JP2022001838A - シナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病の判定方法 - Google Patents
シナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病の判定方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
〔1〕以下の工程(a−1)〜(c−1)を備えたことを特徴とするシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の発症リスク、又は発症の有無の判定方法。
(a−1)被験者から採取された生体試料中のドレブリンA関連タンパク質(DARPs)の濃度を測定する工程;
(b−1)工程(a−1)で測定したDARPsの濃度を、シナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病を発症しない対照者におけるDARPsの濃度と比較する工程;
(c−1)工程(a−1)で測定したDARPsの濃度が、前記対照者におけるDARPsの濃度よりも高いとき、前記被験者は、シナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病を発症するリスクが高い、又はシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病を発症している可能性が高いと評価する工程;
〔2〕以下の工程(a−2)〜(c−2)を備えたことを特徴とするシナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病の重症度の判定方法。
(a−2)シナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病を発症している被験者から採取された生体試料中のドレブリンA関連タンパク質(DARPs)の濃度を測定する工程;
(b−2)工程(a−2)で測定したDARPsの濃度を、シナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病を発症している対照者におけるDARPsの濃度と比較する工程;
(c−2)工程(a−2)で測定したDARPs及び/又はDARPs自己抗体の濃度が、前記対照者におけるDARPs及び/又はDARPs自己抗体の濃度よりも高いとき、前記被験者は、前記対照者よりもシナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病が重症化している可能性が高いと評価する工程;
〔3〕以下の工程(a−3)〜(c−3)を備えたことを特徴とするシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の予防剤、又はシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の治療剤のスクリーニング方法。
(a−3)被検物質を投与したシナプス機能不全モデル非ヒト動物から採取された試料中のドレブリンA関連タンパク質(DARPs)の濃度を測定する工程;
(b−3)工程(a−3)で測定したドレブリンA関連タンパク質(DARPs)の濃度を、前記被検物質を投与しないシナプス機能不全モデル非ヒト動物におけるドレブリンA関連タンパク質(DARPs)の濃度と比較する工程;
(c−3)工程(a−3)で測定したドレブリンA関連タンパク質(DARPs)の濃度が、前記被検物質を投与しないシナプス機能不全モデル非ヒト動物におけるドレブリンA関連タンパク質(DARPs)の濃度よりも低いとき、前記被検物質は、シナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の予防、又はシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の治療に有効であると評価する工程;
〔4〕以下の工程(a−4)〜(d−4)を備えたことを特徴とするシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の予防剤、又はシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の治療剤のスクリーニング方法。
(a−4)シナプス機能不全モデル培養細胞に被検物質を投与し、培養する工程;
(b−4)前記シナプス機能不全モデル培養細胞の培養液中のドレブリンA関連タンパク質(DARPs)の濃度を測定する工程;
(c−4)工程(b−4)で測定したDARPsの濃度を、前記被検物質を投与しないシナプス機能不全モデル培養細胞の培養液中のDARPsの濃度と比較する工程;
(d−4)工程(b−4)で測定したDARPsの濃度が、前記被検物質を投与しないシナプス機能不全モデル培養細胞の培養液中のDARPsの濃度よりも低いとき、前記被検物質は、シナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の予防、又はシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の治療に有効であると評価する工程;
〔5〕生体試料が、脳脊髄液試料又は血液試料であることを特徴とする上記〔1〕〜〔3〕に記載の方法。
〔6〕DARPsが、DARP40、DARP60、DARP70、DARP90、及びDARP100から選択される1又は2種以上であることを特徴とする上記〔1〕〜〔5〕に記載の方法。
〔7〕シナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病が、神経変性疾患であることを特徴とする上記〔1〕〜〔6〕に記載の方法。
〔8〕神経変性疾患が、アルツハイマー病、大脳皮質基底核症候群、パーキンソン病、脊髄小脳変性症及び筋萎縮性側索硬化症から選択されることを特徴とする上記〔7〕に記載の方法。
〔9〕DARPsの濃度が、ドレブリンA特異的エピトープを認識する抗体を用いて測定されることを特徴とする上記〔1〕〜〔8〕に記載の方法。
〔10〕ドレブリンA特異的エピトープを認識することを特徴とする上記〔9〕に記載の方法に用いるための抗体。
〔11〕上記〔10〕に記載の抗体を含むことを特徴とするシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の発症リスク、発症の有無、又は重症度の判定用キット。
〔12〕ドレブリンA関連タンパク質(DARPs)自己抗体に対するドミナントネガティブペプチドを探索することを特徴とするシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の予防剤、又はシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の治療剤のスクリーニング方法。
被験者から採取された生体試料中のドレブリンA関連タンパク質(DARPs)の濃度を測定する工程(a−1)を備えた、シナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病の発症リスク、又は発症の有無の判定方法;や、
シナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病を発症している被験者から採取された生体試料中のドレブリンA関連タンパク質(DARPs)の濃度を測定する工程(a−2)を備えた、シナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病の重症度の判定方法;や、
1又は2以上のドレブリンA関連タンパク質(DARPs)からなる、シナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の発症リスク、又は発症の有無の判定用、或いはシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の重症度の判定用バイオマーカー;や、
被検物質を投与したシナプス機能不全モデル非ヒト動物から採取された試料中のドレブリンA関連タンパク質(DARPs)の濃度を測定する工程(a−3)を備えた、シナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の予防剤、又はシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の治療剤のスクリーニング方法;や、
上記工程(a−4)及び(b−4)を備えた、シナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の予防剤、又はシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の治療剤のスクリーニング方法;や、
上記工程(a−1)〜(c−1)を備えた、シナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の発症リスク、又は発症の有無を診断するためのデータを収集する方法;や、
上記工程(a−2)〜(c−2)を備えた、シナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病の重症度を診断するためのデータを収集する方法;や、
上記工程(a−3)〜(c−3)を備えた、シナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の予防剤、又はシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の治療剤の有効性を判定する方法;や、
上記工程(a−4)〜(d−4)を備えた、シナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の予防剤、又はシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の治療剤の有効性を判定する方法;や、
ドレブリンA関連タンパク質(DARPs)自己抗体に対するドミナントネガティブペプチドを含む、シナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の予防剤、又はシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の治療剤;
を挙げることができる。
以下の工程(a−2)シナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病を発症している被験者から採取された生体試料中のドレブリンA関連タンパク質(DARPs)の濃度を測定する工程;(b−2)工程(a−2)で測定したDARPsの濃度を、シナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病を発症している対照者におけるDARPsの濃度と比較する工程;及び(c−2)工程(a−2)で測定したDARPs及び/又はDARPs自己抗体の濃度が、前記対照者におけるDARPs及び/又はDARPs自己抗体の濃度よりも高いとき、前記被験者は、前記対照者よりもシナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病が重症化している可能性が高いと評価する工程;を含むシナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病の重症度の判定方法(以下、「本件判定方法2」ということがある。また、本件判定方法1と本件判定方法2を総称して、以下、「本件判定方法」ということがある)であれば特に制限されない。ここで、「重症度」とは、シナプスの障害の進み方が速い急性増悪期を含む。一態様において、本件判定方法は、医師によるシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の発症リスクの診断、又は発症の有無や重症度の診断を補助する方法であって、医師による診断行為を含まないこともある。
本発明者らは、アルツハイマー病患者の血漿中にドレブリンが存在していると考え、血漿に対して抗ドレブリン抗体を用いてウェスタンブロッティングを行ったが、ドレブリンを検出することはできなかった。そこで、血漿に夾雑している抗体成分を除去することを目的としてプロテインA/Gビーズ処理を行い、ウェスタンブロッティングに供した。
(1)血漿1.8mlとプロテインA/Gビーズ(Protein A/G PLUS-Agarose:サンタクルズ社製)200μlを懸濁して4℃で1時間ローテーターで反応(プレクリア)させた。
(2)遠心して上清(preclear plasma:プレクリア血漿)と沈査(Beads Absorbed:ビーズ吸着画分)を調製。
(3)ビーズ吸着画分にSDSサンプルバッファー30μlを加えて熱変性して溶出した。
(4)遠心した上清(preclear plasma:プレクリア血漿)の一部はInput用に保存、残りのプレクリア血漿と4種類の抗体(抗ドレブリン抗血清DEp:自家製;ドレブリンA及びEを認識する抗ドレブリンモノクローナル抗体28D8と3D9:自家製;コントロールIgG:富士フイルム和光純薬株式会社製)をそれぞれ混合してo/nで反応(IP:免疫沈降)。
(5)o/nで反応させた上記(4)のIPチューブに、さらにプロテインA/Gビーズ30μlを懸濁して4℃で1時間ローテーターで反応させ、その後ビーズを洗浄して、ビーズ画分にSDSサンプルバッファー30μlを加えて熱変性して溶出(IP、免疫沈降画分)。
(6)各サンプル(上段:Beads absorbed、Plasma、Preclear Plasma;下段:各IP画分)をウェスタンブロットで解析(検出用抗体はモノクローナル抗体28D8と3D9のmixtureを使用した)
実施例1より、DARPsがアルツハイマー病患者において損傷した樹状突起スパインから漏出したものであると考えられた。その他のシナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病においても、損傷した樹状突起スパインからDARPsが漏出し、血液中に移行する可能性がある。そこで、血液試料中DARPsが、シナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病の診断バイオマーカーとして使用し得るかを確認するため、以下の実験を行った。
実施例2より、血液試料中のDARPsが、シナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病の診断バイオマーカーとして使用し得ることが確認できた。DARPsは脳に局在するドレブリンAに関連するため、シナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病の患者においては脳脊髄液中にもDARPsが多く存在すると考えられる。そこで、脳脊髄液試料中DARPsが、シナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病の診断バイオマーカーとして使用し得ることを確認するため、以下の実験を行った。
実施例3より、脳脊髄液試料中DARPsが、アルツハイマー病の診断バイオマーカーとして使用できることが示された。一方で、アルツハイマー病が進行して慢性期に移行した患者では、急性増悪期のようなDARPsの急速な漏出は起こっておらず、DARPs濃度が低くなると考えられる。そこで、以下の表1に記載の6名のアルツハイマー病患者について、実施例3と同様に脳脊髄液試料中のDARPsをウェスタンブロッティングにより検出した。なお、表中「TAU↑」は、タウの濃度が高くタウ蓄積に至っていることを意味し、「Aβ↑」は、アミロイドβの濃度が高くアミロイドβ蓄積に至っていることを意味する。
実施例1より、DARPsが、抗体(IgG、IgA)への結合能を有するプロテインA/Gビーズに吸着することが示された。かかる吸着が、DARPsが直接プロテインA/Gビーズに吸着しているのか、血液試料中のDARPs自己抗体を介したものかどうかを確認するために、GFPタグを付加したヒトドレブリンA(GFP−hDA:HEK293で発現させ、SDSバッファーでホモゲナイズしたサンプル)をSDS−PAGEに供し、抗ドレブリン抗体(3D9:自家製)及びアルツハイマー病患者由来の血漿(AD plasma)を一次抗体として検出した。
疾患モデル動物や、疾患モデル動物由来の培養神経細胞が、疾患の治療剤、予防剤のスクリーニングに使用し得るかを確認するため、以下の手順によりラット神経細胞にDARPsが存在するか検証した。
(1)DIV8(インビトロでの培養日数)の培養ラット大脳皮質細胞を2dish分(60mm dish)、PBSで回収してソニケーションを行い細胞を破砕した。
(2)15000rpmで20min遠心後、上清を回収した(図10左レーン、Input)。
(3)免疫沈降は、上清に抗ドレブリン抗体(28D8:自家製)とプロテインA/Gビーズ30μlを加えてRotate(1時間)、その後ビーズはPBSで3回洗浄(PBSを加えて混和して、1500gで10秒遠心して上清を除く)して、SDSバッファー50μlで結合物を溶出した(図10中央レーン、28D8 IP)。
(4)ネガティブコントロールとして上清にプロテインA/Gビーズ30μlを加えてRotate(1時間)、その後ビーズはPBSで3回洗浄(PBSを加えて混和して、1500gで10秒遠心して上清を除く)して、SDSバッファー50μlで結合物を溶出した(図10右レーン、A/G beads)。
(5)得られた各画分をウェスタンブロッティングに供した。検出は、抗ドレブリンA抗体DAS2(免疫生物学研究所)を用いて行った。
本発明者らは、5xFADマウス(家族性アルツハイマー病の遺伝子を5個持つマウス)とドレブリンノックアウトマウス(ホモ)を掛け合わせることにより5xFAD遺伝子とドレブリン遺伝子(+/−)をヘテロに持つマウス(5xFAD/DXKO+/−)を報告している(特願2019−185245)。このマウスから血液試料を取得し、実施例1と同様にプロテインA/Gビーズの吸着画分をウェスタンブロッティングに供した。検出は、抗ドレブリンA抗体DAS2(免疫生物学研究所)を用いて行ったところ、5xFAD/DXKO+/−のDARP100濃度が野生型マウスよりも高いことが確認できた。
したがって、本発明の、医療・製薬分野における産業上の利用可能性は極めて高い。
Claims (12)
- 以下の工程(a−1)〜(c−1)を備えたことを特徴とするシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の発症リスク、又は発症の有無の判定方法。
(a−1)被験者から採取された生体試料中のドレブリンA関連タンパク質(DARPs)の濃度を測定する工程;
(b−1)工程(a−1)で測定したDARPsの濃度を、シナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病を発症しない対照者におけるDARPsの濃度と比較する工程;
(c−1)工程(a−1)で測定したDARPsの濃度が、前記対照者におけるDARPsの濃度よりも高いとき、前記被験者は、シナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病を発症するリスクが高い、又はシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病を発症している可能性が高いと評価する工程; - 以下の工程(a−2)〜(c−2)を備えたことを特徴とするシナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病の重症度の判定方法。
(a−2)シナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病を発症している被験者から採取された生体試料中のドレブリンA関連タンパク質(DARPs)の濃度を測定する工程;
(b−2)工程(a−2)で測定したDARPsの濃度を、シナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病を発症している対照者におけるDARPsの濃度と比較する工程;
(c−2)工程(a−2)で測定したDARPs及び/又はDARPs自己抗体の濃度が、前記対照者におけるDARPs及び/又はDARPs自己抗体の濃度よりも高いとき、前記被験者は、前記対照者よりもシナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病が重症化している可能性が高いと評価する工程; - 以下の工程(a−3)〜(c−3)を備えたことを特徴とするシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の予防剤、又はシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の治療剤のスクリーニング方法。
(a−3)被検物質を投与したシナプス機能不全モデル非ヒト動物から採取された試料中のドレブリンA関連タンパク質(DARPs)の濃度を測定する工程;
(b−3)工程(a−3)で測定したドレブリンA関連タンパク質(DARPs)の濃度を、前記被検物質を投与しないシナプス機能不全モデル非ヒト動物におけるドレブリンA関連タンパク質(DARPs)の濃度と比較する工程;
(c−3)工程(a−3)で測定したドレブリンA関連タンパク質(DARPs)の濃度が、前記被検物質を投与しないシナプス機能不全モデル非ヒト動物におけるドレブリンA関連タンパク質(DARPs)の濃度よりも低いとき、前記被検物質は、シナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の予防、又はシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の治療に有効であると評価する工程; - 以下の工程(a−4)〜(d−4)を備えたことを特徴とするシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の予防剤、又はシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の治療剤のスクリーニング方法。
(a−4)シナプス機能不全モデル培養細胞に被検物質を投与し、培養する工程;
(b−4)前記シナプス機能不全モデル培養細胞の培養液中のドレブリンA関連タンパク質(DARPs)の濃度を測定する工程;
(c−4)工程(b−4)で測定したDARPsの濃度を、前記被検物質を投与しないシナプス機能不全モデル培養細胞の培養液中のDARPsの濃度と比較する工程;
(d−4)工程(b−4)で測定したDARPsの濃度が、前記被検物質を投与しないシナプス機能不全モデル培養細胞の培養液中のDARPsの濃度よりも低いとき、前記被検物質は、シナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の予防、又はシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の治療に有効であると評価する工程; - 生体試料が、脳脊髄液試料又は血液試料であることを特徴とする請求項1〜3に記載の方法。
- DARPsが、DARP40、DARP60、DARP70、DARP90、及びDARP100から選択される1又は2種以上であることを特徴とする請求項1〜5に記載の方法。
- シナプス機能不全に起因する、又はシナプス機能不全を付随する疾病が、神経変性疾患であることを特徴とする請求項1〜6に記載の方法。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、大脳皮質基底核症候群、パーキンソン病、脊髄小脳変性症及び筋萎縮性側索硬化症から選択されることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- DARPsの濃度が、ドレブリンA特異的エピトープを認識する抗体を用いて測定されることを特徴とする請求項1〜8に記載の方法。
- ドレブリンA特異的エピトープを認識することを特徴とする請求項9に記載の方法に用いるための抗体。
- 請求項10に記載の抗体を含むことを特徴とするシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の発症リスク、発症の有無、又は重症度の判定用キット。
- ドレブリンA関連タンパク質(DARPs)自己抗体に対するドミナントネガティブペプチドを探索することを特徴とするシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の予防剤、又はシナプス機能不全に起因する、若しくはシナプス機能不全を付随する疾病の治療剤のスクリーニング方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024122459A1 (ja) * | 2022-12-05 | 2024-06-13 | アルメッド株式会社 | 認知機能障害ステージを判定する方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003180361A (ja) * | 2001-12-13 | 2003-07-02 | Japan Science & Technology Corp | s−ドレブリンA |
JP4550530B2 (ja) * | 2004-09-03 | 2010-09-22 | 独立行政法人科学技術振興機構 | シナプス成熟障害モデル動物 |
JP4568463B2 (ja) * | 2001-11-05 | 2010-10-27 | 独立行政法人科学技術振興機構 | ドレブリンa発現抑制動物神経細胞及び非ヒトモデル動物 |
JP2016040540A (ja) * | 2014-08-13 | 2016-03-24 | 国立大学法人群馬大学 | ドレブリンa及びドレブリンeの特異的定量法 |
WO2019216345A1 (ja) * | 2018-05-08 | 2019-11-14 | アルメッド株式会社 | ドレブリンに特異的に結合するペプチド、及びそのペプチドを用いたドレブリンの検出方法 |
WO2020184676A1 (ja) * | 2019-03-13 | 2020-09-17 | 国立大学法人群馬大学 | Nmda受容体阻害活性のハイスループット評価方法 |
JP2021058148A (ja) * | 2019-10-08 | 2021-04-15 | 国立大学法人群馬大学 | アルツハイマー病モデル非ヒト動物及びその製造方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016205730A1 (en) * | 2015-06-18 | 2016-12-22 | The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Citrullinated proteins and their breakdown products as tbi biomarkers |
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-
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4568463B2 (ja) * | 2001-11-05 | 2010-10-27 | 独立行政法人科学技術振興機構 | ドレブリンa発現抑制動物神経細胞及び非ヒトモデル動物 |
JP2003180361A (ja) * | 2001-12-13 | 2003-07-02 | Japan Science & Technology Corp | s−ドレブリンA |
JP4550530B2 (ja) * | 2004-09-03 | 2010-09-22 | 独立行政法人科学技術振興機構 | シナプス成熟障害モデル動物 |
JP2016040540A (ja) * | 2014-08-13 | 2016-03-24 | 国立大学法人群馬大学 | ドレブリンa及びドレブリンeの特異的定量法 |
WO2019216345A1 (ja) * | 2018-05-08 | 2019-11-14 | アルメッド株式会社 | ドレブリンに特異的に結合するペプチド、及びそのペプチドを用いたドレブリンの検出方法 |
WO2020184676A1 (ja) * | 2019-03-13 | 2020-09-17 | 国立大学法人群馬大学 | Nmda受容体阻害活性のハイスループット評価方法 |
JP2021058148A (ja) * | 2019-10-08 | 2021-04-15 | 国立大学法人群馬大学 | アルツハイマー病モデル非ヒト動物及びその製造方法 |
Non-Patent Citations (14)
Title |
---|
K HATANPAA: "immunoreactivity for drebrin, a marker of dendritic plasticity, in human cerebral cortex in normal a", ABSTRACTS - SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, vol. Vol.23 No.1-2, JPN6022037407, 1997, pages 1650 - 640, ISSN: 0004865864 * |
KI SHUK SHIM: "Drebrin, a dendritic spine protein, is manifold decreased in brains of patients with Alzheimer’s di", NEUROSCIENCE LETTERS, vol. 324, JPN6022037410, 2002, pages 209 - 212, ISSN: 0004991588 * |
KIMMMO HATANPAA: "Loss of proteins regulating synaptic plasticity in normal aging of the human brain and in Alzheimer", JOURNAL OF NEUROPATHOLOGY AND EXPERIMENTAL NEUROLOGY, vol. 58, no. 6, JPN6022037411, June 1999 (1999-06-01), pages 637 - 643, XP009156883, ISSN: 0004991589, DOI: 10.1097/00005072-199906000-00008 * |
L. I. SINCLAIR: "Synaptic protein levels altered in vascular dementia", NEUROPATHOLOGY AND APPLIED NEUROBIOLOGY, vol. 41, no. 4, JPN6022037413, 23 April 2015 (2015-04-23), pages 533 - 543, ISSN: 0004991591 * |
SCOTT E. COUNTS: "Differential Expression of Synaptic Proteins in the Frontal and Temporal Cortex of Elderly Subjects", J NEUROPATHOL EXP NEUROL, vol. 65, no. 6, JPN6022037409, June 2006 (2006-06-01), pages 592 - 601, ISSN: 0004865865 * |
SHOJI MIKIO: "Disturbance of cytoskeletal actinin Alzheimer's disease", JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES, vol. 103, no. 1, JPN6022037401, 28 February 2007 (2007-02-28), pages 46, ISSN: 0004865858 * |
SONG M: "Migrating neuronal precursors in adult rat brain express drebrin E but not drebrin A", 神経化学, vol. Vol.43 No.2/3, JPN6022037412, 10 August 2004 (2004-08-10), pages 536 - 3, ISSN: 0004991590 * |
Y. HARIGAYA: "Disappearance of Actin-Binding Protein, Drebrin, From Hippocampal Synapses in Alzheimer’s Disease", JOURNAL OF NEUROSCIENCE RESEARCH, vol. 43, no. 1, JPN6022037399, 1996, pages 87 - 92, ISSN: 0004865857 * |
YASUDA HIROKI: "Drebrin Isoforms Critically Regulate NMDAR- and mGluR-Dependent LTD Induction", FRONTIERS IN CELLULAR NEUROSCIENCE, vol. 12, JPN6022037406, 8 October 2018 (2018-10-08), pages 330, ISSN: 0004865863 * |
児島伸彦: "神経疾患とドレブリン", CLINICAL NEUROSCIENCE, vol. 24, no. 12, JPN6022037403, 1 December 2006 (2006-12-01), pages 1392 - 1393, ISSN: 0004865860 * |
小島伸彦: "シナプスの構造可塑性制御因子ドレブリン", 工業技術, vol. 40, JPN6022037402, 2018, pages 69 - 73, ISSN: 0004865859 * |
忘却の脳内メカニズムの鍵を発見 〜記憶・学習障害の治療法開発への新たな期待〜, JPN6022037404, 5 October 2018 (2018-10-05), ISSN: 0004865861 * |
白尾智明, ドレブリンの発見から医療応用まで 〜脳科学の面白さ〜, JPN6022037414, 6 February 2020 (2020-02-06), ISSN: 0004991592 * |
白尾智明: "機能と分子基盤 樹状突起棘(スパイン)のアクチンフィラメントと微小管", CLINICAL NEUROSCIENCE, vol. 31, no. 12, JPN6022037405, 1 December 2013 (2013-12-01), pages 1392 - 1395, ISSN: 0004865862 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024122459A1 (ja) * | 2022-12-05 | 2024-06-13 | アルメッド株式会社 | 認知機能障害ステージを判定する方法 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
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