JP2022034093A

JP2022034093A - ヨウ化アルカン誘導体の製造方法

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Publication number: JP2022034093A
Application number: JP2019034276A
Authority: JP
Inventors: 雅彦関; Masahiko Seki; 優輔高橋; Yusuke Takahashi
Original assignee: Tokuyama Corp
Current assignee: Tokuyama Corp
Priority date: 2018-12-21
Filing date: 2019-02-27
Publication date: 2022-03-03

Abstract

【課題】非極性溶媒中においてもヨウ化アルカン誘導体を製造することが可能なヨウ化アルカン誘導体の製造方法の提供。
【解決手段】下記式（１）

（式中、Ｒ^１～Ｒ^３は、アルキル基又はアラルキル基若しくは水素原子である。Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メシロキシ基又はトシロキシ基から選ばれる基である。）で表わされるアルカン誘導体を、有機溶媒中、４置換アンモニウムハライドの存在下、ヨウ化アルカリ金属塩と接触させることにより反応させ、上記式（１）のＸがヨウ素に置換された、ヨウ化アルカン誘導体を製造する、ヨウ化アルカン誘導体の製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、ヨウ化アルカン誘導体の新規な製造方法に関する。詳しくは、非極性溶媒中でもヨウ化アルカン誘導体を製造可能なヨウ化アルカン誘導体の新規な製造方法に関する。

ヨウ化アルカン誘導体は、医薬品を含む各種生理活性化合物の合成原料として極めて有用な化合物である（非特許文献１）。その主な合成法として、脱離基を有するアルカン誘導体（脱離基：塩素、臭素、トシロキシ基、メシロキシ基）にヨウ化アルカリ金属塩を接触させる方法が、フィンケルシュタイン反応として知られている。本反応は、ハロゲン化アルカリ金属塩のアセトンなど極性溶媒への溶解度差を利用している。例えば、ＮａＩはアセトンへ溶解するが、ＮａＢｒはアセトンにほとんど溶けない。このことから、平衡が、Ｒ－Ｉが生成する方向へ移動し、ブロミド（Ｒ－Ｂｒ）からヨージド（Ｒ－Ｉ）へのハロゲン交換反応が進行する。

フィンケルシュタイン反応は、大規模スケールの工業的製造法を含むヨウ化アルカン誘導体の一般合成法として多用されてきた。

しかし、上述のハロゲン化アルカリ金属塩の溶解度差を実現するため、その反応溶媒としては、アセトン、２－ブタノンといった極性溶媒に限られており（非特許文献２、３）、非極性溶媒中で本反応を行うことは原理的に不可能だった。そのため、得られたヨウ化アルカン誘導体を次の工程や反応で使用する際に、溶媒置換したり、ヨウ化アルカン誘導体を単離したりしないと使用できない場合があった。

ＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ２００２，１２４，１２４２４－１２４２５ＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ２００１，１２３，１１５８６－１１５９３ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２００２，６７，７６４－７７１

従って、本発明の目的は、非極性溶媒中においてもヨウ化アルカン誘導体を製造することが可能なヨウ化アルカン誘導体の製造方法を提供することにある。

本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。その結果、脱離基を有するアルカン誘導体を４置換アンモニウム塩の存在下、ヨウ化アルカリ金属塩と接触させることにより、非極性溶媒中においてもヨウ化アルカン誘導体を製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、下記式（１）

（式中、Ｒ^１～Ｒ^３は、ハロゲン原子、エステル基、カルボキシル基、アミド基、ニトリル基、ニトロ基、アルデヒド基及びケトン基から選ばれる少なくとも一つの基を含んでいても良い、アルキル基又はアラルキル基若しくは水素原子であり、Ｒ^１～Ｒ^３は、それぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよい。また、Ｒ^１～Ｒ^３は、アルキル基又はアラルキル基である場合、互いに結合して環を形成していてもよい。Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メシロキシ基又はトシロキシ基から選ばれる基である。）
で表わされるアルカン誘導体を、
有機溶媒中、
下記式（２）で表わされる

（式中、Ｒ^４～Ｒ^７は、アルキル基又はアラルキル基であり、それぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよい。Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、又は硫酸水素基である。）
４置換アンモニウム塩の存在下、
ヨウ化アルカリ金属塩と接触させることにより反応させ、
下記式（３）

（式中、Ｒ^１～Ｒ^３は前記式（１）におけるものと同義である。）
で表わされるヨウ化アルカン誘導体を製造する、ヨウ化アルカン誘導体の製造方法である。

本発明において、有機溶媒は非極性溶媒であることが好ましい。また、水存在下で、ヨウ化アルカリ金属塩と接触させることが好ましい。

本発明のヨウ化アルカン誘導体の製造方法によれば、脱離基を有するアルカン誘導体を４置換アンモニウム塩の存在下、ヨウ化アルカリ金属塩と接触させることにより、溶媒として非極性溶媒を用いてもヨウ化アルカン誘導体を製造することができる。従来の方法では、溶媒として非極性溶媒を用いるとヨウ化アルカン誘導体を得ることができなかった。

本発明のヨウ化アルカン誘導体の製造方法によれば、非極性溶媒を用いてもヨウ化アルカン誘導体を得ることができるため、これまで使用するには溶媒置換又はヨウ化アルカン誘導体を単離する必要のあった工程や反応にもこれらの操作をすることなく使用することができ、医薬品を含む各種生理活性化合物の合成材料の製造方法として極めて有用な方法であり、本発明の工業的利用価値は非常に高い。

本発明は、アルカン誘導体を、有機溶媒中、４置換アンモニウム塩の存在下、ヨウ化アルカリ金属塩と接触させることにより、ヨウ化アルカン誘導体を製造する、ヨウ化アルカン誘導体の製造方法である。以下、本発明について詳細に説明する。

（アルカン誘導体）
本発明において、アルカン誘導体は、下記式（１）

で表わされる化合物である。

前記式（１）中、Ｒ^１～Ｒ^３は、ハロゲン原子、エステル基（－ＣＯＯ－）、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、アミド基（－ＣＯＮＨ－）、ニトリル基（－ＣＮ）、ニトロ基（－ＮＯ_２）、アルデヒド基（－ＣＨＯ）及びケトン基（－ＣＯ－）から選ばれる少なくとも一つの基を含んでいても良い、アルキル基又はアラルキル基若しくは水素原子である。Ｒ^１～Ｒ^３は、それぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよい。また、Ｒ^１～Ｒ^３の少なくとも２つがアルキル基又はアラルキル基である場合、互いに結合して環を形成していてもよい。

アルキル基は炭素数１～２０であることが好ましく、アラルキル基は炭素数７～２０であることが好ましい。ハロゲン原子、エステル基、カルボキシル基、アミド基、ニトリル基、ニトロ基、アルデヒド基及びケトン基は、アルキル基又はアラルキル基のどこに置換されていてもよい。エステル基、アミド基及びケトン基がアラルキル基の芳香族環上に置換されている場合、これらの基のもう一方の結合手に結合する基は特に制限されないが、アルキル基又はアラルキル基が好ましい。Ｒ^１～Ｒ^３であるアルキル基又はアラルキル基が上記の基を有している場合、その炭素数には、上記の基の炭素数も含まれる。

Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メシロキシ基（－ＯＭｓ）又はトシロキシ基（－ＯＴｓ）から選ばれる基である。

式（１）で表わされるアルカン誘導体が、下記式（１Ａ）

（式中、Ｒは、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数７～１１のアラルキル基であり、Ｘは、塩素原子又は臭素原子である。）
で表わされる５－ハロゲノ吉草酸エステルである場合、本発明の方法により、ビオチン合成の中間体への側鎖導入に有用な下記式（３Ａ）

（式中、Ｒは、前記式（１Ａ）におけるものと同義である。）
で表わされる５－ヨード吉草酸エステルを製造することができる。

式（１Ａ）中、Ｒは、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数７～１１のアラルキル基であり、炭素数１～４のアルキル基であることが好ましい。

式（１）で表わされるアルカン誘導体としては、下記化学式で表わされる化合物を好ましいものとして挙げることができる。

（有機溶媒）
本発明においては、有機溶媒中で、式（１）で表わされるアルカン誘導体を製造する。有機溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、極性の低いもの又は非極性の有機溶媒であることが好ましい。

有機溶媒としては、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等のエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類を挙げることができる。好ましくは、非極性溶媒である、酢酸エチル、酢酸ブチル、ＴＨＦ、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、トルエン、キシレンである。これら有機溶媒は、単独で、又はこれらの混合溶媒として用いることができる。

有機溶媒の使用量は、特に制限されるものではない。式（１）で表わされるアルカン誘導体に対して、有機溶媒を１～１００倍容量使用することが好ましく、２～１０倍容量使用することがより好ましい。なお、反応溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が前記範囲を満足すれば良い。

（４置換アンモニウム塩）
本発明において、４置換アンモニウム塩は、下記式（２）

で表わされる化合物である。４置換アンモニウム塩が反応系に存在しない場合、反応が進行しないか遅く、目的とする式（３）で表わされるヨウ化アルカン誘導体を効率良く製造することができない。

前記式（２）中、Ｒ^４～Ｒ^７は、アルキル基又はアラルキル基であり、それぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよい。また、Ｒ^４～Ｒ^７は、そのうちの少なくとも３個がアルキル基であることが好ましい。

アルキル基は炭素数１～２０であることが好ましく、炭素数１～４であることがより好ましい。アラルキル基は炭素数７～２０であることが好ましく、炭素数７～１０であることがより好ましい。

Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、又は硫酸水素基であり、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又は硫酸水素基であることが好ましい。

式（２）で表わされる４置換アンモニウム塩としては、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）、テトラメチルアンモニウムヨージド（ＴＭＡＩ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムクロリド（ＴＢＡＣ）、テトラメチルアンモニウムクロリド（ＴＭＡＣ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムハイドロジェンサルフェート、ベンジルトリメチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド、ベンジルトリメチルアンモニウムハイドロジェンサルフェート、テトラエチルアンモニウムヨージド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムハイドロジェンサルフェートを好ましいものとして挙げることができる。

式（２）で表わされる４置換アンモニウム塩の使用量は、特に制限されるものではない。式（１）で表わされるアルカン誘導体１モルに対して、０．００１～１モル使用することが好ましく、０．００５～０．１モル使用することがより好ましい。

（ヨウ化アルカリ金属塩）
本発明において、ヨウ化アルカリ金属塩は、特に限定されないが、４置換アンモニウム塩との反応性や価格の観点からからヨウ化ナトリウムを用いることが好ましい。

ヨウ化アルカリ金属塩の使用量は特に制限されるものではない。式（１）で表わされるアルカン誘導体１モルに対して、１～５モル使用することが好ましく、１～２モル使用することがより好ましい。

（水）
本発明においては、反応速度が向上することから、反応系に水が存在することが好ましい。水は、特に制限されることなく、水道水、イオン交換水、蒸留水等を使用することができる。水の使用量は、特に制限されるものではなく、有機溶媒に対して、０．００１～１倍容量使用することが好ましく、０．００５～０．１倍容量であることがより好ましい。水の使用量をこの範囲とすることで、反応速度が向上し、目的とする式（３）で表わされるヨウ化アルカン誘導体をより短時間で製造することができる。

（ヨウ化アルカン誘導体の製造）
本発明においては、アルカン誘導体を、有機溶媒中、４置換アンモニウム塩の存在下、ヨウ化アルカリ金属塩と接触させることにより反応させ、ヨウ化アルカン誘導体を製造する。該反応は、各成分を混合することにより実施できる。

各成分を混合する方法は、特に制限されるものではなく、撹拌装置を備えた反応容器内で実施することができる。各成分を反応容器内に添加する手順は、式（１）で表わされるアルカン誘導体、式（２）で表わされる４置換アンモニウム塩及び有機溶媒を予め反応容器に仕込み、式（１）で表わされるアルカン誘導体及び式（２）で表わされる４置換アンモニウム塩を有機溶媒に溶解させた後、撹拌しながらヨウ化アルカリ金属塩及び必要に応じて水を添加混合する方法が好ましい。

式（１）で表わされるアルカン誘導体、式（２）で表わされる４置換アンモニウム塩及び有機溶媒を反応容器に仕込む順番は特に制限されないが、まず有機溶媒を仕込み、次いで撹拌しながら式（１）で表わされるアルカン誘導体、式（２）で表わされる４置換アンモニウム塩の順に添加し、溶解させることが好ましい。この添加、溶解時の温度は、特に制限されるものではなく、５℃～２００℃の範囲で実施することができる。より具体的には、２０℃～１５０℃であることが好ましく、３０℃～１２０℃であることがより好ましい。

ヨウ化アルカリ金属塩の添加時の温度も特に制限されず、上記温度範囲と同じでよい。ヨウ化アルカリ金属塩添加後、温度を１０℃～２００℃とし、反応させる。より具体的には、３０℃～１４０℃であることが好ましく、４０℃～１２０℃であることがより好ましい。当該温度範囲で反応を実施することで、高収率かつ短時間で反応を進行させることができる。

反応時間も、特に制限されるものではなく、生成物である式（３）で表わされるヨウ化アルカン誘導体への転化率を確認しながら適宜決定すればよいが、通常、０．５時間以上７２時間以下であればよく、好ましくは０．５時間以上６０時間以下であり、より好ましくは１時間以上５０時間以下である。なお、ヨウ化アルカリ金属塩の添加時に水も添加すると、反応速度が向上し、目的とする式（３）で表わされるヨウ化アルカン誘導体をより短時間で製造することができる。その場合、反応時間は、通常、０．５時間以上２４時間以下であればよく、好ましくは１時間以上１０時間以下であり、より好ましくは１時間以上４時間以下である。

反応雰囲気も、特に制限されるものではないが、不活性ガス雰囲気下、空気雰囲気下であることが好ましい。

また、反応系内は、大気圧下、加圧下、減圧下の何れであってよい。中でも、大気圧下で実施することが好ましい。

本発明においては、上記反応により、下記式（３）

で表わされるヨウ化アルカン誘導体が得られる。式（３）中、Ｒ^１～Ｒ^３は前記式（１）におけるものと同義である。

得られた式（３）で表わされるヨウ化アルカン誘導体は、次のような方法によって分離することができる。例えば、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び水で反応液を洗浄し、有機層を減圧濃縮すれば良い。

また、得られた式（３）で表わされるヨウ化アルカン誘導体は、カラム分離、再結晶等の公知の方法により、より高純度化することもできる。

得られた式（３）で表わされるヨウ化アルカン誘導体は、医薬品を含む各種生理活性化合物の合成材料として、好適に使用することができる。

例えば式（３）で表わされるヨウ化アルカン誘導体が、下記式（３Ａ）

（式中、Ｒは、前記式（１Ａ）におけるものと同義である。）
で表わされる５－ヨード吉草酸エステルである場合、ビオチン合成の中間体に側鎖を導入する反応に利用することができる。

以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。

（５－ヨード吉草酸エチルの転化率の測定及び定量）
５－ブロモ吉草酸エチル（以下、Ｂｒ－ＴＡＩとも言う。）の５－ヨード吉草酸エチル（以下、Ｉ－ＴＡＩとも言う。）への転化率、Ｉ－ＴＡＩの定量は、ガスクロマトグラフィーにより下記の条件で行った。

ガスクロマトグラフィー分析条件
装置：ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製７８２０ＡＧＣＳｙｓｔｅｍ
カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製ＨＰ－５（３０ｍ×０．３２ｍｍ×０．２５μｍ）
カラム温度：１００－２８０℃ １０℃／ｍｉｎ
試料導入部温度：３００℃
検出器温度：３００℃
キャリアガス：Ｈｅ，１．１ｍＬ／ｍｉｎ，スプリット１：６０
検出器：水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）
導入量：０．２μＬ。

実施例１
下記式で示される反応を行い、ヨウ化アルカン誘導体を製造した。

Ｂｒ－ＴＡＩ（１０．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ、１．０６ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を反応容器中でトルエン（５０ｍＬ）に溶解させた後、２５℃でヨウ化ナトリウム（８．６ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）、蒸留水（５００μＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。

反応液を室温まで冷却後、一部とり、クロロホルムに溶解させ、１０％塩酸を加えて分液し、得られた有機層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、Ｂｒ－ＴＡＩのＩ－ＴＡＩへの転化率は９９．４３％であった。

上記反応液を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）で洗浄後、有機層を減圧濃縮することによりＩ－ＴＡＩを得た（１２．１ｇ、Ｂｒ－ＴＡＩを基準とした収率：９９％）。

得られたＩ－ＴＡＩについて、^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果を示す。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：４．１１（Ｉ（ＣＨ_２）_４ＣＯ_２ＣＨ _２ＣＨ_３，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．１９（ＩＣＨ _２（ＣＨ_２）_３ＣＯ_２Ｅｔ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．３３（Ｉ（ＣＨ_２）_３ＣＨ _２ＣＯ_２Ｅｔ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．８６（ＩＣＨ_２ＣＨ _２（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｅｔ，ｍ）、１．７４（Ｉ（ＣＨ_２）_２ＣＨ _２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ，ｍ）、１．２６（Ｉ（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ _３，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

実施例２
Ｂｒ－ＴＡＩ（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ、１０５．９ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を反応容器中でトルエン（５．０ｍＬ）に溶解させた後、２５℃でヨウ化ナトリウム（８６０．１ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を加え、同温で６７時間攪拌した。Ｂｒ－ＴＡＩからＩ－ＴＡＩへの転化が進行しないので、その後、１００℃に昇温し、４０時間攪拌した。

反応液を一部とり、クロロホルムに溶解させ、１０％塩酸を加えて分液し、得られた有機層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、Ｂｒ－ＴＡＩのＩ－ＴＡＩへの転化率は９３．９９％であった。

比較例１
Ｂｒ－ＴＡＩ（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、２５℃でヨウ化ナトリウム（８６０．１ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を加え、同温で６７時間攪拌した。その後、１００℃に昇温し、２４時間攪拌したが、反応は全く進行しなかった。

実施例３
下記式で示される反応を行い、Ｂｒ－ＴＡＩからＩ－ＴＡＩを製造し、該Ｉ－ＴＡＩを用いて、ビオチン中間体へ側鎖を導入した。

反応液を室温まで冷却後、一部とり、クロロホルムに溶解させ、１０％塩酸を加えて分液し、得られた有機層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、Ｉ－ＴＡＩへの転化率は９９．４３％であった。

上記反応液を、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、濃縮残渣をガスクロマトグラフィーで定量した結果、Ｉ－ＴＡＩが１１．７５ｇ（Ｂｒ－ＴＡＩからの収率：９６．０％）含まれていることを確認した。

亜鉛末（７．４５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．１ｍＬ）、トルエン（８．３ｍＬ）に懸濁させ、２６～３０℃で臭素（４．７４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を７０分かけて滴下し、同温で２時間攪拌した。その後、４７～５０℃で先に調製した粗体のＩ－ＴＡＩ（１１．７５ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）（濃縮残渣）を１時間かけて滴下し、５０～５２℃で４時間攪拌した。その後、反応液を３０℃に冷却し、（４Ｓ，５Ｒ）－１，３－ジベンジル－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－２，４－ジオン（以下、ＤＴＬとも称す；７．４７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、トルエン（１９ｍＬ）を加え、同温で１０％Ｐｄ／Ｃ（１７４．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）懸濁液を添加し、同温で１７時間攪拌した。

反応終了後、反応液に、１６％塩酸（２４ｍＬ）を２５℃で加え、同温で５時間攪拌した後、濾過した。得られた有機層を水（３０ｍＬｘ３）、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、エチル（３ａＳ，４Ｚ，６ａＲ）－５－（１，３－ジベンジル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２－オキソ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－５－イリデン）ペンタノアート（以下、ＤＶＥとも称す；９．６４ｇ、ＤＴＬに対する収率：９６．９％）を得た。

得られたＤＶＥについて、赤外分析（ＩＲ）、^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果を示す。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９３２，１６９１ｃｍ^－１。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．０８－６．９５（１０Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｍ），３．９９－３．７２（６Ｈ，ｍ），２．７１－２．６２（２Ｈ，ｍ），１．９９－１．９５（２Ｈ，ｍ），１．８８－１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４５－１．３５（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。

実施例４
４置換アンモニウム塩としてテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミドを用いてＢｒ－ＴＡＩからＩ－ＴＡＩを製造し、該Ｉ－ＴＡＩを用いて、ビオチン中間体へ側鎖を導入した。

Ｂｒ－ＴＡＩ（４０．０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、３．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を反応容器中でトルエン（１００ｍＬ）に溶解させた後、２５℃でヨウ化ナトリウム（３４．４ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、蒸留水（１．０ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。

反応液を室温まで冷却後、一部とり、クロロホルムに溶解させ、水を加えて分液し、得られた有機層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、Ｉ－ＴＡＩへの転化率は９８．７７％であった。

上記反応液を、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、得られた有機層を減圧濃縮し、濃縮残渣をガスクロマトグラフィーで定量した結果、Ｉ－ＴＡＩが４８．４ｇ（Ｂｒ－ＴＡＩからの収率：９９．０％）含まれていることを確認した。

亜鉛末（２９．６ｇ、４５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４８ｍＬ）、トルエン（３４ｍＬ）に懸濁させ、２６～３０℃で臭素（１５．１ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）を３．５時間かけて滴下した。その後、５５℃で先に調製した粗体のＩ－ＴＡＩ（４８．４ｇ、１８９ｍｍｏｌ）（濃縮残渣）を１．５時間かけて滴下し、５５℃で３時間攪拌した。その後、反応液を３０℃に冷却し、ＤＴＬ（４５．１ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、トルエン（９７ｍＬ）を加え、同温で１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）懸濁液を添加し、同温で１５時間攪拌した。

反応終了後、反応液に、１６％塩酸（１０８ｍＬ）を２５℃で加え、同温で１時間攪拌した後、濾過した。側鎖を不飽和直鎖炭化水素側鎖とするための塩酸存在下での脱水反応が不十分であったため、得られた濾液に更に１０％塩酸（３０ｍＬ）を加えた後、４０℃で３時間攪拌した。得られた有機層を水（９３ｍＬ、１６５ｍＬｘ２）、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１６５ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１６５ｍＬ）、水（９３ｍＬ）で洗浄した。

有機層を濃縮した後、トルエン（８０ｍＬ）を加えて減圧濃縮することを２回繰り返した。得られた濃縮残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、活性炭（セラケム株式会社製雪Ａ、１．７１ｇ）を加えて、４０℃で１時間攪拌した。反応液を濾過し、ＤＶＥをメタノール溶液として得た（ＤＶＥ５４．４ｇ、ＤＴＬに対する収率：９０．７％）。

Claims

（式中、Ｒ^１～Ｒ^３は、ハロゲン原子、エステル基、カルボキシル基、アミド基、ニトリル基、ニトロ基、アルデヒド基及びケトン基から選ばれる少なくとも一つの基を含んでいても良い、アルキル基又はアラルキル基若しくは水素原子であり、Ｒ^１～Ｒ^３は、それぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよい。また、Ｒ^１～Ｒ^３は、アルキル基又はアラルキル基である場合、互いに結合して環を形成していてもよい。Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メシロキシ基又はトシロキシ基から選ばれる基である。）
で表わされるアルカン誘導体を、
有機溶媒中、
下記式（２）で表わされる

（式中、Ｒ^４～Ｒ^７は、アルキル基又はアラルキル基であり、それぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよい。Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、又は硫酸水素基である。）
４置換アンモニウム塩の存在下、
ヨウ化アルカリ金属塩と接触させることにより反応させ、
下記式（３）

（式中、Ｒ^１～Ｒ^３は前記式（１）におけるものと同義である。）
で表わされるヨウ化アルカン誘導体を製造する、ヨウ化アルカン誘導体の製造方法。
有機溶媒が、非極性溶媒である請求項１に記載のヨウ化アルカン誘導体の製造方法。
水存在下、ヨウ化アルカリ金属塩と接触させることを特徴とする請求項１に記載のヨウ化アルカン誘導体の製造方法。
式（１）で表わされるアルカン誘導体が下記式（１Ａ）

（式中、Ｒは、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数７～１１のアラルキル基であり、Ｘは、塩素原子又は臭素原子である。）
で表わされる５－ハロゲノ吉草酸エステルであり、
式（３）で表わされるヨウ化アルカン誘導体が下記式（３Ａ）

（式中、Ｒは、前記式（１Ａ）におけるものと同義である。）
で表わされる５－ヨード吉草酸エステルである、請求項１～３の何れか１項に記載のヨウ化アルカン誘導体の製造方法。