JPH1081631A - Suppressor for carcino metastasis or relapse - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain the subject pharmaceutical preparation comprising a substance having mild arterialization-inhibiting action usable for a long period and useful for preventing metastasis and relapse of cancer. SOLUTION: This pharmaceutical preparation comprises a substance having preventing action on arterialization, e.g. a fumagiol derivative represented by the formula (R<1> is a hydrocarbon; R<2> is a hydrocarbon or an acyl) or its salt. The fumagiol derivative or its salt is produced as a pharmaceutically permissible acid addition salt when the compound of the formula contains a basic salt and it is produced as a salt with similar base when the compound of the formula contain an acidic group. The compound of the formula is effective in treating and preventing various kinds of diseases such as tumor and the active amount is usually about 0.1-100wt.% based on total amount of preparation. The preparation is prepared in a tablet, fine particles, etc., according to an ordinary method.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、癌の転移または再
発を抑制のための血管新生阻害作用物質を含有する医薬
製剤およびその使用方法に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a pharmaceutical preparation containing an angiogenesis inhibitory substance for suppressing metastasis or recurrence of cancer and a method for using the same.

【０００２】[0002]

【従来の技術】化学療法剤による癌の治療においては、
その毒性が強いために高用量や長期の反復投与に限界が
あり、化学療法剤による従来の治療では癌の転移、再発
の抑制や延命などの点で十分な効果が期待できないのが
現状である。したがって、癌の転移、再発抑制を達成す
るために、長期投与が可能で、かつ優れた治療効果を有
する薬剤や治療法の期待は大きい。癌が転移を形成する
ためには、腫瘍原発巣からの癌細胞の遊離、血管内への
侵入、血管内の移動、血管基底膜への接着、血管外への
脱出、転移臓器内での増殖などの過程を経過する。した
がって、癌転移抑制薬は、これらのいずれかの過程を阻
害する薬剤であり、癌細胞の増殖を直接阻害する、ある
いは癌細胞を殺すタイプの抗癌剤とは異なるものである
〔バイオサイエンス・シリーズ（BioscienceSeries）、
「癌の悪性化と転移」、清木元治 編、中外医学社、１
９９３年〕。一方、特開平３−７２７０号公報および特
開平３−７２７１号公報には血管新生阻害作用を有する
フマギロール誘導体が抗癌剤として有用であることが開
示されている。特開平４−２９７４６９号公報および特
開平６−２２８２０２号公報には、フマギロール誘導体
とシクロデキストリンとの複合体が開示されている。特
開平７−１４９６３４号公報には、フマギロール誘導体
と白金錯体とからなる抗腫瘍剤が開示されている。特開
平７−２４２５４４号公報には、フマギロール誘導体と
代謝拮抗剤とからなる抗腫瘍剤が開示されている。BACKGROUND OF THE INVENTION In the treatment of cancer with chemotherapeutic agents,
Because of its high toxicity, high doses and long-term repeated administration are limited, and conventional treatment with chemotherapeutic agents cannot be expected to be sufficiently effective in terms of cancer metastasis, suppression of recurrence and prolonged life. . Therefore, in order to achieve cancer metastasis and suppression of recurrence, there is a great expectation for drugs and therapeutic methods that can be administered for a long time and have excellent therapeutic effects. In order for a cancer to form a metastasis, the cancer cells must be released from the tumor's primary focus, penetrate into blood vessels, move into blood vessels, adhere to the vascular basement membrane, escape from blood vessels, and grow in metastatic organs And so on. Therefore, a cancer metastasis inhibitor is an agent that inhibits any of these processes, and is different from an anticancer agent that directly inhibits the growth of cancer cells or that kills cancer cells [Bioscience Series ( BioscienceSeries),
"Malignant transformation and metastasis of cancer", edited by Motoharu Kiyoki, Chugai Medical, 1
993]. On the other hand, JP-A-3-7270 and JP-A-3-7271 disclose that fumagillol derivatives having an angiogenesis inhibitory action are useful as anticancer agents. JP-A-4-297469 and JP-A-6-228202 disclose a complex of a fumagillol derivative and cyclodextrin. JP-A-7-149634 discloses an antitumor agent comprising a fumagillol derivative and a platinum complex. JP-A-7-242544 discloses an antitumor agent comprising a fumagillol derivative and an antimetabolite.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】癌患者に対する負担が
少なくて安全に長期投与できる、優れた癌転移、再発抑
制作用を有する医薬品の開発が望まれている。There is a demand for the development of a medicament having an excellent inhibitory effect on cancer metastasis and recurrence, which can be safely administered for a long period of time with little burden on cancer patients.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる問
題点に鑑み、種々鋭意検討した結果、既存の化学療法剤
とは異なるタイプの緩和で長期間使用可能な血管新生阻
害作用物質を用いることにより、癌の転移、再発の予
防、および延命効果が得られることを見出し、これらに
基づいて本発明を完成した。Means for Solving the Problems In view of the above problems, the present inventors have made various studies and as a result, have found that a new type of angiogenesis inhibitory substance which can be used for a long period of time with a different type of relaxation from existing chemotherapeutic agents. It has been found that the use thereof can prevent the metastasis and recurrence of cancer and prolong life, and based on these, the present invention has been completed.

【０００５】すなわち、本発明は（１）血管新生阻害作
用物質を含有する癌再発の抑制のための医薬製剤、
（２）血管新生阻害作用物質がフマギロール誘導体であ
る前記（1）記載の医薬製剤、（３）フマギロール誘導
体が一般式That is, the present invention provides (1) a pharmaceutical preparation containing an angiogenesis inhibitory substance for suppressing cancer recurrence,
(2) the pharmaceutical preparation according to the above (1), wherein the angiogenesis inhibitory substance is a fumagillol derivative, and (3) the fumagillol derivative has a general formula

【化２】 〔式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｒ²は置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシ
ル基を示す。〕で表される化合物またはその塩である前
記（2）記載の医薬製剤、（４）Ｒ¹が置換基を有してい
てもよい脂肪族炭化水素基である前記（3）記載の医薬
製剤、（５）Ｒ¹が置換基を有していてもよいアルキル
基または置換基を有していてもよいアルケニル基である
前記（3）記載の医薬製剤、（６）Ｒ¹が置換基を有して
いてもよい２−メチルプロピル基または置換基を有して
いてもよい２−メチル−１−プロペニル基である前記
（3）記載の医薬製剤、（７）Ｒ²がアシル基である前記
（3）記載の医薬製剤。（８）Ｒ²が置換基を有していて
もよいカルバモイル基である前記（3）記載の医薬製
剤、（９）Ｒ¹が置換基を有していてもよいアルキル基
または置換基を有していてもよいアルケニル基、かつＲ
²がアシル基である前記（3）記載の医薬製剤、（１０）
アシル基が置換基を有していてもよいアルカノイル基、
置換基を有していてもよいアロイル基、置換基を有して
いてもよい複素環カルボニル基、置換基を有していても
よいカルバモイル基または置換基を有していてもよいチ
オカルバモイル基である前記（9）記載の医薬製剤、
（１１）Ｒ¹が２−メチルプロピル基または２−メチル
−１−プロペニル基である前記（9）記載の医薬製剤、
（１２）アシル基が置換基を有していてもよいカルバモ
イル基である前記（9）記載の医薬製剤、（１３）アシ
ル基がモノクロロアセチルまたはジクロロアセチルで置
換されたカルバモイル基である前記（9）記載の医薬製
剤、（１４）血管新生阻害作用物質が６−Ｏ−（Ｎ−ク
ロロアセチルカルバモイル）フマギロールまたはその塩
である前記（1）記載の医薬製剤、（１５）血管新生阻
害作用物質とシクロフォスファミドとを併用することを
特徴とする医薬製剤。（１６）癌転移または再発抑制剤
である前記（15）記載の医薬製剤、（１７）さらにシス
プラチンおよび／またはフルオロウラシルを併用するこ
とを特徴とする前記（15）記載の医薬製剤、（１８）血
管新生阻害作用物質とシスプラチンとを併用することを
特徴とする癌再発抑制剤、（１９）他の癌化学療法剤投
与後に血管新生阻害作用物質を単独ないし反復投与する
ことを特徴とする医薬製剤、（２０）癌転移または再発
抑制剤である前記（19）記載の医薬製剤、（２１）他の
癌化学療法剤がシクロフォスファミドである前記（19）
記載の医薬製剤、（２２）血管新生阻害作用物質を含有
する癌患者の生存期間を延長するための医薬製剤、（２
３）手術、放射線療法、温熱療法、凍結療法および／ま
たはレーザー焼灼療法を適用した後に血管新生阻害物質
を投与することを特徴とする癌治療用医薬製剤、（２
４）血管新生阻害作用物質を長期反復投与する前記（2
3）記載の医薬製剤、（２５）他の癌化学療法剤の抗腫
瘍活性、癌転移抑制活性または癌再発抑制活性を増強す
るための血管新生阻害作用物質の使用、（２６）癌転移
または再発を抑制する医薬製剤を製造するための血管新
生阻害作用物質の使用、（２７）癌患者の生存期間を延
長する医薬製剤を製造するための血管新生阻害物質の使
用、（２８）癌患者のクオリティ・オブ・ライフ（Qual
ity of Life）を向上させる医薬製剤を製造するための
血管新生阻害物質の使用、（２９）６−Ｏ−（Ｎ−クロ
ロアセチルカルバモイル）フマギロールを含有すること
を特徴とする脳腫瘍治療剤、（３０）６−Ｏ−（Ｎ−ク
ロロアセチルカルバモイル）フマギロールを含有するこ
とを特徴とする乳癌治療剤、（３１）６−Ｏ−（Ｎ−ク
ロロアセチルカルバモイル）フマギロールを含有するこ
とを特徴とする子宮頸癌治療剤、（３２）６−Ｏ−（Ｎ
−クロロアセチルカルバモイル）フマギロールを含有す
ることを特徴とする膵臓癌治療剤、（３３）６−Ｏ−
（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロールを含
有することを特徴とする腎臓癌治療剤、（３４）６−Ｏ
−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロールを
含有することを特徴とする白血病治療剤、（３５）６−
Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール
を含有することを特徴とする大腸癌治療剤、（３６）６
−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロー
ルを含有することを特徴とするカポジ肉腫治療剤、（３
７）６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマ
ギロールを含有することを特徴とする悪性黒色腫治療
剤、（３８）６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイ
ル）フマギロールを含有することを特徴とする脳への腫
瘍転移抑制剤などに関する。Embedded image [Wherein, R ¹ is a hydrocarbon group which may have a substituent,
R ² represents a hydrocarbon group or an acyl group which may have a substituent. And (4) the pharmaceutical preparation according to (3), wherein R ¹ is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. , (5) wherein R ¹ is an alkenyl group which may have a well alkyl group or a substituent substituted (3) a pharmaceutical formulation according, (6) R ¹ is a substituted group The pharmaceutical preparation according to the above (3), which is a 2-methylpropyl group which may have a 2-methyl-1-propenyl group which may have a substituent, and (7) R ² is an acyl group. The pharmaceutical preparation according to the above (3). (8) The pharmaceutical preparation according to the above (3), wherein R ² is a carbamoyl group which may have a substituent, and (9) R ¹ has an alkyl group or a substituent which may have a substituent. An alkenyl group which may be
(10) The pharmaceutical preparation according to the above (3), wherein ² is an acyl group.
An alkanoyl group in which the acyl group may have a substituent,
An aroyl group which may have a substituent, a heterocyclic carbonyl group which may have a substituent, a carbamoyl group which may have a substituent or a thiocarbamoyl group which may have a substituent The pharmaceutical preparation according to the above (9),
(11) The pharmaceutical preparation according to the above (9), wherein R ¹ is a 2-methylpropyl group or a 2-methyl-1-propenyl group.
(12) The pharmaceutical preparation according to the above (9), wherein the acyl group is a carbamoyl group which may have a substituent. (13) The pharmaceutical preparation according to the above (9), wherein the acyl group is a carbamoyl group substituted with monochloroacetyl or dichloroacetyl. (14) The pharmaceutical preparation according to (1), wherein the angiogenesis inhibitory substance is 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol or a salt thereof; A pharmaceutical preparation, which is used in combination with cyclophosphamide. (16) the pharmaceutical preparation according to (15), which is an agent for suppressing cancer metastasis or recurrence; (17) the pharmaceutical preparation according to (15), further comprising a combination of cisplatin and / or fluorouracil; A cancer recurrence inhibitor characterized by using a combination of an angiogenesis inhibitor and cisplatin, (19) a pharmaceutical preparation characterized in that an angiogenesis inhibitor is administered alone or repeatedly after administration of another cancer chemotherapeutic agent, (20) The pharmaceutical preparation according to the above (19), which is an agent for suppressing cancer metastasis or recurrence, (21) the above (19), wherein the other cancer chemotherapeutic agent is cyclophosphamide.
(22) a pharmaceutical preparation for prolonging the survival time of a cancer patient comprising the angiogenesis inhibitory substance, (2)
3) a pharmaceutical preparation for treating cancer, which comprises administering an angiogenesis inhibitor after applying surgery, radiotherapy, hyperthermia, cryotherapy and / or laser ablation; (2)
4) The above-mentioned (2) in which the angiogenesis inhibitor is administered repeatedly for a long period of time.
3) The pharmaceutical preparation according to the above, (25) Use of an angiogenesis inhibitory substance for enhancing the antitumor activity, cancer metastasis inhibitory activity or cancer recurrence inhibitory activity of other cancer chemotherapeutic agents, (26) cancer metastasis or recurrence Use of an angiogenesis inhibitor to manufacture a pharmaceutical preparation that suppresses cancer, (27) use of an angiogenesis inhibitor to manufacture a pharmaceutical preparation that prolongs the survival time of a cancer patient, (28) quality of a cancer patient Of Life (Qual
(29) Use of an angiogenesis inhibitor for producing a pharmaceutical preparation that improves the quality of life, (29) A therapeutic agent for brain tumor characterized by containing 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol, (30 A) therapeutic agent for breast cancer, which comprises 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol; and (31) a cervix, which comprises 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol. Cancer therapeutic agent, (32) 6-O- (N
(33) 6-O-, a therapeutic agent for pancreatic cancer, comprising -chloroacetylcarbamoyl) fumagillol.
(34) 6-O, a therapeutic agent for renal cancer, comprising (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol.
(35) 6-, a therapeutic agent for leukemia, which comprises-(N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol;
(36) 6: A therapeutic agent for colorectal cancer, comprising O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol.
A therapeutic agent for Kaposi's sarcoma, comprising -O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol, (3
7) A therapeutic agent for malignant melanoma, which comprises 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol, characterized by containing (38) 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol. The present invention relates to an agent for suppressing tumor metastasis to the developing brain.

【０００６】本発明において用いられる血管新生阻害作
用物質としては、例えば(1)フマギロール誘導体、(2)多
糖類、(3)エポネマイシン、(4)ペントサン・ポリサルフ
ェイト、(5)レプリスタチン、(6)ＤＳ−４１５２、(7)
ラミニンの断片、(8)ＤＣ１０１などのＦＬＫ−１／Ｋ
ＤＲを含むＶＥＧＦ受容体に対する抗体、(9)ＶＥＧＦ
に対する抗体、(10)マリマスタットなどのコラゲナーゼ
阻害薬、(11)アンギオスタチン、(12)エンドスタチン、
(13)ＰＦ−４およびその誘導体などが挙げられるが、例
えばフマギロール誘導体などが汎用される。該「フマギ
ロール誘導体」としては、例えば一般式〔I〕：The angiogenesis inhibitory substances used in the present invention include, for example, (1) fumagillol derivatives, (2) polysaccharides, (3) eponemycin, (4) pentosan polysulfate, (5) lepristatin, (5) 6) DS-4152, (7)
FLK-1 / K such as laminin fragment, (8) DC101
Antibodies against VEGF receptor containing DR, (9) VEGF
Antibodies against (10) collagenase inhibitors such as marimastat, (11) angiostatin, (12) endostatin,
(13) PF-4 and its derivatives are mentioned, and for example, fumagillol derivatives are generally used. As the “fumagillol derivative”, for example, a compound represented by the general formula [I]:

【化３】 〔式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｒ²は置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシ
ル基を示す。〕で表される化合物またはその塩などが挙
げられる。Embedded image [Wherein, R ¹ is a hydrocarbon group which may have a substituent,
R ² represents a hydrocarbon group or an acyl group which may have a substituent. Or a salt thereof.

【０００７】前記一般式〔I〕中、Ｒ¹およびＲ²で表さ
れる「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化
水素基」としては、例えば脂肪族炭化水素基または環状
炭化水素基が用いられる。該「脂肪族炭化水素基」とし
ては、例えば炭素数１ないし２０の脂肪族炭化水素基
（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基な
ど）などが挙げられる。該「環状炭化水素基」として
は、例えば炭素数３ないし２０の環状炭化水素基（例え
ば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール
基など）などが挙げられる。該「アルキル基」は、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、１−エ
チルプロピル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチ
ルプロピル、１，１−ジメチルエチル、１，１−ジメチ
ルブチル、２，２−ジメチルブチル、ペンチル、３−メ
チルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシルなど
のＣ_1-10アルキル基などが好ましい。該「アルケニル
基」は、例えばエテニル、２−プロペニル、１−メチル
エテニル、ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２
−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニ
ル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニ
ル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル
などのＣ_2-10アルケニル基などが好ましい。該「アルキ
ニル基」は、例えばエチニル、２−プロピニル、２−ブ
チン−１−イル、３−ブチン−２−イル、１−ペンチン
−３−イル、３−ペンチン−１−イル、４−ペンチン−
２−イル、３−ヘキシン−１−イルなどのＣ_2-10アルキ
ニル基などが好ましい。該「シクロアルキル基」は、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルなどのＣ_3-10シクロアルキル基などが好
ましい。該「シクロアルケニル基」は、例えばシクロブ
テニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロ
ヘキサジエニルなどのＣ_3-10シクロアルケニル基などが
好ましい。該「アリール基」は、例えばフェニル、１−
ナフチル、２−ナフチルなどのＣ_6-14アリール基などが
好ましい。Ｒ¹で表される「炭化水素基」としては、炭
素数１ないし２０の脂肪族炭化水素基（例えば、アルキ
ル基、アルケニル基など）が好ましい。さらに好ましい
ものとしては、例えば２−メチルプロピル基、２−メチ
ル−１−プロペニル基などが挙げられる。Ｒ²で表され
る「炭化水素基」としては、例えば炭素数１ないし２０
の脂肪族炭化水素基（例えば、アルキル基、アルケニル
基など）などが汎用される。In the general formula [I], the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ¹ and R ² is, for example, an aliphatic hydrocarbon group or A cyclic hydrocarbon group is used. Examples of the “aliphatic hydrocarbon group” include an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms (eg, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, etc.). Examples of the “cyclic hydrocarbon group” include a cyclic hydrocarbon group having 3 to 20 carbon atoms (eg, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group, etc.). The "alkyl group" includes, for example, methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, 1-ethylpropyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, 1,1-dimethylbutyl, Preferred are C _1-10 alkyl groups such as 2,2-dimethylbutyl, pentyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, and hexyl. The “alkenyl group” is, for example, ethenyl, 2-propenyl, 1-methylethenyl, butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2
_C2-10 alkenyl groups such as -methyl-2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl are preferred. The "alkynyl group" includes, for example, ethynyl, 2-propynyl, 2-butyn-1-yl, 3-butyn-2-yl, 1-pentyn-3-yl, 3-pentyn-1-yl, 4-pentyn-
C _2-10 alkynyl groups such as 2-yl and 3-hexyn-1-yl are preferred. The "cycloalkyl group" is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
C _3-10 cycloalkyl groups such as cyclohexyl are preferred. The “cycloalkenyl group” is preferably a C _3-10 cycloalkenyl group such as cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl and the like. The "aryl group" is, for example, phenyl, 1-
Preferred are C _6-14 aryl groups such as naphthyl and 2-naphthyl. As the “hydrocarbon group” represented by R ¹ , an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms (eg, an alkyl group, an alkenyl group, etc.) is preferable. More preferred examples include a 2-methylpropyl group and a 2-methyl-1-propenyl group. The “hydrocarbon group” represented by R ² includes, for example, a group having 1 to 20 carbon atoms.
Aliphatic hydrocarbon groups (eg, alkyl group, alkenyl group, etc.) are widely used.

【０００８】前記一般式〔I〕中、Ｒ²で表される「アシ
ル基」としては、例えば置換基を有していてもよいアル
カノイル基、置換基を有していてもよいアロイル基、置
換基を有していてもよい複素環カルボニル基、置換基を
有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していて
もよいチオカルバモイル基、置換基を有していてもよい
アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリ
ールスルホニル基、置換基を有していてもよいスルファ
モイル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボ
ニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカル
ボニル基などが挙げられる。これらの中では、例えば置
換基を有していてもよいアルカノイル基、置換基を有し
ていてもよいアロイル基、置換基を有していてもよい複
素環カルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモ
イル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基
などが好ましく、特に置換基を有していてもよいカルバ
モイル基が汎用される。In the general formula [I], the “acyl group” represented by R ² includes, for example, an alkanoyl group which may have a substituent, an aroyl group which may have a substituent, A heterocyclic carbonyl group which may have a group, a carbamoyl group which may have a substituent, a thiocarbamoyl group which may have a substituent, and an alkylsulfonyl group which may have a substituent An arylsulfonyl group which may have a substituent, a sulfamoyl group which may have a substituent, an alkoxycarbonyl group which may have a substituent, an aryloxy which may have a substituent And a carbonyl group. Among these, for example, an alkanoyl group which may have a substituent, an aroyl group which may have a substituent, a heterocyclic carbonyl group which may have a substituent, A carbamoyl group which may be substituted, a thiocarbamoyl group which may have a substituent and the like are preferable, and a carbamoyl group which may have a substituent is generally used.

【０００９】該「置換基を有していてもよいアルカノイ
ル基」の「アルカノイル基」としては、例えばＣ_1-20ア
ルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘ
キサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイ
ル、ラウロイル、ウンデカノイル、ミリストイル、パル
ミトイル、ステアロイルなど）などが挙げられ、特にＣ
_1-6アルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイ
ル、ヘキサノイルなど）などが汎用される。The "alkanoyl group" of the "alkanoyl group optionally having substituent (s)" includes, for example, a C _1-20 alkanoyl group (for example, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, Heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, lauroyl, undecanoyl, myristoyl, palmitoyl, stearoyl, etc.), and especially C
_1-6 alkanoyl groups (eg, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, etc.) are widely used.

【００１０】該「置換基を有していてもよいアロイル
基」の「アロイル基」としては、例えばＣ_7-16アロイル
基（例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフト
イルなど)などが挙げられる。該「置換基を有していて
もよい複素環カルボニル基」の「複素環カルボニル基」
としては、炭素原子以外にヘテロ原子(例えば、窒素、
酸素、硫黄など)を１ないし４個含む５または６員複素
環カルボニル基（例えば、３−ピロリルカルボニル、２
−イミダゾリルカルボニル、１−ピラゾリルカルボニ
ル、３−イソチアゾリルカルボニル、３−イソオキサゾ
リルカルボニル、ピラジニルカルボニル、２−ピリミジ
ニルカルボニル、３−ピラジニルカルボニル、２−イン
ドリジニルカルボニル、２−イソインドリルカルボニ
ル、１−インドリルカルボニル、２−フロイル、２−テ
ノイル、ニコチニル、イソニコチニル、モルホリノカル
ボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル
など)などが挙げられる。The "aroyl group" of the "aroyl group optionally having substituent (s)" includes, for example, a C _7-16 aroyl group (for example, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like). . "Heterocyclic carbonyl group" of the "heterocyclic carbonyl group optionally having substituent (s)"
As a hetero atom other than a carbon atom (for example, nitrogen,
5- or 6-membered heterocyclic carbonyl group containing 1 to 4 oxygen, sulfur, etc. (eg, 3-pyrrolylcarbonyl, 2
-Imidazolylcarbonyl, 1-pyrazolylcarbonyl, 3-isothiazolylcarbonyl, 3-isoxazolylcarbonyl, pyrazinylcarbonyl, 2-pyrimidinylcarbonyl, 3-pyrazinylcarbonyl, 2-indolizinylcarbonyl, 2- Isoindolylcarbonyl, 1-indolylcarbonyl, 2-furoyl, 2-thenoyl, nicotinyl, isonicotinyl, morpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl, piperazinocarbonyl and the like.

【００１１】該「置換基を有していてもよいアルキルス
ルホニル基」の「アルキルスルホニル基」としては、例
えばＣ_1-20アルキルスルホニル基（例えば、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニルなど）などが挙げられ、特にＣ_1-6
アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エ
チルスルホニル、プロピルスルホニルなど)などが汎用
される。該「置換基を有していてもよいカルバモイル
基」の「カルバモイル基」は、カルバモイル基、モノ置
換カルバモイル基、ジ置換カルバモイル基などを含み、
その置換基としては、例えばＣ_1-6アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチルなど）、Ｃ_6-14アリール基（例えば、フ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなど）、Ｃ_7-16ア
ラルキル基（例えば、ベンジルなど）、Ｃ_1-6アルカノ
イル基（例えば、アセチル、プロピオニル、イソプロピ
オニル、ブチリルなど）、Ｃ_7-16アロイル基（例えば、
ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど)、
５または６員の複素環カルボニル基（例えば、３−ピロ
リルカルボニル、２−イミダゾリルカルボニル、１−ピ
ラゾリルカルボニル、３−イソチアゾリルカルボニル、
３−イソオキサゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニ
ル、２−ピリミジニルカルボニル、３−ピラジニルカル
ボニル、２−インドリジニルカルボニル、２−イソイン
ドリルカルボニル、１−インドリルカルボニル、２−フ
ロイル、２−テノイル、ニコチニル、イソニコチニル、
モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラ
ジノカルボニルなど)などが挙げられる。該「置換基を
有していてもよいカルバモイル基」の好ましい例として
は、例えばモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルカノイル−カル
バモイル基（例えば、アセチルカルバモイルなど）など
が挙げられる。The "alkylsulfonyl group" of the "optionally substituted alkylsulfonyl group" includes, for example, a C _1-20 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, etc.) ), And especially C _1-6
Alkylsulfonyl groups (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, etc.) are widely used. The `` carbamoyl group '' of the `` carbamoyl group optionally having a substituent '' includes a carbamoyl group, a mono-substituted carbamoyl group, a di-substituted carbamoyl group, and the like,
Examples of the substituent include a C _1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc.) and a C _6-14 aryl group (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl) , A C _7-16 aralkyl group (eg, benzyl etc.), a C _1-6 alkanoyl group (eg, acetyl, propionyl, isopropionyl, butyryl etc.), a C _7-16 aroyl group (eg,
Benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.),
5- or 6-membered heterocyclic carbonyl group (for example, 3-pyrrolylcarbonyl, 2-imidazolylcarbonyl, 1-pyrazolylcarbonyl, 3-isothiazolylcarbonyl,
3-isoxazolylcarbonyl, pyrazinylcarbonyl, 2-pyrimidinylcarbonyl, 3-pyrazinylcarbonyl, 2-indolizinylcarbonyl, 2-isoindolylcarbonyl, 1-indolylcarbonyl, 2-furoyl, -Tenoyl, nicotinyl, isonicotinyl,
Morpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl, piperazinocarbonyl and the like). Preferred examples of the “carbamoyl group optionally having a substituent” include, for example, a mono- or di-C _1-6 alkanoyl-carbamoyl group (eg, acetylcarbamoyl and the like).

【００１２】該「置換基を有していてもよいチオカルバ
モイル基」の「チオカルバモイル基」は、チオカルバモ
イル基、モノ置換チオカルバモイル基、ジ置換チオカル
バモイル基などを含み、その置換基としては、例えばＣ
_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチルなど）、Ｃ_6-14アリ
ール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ルなど）、Ｃ_7-16アラルキル基（例えば、ベンジルな
ど）、Ｃ_1-6アルカノイル基（例えば、アセチル、プロ
ピオニル、イソプロピオニル、ブチリルなど）、Ｃ_7-16
アロイル基（例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２
−ナフトイルなど)、５または６員の複素環カルボニル
基（例えば、３−ピロリルカルボニル、２−イミダゾリ
ルカルボニル、１−ピラゾリルカルボニル、３−イソチ
アゾリルカルボニル、３−イソオキサゾリルカルボニ
ル、ピラジニルカルボニル、２−ピリミジニルカルボニ
ル、３−ピラジニルカルボニル、２−インドリジニルカ
ルボニル、２−イソインドリルカルボニル、１−インド
リルカルボニル、２−フロイル、２−テノイル、ニコチ
ニル、イソニコチニル、モルホリノカルボニル、ピペリ
ジノカルボニル、ピペラジノカルボニルなど)などが挙
げられる。該「置換基を有していてもよいチオカルバモ
イル基」の好ましい例としては、例えばモノ−またはジ
−Ｃ_1-6アルカノイル−チオカルバモイル基（例えば、
アセチルチオカルバモイルなど）などが挙げられる。The "thiocarbamoyl group" of the "optionally substituted thiocarbamoyl group" includes a thiocarbamoyl group, a mono-substituted thiocarbamoyl group, a di-substituted thiocarbamoyl group and the like. , For example, C
_1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl,
Isopropyl, butyl, isobutyl, etc.), C _6-14 aryl group (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.), C _7-16 aralkyl group (eg, benzyl, etc.), C _1-6 alkanoyl group (eg, , Acetyl, propionyl, isopropionyl, butyryl, etc.), C _7-16
Aroyl groups (e.g., benzoyl, 1-naphthoyl, 2
-Naphthoyl and the like) 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl group (for example, 3-pyrrolylcarbonyl, 2-imidazolylcarbonyl, 1-pyrazolylcarbonyl, 3-isothiazolylcarbonyl, 3-isoxazolylcarbonyl, pyrazinyl) Carbonyl, 2-pyrimidinylcarbonyl, 3-pyrazinylcarbonyl, 2-indolizinylcarbonyl, 2-isoindolylcarbonyl, 1-indolylcarbonyl, 2-furoyl, 2-thenoyl, nicotinyl, isonicotinyl, morpholinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, piperazinocarbonyl, etc.). Preferred examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include, for example, a mono- or di-C _1-6 alkanoyl-thiocarbamoyl group (for example,
Acetylthiocarbamoyl) and the like.

【００１３】該「置換基を有していてもよいアリールス
ルホニル基」の「アリールスルホニル基」としては、例
えばＣ_6-14アリールスルホニル基（例えば、ベンゼンス
ルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスル
ホニルなど)などが挙げられる。該「置換基を有してい
てもよいスルファモイル基」の「スルファモイル基」
は、スルファモイル基、モノ置換スルファモイル基、ジ
置換スルファモイル基などを含み、その置換基として
は、例えばＣ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルな
ど）、Ｃ_6-14アリール基（例えば、フェニル、１−ナフ
チル、２−ナフチルなど）、Ｃ_7-16アラルキル基（例え
ば、ベンジルなど）などが挙げられる。The "arylsulfonyl group" of the "arylsulfonyl group optionally having substituent (s)" includes, for example, a C _6-14 arylsulfonyl group (for example, benzenesulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl) Etc.). “Sulfamoyl group” of the “Sulfamoyl group optionally having substituent (s)”
Includes a sulfamoyl group, a monosubstituted sulfamoyl group, a disubstituted sulfamoyl group, and the like. Examples of the substituent include a C _1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc.), C _{6 A -14} aryl group (for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like), a _C7-16 aralkyl group (for example, benzyl and the like) and the like are mentioned.

【００１４】該「置換基を有していてもよいアルコキシ
カルボニル基」の「アルコキシカルボニル基」として
は、例えばＣ_1-20アルコキシ−カルボニル基（例えば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、イソブトキシカルボニルなど）などが挙げら
れ、例えばＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基（例えば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニルなど）などが汎用される。該「置換基を有し
ていてもよいアリールオキシカルボニル基」の「アリー
ルオキシカルボニル基」とは、Ｃ_6-14アリールオキシ−
カルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル、１−ナ
フチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニ
ルなど)などを示す。The "alkoxycarbonyl group" of the "alkoxycarbonyl group optionally having substituent (s)" includes, for example, a C _1-20 alkoxy-carbonyl group (for example,
Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, and the like, and the like, for example, a C _1-6 alkoxy-carbonyl group (eg,
Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, etc.) are widely used. The “aryloxycarbonyl group” of the “aryloxycarbonyl group optionally having substituent (s)” is a C _{6-14 aryloxy-}
And a carbonyl group (for example, phenoxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl, etc.).

【００１５】前記一般式〔I〕中、Ｒ¹およびＲ²で表さ
れる置換基を有していてもよい炭化水素基およびそれぞ
れ置換されていてもよいアルカノイル、アロイル、複素
環カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイ
ル、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボ
ニルにおける置換基としては、特に限定されないが、例
えばアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノなど）、モノ−またはジ−Ｃ_6-10アリールアミノ
基（例えば、フェニルアミノ、ジフェニルアミノな
ど）、モノ−またはジ−Ｃ_7-11アラルキルアミノ基（例
えば、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノなど）、アジ
ド基、ニトロ基、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシなど）、Ｃ_6-10アリールオキシ基
（例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフ
チルオキシなど）、Ｃ_7-11アラルキルオキシ基（例え
ば、ベンジルオキシなど）、ホルミルオキシ基、Ｃ_1-6
アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、
プロピオニルオキシなど）、Ｃ_6-10アリール−カルボニ
ルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシなど）、Ｃ_7-11
アラルキル−カルボニルオキシ基（例えば、ベンジルカ
ルボニルオキシなど）、スルホニルオキシ基、Ｃ_1-6ア
ルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニル
オキシなど）、メルカプト基、Ｃ_1-6アルキルチオ基
（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオなど）、Ｃ_6-10アリールチオ基（例え
ば、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチ
オなど）、Ｃ_7-11アラルキルチオ基（例えば、ベンジル
チオなど）、ホスホノオキシ基、シアノ基、カルバモイ
ル基、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基
（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、
ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど）、
モノ−またはジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基（例え
ば、フェニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイルな
ど）、モノ−またはジ−Ｃ_7-11アラルキルカルバモイル
基（例えば、ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバ
モイルなど）、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カ
ルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニルなど）、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル基
（例えば、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシ
カルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルなど)、Ｃ
_7-11アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジ
ルオキシカルボニルなど）、ホルミル基、Ｃ_1-6アルキ
ル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、
イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノ
イルなど）、Ｃ_6-10アリール−カルボニル基（例えば、
ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、
Ｃ_7-11アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカ
ルボニルなど）、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニ
ル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニ
ルなど）、Ｃ_6-10アリールスルフィニル基（例えば、ベ
ンゼンスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−
ナフチルスルフィニルなど）、Ｃ_1-6アルキルスルホニ
ル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルな
ど）、Ｃ_6-10アリールスルホニル基（例えば、ベンゼン
スルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルス
ルホニルなど)、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチルなど)、Ｃ_2-6アルケニル基（例えば、ビニ
ル、アリル、２−ブテニルなど)、Ｃ_2-6アルキニル基
（例えば、エチニル、プロパルギルなど）、Ｃ_3-6シク
ロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、Ｃ_3-6シ
クロアルケニル基（例えば、シクロブテニル、シクロペ
ンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルな
ど）、Ｃ_6-10アリール基（例えば、フェニル、１−ナフ
チル、２−ナフチルなど)、１ないし３環式複素環基
（例えば、窒素、酸素、硫黄から選ばれたヘテロ原子を
１ないし４個含む５または６員環１ないし３個から形成
される複素環基：ピリジル、ピラジル、ピリミジル、キ
ノリル、イソキノリル、インドリル、イソインドリル、
インダゾーリル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、ピロリル、フリル、ベンゾフラニル、チエニル、
ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、キナゾリル、ピ
ロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾ
リニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、
ピペラジニル、インドリジル、イソインドリジル、モル
ホリニルなど）、１ないし３環式複素環チオ基（例え
ば、前記の複素環基にチオ基が結合した基、具体的に
は、４−ピリジルチオ、２−ピリミジルチオ、１,３,４
−チアジアゾール−２−イルチオ、５−テトラゾリルチ
オ、２−ベンゾチアゾリルチオ、８−キノリルチオな
ど）などが用いられる。これらの置換基は、「炭化水素
基」および「アシル基」上に化学的に許容される範囲に
おいて置換され、この置換基の置換基数は１ないし５、
好ましくは１ないし３個である。ただし、置換基の数が
２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。これ
らの置換基は、化学的に許されるならば、さらに、アミ
ノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ニト
ロ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ基、スルホニル
オキシ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニルオキシ基、メルカ
プト基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、ホスホノオキシ基、シ
アノ基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アル
キルカルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキ
シ−カルボニル基、ホルミル基、Ｃ_1-6アルキル−カル
ボニル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基な
どから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよ
い。In the above general formula (I), the optionally substituted hydrocarbon group represented by R ¹ and R ² and the optionally substituted alkanoyl, aroyl, heterocyclic carbonyl, carbamoyl, Substituents in thiocarbamoyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, alkoxycarbonyl and aryloxycarbonyl are not particularly limited, but include, for example, an amino group, a mono- or di-C _1-6 alkylamino group (for example, methylamino, Ethylamino, propylamino, isopropylamino, dimethylamino, diethylamino and the like, mono- or di-C _6-10 arylamino group (for example, phenylamino, diphenylamino and the like), mono- or di-C _7-11 aralkylamino Groups (eg, benzylamino, dibe Azide group, nitro group, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), hydroxyl group, C _1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.), C _6-10 aryloxy group (eg, phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy, etc.), C _7-11 aralkyloxy group (eg, benzyloxy, etc.), formyloxy group, C _1-6
An alkyl-carbonyloxy group (e.g., acetoxy,
Propionyloxy, etc.), C _6-10 aryl-carbonyloxy group (eg, benzoyloxy, etc.), C _7-11
Aralkyl-carbonyloxy groups (eg, benzylcarbonyloxy), sulfonyloxy groups, C _1-6 alkylsulfonyloxy groups (eg, methylsulfonyloxy), mercapto groups, C _1-6 alkylthio groups (eg, methylthio, ethylthio) , Propylthio, isopropylthio, etc.), C _6-10 arylthio group (eg, phenylthio, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio, etc.), C _7-11 aralkylthio group (eg, benzylthio, etc.), phosphonooxy group, cyano group, carbamoyl Groups, mono- or di-C _1-6 alkylcarbamoyl groups (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl,
Dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, etc.),
A mono- or di-C _6-10 arylcarbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl, diphenylcarbamoyl, etc.), a mono- or di-C _7-11 aralkylcarbamoyl group (eg, benzylcarbamoyl, dibenzylcarbamoyl, etc.), a carboxyl group, A C _1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), a C _6-10 aryloxy-carbonyl group (eg, phenoxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl, etc.),
_7-11 aralkyloxy-carbonyl group (such as benzyloxycarbonyl), formyl group, C _1-6 alkyl-carbonyl group (such as acetyl, propionyl,
Isopropionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl and the like), C _6-10 aryl-carbonyl group (for example,
Benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.),
A C _7-11 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), a sulfo group, a C _1-6 alkylsulfinyl group (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, etc.), a C _6-10 arylsulfinyl group (eg, benzenesulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-
A C _1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), a C _6-10 arylsulfonyl group (eg, benzenesulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.), C _{1 -6} alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl,
sec-butyl), a _C2-6 alkenyl group (e.g., vinyl, allyl, 2-butenyl, etc.), a _C2-6 alkynyl group (e.g., ethynyl, propargyl, etc.), a _C3-6 cycloalkyl group (e.g., Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), C _3-6 cycloalkenyl group (eg, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, etc.), C _6-10 aryl group (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.) 1 to 3 cyclic heterocyclic groups (for example, a heterocyclic group formed from 1 to 3 5- or 6-membered rings containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur) : Pyridyl, pyrazyl, pyrimidyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, isoindolyl,
Indazolyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, furyl, benzofuranyl, thienyl,
Benzothienyl, benzimidazolyl, quinazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl,
Piperazinyl, indolizyl, isoindolizyl, morpholinyl and the like) mono- to tricyclic heterocyclic thio group (for example, a group in which a thio group is bonded to the heterocyclic group, specifically 4-pyridylthio, 2-pyrimidylthio, 1,3,4
-Thiadiazol-2-ylthio, 5-tetrazolylthio, 2-benzothiazolylthio, 8-quinolylthio) and the like. These substituents are substituted on the “hydrocarbon group” and the “acyl group” within a chemically allowable range, and the number of the substituents is 1 to 5,
The number is preferably one to three. However, when the number of substituents is two or more, they may be the same or different. These substituents, if the chemically permitted, further, an amino group, a mono - or di -C _1-6 alkylamino group, a nitro group, a halogen, a hydroxyl group, C _1-6 alkoxy groups, C _{1- 6} alkyl-carbonyloxy group, sulfonyloxy group, C _1-6 alkylsulfonyloxy group, mercapto group, C _1-6 alkylthio group, phosphonooxy group, cyano group, carbamoyl group, mono- or di-C _1-6 alkylcarbamoyl having a carbonyl group, a sulfo group, C _1-6 alkylsulfinyl 1 selected from such Le group to three substituents - group, carboxyl group, C _1-6 alkoxy - carbonyl group, formyl group, C _1-6 alkyl May be.

【００１６】前記一般式〔I〕中、Ｒ¹は、置換基を有し
ていてもよい炭化水素基を示すが、中でも、置換基を有
していてもよいアルキル基または置換基を有していても
よいアルケニル基が好ましく、特に置換基を有していて
もよい２−メチル−１−プロペニル基または置換基を有
していてもよい２−メチルプロピル基である場合が汎用
される。Ｒ¹としては、例えばヒドロキシル基、ジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノなど）
などで置換されていてもよい２−メチル−１−プロペニ
ルまたは２−メチルプロピル基などが好ましい。Ｒ¹と
して最も汎用されるものは、無置換の２−メチル−１−
プロペニル基、２−メチルプロピル基である。前記一般
式〔I〕中、Ｒ²は置換基を有していてもよい炭化水素基
またはアシル基を示すが、中でもアシル基が好ましく、
特に置換基を有していてもよいアルカノイル基、置換基
を有していてもよいアロイル基、置換基を有していても
よい複素環カルボニル基、置換基を有していてもよいカ
ルバモイル基、置換基を有していてもよいチオカルバモ
イル基などが好ましく、置換基を有してもよいカルバモ
イル基などが最も好ましい。In the general formula [I], R ¹ represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and among them, R ¹ has an alkyl group or a substituent which may have a substituent. An alkenyl group which may be substituted is preferable, and particularly a case where it is a 2-methyl-1-propenyl group which may have a substituent or a 2-methylpropyl group which may have a substituent is widely used. As R ¹ , for example, a hydroxyl group, di-C
_1-6 alkylamino group (for example, dimethylamino, etc.)
And a 2-methyl-1-propenyl or 2-methylpropyl group which may be substituted by, for example. The most commonly used R ¹ is unsubstituted 2-methyl-1-
A propenyl group and a 2-methylpropyl group. In the general formula (I), R ² represents a hydrocarbon group or an acyl group which may have a substituent, among which an acyl group is preferable,
Particularly, an alkanoyl group which may have a substituent, an aroyl group which may have a substituent, a heterocyclic carbonyl group which may have a substituent, and a carbamoyl group which may have a substituent And a thiocarbamoyl group which may have a substituent is preferable, and a carbamoyl group which may have a substituent is most preferable.

【００１７】前記一般式〔I〕におけるＲ¹およびＲ²の
好ましい例としては、例えば、以下の（Ａ）から（Ｎ）
である。 （Ａ）Ｒ¹が置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素
基である。 （Ｂ）Ｒ¹が置換基を有していてもよいアルキル基また
は置換基を有していてもよいアルケニル基である。 （Ｃ）Ｒ¹が置換基を有していてもよい２−メチルプロ
ピル基または置換基を有していてもよい２−メチル−１
−プロペニル基である。 （Ｄ）Ｒ¹が２−メチルプロピル基または２−メチル−
１−プロペニル基である。 （Ｅ）Ｒ²がアシル基である。 （Ｆ）Ｒ²が置換基を有していてもよいアルカノイル
基、置換基を有していてもよいアロイル基、置換基を有
していてもよい複素環カルボニル基、置換基を有してい
てもよいカルバモイル基または置換基を有していてもよ
いチオカルバモイル基である。 （Ｇ）Ｒ²が置換基を有していてもよいカルバモイル基
である。 （Ｈ）Ｒ²が置換基を有していてもよいモノ−Ｃ_1-6アル
カノイル−カルバモイル基である。 （Ｉ）Ｒ²が１ないし３個のハロゲンを有していてもよ
いモノ−Ｃ_1-6アルカノイル−カルバモイル基である。 （Ｊ）Ｒ²がモノクロロアセチルまたはジクロロアセチ
ルで置換されたカルバモイル基である。 （Ｋ）Ｒ²がＣ_1-6アルキル基で置換されたカルバモイル
基である。 （Ｌ）Ｒ²がモノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル基であ
る。 （Ｍ）一般式〔I〕が６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカ
ルバモイル）フマギロールまたはその塩である。 （Ｎ）一般式〔I〕が６−Ｏ−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）フマギロールまたはその塩である。Preferred examples of R ¹ and R ² in the general formula [I] include, for example, the following (A) to (N)
It is. (A) R ¹ is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. (B) R ¹ is an alkyl group which may have a substituent or an alkenyl group which may have a substituent. (C) R ¹ is a 2-methylpropyl group which may have a substituent or 2-methyl-1 which may have a substituent
-A propenyl group. (D) R ¹ is a 2-methylpropyl group or 2-methyl-
1-propenyl group. (E) R ² is an acyl group. (F) R ² has an alkanoyl group which may have a substituent, an aroyl group which may have a substituent, a heterocyclic carbonyl group which may have a substituent, and a substituent A carbamoyl group which may be substituted or a thiocarbamoyl group which may have a substituent. (G) R ² is a carbamoyl group which may have a substituent. (H) R ² is a mono-C _1-6 alkanoyl-carbamoyl group which may have a substituent. (I) R ² is a mono-C _1-6 alkanoyl-carbamoyl group optionally having 1 to 3 halogens. (J) R ² is a carbamoyl group substituted with monochloroacetyl or dichloroacetyl. (K) R ² is a carbamoyl group substituted with a C _1-6 alkyl group. (L) R ² is a mono-C _1-6 alkyl-carbamoyl group. (M) Formula (I) is 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol or a salt thereof. (N) General formula [I] is 6-O- (N-methylcarbamoyl) fumagillol or a salt thereof.

【００１８】血管新生阻害作用物質の中で、例えば前記
一般式〔I〕で表されるフマギロール誘導体またはその
塩は、例えば特開平３−７２７０および特開平３−７２
７１に記載される方法あるいはこれらに準じた方法など
を用いて製造することができる。Among the angiogenesis-inhibiting substances, for example, the fumagillol derivative represented by the above formula [I] or a salt thereof is disclosed in, for example, JP-A-3-7270 and JP-A-3-72.
It can be produced using the method described in No. 71 or a method analogous thereto.

【００１９】前記一般式〔I〕で表されるフマギロール
誘導体が、塩基性基を含む場合は、自体公知またはそれ
に準じた方法により医薬的に許容される酸付加塩として
得ることができる。このような酸としては、例えば無機
酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸など）、
有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、
マレイン酸、フマール酸、プロピオン酸、クエン酸、酒
石酸、りんご酸、乳酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸など）およびアミノ酸（例えば、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸など）などが挙げられる。
またフマギロール誘導体が、酸性基を含む場合は、自体
公知またはそれに準じた方法により医薬的に許容される
塩基との塩とすることができる。このような塩基として
は、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウ
ムなど）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マ
グネシウムなど）、有機塩基（例えば、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、エタノ
ールアミンなど）、アルミニウム、アンモニウムなどが
挙げられる。When the fumagillol derivative represented by the general formula [I] contains a basic group, it can be obtained as a pharmaceutically acceptable acid addition salt by a method known per se or a method analogous thereto. Such acids include, for example, inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, etc.),
Organic acids (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, succinic acid,
Maleic acid, fumaric acid, propionic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, lactic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-
Toluenesulfonic acid and the like and amino acids (eg, glutamic acid and aspartic acid).
When the fumagillol derivative contains an acidic group, it can be converted into a salt with a pharmaceutically acceptable base by a method known per se or a method analogous thereto. Such bases include, for example, alkali metals (eg, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (eg, calcium, magnesium, etc.), organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, piperidine, ethanolamine, etc.), Aluminum, ammonium and the like can be mentioned.

【００２０】血管新生阻害作用物質は、水和物質であっ
ても非水和物であってもよい。本発明の医薬製剤は、毒
性が低く副作用も少ないので、哺乳動物（例えば、ヒ
ト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラットな
ど、特にヒト）における種々の疾患（例えば、癌の再発
および他の臓器への転移など）の予防および／または治
療に有効で、かつ長期投与が可能である。The angiogenesis inhibitory substance may be a hydrated substance or a non-hydrated substance. Since the pharmaceutical preparation of the present invention has low toxicity and few side effects, it can be used for various diseases (eg, cancer recurrence) in mammals (eg, humans, cows, horses, dogs, cats, monkeys, mice, rats, etc., particularly humans). And metastasis to other organs) and is effective for long-term administration.

【００２１】前記「血管新生阻害作用物質」は、原末の
ままで用いてもよいが、通常、下記の医薬製剤用担体を
適宜、適量用いて、常法に従って製剤化される。該「医
薬製剤用担体」としては、例えば賦形剤（例えば、炭酸
カルシウム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、Ｄ
−マンニトール、澱粉類、結晶セルロース、タルク、グ
ラニュー糖、多孔性物質など）、結合剤（例えば、ゴム
類、アルファ化澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プル
ランなど）、増粘剤（例えば、天然ガム類、セルロース
誘導体、アクリル酸誘導体など）、崩壊剤（例えば、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロ
ースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース、部分アルファ化澱粉など）、溶剤
（例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコー
ル、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油など）、分
散剤（例えば、ツイーン８０、ＨＣＯ６０、ポリエチレ
ングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウムなど）、溶解補助剤（例えば、ポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトー
ル、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタ
ン、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウムなど）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリ
エタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベン
ザルコニウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドン、ヒドロキシメチルセルロースなど）、無痛化剤
（例えば、ベンジルアルコールなど）、等張化剤（例え
ば、塩化ナトリウム、グリセリンなど）、緩衝剤（例え
ば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩など）、滑
沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、タルク、澱粉類、安息香酸ナトリウムな
ど）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、三二酸
化鉄、酸化チタン、リボフラビン類など）、矯味剤（例
えば、甘味類、香料など）、安定剤（例えば、亜硫酸ナ
トリウム、アスコルビン酸など）、保存剤（例えば、パ
ラベン類、ソルビン酸など）、生体内分解性高分子重合
物（例えば、乳酸−グリコール酸共重合体、乳酸−酪酸
共重合体など）、シクロデキストリン（例えば、マルト
シル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シク
ロデキストリンカルボン酸など）、水酸化ナトリウムお
よびミグリオール類などが挙げられる。また、副作用軽
減のために、例えば還元剤（例えば、ビタミンＣな
ど）、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬
などを用いてもよい。The aforementioned "angiogenesis inhibitory substance" may be used as it is, but is usually formulated into a pharmaceutical preparation according to a conventional method using an appropriate amount of the following carrier for pharmaceutical preparations. Examples of the “carrier for pharmaceutical preparations” include excipients (eg, calcium carbonate, kaolin, sodium bicarbonate, lactose, D
Mannitol, starches, crystalline cellulose, talc, granulated sugar, porous substances, etc.), binders (eg, gums, pregelatinized starch, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, pullulan, etc.), thickeners ( For example, natural gums, cellulose derivatives, acrylic acid derivatives, etc.), disintegrants (eg, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, partially pregelatinized starch, etc.), solvents (eg, Water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, etc.), dispersants (eg, Tween 80, HCO60, polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate, etc.) , Dissolution aids (eg, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, etc.), suspending agents (eg, stearyl triethanol) Amines, sodium lauryl sulfate, benzalkonium chloride, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, hydroxymethylcellulose, etc.), soothing agents (eg, benzyl alcohol), tonicity agents (eg, sodium chloride, glycerin, etc.), buffers ( For example, phosphates, acetates, carbonates, citrates, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, calcium stearate, talc, starches, sodium benzoate, etc.), coloring agents (eg, tar dyes) Caramel, iron sesquioxide, titanium oxide, riboflavin, etc., flavoring agents (eg, sweeteners, flavors, etc.), stabilizers (eg, sodium sulfite, ascorbic acid, etc.), preservatives (eg, parabens, sorbic acid, etc.) ), Biodegradable polymer (eg, lactic acid-glycolic acid copolymer, lactic acid-butyric acid copolymer, etc.), cyclodextrin (eg, maltosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-β-cyclodextrin carboxylic acid) ), Sodium hydroxide and miglyols. For reducing side effects, for example, a reducing agent (for example, vitamin C), a steroidal anti-inflammatory drug, a non-steroidal anti-inflammatory drug and the like may be used.

【００２２】本発明の医薬製剤に含有される血管新生阻
害作用物質は下記の疾病を治療および予防するのに有効
な量を含有し、通常、製剤全体の約０．１ないし約１０
０重量％である。また、本発明で用いられる医薬製剤
は、前記「血管新生阻害作用物質」またはその医薬的に
許容される塩以外の医薬活性成分（例えば、以下に示さ
れる抗腫瘍剤など）を含有していてもよく、これらの成
分は本発明の目的が達成される限り特に限定されず、適
宜適当な配合割合で含有させて合剤とすることが可能で
ある。剤型の具体例としては、例えば錠剤（糖衣錠、フ
ィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤（マ
イクロカプセル、腸溶性カプセルを含む）、顆粒剤、細
粒剤、散剤、点眼剤、点滴剤、シロップ剤、乳剤、懸濁
剤、注射剤、吸入剤、軟膏剤、座剤、トローチ剤、パッ
プ剤、徐放剤などが用いられる。これらの製剤は常法
（例えば、日本薬局方第１２改正に記載の方法など）に
従って調製される。The angiogenesis inhibitory substance contained in the pharmaceutical preparation of the present invention contains an effective amount for treating and preventing the following diseases, and is usually about 0.1 to about 10% of the whole preparation.
0% by weight. In addition, the pharmaceutical preparation used in the present invention contains a pharmaceutically active ingredient other than the aforementioned “angiogenesis inhibitory substance” or a pharmaceutically acceptable salt thereof (for example, the following antitumor agents and the like). These components are not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, and they can be mixed at an appropriate mixing ratio to form a mixture. Specific examples of the dosage form include tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, capsules (including microcapsules and enteric capsules), granules, fine granules, powders, eye drops, and drops. Syrups, emulsions, suspensions, injections, inhalants, ointments, suppositories, troches, cataplasms, sustained-release preparations and the like are used. These preparations are prepared according to a conventional method (for example, the method described in Japanese Pharmacopoeia 12th Edition).

【００２３】本発明中の主な製剤の製造法を以下に示す
が、もちろんこれらに限定されるものではない。 （１）錠剤 血管新生阻害作用物質またはその塩をそのまま、または
賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加
剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法で顆粒状
とした後、滑沢剤などを加え、圧縮成型する。次いで、
必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性な
どの目的のために、適当なコーティング剤で剤皮を施さ
れていてもよい。 （２）注射剤 血管新生阻害作用物質またはその塩の一定量を、必要に
より安定剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、
保存剤、シクロデキストリン、水酸化ナトリウムなどを
加えて、注射用水などに溶解、懸濁もしくは乳化して一
定用量とする。 （３）座剤 油脂性基剤、水溶性基剤またはそのほかの適当な物質を
基剤とし、必要ならば乳化剤、懸濁剤などを加え、これ
に血管新生阻害作用物質またはその塩を加え、混和して
均等にした後、適当な形状とする。 （４）カプセル剤 血管新生阻害作用物質またはその塩および適当な賦形剤
などの添加剤を均等に混和したもの、または適当な方法
で粒状としたもの、もしくは粒状としたものに適当なコ
ーティング剤で剤皮を施したものを、そのまままたは軽
くカプセルに充填する。 （５）点眼剤 溶剤に血管新生阻害作用物質またはその塩を加えて完全
に溶解させる。The production methods of the main preparations of the present invention are shown below, but are not limited thereto. (1) Tablet An angiogenesis inhibitory substance or a salt thereof as it is, or a mixture obtained by adding an excipient, a binder, a disintegrant or other suitable additives, and uniformly mixing the resulting mixture is granulated by an appropriate method. Thereafter, a lubricant and the like are added, and compression molding is performed. Then
If necessary, the skin may be coated with a suitable coating agent for the purpose of taste masking, enteric coating or persistence. (2) Injection An angiogenesis-inhibiting substance or a salt thereof may be subjected to a stabilizer, a solubilizer, a suspending agent, an emulsifier, a buffer,
A preservative, cyclodextrin, sodium hydroxide and the like are added, and the mixture is dissolved, suspended or emulsified in water for injection or the like to make a fixed dose. (3) Suppository Based on an oil-based base, water-soluble base or other suitable substance, if necessary, add an emulsifier, a suspending agent, etc., and add an angiogenesis inhibitory substance or a salt thereof, After mixing and equalizing, it is made into an appropriate shape. (4) Capsules Angiogenesis-inhibiting substances or salts thereof and additives such as suitable excipients are mixed evenly, or granulated by an appropriate method, or a coating agent suitable for granules. And then lightly or gently fill the capsule. (5) Eye drops An angiogenesis inhibitor or a salt thereof is added to a solvent and completely dissolved.

【００２４】本発明の医薬製剤は、低毒性で安全性が高
く、例えば（１）良性および悪性腫瘍（例えば、胃癌、
食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌、脳腫瘍、神経鞘
腫、直腸癌、結腸癌、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓
癌、腎臓癌、乳癌、胆管癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮体
癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、肺癌、大腸
癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨
腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固
形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上
顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、
白血病など）およびこれらの再発あるいは他臓器への転
移、（２）糖尿病性網膜症、新生血管緑内症、虹彩ルベ
オーシス、トラコーマ、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心
動脈閉塞症、未熟児網膜症、老人性円板状黄班変性病、
鎌状赤血球網膜症、角膜混濁、その他虚血をきたす病
態、（３）慢性関節炎、リウマチ、（４）乾癬、肥厚性
瘢痕、（５）粥状動脈硬化巣外膜の異常毛細血管網、
（６）アレルギー性炎症、気道性炎症、腎炎、その他の
慢性炎症などのような各種疾病の治療および予防薬とし
て有用である。特に、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、膵臓
癌、腎臓癌、大腸癌、白血病、カポジ肉腫、悪性黒色腫
などの治療及び予防薬として有用である。The pharmaceutical preparation of the present invention has low toxicity and high safety. For example, (1) benign and malignant tumors (eg, gastric cancer,
Esophageal cancer, duodenal cancer, tongue cancer, pharyngeal cancer, brain tumor, schwannoma, rectal cancer, colon cancer, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, liver cancer, kidney cancer, breast cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, prostate cancer , Endometrial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, bladder cancer, skin cancer, lung cancer, colorectal cancer, hemangiomas, malignant lymphoma, malignant melanoma, thyroid cancer, bone tumor, hemangiomas, angiofibromas, retinal sarcoma, penis Cancer, pediatric solid cancer, Kaposi's sarcoma, Kaposi's sarcoma due to AIDS, maxillary sinus tumor, fibrous histiocytoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma,
Leukemia, etc.) and their recurrence or metastasis to other organs, (2) diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, iris rubeosis, trachoma, central retinal vein occlusion, central retinal artery occlusion, retinopathy of prematurity, Senile discoid macular degeneration disease,
Sickle cell retinopathy, corneal opacification, other pathologies causing ischemia, (3) chronic arthritis, rheumatism, (4) psoriasis, hypertrophic scar, (5) abnormal capillary network of atherosclerotic focal outer membrane,
(6) It is useful as a therapeutic and preventive agent for various diseases such as allergic inflammation, respiratory tract inflammation, nephritis and other chronic inflammations. In particular, it is useful as a therapeutic or preventive agent for brain tumor, breast cancer, cervical cancer, pancreatic cancer, kidney cancer, colon cancer, leukemia, Kaposi's sarcoma, malignant melanoma, and the like.

【００２５】本発明の医薬製剤は、本発明の目的が達成
されるかぎり、他の医薬製剤と併用して用いることがで
きる。例えば、本発明の医薬製剤が抗腫瘍剤として用い
られる場合、単剤で使用しても優れた抗腫瘍効果を示す
が、さらに他の抗腫瘍活性作用または抗腫瘍活性増強作
用を有する薬剤と併用（多剤併用）することによって、
その効果をより一層増強させることができる。その他、
併用による利点として、互いの薬剤の使用量を削減する
ことが可能となり、これによって副作用が軽減し、癌患
者のクオリティー・オブ・ライフ：Quality of Life
（例えば、Performance Stasisや疼痛の軽減、浮腫の抑
制、食欲増進、体重増加など）を改善することにも大き
く貢献することが挙げられる。The pharmaceutical preparation of the present invention can be used in combination with other pharmaceutical preparations as long as the object of the present invention is achieved. For example, when the pharmaceutical preparation of the present invention is used as an antitumor agent, it exhibits an excellent antitumor effect even when used alone, but is used in combination with another agent having an antitumor activity or an antitumor activity enhancing effect. (Combination of multiple drugs)
The effect can be further enhanced. Others
The advantage of the combination is that the use of each other's drugs can be reduced, which reduces side effects and improves the quality of life for cancer patients.
(Eg, performance stasis and pain reduction, edema suppression, appetite enhancement, weight gain, etc.).

【００２６】合剤あるいは併用治療において用いられる
抗腫瘍剤の例として、以下のものが挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。アルキル化剤として、例
えばナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマ
スタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロホス
ファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、ト
シル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムス
チン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジ
ン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウ
ム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチ
ン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、
カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプ
ラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバム
スチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレ
ドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミ
ド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタ
チンスチラマーなどが挙げられる。Examples of the antitumor agent used in the combination drug or the combination therapy include, but are not limited to, the following. Examples of the alkylating agent include, for example, nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbone, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitobronitol, melphalan, dacarbazine, Ranimustine, estramustine phosphate sodium, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, pipobroman, etogluside,
Examples include carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altrethamine, ambamustine, dibrospidium hydrochloride, fotemustine, prednistin, pumitepa, ribomustine, temozolomide, treosulfan, trofosfamide, dinostatin stilamer and the like.

【００２７】代謝拮抗剤として、例えばメルカプトプリ
ン、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、
シタラビン、シタラビンオクホスファート、塩酸アンシ
タビン、５−ＦＵ系薬剤（例えば、フルオロウラシル、
テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフー
ル、フルツロン、ネオフルツロンなど）、アミノプテリ
ン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、
フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウ
ム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲム
シタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチンなど
が挙げられる。Examples of antimetabolites include mercaptopurine, thioinosine, methotrexate, enocitabine,
Cytarabine, cytarabine ocphosphate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (for example, fluorouracil,
Tegafur, UFT, doxyfluridine, carmofur, furturon, neofurturon, etc.), aminopterin, leucovorin calcium, tabloid, butsin,
Examples include folinate calcium, levofolinate calcium, cladribine, emitefur, fludarabine, gemcitabine, hydroxycarbamide, pentostatin and the like.

【００２８】植物アルカロイドとして、例えばエトポシ
ド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビン
クリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキ
セル、タキソテール、ビノレルビンなどが挙げられる。Examples of plant alkaloids include etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, taxotere, vinorelbine and the like.

【００２９】抗癌性抗生物質として、例えばアクチノマ
イシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、ク
ロモマイシンＡ₃、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマ
イシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩
酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビ
シン、塩酸エピルビンシン、ネオカルチノスタチン、ミ
スラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミ
トタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロンなどが
挙げられる。Examples of anticancer antibiotics include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A ₃ , bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, pepromycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride , Neocarzinostatin, mythramycin, sarcomycin, carcinophilin, mitotane, sorbicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride and the like.

【００３０】性ホルモン剤として、例えばホスフェスト
ロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニ
セン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロ
ール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、抗エス
トロゲン（例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸
トレミフェンなど）、メピチオスタン、テストロラクト
ン、アミノグルテチミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例え
ば、リュウプロレリン、酢酸ゴセレリン、ブセレリンな
ど）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホ
ン酸エチニルエストラジオール、ＬＨ−ＲＨアンタゴニ
スト（例えば、セトロレリックス、ガニレリックス、ア
ザリンＢなど）、アロマターゼ阻害薬（例えば、塩酸フ
ァドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキ
セメスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど）、抗ア
ンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ビカルタミドな
ど）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬
剤（例えば、リアロゾールなど）などが挙げられる。Examples of sex hormones include phosphestrol, diethylstilbestrol, chlorotrianisene, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, antiestrogens (eg, tamoxifen citrate, toremifene citrate) ), Mepithiostane, testolactone, aminoglutethimide, LH-RH agonist (eg, leuprorelin, goserelin acetate, buserelin, etc.), droloxifene, epithiostanol, ethinyl estradiol sulfonate, LH-RH antagonist ( For example, cetrorelix, ganirelix, azaline B, etc., aromatase inhibitors (eg, fadrozole hydrochloride, anastrozole, letrozole, exemestane, boro Lumpur, etc. formestane), antiandrogens (e.g., flutamide, etc. bicalutamide), drugs that retard metabolism of retinoids and retinoid (e.g., liarozole), and the like.

【００３１】免疫療法剤（ＢＲＭ）として、例えばピシ
バニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウ
ベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マ
クロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因
子、エリスロポエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチ
ン、コリネバクテリウムパルブム、レバミソール、ポリ
サッカライドＫ、プロコダゾールなどが挙げられる。Examples of the immunotherapeutic agent (BRM) include, for example, picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, Corynebacterium parvum , Levamisole, polysaccharide K, procodazole and the like.

【００３２】その他、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラ
トン、塩酸プロカルバジン、ドキソルビシン、プロトポ
ルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・
ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例えば、カン
プトテシン、トプテカン、イリノテカンなど）、トポイ
ソメラーゼII阻害薬、分化誘導薬（例えば、レチノイ
ド、ビタミンＤ類など）、増殖因子阻害薬（例えば、ス
ラミンなど）、タキリール、タキソテールなども用いる
ことができる。In addition, L-asparaginase, acegraton, procarbazine hydrochloride, doxorubicin, protoporphyrin / cobalt complex salt, mercury hematoporphyrin.
Sodium, topoisomerase I inhibitors (eg, camptothecin, topotecan, irinotecan, etc.), topoisomerase II inhibitors, differentiation inducers (eg, retinoids, vitamins D, etc.), growth factor inhibitors (eg, suramin, etc.), tachyril, taxotere Etc. can also be used.

【００３３】これらの中から、１ないし５種類（好まし
くは１ないし３種類）を選択して、本発明の医薬製剤と
併用して用いることができる。また、これらの組み合わ
せ、組合わされる量、投与期間、投与方法は、癌の治療
過程において、任意に変更することができる。さらに、
本発明の医薬製剤を、例えば（１）手術、（２）アンジ
オテンシンIIなどを用いる昇圧化学療法、（３）温熱療
法、（４）凍結療法、（５）レーザー焼灼法、（６）放
射線療法などの後、あるいはこれら２、３種を組み合わ
せた治療後に使用することによって、無病期（Disease-
Free Survival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、
延命効果などが得られる。また、本発明の医薬製剤によ
る治療と、支持療法〔(i)各種感染病の併発に対する抗
生物質（例えば、パンスポリンなどのβ−ラクタム系、
クラリスロマイシンなどのマクロライド系など）の投
与、(ii)栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ
酸製剤、総合ビタミン剤の投与、(iii)疼痛緩和のため
のモルヒネ投与、(iv)悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白
血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、
肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱などのような副作用を改
善する薬剤の投与および(v)癌の多剤耐性を抑制するた
めの薬剤の投与など〕を組み合わせることもできる。前
記の処置を施した後に、本願の医薬製剤を経口投与（徐
放性を含む）、静脈内投与（bolus、infusion、包接体
を含む）、皮下および筋注（bolus、infusion、徐放性
を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与さ
れるのが好ましい。From these, 1 to 5 (preferably 1 to 3) can be selected and used in combination with the pharmaceutical preparation of the present invention. In addition, these combinations, combined amounts, administration periods, and administration methods can be arbitrarily changed in the course of cancer treatment. further,
The pharmaceutical preparation of the present invention may be prepared by, for example, (1) surgery, (2) hypertensive chemotherapy using angiotensin II, (3) hyperthermia, (4) cryotherapy, (5) laser ablation, (6) radiation therapy, etc. After use or after a combination of these two or three treatments, the disease-free (Disease-
Free Survival), suppression of cancer metastasis or recurrence,
Life extension effects are obtained. In addition, treatment with the pharmaceutical preparation of the present invention and supportive treatment [(i) antibiotics against concurrent infectious diseases (for example, β-lactams such as pansporin,
Administration of macrolides such as clarithromycin), (ii) high-calorie infusion for improving nutritional disorders, administration of amino acid preparations and multivitamin preparations, (iii) morphine administration for pain relief, (iv) nausea , Vomiting, anorexia, diarrhea, leukopenia, thrombocytopenia, decreased hemoglobin concentration, hair loss,
Administration of a drug for improving side effects such as liver damage, renal disorder, DIC, fever and (v) administration of a drug for suppressing multidrug resistance of cancer, etc.). After the above treatment, the pharmaceutical preparation of the present application is orally administered (including sustained release), intravenous administration (including bolus, infusion, inclusion complex), subcutaneous and intramuscular injection (bolus, infusion, sustained release) ), Transdermal, intratumoral and proximal administration.

【００３４】前記医薬製剤の用量は、選択される化合
物、投与対象に選ばれる動物種、その投与回数などによ
り変化するが、広範囲にわたって有効性を発揮する。例
えば、成人の悪性腫瘍患者（例えば、乳癌患者）に対し
て、本発明の医薬製剤を経口投与する場合の一日当たり
の投与量は、血管新生阻害作用物質または化合物〔I〕
あるいはその塩の有効量として、通常、約０．００１な
いし約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．１な
いし約４０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは、約０．
５ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重であるが、非経口投与の
場合あるいは他の抗癌剤や治療法と組合わされる場合
は、一般にこれらの投与量より少ない値になる。しか
し、実際に投与される有効成分の量は、有効成分の選
択、各種製剤形態、患者の年齢、体重、性別、疾患の程
度、投与経路、その投与を実施する期間および間隔など
の状況によって適宜決定されるものであり、医者の判断
によって随時変更が可能である。The dose of the pharmaceutical preparation varies depending on the compound selected, the species of the animal to be administered, the number of administrations, and the like, but exerts efficacy over a wide range. For example, when the pharmaceutical preparation of the present invention is orally administered to an adult malignant tumor patient (for example, a breast cancer patient), the daily dose is determined by the angiogenesis inhibitory substance or compound [I].
Alternatively, the effective amount of the salt is usually about 0.001 to about 500 mg / kg body weight, preferably about 0.1 to about 40 mg / kg body weight, and more preferably about 0.1 to about 40 mg / kg body weight.
It is between 5 and about 20 mg / kg body weight, but will generally be lower when administered parenterally or in combination with other anti-cancer agents or therapies. However, the amount of the active ingredient actually administered is appropriately determined depending on the conditions such as the selection of the active ingredient, various preparation forms, the age, weight, sex, degree of the disease, the degree of the disease, the route of administration, and the period and interval at which the administration is carried out. It is determined and can be changed at any time by the judgment of the doctor.

【００３５】前記医薬製剤の投与経路は、種々の状況に
より特に制限されないが、例えば経口あるいは非経口経
路で投与することができる。ここで使用される「非経
口」には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点
眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍
の近位などへの投与を含む。前記医薬製剤の投与期間お
よび間隔は、種々の状況に応じて変更されるものであ
り、医師の判断により随時判断されるものであるが、分
割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投与、反復投与
などの方法がある。例えば、経口投与の場合は、１日１
ないし数回（特に１日１ないし３回）に分割して投与す
ることが望ましい。また、徐放性経口剤として用いるこ
とも可能である。The route of administration of the pharmaceutical preparation is not particularly limited depending on various circumstances, and for example, it can be administered orally or parenterally. As used herein, "parenteral" includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, rectal, vaginal and intraperitoneal, intratumoral, proximal to tumor, etc. Including administration. The administration period and interval of the pharmaceutical preparation are changed according to various situations and are determined at any time by the judgment of a physician, but divided administration, daily administration, intermittent administration, short-term large-volume administration, repeated administration There are methods such as administration. For example, in the case of oral administration, 1
It is desirable to administer the drug in several divided doses (especially one to three times a day). It can also be used as a sustained release oral preparation.

【００３６】[0036]

【発明の実施形態】本発明は、さらに下記の実施例、実
験例などによって詳しく説明されるが、これらは単なる
実施であって本発明を限定するものではなく、また本発
明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The present invention will be described in more detail with reference to the following examples and experimental examples, which are merely examples and do not limit the present invention and do not depart from the scope of the present invention. It may be changed in a range.

【実施例】【Example】

実施例 １ ６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール １００mg マルトシル−β−シクロデキストリン ７２６mg 水酸化ナトリウム ３３．３μg 注射用蒸留水 全量 ５．０ml マルトシル−β−シクロデキストリン７２６mgを溶解さ
せた注射用蒸留水に６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカル
バモイル）フマギロール１００mgを加えた。そこに水酸
化ナトリウム（３３．３μg）の水溶液を加えて全量を
５mlになるように調製した後、濾過した。これをバイア
ルに充填した後、凍結乾燥して注射剤を得た。Example 1 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol 100 mg Maltosyl-β-cyclodextrin 726 mg Sodium hydroxide 33.3 μg Distilled water for injection 5.0 ml Total amount of maltosyl-β-cyclodextrin 726 mg dissolved for injection 100 mg of 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol was added to distilled water. An aqueous solution of sodium hydroxide (33.3 μg) was added thereto to adjust the total amount to 5 ml, followed by filtration. After filling this into a vial, it was freeze-dried to obtain an injection.

【００３７】実施例 ２ ６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール １００mg ミグリオール８１２ 全量 １００ml ６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロ
ールの濃度がミグリオール８１２に対して１００mg/ml
となるように溶解させ、均一な溶液を調製した。Example 2 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol 100 mg Miglyol 812 Total 100 ml The concentration of 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol was 100 mg / ml based on Miglyol 812.
And a homogeneous solution was prepared.

【００３８】実験例 １ ６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロ
ール（以下、化合物Ａと称す）のマルトシル−β−シク
ロデキストリン包接体の５％グルコース溶液を調製し
た。また、化合物Ａの油状溶液としてミグリオールの溶
液を０．２ｍｌ／マウスになるように溶解し、希釈し
た。シクロフォスファミドは１５０ｍｇ／ｋｇを生理食
塩水に溶解した。５Ｘ１０^-5個のＭ５０７６マウス細網
細胞肉腫を各群５匹（対照群は１０匹）から成るＣ５７
ＢＬ／６系雌性マウス（日本クレア）に皮内移植した５
日後に、シクロフォスファミドの１５０ｍｇ／ｋｇを単
回経口投与した。化合物Ａのミグリオール油溶液あるい
はβ−シクロデキストリン包接体を、シクロフォスファ
ミド投与５日後及びその後は６日毎に１回、それぞれ皮
下投与した。腫瘍サイズは腫瘍の長径と短径との平均で
表した。結果を以下に示す。Experimental Example 1 A 5% glucose solution of a 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol (hereinafter referred to as compound A) maltosyl-β-cyclodextrin inclusion complex was prepared. In addition, a solution of Miglyol as an oily solution of Compound A was dissolved and diluted to 0.2 ml / mouse. Cyclophosphamide was dissolved at 150 mg / kg in physiological saline. 5 × 10 ⁻⁵ M5076 mouse reticulocyte sarcomas were C57 consisting of 5 mice per group (10 controls).
5 implanted intradermally into BL / 6 female mice (CLEA Japan)
One day later, a single oral dose of 150 mg / kg of cyclophosphamide was given. Miglyol oil solution of compound A or β-cyclodextrin clathrate was subcutaneously administered 5 days after administration of cyclophosphamide and once every 6 days thereafter. The tumor size was represented by the average of the major axis and minor axis of the tumor. The results are shown below.

【図１】 FIG.

【図２】 〔図１〕で示されるように、シクロフォスファミド単独
投与群では投与開始後から２０日までは腫瘍は測定でき
ないレベルまで縮小したが、その後腫瘍は再増殖した。
一方、化合物Ａを投与した群では、用量依存的に腫瘍縮
小期間の延長が観察された。β−シクロデキストリン包
接体として１００ｍｇ／ｋｇを投与した群では移植７０
日後の時点でなお、５匹中２匹の腫瘍が測定できないレ
ベルの縮小を維持した。本成績は、化合物Ａが寛解期間
を延長し、腫瘍の再発を抑制することを示すものであ
る。動物の生存期間に関しては、対照群のマウスは移植
３６日までに全例死亡したが、シクロフォスファミド投
与により延命が認められ、シクロフォスファミド投与後
に化合物Ａを投与した群では、さらに生存期間の延長が
認められた（図２）。化合物Ａ投与群においては、腫瘍
増殖６０日以後にはじめて死亡例が認められ、移植７０
日後の時点でもなお、最高用量を投与した群では全例生
存した。この成績は化合物Ａがシクロフォスファミド投
与による効果を増強し、寛解期間を延長し、さらに生存
期間を延長する作用があることを示すものである。FIG. 2 As shown in FIG. 1, in the group administered with cyclophosphamide alone, the tumor shrunk to an unmeasurable level until 20 days after the start of administration, but the tumor regrown thereafter.
On the other hand, in the group to which Compound A was administered, a prolonged tumor reduction period was observed in a dose-dependent manner. In the group receiving 100 mg / kg as a β-cyclodextrin inclusion complex,
After two days, two out of five tumors still maintained unmeasured levels of reduction. This result indicates that Compound A prolongs the remission period and suppresses tumor recurrence. Regarding the survival time of the animals, all mice in the control group died by 36 days after transplantation, but the survival was confirmed by cyclophosphamide administration. In the group to which Compound A was administered after cyclophosphamide administration, the mice survived further. Extension of the period was observed (Fig. 2). In the compound A-administered group, death cases were observed only after 60 days of tumor growth,
Even after the day, all animals survived in the group receiving the highest dose. These results indicate that Compound A has the effect of enhancing the effects of cyclophosphamide administration, prolonging the remission period, and further prolonging the survival period.

【００３９】実験例 ２ 化合物Ａのマルトシル−β−シクロデキストリン包接体
の５％グルコース溶液を調製した。シスプラチンは７．
５ｍｇ／ｋｇになるように生理食塩水に溶解して投与し
た。５×１０^-5個のＭ５０７６マウス細網細胞肉腫を各
群５匹（対照群は１０匹）から成るＣ５７ＢＬ／６系雌
性マウス（日本クレア）に皮内移植した５日後に、シス
プラチンの７．５ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与した。化
合物Ａのマルトシル−β−シクロデキストリン包接体
を、２５、５０あるいは１００ｍｇ／ｋｇ、腫瘍移植５
日後及びその後は７日毎に１回ずつ皮下投与した。腫瘍
サイズは腫瘍の長径と短径との平均で表した。結果を以
下に示す。EXPERIMENTAL EXAMPLE 2 A 5% glucose solution of the compound A of maltosyl-β-cyclodextrin inclusion complex was prepared. Cisplatin is 7.
It was dissolved in physiological saline to give 5 mg / kg and administered. Five days after intradermal transplantation of 5 × 10 ⁻⁵ M5076 mouse reticulocyte sarcomas into C57BL / 6 female mice (CLEA Japan) consisting of 5 mice per group (10 control groups), 7 days after cisplatin injection. A single intravenous dose of 5 mg / kg was given. Maltosyl-β-cyclodextrin clathrate of Compound A was used at 25, 50 or 100 mg / kg for tumor transplantation 5
Subcutaneously, once a day and every seven days thereafter. The tumor size was represented by the average of the major axis and minor axis of the tumor. The results are shown below.

【図３】 〔図３〕で示されるように、シスプラチン単独投与群で
は投与開始直後に腫瘍の増殖は停止していたが、その後
対照群と同様に再増殖し、対照と比較した増殖の遅延は
数日程度であった。一方、シスプラチン投与とともに化
合物Ａを毎週連続投与した群では、とくに５０あるいは
１００ｍｇ／ｋｇを投与した群では、腫瘍の退縮が認め
られ、投与開始後１０日目では約半数で腫瘍サイズが計
測できないレベルにまで縮小した。その後いずれも群で
は増殖は認めたが、対照群と比較すると再増殖の遅延は
明確に認められた。また、シスプラチン単独では肝臓に
転移を認めたが、化合物Ａを併用投与した群では肝臓の
移転を認めず、転移抑制作用を確認した。本成績は、化
合物Ａが他の治療による効果を増強し、寛解期間を延長
し、腫瘍の再発を抑制することを示す。FIG. 3 As shown in FIG. 3, in the group administered with cisplatin alone, the tumor growth stopped immediately after the start of administration, but then re-grown in the same manner as in the control group, and the growth was delayed by several days compared to the control. Met. On the other hand, in the group to which Compound A was continuously administered together with cisplatin weekly, tumor regression was observed, particularly in the group to which 50 or 100 mg / kg was administered, and the tumor size could not be measured in about half of the 10 days after the start of administration. Reduced to. Thereafter, proliferation was observed in all groups, but regrowth was clearly delayed compared to the control group. Metastasis was observed in the liver with cisplatin alone, but no liver metastasis was observed in the group to which compound A was co-administered, confirming a metastasis inhibitory effect. The results show that Compound A enhances the effects of other treatments, prolongs remission, and suppresses tumor recurrence.

【００４０】[0040]

【発明の効果】本発明の医薬製剤は、単独あるいは他の
抗腫瘍剤や治療法と組み合わせることによって、癌治療
全般にわたって用いることができる。The pharmaceutical preparation of the present invention can be used alone or in combination with other antitumor agents or therapeutic methods, and can be used for the entire treatment of cancer.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/70 Ａ６１Ｋ 31/70 // Ｃ０７Ｄ 303/16 Ｃ０７Ｄ 303/16 303/18 303/18 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Agency reference number FI Technical display location A61K 31/70 A61K 31/70 // C07D 303/16 C07D 303/16 303/18 303/18

Claims (38)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】血管新生阻害作用物質を含有する癌再発の
抑制のための医薬製剤。[1] A pharmaceutical preparation containing an angiogenesis inhibitory substance for suppressing cancer recurrence. 【請求項２】血管新生阻害作用物質がフマギロール誘導
体である請求項１記載の医薬製剤。2. The pharmaceutical preparation according to claim 1, wherein the angiogenesis inhibitory substance is a fumagillol derivative. 【請求項３】フマギロール誘導体が一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｒ²は置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシ
ル基を示す。〕で表される化合物またはその塩である請
求項２記載の医薬製剤。3. The fumagillol derivative has a general formula: [Wherein, R ¹ is a hydrocarbon group which may have a substituent,
R ² represents a hydrocarbon group or an acyl group which may have a substituent. The pharmaceutical preparation according to claim 2, which is a compound represented by the formula: or a salt thereof. 【請求項４】Ｒ¹が置換基を有していてもよい脂肪族炭
化水素基である請求項３記載の医薬製剤。4. The pharmaceutical preparation according to claim 3, wherein R ¹ is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group. 【請求項５】Ｒ¹が置換基を有していてもよいアルキル
基または置換基を有していてもよいアルケニル基である
請求項３記載の医薬製剤。5. The pharmaceutical preparation according to claim 3, wherein R ¹ is an alkyl group which may have a substituent or an alkenyl group which may have a substituent. 【請求項６】Ｒ¹が置換基を有していてもよい２−メチ
ルプロピル基または置換基を有していてもよい２−メチ
ル−１−プロペニル基である請求項３記載の医薬製剤。6. The pharmaceutical preparation according to claim 3, wherein R ¹ is a 2-methylpropyl group which may have a substituent or a 2-methyl-1-propenyl group which may have a substituent. 【請求項７】Ｒ²がアシル基である請求項３記載の医薬
製剤。7. The pharmaceutical preparation according to claim 3, wherein R ² is an acyl group. 【請求項８】Ｒ²が置換基を有していてもよいカルバモ
イル基である請求項３記載の医薬製剤。8. The pharmaceutical preparation according to claim 3, wherein R ² is a carbamoyl group which may have a substituent. 【請求項９】Ｒ¹が置換基を有していてもよいアルキル
基または置換基を有していてもよいアルケニル基、かつ
Ｒ²がアシル基である請求項３記載の医薬製剤。9. The pharmaceutical preparation according to claim 3, wherein R ¹ is an alkyl group which may have a substituent or an alkenyl group which may have a substituent, and R ² is an acyl group. 【請求項１０】アシル基が置換基を有していてもよいア
ルカノイル基、置換基を有していてもよいアロイル基、
置換基を有していてもよい複素環カルボニル基、置換基
を有していてもよいカルバモイル基または置換基を有し
ていてもよいチオカルバモイル基である請求項９記載の
医薬製剤。10. An alkanoyl group optionally having a substituent on the acyl group, an aroyl group optionally having a substituent,
The pharmaceutical preparation according to claim 9, which is a heterocyclic carbonyl group which may have a substituent, a carbamoyl group which may have a substituent, or a thiocarbamoyl group which may have a substituent. 【請求項１１】Ｒ¹が２−メチルプロピル基または２−
メチル−１−プロペニル基である請求項９記載の医薬製
剤。(11) R ¹ is 2-methylpropyl or 2-methylpropyl;
The pharmaceutical preparation according to claim 9, which is a methyl-1-propenyl group. 【請求項１２】アシル基が置換基を有していてもよいカ
ルバモイル基である請求項９記載の医薬製剤。12. The pharmaceutical preparation according to claim 9, wherein the acyl group is a carbamoyl group which may have a substituent. 【請求項１３】アシル基がモノクロロアセチルまたはジ
クロロアセチルで置換されたカルバモイル基である請求
項９記載の医薬製剤。13. The pharmaceutical preparation according to claim 9, wherein the acyl group is a carbamoyl group substituted with monochloroacetyl or dichloroacetyl. 【請求項１４】血管新生阻害作用物質が６−Ｏ−（Ｎ−
クロロアセチルカルバモイル）フマギロールまたはその
塩である請求項１記載の医薬製剤。14. An angiogenesis inhibitory substance is 6-O- (N-
The pharmaceutical preparation according to claim 1, which is (chloroacetylcarbamoyl) fumagillol or a salt thereof. 【請求項１５】血管新生阻害作用物質とシクロフォスフ
ァミドとを併用することを特徴とする医薬製剤。15. A pharmaceutical preparation comprising a combination of an angiogenesis inhibitor and cyclophosphamide. 【請求項１６】癌転移または再発抑制剤である請求項１
５記載の医薬製剤。(16) a pharmaceutical composition which is an agent for suppressing cancer metastasis or recurrence;
5. The pharmaceutical preparation according to 5. 【請求項１７】さらにシスプラチンおよび／またはフル
オロウラシルを併用することを特徴とする請求項１５記
載の医薬製剤。17. The pharmaceutical preparation according to claim 15, wherein cisplatin and / or fluorouracil are used in combination. 【請求項１８】血管新生阻害作用物質とシスプラチンと
を併用することを特徴とする癌再発抑制剤。18. A cancer recurrence inhibitor comprising a combination of an angiogenesis inhibitor and cisplatin. 【請求項１９】他の癌化学療法剤投与後に血管新生阻害
作用物質を単独ないし反復投与することを特徴とする医
薬製剤。(19) a pharmaceutical preparation characterized in that an anti-angiogenic substance is administered alone or repeatedly after administration of another cancer chemotherapeutic agent; 【請求項２０】癌転移または再発抑制剤である請求項１
９記載の医薬製剤。20. The method according to claim 1, which is an agent for suppressing cancer metastasis or recurrence.
9. The pharmaceutical preparation according to 9. 【請求項２１】他の癌化学療法剤がシクロフォスファミ
ドである請求項１９記載の医薬製剤。21. The pharmaceutical preparation according to claim 19, wherein the other cancer chemotherapeutic agent is cyclophosphamide. 【請求項２２】血管新生阻害作用物質を含有する癌患者
の生存期間を延長するための医薬製剤。22. A pharmaceutical preparation containing an angiogenesis inhibitory substance for extending the survival time of a cancer patient. 【請求項２３】手術、放射線療法、温熱療法、凍結療法
および／またはレーザー焼灼療法を適用した後に血管新
生阻害物質を投与することを特徴とする癌治療用医薬製
剤。23. A pharmaceutical preparation for treating cancer, which comprises administering an angiogenesis inhibitor after applying surgery, radiation therapy, hyperthermia therapy, cryotherapy and / or laser ablation therapy. 【請求項２４】血管新生阻害作用物質を長期反復投与す
る請求項２３記載の医薬製剤。24. The pharmaceutical preparation according to claim 23, wherein the substance for inhibiting angiogenesis is repeatedly administered for a long period of time. 【請求項２５】他の癌化学療法剤の抗腫瘍活性、癌転移
抑制活性または癌再発抑制活性を増強するための血管新
生阻害作用物質の使用。25. Use of an angiogenesis inhibitory substance for enhancing the antitumor activity, cancer metastasis inhibitory activity or cancer recurrence inhibitory activity of another cancer chemotherapeutic agent. 【請求項２６】癌転移または再発を抑制する医薬製剤を
製造するための血管新生阻害作用物質の使用。26. Use of an angiogenesis inhibitory agent for producing a pharmaceutical preparation for suppressing cancer metastasis or recurrence. 【請求項２７】癌患者の生存期間を延長する医薬製剤を
製造するための血管新生阻害物質の使用。27. Use of an angiogenesis inhibitor for the manufacture of a pharmaceutical preparation for extending the survival time of a cancer patient. 【請求項２８】癌患者のクオリティ・オブ・ライフ（Qu
ality of Life）を向上させる医薬製剤を製造するため
の血管新生阻害物質の使用。28. The quality of life (Qu
Use of an angiogenesis inhibitor for the manufacture of a pharmaceutical preparation which improves the quality of life). 【請求項２９】６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモ
イル）フマギロールを含有することを特徴とする脳腫瘍
治療剤。(29) a therapeutic agent for brain tumor, which comprises 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol; 【請求項３０】６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモ
イル）フマギロールを含有することを特徴とする乳癌治
療剤。(30) a therapeutic agent for breast cancer, which comprises 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol; 【請求項３１】６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモ
イル）フマギロールを含有することを特徴とする子宮頸
癌治療剤。(31) a therapeutic agent for cervical cancer, which comprises 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol; 【請求項３２】６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモ
イル）フマギロールを含有することを特徴とする膵臓癌
治療剤。(32) A therapeutic agent for pancreatic cancer, which comprises 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol. 【請求項３３】６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモ
イル）フマギロールを含有することを特徴とする腎臓癌
治療剤。33. An agent for treating renal cancer, comprising 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol. 【請求項３４】６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモ
イル）フマギロールを含有することを特徴とする白血病
治療剤。34. A therapeutic agent for leukemia, comprising 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol. 【請求項３５】６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモ
イル）フマギロールを含有することを特徴とする大腸癌
治療剤。(35) a therapeutic agent for colorectal cancer, which comprises 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol; 【請求項３６】６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモ
イル）フマギロールを含有することを特徴とするカポジ
肉腫治療剤。36. A therapeutic agent for Kaposi's sarcoma, comprising 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol. 【請求項３７】６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモ
イル）フマギロールを含有することを特徴とする悪性黒
色腫治療剤。37. A therapeutic agent for malignant melanoma, comprising 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol. 【請求項３８】６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモ
イル）フマギロールを含有することを特徴とする脳への
腫瘍転移抑制剤。38. An agent for inhibiting tumor metastasis to the brain, comprising 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol.