JP7071792B2 - 血小板凝集抑制剤、その製造方法及び使用 - Google Patents
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Description
R1は水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-C8直鎖、分岐鎖又はC3-C8環状アルキル基、C1-C8直鎖、分岐鎖又はC3-C8環状アルキルオキシ基、C1-C8直鎖、分岐鎖又はC3-C8環状脂肪アルキルアミノ基、C2-C8直鎖又は分岐鎖アルケニル基、C2-C8直鎖又は分岐鎖アルケニルオキシ基、C2-C8直鎖又は分岐鎖アルケニルアミノ基、C2-C8直鎖又は分岐鎖アルキニル基、C2-C8直鎖又は分岐鎖アルキニルオキシ基、C2-C8直鎖又は分岐鎖アルキニルアミノ基、置換又は非置換の6-10員アリール基であり、前記アリールはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルオキシ基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルキルアミノカルボニル基で置換されていてもよく、
R2は水素原子、ヒドロキシル基、C1-C8直鎖、分岐鎖又はC3-C8環状アルキル基、C2-C8直鎖又は分岐鎖アルケニル基、C2-C8直鎖又は分岐鎖アルキニル基、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-NHOC(CH2)mCH3、-(CH2)n-COOC(CH2)mCH3、6-10員アリール基であり、前記アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルオキシ基、C1-C6アルキルアミノ基、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-NHOC(CH2)mCH3,-(CH2)n-COOC(CH2)mCH3で置換されていてもよく、ここで、n=1-6、m=1-3であり、
Aは窒素原子、酸素原子、水素原子、炭素原子、硫黄原子であり、
R3は水素原子、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルコキシ基であり、
R4はC1-C6アルキル基、6-10員アリール基であり、前記アリール基はハロゲン原子、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基で置換されていてもよく、
R5は水素原子、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、ニトロ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルコキシ基であり、
R6は水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルコキシ基、6-10員アリール基であり、前記アリール基はハロゲン原子、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基で置換されていてもよく、
Bは酸素原子、窒素原子、炭素原子、硫黄原子、NHである。
R1は水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-C8直鎖又は分岐鎖アルキル基、C1-C8直鎖又は分岐鎖アルキルオキシ基、C1-C8直鎖又は分岐鎖脂肪アルキルアミノ基、C2-C8直鎖アルケニル基、C2-C8直鎖アルケニルオキシ基、C2-C8直鎖アルケニルアミノ基、C2-C8直鎖アルキニル基、C2-C8直鎖アルキニルオキシ基、C2-C8直鎖アルキニルアミノ基、置換又は非置換の6-10員アリール基であり、前記アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルオキシ基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルキルアミノカルボニル基で置換されていてもよく、
R2は水素原子、ヒドロキシル基、C1-C8直鎖アルキル基、C2-C8直鎖アルケニル基、C2-C8直鎖アルキニル基、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-NHOC(CH2)mCH3,-(CH2)n-COOC(CH2)mCH3、置換又は非置換の6-10員アリール基であり、前記アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルオキシ基、C1-C6アルキルアミノ基、-(CH2)n-COOH,-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-NHOC(CH2)mCH3、-(CH2)n-COOC(CH2)mCH3で置換されていてもよく、ここで、n=1-6、m=1-3であり、
Aは酸素原子、水素原子、炭素原子であり、
R3は水素原子、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルコキシ基であり、
R4はC1-C6アルキル基、6-10員アリール基であり、前記アリール基はハロゲン原子、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基で置換されていてもよく、
R5は水素原子、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、ニトロ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルコキシ基であり、
R6は水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルコキシ基、6-10員アリール基であり、前記アリール基はハロゲン原子、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基で置換されていてもよく、
Bは酸素原子、窒素原子、NHである。
R1は水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-C6直鎖又は分岐鎖アルキル基、C1-C6直鎖又は分岐鎖アルキルオキシ基、C1-C6直鎖又は分岐鎖脂肪アルキルアミノ基、C2-C6直鎖又は分岐鎖アルケニル基、C2-C6直鎖又は分岐鎖アルケニルオキシ基、C2-C6直鎖又は分岐鎖アルケニルアミノ基、C2-C6直鎖又は分岐鎖アルキニル基、C2-C6直鎖又は分岐鎖アルキニルオキシ基、C2-C6直鎖又は分岐鎖アルキニルアミノ基、置換又は非置換のフェニル基又はベンジル基であり、前記フェニル基又はベンジル基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルオキシ基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルキルアミノカルボニル基で置換されていてもよく、
R2は水素原子、ヒドロキシル基、C1-C6直鎖又は分岐鎖アルキル基、C2-C6直鎖又は分岐鎖アルケニル基、C2-C6直鎖又は分岐鎖アルキニル基、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-NHOC(CH2)mCH3、-(CH2)n-COOC(CH2)mCH3、置換又は非置換の
、フェニル基又はベンジル基であり、前記
、フェニル基又はベンジル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルオキシ基、C1-C6アルキルアミノ基、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CONH2,-(CH2)n-NHOC(CH2)mCH3、-(CH2)n-COOC(CH2)mCH3で置換されていてもよく、ここで、n=1-6、m=1-3であり、
Aは酸素原子、水素原子、炭素原子であり、
R3は水素原子、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルコキシ基であり、
R4は、C1-C6アルキル基、フェニル基であり、前記フェニル基はハロゲン原子、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基で置換されていてもよく、
R5は水素原子、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、ニトロ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1-C6 アルキル基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルコキシ基であり、
R6は水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルコキシ基、6-10員アリール基であり、前記アリール基はハロゲン原子、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基で置換されていてもよく、
Bは酸素原子、窒素原子、NHである。
R1は水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-C6直鎖又は分岐鎖アルキル基、C1-C6直鎖又は分岐鎖アルキルオキシ基であり、
R2は水素原子、ヒドロキシル基、C1-C6直鎖又は分岐鎖アルキル基、C2-C6直鎖又は分岐鎖アルケニル基、C2-C6直鎖又は分岐鎖アルキニル基、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-NHOC(CH2)mCH3、-(CH2)n-COOC(CH2)mCH3、置換又は非置換の
、フェニル基又はベンジル基であり、前記
、フェニル基又はベンジル基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルオキシ基、C1-C6アルキルアミノ基、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CONH2,-(CH2)n-NHOC(CH2)mCH3、-(CH2)n-COOC(CH2)mCH3で置換されていてもよく、ここで、n=1-6、m=1-3であり、
Aは酸素原子、水素原子、炭素原子であり、
R3は水素原子、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルコキシ基であり、
R4はC1-C6アルキル基、フェニル基であり、前記フェニル基はハロゲン原子、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基で置換されていてもよく、
R5は水素原子、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、ニトロ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルコキシ基であり、
R6は水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルコキシ基、フェニル基であり、前記フェニル基はハロゲン原子、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基で置換されていてもよく、
Bは酸素原子、窒素原子、NHである。
R1は水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-C6直鎖又は分岐鎖アルキル基、C1-C6直鎖又は分岐鎖アルキルオキシ基であり、
R2は水素原子、ヒドロキシル基、C1-C6直鎖又は分岐鎖アルキル基、C2-C6直鎖又は分岐鎖アルケニル基、C2-C6直鎖又は分岐鎖アルキニル基、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-NHOC(CH2)mCH3、-(CH2)n-COOC(CH2)mCH3,置換又は非置換の
、フェニル基又はベンジル基であり、前記
、フェニル基又はベンジル基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキルオキシ基、C1-C6アルキルアミノ基、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CONH2,-(CH2)n-NHOC(CH2)mCH3、-(CH2)n-COOC(CH2)mCH3で置換されていてもよく、ここで、n=1-6、m=1-3であり、
Aは酸素原子、水素原子、炭素原子であり、
R3は水素原子、シアノ基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基であり、
R4はC1-C4アルキル基、フェニル基であり、前記フェニル基はハロゲン原子、C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基で置換されていてもよく、
R5は水素原子、シアノ基であり、
R6は水素原子、C1-C4アルキル基、フェニル基であり、前記フェニル基はハロゲン原子、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル基で置換されていてもよく、
Bは酸素原子、窒素原子、NHである。
(1)1-アセトキシ-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-8a)
(2)2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-1-ヒドロキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-8b)
(3)2-(3-シアノフェニル)-1-ヒドロキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-10)
(4)2-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-1-ヒドロキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-13)
(5)1-ヒドロキシ-4-メチル-2-[3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-15)
(6)2-(3-シアノフェニル)-1-ヒドロキシ-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-16)
(7)2-(2-シアノフェニル)-1-ヒドロキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-19)
(8)2-(4-シアノフェニル)-1-メトキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-22)
(9)1-メトキシ-2,4-ジメチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-25)
(10)2-(3-シアノフェニル)-1-メトキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26a)
(11)2-(3-シアノフェニル)-1-エトキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26b)
(12)2-(3-シアノフェニル)-1-イソプロポキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26c)
(13)1-(アリルオキシ)-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26d)
(14)2-(3-シアノフェニル)-1-(2-エトキシエトキシ)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26e)
(15)2-(3-シアノフェニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26f)
(16)2-(3-シアノフェニル)-1-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26g)
(17)1-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26h)
(18)2-{[2-(3-シアノフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル]オキシ}酢酸(LY-26i)
(19)2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1-(ピリジン-4-イルメトキシ)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26J)
(20)1-(ベンジルオキシ)-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26k)
(21)2-(3-シアノフェニル)-1-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26l)
(22)2-(3-シアノフェニル)-1-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26m)
(23)2-(3-シアノフェニル)-1-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26n)
(24)1-[(2-クロロベンジル)オキシ]-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26o)
(25)1-[(3-クロロベンジル)オキシ]-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26p)
(26)1-[(4-クロロベンジル)オキシ]-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26q)
(27)1-[(4-ブロモベンジル)オキシ]-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26r)
(28)2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1-[(4-メチルベンジル)オキシ]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26s)
(29)2-(3-シアノフェニル)-1-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26t)
(30)2-(3-シアノフェニル)-1-{[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]オキシ}-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26u)
(31)2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1-[(4-ニトロベンジル)オキシ]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26v)
(32)1-[(2-シアノベンジル)オキシ]-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26w)
(33)1-[(3-シアノベンジル)オキシ]-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26x)
(34)1-[(4-シアノベンジル)オキシ]-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-26y)
(35)2-(3-シアノフェニル)-1-ヒドロキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(LY-11)
(36)2-(3-シアノフェニル)-1-メトキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(LY-27a)
(37)2-(3-シアノフェニル)-1-エトキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(LY-27b)
(38)1-(アリルオキシ)-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(LY-27d)
(39)1-(ベンジルオキシ)-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(LY-27k)
(40)2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1-[(4-メチルベンジル)オキシ]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(LY-27s);
(41)1-[(4-シアノベンジル)オキシ]-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(LY-27y)
(42)2-(3-シアノフェニル)-1-メトキシ-4-メチル-N-プロピル-1H-イミダゾール-5-ホルムアミド(LY-28a)
(43)2-(3-シアノフェニル)-N-イソプロピル-1-メトキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-ホルムアミド(LY-28b)
(44)2-(3-シアノフェニル)-1-メトキシ-4-メチル-N-フェニル-1H-イミダゾール-5-ホルムアミド(LY-28c)
(45)2-(3-シアノフェニル)-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-30a)
(46)2-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(LY-F1)
(1)3-オキソ酪酸エチルを原料として、酢酸に亜硝酸ナトリウムを加えてニトロソ化し、主要な中間体2-ヒドロキシイミノ-3-オキソ酪酸エチルを得る。
試薬と条件:(a)亜硝酸ナトリウム、酢酸、0℃;(b)臭素、ヨウ素、ジクロロメタン、5℃;(c)ハロゲン化炭化水素、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、N,N-ジメチルホルムアミド、50℃;(d)ヨウ化第一銅、N,N-ジメチルホルムアミド、150℃;(e)中間体LY-2、酢酸/酢酸アンモニウム、50℃;(f)塩化アセチル、トリエチルアミン、N,N-ジメチルホルムアミド、0℃;(g)水素ガス、パラジウム/カーボン、N,N-ジメチルホルムアミド、25℃。
試薬と条件:(a)中間体LY-2、酢酸/酢酸アンモニウム、50℃;(b)水酸化リチウム、テトラヒドロフラン、水、50℃;(c)アジ化ナトリウム、硫酸第一銅、N,N-ジメチルホルムアミド、120℃;(d)塩酸ヒドロキシルアミン、炭酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、80℃;(e)N,N'-カルボニルジイミダゾール、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン、ジクロロメタン、30℃;(f)(2Z)-2-ヒドロキシイミノ-3-オキソ-3-フェニルプロピオン酸エチル、酢酸/酢酸アンモニウム、50℃。
試薬と条件:(a)中間体LY-2、酢酸/酢酸アンモニウム、50℃;(b)硫酸ジメチル、炭酸カリウム、N,N-ジメチルホルムアミド、0℃。
試薬と条件:(a)中間体LY-2、酢酸/酢酸アンモニウム、50℃;(b)硫酸ジメチル、炭酸カリウム、N,N-ジメチルホルムアミド、0℃。
試薬と条件:(a)中間体LY-2、酢酸/酢酸アンモニウム、50℃;(b)硫酸ジメチル、炭酸カリウム、N,N-ジメチルホルムアミド、0℃。
試薬と条件:(a)ハロゲン化炭化水素、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、窒素ガス、N,N-ジメチルホルムアミド、0-50℃;(b)水酸化リチウム、テトラヒドロフラン、水、50℃;(c)ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、トリエチルアミン、脂肪アミン又はアニリン、N,N-ジメチルホルムアミド。
試薬と条件:(a)トリメチルクロロシラン、ヨウ化ナトリウム、アセトニトリル、還流;(b)ヨウ化メチル、炭酸カリウム、窒素ガス、N,N-ジメチルホルムアミド、0-50℃。
試薬と条件:(a)中間体LY-2、酢酸/酢酸アンモニウム、50℃。
実施例1
3-ブロモ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(LY-4)の製造
p-ヒドロキシベンズアルデヒド(12.2g,0.10mol)を240mジクロロメタンに加え、氷浴中で-5℃まで降温させ、臭素(16.8g,0.105mol)を取り、ジクロロメタン(60ml)で希釈した後、上記溶媒に滴下し、滴下過程において温度を0℃以下に制御し、滴下した後、室温で一晩撹拌しながら反応させ、反応終了後、0.9%の亜硫酸水素ナトリウム溶液を加え、撹拌し、大量の白色固体を析出させ、吸引濾過し、濾過ケーキを100ml水で2回リンスし、乾燥させ、酢酸エチルでスラリー化し、白色固体15.0gを得た。収率は75.1%であった。MS(ESI)m/z:[M-H]-198.9。
3-ブロモ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(2g,10mmol)及び無水炭酸ナトリウム(1.67g,12mmol)を10mlのN,N-ジメチルホルムアミドに加え、加えた後、15min撹拌しながら反応させ、ブロモイソブタン1.64g(12mmol)を滴下し、室温で1時間撹拌しながら反応させ、反応終了後、水20mlを加え、大量の灰白色固体が析出し、吸引濾過し、濾過ケーキを10ml水で2回リンスし、乾燥させ、粗製品を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
塩化ベンジルを原料とし、実施例2と同様の方法により製造し、白色固体を得た。収率は68.3%であった。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.11(d,J=2.0Hz,1H),7.91(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.45-7.38(m,3H),7.38-7.34(m,1H),5.34(s,2H).
化合物4-イソブトキシ-3-ブロモベンズアルデヒド(LY-5a)(8mmol)、シアン化第一銅(8.8mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を150℃、窒素保護下で約8時間反応させ、反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンに入れて希釈した。不溶性成分を濾過して除去し、アンモニア水、水、飽和食塩水で順に有機層を洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発乾燥させ、得られた固体を酢酸エチルでスラリー化し、白色固体を得た。得られた粗製品を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物LY-5bを出発原料として、実施例4と同様の方法で製造し、色固体を得た。収率は72.3%であった。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.30(d,J=2.1Hz,1H),8.17(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.54(d,J=8.9Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.48-7.40(m,2H),7.40-7.32(m,1H),5.41(s,2H).
化合物2-イソブトキシ-5-ホルミルベンズアルデヒド(LY-6a)(43mmol)、2-ヒドロキシイミノ-3-オキソ酪酸エチル(52mmol)、酢酸アンモニウム(430mmol)及び酢酸(176mL)の混合物を50℃下で加熱撹拌して24時間反応させ、反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、その後、冷水(500ml)にゆっくりと入れた。得られた沈殿を濾過し、乾燥させ、白色固体を得た。得られた粗製品を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物LY-6bを出発原料として、実施例6と同様に製造し、得られた粗製品を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
実施例6の化合物(30mmol)、トリエチルアミン(15mmol)及びジクロロメタン(150ml)を0℃で5min撹拌し、次に塩化アセチル(30mmol)をゆっくりと滴下し、反応終了後、150ml水を加えて有機相を2回洗浄し、有機相を収集し、溶媒を蒸発乾燥させ、得られた固体を酢酸エチルでスラリー化し、色固体を得た。収率は83.3%であった。Mp 112.3℃-113.2℃.ESI-HRMS calcd.for C20H23N3O5[M+H]+ 386.1710,found:386.1741;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.08-8.02(m,2H),7.34(d,J=8.9Hz,1H),4.26(q,J=7.4Hz,2H),3.96(d,J=6.5Hz,2H),2.43(s,3H),2.42(s,3H),2.15-2.01(m,J=6.6Hz,1H),1.29(t,J=7.1Hz,3H),1.01(d,J=6.7Hz,6H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ168.38,161.70,158.66,143.58,141.75,134.09,132.74,120.01,115.80,114.20,101.97,75.47,60.95,26.02,19.11,18.29,16.02,14.48.
実施例7の化合物(30mmol)、パラジウム/カーボン(900mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)の混合物を25℃、水素ガス圧下で2時間撹拌し、反応終了後、不溶性成分を濾過して除去し、濾液を水に入れ、吸引濾過し、水で濾過ケーキを2回洗浄し、得られた固体を酢酸エチルでスラリー化し、白色固体を得た。収率は79.1%であった。Mp 174.6℃-175.3℃.ESI-HRMS calcd.for C14H13N3O4[M+ H]+ 268.0979,found:268.1011;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J=2.2Hz,1H),8.10(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.07(d,J=8.9Hz,1H),4.24(q,J=7.0Hz,2H),2.32(s,3H),1.29(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ161.71,159.46,142.10,141.47,134.16,132.35,120.06,118.21,117.18,117.01,99.49,60.16,16.05,14.64.
m-シアノベンズアルデヒドを原料として、実施例6と同様の方法で合成し、白色固体を得た。収率は68.2%であった。Mp167.7℃-170.2℃.ESI-HRMS calcd.for C14H13N3O3[M+H]+ 272.1030,found:272.1057;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),8.39(t,J=1.7Hz,1H),8.34(dt,J=8.1,1.4Hz,1H),7.91(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.71(t,J=7.9Hz,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),2.39(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ159.33,142.72,141.14,133.16,132.35,131.03,130.49,129.77,118.94,118.83,112.29,60.53,16.14,14.67.
25ml一口フラスコに500mgの実施例10の化合物(LY-10)、水酸化リチウム200mg、3ml水、3mlテトラヒドロフランを加え、50℃で8h反応させ、反応終了後、5ml水を加え、室温まで冷却し、1M塩酸水溶液でPH1に調整した。室温で30分間撹拌し、吸引濾過し、少量のテトラヒドロフランで濾過ケーキを2回洗浄し、濾過ケーキを収集し、粗製品を得た。テトラヒドロフランでスラリー化し、吸引濾過し、白色固体を得た。収率は69.7%であった。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),8.39(t,J=1.7Hz,1H),8.34(dt,J=8.1,1.4Hz,1H),7.91(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.71(t,J=7.9Hz,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),2.39(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ160.50,133.92,133.62,131.57,130.97,130.66,130.03,125.22,118.51,118.42,112.48,11.49.
3-シアノベンズアルデヒド(30mmol)を取り、N,N-ジメチルホルムアミド(40ml)を加え、撹拌して溶解させ、硫酸銅(60mmol)を加え、15min撹拌し、さらにアジ化ナトリウム(36mmol)を加え、室温で24時間撹拌しながら反応させ、反応終了後、80mlジクロロメタン及び80ml水を加え、抽出し、有機層を蒸発乾燥させ、白色固体3-(5H-テトラゾール-5-イル)ベンズアルデヒドを得た。収率は77.32%であった。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.13(s,1H),8.56(s,1H),8.35(dt,J=7.8,1.5Hz,1H),8.12(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.85(t,J=7.7Hz,1H).
実施例12の製品を原料として、実施例6と同様に合成し、色固体を得た。収率は83.1%であった。Mp176.3℃-178.4℃.ESI-HRMS calcd.for C14H14N6O3[M+H]+ 315.1200,found:315.1196;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.23(d,J=7.8Hz,1H),8.08(d,J=7.7Hz,1H),7.66(t,J=7.8Hz,1H),7.20(s,1H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),2.40(s,3H),1.30(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(150 MHz,DMSO-d6)δ159.44,156.86,142.56,142.23,129.94,129.60,129.55,127.82,126.68,126.34,118.67,60.38,16.14,14.66.
3-シアノベンズアルデヒド(30mmol)を出発原料として、塩基性環境において塩酸ヒドロキシルアミン(36mmol)と30min撹拌しながら反応させ、反応終了後、ジクロロメタン及び水で抽出して分離し、得られた有機相をN,N'-カルボニルジイミダゾール(36mmol)に加え、18時間撹拌しながら反応させ、反応終了後、水で有機層を洗浄し、蒸発乾燥させ、白色粉末状固体である3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒドを得た。得られた粗製品を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
実施例14の製品を原料として、実施例6と同様に合成し、白色固体を得た。収率は65.5%であった。Mp208.7℃-210.3℃.ESI-HRMS calcd.for C15H14N4O5[M+H]+ 331.1037,found:331.1066;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),8.53(t,J=1.7Hz,1H),8.29(dt,J=7.9,1.4Hz,1H),7.85(dt,J=7.9,1.4Hz,1H),7.70(t,J=7.7Hz,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),2.40(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ160.42,159.38,157.63,142.65,141.84,131.17,130.07,129.64,127.22,125.48,124.31,118.75,60.46,16.12,14.67.
m-シアノベンズアルデヒド(43mmol)、2-ヒドロキシイミノ-3-オキソ-3-フェニルプロピオン酸エチル(52mmol)、酢酸アンモニウム(430mmol)及び酢酸(176mL)の混合物を50℃で加熱し、24時間撹拌しながら反応させ、反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、その後、冷水(500ml)にゆっくりと入れた。得られた沈殿を濾過し、乾燥させ、N,N-ジメチルホルムアミド/水で再結晶化し、白色固体を得た。収率は76.6%であった。Mp130.5℃-131.9℃.ESI-HRMS calcd.for C19H15N3O3[M+H]+ 334.1186,found:334.1216;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),8.48(s,1H),8.43(d,J=8.2Hz,1H),7.95(d,J=7.4Hz,1H),7.79-7.70(m,3H),7.53-7.32(m,3H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),1.22(t,J=7.1Hz,3H).13CNMR(100 MHz,DMSO-d6)δ159.47,142.26,141.75,133.98,133.37,132.55,131.30,130.54,129.70,129.06,126.58,126.25,119.56,112.39,61.21,14.31.
2-シアノベンズアルデヒドを出発原料として、実施例6と同様に合成し、得られた粗製品を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
実施例17の製品(50mmol)、炭酸カリウム(75mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(40ml)を25℃で5min撹拌し、そして硫酸ジメチル(53mmol)をゆっくりと滴下し、引き続き1.5h撹拌し、反応終了後、混合物を100ml氷水に入れて撹拌して固体を析出させ、乾燥させ、固体を酢酸エチルで再結晶化させて白色固体を得た。収率は78.3%であった。Mp 144.2℃-145.6℃.MS(ESI)m/z:286.17[M +H]+;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.68-7.57(m,3H),7.52(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),3.79(s,3H),2.42(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ158.69,143.83,140.26,133.76,132.12,130.90,130.81,129.04,118.69,116.98,112.71,67.64,60.83,16.21,14.53.
p-シアノベンズアルデヒドを原料として、実施例6と同様に合成し、白色固体を得た。収率は85.3%であった。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.22(d,J=8.4Hz,2H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),2.38(s,3H),1.31(t,J=7.1Hz,3H).
実施例19の製品を原料として、実施例18と同様に合成し、白色固体を得た。収率は78.2%であった。Mp147.3℃-148.5℃.ESI-HRMS calcd.for C15H15N3O3[M+H]+ 266.1186,found:266.1208;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.21(dd,2H),7.99(dd,2H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),3.98(s,3H),2.42(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ158.67,143.97,140.37,133.37,131.94,126.22,118.88,117.29,112.53,67.72,60.90,16.26,14.55.
ベンズアルデヒドを出発原料として、実施例6と同様に合成し、白色固体を得た。収率は83.7%であった。Mp131.5℃-133.1℃.MS(ESI)m/z:247.1[M+H]+;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.22-8.13(m,2H),7.46-7.33(m,3H),4.23(q,J=7.1Hz,2H),2.34(s,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H).
実施例21の製品を原料として、実施例18と同様に合成し、白色固体を得た。収率は76.2%であった。Mp98.8℃-100.4℃.ESI-HRMS calcd.for C14H16N2O3[M+H]+ 261.1234,found:261.1300;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.10-7.99(m,2H),7.57-7.45(m,3H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),3.93(s,3H),2.40(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ158.84,143.68,142.27,130.39,129.36,127.95,127.72,116.35,67.21,60.62,16.26,14.57.
100ml一口フラスコに実施例10の製品(21.4mmol)、ヨウ化メチル(25.7mmol)、無水炭酸ナトリウム(42.7mmol)及び32mlのN,N-ジメチルホルムアミドを加え、50℃、窒素保護で5h反応させ、反応終了後、反応液を200mlの氷水に入れ、30min撹拌した後、吸引濾過し、濾過ケーキを2回水洗し、乾燥させ、粗製品を得た。粗製品を石油エーテル:酢酸エチル=2:1で再結晶化させ、室温で吸引濾過し、少量の石油エーテルで濾過ケーキを2回洗浄し、乾燥させ、白色固体を得た。収率は76.4%であった。Mp 122.4℃-123.5℃.ESI-HRMS calcd.for C15H15N3O3[M+H]+ 265.1186,found:266.1207;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37-8.27(m,2H),7.97(dt,J=7.6,1.4Hz,1H),7.75(t,J=7.8Hz,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),3.98(s,3H),2.40(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ158.68,143.82,140.26,133.78,132.14,130.90,130.82,129.02,118.70,116.97,112.70,67.65,60.84,16.23,14.54.
100ml一口フラスコに実施例10の製品(21.4mmol)、ブロモエタン(25.7mmol)、無水炭酸ナトリウム(42.7mmol)、ヨウ化カリウム(4.26mmol)及び32mlのN,N-ジメチルホルムアミドを加え、50℃で窒素保護で5時間反応させ、反応終了後、反応液を200ml氷水に入れ、30min撹拌し、吸引濾過し、濾過ケーキを2回水洗し、乾燥させ、粗製品を得た。粗製品を石油エーテル:酢酸エチル=2:1で再結晶化させ、室温で吸引濾過し、少量の石油エーテルで濾過ケーキを2回洗浄し、乾燥させ、白色固体を得た。収率は80.2%であった。Mp 98.5℃-99.4℃.ESI-HRMS calcd.for C16H17N3O3[M+H]+ 300.1343,found:300.1360;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.37-8.26(m,2H),7.96(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),7.75(td,J=7.8,0.8Hz,1H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),4.16(q,J=7.0Hz,2H),2.40(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H),1.23(t,J=7.0Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ158.77,143.84,140.61,133.68,132.11,131.01,130.81,129.23,118.67,117.19,112.60,76.26,60.81,16.22,14.55,13.40.
ブロモイソブタンを原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は84.2%であった。Mp 99.6℃-101.5℃.ESI-HRMS calcd.for C17H19N3O3[M+H]+ 314.1499,found:314.1513;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.31(t,J=1.7Hz,1H),8.29(dt,J=8.0,1.4Hz,1H),7.95(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.74(t,J=7.9Hz,1H),4.44(h,J=6.2Hz,1H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),2.42(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H),1.14-0.93(m,6H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ 158.92,144.08,142.08,133.58,132.75,131.61,130.57,129.88,118.64,112.39,83.55,60.78,20.25,16.34,14.57.
3-ブロモプロペンを原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は83.2%であった。Mp 94.7℃-96.2℃.ESI-HRMS calcd.for C17H17N3O3[M+H]+ 312.1343,found:312.1361;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.34-8.32(m,1H),8.31-8.27(m,1H),7.97(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.79-7.72(m,1H),5.95-5.76(m,1H),5.41-5.25(m,2H),4.66(d,J=6.4Hz,2H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),2.41(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ158.83,143.83,140.95,133.69,132.35,131.11,130.71,129.33,123.02,118.66,112.56,80.69,60.85,16.24,14.56.
2-ブロモエチルエチルエーテルを原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は84.6%であった。Mp 88.6℃-89.4℃.ESI-HRMS calcd.for C18H21N3O4[M+H]+ 344.1605,found:344.1619;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.46(t,J=1.7Hz,1H),8.39(dt,J=8.1,1.4Hz,1H),7.95(dt,J=7.7,1.3Hz,1H),7.70(t,J=7.9Hz,1H),4.37-4.25(m,4H),3.59(dd,J=4.9,3.2Hz,2H),3.35-3.33(m,2H),2.40(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H),1.09(t,J=7.0Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ158.76,143.93,133.67,132.57,131.07,130.45,126.97,118.76,117.18,112.48,79.70,67.18,66.16,60.84,16.25,15.30,14.52.
3-ブロモ-1-プロパンを原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は75.2%であった。Mp 78.6℃-80.4℃.ESI-HRMS calcd.for C17H19N3O4[M+H]+ 330.1448,found:330.1483;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.33(t,J=1.7Hz,1H),8.30(dt,J=8.1,1.4Hz,1H),7.96(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.74(t,J=7.9Hz,1H),4.54(t,J=5.1Hz,1H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),4.15(t,J=6.5Hz,2H),3.48(q,J=6.0Hz,2H),2.40(s,3H),1.80(p,J=6.5Hz,2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ158.78,143.93,140.66,133.71,132.24,131.09,130.72,129.10,118.64,117.08,112.62,78.14,60.83,57.62,31.26,16.22,14.57.
ブロモ酢酸エチルを原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は79.8%であった。Mp 126.3℃-127.7℃.ESI-HRMS calcd.for C18H19N3O5[M+H]+ 358.1397,found:358.1431;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.33(dt,J=8.1,1.4Hz,1H),7.96(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.73(t,J=7.9Hz,1H),4.95(s,2H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),2.41(s,3H),1.31(t,J=7.1Hz,3H),1.18(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.39,158.74,143.85,140.75,133.76,132.54,131.19,130.58,129.05,118.72,117.20,112.51,75.54,61.60,61.00,16.26,14.44,14.32.
2-ブロモアセトアミドを原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は86.7%であった。Mp 179.6℃-181.2℃.ESI-HRMS calcd.for C16H16N4O4[M+H]+ 329.1244,found:329.1364;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.51(t,J=1.7Hz,1H),8.38(dt,J=8.1,1.5Hz,1H),7.95(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.72(t,J=7.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.54(s,1H),4.62(s,2H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),2.41(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ167.20,158.79,143.89,140.67,133.84,132.48,131.19,130.59,126.94,118.71,117.15,112.63,77.05,61.00,16.23,14.47.
3-ブロモプロピオン酸を原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は75.4%であった。Mp142.1℃-143.9℃.MS(ESI)m/z:344.2[M+H]+;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 12.52(s,1H),8.46-8.27(m,2H),7.95(d,J=7.7Hz,1H),7.71(t,J=7.9Hz,1H),4.42-4.18(m,4H),2.67(t,J=5.9Hz,2H),2.41(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ171.77,158.80,143.95,140.78,133.80,132.41,131.23,130.59,126.94,118.67,117.07,112.68,76.00,60.87,33.14,16.26,14.58.
4-クロロメチルピリジンを原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は76.2%であった。Mp 133.5℃-135.1℃.ESI-HRMS calcd.for C20H18N4O3[M+H]+ 363.1452,found:363.1471;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.58-8.42(m,2H),8.14(t,J=1.7Hz,1H),8.11(dt,J=8.1,1.4Hz,1H),7.92(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.66(t,J=7.9Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),5.19(s,2H),4.34(q,J=7.1Hz,2H),2.44(s,3H),1.31(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ158.87,150.26,144.02,141.67,133.67,132.49,131.32,130.55,126.99,124.24,118.59,116.95,112.37,79.87,60.97,16.36,14.57.
塩化ベンジルを原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は79.1%であった。Mp124.8℃-126.3℃.ESI-HRMS calcd.for C21H20N3O3[M+H]+ 362.1499,found:362.1539;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.13-8.09(m,2H),7.90(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.65(td,J=7.8,0.6Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.30-7.25(m,2H),7.23-7.18(m,2H),5.12(s,2H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),2.43(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ 158.93,143.95,141.46,133.43,132.95,132.51,131.21,130.57,130.35,129.86,129.17,126.85,118.62,117.06,112.25,81.89,60.90,16.36,14.63.
2-フルオロベンジルブロミドを原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は83.2%であった。Mp135.5℃-136.4℃.ESI-HRMS calcd.for C21H18FN3O3[M+H]+ 380.1405,found:380.1453;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.86(d,J=7.7Hz,1H),7.59(t,J=7.8Hz,1H),7.32(d,J=6.9Hz,1H),7.15(t,J=7.1Hz,1H),7.05(t,J=7.4Hz,1H),6.96(t,J=9.2Hz,1H),5.20(s,2H),4.35(q,J=7.0Hz,2H),2.43(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ158.92,144.05,141.86,133.33,132.73,132.65,132.58,131.25,130.16,129.03,124.81,124.78,118.61,116.96,115.69,115.48,112.10,75.22,60.90,16.34,14.59.
3-フルオロベンジルブロミドを原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は76.9%であった。Mp136.3℃-138.0℃.ESI-HRMS calcd.for C21H20FN3O3[M+H]+ 380.1405,found:380.1464;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.12-8.03(m,2H),7.90(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.64(t,J=7.8Hz,1H),7.36-7.26(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.10-6.98(m,2H),5.15(s,2H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),2.43(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ 158.93,144.04,141.75,135.30,133.50,133.48,132.60,131.30,130.67,130.52,130.28,129.75,129.08,129.06,118.59,116.94,112.22,80.84,60.93,16.36,14.60.
4-フルオロベンジルブロミドを原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は82.7%であった。Mp140.7℃-141.8℃.ESI-HRMS calcd.for C21H18FN3O3[M+H]+ 380.1405,found:380.1472;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.12-8.02(m,2H),7.89(d,J=7.7Hz,1H),7.63(t,J=7.8Hz,1H),7.22(dd,J=8.3,5.5Hz,2H),7.06(t,J=8.6Hz,2H),5.11(s,2H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),2.42(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ158.93,143.99,141.64,133.40,133.06,132.97,132.51,131.25,130.26,129.19,118.60,117.00,115.80,115.58,112.18,80.93,60.90,16.38,14.62.
2-クロロベンジルクロリドを原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は76.5%であった。Mp124.6℃-125.7℃.ESI-HRMS calcd.for C21H18ClN3O3[M-H]-394.1037,found:394.0975;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=7.8Hz,1H),7.54(t,J=7.9Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),7.22-7.15(m,3H),5.24(s,2H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),2.43(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ158.94,144.16,142.20,134.86,133.37,133.22,132.69,131.89,131.46,130.81,130.05,129.62,126.97,127.55,118.61,116.86,112.01,78.84,60.89,16.38,14.58.
3-クロロベンジルクロリドを原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は83.8%であった。Mp118.3℃-119.7℃.ESI-HRMS calcd.for C21H18ClN3O3[M+H]+ 396.1109,found:396.1156;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.07-8.00(m,2H),7.89(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.63(t,J=7.8Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.27(t,J=7.8Hz,1H),7.24(t,J=1.8Hz,1H),7.11(dt,J=7.5,1.3Hz,1H),5.14(s,2H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),2.43(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ158.91,144.03,141.69,135.29,133.48,132.57,131.27,130.66,130.50,130.27,129.74,129.05,116.92,112.22,80.82,60.92,16.36,14.59.
4-クロロベンジルクロリドを原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は76.2%であった。Mp146.9℃-148.3℃.ESI-HRMS calcd.for C21H18ClN3O3[M+H]+ 396.1109,found:396.1170;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.07-8.02(m,2H),7.89(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.69-7.58(m,1H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),5.12(s,2H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),2.43(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ158.91,144.00,134.82,133.37,132.49,132.41,131.93,131.23,130.24,129.15,126.81,118.59,112.18,80.86,60.90,16.37,14.61.
4-ブロモベンジルクロリドを原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は79.4%であった。Mp137.6℃-139.3℃.ESI-HRMS calcd.for C21H18BrN3O3[M+H]+ 440.0604,found:440.0653;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.08-8.00(m,2H),7.90(d,J=7.7Hz,1H),7.63(t,J=7.7Hz,1H),7.42(d,J=7.9Hz,2H),7.11(d,J=7.9Hz,2H),5.12(s,2H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),2.43(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ158.88,143.99,141.57,133.34,132.63,132.44,132.26,131.75,131.20,130.22,129.12,123.54,118.58,112.19,80.91,60.90,16.37,14.60.
4-メチルベンジルクロリドを原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は81.3%であった。Mp 119.4℃-120.7℃.ESI-HRMS calcd.for C22H21N3O3[M+H]+ 376.1656,found:376.1745;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.07-8.01(m,2H),7.89(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),7.63(t,J=7.8Hz,1H),7.05-6.98(m,4H),5.06(s,2H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),2.43(s,3H),2.26(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ158.93,143.97,141.66,139.54,133.27,132.56,131.16,130.64,130.14,129.88,129.33,129.21,118.64,116.97,112.08,81.75,60.86,21.24,16.36,14.62.
4-メトキシベンジルクロリドを原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は74.2%であった。Mp 99.2℃-101.3℃.ESI-HRMS calcd.for C22H21N3O4[M+H]+ 392.1605,found:392.1635;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.17-7.99(m,2H),7.87(dt,J=7.8,1.5Hz,1H),7.71-7.52(m,1H),7.07-6.97(m,2H),6.80-6.68(m,2H),5.04(s,2H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),3.72(s,3H),2.42(s,3H),1.36(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ160.64,158.96,143.99,141.78,133.26,132.53,132.35,131.21,130.15,129.27,124.83,118.65,116.96,114.11,112.07,81.62,60.85,55.59,16.39,14.64.
4-(メトキシカルボニル)ベンジルクロリドを原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は85.2%であった。Mp 167.5℃-169.4℃.ESI-HRMS calcd.for C23H21N3O5[M+H]+ 420.1554,found:420.1676;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.05(dt,J=8.1,1.4Hz,1H),8.01(t,J=1.6Hz,1H),7.88(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),7.81(d,J=8.3Hz,2H),7.62(t,J=7.9Hz,1H),7.33(d,J=8.2Hz,2H),5.21(s,2H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.14,158.91,144.04,141.62,137.99,133.42,132.58,131.26,130.79,130.64,130.32,129.54,129.09,118.51,116.96,112.23,80.98,60.94,52.71,16.36,14.60.
4-ニトロベンジルクロリドを原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は98.1%であった。Mp 159.8℃-160.6℃.ESI-HRMS calcd.for C21H18N4O5[M+H]+ 407.1350,found:407.1398;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J=8.6Hz,2H),8.07-8.00(m,2H),7.89(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.61(t,J=7.8Hz,1H),7.49(d,J=8.6Hz,2H),5.29(s,2H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),2.44(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ158.90,148.31,144.05,141.55,140.35,133.51,132.55,131.48,131.36,130.37,129.05,123.80,116.93,112.25,80.26,60.97,16.37,14.59.
2-シアノベンジルクロリドを原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は73.9%であった。Mp 186.8℃-188.4℃.ESI-HRMS calcd.for C22H18N4O3[M+H]+ 387.1452,found:387.1481;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.91-7.79(m,3H),7.62-7.52(m,2H),7.56-7.46(m,1H),7.42(td,J=7.6,1.3Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),5.32(s,2H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),2.43(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ158.94,144.29,142.20,135.74,133.45,133.35,133.21,132.74,132.50,131.51,130.77,130.21,128.94,118.54,116.98,116.85,113.50,112.20,79.22,60.94,16.38,14.59.
3-シアノベンジルクロリドを原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は76.8%であった。Mp 172.3℃-173.7℃.ESI-HRMS calcd.for C22H18N4O3[M+H]+ 387.1452,found:387.1466;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.11-7.96(m,2H),7.89(d,J=7.7Hz,1H),7.75(d,J=7.2Hz,1H),7.67-7.57(m,2H),7.52-7.38(m,2H),5.21(s,2H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),2.43(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ158.92,144.08,141.72,135.23,134.59,134.26,133.53,133.40,132.61,131.35,130.34,130.05,129.05,118.55,116.93,112.22,111.81,80.40,60.95,16.38,14.59.
4-シアノベンジルクロリドを原料として、実施例24と同様に合成し、白色固体を得た。収率は81.6%であった。Mp 174.4℃-176.3℃.ESI-HRMS calcd.for C22H18N4O3[M+H]+ 387.1452,found:387.1540;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.10-7.98(m,2H),7.90(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,2H),7.63(t,J=7.8Hz,1H),7.41(d,J=8.2Hz,2H),5.23(s,2H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),2.44(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ158.89,144.02,141.55,138.34,133.52,132.69,132.53,131.33,131.11,130.37,129.06,118.76,118.54,116.95,112.49,112.26,80.69,60.95,16.37,14.59.
実施例23の製品を原料として、実施例11と同様に合成し、白色固体を得た。収率は91.2%であった。Mp203.7℃-205.3℃.ESI-HRMS calcd.for C13H11N3O3[M-H]-256.0801,found:256.0725.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),8.36-8.29(m,2H),7.99-7.93(m,1H),7.75(t,J=7.8Hz,1H),3.97(s,3H),2.40(s,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ160.19,143.51,140.01,133.65,132.12,130.86,130.81,129.23,118.75,117.59,112.67,67.59,16.21.
実施例24の製品を原料として、実施例11と同様に合成し、白色固体を得た。収率は92.4%.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),8.34(s,1H),8.32(d,J=8.5Hz,1H),7.96(d,J=7.6Hz,1H),7.76(t,J=7.9Hz,1H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),2.40(s,3H),1.21(t,J=7.0Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ160.25,143.44,140.44,133.57,132.13,131.01,130.80,129.45,118.73,117.87,112.57,76.20,16.23,13.47.
実施例26の製品を原料として、実施例11と同様に合成し、白色固体を得た。収率は91.5%であった。Mp176.6℃-178.2℃.ESI-HRMS calcd.for C15H13N3O3[M-H]-282.0957,found:282.0882;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),8.33(t,J=1.7Hz,1H),8.30(dt,J=7.9,1.4Hz,1H),7.95(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.74(t,J=7.9Hz,1H),5.83(ddt,J=16.9,10.3,6.5Hz,1H),5.40-5.26(m,2H),4.67(d,J=6.5Hz,2H),2.40(s,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ160.30,143.44,140.76,133.55,132.35,131.08,130.88,130.69,129.55,122.93,118.72,117.96,112.52,80.61,16.25.
実施例33の製品を原料として、実施例11と同様に合成し、白色固体を得た。収率は90.2%であった。Mp195.3℃-197.4℃.ESI-HRMS calcd.for C19H15N3O3[M-H]-332.1041,found:332.1003;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),8.19-8.01(m,2H),7.89(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.71-7.57(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.29-7.24(m,2H),7.24-7.18(m,2H),5.13(s,2H),2.43(s,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ160.43,143.65,141.15,133.27,133.06,132.45,131.13,130.61,130.32,129.82,129.37,126.84,118.67,117.65,112.21,81.72,16.31.
実施例41の製品を原料として、実施例11と同様に合成し、白色固体を得た。収率は81.2%.1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.10-8.01(m,2H),7.88(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.63(t,J=7.9Hz,1H),7.03(d,4H),5.08(s,2H),2.43(s,3H),2.26(s,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ167.82,160.39,143.68,141.45,139.51,133.17,132.56,131.14,130.67,130.14,130.00,129.32,118.69,117.51,112.04,81.62,21.25,16.26.
実施例47の製品を原料として、実施例11と同様に合成し、白色固体を得た。収率は92.4%であった。Mp201.5℃-202.3℃.ESI-HRMS calcd.for C20H14N4O3[M-H]-357.1066,found:357.0983;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),8.07-8.00(m,2H),7.88(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,2H),7.62(t,J=7.8Hz,1H),7.40(d,J=8.2Hz,2H),5.23(s,2H),2.42(s,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ160.35,143.76,141.22,138.42,133.34,132.66,132.44,131.22,131.10,130.31,129.23,118.77,118.57,117.47,112.46,112.22,80.56,16.31.
実施例48(5mmol)、HBTU(2.5mmol)、トリエチルアミン(10mmol)及びプロピルアミン(5mmol)を40mlのN,N-ジメチルホルムアミドにおいて8時間撹拌し、反応終了後、反応液を80ml水に入れ、10min撹拌し、吸引濾過し、濾過ケーキを2回推薦し、白色固体を得た。収率は80.6%であった。Mp 104.2℃-105.8℃.ESI-HRMS calcd.for C16H18N4O2[M+H]+ 299.1503,found:299.1510
実施例48の製品を原料として、実施例54の合成方法によりイソプロピルアミンと反応させ、白色固体を得た。収率は82.9%であった。Mp125.6℃-126.5℃.ESI-HRMS calcd.for C16H18N4O2[M+H]+ 299.1503,found:299.1506;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.29(dt,J=9.6,1.3Hz,2H),7.93(d,J=7.8Hz,1H),7.87(d,J=7.9Hz,1H),7.74(t,J=7.7Hz,1H),4.21-4.03(m,1H),3.96(s,3H),2.30(s,3H),1.19(d,J=6.6Hz,6H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ157.87,137.80,137.30,133.18,131.56,130.81,130.30,129.50,121.84,118.77,112.67,67.97,41.16,22.68,14.95.
実施例48の製品を原料として、実施例54の合成方法によりアニリンと反応させ、白色固体を得た。収率は84.2%であった。Mp143.8℃-145.2℃.ESI-HRMS calcd.for C19H16N4O2[M+H]+ 333.1346,found:333.1364;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.37-8.32(m,2H),7.97(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.77(td,J=7.7,0.9Hz,1H),7.74-7.69(m,2H),7.37(t,2H),7.18-7.09(m,1H),4.01(s,3H),2.37(s,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ157.33,139.00,138.48,138.10,133.44,131.70,130.92,130.44,129.34,129.26,124.47,122.12,120.49,118.77,112.76,68.27,15.06.
実施例10の化合物(LY-10)(2.6g,10mmol)を100フラスコに入れ、ヨウ化カリウム(10mmol)及びトリメチルクロロシラン(15mmol,N,N-ジメチルホルムアミド(30ml)を溶媒として加え、60℃に加熱し、6h反応させ、反応終了後、反応液を1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液に入れ、1時間撹拌し、白色固体が析出し、粗製品をN,N-ジメチルホルムアミド/水=1:1で再結晶化させ、白色固体を得た。収率は77.3%であった。Mp 209.6℃-210.7℃.ESI-HRMS calcd.for C15H15N3O2[M-H]-254.0935,found:254.0959;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.28(d,J=8.0Hz,1H),7.80(d,J=7.7Hz,1H),7.65(t,J=7.8Hz,1H),4.80(s,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),2.47(s,3H),1.30(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ162.99,144.34,140.85,132.04,130.50,130.13,128.92,126.99,118.97,112.31,59.83,14.86,12.89.
実施例57の製品を原料として、実施例23と同様に合成し、白色固体を得た。収率は76.2%であった。Mp137.3℃-138.1℃.ESI-HRMS calcd.for C15H15N3O2[M+H]+ 270.1237,found:270.1250;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.07-7.91(m,2H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),4.30(q,J=7.3Hz,2H),3.84(s,3H),2.42(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ160.95,148.48,146.87,134.35,133.45,132.92,131.23,130.38,120.94,118.74,112.32,60.54,35.03,16.05,14.65.
4-フルオロ-3-シアノベンズアルデヒドを原料として、実施例6と同様に合成し、白色固体を得た。収率は80.2%であった。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.52-8.26(m,1H),7.74-7.56(m,1H),4.29(q,J=7.1Hz,1H),2.37(s,1H),1.32(t,J=7.1Hz,3H).
処方組成及び含有量:
化合物(LY-26y) 50g
乳糖 114g
微結晶性セルロース 142g
カルボキシメチル澱粉ナトリウム 24g
ステアリン酸マグネシウム 5g
1000錠作成
コーティング液処方:
オパドライ(03B26796) 21g
95%エタノール 適量
約430ml作成
プロセス:
100メッシュの篩にかけた補助材料と主薬を60メッシュの篩にかけて混合し、95%エタノールで軟剤を調製し、18メッシュの篩で造粒し、60℃で通風乾燥させ、16メッシュの篩で整粒した後、ステアリン酸マグネシウムと均一に混合し、Φ6mm浅凹型で打錠した。
容器に適量の95%のエタノールを入れ、撹拌機を起動し、粉末が液面に浮かぶことを回避するように処方量のオパドライ(03B26796)固体粉末を渦に均一に加えた。適切な渦を保持するために、必要に応じて回転速度を向上させることができる。すべてのオパドライを完全に加えた後、渦が消えるように撹拌速度を減少させ、引き続き45min撹拌することにより得られた。
錠芯をコーティング堝に置き、温度を60℃±5℃に保持し、コーティングすることにより得られた。
化合物(LY-26y) 50g
PEG-400 250g
1,2-プロパンジオール 250g
ツイーン80 125g
1000個のカプセルを作成
プロセス:
処方量の1-[(4-シアノベンジル)オキシ]-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチルを取り、PEG-400、1,2-プロパンジオール及びツイーン80を加え、約40℃で撹拌して薬物を完全に溶解し、室温に冷却した後、ソフトカプセルに加工した。
1.血漿の調製
健康な雄ウサギを使用し、耳介辺縁静脈から採血し、3.8%クエン酸ナトリウムで凝集を抑制し、遠心分離(800r/min,10min)により多血小板血漿(PRP)及び乏血小板血漿(PPP)(3000r/min,10min)を製造することにより血漿を調製し、調整後の0.5-3時間以内で使用した。
測定される試料を秤量し、適量のDMSOを加え、10mMのストック溶液に調製し、生理食塩水で10×ストック溶液に希釈した。ELISA用プレートの各ウェルに135μLのPRPを加え、それぞれ15μLの各濃度の10×薬物ストック溶液を加え、溶媒対照群PRPでは15μL生理食塩水を加え、ブランク対照群135μL PPPでは15μL生理食塩水を加え、全ての試験群はそれぞれ複数回行った。震盪して均一に混合した後、ELISA用プレートを37℃で5minインキュベートし、655nmでA0値を測定した。各ウェルに誘導剤であるアデノシン二リン酸(ADP)作動液(25μmol/L)15μLを加えた後、37℃で震盪しながらインキュベートした。予備実験で確定された最大凝集時間に基づいて655nm波長でA1値を測定した。以下の算式により血小板凝集率(AR)及び血小板凝集抑制率(AIR)を算出した。
1.実験動物:SDラット50匹、雄、260-320g(n=10)
2.主試薬:塩化鉄(III)、ウラタン、0.5%CMC-Na、0.9%NaCl
50匹のラットをモデル群;LY-26y低、中及び高の3つの用量(5、10及び20mg/kg)群;並びに陽性対照群チカグレロル(Ticagrelor)(10mg/kg)にランダムに分け、環境に1週間適応させた後、毎日の午前9時に1回胃内投与し、モデル群に対して0.5%CMC-Na溶液を1週間連続投与し、最後の投与から8min後に、20%ウラタン(0.6mL/10g)を腹腔内注射して麻酔した。麻酔が成功した後、仰臥位で保温プレートに置き(体温保持)、頸部正中線で直線的に切開し、右総頸動脈を露出させ、周囲の組織を保護するために動脈の下にプラスチックフィルム(1.5×1.0cm2)を置いた。濾紙を1.0×0.8cm2のサイズに切り出した。20%FeCl3溶液で浸漬した濾紙で露出した動脈を30min被覆し、静脈血栓の形成を誘導し、投与2時間後、1.5cmの左頸動脈を摘出して重量をはかり、そして血管を切開して血栓を除去した後、血管壁の重量をはかった。両者の差は血栓の重量であった。
Claims (4)
- (1)1-アセトキシ-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(2)2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-1-ヒドロキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(3)2-(3-シアノフェニル)-1-ヒドロキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(4)2-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-1-ヒドロキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(5)1-ヒドロキシ-4-メチル-2-[3-(5-オキソ-4、5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(6)2-(3-シアノフェニル)-1-ヒドロキシ-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(7)2-(2-シアノフェニル)-1-ヒドロキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(8)2-(4-シアノフェニル)-1-メトキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(9)1-メトキシ-2、4-ジメチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(10)2-(3-シアノフェニル)-1-メトキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(11)2-(3-シアノフェニル)-1-エトキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(12)2-(3-シアノフェニル)-1-イソプロポキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(13)1-(アリルオキシ)-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(14)2-(3-シアノフェニル)-1-(2-エトキシエトキシ)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(15)2-(3-シアノフェニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(16)2-(3-シアノフェニル)-1-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(17)1-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル;
(18)2-{[2-(3-シアノフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル]オキシ}酢酸、
(19)2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1-(ピリジン-4-イルメトキシ)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(20)1-(ベンジルオキシ)-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(21)2-(3-シアノフェニル)-1-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(22)2-(3-シアノフェニル)-1-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(23)2-(3-シアノフェニル)-1-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(24)1-[(2-クロロベンジル)オキシ]-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(25)1-[(3-クロロベンジル)オキシ]-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(26)1-[(4-クロロベンジル)オキシ]-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(27)1-[(4-ブロモベンジル)オキシ]-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(28)2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1-[(4-メチルベンジル)オキシ]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(29)2-(3-シアノフェニル)-1-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(30)2-(3-シアノフェニル)-1-{[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]オキシ}-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(31)2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1-[(4-ニトロベンジル)オキシ]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(32)1-[(2-シアノベンジル)オキシ]-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(33)1-[(3-シアノベンジル)オキシ]-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(34)1-[(4-シアノベンジル)オキシ]-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、
(35)2-(3-シアノフェニル)-1-ヒドロキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸、
(36)2-(3-シアノフェニル)-1-メトキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸、
(37)2-(3-シアノフェニル)-1-エトキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸、
(38)1-(アリルオキシ)-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸、
(39)1-(ベンジルオキシ)-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸、
(40)2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1-[(4-メチルベンジル)オキシ]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸、
(41)1-[(4-シアノベンジル)オキシ]-2-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸、
(42)2-(3-シアノフェニル)-1-メトキシ-4-メチル-N-プロピル-1H-イミダゾール-5-ホルムアミド、
(43)2-(3-シアノフェニル)-N-イソプロピル-1-メトキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-ホルムアミド、
(44)2-(3-シアノフェニル)-1-メトキシ-4-メチル-N-フェニル-1H-イミダゾール-5-ホルムアミド、
(45)2-(3-シアノフェニル)-1、4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル、又は
(46)2-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル
のいずれか1つである化合物、及びその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 血小板凝集抑制剤の製造における、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、及び請求項2に記載の医薬組成物の使用。
- 血栓症の治療薬の製造における、請求項1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、及び請求項2に記載の医薬組成物の使用。
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