virus infection or its symptoms. One or more other therapeutic agents can then be administered before, after, or with the antiviral composition. Dose escalation (or tapering) of one or more other therapeutic agents can also be performed.

実施例６
ジカウイルス感染に対する抗ウイルス活性のインビトロ評価
方法Ａ．純粋な化合物
Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞（Ｖｅｒｏ Ｃ１００８細胞としても既知である、ＡＴＴＣ番号ＣＲＬ－１５８６；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ／Ｐｒｏｄｕｃｔｓ／Ａｌｌ／ＣＲＬ－１５８６．ａｓｐｘ）に、強心配糖体の存在下で、０．２のＭＯＩ（感染多重度）でＺＩＫＶ（ジカウイルス株ＰＲＶＡＢＣ５９；ＡＴＣＣ ＶＲ－１８４３；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ／Ｐｒｏｄｕｃｔｓ／Ａｌｌ／ＶＲ－１８４３．ａｓｐｘ）を感染させた。細胞を、ウイルスおよび化合物とともに１時間インキュベートした後、接種物および化合物を廃棄した。細胞に、新鮮な培地を与え、４８時間インキュベートした後、それらをホルマリンで固定し、ＺＩＫＶ感染を染色した。シンチグラフィーにより判定されたオレアンドリン（図１Ａ）およびジゴキシン（図１Ｂ）の代表的な感染率を示す。他の化合物は、同じ条件下で評価され、ジカウイルスに対して非常に異なるレベルの抗ウイルス活性を示した。 Example 6
In vitro evaluation method of antiviral activity against Zika virus infection A. Presence of worried sugars in pure compound Vero E6 cells (ATCC number CRL-1586; https: //www.atcc.org/Products/All/CRL-1586.aspx, also known as Vero C1008 cells) Below, ZIKV (Zika virus strain PRVABC59; ATCC VR-1843; https: //www.atcc.org/Products/All/VR-1843.aspx) was infected with a MOI (multiplicity of infection) of 0.2. .. The cells were incubated with the virus and compound for 1 hour before discarding the inoculum and compound. The cells were fed fresh medium, incubated for 48 hours, then fixed with formalin and stained with ZIKV infection. The typical infection rates of oleandrin (FIG. 1A) and digoxin (FIG. 1B) as determined by scintigraphy are shown. Other compounds were evaluated under the same conditions and showed very different levels of antiviral activity against Zika virus.

方法Ｂ．抽出物形態の化合物
試験されている標的化合物を含む抽出物を、抽出物の量が抽出物中の標的化合物の量に正規化されることを除いて、方法Ａで詳述されるように評価する。例えば、２重量％のオレアンドリンを含む抽出物は、抽出物１ｍｇあたり２０ｍｉｃｒｏｇのオレアンドリンが含む。したがって、評価のためのオレアンドリンの意図された量が２０ｍｉｃｒｏｇである場合、１ｍｇの抽出物をアッセイで使用する。 Method B. Compounds in Extract Form The extract containing the target compound being tested is evaluated as detailed in Method A, except that the amount of extract is normalized to the amount of target compound in the extract. do. For example, an extract containing 2% by weight oleandrin contains 20 micrologs of oleandrin per 1 mg of extract. Therefore, if the intended amount of oleandrin for evaluation is 20 micrologs, 1 mg of extract is used in the assay.

実施例７
抗ウイルス組成物を含む錠剤の調製
３％サイロイド２４４ＦＰおよび９７％微結晶セルロース（ＭＣＣ）の初期錠剤化混合物を混合した。次いで、実施例３に従って調製された組成物の既存のバッチを、湿式造粒を介してサイロイド／ＭＣＣ混合物に組み込んだ。この混合物は、以下の表で「初期錠剤化混合物」と標識される。圧縮性を高めるために、追加のＭＣＣをさらに顆粒状で添加した。初期錠剤化混合物へのこの添加を、「さらなる顆粒状添加」と標識した。さらなる顆粒状添加から得られた混合物は、「最終錠剤化混合物」と同じ組成物であった。

Figure 2022075755000014



Figure 2022075755000015


Example 7
Preparation of Tablets Containing Antiviral Composition An initial tableted mixture of 3% siloid 244FP and 97% microcrystalline cellulose (MCC) was mixed. Existing batches of compositions prepared according to Example 3 were then incorporated into the syroid / MCC mixture via wet granulation. This mixture is labeled "Initial Tableting Mixture" in the table below. Additional MCC was added in the form of additional granules to increase compressibility. This addition to the initial tableted mixture was labeled as "further granular addition". The mixture obtained from the further granular addition was the same composition as the "final tableted mixture".

Figure 2022075755000014



Figure 2022075755000015


サイロイド２４４ＦＰは、Ｇｒａｃｅ Ｄａｖｉｓｏｎによって製造されたコロイド状二酸化ケイ素である。コロイド状二酸化ケイ素は、吸着剤、流動促進剤、および錠剤崩壊剤などのいくつかの機能を提供するために一般的に使用される。サイロイド２４４ＦＰを、その重量の３倍の油を吸着するその能力およびその５．５ミクロンの粒子サイズのために選択した。 Cyroid 244FP is a colloidal silicon dioxide produced by Grace Davison. Colloidal silicon dioxide is commonly used to provide several functions such as adsorbents, flow promoters, and tablet disintegrants. Cyloid 244FP was selected because of its ability to adsorb three times its weight of oil and its 5.5 micron particle size.

実施例８
オレアンドリンを含む溶液のＨＰＬＣ分析
試料（オレアンドリン標準、ＳＣＦ抽出物、および熱水抽出物）を、以下の条件を用いてＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）で分析した：シンメトリーＣ１８カラム（５．０μｍ、１５０´４．６ｍｍ内径；Ｗａｔｅｒｓ）；ＭｅＯＨ：水の移動相＝５４：４６（ｖ／ｖ）および流量１．０ｍｌ／分。検出波長を、２１７ｎｍに設定した。試料を、オレアンドリンのおおよその目標濃度を達成するために、化合物または抽出物を一定量のＨＰＬＣ溶媒に溶解することによって調製した。オレアンドリンの保持時間は、内部標準を使用することによって判定することができる。オレアンドリンの濃度は、内部標準を使用してシグナル応答曲線を作成することによって判定／較正することができる。 Example 8
HPLC analysis of solutions containing oleandrin Samples (oleandrin standard, SCF extract, and hot water extract) were analyzed by HPLC (Waters) using the following conditions: Symmetric C18 column (5.0 μm, 150'4.6 mm inner diameter; Waters); MeOH: mobile phase of water = 54:46 (v / v) and flow rate 1.0 ml / min. The detection wavelength was set to 217 nm. Samples were prepared by dissolving the compound or extract in a constant amount of HPLC solvent to achieve the approximate target concentration of oleandrin. The retention time of oleandrin can be determined by using an internal standard. The concentration of oleandrin can be determined / calibrated by creating a signal response curve using an internal standard.

実施例９
薬学的組成物の調製
本発明の薬学的組成物は、以下の方法のうちのいずれかで調製することができる。混合を、湿潤または乾燥条件下で行うことができる。薬学的組成物は、調製中に圧縮、乾燥、またはその両方を行うことができる。薬学的組成物は、剤形に分割することができる。 Example 9
Preparation of pharmaceutical composition The pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by any of the following methods. Mixing can be done under wet or dry conditions. The pharmaceutical composition can be compressed, dried, or both during preparation. The pharmaceutical composition can be divided into dosage forms.

方法Ａ．
少なくとも１つの薬学的賦形剤を、本明細書に開示される少なくとも１つの抗ウイルス化合物と混合する。 Method A.
At least one pharmaceutical excipient is mixed with at least one antiviral compound disclosed herein.

方法Ｂ．
少なくとも１つの薬学的賦形剤を、本明細書に開示される少なくとも２つの抗ウイルス化合物と混合する。 Method B.
At least one pharmaceutical excipient is mixed with at least two antiviral compounds disclosed herein.

方法Ｃ．
少なくとも１つの薬学的賦形剤を、本明細書に開示される少なくとも１つの強心配糖体と混合する。 Method C.
At least one pharmaceutical excipient is mixed with at least one cardiac glycoside disclosed herein.

方法Ｄ．
少なくとも１つの薬学的賦形剤を、本明細書に開示される少なくとも２つのトリテルペンと混合する。 Method D.
At least one pharmaceutical excipient is mixed with at least two triterpenes disclosed herein.

方法Ｅ．
少なくとも１つの薬学的賦形剤を、本明細書に開示される少なくとも１つの強心配糖体および本明細書に開示される少なくとも２つのトリテルペンと混合する。 Method E.
At least one pharmaceutical excipient is mixed with at least one cardiac glycoside disclosed herein and at least two triterpenes disclosed herein.

方法Ｄ．
少なくとも１つの薬学的賦形剤を、本明細書に開示される少なくとも３つのトリテルペンと混合する。 Method D.
At least one pharmaceutical excipient is mixed with at least three triterpenes disclosed herein.

実施例１０
トリテルペン混合物の調製
以下の組成物を、示されたおおよそのモル比で指定されたトリテルペンを混合することによって作製した。

Figure 2022075755000016


Example 10
Preparation of Triterpene Mixtures The following compositions were made by mixing the specified triterpenes at the indicated approximate molar ratios.

Figure 2022075755000016


各組成物について、３つの異なるそれぞれの溶液を作製し、よって各溶液中のトリテルペンの総濃度は、約９μＭ、１８μＭ、または３６μＭであった。

Figure 2022075755000017


For each composition, three different solutions were made, thus the total concentration of triterpenes in each solution was about 9 μM, 18 μM, or 36 μM.
Figure 2022075755000017


実施例１１
抗ウイルス組成物の調製
抗ウイルス組成物は、その個々のトリテルペン成分を混合して混合物を形成することによって調製することができる。許容される抗ウイルス活性を提供した上記で調製したトリテルペン混合物を、抗ウイルス組成物に製剤化した。 Example 11
Preparation of antiviral composition An antiviral composition can be prepared by mixing its individual triterpene components to form a mixture. The triterpene mixture prepared above, which provided acceptable antiviral activity, was formulated into an antiviral composition.

オレアノール酸およびウルソール酸を含む抗ウイルス組成物
既知量のオレアノール酸およびウルソール酸を、本明細書で定義される構成成分の所定のモル比に従って混合した。構成成分は、固体形態で混合するか、または溶媒（複数可）、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、プロパノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、水、もしくはそれらの混合物で混合した。得られた混合物は、本明細書に記載される相対モル比で構成成分を含んでいた。 Antiviral Compositions Containing Oleanolic Acid and Ursolic Acid A known amount of oleanolic acid and ursolic acid were mixed according to a given molar ratio of constituents as defined herein. The constituents may be mixed in solid form or solvent (s) such as methanol, ethanol, chloroform, acetone, propanol, dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAC), N- It was mixed with methylpyrrolidone (NMP), water, or a mixture thereof. The resulting mixture contained constituents in the relative molar ratios described herein.

薬学的に許容される抗ウイルス組成物の場合、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を、薬理学的に活性な薬剤と混合した。抗ウイルス組成物を、哺乳動物への投与のために製剤化する。 For pharmaceutically acceptable antiviral compositions, at least one pharmaceutically acceptable excipient was mixed with a pharmacologically active agent. The antiviral composition is formulated for administration to mammals.

オレアノール酸およびベツリン酸を含む抗ウイルス組成物
既知量のオレアノール酸およびベツリン酸を、本明細書で定義される構成成分の所定のモル比に従って混合した。構成成分は、固体形態で混合するか、または溶媒（複数可）、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、プロパノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、水、もしくはそれらの混合物で混合した。得られた混合物は、本明細書に記載される相対モル比で構成成分を含んでいた。 Antiviral Compositions Containing Oleanolic Acid and Betulinic Acid A known amount of oleanolic acid and betulinic acid were mixed according to a given molar ratio of the constituents defined herein. The constituents may be mixed in solid form or solvent (s) such as methanol, ethanol, chloroform, acetone, propanol, dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAC), N- It was mixed with methylpyrrolidone (NMP), water, or a mixture thereof. The resulting mixture contained constituents in the relative molar ratios described herein.

薬学的に許容される抗ウイルス組成物の場合、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を、薬理学的に活性な薬剤と混合した。抗ウイルス組成物を、哺乳動物への投与のために製剤化する。 For pharmaceutically acceptable antiviral compositions, at least one pharmaceutically acceptable excipient was mixed with a pharmacologically active agent. The antiviral composition is formulated for administration to mammals.

オレアノール酸、ウルソール酸、およびベツリン酸を含む抗ウイルス組成物
既知量のオレアノール酸、ウルソール酸、およびベツリン酸を、本明細書で定義される構成成分の所定のモル比に従って混合した。構成成分は、固体形態で混合するか、または溶媒（複数可）、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、プロパノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、水、もしくはそれらの混合物で混合した。得られた混合物は、本明細書に記載される相対モル比で構成成分を含んでいた。 Antiviral Compositions Containing Oleanolic Acid, Ursolic Acid, and Betulinic Acid A known amount of oleanolic acid, ursolic acid, and betulinic acid were mixed according to a given molar ratio of constituents as defined herein. The constituents may be mixed in solid form or solvent (s) such as methanol, ethanol, chloroform, acetone, propanol, dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAC), N- It was mixed with methylpyrrolidone (NMP), water, or a mixture thereof. The resulting mixture contained constituents in the relative molar ratios described herein.

薬学的に許容される抗ウイルス組成物の場合、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を、薬理学的に活性な薬剤と混合した。抗ウイルス組成物を、哺乳動物への投与のために製剤化する。 For pharmaceutically acceptable antiviral compositions, at least one pharmaceutically acceptable excipient was mixed with a pharmacologically active agent. The antiviral composition is formulated for administration to mammals.

オレアドリン、オレアノール酸、ウルソール酸、およびベツリン酸を含む抗ウイルス組成物
既知量のオレアンドリンオレアノール酸、ウルソール酸、およびベツリン酸を、本明細書で定義される構成成分の所定のモル比に従って混合した。構成成分は、固体形態で混合するか、または溶媒（複数可）、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、プロパノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、水、もしくはそれらの混合物で混合した。得られた混合物は、本明細書に記載される相対モル比で構成成分を含んでいた。 Antiviral Compositions Containing Oleadrin, Oleanolic Acid, Ursolic Acid, and Betulinic Acid A known amount of oleandrin oleanolic acid, ursolic acid, and bethulinic acid are mixed according to a given molar ratio of constituents as defined herein. bottom. The constituents may be mixed in solid form or solvent (s) such as methanol, ethanol, chloroform, acetone, propanol, dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAC), N- It was mixed with methylpyrrolidone (NMP), water, or a mixture thereof. The resulting mixture contained constituents in the relative molar ratios described herein.

薬学的に許容される抗ウイルス組成物の場合、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を、薬理学的に活性な薬剤と混合した。抗ウイルス組成物を、哺乳動物への投与のために製剤化する。 For pharmaceutically acceptable antiviral compositions, at least one pharmaceutically acceptable excipient was mixed with a pharmacologically active agent. The antiviral composition is formulated for administration to mammals.

実施例１２
対象におけるフィロウイルス感染の治療
例示的なフィロウイルス感染には、エボラウイルスおよびマールブルグウイルスが含まれる。 Example 12
Treatment of Filovirus Infections in Subjects Exemplary filovirus infections include Ebola virus and Marburg virus.

方法Ａ．抗ウイルス組成物療法
フィロウイルス感染を呈している対象に、抗ウイルス組成物を処方し、治療関連用量を、処方された投与計画に従って一定期間対象に投与する。対象の治療応答のレベルを、定期的に判定する。治療応答のレベルは、血液または血漿中の対象のフィロウイルス力価を判定することによって測定することができる。ある用量で治療応答のレベルが低すぎる場合、対象における治療応答の所望のレベルが達成されるまで、所定の用量漸増スケジュールに従って用量が漸増される。抗ウイルス組成物による対象の治療は、必要に応じて継続され、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで、用量または投与計画が必要に応じて調節され得る。 Method A. Antiviral composition therapy Antiviral compositions are prescribed to subjects present with phyllovirus infection, and treatment-related doses are administered to the subjects for a period of time according to the prescribed dosing regimen. The level of treatment response of the subject is determined on a regular basis. The level of therapeutic response can be measured by determining the filovirus titer of the subject in blood or plasma. If the level of therapeutic response is too low at a given dose, the dose is graded according to a given dose escalation schedule until the desired level of therapeutic response in the subject is achieved. Treatment of the subject with the antiviral composition is continued as needed and the dose or dosing regimen can be adjusted as needed until the patient reaches the desired clinical endpoint.

方法Ｂ．併用療法：別の薬剤との抗ウイルス組成物
フィロウイルス感染またはその症状の治療のために対象が１つ以上の他の治療薬を処方および投与されることを除いて、上記の方法Ａに従う。次いで、抗ウイルス組成物の前、後、またはそれとともに１つ以上の他の治療薬を投与することができる。１つ以上の他の治療薬の用量漸増（または漸減）もまた行うことができる。 Method B. Combination Therapy: Antiviral Composition with Another Agent Follow Method A above, except that the subject is prescribed and administered one or more other therapeutic agents for the treatment of a phyllovirus infection or its symptoms. One or more other therapeutic agents can then be administered before, after, or with the antiviral composition. Dose escalation (or tapering) of one or more other therapeutic agents can also be performed.

実施例１３
対象におけるフラビウイルス感染の治療
例示的なフラビウイルス感染には、黄熱病、デング熱、日本脳炎、西ナイルウイルス、ジカウイルス、ダニ媒介性脳炎、キャサヌール森林病、アルフルマ病、チクングニアウイルス、オムスク出血熱、ポワッサンウイルス感染が含まれる。 Example 13
Treatment of Flavivirus Infections in Subjects Examples of flavivirus infections include yellow fever, dengue fever, Japanese encephalitis, western Nile virus, decavirus, tick-borne encephalitis, Kasanur forest disease, alfluma disease, chikungunia virus, omsk hemorrhagic fever, Includes Poissan virus infection.

方法Ａ．抗ウイルス組成物療法
フラビウイルス感染を呈している対象に、抗ウイルス組成物を処方し、治療関連用量を、処方された投与計画に従って一定期間対象に投与する。対象の治療応答のレベルを、定期的に判定する。治療応答のレベルは、血液または血漿中の対象のフラビウイルス力価を判定することによって測定することができる。ある用量で治療応答のレベルが低すぎる場合、対象における治療応答の所望のレベルが達成されるまで、所定の用量漸増スケジュールに従って用量が漸増される。抗ウイルス組成物による対象の治療は、必要に応じて継続され、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで、用量または投与計画が必要に応じて調節され得る。 Method A. Antiviral composition therapy Antiviral compositions are prescribed to subjects presenting with flavivirus infection, and treatment-related doses are administered to the subjects for a period of time according to the prescribed dosing regimen. The level of treatment response of the subject is determined on a regular basis. The level of therapeutic response can be measured by determining the flavivirus titer of the subject in blood or plasma. If the level of therapeutic response is too low at a given dose, the dose is graded according to a given dose escalation schedule until the desired level of therapeutic response in the subject is achieved. Treatment of the subject with the antiviral composition is continued as needed and the dose or dosing regimen can be adjusted as needed until the patient reaches the desired clinical endpoint.

方法Ｂ．併用療法：別の薬剤との抗ウイルス組成物
フラビウイルス感染またはその症状の治療のために対象が１つ以上の他の治療薬を処方および投与されることを除いて、上記の方法Ａに従う。次いで、抗ウイルス組成物の前、後、またはそれとともに１つ以上の他の治療薬を投与することができる。１つ以上の他の治療薬の用量漸増（または漸減）もまた行うことができる。 Method B. Combination Therapy: Antiviral Composition with Another Agent Follow Method A above, except that the subject is prescribed and administered one or more other therapeutic agents for the treatment of flavivirus infection or its symptoms. One or more other therapeutic agents can then be administered before, after, or with the antiviral composition. Dose escalation (or tapering) of one or more other therapeutic agents can also be performed.

実施例１４
ジカウイルスおよびデングウイルスに対する抗ウイルス活性の評価
ＣＰＥベースの抗ウイルスアッセイを、ある範囲の濃度で、試験組成物の存在下または不在下で標的細胞を感染させることによって行った。標的細胞の感染は、細胞変性効果および細胞死をもたらす。この種類のアッセイでは、試験組成物の存在下でのＣＰＥの低減、および対応する細胞生存率の増加を、抗ウイルス活性の指標として使用する。ＣＰＥベースのアッセイについて、細胞生存率をニュートラルレッドの読み取り値で判定した。生細胞を、ニュートラルレッドをそれらのリソソームに組み込む。ニュートラルレッドの取り込みは、細胞質よりもそれらのリソソーム内のより低いｐＨを維持する生細胞の能力に依存しており、この活性プロセスは、ＡＴＰを必要とする。リソソーム内に入ると、ニュートラルレッド色素は荷電し、細胞内に保持される。ニュートラルレッド（０．０３３％）とともに３時間インキュベートした後、細胞外色素を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄し、細胞内ニュートラルレッドを５０％エタノール＋１％酢酸の溶液で可溶化した。４９０ｎｍでの各ウェルの吸光度（光学密度）を読み取ることによって、溶液中のニュートラルレッドの量を定量化した。 Example 14
Assessment of antiviral activity against Zika virus and dengue virus A CPE-based antiviral assay was performed by infecting target cells at a concentration in the presence or absence of the test composition. Infection of target cells results in cytopathic effects and cell death. In this type of assay, a reduction in CPE in the presence of the test composition and a corresponding increase in cell viability are used as indicators of antiviral activity. For CPE-based assays, cell viability was determined by neutral red readings. Live cells integrate neutral red into their lysosomes. The uptake of neutral red depends on the ability of living cells to maintain a lower pH in their lysosomes than in the cytoplasm, and this active process requires ATP. Once inside the lysosome, the neutral red dye is charged and retained intracellularly. After incubating with neutral red (0.033%) for 3 hours, extracellular dye was removed, cells were washed with PBS and intracellular neutral red was solubilized with a solution of 50% ethanol + 1% acetic acid. The amount of neutral red in solution was quantified by reading the absorbance (optical density) of each well at 490 nm.

付着細胞株を使用して、ウイルスのパネルに対する組成物の抗ウイルス活性を評価した。細部へのウイルスの添加前に、組成物を、標的細胞とともに３０分間事前にインキュベートした。組成物は、感染インキュベーション期間中、細胞培養培地に存在した。各感染アッセイについて、ウイルスの不在下での組成物の細胞毒性効果を判定するために、同じ濃度の組成物（複製）を使用して、生存率アッセイを並行して設定した。 Attached cell lines were used to evaluate the antiviral activity of the composition against a panel of viruses. Prior to addition of the virus to the details, the composition was pre-incubated with the target cells for 30 minutes. The composition was present in cell culture medium during the infection incubation period. For each infection assay, viability assays were set up in parallel using the same concentration of composition (replication) to determine the cytotoxic effect of the composition in the absence of virus.

試験組成物の抗ウイルス活性を、試験条件下での細胞の感染レベル（免疫染色ベースのアッセイの場合）または生存率（ＣＰＥベースのアッセイの場合）を非感染細胞の感染レベルまたは生存率と比較することによって判定した。細胞毒性効果を、阻害剤の存在下での生存率を模擬処理細胞の生存率と比較することによって、非感染細胞で評価した。細胞毒性を、ＸＴＴ生存率アッセイによって判定し、これは、対応する感染アッセイの読み出しと同じ時点で実施した。 Compare the antiviral activity of the test composition with the level of infection or viability of cells under test conditions (for immunostaining-based assays) or viability (for CPE-based assays) with the level of infection or viability of uninfected cells. It was judged by doing. Cytotoxic effects were assessed in uninfected cells by comparing viability in the presence of inhibitors to viability of simulated treated cells. Cytotoxicity was determined by the XTT viability assay, which was performed at the same time as the corresponding infection assay readout.

試験組成物を、１００％メタノールに溶解した。試験される最高濃度として５０μＭで開始して、８倍希釈を行うことによって、８つの濃度の組成物を生成した（複製で）。組成物の最高試験濃度（５０μＭ）は、培養培地中のメタノールの最終濃度０．２５％（ｖ／ｖ％）をもたらした。メタノールビヒクルの一連の８倍希釈は、各アッセイのプレートに含まれ、濃度は各組成物の試験条件におけるメタノールの最終濃度を反映している。可能な場合、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、各アッセイについて組成物のＥＣ５０およびＣＣ５０を判定した。 The test composition was dissolved in 100% methanol. Starting at 50 μM as the highest concentration to be tested and making 8-fold dilutions, composition of 8 concentrations was produced (by replication). The highest test concentration (50 μM) of the composition resulted in a final concentration of methanol 0.25% (v / v%) in the culture medium. A series of 8-fold dilutions of the methanol vehicle are included on the plates of each assay and the concentration reflects the final concentration of methanol under the test conditions of each composition. Where possible, GraphPad Prism software was used to determine the EC50 and CC50 of the composition for each assay.

抗ウイルス活性は、ウイルス誘発性細胞変性効果（ＣＰＥ）に対する保護の程度によって評価した。異なる濃度の対照または組成物の存在下で、細胞をウイルスで攻撃した。ＣＰＥに対する保護の程度を、感染後６日（ＺＩＫＶ、ジカウイルス）または７日（ＤＥＮＶ、デングウイルス）後に、異なる試験条件で細胞生存率を定量化し、値を未処理の細胞およびビヒクルのみ（感染培地）で処理した細胞の値と比較することによって監視した。 Antiviral activity was assessed by the degree of protection against virus-induced cytopathic effects (CPE). Cells were attacked with virus in the presence of controls or compositions of different concentrations. The degree of protection against CPE was determined by quantifying cell viability under different test conditions 6 days (ZIKV, Zika virus) or 7 days (DENV, dengue virus) after infection, and values were only for untreated cells and vehicles (infection medium). ) Was monitored by comparison with the values of the treated cells.

中和アッセイの品質管理を全てのプレートで行い、ｉ）バックグラウンドに対するシグナル（Ｓ／Ｂ）値、ｉｉ）既知の阻害剤による阻害、およびｉｉｉ）全てのデータポイントの変動係数（ＣＶ）により測定されるアッセイの変動を判定した。感染アッセイの全体的な変動は、３．４％～９．５％の範囲であり、生存率アッセイの全体的な変動は、１．４％～３．２％の範囲であり、全てのＣＶ値の平均として計算した。感染アッセイのシグナル対バックグラウンド（Ｓ／Ｂ）は、２．９～１１．０の範囲であったが、一方で、生存率アッセイのシグナル対バックグラウンド（Ｓ／Ｂ）は、６．５～２９．９の範囲であった。 Quality control of the neutralization assay was performed on all plates, i) measured by signal (S / B) value to background, ii) inhibition by known inhibitors, and ii) coefficient of variation (CV) of all data points. The variation of the assay to be performed was determined. The overall variation of the infection assay ranges from 3.4% to 9.5%, the overall variation of the viability assay ranges from 1.4% to 3.2%, and all CVs. Calculated as the average of the values. The signal-to-background (S / B) of the infection assay ranged from 2.9 to 11.0, while the signal-to-background (S / B) of the viability assay ranged from 6.5 to 11.0. It was in the range of 29.9.

ニュートラルレッド読み取りによるＤＥＮＶ２誘発細胞変性効果（ＣＰＥ）の保護：ＤＥＮＶ２抗ウイルスアッセイでは、０８－１０３８１ Ｍｏｎｔｓｅｒｒａｔ株を使用した。ウイルスストックを、Ｃ６／３６昆虫細胞で生成した。Ｖｅｒｏ細胞（Ｃｅｒｃｏｐｉｔｈｅｃｕｓ ａｅｔｈｉｏｐｓに由来する上皮腎細胞）を、５％ＦＢＳを含むＭＥＭ（ＭＥＭ５）で維持した。感染および生存率の両方のアッセイのために、細胞を、９６ウェル透明平底プレートに１ウェルあたり１０，０００個の細胞で播種し、２４時間３７℃で、ＭＥＭ５で維持した。感染の日に、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＭＥＭを使用して、試料をＵ底プレートに８倍に希釈した。試験物質の希釈液を、１．２５倍の最終濃度で調製し、４０μｌを標的細胞とともに３７℃で３０分間インキュベートした。試験材料の事前インキュベーション後、１％ＢＳＡを含むＭＥＭで調製した１０μｌのウイルス希釈液を各ウェルに添加し（１ウェルあたり５０μｌの最終体積）、プレートを、５％ＣＯ２の加湿インキュベーターで、３７℃で３時間インキュベートした。アッセイで使用されるウイルスの体積を、リバビリンおよびＤＥＮＶ２の既知の阻害剤である化合物Ａ３によって阻害される線形範囲のシグナルを生成するように以前に決定した。感染インキュベーションの後、細胞を、ＰＢＳ、次いで２％ＦＢＳを含むＭＥＭ（ＭＥＭ２）で洗浄し、未結合ウイルスを除去した。続いて、ＭＥＭ２で１倍の濃度で調製した阻害剤希釈液を含む５０μｌの培地を、各ウェルに添加した。プレートを、インキュベーター（５％ＣＯ２）で、３７℃で７日間インキュベートした。ウイルスを含まない対照（「模擬感染」）、培地のみでインキュベートした感染細胞、ビヒクルのみ（メタノール）でインキュベートした感染細胞、および細胞を含まないウェル（バックグラウンドを判定するため）を、アッセイプレートに含めた。５０μＭリバビリンおよび０．５μＭ化合物Ａ３を含む対照ウェルもまた、アッセイプレートに含めた。感染の７日後、細胞を、ニュートラルレッドで染色し、細胞生存率を監視した。試験材料を、感染培地で連続８倍希釈を使用して複製で評価した。対照は、ウイルスなしでインキュベートした細胞（「模擬感染」）、培地のみでインキュベートした感染細胞、またはリバビリン（０．５μＭ）もしくはＡ３（０．５μＭ）の存在下での感染細胞を含んだ。メタノールビヒクルのみを使用した完全な複製阻害曲線は、同じアッセイプレートに含まれた。 Protection of DENV2-induced cytopathic effect (CPE) by neutral red reading: In the DENV2 antiviral assay, 08-10381 Montserrat strain was used. Virus stock was generated in C6 / 36 insect cells. Vero cells (epithelial kidney cells derived from Cercopisecus aethios) were maintained with MEM (MEM5) containing 5% FBS. For both infection and viability assays, cells were seeded on 96-well clear flat bottom plates with 10,000 cells per well and maintained at 37 ° C. for 24 hours at MEM5. On the day of infection, samples were diluted 8-fold on U-bottom plates using MEM containing 1% bovine serum albumin (BSA). A diluted solution of the test substance was prepared at a final concentration of 1.25 times, and 40 μl was incubated with the target cells at 37 ° C. for 30 minutes. After preincubation of the test material, 10 μl of virus diluted solution prepared by MEM containing 1% BSA was added to each well (final volume of 50 μl per well), and the plate was placed in a humidified incubator with 5% CO2 at 37 ° C. Incubated for 3 hours. The volume of virus used in the assay was previously determined to produce a linear range of signals inhibited by compound A3, a known inhibitor of ribavirin and DENV2. After infection incubation, cells were washed with PBS followed by MEM (MEM2) containing 2% FBS to remove unbound virus. Subsequently, 50 μl of medium containing the inhibitor diluent prepared at 1-fold concentration in MEM2 was added to each well. Plates were incubated in an incubator (5% CO2) at 37 ° C. for 7 days. Virus-free controls (“simulated infection”), medium-only cultured infected cells, vehicle-only (methanol) -infected infected cells, and cell-free wells (to determine background) were placed on assay plates. included. Control wells containing 50 μM ribavirin and 0.5 μM compound A3 were also included in the assay plate. Seven days after infection, cells were stained with Neutral Red and cell viability was monitored. Test materials were evaluated by replication using a continuous 8-fold dilution in infectious medium. Controls included cells incubated without virus (“simulated infection”), infected cells incubated with medium alone, or infected cells in the presence of ribavirin (0.5 μM) or A3 (0.5 μM). A complete replication inhibition curve using only methanol vehicle was included in the same assay plate.

ニュートラルレッド読み取りによるＺＩＫＶ誘導細胞変性効果（ＣＰＥ）の保護：ＺＩＫＶ抗ウイルスアッセイでは、ＰＬＣａｌ＿ＺＶ株を使用した。Ｖｅｒｏ細胞（Ｃｅｒｃｏｐｉｔｈｅｃｕｓ ａｅｔｈｉｏｐｓに由来する上皮腎細胞）を、５％ＦＢＳを含むＭＥＭ（ＭＥＭ５）で維持した。感染および生存率の両方のアッセイのために、細胞を、９６ウェル透明平底プレートに１ウェルあたり１０，０００個の細胞で播種し、２４時間３７℃で、ＭＥＭ５で維持した。感染の日に、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＭＥＭを使用して、試料をＵ底プレートに８倍に希釈した。試験物質の希釈液を、１．２５倍の最終濃度で調製し、４０μｌを標的細胞とともに３７℃で３０分間インキュベートした。試験材料の事前インキュベーション後、１％ＢＳＡを含むＭＥＭで調製した１０μｌのウイルス希釈液を各ウェルに添加し（１ウェルあたり５０μｌの最終体積）、プレートを、５％ＣＯ２の加湿インキュベーターで、３７℃で３時間インキュベートした。感染インキュベーションの後、細胞を、ＰＢＳ、次いで２％ＦＢＳを含むＭＥＭ（ＭＥＭ２）で洗浄し、未結合ウイルスを除去した。続いて、ＭＥＭ２で１倍の濃度で調製した阻害剤希釈液を含む５０μｌの培地を、各ウェルに添加した。プレートを、インキュベーター（５％ＣＯ２）で、３７℃で６日間インキュベートした。ウイルスを含まない対照（「模擬感染」）、培地のみでインキュベートした感染細胞、ビヒクルのみ（メタノール）でインキュベートした感染細胞、および細胞を含まないウェル（バックグラウンドを判定するため）を、アッセイプレートに含めた。感染の６日後、細胞を、ニュートラルレッドで染色し、細胞生存率を監視した。試験材料を、感染培地で連続８倍希釈を使用して複製で評価した。対照は、ウイルスなしでインキュベートした細胞（「模擬感染」）、培地のみでインキュベートした感染細胞、またはＡ３（０．５μＭ）の存在下での感染細胞を含んだ。メタノールビヒクルのみを使用した完全な複製阻害曲線は、同じアッセイプレートに含まれた。 Protection of ZIKV-Induced Cytopathic Effect (CPE) by Neutral Red Reading: The PLCal_ZV strain was used in the ZIKV antiviral assay. Vero cells (epithelial kidney cells derived from Cercopisecus aethios) were maintained with MEM (MEM5) containing 5% FBS. For both infection and viability assays, cells were seeded on 96-well clear flat bottom plates with 10,000 cells per well and maintained at 37 ° C. for 24 hours at MEM5. On the day of infection, samples were diluted 8-fold on U-bottom plates using MEM containing 1% bovine serum albumin (BSA). A diluted solution of the test substance was prepared at a final concentration of 1.25 times, and 40 μl was incubated with the target cells at 37 ° C. for 30 minutes. After preincubation of the test material, 10 μl of virus diluted solution prepared by MEM containing 1% BSA was added to each well (final volume of 50 μl per well), and the plate was placed in a humidified incubator with 5% CO2 at 37 ° C. Incubated for 3 hours. After infection incubation, cells were washed with PBS followed by MEM (MEM2) containing 2% FBS to remove unbound virus. Subsequently, 50 μl of medium containing the inhibitor diluent prepared at 1-fold concentration in MEM2 was added to each well. Plates were incubated in an incubator (5% CO2) at 37 ° C. for 6 days. Virus-free controls (“simulated infection”), medium-only cultured infected cells, vehicle-only (methanol) -infected infected cells, and cell-free wells (to determine background) were placed on assay plates. included. Six days after infection, cells were stained with Neutral Red and cell viability was monitored. Test materials were evaluated by replication using a continuous 8-fold dilution in infectious medium. Controls included cells incubated without virus (“simulated infection”), infected cells incubated with medium alone, or infected cells in the presence of A3 (0.5 μM). A complete replication inhibition curve using only methanol vehicle was included in the same assay plate.

ＣＰＥベースの生存率データの分析：ニュートラルレッドアッセイでは、４９０ｎｍでの吸光度を監視することによって、細胞生存率を判定した。細胞を含まないウェルで得られた平均シグナルを、全ての試料から差し引いた。次いで、全てのデータポイントを、同じアッセイプレート上の模擬（非感染）細胞の８つのウェルで観察された平均シグナルの割合として計算した。培地のみで処理された感染細胞は、非感染細胞で観察されたシグナルの平均４．２％（ＨＲＶの場合）、２６．９％（ＤＥＮＶの場合）、および５．１％（ＺＩＫＶの場合）の平均にシグナルを低減した。このアッセイのシグナル対バックグラウンド（Ｓ／Ｂ）は、２．９（ＤＥＮＶの場合）、および７．２（ＺＩＫＶの場合）であり、ビヒクルのみで処理した感染細胞の生存率と比較した「模擬感染」細胞の生存率として判定した。 Analysis of CPE-based viability data: In the neutral red assay, cell viability was determined by monitoring the absorbance at 490 nm. Mean signals obtained in cell-free wells were subtracted from all samples. All data points were then calculated as the percentage of mean signals observed in 8 wells of simulated (non-infected) cells on the same assay plate. Infected cells treated with medium alone averaged 4.2% (for HRV), 26.9% (for DENV), and 5.1% (for ZIKV) of the signals observed in non-infected cells. The signal was reduced to the average of. The signal vs. background (S / B) for this assay was 2.9 (for DENV) and 7.2 (for ZIKV), a "simulation" compared to the viability of infected cells treated with vehicle alone. Determined as viability of "infected" cells.

化合物誘発細胞毒性を評価するための生存率アッセイ（ＸＴＴ）：模擬感染細胞を、対応する感染アッセイで使用したものと同じ実験設定および阻害剤濃度を使用して、阻害剤希釈液（または培地のみ）とともにインキュベートした。インキュベーション温度およびインキュベーション期間の長さは、対応する感染アッセイの条件を反映した。細胞生存率を、ＸＴＴ法で評価した。ＸＴＴアッセイは、ミトコンドリアの活性を測定し、橙色のホルマザン色素を形成する黄色のテトラゾリウム塩（ＸＴＴ）の切断に基づく。反応は、活性なミトコンドリアを有する生細胞でのみ生じる。ホルマザン色素は、走査型マルチウェル分光光度計を使用して直接定量化される。細胞を含まないウェルから得られたバックグラウンドレベルを、全てのデータポイントから差し引いた。メタノールビヒクルのみの対照（各オレアンドリン試験ウェルの最終メタノールパーセントを反映する７つの濃度で）を、生存率アッセイプレートに含めた。生存率の程度は、４９０ｎｍでの吸光度を測定することによって監視した。 Viability Assay (XTT) to Assess Compound-Induced Cell Toxicity: Simulated infected cells were subjected to inhibitor diluent (or medium only) using the same experimental settings and inhibitor concentrations used in the corresponding infection assay. ) Was incubated with. The incubation temperature and length of the incubation period reflected the conditions of the corresponding infection assay. Cell viability was evaluated by the XTT method. The XTT assay measures mitochondrial activity and is based on cleavage of the yellow tetrazolium salt (XTT) that forms the orange formazan pigment. The reaction occurs only in living cells with active mitochondria. Formazan dyes are directly quantified using a scanning multi-well spectrophotometer. Background levels from cell-free wells were subtracted from all data points. Methanol vehicle-only controls (at 7 concentrations reflecting the final percent of methanol in each oleandrin test well) were included in the viability assay plate. The degree of survival was monitored by measuring the absorbance at 490 nm.

細胞毒性データの分析：ＸＴＴアッセイでは、４９０ｎｍでの吸光度を監視することによって、細胞生存率を判定した。細胞を含まないウェルで得られた平均シグナルを、全ての試料から差し引いた。次いで、全てのデータポイントを、同じアッセイプレート上の模擬（非感染）細胞の８つのウェルで観察された平均シグナルの割合として計算した。このアッセイのシグナル対バックグラウンド（Ｓ／Ｂ）は、２９．９（ＩＶＡの場合）、８．７（ＨＲＶの場合）、６．５（ＤＥＮＶの場合）、および６．７（ＺＩＫＶの場合）であり、細胞を含まないウェルで観察されたシグナルと比較した「模擬感染」細胞の生存率として判定した。 Analysis of Cytotoxicity Data: In the XTT assay, cell viability was determined by monitoring the absorbance at 490 nm. Mean signals obtained in cell-free wells were subtracted from all samples. All data points were then calculated as the percentage of mean signals observed in 8 wells of simulated (non-infected) cells on the same assay plate. The signal vs. background (S / B) for this assay is 29.9 (for IVA), 8.7 (for HRV), 6.5 (for DENV), and 6.7 (for ZIKV). And determined as the viability of "simulated infected" cells compared to the signals observed in the cell-free wells.

実施例１５
フィロウイルス（エボラウイルスおよびマールブルグウイルス）に対する抗ウイルス活性の評価
方法Ａ．
Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞に、オレアンドリン、ジゴキシン、またはオレアンドリン含有植物抽出物であるＰＢＩ－０５２０４の存在下でＥＢＯＶ／Ｋｉｋ（Ａ、ＭＯＩ＝１）またはＭＡＲＶ／Ｃｉ６７（Ｂ、ＭＯＩ＝１）を感染させた。１時間後、接種物および化合物を除去し、新鮮な培地を細胞に添加した。４８時間後、細胞を固定して免疫染色し、ＥＢＯＶまたはＭＡＲＶに感染した細胞を検出した。感染した細胞を、Ｏｐｅｒｅｔｔａを使用して数えた。Ｃ）Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞を、上記の化合物で処理した。ＡＴＰレベルは、細胞生存率の測定としてＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏによって測定された。 Example 15
Evaluation method of antiviral activity against filovirus (Ebola virus and Marburg virus) A.
Vero E6 cells were given EBOV / Kik (A, MOI = 1) or MARV / Ci67 (B, MOI = 1) in the presence of oleandrin, digoxin, or oleandrin-containing plant extract PBI-05204. Infected. After 1 hour, the inoculum and compounds were removed and fresh medium was added to the cells. After 48 hours, cells were fixed and immunostained to detect EBOV or MARV infected cells. Infected cells were counted using Operetta. C) Vero E6 cells were treated with the above compounds. ATP levels were measured by CellTiter-Glo as a measure of cell viability.

方法Ｂ．
Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞に、ＥＢＯＶ（Ａ、Ｂ）またはＭＡＲＶ（Ｃ、Ｄ）を感染させた。感染後２時間（Ａ、Ｃ）または感染後２４時間（Ｂ、Ｄ）で、オレアンドリンまたはＰＢＩ－０５２０４を１時間細胞に添加し、次いで廃棄し、細胞を培養培地に戻した。感染後４８時間で、感染した細胞を図１のように分析した。 Method B.
Vero E6 cells were infected with EBOV (A, B) or MARV (C, D). Two hours after infection (A, C) or 24 hours after infection (B, D), oleandrin or PBI-05204 was added to the cells for 1 hour, then discarded and the cells returned to culture medium. Forty-eight hours after infection, infected cells were analyzed as shown in FIG.

方法Ｃ．
Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞に、オレアンドリンまたはＰＢＩ－０５２０４の存在下でＥＢＯＶまたはＭＡＲＶを感染させ、４８時間インキュベートした。感染した細胞培養物の上清を、新鮮なＶｅｒｏ Ｅ６細胞に継代し、１時間インキュベートし、次いで廃棄した（Ａに示されるように）。継代した上清を含む細胞を、４８時間インキュベートした。ＥＢＯＶ（Ｂ）またはＭＡＲＶ（Ｃ）に感染した細胞を、以前に記載されるように検出した。対照感染率は、ＥＢＯＶについては６６％、ＭＡＲＶについては６７％であった。 Method C.
Vero E6 cells were infected with EBOV or MARV in the presence of oleandrin or PBI-05204 and incubated for 48 hours. The supernatant of the infected cell culture was subcultured into fresh Vero E6 cells, incubated for 1 hour, and then discarded (as shown in A). Cells containing the passaged supernatant were incubated for 48 hours. Cells infected with EBOV (B) or MARV (C) were detected as previously described. The control infection rate was 66% for EBOV and 67% for MARV.

実施例１６
トガウイルス科ウイルスに対する抗ウイルス活性の評価
（アルファウイルス：ＶＥＥＶおよびＷＥＥＶ）
Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞に、示された化合物の存在下または非存在下で１８時間、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（Ａ、ＭＯＩ＝０．０１）または西部ウマ脳炎ウイルス（Ｂ、ＭＯＩ＝０．１）を感染させた。感染した細胞を、本明細書に記載されるように検出し、Ｏｐｅｒｅｔｔａで数えた。 Example 16
Evaluation of antiviral activity against togaviridae virus (alpha virus: VEEV and WEEV)
Vero E6 cells are infected with Venezuelan equine encephalitis virus (A, MOI = 0.01) or Western equine encephalitis virus (B, MOI = 0.1) for 18 hours in the presence or absence of the indicated compound. rice field. Infected cells were detected as described herein and counted in Operetta.

実施例１７
対象におけるパラミクソウイルス感染の治療
例示的なパラミクソウイルス科ウイルス感染には、ヘニパウイルス属感染、ニパウイルス感染、またはヘンドラウイルス感染が含まれる。 Example 17
Treatment of Paramyxoviridae Infections Exemplary paramyxoviridae virus infections include henipavirus infections, nipavirus infections, or Hendravirus infections.

方法Ａ．抗ウイルス組成物療法
パラミクソウイルス科感染を呈している対象に、抗ウイルス組成物を処方し、治療関連用量を、処方された投与計画に従って一定期間対象に投与する。対象の治療応答のレベルを、定期的に判定する。治療応答のレベルは、血液または血漿中の対象のウイルス力価を判定することによって測定することができる。ある用量で治療応答のレベルが低すぎる場合、対象における治療応答の所望のレベルが達成されるまで、所定の用量漸増スケジュールに従って用量が漸増される。抗ウイルス組成物による対象の治療は、必要に応じて継続され、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで、用量または投与計画が必要に応じて調節され得る。 Method A. Antiviral composition therapy Antiviral compositions are prescribed to subjects presenting with Paramyxoviridae infection, and treatment-related doses are administered to the subjects for a period of time according to the prescribed dosing regimen. The level of treatment response of the subject is determined on a regular basis. The level of therapeutic response can be measured by determining the viral titer of the subject in blood or plasma. If the level of therapeutic response is too low at a given dose, the dose is graded according to a given dose escalation schedule until the desired level of therapeutic response in the subject is achieved. Treatment of the subject with the antiviral composition is continued as needed and the dose or dosing regimen can be adjusted as needed until the patient reaches the desired clinical endpoint.

方法Ｂ．併用療法：別の薬剤との抗ウイルス組成物
パラミクソウイルス科感染またはその症状の治療のために対象が１つ以上の他の治療薬を処方および投与されることを除いて、上記の方法Ａに従う。次いで、抗ウイルス組成物の前、後、またはそれとともに１つ以上の他の治療薬を投与することができる。１つ以上の他の治療薬の用量漸増（または漸減）もまた行うことができる。 Method B. Combination Therapy: Antiviral Composition with Another Drug Method A above, except that the subject is prescribed and administered one or more other therapeutic agents for the treatment of a paramyxoviral infection or its symptoms. Follow. One or more other therapeutic agents can then be administered before, after, or with the antiviral composition. Dose escalation (or tapering) of one or more other therapeutic agents can also be performed.

本明細書で使用される場合、「約」または「おおよそ」という用語は、指定された値の±１０％、±５％、±２．５％、または±１％を意味すると解釈される。本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、「大部分」または「少なくとも大部分」または「５０％超」を意味すると解釈される。 As used herein, the term "about" or "approximately" is to be construed to mean ± 10%, ± 5%, ± 2.5%, or ± 1% of the specified value. As used herein, the term "substantially" is to be construed to mean "most" or "at least most" or "more than 50%".

上記は、本発明の特定の実施形態の詳細な説明である。本発明の特定の実施形態を例示の目的で本明細書に説明してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な修正を行うことができることを理解されたい。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲による場合を除いて限定されない。本明細書で開示および特許請求される実施形態の全ては、本開示に照らして過度の実験なしで作成および実行することができる。 The above is a detailed description of a particular embodiment of the invention. Although specific embodiments of the invention have been described herein for illustrative purposes, it should be appreciated that various modifications can be made without departing from the spirit and scope of the invention. Therefore, the present invention is not limited except by the scope of the appended claims. All of the embodiments disclosed and claimed herein can be created and performed in the light of the present disclosure without undue experimentation.

上記は、本発明の特定の実施形態の詳細な説明である。本発明の特定の実施形態を例示の目的で本明細書に説明してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な修正を行うことができることを理解されたい。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲による場合を除いて限定されない。本明細書で開示および特許請求される実施形態の全ては、本開示に照らして過度の実験なしで作成および実行することができる。
次に、本発明のまた別の好ましい態様を示す。
１． フラビウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、またはトガウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染の治療をそれを必要とする対象において治療する方法であって、ａ）オレアンドリンもしくはジゴキシンから選択される強心配糖体、ｂ）複数のトリテルペン、またはｃ）強心配糖体（複数可）および複数のトリテルペンの組み合わせを含む１回以上の用量の抗ウイルス組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
２． フラビウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、またはトガウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染に罹るリスクのある対象を治療する予防方法であって、前記対象が前記ウイルス感染に罹る前に長期治療期間にわたって繰り返しの頻度で１回以上の用量の抗ウイルス組成物を前記対象に慢性的に投与し、それによって前記対象が前記ウイルス感染に罹ることを予防することを含み、前記抗ウイルス組成物が、ａ）オレアンドリンもしくはジゴキシンから選択される強心配糖体、ｂ）複数のトリテルペン、またはｃ）強心配糖体（複数可）および複数のトリテルペンの組み合わせを含む、予防方法。
３． フラビウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、またはトガウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染の治療をそれを必要とする対象において治療する方法であって、
前記対象が、フラビウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、またはトガウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染ウイルス感染を有するかどうかを判定することと、
ａ）強心配糖体、ｂ）複数のトリテルペン、またはｃ）強心配糖体（複数可）および複数のトリテルペンの組み合わせを含む抗ウイルス組成物の投与を指示することと、
処方された初期投与計画に従って一定期間、抗ウイルス組成物の初期用量を前記対象に投与することと、
前記抗ウイルス組成物による治療に対する対象の臨床応答および／または治療応答の妥当性を定期的に判定することと、
前記対象の臨床応答および／または治療応答が妥当である場合、所望の臨床エンドポイントが達成されるまで、必要に応じて前記抗ウイルス組成物による治療を継続すること、または
前記対象の臨床応答および／または治療応答が前記初期用量および初期投与計画で妥当でない場合、前記対象の所望の臨床応答および／または治療応答が達成されるまで、前記用量を漸増または漸減させることと、を含む、方法。
４． 前記強心配糖体が、オレアンドリンである、上記１に記載の方法。
５． 前記複数のトリテルペンが、オレアノール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）、ウルソール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）、ベツリン酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）からなる群から選択される少なくとも２つのトリテルペンである、上記１に記載の方法。
６． 前記抗ウイルス組成物が、オレアンドリン、オレアノール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）、およびウルソール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）を含む、上記１～５のいずれか一項に記載の方法。
７． 前記抗ウイルス組成物が、オレアンドリン、オレアノール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）、およびベツリン酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）を含む、上記１～５のいずれか一項に記載の方法。
８． 前記抗ウイルス組成物が、オレアンドリン、オレアノール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）、ウルソール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）、およびベツリン酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）を含む、上記１～５のいずれか一項に記載の方法。
９． 前記抗ウイルス組成物が、オレアノール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）、ウルソール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）、およびベツリン酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）を含む、上記１～３のいずれか一項に記載の方法。
１０． 前記抗ウイルス組成物が、オレアノール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）、およびウルソール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）を含む、上記１～３のいずれか一項に記載の方法。
１１． 前記抗ウイルス組成物が、オレアノール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）、およびベツリン酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）を含む、上記１～３のいずれか一項に記載の方法。
１２． 前記ウイルス感染が、フィロウイルス感染、エボラウイルス感染、およびマールブルグウイルス感染からなる群から選択される、上記１～１１のいずれか一項に記載の方法。
１３． 前記ウイルス感染が、フラビウイルス感染、黄熱病、デング熱、日本脳炎、西ナイルウイルス、ジカウイルス、ダニ媒介性脳炎、キャサヌール森林病、アルフルマ（Ａｌｋｈｕｒｍａ）病、オムスク出血熱、およびポワッサンウイルス感染からなる群から選択される、上記１～１１のいずれか一項に記載の方法。
１４． 前記ウイルス感染が、アルパハウイルス感染、ベネズエラウマ脳炎ウイルス感染、西部ウマ脳炎ウイルス感染、チクングニアウイルス感染、および東部ウマ脳炎ウイルスからなる群から選択される、上記１～１１のいずれか一項に記載の方法。
１５． 前記ウイルス感染が、ヘニパウイルス感染、ヘンドラウイルス感染、およびニパウイルス感染からなる群から選択される、上記１～１１のいずれか一項に記載の方法。
１６． 前記対象の血液または血漿中のウイルス力価が、前記治療の結果として低減されるかまたは増加しない、上記１～１５のいずれか一項に記載の方法。
１７． １回以上の用量が、毎日、毎週、または毎月の頻度で投与される、上記１～１６のいずれか一項に記載の方法。
１８． 前記投与が、非経口、頬側、経腸、筋肉内、皮下、舌下、経口、口腔投与、またはそれらの組み合わせである、上記１～１７のいずれか一項に記載の方法。
１９． 前記１つ以上の強心配糖体が、純粋な形態で、または前記強心配糖体を含む抽出物の一部として存在する、上記１～１８のいずれか一項に記載の方法。
２０． 前記抗ウイルス組成物が、水溶性（または水混和性）共溶媒、水不溶性（水非混和性）共溶媒、抗酸化剤、および界面活性剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的賦形剤をさらに含む、上記１～１９のいずれか一項に記載の方法。
２１． 前記少なくとも１つの水混和性溶媒、少なくとも１つの抗酸化剤、および少なくとも１つの可溶化剤が存在する、上記２０に記載の方法。
２２． 対象におけるフィロウイルス感染またはフラビウイルス感染の治療のための医薬品の製造における、本明細書に記載される１つ以上の抗ウイルス組成物の使用。
２３． ウイルス感染の治療における、本明細書に記載される１つ以上の抗ウイルス組成物の使用。 The above is a detailed description of a particular embodiment of the invention. Although specific embodiments of the invention have been described herein for illustrative purposes, it should be appreciated that various modifications can be made without departing from the spirit and scope of the invention. Therefore, the present invention is not limited except by the scope of the appended claims. All of the embodiments disclosed and claimed herein can be created and performed in the light of the present disclosure without undue experimentation.
Next, another preferred embodiment of the present invention will be shown.
1. 1. A method of treating a viral infection caused by a virus of the flavivirus, phyllovirus, paramyxovirus, or togavirus family in a subject in need thereof, a) oleandrin or digoxin. To administer to the subject one or more doses of an antiviral composition comprising a cardiac glycoside, b) multiple triterpenes, or c) a combination of cardiac glycosides (s) and multiple triterpenes. Including, method.
2. 2. A prophylactic method of treating a subject at risk of contracting a viral infection caused by a virus of the family Flavivirus, Phyllovirus, Paramyxovirus, or Togavirus, for a long period of time before the subject is infected with the virus. The antiviral composition comprises chronically administering to the subject one or more doses of the antiviral composition at a repetitive frequency over a treatment period, thereby preventing the subject from contracting the viral infection. A prophylactic method comprising a) a strong worry sugar selected from oleandrin or digoxin, b) multiple triterpenes, or c) a combination of strong worry sugars (s) and multiple triterpenes.
3. 3. A method of treating a viral infection caused by a flaviviridae, filoviridae, paramyxoviridae, or togaviridae virus in a subject in need thereof.
Determining whether the subject has a viral infection caused by a flaviviridae, phyllovirus, paramyxoviridae, or togavirus virus.
Directing administration of an antiviral composition comprising a) cardiac glycoside, b) multiple triterpenes, or c) cardiac glycoside (s) and a combination of multiple triterpenes.
To administer the initial dose of the antiviral composition to the subject for a period of time according to the prescribed initial dosing regimen.
Periodically determining the adequacy of the subject's clinical and / or therapeutic response to treatment with the antiviral composition.
If the clinical and / or therapeutic response of the subject is reasonable, continue treatment with the antiviral composition as needed, or continue treatment with the antiviral composition until the desired clinical endpoint is achieved.
If the subject's clinical and / or therapeutic response is not valid at the initial dose and initial dosing regimen, the dose may be increased or decreased until the desired clinical and / or therapeutic response of the subject is achieved. , Including, how.
4. The method according to 1 above, wherein the cardiac glycoside is oleandrin.
5. The plurality of triterpenes include oleanolic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative), ursoleic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative), bethuric acid (its free acid, salt, prodrug). The method according to 1 above, which is at least two triterpenes selected from the group consisting of (or derivatives).
6. 1-5 above, wherein the antiviral composition comprises oleandrin, oleanolic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative), and ursolic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative). The method described in any one of the above.
7. 1-5 above, wherein the antiviral composition comprises oleandrin, oleanolic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative), and bethulinic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative). The method described in any one of the above.
8. The antiviral composition includes oleandrin, oleanolic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative), ursoleic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative), and bethuric acid (its free acid). , Salt, prodrug, or derivative), according to any one of 1 to 5 above.
9. The antiviral composition includes oleanolic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative), ursoleic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative), and bethuric acid (its free acid, salt, pro). The method according to any one of 1 to 3 above, which comprises (drug or derivative).
10. Any one of 1 to 3 above, wherein the antiviral composition comprises oleanolic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative) and ursolic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative). The method described in the section.
11. Any one of 1 to 3 above, wherein the antiviral composition comprises oleanolic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative) and bethulinic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative). The method described in the section.
12. The method according to any one of 1 to 11 above, wherein the virus infection is selected from the group consisting of a filovirus infection, an Ebola virus infection, and a Marburg virus infection.
13. The virus infection consists of flavivirus infection, yellow fever, dengue fever, Japanese encephalitis, western Nile virus, decavirus, tick-borne encephalitis, Cassanur forest disease, Alkhurma disease, Omsk hemorrhagic fever, and Poissan virus infection. The method according to any one of 1 to 11 above, which is selected from the group.
14. 1. the method of.
15. The method according to any one of 1 to 11 above, wherein the virus infection is selected from the group consisting of henipavirus infection, Hendravirus infection, and Nipahvirus infection.
16. The method according to any one of 1 to 15 above, wherein the viral titer in the blood or plasma of the subject is reduced or not increased as a result of the treatment.
17. The method according to any one of 1 to 16 above, wherein one or more doses are administered daily, weekly, or monthly.
18. The method according to any one of 1 to 17 above, wherein the administration is parenteral, buccal, enteral, intramuscular, subcutaneous, sublingual, oral, oral administration, or a combination thereof.
19. The method according to any one of 1 to 18 above, wherein the one or more cardiac glycosides are present in pure form or as part of an extract containing the cardiac glycosides.
20. At least one pharmaceutical additive selected from the group consisting of a water-soluble (or water-miscible) co-solvent, a water-insoluble (water-immiscible) co-solvent, an antioxidant, and a surfactant. The method according to any one of 1 to 19 above, further comprising a shaping agent.
21. 20. The method of 20 above, wherein the at least one water-miscible solvent, at least one antioxidant, and at least one solubilizer are present.
22. Use of one or more antiviral compositions described herein in the manufacture of a pharmaceutical product for the treatment of a filovirus or flavivirus infection in a subject.
23. Use of one or more antiviral compositions described herein in the treatment of viral infections.

Claims (23)

フラビウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、またはトガウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染の治療をそれを必要とする対象において治療する方法であって、ａ）オレアンドリンもしくはジゴキシンから選択される強心配糖体、ｂ）複数のトリテルペン、またはｃ）強心配糖体（複数可）および複数のトリテルペンの組み合わせを含む１回以上の用量の抗ウイルス組成物を前記対象に投与することを含む、方法。 A method of treating a viral infection caused by a virus of the flavivirus, phyllovirus, paramyxovirus, or togavirus family in a subject in need thereof, a) oleandrin or digoxin. To administer to the subject one or more doses of an antiviral composition comprising a cardiac glycoside, b) multiple triterpenes, or c) a combination of cardiac glycosides (s) and multiple triterpenes. Including, method. フラビウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、またはトガウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染に罹るリスクのある対象を治療する予防方法であって、前記対象が前記ウイルス感染に罹る前に長期治療期間にわたって繰り返しの頻度で１回以上の用量の抗ウイルス組成物を前記対象に慢性的に投与し、それによって前記対象が前記ウイルス感染に罹ることを予防することを含み、前記抗ウイルス組成物が、ａ）オレアンドリンもしくはジゴキシンから選択される強心配糖体、ｂ）複数のトリテルペン、またはｃ）強心配糖体（複数可）および複数のトリテルペンの組み合わせを含む、予防方法。 A prophylactic method of treating a subject at risk of contracting a viral infection caused by a virus of the family Flavivirus, Phyllovirus, Paramyxovirus, or Togavirus, for a long period of time before the subject is infected with the virus. The antiviral composition comprises chronically administering to the subject one or more doses of the antiviral composition at a repetitive frequency over a treatment period, thereby preventing the subject from contracting the viral infection. A prophylactic method comprising a) a strong worry sugar selected from oleandrin or digoxin, b) multiple triterpenes, or c) a combination of strong worry sugars (s) and multiple triterpenes. フラビウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、またはトガウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染の治療をそれを必要とする対象において治療する方法であって、
前記対象が、フラビウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、またはトガウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染ウイルス感染を有するかどうかを判定することと、
ａ）強心配糖体、ｂ）複数のトリテルペン、またはｃ）強心配糖体（複数可）および複数のトリテルペンの組み合わせを含む抗ウイルス組成物の投与を指示することと、
処方された初期投与計画に従って一定期間、抗ウイルス組成物の初期用量を前記対象に投与することと、
前記抗ウイルス組成物による治療に対する対象の臨床応答および／または治療応答の妥当性を定期的に判定することと、
前記対象の臨床応答および／または治療応答が妥当である場合、所望の臨床エンドポイントが達成されるまで、必要に応じて前記抗ウイルス組成物による治療を継続すること、または
前記対象の臨床応答および／または治療応答が前記初期用量および初期投与計画で妥当でない場合、前記対象の所望の臨床応答および／または治療応答が達成されるまで、前記用量を漸増または漸減させることと、を含む、方法。 A method of treating a viral infection caused by a flaviviridae, filoviridae, paramyxoviridae, or togaviridae virus in a subject in need thereof.
Determining whether the subject has a viral infection caused by a flaviviridae, phyllovirus, paramyxoviridae, or togavirus virus.
Directing administration of an antiviral composition comprising a) cardiac glycoside, b) multiple triterpenes, or c) cardiac glycoside (s) and a combination of multiple triterpenes.
To administer the initial dose of the antiviral composition to the subject for a period of time according to the prescribed initial dosing regimen.
Periodically determining the adequacy of the subject's clinical and / or therapeutic response to treatment with the antiviral composition.
If the subject's clinical and / or therapeutic response is reasonable, continue treatment with the antiviral composition as needed until the desired clinical endpoint is achieved, or the subject's clinical response and / Or a method comprising escalating or tapering the dose until the desired clinical and / or therapeutic response of the subject is achieved if the therapeutic response is not appropriate for the initial dose and initial dosing regimen. 前記強心配糖体が、オレアンドリンである、請求項１に記載の方法。 The method according to claim 1, wherein the cardiac glycoside is oleandrin. 前記複数のトリテルペンが、オレアノール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）、ウルソール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）、ベツリン酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）からなる群から選択される少なくとも２つのトリテルペンである、請求項１に記載の方法。 The plurality of triterpenes include oleanolic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative), ursoleic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative), bethuric acid (its free acid, salt, prodrug). The method of claim 1, wherein the triterpenes are at least two triterpenes selected from the group consisting of (or derivatives). 前記抗ウイルス組成物が、オレアンドリン、オレアノール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）、およびウルソール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。 The antiviral composition comprises oleandrin, oleanolic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative thereof), and ursolic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative thereof). The method according to any one of 5. 前記抗ウイルス組成物が、オレアンドリン、オレアノール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）、およびベツリン酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。 The antiviral composition comprises oleandrin, oleanolic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative thereof), and bethulinic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative thereof). The method according to any one of 5. 前記抗ウイルス組成物が、オレアンドリン、オレアノール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）、ウルソール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）、およびベツリン酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。 The antiviral composition includes oleandrin, oleanolic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative), ursoleic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative), and bethuric acid (its free acid). , Salt, prodrug, or derivative), according to any one of claims 1-5. 前記抗ウイルス組成物が、オレアノール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）、ウルソール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）、およびベツリン酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。 The antiviral composition includes oleanolic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative), ursoleic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative), and bethuric acid (its free acid, salt, pro). The method according to any one of claims 1 to 3, comprising (drug or derivative). 前記抗ウイルス組成物が、オレアノール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）、およびウルソール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。 Any of claims 1 to 3, wherein the antiviral composition comprises oleanolic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative) and ursolic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative). The method described in paragraph 1. 前記抗ウイルス組成物が、オレアノール酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）、およびベツリン酸（その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体）を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。 Any of claims 1 to 3, wherein the antiviral composition comprises oleanolic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative) and bethulinic acid (its free acid, salt, prodrug, or derivative). The method described in paragraph 1. 前記ウイルス感染が、フィロウイルス感染、エボラウイルス感染、およびマールブルグウイルス感染からなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。 The method according to any one of claims 1 to 11, wherein the virus infection is selected from the group consisting of a filovirus infection, an Ebola virus infection, and a Marburg virus infection. 前記ウイルス感染が、フラビウイルス感染、黄熱病、デング熱、日本脳炎、西ナイルウイルス、ジカウイルス、ダニ媒介性脳炎、キャサヌール森林病、アルフルマ（Ａｌｋｈｕｒｍａ）病、オムスク出血熱、およびポワッサンウイルス感染からなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。 The virus infection consists of flavivirus infection, yellow fever, dengue fever, Japanese encephalitis, western Nile virus, decavirus, tick-borne encephalitis, Cassanur forest disease, Alkhurma disease, Omsk hemorrhagic fever, and Poissan virus infection. The method according to any one of claims 1 to 11, which is selected from the group. 前記ウイルス感染が、アルパハウイルス感染、ベネズエラウマ脳炎ウイルス感染、西部ウマ脳炎ウイルス感染、チクングニアウイルス感染、および東部ウマ脳炎ウイルスからなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。 13. The method described. 前記ウイルス感染が、ヘニパウイルス感染、ヘンドラウイルス感染、およびニパウイルス感染からなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。 The method according to any one of claims 1 to 11, wherein the virus infection is selected from the group consisting of henipavirus infection, Hendravirus infection, and Nipahvirus infection. 前記対象の血液または血漿中のウイルス力価が、前記治療の結果として低減されるかまたは増加しない、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 1-15, wherein the viral titer in the blood or plasma of the subject is reduced or not increased as a result of the treatment. １回以上の用量が、毎日、毎週、または毎月の頻度で投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 1-16, wherein one or more doses are administered daily, weekly, or monthly. 前記投与が、非経口、頬側、経腸、筋肉内、皮下、舌下、経口、口腔投与、またはそれらの組み合わせである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。 The method according to any one of claims 1 to 17, wherein the administration is parenteral, buccal, enteral, intramuscular, subcutaneous, sublingual, oral, oral administration, or a combination thereof. 前記１つ以上の強心配糖体が、純粋な形態で、または前記強心配糖体を含む抽出物の一部として存在する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。 The method of any one of claims 1-18, wherein the one or more cardiac glycosides are present in pure form or as part of an extract comprising said cardiac glycosides. 前記抗ウイルス組成物が、水溶性（または水混和性）共溶媒、水不溶性（水非混和性）共溶媒、抗酸化剤、および界面活性剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的賦形剤をさらに含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。 At least one pharmaceutical additive selected from the group consisting of a water-soluble (or water-miscible) co-solvent, a water-insoluble (water-immiscible) co-solvent, an antioxidant, and a surfactant. The method according to any one of claims 1 to 19, further comprising a shaping agent. 前記少なくとも１つの水混和性溶媒、少なくとも１つの抗酸化剤、および少なくとも１つの可溶化剤が存在する、請求項２０に記載の方法。 20. The method of claim 20, wherein the at least one water-miscible solvent, at least one antioxidant, and at least one solubilizer are present. 対象におけるフィロウイルス感染またはフラビウイルス感染の治療のための医薬品の製造における、本明細書に記載される１つ以上の抗ウイルス組成物の使用。 Use of one or more antiviral compositions described herein in the manufacture of a pharmaceutical product for the treatment of a filovirus or flavivirus infection in a subject. ウイルス感染の治療における、本明細書に記載される１つ以上の抗ウイルス組成物の使用。 Use of one or more antiviral compositions described herein in the treatment of viral infections.
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