JP2022043349A - 腸内細菌叢中のアッカーマンシアを増やすためにアスタキサンチンを使用する方法及び医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
例えば、過敏性腸症候群(irritable bowel syndrome:IBS)は検査を行っても炎症や潰瘍といった器質的な異常を認められないにも関わらず、下痢、便秘、腹痛などの症状が起こる消化管機能異常であり、機能性胃腸症の1つとされている。
発症機序に関しては、いまだ不明な点も多いが、中枢神経機能と消化管機能の関連としての心理的ストレスを背景とした腸脳相関と消化管知覚過敏が注目されている。
また、腸内細菌の中には肥満及びそれに伴う疾患に大きな影響を与えているものもある。
詳細は後述するが、上記の内容は腸内細菌アッカーマンシア・ムシニフィラが関与している報告がある。
本発明者らは、アスタキサンチンが腸内細菌叢にどのような影響を与えるか調査研究した結果、本発明に至った。
IUPAC名は、3,3’-ジヒドロキシ-β,βカロテン-4,4’ジオンであり、3及び3’位のヒドロキシ基の位置により(3R,3’R)体、(3R,3’S)体、(3S,3’S)体の三種が存在する。
また、共役二重結合のシス-トランスによる異性体を有し、遊離体,モノエステル体,ジエステル体として存在する。
このことから約95%のアスタキサンチンは、吸収されずに腸管内に残存し、腸内細菌叢に直接的に作用することが推定される。
しかし、ポリフェノール類は腸内菌で分解されることが報告されていることから腸内細菌叢の改善や安全性の面で問題があった(非特許文献6,7)。
また、Akkermansia muciniphilaを体内に持っているヒトの便を移植する便微生物移植法も考えられるが、個人差があり費用面でも現実的ではない。
ヒトでこのより好ましい血中濃度を得るには、1日あたり1~40mgのアスタキサンチンを摂取して使用するのが好ましい。
また、ヒトに1日あたり1~60mgのアスタキサンチンを摂取させると、その血中濃度は0を超え600ng/ml以下の範囲であった。
天然のアスタキサンチンとしては、例えば、ヘマトコッカスなどの藻類;ファフィアなどの酵母類;エビ、オキアミ、カニなどの甲殻類;イカ、タコなどの頭足類;種々の魚介類;アドニスなどの植物類;Paracoccus sp.N81106、Brevundimonas sp.SD212、Erythrobacter sp.PC6などのバクテリア類;Gordonia sp.KANMONKAZ-1129などの放線菌;Schizochytriuym sp.KH105などのラビリンチュラ類;アスタキサンチン産生遺伝子組み換え生物体;などから得られるアスタキサンチンを挙げることができ、好ましくはヘマトコッカスなどの微細藻類から抽出されるアスタキサンチン、より好ましくはヘマトコッカス藻から抽出されるアスタキサンチンである。また、合成アスタキサンチンとしては、例えば、AstaSana(DSM社)、Lucantin Pink(登録商標)(BASF社)などを挙げることができる。また、天然由来の他のカロテノイドを化学的に変換して得た合成アスタキサンチンとしては、例えば、AstaMarine(PIVEG社)などを挙げることができる。
天然のアスタキサンチンが得られるヘマトコッカス藻としては、例えば、ヘマトコッカス・プルビアリス(Haematococcus pluvialis)、ヘマトコッカス・ラキュストリス(Haematococcus lacustris)、ヘマトコッカス・カペンシス(Haematococcus capensis)、ヘマトコッカス・ドロエバゲンシス(Haematococcus deroebakensis)、ヘマトコッカス・ジンバビエンシス(Haematococcus zimbabwiensis)などを挙げることができる。
また、本発明において用いることのできるアスタキサンチンおよび/またはアスタキサンチン含有組成物は、例えば、上述したヘマトコッカス藻を、必要に応じて、特開平5-068585号公報等に開示された方法に従い細胞壁を破砕して、アセトン、エーテル、クロロホルムおよびアルコール(エタノール、メタノール等)などの有機溶剤や、超臨界状態の二酸化炭素などの抽出溶媒・溶剤を加えて抽出したアスタキサンチンおよび/またはアスタキサンチン含有組成物であってもよく、その場合のアスタキサンチン含有組成物のアスタキサンチン含有量は、好ましくは3~40%(w/w)、より好ましくは3~12%(w/w)、さらに好ましくは5~10%(w/w)である。
また、本発明において用いることのできるアスタキサンチンおよび/またはアスタキサンチン含有組成物として、市販品を挙げることができる。そのような市販品としては、例えば、ASTOTS-S、ASTOTS-10O、ASTOTS-ECS、ASTPTS-2.0PW、ASTOTS-3.0MBなどのASTOTSシリーズ(ASTOTSはすべて登録商標;富士フイルム社);アスタリールオイル50F、アスタリールオイル5F、アスタリールパウダー20F、水溶性アスタリール液、アスタリールWS液、アスタリール10WS液、アスタリールACT、アスタビータe、アスタビータスポーツ、アスタメイトなどのアスタリール、アスタビータおよびアスタメイトシリーズ(すべて登録商標;アスタリール社、富士化学工業社);BioAstin(登録商標;サイアノテック コーポレーション社);Astazine TM(BGG Japan社);アスタキサンチンパウダー1.5%、アスタキサンチンパウダー2.5%、アスタキサンチンオイル5%、アスタキサンチンオイル10%(バイオアクティブズジャパン社);アスタキサンチン(オリザ油化社);サンアクティブAX(登録商標)(太陽化学社);ヘマトコッカスWS30(ヤエガキ発酵技研社);AstaMarine(PIVEG社)などを挙げることができる。
さらには錠剤,カプセル剤,顆粒剤,細粒剤,液剤等の各種医薬組成物として投与してもよい。
よって、Astaxanthin含有組成物は、これらの症状を改善又は予防するための医薬組成物としても有用である。
それぞれ4週間摂取させた後に、Salineもしくは副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRH)の経静脈投与を行った。
投与3時間後、犠死させた盲腸内容物の腸内細菌叢を解析比較した結果を図1のグラフに示す。
解析方法としては、盲腸内容物のDNAを抽出し、16SrRNA遺伝子のV3-V4領域を増幅し、シーケシングを行った。
減少したのは、Clostridia(58.2%→47.6%)と、Lactobacillus(10.9%→5.9%)であった。
また、Asx群は、CRH投与により誘発された腸管蠕動運動の亢進が軽減されていた。
このことから、アスタキサンチン含有組成物を摂取すると、腸内細菌叢中のAkkermansia属に属するAkkermansia muciniphilaの割合を約10倍以上に増加させる作用があると推定される。
Asx群の方が明らかに体重の増加が少ない結果となっている。
このことは、肥満の改善、予防に有効であると推定される。
ここでアスタキサンチンの血中濃度は、血清又は血漿中の濃度をいう。
調査方法としては、マウスおよびラットに0.02%のアスタキサンチン含有食を約1カ月間摂取させたのちに採血し、血清又は血漿を得た。
血中アスタキサンチン濃度をHPLCにより測定した。
分析方法としては下記のとおり行った。
<サンプル処理>
得られた血清または血漿試料100μlに、50μg/mlのButylhydroxytolueneを含むエタノール溶液500μl、100ng/mlの内部標準(trans-β-Apo-8’-carotenal)を含むアセトン溶液100μlを加え、ボルテックスミキサーで15秒間激しく撹拌した。
さらにヘキサン5mlを添加したのち、ボルテックスミキサーで15秒間激しく撹拌を3回行い、3500rpmで10分間遠心分離した。
遠心分離後の上清4mlを回収し、0.45μmメンブレンでろ過した。
このろ液を遠心エバポレーターで濃縮したのち、アセトン150μlで再溶解したものを逆相系HPLCに供した。
一方、2μg/mlのアスタキサンチン標準試薬(Astaxanthin、ALEXIS BIOCHEMICALS、460-031-M250)アセトン溶液1mlと、800ng/mlの内部標準アセトン溶液2.5mlを合わせて20.0mlにアセトンでメスアップして調整した標準溶液を、同じく逆相系HPLCに供して、得られたピーク面積比の比較によりアスタキサンチン濃度を求めた。
<HPLC条件>
HPLCは島津LC20Aシリーズ(ポンプ:LC-20AD、デガッサ:DGU-20A5R、オートサンプラー:SIL-20AC、カラムオーブン:CTO-20AC、検出器:SPD-20AV、システムコントローラー:CBM-20A)を用いた。
分析カラムは、YMC-Carotenoid(4.6×250mm、粒径5μm)を用いた。移動相はA液にメタノール、B液にTert-Butyl methyl ether、C液に1%リン酸水溶液を用い、開始時にA液とB液の混合比が81%:15%、15分でB液が30%、23分で80%となるようにグラジエント溶出を行い、27分までB液80%の組成を維持したのち、27.1分に開始時の混合比に戻し、35分まで開始時の組成で溶出した。
C液は常に4%の組成とした。
カラムオーブンは25℃で、UV/VIS検出器により検出波長470nmで測定を行った。
流量は1ml/minで行った。
その結果を図3に示す。
マウスまたはラットに、0.02%のアスタキサンチン含有食を約1カ月摂取させると、血中アスタキサンチン濃度は0を超え1720ng/ml以下の範囲であった。
ここでアスタキサンチンの血中濃度は、血清又は血漿中の濃度をいう。
血中アスタキサンチン濃度をHPLCにより測定した。
分析方法としては下記のとおり行った。
<サンプル処理>
得られた血清または血漿試料100μlに、50μg/mlのButylhydroxytolueneを含むエタノール溶液500μl、100ng/mlの内部標準(Ethyl 8’-apo-beta-caroten-8’oate、Carote Nature、1010)アセトン溶液100μl、蒸留水500μlを加え、ボルテックスミキサーで15秒間激しく撹拌した。
さらにヘキサン5mlを添加したのち、ボルテックスミキサーで15秒間激しく撹拌を3回行い、3500rpmで10分間遠心分離した。
遠心分離後の上清4mlを回収し、0.45μmメンブレンフィルターでろ過した。
このろ液を遠心エバポレーターで濃縮したのち、アセトン150μlで再溶解したものを逆相系HPLCに供した。
一方、100ng/mlのアスタキサンチン標準試薬(Astaxanthin、ALEXIS BIOCHEMICALS、460-031-M250)アセトン溶液100mlに、10μg/mlの内部標準(Ethyl 8’-apo-beta-caroten-8’oate)アセトン溶液1mlを合せて調整した標準溶液を、同じく逆相系HPLCに供して得られたピーク面積比の比較によりアスタキサンチン濃度を求めた。
<HPLC条件>
HPLCは島津LC20Aシリーズ(ポンプ:LC-20AD、デガッサ:DGU-20A5R、オートサンプラー:SIL-20AC、カラムオーブン:CTO-20AC、検出器:SPD-20AV、システムコントローラー:CBM-20A)を用いた。
分析カラムは、YMC-Carotenoid(4.6×250mm、粒径5μm)を用いた。
移動相はA液にメタノール、B液にTert-Butyl Methyl ether、C液に1%リン酸水溶液を用い、開始時にA液とB液の混合比が93%:5%、4分でB液が16%、7分で22.5%、25.6分で48.75%、33.2分で90%となるようにグラジェント溶出を行い、41.5分までB液90%の組成を維持したのち、41.7分に開始時の混合比に戻し、53.4分まで開始時の組成で溶出した。
C液は常に2%の組成とした。
カラムオーブンは16℃で、UV/VIS検出器により検出波長470nmで測定を行った。
流量は1ml/minで行った。
ヒトの血中アスタキサンチン濃度は1日のアスタキサンチンの摂取量は、1~60mgの範囲にて、連続摂取1か月後に採血し得られた血清又は血漿において調査した。
ヒトに、1日あたり1~60mgのアスタキサンチンを摂取させると、血中アスタキサンチン濃度は0を超え600ng/ml以下の範囲であった。
げっ歯類とヒトでは、ある程度の対応が認められ、上記Wistarラットでのアスタキサンチンの投与によるAkkermansia muciniphilaの増大作用は、ヒトでも認められるものと推定される。
調査方法としては下記のように行った。
1.被験者
20歳以上50歳未満の健常な日本人男女10名
2.試験食と摂取
被験者は、1粒あたりヘマトコッカス藻抽出物60mg(アスタキサンチンフリー体として6mg)と食用油脂270mgを含むカプセルを42日間、朝食30分後に1日2粒(アスタキサンチンフリー体として12mg/日)を水とともに摂取した。
3.採血およびアスタキサンチン定量
カプセル摂取開始から1日後、6日後、13日後、20日後、27日後、34日後および42日後に採血を行い、血漿を得た。
血漿中のアスタキサンチン濃度を前記に示した分析方法(HPLC)により測定した。
<結果>
アスタキサンチンを長期間摂取することによるヒト血中(血漿中)のアスタキサンチン濃度変化の推移結果を図4に示す。
図4に示すように、1粒あたりヘマトコッカス藻抽出物60mg(アスタキサンチンフリー体として6mg)と食用油脂270mgを含有する食品を42日間、1日2粒ずつ摂取した場合は、概ね摂取開始から6日を経過したところで、ヒト血中(血漿中)アスタキサンチン濃度が約200ng/mlの値となる辺りからプラトーとなっていることが分かる。これらの結果から、少なくともアスタキサンチン含有食品を摂取し続けている限り、ヒト血中(血漿中)アスタキサンチン濃度は低下しないことが明らかとなった。
Claims (8)
- Astaxanthin含有の、腸内細菌叢中のAkkermansia muciniphila菌の割合を増大させ、Clostridia属菌とLactobacillus属菌の割合を減少させることからなる腸内細菌叢改善組成物。
- 血中のAstaxanthin濃度が0を超え、600ng/ml以下になるようにした請求項1に記載の腸内細菌叢改善組成物。
- Astaxanthinの1日あたりの摂取量が1~40mgである請求項1又は2記載の腸内細菌叢改善組成物。
- 腸内細菌叢中のAkkermansia muciniphila菌の割合を増大させ、Clostridia属菌とLactobacillus属菌の割合を減少させて腸内細菌叢を改善することからなる過敏性腸症候群(irritable bowel syndrome:IBS)の症状の改善のためのAstaxanthin含有組成物。
- 腸内細菌叢中のAkkermansia muciniphila菌の割合を増大させ、Clostridia属菌とLactobacillus属菌の割合を減少させて腸内細菌叢を改善することからなる過敏性腸症候群の症状の改善のための、Astaxanthin含有医薬組成物。
- 腸内細菌叢中のAkkermansia muciniphila菌の割合を増大させ、Clostridia属菌とLactobacillus属菌の割合を減少させて腸内細菌叢を改善することからなる肥満の改善または予防のためのAstaxanthin含有組成物。
- 腸内細菌叢中のAkkermansia muciniphila菌の割合を増大させ、Clostridia属菌とLactobacillus属菌の割合を減少させて腸内細菌叢を改善することからなる肥満の改善または予防のための、Astaxanthin含有医薬組成物。
- Astaxanthin含有組成物がサプリメント、健康食品、健康飲料、栄養機能食品又は栄養機能飲料である請求項4又は請求項6に記載のAstaxanthin含有組成物。
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