JP2022041821A - 血小板凝集抑制剤、その製造方法及び使用 - Google Patents

血小板凝集抑制剤、その製造方法及び使用 Download PDF

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Abstract

【課題】血小板凝集抑制作用を有し、血栓性疾患を予防及び治療するための薬物の製造に使用できる化合物、その薬用組成物、それらの製造方法、それらの、血小板凝集抑制剤の製造における使用方法を提供する。【解決手段】下記の式で表される化合物及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容される溶媒和物。式中、Ｒ１～Ｒ６、Ａ、Ｂは特定の原子または基。本発明の化合物、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容される溶媒和物、又はこの化合物を含む医薬組成物は、血小板凝集を抑制する作用を有し、抗血栓薬の製造に使用できる。JPEG2022041821000025.jpg2527【選択図】図１

Description

本発明は、血小板凝集抑制剤、その薬用組成物、製造方法、及び血小板凝集抑制剤の製造における使用に関し、医薬技術分野に属する。
急性心筋梗塞や脳卒中などの血栓塞栓性疾患は、依然として発展途上国において最も一般的な死亡及び発症の原因である。それは、様々な内的及び外的要因が動脈や静脈に血栓や塞栓を引き起こし、さらに組織や臓器に損傷を与える病理学的過程であり、臨床的に非常に一般的な心臓血管及び脳血管疾患の一つであり、他の多くの心臓血管及び脳血管疾患の病因及び合併症でもある。血栓が形成されると、それはしばしば不可逆的で深刻な結果を引き起こす。
安定した血小板塞栓の形成には、血小板の付着、血小板の活性化と拡大、血小板の凝集という３つの異なる段階が必要である。病的血栓症のリスクを低減するために、血小板の付着、活性化または凝集を妨げるための多く方法が採用されていた。血小板の活性化は、血栓性合併症において重要な役割を果たす。そこで、抗血小板療法は依然として血栓性疾患の臨床的予防及び治療のための重要な方法である。
血小板凝集抑制効果のある現在市販されている薬には、クロピドグレル、チカグレロルなどがあるが、種類が非常に限られており、かつ出血性副作用がある。そのため、高効率で出血の副作用が少ない血小板凝集抑制剤の開発は、良い応用の見通しがある。
本発明は、血小板凝集抑制作用を有し、血栓性疾患を予防及び治療するための薬物の製造に使用できる一般式Ｉで表される化合物を提供することを目的とする。
一般式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容される溶媒和物。
Figure 2022041821000002
 式Ｉ
Ｒ１は水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐鎖又はＣ３－Ｃ８環状アルキル基、Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐鎖又はＣ３－Ｃ８環状アルキルオキシ基、Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐鎖又はＣ３－Ｃ８環状脂肪アルキルアミノ基、Ｃ２－Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルケニル基、Ｃ２－Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルケニルアミノ基、Ｃ２－Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルキニル基、Ｃ２－Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルキニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルキニルアミノ基、置換又は非置換の６－１０員アリール基であり、前記アリールはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐鎖又はＣ３－Ｃ８環状アルキル基、Ｃ２－Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルケニル基、Ｃ２－Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルキニル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、６－１０員アリール基であり、前記アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３，－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３で置換されていてもよく、ここで、ｎ＝１－６、ｍ＝１－３であり、
Ａは窒素原子、酸素原子、水素原子、炭素原子、硫黄原子であり、
Ｒ３は水素原子、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ４はＣ１－Ｃ６アルキル基、６－１０員アリール基であり、前記アリール基はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基で置換されていてもよく、
Ｒ５は水素原子、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、ニトロ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ６は水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、６－１０員アリール基であり、前記アリール基はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基で置換されていてもよく、
Ｂは酸素原子、窒素原子、炭素原子、硫黄原子、ＮＨである。
本発明の好ましい一般式Ｉで表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容される溶媒和物において、
Ｒ１は水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルキル基、Ｃ１－Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルキルオキシ基、Ｃ１－Ｃ８直鎖又は分岐鎖脂肪アルキルアミノ基、Ｃ２－Ｃ８直鎖アルケニル基、Ｃ２－Ｃ８直鎖アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ８直鎖アルケニルアミノ基、Ｃ２－Ｃ８直鎖アルキニル基、Ｃ２－Ｃ８直鎖アルキニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ８直鎖アルキニルアミノ基、置換又は非置換の６－１０員アリール基であり、前記アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ８直鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８直鎖アルケニル基、Ｃ２－Ｃ８直鎖アルキニル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３，－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、置換又は非置換の６－１０員アリール基であり、前記アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ，－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３で置換されていてもよく、ここで、ｎ＝１－６、ｍ＝１－３であり、
Ａは酸素原子、水素原子、炭素原子であり、
Ｒ３は水素原子、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ４はＣ１－Ｃ６アルキル基、６－１０員アリール基であり、前記アリール基はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基で置換されていてもよく、
Ｒ５は水素原子、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、ニトロ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ６は水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、６－１０員アリール基であり、前記アリール基はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基で置換されていてもよく、
Ｂは酸素原子、窒素原子、ＮＨである。
本発明の好ましい一般式Ｉで表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容される溶媒和物において、
Ｒ１は水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキル基、Ｃ１－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６直鎖又は分岐鎖脂肪アルキルアミノ基、Ｃ２－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルケニルアミノ基、Ｃ２－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキニル基、Ｃ２－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキニルアミノ基、置換又は非置換のフェニル基又はベンジル基であり、前記フェニル基又はベンジル基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキニル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、置換又は非置換の
Figure 2022041821000003
、フェニル基又はベンジル基であり、前記
Figure 2022041821000004
、フェニル基又はベンジル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＨ２，－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３で置換されていてもよく、ここで、ｎ＝１－６、ｍ＝１－３であり、
Ａは酸素原子、水素原子、炭素原子であり、
Ｒ３は水素原子、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基であり、前記フェニル基はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基で置換されていてもよく、
Ｒ５は水素原子、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、ニトロ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１－Ｃ６ アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ６は水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、６－１０員アリール基であり、前記アリール基はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基で置換されていてもよく、
Ｂは酸素原子、窒素原子、ＮＨである。
本発明の好ましい一般式Ｉで表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容される溶媒和物において、
Ｒ１は水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキル基、Ｃ１－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキルオキシ基であり、
Ｒ２は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキニル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、置換又は非置換の
Figure 2022041821000005
、フェニル基又はベンジル基であり、前記
Figure 2022041821000006
、フェニル基又はベンジル基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＨ２，－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３で置換されていてもよく、ここで、ｎ＝１－６、ｍ＝１－３であり、
Ａは酸素原子、水素原子、炭素原子であり、
Ｒ３は水素原子、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ４はＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基であり、前記フェニル基はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基で置換されていてもよく、
Ｒ５は水素原子、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、ニトロ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ６は水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、フェニル基であり、前記フェニル基はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基で置換されていてもよく、
Ｂは酸素原子、窒素原子、ＮＨである。
本発明の好ましい一般式Ｉで表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容される溶媒和物において、
Ｒ１は水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキル基、Ｃ１－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキルオキシ基であり、
Ｒ２は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキニル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３，置換又は非置換の
Figure 2022041821000007
、フェニル基又はベンジル基であり、前記
Figure 2022041821000008
、フェニル基又はベンジル基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＨ２，－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３で置換されていてもよく、ここで、ｎ＝１－６、ｍ＝１－３であり、
Ａは酸素原子、水素原子、炭素原子であり、
Ｒ３は水素原子、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基であり、
Ｒ４はＣ１－Ｃ４アルキル基、フェニル基であり、前記フェニル基はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ５は水素原子、シアノ基であり、
Ｒ６は水素原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、フェニル基であり、前記フェニル基はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、
Ｂは酸素原子、窒素原子、ＮＨである。
具体的には、本発明で提供される一般式Ｉで表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容される溶媒和物は、以下の化合物（１）～（４６）のいずれか１つである。
(１）１－アセトキシ－２－（３－シアノ－４－イソブトキシフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－８ａ）
(２）２－（３－シアノ－４－ヒドロキシフェニル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－８ｂ）
(３）２－（３－シアノフェニル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－１０）
(４）２－［３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－１３）
(５）１－ヒドロキシ－４－メチル－２－［３－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－１５）
(６）２－（３－シアノフェニル）－１－ヒドロキシ－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－１６）
(７）２－（２－シアノフェニル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－１９）
(８）２－（４－シアノフェニル）－１－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２２）
(９）１－メトキシ－２，４－ジメチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２５）
(１０）２－（３－シアノフェニル）－１－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ａ）
(１１）２－（３－シアノフェニル）－１－エトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｂ）
(１２）２－（３－シアノフェニル）－１－イソプロポキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｃ）
(１３）１－（アリルオキシ）－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｄ）
(１４）２－（３－シアノフェニル）－１－（２－エトキシエトキシ）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｅ）
(１５）２－（３－シアノフェニル）－１－（３－ヒドロキシプロポキシ）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｆ）
(１６）２－（３－シアノフェニル）－１－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｇ）
(１７）１－（２－アミノ－２－オキソエトキシ）－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６h）
(１８）２－｛［２－（３－シアノフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］オキシ｝酢酸（ＬＹ－２６ｉ）
(１９）２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１－（ピリジン－４－イルメトキシ）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６Ｊ）
(２０）１－（ベンジルオキシ）－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｋ）
(２１）２－（３－シアノフェニル）－１－［（２－フルオロベンジル）オキシ］－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｌ）
(２２）２－（３－シアノフェニル）－１－［（３－フルオロベンジル）オキシ］－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｍ）
(２３）２－（３－シアノフェニル）－１－［（４－フルオロベンジル）オキシ］－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｎ）
(２４）１－［（２－クロロベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｏ）
(２５）１－［（３－クロロベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｐ）
(２６）１－［（４－クロロベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｑ）
(２７）１－［（４－ブロモベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｒ）
(２８）２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１－［（４－メチルベンジル）オキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｓ）
(２９）２－（３－シアノフェニル）－１－［（４－メトキシベンジル）オキシ］－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｔ）
(３０）２－（３－シアノフェニル）－１－｛［４－（メトキシカルボニル）ベンジル］オキシ｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｕ）
(３１）２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１－［（４－ニトロベンジル）オキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｖ）
(３２）１－［（２－シアノベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｗ）
(３３）１－［（３－シアノベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｘ）
(３４）１－［（４－シアノベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｙ）
(３５）２－（３－シアノフェニル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（ＬＹ－１１）
(３６）２－（３－シアノフェニル）－１－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（ＬＹ－２７ａ）
(３７）２－（３－シアノフェニル）－１－エトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（ＬＹ－２７ｂ）
(３８）１－（アリルオキシ）－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（ＬＹ－２７ｄ）
(３９）１－（ベンジルオキシ）－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（ＬＹ－２７ｋ）
(４０）２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１－［（４－メチルベンジル）オキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（ＬＹ－２７ｓ）；
（４１）１－［（４－シアノベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（ＬＹ－２７ｙ）
(４２）２－（３－シアノフェニル）－１－メトキシ－４－メチル－Ｎ－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－ホルムアミド（ＬＹ－２８ａ）
(４３）２－（３－シアノフェニル）－Ｎ－イソプロピル－１－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－ホルムアミド（ＬＹ－２８ｂ）
(４４）２－（３－シアノフェニル）－１－メトキシ－４－メチル－Ｎ－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－ホルムアミド（ＬＹ－２８ｃ）
(４５）２－（３－シアノフェニル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－３０ａ）
(４６）２－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－Ｆ１）
Figure 2022041821000009
Figure 2022041821000010
本発明は、前記一般式Ｉで表される化合物、及びその薬学的に許容される塩の製造方法をさらに提供する。この方法の手順は以下の通りである。異なる置換ベンズアルデヒドを出発原料として、２－ヒドロキシイミノ－３－オキソ酪酸エチルと環化反応させ、中間体である２－アリール－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルを得た後、対応するハロゲン化炭化水素と炭化水素化反応させ、目的化合物を得、そして加水分解又は加アンモニア分解を行い、目的化合物を得る。
具体的には、
(１）３－オキソ酪酸エチルを原料として、酢酸に亜硝酸ナトリウムを加えてニトロソ化し、主要な中間体２－ヒドロキシイミノ－３－オキソ酪酸エチルを得る。
(２）ｐ－ヒドロキシベンズアルデヒドを出発原料として、臭素と臭素化反応させ、３－ブロモ－４－ヒドロキシベンズアルデヒドを得た後、ブロモイソブタンと炭化水素化反応させ、３－ブロモ－４－イソブトキシベンズアルデヒドを得る。さらに溶媒であるＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中でシアン化第一銅と反応させ、３－シアノ－４－イソブトキシベンズアルデヒドを得る。さらに、酢酸アンモニウム及び酢酸を触媒及び溶媒とする条件下で２－ヒドロキシイミノ－３－オキソ酪酸エチルと環化反応させ、中間体である２－（３－シアノ－４－イソブトキシフェニル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルを得る。次に、トリエチルアミンの条件下で塩化アセチルと反応させ、本発明の化合物である１－アセトキシ－２－（３－シアノ－４－イソブトキシフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－８ａ）を得る。
(３）化合物ＬＹ－７ｂを出発原料として、パラジウム／カーボンの作用下で、溶媒であるＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で水素ガスと還元反応させてベンジル基を脱離させ、化合物ＬＹ－８ｂを得る。
（４）３－シアノベンズアルデヒドを出発原料として、酢酸アンモニウム及び酢酸を触媒及び溶媒とする条件下で２－ヒドロキシイミノ－３－オキソ酪酸エチルと環化反応させ、本発明の化合物である２－（３－シアノフェニル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－１０）を得る。
（５）３－シアノベンズアルデヒドを出発原料として、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを溶媒、硫酸銅を触媒とする条件下でアジ化ナトリウムと環化反応させ、３－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンズアルデヒドを得る。次に、酢酸アンモニウム及び酢酸を触媒及び溶媒とする条件下で２－ヒドロキシイミノ－３－オキソ酪酸エチルと環化反応させ、本発明の化合物である２－［３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－１３）を得る。
（６）３－シアノベンズアルデヒドを出発原料として、炭酸カリウムの塩基性環境で塩酸ヒドロキシルアミンと反応させ、３－ホルミル－Ｎ－ヒドロキシベンズアミジンを得る。分離した後、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エンの塩基性条件下でＮ，Ｎ'－カルボニルジイミダゾールと反応させ、３－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンズアルデヒドを得る。次に、酢酸アンモニウム及び酢酸を触媒及び溶媒とする条件下で２－ヒドロキシイミノ－３－オキソ酪酸エチルと環化反応させ、本発明の化合物である１－ヒドロキシ－４－メチル－２－［３－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－１５）を得る。
（７）３－シアノベンズアルデヒドを出発原料として、酢酸アンモニウム及び酢酸を触媒及び溶媒とする条件下で２－ヒドロキシイミノ－３－オキソ－３－フェニルプロピオン酸エチルと環化反応させ、本発明の化合物である２－（３－シアノフェニル）－１－ヒドロキシ－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－１６）を得る。
（８）ｏ－シアノベンズアルデヒドを出発原料として、酢酸アンモニウム及び酢酸を触媒及び溶媒とする条件下で２－ヒドロキシイミノ－３－オキソ－３－フェニルプロピオン酸エチルと環化反応させ、本発明の化合物である２－（２－シアノフェニル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－１８）を得る。そして、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及び炭酸カリウム中で硫酸ジメチルと反応させ、本発明の化合物である２－（４－シアノフェニル）－１－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－１９）を得る。
（９）ｐ－シアノベンズアルデヒドを出発原料として、酢酸アンモニウム及び酢酸を触媒及び溶媒とする条件下で２－ヒドロキシイミノ－３－オキソ－３－フェニルプロピオン酸エチルと環化反応させ、本発明の化合物である２－（４－シアノフェニル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２１）を得る。そして、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及び炭酸カリウム中で硫酸ジメチルと反応させ、本発明の化合物である２－（４－シアノフェニル）－１－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２２）を得る。
（１０）ベンズアルデヒドを出発原料として、酢酸アンモニウム及び酢酸を触媒及び溶媒とする条件下で２－ヒドロキシイミノ－３－オキソ－３－フェニルプロピオン酸エチルと環化反応させ、本発明の化合物である１－ヒドロキシ－４－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２４）を得る。そして、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及び炭酸カリウム中で硫酸ジメチルと反応させ、本発明の化合物である１－メトキシ－２，４－ジメチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２５）を得る。
（１１）本発明の化合物である２－（３－シアノフェニル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－１０）と対応するハロゲン化炭化水素とを炭化水素化反応させ、本発明の化合物である２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１－アルコキシ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ａ－２６ｙ）を得る。
（１２）本発明の化合物である２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１－アルコキシ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ａ，ＬＹ－２６ｂ，ＬＹ－２６ｄ，ＬＹ－２６ｋ，ＬＹ－２６ｓ，ＬＹ－２６ｙ）を出発原料として、テトラヒドロフラン：水＝１：１を溶媒、水酸化リチウムを塩基とする条件下で加水分解反応を行い、それぞれ対応する本発明の化合物である２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１－アルコキシ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（ＬＹ－２７ａ，ＬＹ－２７ｂ，ＬＹ－２７ｄ，ＬＹ－２７ｋ，ＬＹ－２７ｓ，ＬＹ－２７ｙ）を得る。そして、本発明の化合物である（ＬＹ－２７ａ）をＮ，Ｎ'－カルボニルジイミダゾール／１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エンの触媒によりプロピルアミン、イソプロピルアミン又はアニリンと縮合反応させ、本発明の化合物である２－（３－シアノフェニル）－Ｎ－プロピル－１－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－ホルムアミド（ＬＹ－２８ａ）、２－（３－シアノフェニル）－Ｎ－イソプロピル－１－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－ホルムアミド（ＬＹ－２８ｂ）、２－（３－シアノフェニル）－１－メトキシ－４－メチル－Ｎ－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－ホルムアミド（ＬＹ－２８ｃ）を得る。
（１３）化合物ＬＹ－１０を出発原料として、トリメチルクロロシラン、ヨウ化ナトリウムとアセトニトリル還流の条件下で反応させ、化合物２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルＬＹ－２９を得る。そして、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及び炭酸カリウム中でヨウ化メチルと炭化水素化反応させ、本発明の化合物である２－（３－シアノフェニル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－３０）を得る。
（１４）２－フルオロ－５－シアノベンズアルデヒドを出発原料として、酢酸アンモニウム及び酢酸を触媒及び溶媒とする条件下で２－ヒドロキシイミノ－３－オキソ－３－フェニルプロピオン酸エチルと環化反応させ、本発明の化合物である２－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－Ｆ１）を得る。
Figure 2022041821000011
プロセス１
試薬と条件：（ａ）亜硝酸ナトリウム、酢酸、０℃；（ｂ）臭素、ヨウ素、ジクロロメタン、５℃；（ｃ）ハロゲン化炭化水素、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、５０℃；（ｄ）ヨウ化第一銅、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１５０℃；（ｅ）中間体ＬＹ－２、酢酸／酢酸アンモニウム、５０℃；（ｆ）塩化アセチル、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、０℃；（ｇ）水素ガス、パラジウム／カーボン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、２５℃。
Figure 2022041821000012
プロセス２
試薬と条件：（ａ）中間体ＬＹ－２、酢酸／酢酸アンモニウム、５０℃；（ｂ）水酸化リチウム、テトラヒドロフラン、水、５０℃；（ｃ）アジ化ナトリウム、硫酸第一銅、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１２０℃；（ｄ）塩酸ヒドロキシルアミン、炭酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、８０℃；（ｅ）Ｎ，Ｎ'－カルボニルジイミダゾール、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン、ジクロロメタン、３０℃；（ｆ）（２Ｚ）－２－ヒドロキシイミノ－３－オキソ－３－フェニルプロピオン酸エチル、酢酸／酢酸アンモニウム、５０℃。
Figure 2022041821000013
プロセス３
試薬と条件：（ａ）中間体ＬＹ－２、酢酸／酢酸アンモニウム、５０℃；（ｂ）硫酸ジメチル、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、０℃。
Figure 2022041821000014
プロセス４
試薬と条件：（ａ）中間体ＬＹ－２、酢酸／酢酸アンモニウム、５０℃；（ｂ）硫酸ジメチル、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、０℃。
Figure 2022041821000015
プロセス５
試薬と条件：（ａ）中間体ＬＹ－２、酢酸／酢酸アンモニウム、５０℃；（ｂ）硫酸ジメチル、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、０℃。
Figure 2022041821000016
プロセス６
試薬と条件：（ａ）ハロゲン化炭化水素、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、窒素ガス、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、０－５０℃；（ｂ）水酸化リチウム、テトラヒドロフラン、水、５０℃；（ｃ）ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、トリエチルアミン、脂肪アミン又はアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド。
Figure 2022041821000017
プロセス７
試薬と条件：（ａ）トリメチルクロロシラン、ヨウ化ナトリウム、アセトニトリル、還流；（ｂ）ヨウ化メチル、炭酸カリウム、窒素ガス、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、０－５０℃。
Figure 2022041821000018
プロセス８
試薬と条件：（ａ）中間体ＬＹ－２、酢酸／酢酸アンモニウム、５０℃。
本発明は、前記血小板凝集抑制作用を有する化合物又は薬学的に許容される塩、その異性体、多形体、薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として含み、さらに薬学的に許容される補助材料、担体、希釈剤などを含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、常法（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ，ＥＤ．，１９９５に記載の方法）により製造することができる。この組成物は、通常の剤形、例えば、カプセル、錠剤、粉末、溶液、懸濁液、シロップ、エアロゾル又は局所投与の形態であってもよい。適切な固体又は液体担体を含んでもよいか、又は適切な滅菌媒体中で注射溶液又は懸濁液を形成してもよい。この組成物は０.５％－２０％、好ましくは５％－１０％重量の活性化合物を含み、残部が薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、溶媒などである。
典型的な組成物は、式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容される塩、異性体、多形体、薬学的に許容される溶媒和物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む。賦形剤は、担体又は希釈剤であってもよく、又は担体で希釈されてもよく、又は担体に包まれてもよい。カプセル、バッグ、紙又は他の溶媒の形態であってもよい。担体を希釈剤として使用する場合、固体、半固体又は液体物質であってもよい。活性化合物の担体、賦形剤又は媒体として使用され得る。この活性化合物は、容器、例えば、バッグ中の粒子状固体として吸収されてもよい。いくつかの適切な担体は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブオイル、ゼラチン、乳糖、石膏粉、ショ糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸又はセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪アミド、脂肪酸モノグリセリド又はジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンであってもよい。同様に、担体又は希釈剤は、当該技術分野で知られている任意の徐放材料、例えば、モノステアリン酸グリセリル又はグリセリルジステアレートを含んでもよい。これは、単独で使用してもよいが、ワックスと混合して使用してもよい。当該技術分野で知られている方法により本発明の製剤を調製し、患者に活性成分を投与した後の迅速、持続又は遅延放出を実現することができる。
この医薬組成物は滅菌したものであってもよい。活性化合物と反応しない限り、必要に応じて、アジュバント、乳化剤、緩衝剤及び（又は）着色剤などと混合してもよい。
活性化合物を適切又は必要な活性部位に効果的に送達できれば、投与経路は限定されないが、例えば、経口、鼻腔、経皮、肺部、又は非経口投与、例えば直腸、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻内、眼用溶液又は軟膏であり、好ましくは、経口投与である。
固体担体を経口投与に使用される場合、この製剤は、錠剤、粉末若しくは粒子が入ったカプセル、又は糖錠剤であってもよい。液体担体を使用する場合、この製剤は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル又は無菌注射液、例えば水性又は非水性液体の懸濁液若しくは溶液であってもよい。
鼻腔内投与の場合、この製剤は、液体担体、特に水性担体に溶解又は懸濁した式Ｉの化合物を含んでエアロゾルとして投与されてもよい。この担体は、可溶化剤（例えば、プロピレングリコール、界面活性剤）、吸収促進剤（例えば、レシチン又はシクロデキストリン）、又は防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類）を含む添加剤を含んでもよい。非経口投与の場合、注射溶液又は懸濁液が特に好適であり、活性化合物がポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解した水性溶液が好ましい。
タルク及び（又は）炭水化物担体若しくは接着剤などの錠剤、糖衣錠又はカプセルは、経口投与に特に適している。好ましくは、錠剤、糖衣錠又はカプセルの担体は、乳糖、コーンスターチ及び（又は）ポテトスターチを含む。糖入り担体を使用する場合、シロップ剤を使用することができる。
本発明は、前記血小板凝集抑制作用を有する化合物、薬学的に許容される塩又はその薬用組成物を含む血栓性疾患を予防及び治療するための薬物を提供する。
雄ＳＤラット動脈血栓の形成に対するＬＹ－２６ｙの影響を示す。
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されない。
上記のようなプロセスで製造する
実施例１
３－ブロモ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（ＬＹ－４）の製造
ｐ－ヒドロキシベンズアルデヒド（１２．２ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２４０ｍジクロロメタンに加え、氷浴中で－５℃まで降温させ、臭素（１６．８ｇ，０．１０５ｍｏｌ）を取り、ジクロロメタン（６０ｍｌ）で希釈した後、上記溶媒に滴下し、滴下過程において温度を０℃以下に制御し、滴下した後、室温で一晩撹拌しながら反応させ、反応終了後、０．９％の亜硫酸水素ナトリウム溶液を加え、撹拌し、大量の白色固体を析出させ、吸引濾過し、濾過ケーキを１００ｍｌ水で２回リンスし、乾燥させ、酢酸エチルでスラリー化し、白色固体１５．０ｇを得た。収率は７５．１％であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］－１９８．９。
実施例２：３－ブロモ－４－イソブトキシベンズアルデヒド（ＬＹ－５ａ）の製造
３－ブロモ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｇ，１０ｍｍｏｌ）及び無水炭酸ナトリウム（１．６７ｇ，１２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに加え、加えた後、１５ｍｉｎ撹拌しながら反応させ、ブロモイソブタン１．６４ｇ（１２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌しながら反応させ、反応終了後、水２０ｍｌを加え、大量の灰白色固体が析出し、吸引濾過し、濾過ケーキを１０ｍｌ水で２回リンスし、乾燥させ、粗製品を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
実施例３：３－ブロモ－４－ベンジルオキシベンズアルデヒド（ＬＹ－５ｂ）の製造
塩化ベンジルを原料とし、実施例２と同様の方法により製造し、白色固体を得た。収率は６８．３％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ）．
実施例４：３－シアノ－４－イソブトキシベンズアルデヒド（ＬＹ－６ａ）の製造
化合物４－イソブトキシ－３－ブロモベンズアルデヒド（ＬＹ－５ａ）（８ｍｍｏｌ）、シアン化第一銅（８．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を１５０℃、窒素保護下で約８時間反応させ、反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンに入れて希釈した。不溶性成分を濾過して除去し、アンモニア水、水、飽和食塩水で順に有機層を洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発乾燥させ、得られた固体を酢酸エチルでスラリー化し、白色固体を得た。得られた粗製品を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
実施例５：３－シアノ－４－ベンジルオキシベンズアルデヒド（ＬＹ－６ｂ）の製造
化合物ＬＹ－５ｂを出発原料として、実施例４と同様の方法で製造し、色固体を得た。収率は７２．３％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ）．
実施例６：２－（３－シアノ－４－イソブトキシ）フェニル－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－７ａ）の製造
化合物２－イソブトキシ－５－ホルミルベンズアルデヒド（ＬＹ－６ａ）（４３ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシイミノ－３－オキソ酪酸エチル（５２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（４３０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１７６ｍＬ）の混合物を５０℃下で加熱撹拌して２４時間反応させ、反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、その後、冷水（５００ｍｌ）にゆっくりと入れた。得られた沈殿を濾過し、乾燥させ、白色固体を得た。得られた粗製品を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
実施例７：２－（３－シアノ－４－ベンジルオキシ）フェニル－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－７ｂ）の製造
化合物ＬＹ－６ｂを出発原料として、実施例６と同様に製造し、得られた粗製品を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
実施例８：１－アセトキシ－２－（３－シアノ－４－イソブトキシフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－８ａ）の製造
実施例６の化合物（３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５０ｍｌ）を０℃で５ｍｉｎ撹拌し、次に塩化アセチル（３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応終了後、１５０ｍｌ水を加えて有機相を２回洗浄し、有機相を収集し、溶媒を蒸発乾燥させ、得られた固体を酢酸エチルでスラリー化し、色固体を得た。収率は８３．３％であった。Ｍｐ １１２．３℃－１１３．２℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８６．１７１０，ｆｏｕｎｄ：３８６．１７４１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０８－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０１（ｍ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６８．３８，１６１．７０，１５８．６６，１４３．５８，１４１．７５，１３４．０９，１３２．７４，１２０．０１，１１５．８０，１１４．２０，１０１．９７，７５．４７，６０．９５，２６．０２，１９．１１，１８．２９，１６．０２，１４．４８．
実施例９．２－（３－シアノ－４－ヒドロキシフェニル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－８ｂ）の製造
実施例７の化合物（３０ｍｍｏｌ）、パラジウム／カーボン（９００ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）の混合物を２５℃、水素ガス圧下で２時間撹拌し、反応終了後、不溶性成分を濾過して除去し、濾液を水に入れ、吸引濾過し、水で濾過ケーキを２回洗浄し、得られた固体を酢酸エチルでスラリー化し、白色固体を得た。収率は７９．１％であった。Ｍｐ １７４．６℃－１７５．３℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋ Ｈ］＋ ２６８．０９７９，ｆｏｕｎｄ：２６８．１０１１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６１．７１，１５９．４６，１４２．１０，１４１．４７，１３４．１６，１３２．３５，１２０．０６，１１８．２１，１１７．１８，１１７．０１，９９．４９，６０．１６，１６．０５，１４．６４．
実施例１０．２－（３－シアノフェニル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－１０）の製造
ｍ－シアノベンズアルデヒドを原料として、実施例６と同様の方法で合成し、白色固体を得た。収率は６８．２％であった。Ｍｐ１６７．７℃－１７０．２℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ３［Ｍ+Ｈ］＋ ２７２．１０３０，ｆｏｕｎｄ：２７２．１０５７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５９．３３，１４２．７２，１４１．１４，１３３．１６，１３２．３５，１３１．０３，１３０．４９，１２９．７７，１１８．９４，１１８．８３，１１２．２９，６０．５３，１６．１４，１４．６７．
実施例１１：２－（３－シアノフェニル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（ＬＹ－１１）の製造
２５ｍｌ一口フラスコに５００ｍｇの実施例１０の化合物（ＬＹ－１０）、水酸化リチウム２００ｍｇ、３ｍｌ水、３ｍｌテトラヒドロフランを加え、５０℃で８ｈ反応させ、反応終了後、５ｍｌ水を加え、室温まで冷却し、１Ｍ塩酸水溶液でＰＨ１に調整した。室温で３０分間撹拌し、吸引濾過し、少量のテトラヒドロフランで濾過ケーキを２回洗浄し、濾過ケーキを収集し、粗製品を得た。テトラヒドロフランでスラリー化し、吸引濾過し、白色固体を得た。収率は６９．７％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６０．５０，１３３．９２，１３３．６２，１３１．５７，１３０．９７，１３０．６６，１３０．０３，１２５．２２，１１８．５１，１１８．４２，１１２．４８，１１．４９．
実施例１２：３－（５Ｈ－テトラゾール－５－イル）ベンズアルデヒド（ＬＹ－１２）の製造
３－シアノベンズアルデヒド（３０ｍｍｏｌ）を取り、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）を加え、撹拌して溶解させ、硫酸銅（６０ｍｍｏｌ）を加え、１５ｍｉｎ撹拌し、さらにアジ化ナトリウム（３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌しながら反応させ、反応終了後、８０ｍｌジクロロメタン及び８０ｍｌ水を加え、抽出し、有機層を蒸発乾燥させ、白色固体３－（５Ｈ－テトラゾール－５－イル）ベンズアルデヒドを得た。収率は７７．３２％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１３：２－［３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－１３）の製造
実施例１２の製品を原料として、実施例６と同様に合成し、色固体を得た。収率は８３．１％であった。Ｍｐ１７６．３℃－１７８．４℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１４Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１５．１２００，ｆｏｕｎｄ：３１５．１１９６；１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５９．４４，１５６．８６，１４２．５６，１４２．２３，１２９．９４，１２９．６０，１２９．５５，１２７．８２，１２６．６８，１２６．３４，１１８．６７，６０．３８，１６．１４，１４．６６．
実施例１４：３－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンズアルデヒド（ＬＹ－１４）の製造
３－シアノベンズアルデヒド（３０ｍｍｏｌ）を出発原料として、塩基性環境において塩酸ヒドロキシルアミン（３６ｍｍｏｌ）と３０ｍｉｎ撹拌しながら反応させ、反応終了後、ジクロロメタン及び水で抽出して分離し、得られた有機相をＮ，Ｎ'－カルボニルジイミダゾール（３６ｍｍｏｌ）に加え、１８時間撹拌しながら反応させ、反応終了後、水で有機層を洗浄し、蒸発乾燥させ、白色粉末状固体である３－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンズアルデヒドを得た。得られた粗製品を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
実施例１５：１－ヒドロキシ－４－メチル－２－［３－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－１５）の製造
実施例１４の製品を原料として、実施例６と同様に合成し、白色固体を得た。収率は６５．５％であった。Ｍｐ２０８．７℃－２１０．３℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３１．１０３７，ｆｏｕｎｄ：３３１．１０６６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６０．４２，１５９．３８，１５７．６３，１４２．６５，１４１．８４，１３１．１７，１３０．０７，１２９．６４，１２７．２２，１２５．４８，１２４．３１，１１８．７５，６０．４６，１６．１２，１４．６７．
実施例１６：２－（３－シアノフェニル）－１－ヒドロキシ－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－１６）の製造
ｍ－シアノベンズアルデヒド（４３ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシイミノ－３－オキソ－３－フェニルプロピオン酸エチル（５２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（４３０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１７６ｍＬ）の混合物を５０℃で加熱し、２４時間撹拌しながら反応させ、反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、その後、冷水（５００ｍｌ）にゆっくりと入れた。得られた沈殿を濾過し、乾燥させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水で再結晶化し、白色固体を得た。収率は７６．６％であった。Ｍｐ１３０．５℃－１３１．９℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３４．１１８６，ｆｏｕｎｄ：３３４．１２１６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５３－７．３２（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５９．４７，１４２．２６，１４１．７５，１３３．９８，１３３．３７，１３２．５５，１３１．３０，１３０．５４，１２９．７０，１２９．０６，１２６．５８，１２６．２５，１１９．５６，１１２．３９，６１．２１，１４．３１．
実施例１７：４－メチル－２－（２－シアノフェニル）－１－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－１８）の製造
２－シアノベンズアルデヒドを出発原料として、実施例６と同様に合成し、得られた粗製品を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
実施例１８．４－メチル－２－（２－シアノフェニル）－１－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－１９）の製造
実施例１７の製品（５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）を２５℃で５ｍｉｎ撹拌し、そして硫酸ジメチル（５３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、引き続き１．５ｈ撹拌し、反応終了後、混合物を１００ｍｌ氷水に入れて撹拌して固体を析出させ、乾燥させ、固体を酢酸エチルで再結晶化させて白色固体を得た。収率は７８．３％であった。Ｍｐ １４４．２℃－１４５．６℃．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６．１７［Ｍ ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６８－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５８．６９，１４３．８３，１４０．２６，１３３．７６，１３２．１２，１３０．９０，１３０．８１，１２９．０４，１１８．６９，１１６．９８，１１２．７１，６７．６４，６０．８３，１６．２１，１４．５３．
実施例１９：４－メチル－２－（４－シアノフェニル）－１－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２１）の製造
ｐ－シアノベンズアルデヒドを原料として、実施例６と同様に合成し、白色固体を得た。収率は８５．３％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０：４－メチル－２－（４－シアノフェニル）－１－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの製造（ＬＹ－２２）
実施例１９の製品を原料として、実施例１８と同様に合成し、白色固体を得た。収率は７８．２％であった。Ｍｐ１４７．３℃－１４８．５℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６６．１１８６，ｆｏｕｎｄ：２６６．１２０８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２１（ｄｄ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５８．６７，１４３．９７，１４０．３７，１３３．３７，１３１．９４，１２６．２２，１１８．８８，１１７．２９，１１２．５３，６７．７２，６０．９０，１６．２６，１４．５５．
実施例２１：４－メチル－２－フェニル－１－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２４）の製造
ベンズアルデヒドを出発原料として、実施例６と同様に合成し、白色固体を得た。収率は８３．７％であった。Ｍｐ１３１．５℃－１３３．１℃．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２２－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２２：４－メチル－２－フェニル－１－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２５）の製造
実施例２１の製品を原料として、実施例１８と同様に合成し、白色固体を得た。収率は７６．２％であった。Ｍｐ９８．８℃－１００．４℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６１．１２３４，ｆｏｕｎｄ：２６１．１３００；１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１０－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４５（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５８．８４，１４３．６８，１４２．２７，１３０．３９，１２９．３６，１２７．９５，１２７．７２，１１６．３５，６７．２１，６０．６２，１６．２６，１４．５７．
実施例２３：２－（３－シアノフェニル）－１－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ａ）の製造
１００ｍｌ一口フラスコに実施例１０の製品（２１．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２５．７ｍｍｏｌ）、無水炭酸ナトリウム（４２．７ｍｍｏｌ）及び３２ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加え、５０℃、窒素保護で５ｈ反応させ、反応終了後、反応液を２００ｍｌの氷水に入れ、３０ｍｉｎ撹拌した後、吸引濾過し、濾過ケーキを２回水洗し、乾燥させ、粗製品を得た。粗製品を石油エーテル：酢酸エチル＝２：１で再結晶化させ、室温で吸引濾過し、少量の石油エーテルで濾過ケーキを２回洗浄し、乾燥させ、白色固体を得た。収率は７６．４％であった。Ｍｐ １２２．４℃－１２３．５℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６５．１１８６，ｆｏｕｎｄ：２６６．１２０７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３７－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５８．６８，１４３．８２，１４０．２６，１３３．７８，１３２．１４，１３０．９０，１３０．８２，１２９．０２，１１８．７０，１１６．９７，１１２．７０，６７．６５，６０．８４，１６．２３，１４．５４．
実施例２４：２－（３－シアノフェニル）－１－エトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｂ）の製造
１００ｍｌ一口フラスコに実施例１０の製品（２１．４ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（２５．７ｍｍｏｌ）、無水炭酸ナトリウム（４２．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（４．２６ｍｍｏｌ）及び３２ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加え、５０℃で窒素保護で５時間反応させ、反応終了後、反応液を２００ｍｌ氷水に入れ、３０ｍｉｎ撹拌し、吸引濾過し、濾過ケーキを２回水洗し、乾燥させ、粗製品を得た。粗製品を石油エーテル：酢酸エチル＝２：１で再結晶化させ、室温で吸引濾過し、少量の石油エーテルで濾過ケーキを２回洗浄し、乾燥させ、白色固体を得た。収率は８０．２％であった。Ｍｐ ９８．５℃－９９．４℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ３００．１３４３，ｆｏｕｎｄ：３００．１３６０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３７－８．２６（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５８．７７，１４３．８４，１４０．６１，１３３．６８，１３２．１１，１３１．０１，１３０．８１，１２９．２３，１１８．６７，１１７．１９，１１２．６０，７６．２６，６０．８１，１６．２２，１４．５５，１３．４０．
実施例２５：２－（３－シアノフェニル）－１－イソプロポキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｃ）の製造
ブロモイソブタンを原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は８４．２％であった。Ｍｐ ９９．６℃－１０１．５℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１４．１４９９，ｆｏｕｎｄ：３１４．１５１３；１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１４－０．９３（ｍ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５８．９２，１４４．０８，１４２．０８，１３３．５８，１３２．７５，１３１．６１，１３０．５７，１２９．８８，１１８．６４，１１２．３９，８３．５５，６０．７８，２０．２５，１６．３４，１４．５７．
実施例２６：１－（アリルオキシ）－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｄ）の製造
３－ブロモプロペンを原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は８３．２％であった。Ｍｐ ９４．７℃－９６．２℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１２．１３４３，ｆｏｕｎｄ：３１２．１３６１；１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３４－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７２（ｍ，１Ｈ），５．９５－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．２５（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５８．８３，１４３．８３，１４０．９５，１３３．６９，１３２．３５，１３１．１１，１３０．７１，１２９．３３，１２３．０２，１１８．６６，１１２．５６，８０．６９，６０．８５，１６．２４，１４．５６．
実施例２７：２－（３－シアノフェニル）－１－（２－エトキシエトキシ）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｅ）の製造
２－ブロモエチルエチルエーテルを原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は８４．６％であった。Ｍｐ ８８．６℃－８９．４℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４４．１６０５，ｆｏｕｎｄ：３４４．１６１９；１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２５（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５８．７６，１４３．９３，１３３．６７，１３２．５７，１３１．０７，１３０．４５，１２６．９７，１１８．７６，１１７．１８，１１２．４８，７９．７０，６７．１８，６６．１６，６０．８４，１６．２５，１５．３０，１４．５２．
実施例２８．２－（３－シアノフェニル）－１－（３－ヒドロキシプロポキシ）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｆ）の製造
３－ブロモ－１－プロパンを原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は７５．２％であった。Ｍｐ ７８．６℃－８０．４℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３０．１４４８，ｆｏｕｎｄ：３３０．１４８３；１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５８．７８，１４３．９３，１４０．６６，１３３．７１，１３２．２４，１３１．０９，１３０．７２，１２９．１０，１１８．６４，１１７．０８，１１２．６２，７８．１４，６０．８３，５７．６２，３１．２６，１６．２２，１４．５７．
実施例２９：２－（３－シアノフェニル）－１－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｇ）の製造
ブロモ酢酸エチルを原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は７９．８％であった。Ｍｐ １２６．３℃－１２７．７℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５８．１３９７，ｆｏｕｎｄ：３５８．１４３１；１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６６．３９，１５８．７４，１４３．８５，１４０．７５，１３３．７６，１３２．５４，１３１．１９，１３０．５８，１２９．０５，１１８．７２，１１７．２０，１１２．５１，７５．５４，６１．６０，６１．００，１６．２６，１４．４４，１４．３２．
実施例３０：１－（２－アミノ－２－オキソエトキシ）－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｈ）の製造
２－ブロモアセトアミドを原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は８６．７％であった。Ｍｐ １７９．６℃－１８１．２℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２９．１２４４，ｆｏｕｎｄ：３２９．１３６４；１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６７．２０，１５８．７９，１４３．８９，１４０．６７，１３３．８４，１３２．４８，１３１．１９，１３０．５９，１２６．９４，１１８．７１，１１７．１５，１１２．６３，７７．０５，６１．００，１６．２３，１４．４７．
実施例３１：３－｛［２－（３－シアノフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］オキシ｝プロピオン酸（ＬＹ－２６ｉ）の製造
３－ブロモプロピオン酸を原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は７５．４％であった。Ｍｐ１４２．１℃－１４３．９℃．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５２（ｓ，１Ｈ），８．４６－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．１８（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７１．７７，１５８．８０，１４３．９５，１４０．７８，１３３．８０，１３２．４１，１３１．２３，１３０．５９，１２６．９４，１１８．６７，１１７．０７，１１２．６８，７６．００，６０．８７，３３．１４，１６．２６，１４．５８．
実施例３２：２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１－（ピリジン－４－イルメトキシ）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６j）の製造
４－クロロメチルピリジンを原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は７６．２％であった。Ｍｐ １３３．５℃－１３５．１℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６３．１４５２，ｆｏｕｎｄ：３６３．１４７１；１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５８－８．４２（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５８．８７，１５０．２６，１４４．０２，１４１．６７，１３３．６７，１３２．４９，１３１．３２，１３０．５５，１２６．９９，１２４．２４，１１８．５９，１１６．９５，１１２．３７，７９．８７，６０．９７，１６．３６，１４．５７．
実施例３３：１－（ベンジルオキシ）－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｋ）の製造
塩化ベンジルを原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は７９．１％であった。Ｍｐ１２４．８℃－１２６．３℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６２．１４９９，ｆｏｕｎｄ：３６２．１５３９；１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５８．９３，１４３．９５，１４１．４６，１３３．４３，１３２．９５，１３２．５１，１３１．２１，１３０．５７，１３０．３５，１２９．８６，１２９．１７，１２６．８５，１１８．６２，１１７．０６，１１２．２５，８１．８９，６０．９０，１６．３６，１４．６３．
実施例３４：２－（３－シアノフェニル）－１－［（２－フルオロベンジル）オキシ］－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｌ）の製造
２－フルオロベンジルブロミドを原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は８３．２％であった。Ｍｐ１３５．５℃－１３６．４℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８０．１４０５，ｆｏｕｎｄ：３８０．１４５３；１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５８．９２，１４４．０５，１４１．８６，１３３．３３，１３２．７３，１３２．６５，１３２．５８，１３１．２５，１３０．１６，１２９．０３，１２４．８１，１２４．７８，１１８．６１，１１６．９６，１１５．６９，１１５．４８，１１２．１０，７５．２２，６０．９０，１６．３４，１４．５９．
実施例３５：２－（３－シアノフェニル）－１－［（３－フルオロベンジル）オキシ］－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｍ）の製造
３－フルオロベンジルブロミドを原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は７６．９％であった。Ｍｐ１３６．３℃－１３８．０℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８０．１４０５，ｆｏｕｎｄ：３８０．１４６４；１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１２－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５８．９３，１４４．０４，１４１．７５，１３５．３０，１３３．５０，１３３．４８，１３２．６０，１３１．３０，１３０．６７，１３０．５２，１３０．２８，１２９．７５，１２９．０８，１２９．０６，１１８．５９，１１６．９４，１１２．２２，８０．８４，６０．９３，１６．３６，１４．６０．
実施例３６：２－（３－シアノフェニル）－１－［（４－フルオロベンジル）オキシ］－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｎ）の製造
４－フルオロベンジルブロミドを原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は８２．７％であった。Ｍｐ１４０．７℃－１４１．８℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８０．１４０５，ｆｏｕｎｄ：３８０．１４７２；１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１２－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５８．９３，１４３．９９，１４１．６４，１３３．４０，１３３．０６，１３２．９７，１３２．５１，１３１．２５，１３０．２６，１２９．１９，１１８．６０，１１７．００，１１５．８０，１１５．５８，１１２．１８，８０．９３，６０．９０，１６．３８，１４．６２．
実施例３７：１－［（２－クロロベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｏ）の製造
２－クロロベンジルクロリドを原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は７６．５％であった。Ｍｐ１２４．６℃－１２５．７℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ－Ｈ］－３９４．１０３７，ｆｏｕｎｄ：３９４．０９７５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，３Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５８．９４，１４４．１６，１４２．２０，１３４．８６，１３３．３７，１３３．２２，１３２．６９，１３１．８９，１３１．４６，１３０．８１，１３０．０５，１２９．６２，１２６．９７，１２７．５５，１１８．６１，１１６．８６，１１２．０１，７８．８４，６０．８９，１６．３８，１４．５８．
実施例３８：１－［（３－クロロベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｐ）の製造
３－クロロベンジルクロリドを原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は８３．８％であった。Ｍｐ１１８．３℃－１１９．７℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９６．１１０９，ｆｏｕｎｄ：３９６．１１５６；１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０７－８．００（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５８．９１，１４４．０３，１４１．６９，１３５．２９，１３３．４８，１３２．５７，１３１．２７，１３０．６６，１３０．５０，１３０．２７，１２９．７４，１２９．０５，１１６．９２，１１２．２２，８０．８２，６０．９２，１６．３６，１４．５９．
実施例３９：１－［（４－クロロベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｑ）の製造
４－クロロベンジルクロリドを原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は７６．２％であった。Ｍｐ１４６．９℃－１４８．３℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９６．１１０９，ｆｏｕｎｄ：３９６．１１７０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０７－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５８．９１，１４４．００，１３４．８２，１３３．３７，１３２．４９，１３２．４１，１３１．９３，１３１．２３，１３０．２４，１２９．１５，１２６．８１，１１８．５９，１１２．１８，８０．８６，６０．９０，１６．３７，１４．６１．
実施例４０：１－［（４－ブロモベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｒ）の製造
４－ブロモベンジルクロリドを原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は７９．４％であった。Ｍｐ１３７．６℃－１３９．３℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４０．０６０４，ｆｏｕｎｄ：４４０．０６５３；１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０８－８．００（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５８．８８，１４３．９９，１４１．５７，１３３．３４，１３２．６３，１３２．４４，１３２．２６，１３１．７５，１３１．２０，１３０．２２，１２９．１２，１２３．５４，１１８．５８，１１２．１９，８０．９１，６０．９０，１６．３７，１４．６０．
実施例４１：２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１－［（４－メチルベンジル）オキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｓ）の製造
４－メチルベンジルクロリドを原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は８１．３％であった。Ｍｐ １１９．４℃－１２０．７℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７６．１６５６，ｆｏｕｎｄ：３７６．１７４５；１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０７－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９８（ｍ，４Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５８．９３，１４３．９７，１４１．６６，１３９．５４，１３３．２７，１３２．５６，１３１．１６，１３０．６４，１３０．１４，１２９．８８，１２９．３３，１２９．２１，１１８．６４，１１６．９７，１１２．０８，８１．７５，６０．８６，２１．２４，１６．３６，１４．６２．
実施例４２：２－（３－シアノフェニル）－１－［（４－メトキシベンジル）オキシ］－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｔ）の製造
４－メトキシベンジルクロリドを原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は７４．２％であった。Ｍｐ ９９．２℃－１０１．３℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９２．１６０５，ｆｏｕｎｄ：３９２．１６３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１７－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８０－６．６８（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６０．６４，１５８．９６，１４３．９９，１４１．７８，１３３．２６，１３２．５３，１３２．３５，１３１．２１，１３０．１５，１２９．２７，１２４．８３，１１８．６５，１１６．９６，１１４．１１，１１２．０７，８１．６２，６０．８５，５５．５９，１６．３９，１４．６４．
実施例４３：２－（３－シアノフェニル）－１－｛［４－（メトキシカルボニル）ベンジル］オキシ｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｕ）の製造
４－（メトキシカルボニル）ベンジルクロリドを原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は８５．２％であった。Ｍｐ １６７．５℃－１６９．４℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２０．１５５４，ｆｏｕｎｄ：４２０．１６７６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６６．１４，１５８．９１，１４４．０４，１４１．６２，１３７．９９，１３３．４２，１３２．５８，１３１．２６，１３０．７９，１３０．６４，１３０．３２，１２９．５４，１２９．０９，１１８．５１，１１６．９６，１１２．２３，８０．９８，６０．９４，５２．７１，１６．３６，１４．６０．
実施例４４：２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１－［（４－ニトロベンジル）オキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｖ）の製造
４－ニトロベンジルクロリドを原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は９８.１％であった。Ｍｐ １５９．８℃－１６０．６℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０７．１３５０，ｆｏｕｎｄ：４０７．１３９８；１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０７－８．００（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５８．９０，１４８．３１，１４４．０５，１４１．５５，１４０．３５，１３３．５１，１３２．５５，１３１．４８，１３１．３６，１３０．３７，１２９．０５，１２３．８０，１１６．９３，１１２．２５，８０．２６，６０．９７，１６．３７，１４．５９．
実施例４５：１－［（２－シアノベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｗ）の製造
２－シアノベンジルクロリドを原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は７３．９％であった。Ｍｐ １８６．８℃－１８８．４℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８７．１４５２，ｆｏｕｎｄ：３８７．１４８１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１－７．７９（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５８．９４，１４４．２９，１４２．２０，１３５．７４，１３３．４５，１３３．３５，１３３．２１，１３２．７４，１３２．５０，１３１．５１，１３０．７７，１３０．２１，１２８．９４，１１８．５４，１１６．９８，１１６．８５，１１３．５０，１１２．２０，７９．２２，６０．９４，１６．３８，１４．５９．
実施例４６：１－［（３－シアノベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｘ）の製造
３－シアノベンジルクロリドを原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は７６．８％であった。Ｍｐ １７２．３℃－１７３．７℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８７．１４５２，ｆｏｕｎｄ：３８７．１４６６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１１－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．３８（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５８．９２，１４４．０８，１４１．７２，１３５．２３，１３４．５９，１３４．２６，１３３．５３，１３３．４０，１３２．６１，１３１．３５，１３０．３４，１３０．０５，１２９．０５，１１８．５５，１１６．９３，１１２．２２，１１１．８１，８０．４０，６０．９５，１６．３８，１４．５９．
実施例４７：１－［（４－シアノベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｙ）の製造
４－シアノベンジルクロリドを原料として、実施例２４と同様に合成し、白色固体を得た。収率は８１．６％であった。Ｍｐ １７４．４℃－１７６．３℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８７．１４５２，ｆｏｕｎｄ：３８７．１５４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１０－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５８．８９，１４４．０２，１４１．５５，１３８．３４，１３３．５２，１３２．６９，１３２．５３，１３１．３３，１３１．１１，１３０．３７，１２９．０６，１１８．７６，１１８．５４，１１６．９５，１１２．４９，１１２．２６，８０．６９，６０．９５，１６．３７，１４．５９．
実施例４８：４－メチル－２－（３－シアノフェニル）－１－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（ＬＹ－２７ａ）の製造
実施例２３の製品を原料として、実施例１１と同様に合成し、白色固体を得た。収率は９１．２％であった。Ｍｐ２０３．７℃－２０５．３℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ３［Ｍ－Ｈ］－２５６．０８０１，ｆｏｕｎｄ：２５６．０７２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．２９（ｍ，２Ｈ），７．９９－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６０．１９，１４３．５１，１４０．０１，１３３．６５，１３２．１２，１３０．８６，１３０．８１，１２９．２３，１１８．７５，１１７．５９，１１２．６７，６７．５９，１６．２１．
実施例４９．４－メチル－２－（３－シアノフェニル）－１－エトキシ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（ＬＹ－２７ｂ）の製造
実施例２４の製品を原料として、実施例１１と同様に合成し、白色固体を得た。収率は９２．４％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６０．２５，１４３．４４，１４０．４４，１３３．５７，１３２．１３，１３１．０１，１３０．８０，１２９．４５，１１８．７３，１１７．８７，１１２．５７，７６．２０，１６．２３，１３．４７．
実施例５０：４－メチル－２－（３－シアノフェニル）－１－アリルオキシ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（ＬＹ－２７ｄ）の製造
実施例２６の製品を原料として、実施例１１と同様に合成し、白色固体を得た。収率は９１．５％であった。Ｍｐ１７６．６℃－１７８．２℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ３［Ｍ－Ｈ］－２８２．０９５７，ｆｏｕｎｄ：２８２．０８８２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．２６（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６０．３０，１４３．４４，１４０．７６，１３３．５５，１３２．３５，１３１．０８，１３０．８８，１３０．６９，１２９．５５，１２２．９３，１１８．７２，１１７．９６，１１２．５２，８０．６１，１６．２５．
実施例５１：４－メチル－２－（３－シアノフェニル）－１－ベンジルオキシ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（ＬＹ－２７ｋ）の製造
実施例３３の製品を原料として、実施例１１と同様に合成し、白色固体を得た。収率は９０．２％であった。Ｍｐ１９５．３℃－１９７．４℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ３［Ｍ－Ｈ］－３３２．１０４１，ｆｏｕｎｄ：３３２．１００３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２２（ｓ，１Ｈ），８．１９－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６０．４３，１４３．６５，１４１．１５，１３３．２７，１３３．０６，１３２．４５，１３１．１３，１３０．６１，１３０．３２，１２９．８２，１２９．３７，１２６．８４，１１８．６７，１１７．６５，１１２．２１，８１．７２，１６．３１．
実施例５２：４－メチル－２－（３－シアノフェニル）－１－（４－メチルベンジル）オキシ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（ＬＹ－２７ｓ）の製造
実施例４１の製品を原料として、実施例１１と同様に合成し、白色固体を得た。収率は８１．２％．１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１０－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，４Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６７．８２，１６０．３９，１４３．６８，１４１．４５，１３９．５１，１３３．１７，１３２．５６，１３１．１４，１３０．６７，１３０．１４，１３０．００，１２９．３２，１１８．６９，１１７．５１，１１２．０４，８１．６２，２１．２５，１６．２６．
実施例５３：４－メチル－２－（３－シアノフェニル）－１－（４－シアノベンジル）オキシ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（ＬＹ－２７ｙ）の製造
実施例４７の製品を原料として、実施例１１と同様に合成し、白色固体を得た。収率は９２．４％であった。Ｍｐ２０１．５℃－２０２．３℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１４Ｎ４Ｏ３［Ｍ－Ｈ］－３５７．１０６６，ｆｏｕｎｄ：３５７．０９８３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．００（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６０．３５，１４３．７６，１４１．２２，１３８．４２，１３３．３４，１３２．６６，１３２．４４，１３１．２２，１３１．１０，１３０．３１，１２９．２３，１１８．７７，１１８．５７，１１７．４７，１１２．４６，１１２．２２，８０．５６，１６．３１．
実施例５４：４－メチル－２－（３－シアノフェニル）－１－メトキシ－Ｎ－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－ホルムアミド（ＬＹ－２８ａ）の製造
実施例４８（５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ｍｍｏｌ）及びプロピルアミン（５ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドにおいて８時間撹拌し、反応終了後、反応液を８０ｍｌ水に入れ、１０ｍｉｎ撹拌し、吸引濾過し、濾過ケーキを２回推薦し、白色固体を得た。収率は８０．６％であった。Ｍｐ １０４．２℃－１０５．８℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９９．１５０３，ｆｏｕｎｄ：２９９．１５１０
実施例５５：４－メチル－２－（３－シアノフェニル）－１－メトキシ－Ｎ－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－ホルムアミド（ＬＹ－２８ｂ）の製造
実施例４８の製品を原料として、実施例５４の合成方法によりイソプロピルアミンと反応させ、白色固体を得た。収率は８２．９％であった。Ｍｐ１２５．６℃－１２６．５℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９９．１５０３，ｆｏｕｎｄ：２９９．１５０６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２９（ｄｔ，Ｊ＝９．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５７．８７，１３７．８０，１３７．３０，１３３．１８，１３１．５６，１３０．８１，１３０．３０，１２９．５０，１２１．８４，１１８．７７，１１２．６７，６７．９７，４１．１６，２２．６８，１４．９５．
実施例５６：４－メチル－２－（３－シアノフェニル）－１－メトキシ－４－メチル－Ｎ－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－ホルムアミド（ＬＹ－２８ｃ）の製造
実施例４８の製品を原料として、実施例５４の合成方法によりアニリンと反応させ、白色固体を得た。収率は８４．２％であった。Ｍｐ１４３．８℃－１４５．２℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３３．１３４６，ｆｏｕｎｄ：３３３．１３６４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．３２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５７．３３，１３９．００，１３８．４８，１３８．１０，１３３．４４，１３１．７０，１３０．９２，１３０．４４，１２９．３４，１２９．２６，１２４．４７，１２２．１２，１２０．４９，１１８．７７，１１２．７６，６８．２７，１５．０６．
実施例５７：２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２９）の製造
実施例１０の化合物（ＬＹ－１０）（２．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を１００フラスコに入れ、ヨウ化カリウム（１０ｍｍｏｌ）及びトリメチルクロロシラン（１５ｍｍｏｌ，Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）を溶媒として加え、６０℃に加熱し、６ｈ反応させ、反応終了後、反応液を１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液に入れ、１時間撹拌し、白色固体が析出し、粗製品をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水＝１：１で再結晶化させ、白色固体を得た。収率は７７．３％であった。Ｍｐ ２０９．６℃－２１０．７℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－２５４．０９３５，ｆｏｕｎｄ：２５４．０９５９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６２．９９，１４４．３４，１４０．８５，１３２．０４，１３０．５０，１３０．１３，１２８．９２，１２６．９９，１１８．９７，１１２．３１，５９．８３，１４．８６，１２．８９．
実施例５８：１，４－ジメチル－２－（３－シアノフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－３０）の製造
実施例５７の製品を原料として、実施例２３と同様に合成し、白色固体を得た。収率は７６．２％であった。Ｍｐ１３７．３℃－１３８．１℃．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７０．１２３７，ｆｏｕｎｄ：２７０．１２５０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６０．９５，１４８．４８，１４６．８７，１３４．３５，１３３．４５，１３２．９２，１３１．２３，１３０．３８，１２０．９４，１１８．７４，１１２．３２，６０．５４，３５．０３，１６．０５，１４．６５．
実施例５９：２－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－Ｆ１）の製造
４－フルオロ－３－シアノベンズアルデヒドを原料として、実施例６と同様に合成し、白色固体を得た。収率は８０．２％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３２（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．５６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６０：化合物１－［（４－シアノベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（ＬＹ－２６ｙ）錠剤の製造
処方組成及び含有量：
化合物（ＬＹ－２６ｙ） ５０ｇ
乳糖 １１４ｇ
微結晶性セルロース １４２ｇ
カルボキシメチル澱粉ナトリウム ２４ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
１０００錠作成
コーティング液処方：
オパドライ（０３Ｂ２６７９６） ２１ｇ
９５％エタノール 適量
約４３０ｍｌ作成
プロセス：
１００メッシュの篩にかけた補助材料と主薬を６０メッシュの篩にかけて混合し、９５％エタノールで軟剤を調製し、１８メッシュの篩で造粒し、６０℃で通風乾燥させ、１６メッシュの篩で整粒した後、ステアリン酸マグネシウムと均一に混合し、Φ６ｍｍ浅凹型で打錠した。
コーティング液の調製
容器に適量の９５％のエタノールを入れ、撹拌機を起動し、粉末が液面に浮かぶことを回避するように処方量のオパドライ（０３Ｂ２６７９６）固体粉末を渦に均一に加えた。適切な渦を保持するために、必要に応じて回転速度を向上させることができる。すべてのオパドライを完全に加えた後、渦が消えるように撹拌速度を減少させ、引き続き４５ｍｉｎ撹拌することにより得られた。
フィルムコーティング錠の製造
錠芯をコーティング堝に置き、温度を６０℃±５℃に保持し、コーティングすることにより得られた。
実施例６１：化合物１－［（４－シアノベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルカプセル剤の製造処方及び含有量
化合物（ＬＹ－２６ｙ） ５０ｇ
ＰＥＧ－４００ ２５０ｇ
１，２－プロパンジオール ２５０ｇ
ツイーン８０ １２５ｇ
１０００個のカプセルを作成
プロセス：
処方量の１－［（４－シアノベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルを取り、ＰＥＧ－４００、１，２－プロパンジオール及びツイーン８０を加え、約４０℃で撹拌して薬物を完全に溶解し、室温に冷却した後、ソフトカプセルに加工した。
実施例６２：ＡＤＰ誘導ウサギ血小板凝集抑制実験
１．血漿の調製
健康な雄ウサギを使用し、耳介辺縁静脈から採血し、３．８％クエン酸ナトリウムで凝集を抑制し、遠心分離（８００ｒ／ｍｉｎ，１０ｍｉｎ）により多血小板血漿（ＰＲＰ）及び乏血小板血漿（ＰＰＰ）（３０００ｒ／ｍｉｎ，１０ｍｉｎ）を製造することにより血漿を調製し、調整後の０．５－３時間以内で使用した。
２．マイクロプレート法による血小板凝集の測定
測定される試料を秤量し、適量のＤＭＳＯを加え、１０ｍＭのストック溶液に調製し、生理食塩水で１０×ストック溶液に希釈した。ＥＬＩＳＡ用プレートの各ウェルに１３５μＬのＰＲＰを加え、それぞれ１５μＬの各濃度の１０×薬物ストック溶液を加え、溶媒対照群ＰＲＰでは１５μＬ生理食塩水を加え、ブランク対照群１３５μＬ ＰＰＰでは１５μＬ生理食塩水を加え、全ての試験群はそれぞれ複数回行った。震盪して均一に混合した後、ＥＬＩＳＡ用プレートを３７℃で５ｍｉｎインキュベートし、６５５ｎｍでＡ０値を測定した。各ウェルに誘導剤であるアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）作動液（２５μｍｏｌ／Ｌ）１５μＬを加えた後、３７℃で震盪しながらインキュベートした。予備実験で確定された最大凝集時間に基づいて６５５ｎｍ波長でＡ１値を測定した。以下の算式により血小板凝集率（ＡＲ）及び血小板凝集抑制率（ＡＩＲ）を算出した。
Figure 2022041821000019
Figure 2022041821000020
実施例６３：雄ＳＤラット動脈血栓の形成に対する化合物ＬＹ－２６ｙの胃内投与の影響
１．実験動物：ＳＤラット５０匹、雄、２６０－３２０ｇ（ｎ＝１０）
２．主試薬：塩化鉄（ＩＩＩ）、ウラタン、０．５％ＣＭＣ－Ｎａ、０．９％ＮａＣｌ
３．実験方法
５０匹のラットをモデル群；ＬＹ－２６ｙ低、中及び高の３つの用量（５、１０及び２０ｍｇ／ｋｇ）群；並びに陽性対照群チカグレロル（Ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ）（１０ｍｇ／ｋｇ）にランダムに分け、環境に１週間適応させた後、毎日の午前９時に１回胃内投与し、モデル群に対して０．５％ＣＭＣ－Ｎａ溶液を１週間連続投与し、最後の投与から８ｍｉｎ後に、２０％ウラタン（０．６ｍＬ／１０ｇ）を腹腔内注射して麻酔した。麻酔が成功した後、仰臥位で保温プレートに置き（体温保持）、頸部正中線で直線的に切開し、右総頸動脈を露出させ、周囲の組織を保護するために動脈の下にプラスチックフィルム（１．５×１．０ｃｍ２）を置いた。濾紙を１．０×０．８ｃｍ２のサイズに切り出した。２０％ＦｅＣｌ３溶液で浸漬した濾紙で露出した動脈を３０ｍｉｎ被覆し、静脈血栓の形成を誘導し、投与２時間後、１．５ｃｍの左頸動脈を摘出して重量をはかり、そして血管を切開して血栓を除去した後、血管壁の重量をはかった。両者の差は血栓の重量であった。
４．実験結果
Figure 2022041821000021
化合物ＬＹ－２６ｙの胃内投与によりラット動脈血栓の重量が顕著に減少した。
図１は、動脈血栓形成モデルに対する化合物ＬＹ－２６ｙの作用を示す。
本発明の化合物は、顕著な活性成分を有し、医薬品及び／又は医薬組成物としての用途に適している。
以上の実施例は、本発明の技術思想及び特徴を説明するためのものであり、図１に示される化合物ＬＹ－２６ｙの動脈血栓形成モデルに対する作用を明確にすることを目的とする。
本発明の化合物は、顕著な活性成分を有し、医薬品及び／又は医薬組成物としての用途に適している。
以上の実施例は、本発明の技術思想及び特徴を説明するためのものであり、その目的は当業者が本発明の内容を理解し、それに応じて実施できるようにすることであり、本発明の保護範囲を制限するものではない。本発明の技術思想に基づいて行った同等の変化又は修飾はいずれも本発明の保護範囲内に含まれるべきである。

Claims (10)

  1. 一般式Ｉで表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容される溶媒和物。
    Figure 2022041821000022
     式Ｉ
    (式中、Ｒ１は水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐鎖又はＣ３－Ｃ８環状アルキル基、Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐鎖又はＣ３－Ｃ８環状アルキルオキシ基、Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐鎖又はＣ３－Ｃ８環状脂肪アルキルアミノ基、Ｃ２－Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルケニル基、Ｃ２－Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルケニルアミノ基、Ｃ２－Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルキニル基、Ｃ２－Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルキニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルキニルアミノ基、置換又は非置換の６－１０員アリール基であり、前記アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基で置換されていてもよく、
    Ｒ２は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐鎖又はＣ３－Ｃ８環状アルキル基、Ｃ２－Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルケニル基、Ｃ２－Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルキニル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、６－１０員アリール基であり、前記アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３で置換されていてもよく、ここで、ｎ＝１－６、ｍ＝１－３であり、
    Ａは窒素原子、酸素原子、水素原子、炭素原子、硫黄原子であり、
    Ｒ３は水素原子、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
    Ｒ４はＣ１－Ｃ６アルキル基、６－１０員アリール基であり、前記アリール基はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基で置換されていてもよく、
    Ｒ５は水素原子、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、ニトロ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
    Ｒ６は水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、６－１０員アリール基であり、前記アリール基はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基で置換されていてもよく、
    Ｂは酸素原子、窒素原子、炭素原子、硫黄原子、ＮＨである。）
  2. Ｒ１は水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキル基、Ｃ１－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６直鎖又は分岐鎖脂肪アルキルアミノ基、Ｃ２－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルケニルアミノ基、Ｃ２－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキニル基、Ｃ２－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキニルアミノ基、置換又は非置換のフェニル基又はベンジル基であり、前記フェニル基又はベンジル基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基で置換されていてもよい、請求項１に記載の一般式Ｉで表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容される溶媒和物。
  3. Ｒ２は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキニル基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、置換又は非置換の
    Figure 2022041821000023
    、フェニル基又はベンジル基であり、
    前記
    Figure 2022041821000024
    、フェニル基又はベンジル基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＨ３で置換されていてもよく、ここで、ｎ＝１－６、ｍ＝１－３である、請求項１又は２に記載の一般式Ｉで表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容される溶媒和物。
  4. Ｒ４はＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基であり、前記フェニル基はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基で置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか１項に記載の一般式Ｉで表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容される溶媒和物。
  5. Ｒ６は水素原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、フェニル基であり、前記フェニル基はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか１項に記載の一般式Ｉで表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容される溶媒和物。
  6. (１）１－アセトキシ－２－（３－シアノ－４－イソブトキシフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (２）２－（３－シアノ－４－ヒドロキシフェニル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (３）２－（３－シアノフェニル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (４）２－［３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (５）１－ヒドロキシ－４－メチル－２－[３－（５－オキソ－４、５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (６）２－（３－シアノフェニル）－１－ヒドロキシ－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (７）２－（２－シアノフェニル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (８）２－（４－シアノフェニル）－１－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (９）１－メトキシ－２、４－ジメチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (１０）２－（３－シアノフェニル）－１－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (１１）２－（３－シアノフェニル）－１－エトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (１２）２－（３－シアノフェニル）－１－イソプロポキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (１３）１－（アリルオキシ）－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (１４）２－（３－シアノフェニル）－１－（２－エトキシエトキシ）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (１５）２－（３－シアノフェニル）－１－（３－ヒドロキシプロポキシ）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (１６）２－（３－シアノフェニル）－１－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (１７）１－（２－アミノ－２－オキソエトキシ）－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル；
    （１８）２－｛［２－（３－シアノフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］オキシ｝酢酸、
    (１９）２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１－（ピリジン－４－イルメトキシ）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (２０）１－（ベンジルオキシ）－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (２１）２－（３－シアノフェニル）－１－［（２－フルオロベンジル）オキシ］－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (２２）２－（３－シアノフェニル）－１－［（３－フルオロベンジル）オキシ］－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (２３）２－（３－シアノフェニル）－１－［（４－フルオロベンジル）オキシ］－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (２４）１－［（２－クロロベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (２５）１－［（３－クロロベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (２６）１－［（４－クロロベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (２７）１－［（４－ブロモベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (２８）２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１－［（４－メチルベンジル）オキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (２９）２－（３－シアノフェニル）－１－［（４－メトキシベンジル）オキシ］－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (３０）２－（３－シアノフェニル）－１－｛［４－（メトキシカルボニル）ベンジル］オキシ｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (３１）２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１－［（４－ニトロベンジル）オキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (３２）１－［（２－シアノベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (３３）１－［（３－シアノベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (３４）１－［（４－シアノベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、
    (３５）２－（３－シアノフェニル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸、
    (３６）２－（３－シアノフェニル）－１－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸、
    (３７）２－（３－シアノフェニル）－１－エトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸、
    (３８）１－（アリルオキシ）－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸、
    (３９）１－（ベンジルオキシ）－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸、
    (４０）２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１－［（４－メチルベンジル）オキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸、
    (４１）１－［（４－シアノベンジル）オキシ］－２－（３－シアノフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸、
    (４２）２－（３－シアノフェニル）－１－メトキシ－４－メチル－Ｎ－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－ホルムアミド、
    (４３）２－（３－シアノフェニル）－Ｎ－イソプロピル－１－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－ホルムアミド、
    (４４）２－（３－シアノフェニル）－１－メトキシ－４－メチル－Ｎ－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－ホルムアミド、
    (４５）２－（３－シアノフェニル）－１、４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル、又は
    (４６）２－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル
    のいずれか１つである化合物、及びその薬学的に許容される塩。
  7. 請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容される溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  8. 置換ベンズアルデヒドを出発原料として、２－ヒドロキシイミノ－３－オキソ酪酸エチルと環化反応させ、中間体である２－アリール－１－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルを得た後、ハロゲン化炭化水素と炭化水素化反応させ、その後、加水分解又は加アンモニア分解する、請求項１に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩の製造方法。
  9. 血小板凝集抑制剤の製造における、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容される溶媒、及び請求項７に記載の医薬組成物の使用。
  10. 血栓症の治療薬の製造における、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容される溶媒、及び請求項７に記載の医薬組成物の使用。
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