JP2021535163A - Treatment of neuroblastoma with taurolidine hydrolyzate - Google Patents

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Abstract

神経芽細胞腫は、主に小児に発症する腫瘍である。低リスク神経芽細胞腫および中程度リスク神経芽細胞腫については極めて高い生存率が記述されているが、まれな症例である外科的に切除可能な病変を除いて現在の標準治療は根治的ではない。タウロリジンは抗感染薬として開発されたが、細胞培養物および現在ではげっ歯類がんモデルにおいて驚くべき腫瘍溶解活性を有することが見出されている。げっ歯類モデルでの効力は、細胞培養物での効力より優れている。本発明は、若年哺乳動物における神経芽細胞腫の治療のためのタウロリジン加水分解産物（タウラルタムおよび／もしくはタウリンアミドおよび／もしくはメチレングリコールならびに／または選択されたそれらの組み合わせ）の使用に関する。【選択図】図３Neuroblastoma is a tumor that mainly affects children. Extremely high survival rates have been described for low-risk and moderate-risk neuroblastoma, but current standard treatment is not curative except in rare cases of surgically resectable lesions. No. Although taurolidine was developed as an anti-infective agent, it has been found to have surprising oncolytic activity in cell cultures and now in rodent cancer models. Efficacy in rodent models is superior to efficacy in cell cultures. The present invention relates to the use of taurolidine hydrolysates (tauraltum and / or taurine amide and / or methylene glycol and / or selected combinations thereof) for the treatment of neuroblastoma in young mammals. [Selection diagram] Fig. 3

Description

係属中の先行特許出願の参照
本特許出願は、
（ｉ）「神経芽細胞腫および他のがんの治療のための治療ナノ粒子（ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ ＮＡＮＯＰＡＲＴＩＣＬＥＳ ＦＯＲ ＴＨＥ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＮＥＵＲＯＢＬＡＳＴＯＭＡ ＡＮＤ ＯＴＨＥＲ ＣＡＮＣＥＲＳ）」（整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ-１４）に関してＣｏｒＭｅｄｉｘ Ｉｎｃ．およびＲｏｂｅｒｔ ＤｉＬｕｃｃｉｏによって２０１７年１月１１日に出願された、係属中の先行米国特許出願第１５／４０３，８７６号の一部継続であり、この特許出願は、「神経芽細胞腫の治療のためのナノ粒子系（ＮＡＮＯＰＡＲＴＩＣＬＥ ＳＹＳＴＥＭ ＦＯＲ ＴＨＥ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＮＥＵＲＯＢＬＡＳＴＯＭＡ）」（整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ-１４ ＰＲＯＶ）に関してＣｏｒＭｅｄｉｘ Ｉｎｃ．およびＲｏｂｅｒｔ ＤｉＬｕｃｃｉｏによって２０１６年１月１１日に出願された、先行米国仮特許出願第６２／２７７，２４３号の利益を主張するものであり；
（ｉｉ）「タウロリジン加水分解産物による神経芽細胞腫治療（ＮＥＵＲＯＢＬＡＳＴＯＭＡ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＷＩＴＨ ＴＡＵＲＯＬＩＤＩＮＥ ＨＹＤＲＯＬＹＳＩＳ ＰＲＯＤＵＣＴＳ）」（整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ-３３ ＰＲＯＶ）に関してＣｏｒｍｅｄｉｘ Ｉｎｃ．およびＢｒｕｃｅ Ｒｅｉｄｅｎｂｅｒｇらによって２０１８年８月２８日に提出された、係属中の先行米国仮特許出願第６２／７２３，６１８号の利益を主張するものである。 Reference to pending prior patent application This patent application is
(I) CorMedix Inc. regarding "Therapeutic Nanopartic Particles for the Treatment of Neuroblastoma and Other Cancers (THERAPEUTIC NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF NEUROBLASTOMA AND OTHER CANCERS)" (reference number CORMEDIX-14). And Robert DiLuccio, filed on January 11, 2017, is a partial continuation of the pending prior US Patent Application No. 15 / 403,876, which is "for the treatment of neuroblastoma". Regarding the nanoparticle system (NANOPARTICLE SYSTEM FOR THE TREATMENT OF NEUROBLASTOMA) ”(reference number CORMEDIX-14 PROV), CorMedix Inc. And claims the interests of Prior US Provisional Patent Application No. 62 / 277,243 filed on January 11, 2016 by Robert DiLuccio;
(Ii) Regarding "Treatment of Neuroblastoma with Taurolidine Hydrolyzate (NEUROBLASTOMA TREATMENT WITH TAUROLIDINE HYDROLLYSIS PRODUCTS)" (reference number CORMEDIX-33 PROV), Cornedix Inc. And claims the benefit of pending prior US provisional patent application No. 62 / 723,618, filed August 28, 2018 by Bruce Reidenberg et al.

３つの上記特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、全体として治療方法および組成物に関し、より詳細には若年哺乳動物の身体における神経芽細胞腫の治療のための治療方法および組成物に関する。 The three above patent applications are incorporated herein by reference.
The present invention relates to therapeutic methods and compositions as a whole, and more particularly to therapeutic methods and compositions for the treatment of neuroblastoma in the body of young mammals.

神経芽細胞腫（ＮＢ）は、小児期に最も多く見られる頭蓋外固形がんであり、幼児期に最も多く見られるがんである。米国では年間約６５０例、英国では年間１００例が発症している。神経芽細胞腫例の半数近くが２歳未満の小児で発生する。神経芽細胞腫は、交感神経系（ＳＮＳ）のいずれかの神経堤要素から生じる神経内分泌腫瘍である。神経芽細胞腫は副腎の一方から最も頻繁に発生するが、頸部、胸部、腹部、または骨盤の神経組織でも発生し得る。神経芽細胞腫は神経組織から生じるが、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍ではないことに留意されたい。 Neuroblastoma (NB) is the most common extracranial solid cancer in childhood and the most common cancer in early childhood. About 650 cases occur annually in the United States and 100 cases annually in the United Kingdom. Nearly half of neuroblastoma cases occur in children under 2 years of age. Neuroblastoma is a neuroendocrine tumor that results from any neural crest element of the sympathetic nervous system (SNS). Neuroblastoma most often occurs in one of the adrenal glands, but can also occur in the nervous tissue of the neck, chest, abdomen, or pelvis. Note that neuroblastoma originates from nervous tissue but is not a tumor of the central nervous system (CNS).

神経芽細胞腫は、未分化状態から完全に良性の細胞外観へと自然退縮を示すことが知られている数少ないヒト悪性腫瘍の１つである。
神経芽細胞腫は極度の多様性を示す疾患であり、３つのリスクカテゴリー、すなわち低リスク、中間リスク、および高リスクに層別化される。低リスク神経芽細胞腫は乳児に最も多く見られ、観察のみまたは手術により良好な転帰が一般的であるのに対し、高リスク神経芽細胞腫は、利用可能な最も集中的な集学的療法を用いても治療が成功しにくい。 Neuroblastoma is one of the few human malignancies known to exhibit spontaneous regression from an undifferentiated state to a completely benign cellular appearance.
Neuroblastoma is an extremely diverse disease that is stratified into three risk categories: low-risk, intermediate-risk, and high-risk. Low-risk neuroblastoma is most common in infants and has good outcomes by observation alone or surgery, whereas high-risk neuroblastoma is the most intensive multidisciplinary therapy available. It is difficult to succeed in treatment even if you use.

神経芽細胞腫病変が限局する場合、これは一般的に治癒可能である。しかし、疾患が進行した生後１８カ月以上の小児の長期生存は、積極的な集学的療法、例えば、集中的化学療法、手術、放射線療法、幹細胞移植、分化剤イソトレチノイン（ｉｓｏｔｒｅｎｔｉｎｏｉｎ）（１３−シス−レチノイン酸とも呼ばれる）、および抗ＧＤ２モノクローナル抗体療法を用いた抗ＧＤ２免疫療法による高頻度の免疫療法にもかかわらず不良である。 If the neuroblastoma lesion is localized, it is generally curable. However, long-term survival in children over 18 months of age with advanced disease is an aggressive multidisciplinary therapy, such as intensive chemotherapy, surgery, radiation therapy, stem cell transplantation, the differentiation agent isotrentinoin (13-). Despite the high frequency of immunotherapy with anti-GD2 immunotherapy using cis-retinoic acid), and anti-GD2 monoclonal antibody therapy, it is poor.

生物学的および遺伝学的特性が同定されており、これを古典的な臨床病期分類に加えると、治療強度を計画するために患者をリスク群に割り当てることが可能になった。これらの基準には、患者の年齢、疾患の広がりの程度、顕微鏡像、ならびにＤＮＡ倍数性およびＮ−ｍｙｃがん遺伝子増幅（Ｎ−ｍｙｃはマイクロＲＮＡを制御する）を含む遺伝的特徴が含まれる。これらの基準は、神経芽細胞腫を低リスク、中間リスク、および高リスク疾患に分類するのに使用される。最近の生物学的試験（ＣＯＧ ＡＮＢＬ００Ｂ１）は、神経芽細胞腫患者２，６８７人を分析し、リスク割り当てのスペクトラムが決定された。神経芽細胞腫例の３７％は低リスクであり、神経芽細胞腫例の１８％は中間リスクであり、神経芽細胞腫例の４５％は高リスクである。神経芽細胞腫の高および低リスクタイプは異なる機序に起因し、単に同じ機序の２つの異なる発現程度だけではないいくつかの証拠があることに留意されたい。 Biological and genetic traits have been identified that, when added to the classical clinical staging, allowed patients to be assigned to risk groups to plan treatment intensity. These criteria include patient age, degree of disease spread, microscopic image, and genetic features including DNA multiples and N-myc oncogene amplification (N-myc regulates microRNAs). .. These criteria are used to classify neuroblastoma into low-risk, intermediate-risk, and high-risk diseases. A recent biological study (COG ANBL00B1) analyzed 2,687 neuroblastoma patients and determined the spectrum of risk allocation. 37% of neuroblastoma cases are low risk, 18% of neuroblastoma cases are intermediate risk, and 45% of neuroblastoma cases are high risk. It should be noted that the high and low risk types of neuroblastoma are due to different mechanisms, and there is some evidence that is not just two different levels of expression of the same mechanism.

これらの異なるリスクカテゴリーに対する療法は、極めて異なる。
低リスク神経芽細胞腫はしばしば、治療を全くしないで観察され得、または手術単独で治癒され得る。 Therapies for these different risk categories are very different.
Low-risk neuroblastoma can often be observed without any treatment or can be cured by surgery alone.

中間リスク神経芽細胞腫は、一般的に手術および化学療法で治療される。
高リスク神経芽細胞腫は、一般的に、集中的化学療法、手術、放射線療法、骨髄／造血幹細胞移植、１３−シス−レチノイン酸（イソトレチノインまたはアキュテイン）を用いた生物製剤ベースの療法、および抗体療法（通常は、サイトカインＧＭ−ＣＳＦおよびＩＬ−２サイトカインと共に投与される）により治療される。 Intermediate-risk neuroblastoma is generally treated with surgery and chemotherapy.
High-risk neuroblastoma generally includes intensive chemotherapy, surgery, radiation therapy, bone marrow / hematopoietic stem cell transplantation, biologic-based therapy with 13-cis-retinoic acid (isotretinoin or acutane), and It is treated with antibody therapy (usually administered with the cytokines GM-CSF and IL-2 cytokines).

現在の治療により、低リスク神経芽細胞腫および中間リスク神経芽細胞腫患者は予後が極めて良好であり、治癒率は低リスク神経芽細胞腫で９０％を超え、中間リスク神経芽細胞腫では７０〜９０％治癒率である。対照的に、過去２０年間にわたる高リスク神経芽細胞腫に対する療法は、わずか約３０％の治癒率をもたらしたにすぎない。抗体療法の追加により、高リスク神経芽細胞腫の生存率は有意に上昇した。２００９年３月、２２６人の高リスク神経芽細胞腫患者による小児がん研究グループ（Ｃｈｉｌｄｒｅｎ'ｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＣＯＧ）試験の早期分析は、幹細胞移植の２年後、ｃｈｌ４．１８抗体をＧＭ−ＣＳＦおよびＩＬ−２と共に受け取るように無作為化された群の６６％が、抗体を受け取らなかった群のわずか４６％と比べて生存しており、無疾患であることを示した。無作為化は中止され、そのため試験に登録している全ての患者が該抗体療法を受け取ることができた。 With current treatment, patients with low-risk and intermediate-risk neuroblastoma have a very good prognosis, with a cure rate of over 90% for low-risk neuroblastoma and 70 for intermediate-risk neuroblastoma. ~ 90% cure rate. In contrast, therapy for high-risk neuroblastoma over the last 20 years has resulted in a cure rate of only about 30%. The addition of antibody therapy significantly increased the survival rate of high-risk neuroblastoma. In March 2009, an early analysis of the Children's Oncology Group (COG) study of 226 high-risk neuroblastoma patients showed that two years after stem cell transplantation, the chl4.18 antibody was GM. -66% of the group randomized to receive with CSF and IL-2 were alive and disease-free compared to only 46% of the group that did not receive the antibody. Randomization was discontinued so that all patients enrolled in the study were able to receive the antibody therapy.

組み合わせて使用される化学療法剤は、神経芽細胞腫に対して有効であることが見出されている。誘導および幹細胞移植前処置に一般的に使用される薬剤は、白金化合物（シスプラチン、カルボプラチン）、アルキル化剤（シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤）およびビンカアルカロイド（ビンクリスチン）である。いくつかのより新しいレジメンには、誘導におけるトポイソメラーゼＩ阻害剤（トポテカンおよびイリノテカン）が含まれ、再発疾患に対して有効であることが見出されている。 Chemotherapeutic agents used in combination have been found to be effective against neuroblastoma. Commonly used agents for induction and pretreatment for stem cell transplantation are platinum compounds (cisplatin, carboplatin), alkylating agents (cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, topoisomerase II inhibitors) and vinca alkaloids (vinca alkaloid). be. Several newer regimens include topoisomerase I inhibitors (topotecan and irinotecan) in induction and have been found to be effective against recurrent disease.

しかし、神経芽細胞腫に対して有効な新たな方法および組成物に対するニーズが存在する。 However, there is a need for new methods and compositions that are effective against neuroblastoma.

本発明によれば、タウロリジンの選択された加水分解産物が、神経芽細胞腫を治療するのに使用される。タウロリジンの選択された加水分解産物は、
タウリンアミド；
タウラルタム；
メチレングリコール；
タウラルタム：タウリンアミドの比が１：７のタウラルタムおよびタウリンアミド；ならびに
タウラルタム：タウリンアミド：メチレングリコールの比が１：７：１のタウラルタム、タウリンアミドおよびメチレングリコール
からなる群から少なくとも１つを含み得る。 According to the present invention, selected hydrolyzates of taurolidine are used to treat neuroblastoma. The selected hydrolyzate of taurolidine is
Taurine amide;
Taural Tam;
Methylene glycol;
It may contain at least one from the group consisting of tauraltum and taurine amide with a taural tom: taurine amide ratio of 1: 7; and taural tam, taurine amide and methylene glycol with a taural tom: taurine amide: methylene glycol ratio of 1: 7: 1. ..

タウリンアミドは、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、５ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる。 Taurine amide is in the dose range of 5 mg / kg to 280 mg / kg, with an optimal range of 5 mg / kg to 60 mg / kg, once daily to once a week for an effective period based on the individual patient's response. Given.

タウラルタムは、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、５ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる。 Tauraltum is given once daily to once a week for an effective period based on the individual patient's response, with a dosage range of 5 mg / kg to 280 mg / kg and an optimal range of 5 mg / kg to 60 mg / kg. Be done.

メチレングリコールは、２．５ｍｇ／ｋｇ〜１６０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、２．５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる。 Methylene glycol is available once daily to 1 in a dose range of 2.5 mg / kg to 160 mg / kg and an optimal range of 2.5 mg / kg to 30 mg / kg over an effective period based on the response of the individual patient. Given once a week.

タウラルタムおよびタウリンアミド（タウラルタム：タウリンアミドの比が１：７）は、タウラルタム５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、タウリンアミド５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇ、最適範囲３５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇと組み合わされて、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる。 Tauraltam and taurinamide (tauraltam: taurinamide ratio 1: 7) are in the tauraltam 5 mg / kg to 280 mg / kg dose range, with an optimal range of 5 mg / kg to 40 mg / kg, and taurinamide 5 mg / kg to 280 mg. In combination with / kg, an optimal range of 35 mg / kg to 40 mg / kg, given once daily to once a week for an effective period based on the individual patient's response.

タウラルタム、タウリンアミドおよびメチレングリコール（タウラルタム：タウリンアミド：メチレングリコールの比が１：７：１）は、タウラルタム５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、最適範囲３５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇでのタウリンアミドと組み合わされ、さらに２．５ｍｇ／ｋｇ〜１６０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、最適範囲５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇでのメチレングリコールと組み合わされて、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる。 Tauraltum, taurinamide and methylene glycol (tauraltam: taurinamide: methylene glycol ratio 1: 7: 1) are in the tauraltam 5 mg / kg to 280 mg / kg dosage range and the optimum range of 5 mg / kg to 40 mg / kg. Combined with taurine amide in a dose range of 5, mg / kg to 280 mg / kg, optimal range of 35 mg / kg to 40 mg / kg, and further in a dose range of 2.5 mg / kg to 160 mg / kg, optimal range of 5 mg / kg. Combined with methylene glycol at ~ 40 mg / kg, given once daily to once a week for an effective period based on the individual patient's response.

本発明の１つの好ましい形態では、選択された加水分解産物（すなわち、活性成分）は、早期分解せずに神経芽細胞腫の部位に達することができるように、「遮蔽形態」で全身的に送達されてもよい。 In one preferred form of the invention, the selected hydrolyzate (ie, the active ingredient) is systemically in a "shielded form" so that it can reach the site of neuroblastoma without premature degradation. It may be delivered.

より具体的には、本発明の１つの好ましい形態では、加水分解産物はナノ粒子の形態で送達されてもよく、ナノ粒子は、加水分解産物のコアと、ナノ粒子が腫瘍部位に到着する前の加水分解産物の早すぎる露出を防ぐように構成されている外側コーティングとを含む。外側コーティングは、腫瘍部位で加水分解産物を元の状態のまま放出するように、ナノ粒子が挿入部位から腫瘍部位へ移動するにつれて分解する。本発明の１つの好ましい形態では、コーティングは、ナノ粒子が挿入部位から腫瘍部位へ移動するにつれて分解する吸収性（absorbable）ポリマーまたは脂質を含む。 More specifically, in one preferred embodiment of the invention, the hydrolyzate may be delivered in the form of nanoparticles, the nanoparticles being the core of the hydrolyzate and before the nanoparticles arrive at the tumor site. Includes an outer coating that is configured to prevent premature exposure of the hydrolyzate. The outer coating decomposes as the nanoparticles move from the insertion site to the tumor site so that the hydrolyzate is released in its original state at the tumor site. In one preferred embodiment of the invention, the coating comprises an absorbable polymer or lipid that degrades as the nanoparticles migrate from the insertion site to the tumor site.

本発明の別の形態では、加水分解産物は、活性成分の分解を遅らせるように構成されているポリマー系を使用して送達されてもよい。限定するものではないが例として、加水分解産物は、活性成分の分解の早発を遅らせるために、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を使用して「ペグ化」されてもよい。 In another embodiment of the invention, the hydrolyzate may be delivered using a polymeric system configured to delay the degradation of the active ingredient. By way of example, but not limited to, the hydrolyzate may be "pegged" using polyethylene glycol (PEG) to delay the early onset of decomposition of the active ingredient.

タウロリジンの選択された加水分解産物は、単剤かまたは他の腫瘍崩壊剤（oncolytic agent）および／もしくは放射線療法との組み合わせのどちらかとして、全身的に与えることができる。 The selected hydrolyzate of taurolidine can be given systemically either as a single agent or in combination with other oncolytic agents and / or radiation therapy.

本発明のこれらのおよび他の目的および特徴は、同様の数字が同様の部分を指す添付図面と共に考慮されるべき本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明によって、より完全に開示されまたは明らかにされるであろう。 These and other objectives and features of the invention are more fully disclosed or apparent by the following detailed description of preferred embodiments of the invention that similar numbers should be considered with accompanying drawings pointing to similar parts. Will be.

図１は、インビトロでの（インビボではなく）健康なリンパ球と比べて、白血病細胞株がタウロリジンの作用に対してより感受性であるらしいことを示すグラフである。FIG. 1 is a graph showing that leukemia cell lines appear to be more sensitive to the action of taurolidine compared to healthy lymphocytes (not in vivo). 図２は、インビトロでの（インビボではなく）健康な線維芽細胞（グラフのＢＪ）と比べた場合、神経芽細胞腫細胞株が、タウロリジンによる生存率の低下に対してより感受性であることを示すグラフである。Figure 2 shows that neuroblastoma cell lines are more susceptible to taurolidine-induced reduction in survival when compared to healthy fibroblasts (not in vivo) in vitro (BJ in the graph). It is a graph which shows. 図３は、ＣＢ５７ ＳＣＩＤマウスに皮下移植された神経芽細胞腫細胞株由来の測定可能な腫瘍を有するＣＢ５７ ＳＣＩＤマウスに与えられたタウロリジンが、インビボで（インビトロではなく）ＩＭＲ５腫瘍における効力、およびＳＫ−Ｎ−ＡＳ腫瘍における測定可能な効力を有することを示すグラフまたは写真である。FIG. 3 shows the efficacy of taurolidine given to CB57 SCID mice with measurable tumors from a neuroblastoma cell line subcutaneously transplanted into CB57 SCID mice in vivo (not in vitro) in IMR5 tumors, and SK. -A graph or photograph showing measurable efficacy in N-AS tumors. 図４は、ＣＢ５７ ＳＣＩＤマウスに皮下移植された神経芽細胞腫細胞株由来の測定可能な腫瘍を有するＣＢ５７ ＳＣＩＤマウスに与えられたタウロリジンが、インビボで（インビトロではなく）ＩＭＲ５腫瘍における効力、およびＳＫ−Ｎ−ＡＳ腫瘍における測定可能な効力を有することを示すグラフまたは写真である。FIG. 4 shows the efficacy of taurolidine given to CB57 SCID mice with measurable tumors from a neuroblastoma cell line subcutaneously transplanted into CB57 SCID mice in vivo (not in vitro) in IMR5 tumors, and SK. -A graph or photograph showing measurable efficacy in N-AS tumors. 図５は、ＣＢ５７ ＳＣＩＤマウスに皮下移植された神経芽細胞腫細胞株由来の測定可能な腫瘍を有するＣＢ５７ ＳＣＩＤマウスに与えられたタウロリジンが、インビボで（インビトロではなく）ＩＭＲ５腫瘍における効力、およびＳＫ−Ｎ−ＡＳ腫瘍における測定可能な効力を有することを示すグラフまたは写真である。FIG. 5 shows the efficacy of taurolidine given to CB57 SCID mice with measurable tumors from a neuroblastoma cell line subcutaneously transplanted into CB57 SCID mice in vivo (not in vitro) in IMR5 tumors, and SK. -A graph or photograph showing measurable efficacy in N-AS tumors. 図６は、ＣＢ５７ ＳＣＩＤマウスに皮下移植された神経芽細胞腫細胞株由来の測定可能な腫瘍を有するＣＢ５７ ＳＣＩＤマウスに与えられたタウロリジンが、インビボで（インビトロではなく）ＩＭＲ５腫瘍における効力、およびＳＫ−Ｎ−ＡＳ腫瘍における測定可能な効力を有することを示すグラフまたは写真である。FIG. 6 shows the efficacy of taurolidine given to CB57 SCID mice with measurable tumors from a neuroblastoma cell line subcutaneously transplanted into CB57 SCID mice in vivo (not in vitro) in IMR5 tumors, and SK. -A graph or photograph showing measurable efficacy in N-AS tumors. 図７は、同様に神経芽細胞腫に由来する異なる細胞株（ＳＫ−Ｎ−ＡＳ）を有するマウスを治療するためにタウロリジンが投与された場合、腫瘍サイズの統計的に有意な減少が達成されたが、全生存率は対照と有意には異ならなかったことを示すグラフである。FIG. 7 shows that a statistically significant reduction in tumor size was achieved when taurolidine was administered to treat mice with different cell lines (SK-N-AS), also derived from neuroblastoma. However, it is a graph showing that the overall survival rate was not significantly different from that of the control. 図８は、同様に神経芽細胞腫に由来する異なる細胞株（ＳＫ−Ｎ−ＡＳ）を有するマウスを治療するためにタウロリジンが投与された場合、腫瘍サイズの統計的に有意な減少が達成されたが、全生存率は対照と有意には異ならなかったことを示すグラフである。FIG. 8 shows that a statistically significant reduction in tumor size was achieved when taurolidine was administered to treat mice with different cell lines (SK-N-AS), also derived from neuroblastoma. However, it is a graph showing that the overall survival rate was not significantly different from that of the control. 図９は、タウロリジンの加水分解の機序を例示する図である。FIG. 9 is a diagram illustrating the mechanism of hydrolysis of taurolidine. 図１０は、タウリンアミドの平均薬物動態パラメータを示す表である。FIG. 10 is a table showing the average pharmacokinetic parameters of taurine amide. 図１１は、タウラルタムの平均薬物動態パラメータを示す表である。FIG. 11 is a table showing the average pharmacokinetic parameters of tauraltum.

タウロリジンは、作用機序および抗菌スペクトルが公開されている周知の抗菌薬である。タウロリジンは循環中で不安定であり、それ故に全身性感染症に対する開発は成功していない。タウロリジンは、腹膜炎のための局所適用、およびカテーテルロック溶液として注入される場合は感染症の予防において効力を示している。 Taurolidine is a well-known antibacterial agent whose mechanism of action and antibacterial spectrum have been published. Taurolidine is circulatory and unstable and therefore has not been successfully developed for systemic infections. Taurolidine has been shown to be effective in topical application for peritonitis and in the prevention of infections when injected as a catheter lock solution.

タウロリジンは近年、腫瘍溶解活性について研究されており、標準的な化学療法と組み合わせてまたは単独で培養細胞株に対して阻害効果を有することが見出された。インビトロ阻害濃度は臨床的に達成可能であるという主張にもかかわらず、唯一公開されているヒト薬物動態試験では、タウロリジン５グラムが２０分間の注入によって静脈内に投与された場合、健康なボランティアにおいて測定可能な濃度のタウロリジンは示されなかった。これは、哺乳動物の身体に全身投与される場合、タウロリジンの迅速な加水分解によるものであると考えられている。 Taurolidine has recently been studied for oncolytic activity and has been found to have inhibitory effects on cultured cell lines in combination with standard chemotherapy or alone. Despite the claim that in vitro inhibition levels are clinically achievable, the only published human pharmacokinetic study found that 5 grams of taurolidine was given intravenously by a 20-minute infusion in healthy volunteers. No measurable concentration of taurolidine was shown. This is believed to be due to the rapid hydrolysis of taurolidine when administered systemically to the mammalian body.

インビトロでの（インビボではなく）健康なリンパ球と比べて、白血病細胞株は、タウロリジンの作用に対してより感受性であるらしいことが見出されている。図１参照のこと。 It has been found that leukemia cell lines appear to be more sensitive to the action of taurolidine compared to healthy lymphocytes (not in vivo) in vitro. See Figure 1.

インビトロでの（インビボではなく）健康な線維芽細胞と比べた場合、神経芽細胞腫細胞株は、タウロリジンによる生存率の低下に対してより感受性であることも見出されている。図２参照のこと。 Neuroblastoma cell lines have also been found to be more susceptible to taurolidine-induced reductions in viability when compared to healthy fibroblasts (in vivo). See Figure 2.

さらに、ＣＢ５７ ＳＣＩＤマウスに皮下移植された神経芽細胞腫細胞株由来の測定可能な腫瘍を有するＣＢ５７ ＳＣＩＤマウスに与えられたタウロリジンは、インビボで（インビトロではなく）ＩＭＲ５腫瘍における効力、およびＳＫ−Ｎ−ＡＳ腫瘍における測定可能な効力を示した。図３〜６参照のこと。 In addition, taurolidine given to CB57 SCID mice with measurable tumors derived from neuroblastoma cell lines subcutaneously transplanted into CB57 SCID mice has efficacy in IMR5 tumors in vivo (not in vitro), and SK-N. -It showed measurable efficacy in AS tumors. See Figures 3-6.

神経芽細胞腫細胞株に対するインビトロでの効力は、図２（神経上皮腫細胞株であるＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞株のみが、５０％より低い細胞生存率である）に見られるように、テストされた最も高い２つの濃度、すなわち、４０マイクロモル超［１モル／リットル×２８４ｇｍ／モル×１モル／１，０００，０００マイクロモル×４０マイクロモル×１０００ｍｇ／グラム＝１１ｍｇ／リットル＝１１ｍｃｇ／ｍＬ］で見られることに留意されたい。ＩＣ５０値は、神経芽細胞腫細胞株については８０〜１４０マイクロモルであり、正常な線維芽細胞については２００マイクロモルである（図２参照のこと）。 In vitro efficacy against neuroblastoma cell lines was tested, as seen in FIG. 2 (only the neuroepithelium cell line SK-N-MC cell line has a cell viability of less than 50%). The two highest concentrations were: over 40 micromoles [1 mol / liter x 284 gm / mol x 1 mol / 1,000,000 micromol x 40 micromol x 1000 mg / gram = 11 mg / liter = 11 mcg / mL. ] Please note that it can be seen. IC50 values are 80-140 micromoles for neuroblastoma cell lines and 200 micromoles for normal fibroblasts (see FIG. 2).

インビトロでのＩＲＭ５の比較的高いＩＣ５０にもかかわらず（図２）、インビボでのＩＭＲ５細胞移植物のタウロリジン治療で観察された効力（図３〜６）は、タウロリジンの加水分解産物が、独立した抗腫瘍活性を有する可能性があるという結論を支持するものである。言い換えれば、インビボでの神経芽細胞腫細胞のタウロリジン治療は、インビトロでの神経芽細胞腫細胞のタウロリジン治療より有意に有効であるようである。タウロリジンは、インビボで代謝されてタウロリジン加水分解産物になることが知られているため、これは、タウロリジンの加水分解産物が神経芽細胞腫細胞に対して有意な抗腫瘍活性を有する可能性があるという結論を支持することになろう。実際に、タウロリジンの加水分解産物は、加水分解されていないタウロリジンより神経芽細胞腫細胞に対して高い効力を有するということになり得る。 Despite the relatively high IC50 of IRM5 in vitro (FIG. 2), the efficacy observed in in vivo treatment of taurolidine for IMR5 cell transplants (FIGS. 3-6) was independent of the taurolidine hydrolyzate. It supports the conclusion that it may have antitumor activity. In other words, in vivo treatment of neuroblastoma cells with taurolidine appears to be significantly more effective than in vitro treatment of neuroblastoma cells with taurolidine. This is because taurolidine hydrolysates may have significant antitumor activity against neuroblastoma cells, as taurolidine is known to be metabolized in vivo to taurolidine hydrolysates. Will support the conclusion. In fact, the hydrolyzed product of taurolidine can be said to be more potent against neuroblastoma cells than unhydrolyzed taurolidine.

腫瘍サイズの統計的に有意な減少は、同様に神経芽細胞腫に由来する異なる細胞株（ＳＫ−Ｎ−ＡＳ）を有するマウスを治療するためにタウロリジンが投与された場合に達成されるが、該腫瘍を移植されたマウスの全生存率は、対照と統計的には異ならなかった。図７および８参照のこと。 A statistically significant reduction in tumor size is achieved when taurolysin is administered to treat mice with different cell lines (SK-N-AS), also derived from neuroblastoma. Overall survival in mice transplanted with the tumor was not statistically different from controls. See FIGS. 7 and 8.

現在、タウロリジンの選択された加水分解産物は、神経芽細胞腫を治療するのに使用され得ることが発見されている。タウロリジンの加水分解の機序は、図９に示されている。神経芽細胞腫を治療するのに使用され得るタウロリジンの選択された加水分解産物は、
タウリンアミド；
タウラルタム（ｔａｕｒｕｌｔｕｍ）；
メチレングリコール；
タウラルタム：タウリンアミドの比が１：７のタウラルタムおよびタウリンアミド；ならびに
タウラルタム：タウリンアミド：メチレングリコールの比が１：７：１のタウラルタム、タウリンアミドおよびメチレングリコール
からなる群から少なくとも１つを含み得る。 It has now been discovered that selected hydrolyzates of taurolidine can be used to treat neuroblastoma. The mechanism of taurolidine hydrolysis is shown in FIG. Selected hydrolysates of taurolidine that can be used to treat neuroblastoma are:
Taurine amide;
Taurultum;
Methylene glycol;
It may contain at least one from the group consisting of tauraltum and taurine amide with a taural tom: taurine amide ratio of 1: 7; and taural tam, taurine amide and methylene glycol with a taural tom: taurine amide: methylene glycol ratio of 1: 7: 1. ..

タウリンアミドは、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、５ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる。タウリンアミドの平均薬物動態パラメータは図１０に示されている。 Taurine amide is in the dose range of 5 mg / kg to 280 mg / kg, with an optimal range of 5 mg / kg to 60 mg / kg, once daily to once a week for an effective period based on the individual patient's response. Given. The average pharmacokinetic parameters of taurine amide are shown in FIG.

タウラルタムは、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、５ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる。タウラルタムの平均薬物動態パラメータは図１１に示されている。 Tauraltum is given once daily to once a week for an effective period based on the individual patient's response, with a dosage range of 5 mg / kg to 280 mg / kg and an optimal range of 5 mg / kg to 60 mg / kg. Be done. The average pharmacokinetic parameters of tauraltum are shown in FIG.

メチレングリコールは、２．５ｍｇ／ｋｇ〜１６０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、２．５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる。 Methylene glycol is available once daily to 1 in a dose range of 2.5 mg / kg to 160 mg / kg and an optimal range of 2.5 mg / kg to 30 mg / kg over an effective period based on the response of the individual patient. Given once a week.

タウラルタムおよびタウリンアミド（タウラルタム：タウリンアミドの比が１：７）は、タウラルタム５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、タウリンアミド５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇ、最適範囲３５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇと組み合わされて、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる。 Tauraltam and taurinamide (tauraltam: taurinamide ratio 1: 7) are in the tauraltam 5 mg / kg to 280 mg / kg dose range, with an optimal range of 5 mg / kg to 40 mg / kg, and taurinamide 5 mg / kg to 280 mg. In combination with / kg, an optimal range of 35 mg / kg to 40 mg / kg, given once daily to once a week for an effective period based on the individual patient's response.

タウラルタム、タウリンアミドおよびメチレングリコール（タウラルタム：タウリンアミド：メチレングリコールの比が１：７：１）は、タウラルタム５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、最適範囲３５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇでのタウリンアミドと組み合わされて、さらに２．５ｍｇ／ｋｇ〜１６０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、最適範囲５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇでのメチレングリコールと組み合わされて、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる。 Tauraltum, taurinamide and methylene glycol (tauraltam: taurinamide: methylene glycol ratio 1: 7: 1) are in the tauraltam 5 mg / kg to 280 mg / kg dosage range and the optimum range of 5 mg / kg to 40 mg / kg. Combined with taurine amide in a dose range of 5, mg / kg to 280 mg / kg, optimal range of 35 mg / kg to 40 mg / kg, an additional dose range of 2.5 mg / kg to 160 mg / kg, optimal range of 5 mg / kg. Combined with methylene glycol at kg-40 mg / kg, it is given once daily to once a week for an effective period based on the individual patient's response.

加水分解産物の用量選択は、次のように計算された：
ＡＵＣ ０−ｉｎｆタウラルタム／ＡＵＣ ０−ｉｎｆタウリンアミド＝４２．９／３１２．７
＝０．１４
分子量差は１個のメチル基のみであるため、重量ベースのＡＵＣの使用は補正される必要がない。したがって、タウラルタムおよびタウリンアミドを組み合わせて与える場合の目標の比は、０．１４または１：７である。ならびにタウラルタムおよびタウリンアミドおよびメチレングリコールを組み合わせて与える場合の目標の比は、１：７：１である。 The dose selection of the hydrolyzate was calculated as follows:
AUC 0-inf taural tom / AUC 0-inf taurine amide = 42.9 / 312.7
= 0.14
Since the molecular weight difference is only one methyl group, the use of weight-based AUC does not need to be corrected. Therefore, the target ratio when given in combination with tauraltum and taurine amide is 0.14 or 1: 7. And the target ratio when given in combination with tauraltum and taurine amide and methylene glycol is 1: 7: 1.

有効投与量は、式：
［ヒト等価用量＝マウスｍｇ／ｋｇ用量×１成人／１２マウス×２５小児ＢＳＡ比／３７成人ＢＳＡ比＝小児用量ｍｇ／ｋｇ
（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ｄｒｕｇｓ／ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ｕｃｍ０７８９３２．ｐｄｆ）
を使用して、有効マウス用量からヒト等価投与量を算出して算出された。 The effective dose is the formula:
[Human equivalent dose = mouse mg / kg dose x 1 adult / 12 mouse x 25 pediatric BSA ratio / 37 adult BSA ratio = pediatric dose mg / kg
(Https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm078932.pdf)
Was calculated by calculating the human equivalent dose from the effective mouse dose.

本発明の１つの好ましい形態では、選択された加水分解産物（活性成分）は、神経芽細胞腫の部位に達することができるように「遮蔽形態」で全身的に送達されて、早期分解を避けることができる。 In one preferred embodiment of the invention, the selected hydrolyzate (active ingredient) is systemically delivered in a "shielded form" so that it can reach the site of neuroblastoma, avoiding premature degradation. be able to.

より具体的には、本発明の１つの好ましい形態では、加水分解産物はナノ粒子の形態で送達されてもよく、ナノ粒子は、加水分解産物のコアと、ナノ粒子が腫瘍部位に到着する前の加水分解産物の早すぎる露出を防ぐように構成されている外側コーティングとを含む。外側コーティングは、腫瘍部位で加水分解産物を元の状態のまま放出するように、ナノ粒子が挿入部位から腫瘍部位へ移動するにつれて分解する。本発明の１つの好ましい形態では、コーティングは、ナノ粒子が挿入部位から腫瘍部位へ移動するにつれて分解する吸収性ポリマーまたは脂質を含む。限定するものではないが例として、コーティングは、ｌ−ラクチド、グリコリド、ｅ−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、およびトリメチレンカーボネートから構築されるポリマーに由来するコポリマーおよび多量体の組み合わせから作成することができる。コーティングはまた、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのグリコールと結合されてもよく、グリコールは直鎖構造または分岐構造のどちらかであってもよい。 More specifically, in one preferred embodiment of the invention, the hydrolyzate may be delivered in the form of nanoparticles, the nanoparticles being the core of the hydrolyzate and before the nanoparticles arrive at the tumor site. Includes an outer coating that is configured to prevent premature exposure of the hydrolyzate. The outer coating decomposes as the nanoparticles move from the insertion site to the tumor site so that the hydrolyzate is released in its original state at the tumor site. In one preferred embodiment of the invention, the coating comprises an absorbent polymer or lipid that degrades as the nanoparticles migrate from the insertion site to the tumor site. By way of example, but not limited to, coatings can be made from a combination of copolymers and multimers derived from polymers constructed from l-lactide, glycolide, e-caprolactone, p-dioxanone, and trimethylene carbonate. .. The coating may also be attached to glycols such as polyethylene glycol (PEG), which may be either linear or branched.

所望であれば、ナノ粒子は、賦形剤（例えば、ナノ粒子内の加水分解産物の加水分解安定性を高める緩衝液）を含んでもよい。
さらに、所望であれば、ナノ粒子は、神経芽細胞腫の治療のために加水分解産物の効力を改善するために、ナノ粒子の標的を神経芽細胞腫の部位に向けるように構成されているコーティングをさらに含むことができる。本発明の１つの好ましい形態では、コーティングは、ナノ粒子の送達標的を特定の組織に向けるように構成されている結合分子を含む。限定するものではないが例として、ナノ粒子のコーティングは、ナノ粒子を神経組織（例えば、神経芽細胞腫腫瘍）に結合させるための、Ｎ型カルシウムチャネルに対するモノクローナル抗体（例えば、抗Ｎ型カルシウムチャネル細胞外表面Ｆａｂ断片）を含む。 If desired, the nanoparticles may contain excipients (eg, buffers that enhance the hydrolysis stability of the hydrolyzate within the nanoparticles).
In addition, if desired, the nanoparticles are configured to target the nanoparticles to the site of the neuroblastoma in order to improve the efficacy of the hydrolyzate for the treatment of neuroblastoma. Further coatings can be included. In one preferred embodiment of the invention, the coating comprises a binding molecule that is configured to direct the delivery target of the nanoparticles to a particular tissue. By way of example, but not limited to, coating of nanoparticles is a monoclonal antibody against N-type calcium channels (eg, anti-N-type calcium channels) for binding nanoparticles to nervous tissue (eg, neuroblastoma tumors). Includes extracellular surface Fab fragments).

本発明の別の形態では、加水分解産物は、活性成分の分解を遅らせるおよび／または活性成分の放出特性を最適化するように構成されているポリマー系を使用して送達されてもよい。限定するものではないが例として、加水分解産物は、活性成分の分解の早発を遅らせるおよび／または活性成分の放出特性を最適化するために、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を使用して「ペグ化」されてもよい。 In another embodiment of the invention, the hydrolyzate may be delivered using a polymeric system that is configured to delay the degradation of the active ingredient and / or optimize the release properties of the active ingredient. By way of example, but not limited to, hydrolysates are "pegylated" using polyethylene glycol (PEG) to delay the early onset of decomposition of the active ingredient and / or to optimize the release properties of the active ingredient. May be done.

タウロリジンの選択された加水分解産物は、単剤かまたは他の腫瘍崩壊剤および／もしくは放射線療法との組み合わせのどちらかとして、全身的に与えることができる。全身送達のためにタウロリジンの加水分解産物と組み合わせることができる腫瘍崩壊剤の例は、白金化合物（シスプラチン、カルボプラチン）、アルキル化剤（シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤）、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン）、およびトポイソメラーゼＩ阻害剤（トポテカンおよびイリノテカン）である。 The selected hydrolyzate of taurolidine can be given systemically either as a single agent or in combination with other tumor disintegrating agents and / or radiation therapy. Examples of tumor disintegrants that can be combined with taurolysin hydrolyzates for systemic delivery include platinum compounds (cisplatin, carboplatin), alkylating agents (cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, topoisomerase II inhibitors). Vinca alkaloid (vincristine), and topoisomerase I inhibitors (topotecan and irinotecan).

変更
本発明は、特定の例示的な好ましい実施形態に関して記載されてきたが、本発明がそのように限定されないこと、ならびに本発明の範囲内において、上記で論じられた好ましい実施形態への多くの追加、削除および変更がなされ得ることが、当業者には容易に理解され、認識されるであろう。 Modifications The invention has been described with respect to certain exemplary preferred embodiments, but the invention is not so limited, and within the scope of the invention, many to the preferred embodiments discussed above. Those skilled in the art will readily understand and recognize that additions, deletions and changes can be made.

Claims (27)

神経芽細胞腫を治療する方法であって、
タウリンアミド；
タウラルタム；
メチレングリコール；
タウラルタム：タウリンアミドの比が１：７のタウラルタムおよびタウリンアミド；ならびに
タウラルタム：タウリンアミド：メチレングリコールの比が１：７：１のタウラルタム、タウリンアミドおよびメチレングリコール
からなる群からの少なくとも１つからなる組成物を患者に投与するステップを含む、方法。 A method of treating neuroblastoma
Taurine amide;
Taural Tam;
Methylene glycol;
It consists of at least one from the group consisting of tauraltum, taurine amide and methylene glycol having a taural tom: taurine amide ratio of 1: 7; and taural tom: taurine amide: methylene glycol ratio of 1: 7: 1. A method comprising the step of administering the composition to a patient. 前記組成物がタウリンアミドからなる、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein the composition comprises taurine amide. 用量範囲が、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇである、請求項２に記載の方法。 The method of claim 2, wherein the dose range is 5 mg / kg to 280 mg / kg once daily to once a week over a valid period based on the response of the individual patient. 用量範囲が、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回、最適には５ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇである、請求項３に記載の方法。 The method of claim 3, wherein the dose range is from once daily to once a week, optimally 5 mg / kg to 60 mg / kg, over an effective period of time based on the response of the individual patient. 前記組成物が、腫瘍崩壊剤および／または放射線療法と併用して投与される、請求項２に記載の方法。 The method of claim 2, wherein the composition is administered in combination with a tumor disintegrant and / or radiation therapy. 前記組成物がタウラルタムからなる、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein the composition comprises tauraltum. 用量範囲が、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇである、請求項６に記載の方法。 The method of claim 6, wherein the dose range is 5 mg / kg to 280 mg / kg once daily to once a week for a valid period based on the response of the individual patient. 用量範囲が、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回、最適には５ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇである、請求項７に記載の方法。 The method of claim 7, wherein the dose range is from once daily to once a week, optimally 5 mg / kg to 60 mg / kg, over an effective period of time based on the response of the individual patient. 前記組成物が、腫瘍崩壊剤および／または放射線療法と併用して投与される、請求項６に記載の方法。 The method of claim 6, wherein the composition is administered in combination with a tumor disintegrant and / or radiation therapy. 前記組成物がメチレングリコールからなる、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein the composition comprises methylene glycol. 用量範囲が、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回、２．５ｍｇ／ｋｇ〜１６０ｍｇ／ｋｇである、請求項１０に記載の方法。 10. The method of claim 10, wherein the dose range is 2.5 mg / kg to 160 mg / kg once daily to once a week over a valid period based on the response of the individual patient. 用量範囲が、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回、最適には２．５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇである、請求項１１に記載の方法。 11. The method of claim 11, wherein the dose range is from once daily to once a week, optimally 2.5 mg / kg to 30 mg / kg, over an effective period of time based on the response of the individual patient. 前記組成物が、腫瘍崩壊剤および／または放射線療法と併用して投与される、請求項１０に記載の方法。 10. The method of claim 10, wherein the composition is administered in combination with a tumor disintegrant and / or radiation therapy. 前記組成物が、タウラルタム：タウリンアミドの比が１：７のタウラルタムおよびタウリンアミドからなる、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein the composition comprises tauraltum and taurine amide having a taural tom: taurine amide ratio of 1: 7. タウラルタムおよびタウリンアミド（タウラルタム：タウリンアミドの比が１：７）が、タウラルタム５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、タウリンアミド５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇ、最適範囲３５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇと組み合わされて、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる、請求項１４に記載の方法。 Tauraltam and taurinamide (tauraltam: taurinamide ratio 1: 7) are in the optimum range of tauraltam 5 mg / kg to 280 mg / kg, 5 mg / kg to 40 mg / kg, and taurinamide 5 mg / kg to 280 mg. The method of claim 14, wherein in combination with an optimal range of 35 mg / kg to 40 mg / kg, given once daily to once a week for a valid period based on the response of the individual patient. 前記組成物が、腫瘍崩壊剤および／または放射線療法と併用して投与される、請求項１４に記載の方法。 14. The method of claim 14, wherein the composition is administered in combination with a tumor disintegrant and / or radiation therapy. 前記組成物が、タウラルタム：タウリンアミド：メチレングリコールの比が１：７：１のタウラルタム、タウリンアミドおよびメチレングリコールからなる、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein the composition comprises tauraltum, taurine amide and methylene glycol having a taural tom: taurine amide: methylene glycol ratio of 1: 7: 1. タウラルタム、タウリンアミドおよびメチレングリコール（タウラルタム：タウリンアミド：メチレングリコールの比が１：７：１）が、タウラルタム５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、タウリンアミド５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、最適範囲３５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇと組み合わされ、さらに、２．５ｍｇ／ｋｇ〜１６０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、最適範囲５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇでのメチレングリコールと組み合わされて、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる、請求項１７に記載の方法。 Tauraltam, taurinamide and methylene glycol (tauraltam: taurinamide: methylene glycol ratio 1: 7: 1) in the tauraltam 5 mg / kg to 280 mg / kg dosage range, 5 mg / kg to 40 mg / kg optimal range. , Taurinamide 5 mg / kg to 280 mg / kg dose range, optimal range 35 mg / kg to 40 mg / kg combined, and further 2.5 mg / kg to 160 mg / kg dose range, optimal range 5 mg / kg to 17. The method of claim 17, wherein in combination with methylene glycol at 40 mg / kg, given once daily to once a week for an effective period based on the response of the individual patient. 前記組成物が、腫瘍崩壊剤および／または放射線療法と併用して投与される、請求項１７に記載の方法。 17. The method of claim 17, wherein the composition is administered in combination with a tumor disintegrant and / or radiation therapy. 前記組成物が、非経口送達、筋肉内送達および静脈内送達からなる群からの１つを使用して患者に送達される、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein the composition is delivered to a patient using one from the group consisting of parenteral delivery, intramuscular delivery and intravenous delivery. 前記組成物が、ナノ粒子に含められており、さらにナノ粒子は、ナノ粒子が腫瘍部位に達するまで前記組成物の加水分解を遅らせるように構成されている、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein the composition is included in the nanoparticles, which are configured to delay hydrolysis of the composition until the nanoparticles reach the tumor site. ナノ粒子が、前記組成物のコアと外側コーティングとを含み、外側コーティングが、ナノ粒子が腫瘍部位に到着する前の前記組成物の露出を防ぐように構成されている、請求項２１に記載の方法。 21. The composition of claim 21, wherein the nanoparticles include a core of the composition and an outer coating, wherein the outer coating is configured to prevent exposure of the composition before the nanoparticles reach the tumor site. Method. 外側コーティングが、ナノ粒子が挿入部位から腫瘍部位へ移動するにつれて分解する吸収性ポリマーまたは脂質を含む、請求項２２に記載の方法。 22. The method of claim 22, wherein the outer coating comprises an absorbent polymer or lipid that degrades as the nanoparticles migrate from the insertion site to the tumor site. 前記組成物が、前記組成物の加水分解を遅らせるように構成されているポリマー系を使用して送達される、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein the composition is delivered using a polymeric system configured to delay the hydrolysis of the composition. 前記組成物の加水分解の早発を遅らせるために、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を使用して前記組成物が「ペグ化」される、請求項２４に記載の方法。 24. The method of claim 24, wherein the composition is "pegged" using polyethylene glycol (PEG) to delay the premature hydrolysis of the composition. 前記組成物が、タウリンアミド、タウラルタムおよびメチレングリコールからなる群からの少なくとも２つを含む、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein the composition comprises at least two from the group consisting of taurine amide, taural tam and methylene glycol. 前記組成物が、タウリンアミド、タウラルタムおよびメチレングリコールからなる群からの３つ全てを含む、請求項１に記載の方法。
The method of claim 1, wherein the composition comprises all three from the group consisting of taurine amide, taural tam and methylene glycol.
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