JP2021533210A - マルチブロックコポリマー組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2018年8月8日に出願された米国仮出願第62/715,978号の優先権を主張するものであり、その全体は、引用により本明細書に組み込まれる。
・背景
分野
関連する技術の記載
これらの特許公報に記載されているコポリマー組成物のいくつかは、破壊および/または疲労靭性のような機械的特性を増強する程度の相分離を示す。
例えば、米国特許第8,551,511号を参照のこと。
米国特許第8,252,887号、同第8,476,399号、同第8,551,511号、および同第9,416,090号、ならびに米国特許出願公開第2015/0045451号の開示は、参照により本明細書に組み込まれ、特にそこに記載されているコポリマー組成物およびその製造方法を記載する目的で本明細書に組み込まれる。
マルチブロックコポリマー相分離の特定の側面が、コポリマー組成物の特性に有害な影響を与え得ること、特に、連続的な第2ポリマー相中に分散している第1ポリマー相の大きな不連続ドメインを形成する強い傾向を有するマルチブロックコポリマーを含む組成物において、そのような影響を与え得ることが、現在、発見されている。
例えば、米国特許第9,416,090号の実施例21に記載されたものによって例示される特定のコポリマー組成物は、図1に示されるように、望ましくないほど大きな不連続相ドメインによって特徴付けられる形態を有することが、現在判明している。
従来は、そのような形態は、マルチブロックコポリマーを製造するためにトリホスゲン(ホスゲンの供給源)と一緒に共重合されたジオールコモノマーの相対的な量の結果であると考えられていた。このように、コモノマーの選択された組み合わせの共重合が、結果として得られるマルチブロックコポリマー自体に望ましい特性のバランスをもたらしたとしても、熱力学的平衡におけるコポリマー組成物の形態(例えば、相構造)は、その化学組成物によって決定され、したがって、意味のある変更は困難であると考えられていました。
前記第1のブロックは、前記第2のブロックよりも放射線不透過性にするのに有効な量の重原子で置換されており、前記マルチブロックコポリマーは、数平均分子量が100kDa以上であり、
前記不連続な第1のポリマー相が、マルチブロックコポリマーの第1のブロックに相対的に濃縮されており、
前記連続な第2のポリマー層が、マルチブロックコポリマーの第2のブロックに相対的に濃縮されている。
・詳細な説明
定義
様々な実施形態において、有機スペーサー基の炭素原子数は、1〜2、1〜4、1〜6、1〜8、1〜10、1〜12、1〜15、1〜20、2〜4、2〜6、2〜8、2〜10、2〜12、2〜15、2〜20、2〜30、4〜6、4〜8、4〜10、4〜12、4〜15、4〜20、4〜30、または7〜18の範囲内の任意の整数であり得る。
有機スペーサー基の非限定的な例としては、C1−30アルキレン(例えば、−(CH2)1−30−)、C2−30オキシアルキレン(例えば、−(CH2CH2O)1−15−)、C1−30ジオール(例えば−O−(CH2)1−30−O−)、C4−30ジカルボキシレン(例えば、−O−(C=O)−(CH2)2−28−(C=O)−O−及び−(C=O)−O−(CH2)2−28−O−(C=O)−)、C8−30ジエステルアルキレン(例えば、−CH2CH2−O−(C=O)−(CH2)2−24−(C=O)−O−CH2CH2−及び−CH2CH2−(C=O)−O−(CH2)2−24−O−(C=O)−CH2CH2−)、C4−30ジアミドアルキレン(例えば、−NH−(C=O)−(CH2)2−28−(C=O)−NH−及び−(C=O)−NH−(CH2)2−28−NH−(C=O)−)、C4−30ジカルボナートアルキレン(例えば、−O−(C=O)−O−(CH2)2−28−O−(C=O)−O−)及びC2−30オキシアルキレンジオール(例えば、−O−(CH2O)2−30−)が挙げられる。
当業者であれば、前記の有機スペーサー基の例は、特定の範囲(例えば、C1−30)の炭素原子の数を有するものとして例示されてきたが、炭素原子の数はそれほど限定されず、したがって、有機スペーサー基のそのような例は、本段落または本明細書の他の場所に記載されている様々な範囲の炭素原子の数を含むことができることを認識するであろう。
例えば、一実施形態では、有機スペーサー基は、式−CH2CH2−(C=O)−O−(CH2)a1−O−(C=O)−CH2CH2−のジエステルアルキレンであり、ここで、a1は1〜12の範囲である。
例えば、相分離されたマルチブロックコポリマーは、それぞれが、コポリマーに含まれる異なるホモポリマー性サブユニットのうちの1つまたは別のものに相対的に濃縮された、分離された領域を含む。
いくつかのケースでは、SEMによる分離された相のイメージングは、エネルギー分散型X線分光分析(EDS)のような当技術に熟練した当業者に知られている元素分析技術によって支援され得る。 多くの場合、SEMおよびDSCは、相分離されたマルチブロックコポリマー中の相を検出するために一緒に使用されるとき、特に効果的である。
コポリマー組成物
例えば、走査型電子顕微鏡(SEM)は、米国特許第9,416,090号の実施例21に記載されているように調製された下記の比較例1のコポリマー組成物が、連続した第2のポリマー相(EGPLLAD7kのユニットで相対的に濃縮されている)中に分散された大きな不連続ドメイン110の形態の第1のポリマー相(PrD−diI2DATのユニットで相対的に濃縮されている)を含むことを示している。
驚くべきことに、大きな不連続相ドメイン110の平均サイズは約15μmであり、これは、米国特許第9,416,090号の実施例21のプロセスによって形成されたマルチブロックコポリマーが、EGPLLAD7kのブロックに濃縮された比較的長い配列と同様に、PrD−diI2DATのブロックに濃縮された比較的長い配列を含む、高度にブロック化されたものであることを示している。
したがって、図1に示される形態は、低分子量オリゴマーの相分離によって駆動されない。
当業者は、ステップ重合の速度論の文脈(context)において、重合の時間と重合度との間の関係を理解している。
特に、モノマーが互いに反応して二量体を形成し、二量体がモノマーと反応して三量体を形成し、二量体が二量体と反応して四量体を形成するように、平均分子量はステップ重合中に比較的ゆっくりと増加する。
したがって、相当量の高分子量ポリマーは、一般に、反応の最終段階までは、ステップ重合では形成されず、その時点で低分子量オリゴマーは極めて低いレベルにある。米国特許第9,416,090号の実施例21のマルチブロックコポリマーは、初期モノマーを厳密に乾燥させることなく、制御されていない温度条件の下で調製されたことにも注意することが重要である。
したがって、例えば、ポリカーボネートを形成するためのジオール(例えば、HO−R−OH)とホスゲン(Cl−CO−Cl)との間の反応において、高分子量は、慎重な化学量論的制御によって達成される。
ジオールがわずかに過剰であっても、様々なヒドロキシ末端捕捉オリゴマーの比較的低分子量の混合物が得られ、ホスゲンがわずかに過剰であれば、同様のオリゴマー混合物が得られるが、クロロホルメート基で末端捕捉されている。
このような重合では、ホスゲンがなければジオール同士を連結することができず、またその逆もできないため、どちらか一方のモノマーを過剰に使用するなど反応条件を操作しても、一方または他方のブロックを容易に形成することができない。
当業者であれば、反応性の異なる複数の官能基を含むモノマー間の反応のためのステップ重合速度論は、二官能性モノマーの対のみが関与している場合よりもはるかに複雑であることを理解する。
このように、非常によく理解されているステップ重合(典型的には、商業的または学術的に注目されているもの)を除いて、反応性の異なる官能基を有する3つ以上の異なるコモノマーのステップ重合のための反応条件を操作することによって、コポリマーの配列分布またはブロック性(blockiness)を制御することができるということは、一般的にはほとんどないか、または全く予想されていない。
したがって、米国特許第9,416,090号の実施例21のプロセスによって形成されたマルチブロックコポリマーについて発見されたブロック性の驚くべき程度は、予想外のものであった。
以下に記載するように、実施例2および実施例3のマルチブロックコポリマーは、比較例1のマルチブロックコポリマーを調製するために使用された同じ量のモノマーを使用して調製された。
このように、実施例2のコポリマー組成物はまた、連続的な第2のポリマー相(EGPLLAD7k単位で相対的に濃縮されている)に分散された不連続ドメイン210の形態の第1のポリマー相(PrD−diI2DAT単位で相対的に濃縮されている)を含むが、ドメイン210は10μm未満の平均ドメインサイズを有しており、実施例2のマルチブロックコポリマーが比較例1のマルチブロックコポリマーよりもブロッキングが少ないことを示している。実施例3のコポリマーは、使用したSEM法(図3)によって目に見える相分離を示さず、このことは、マルチブロックコポリマーが単相の形態であり、実施例2のマルチブロックコポリマーよりもさらにブロッキー性が低いことを示している。
この予想外の平均ドメインサイズの減少(図2)および単相マルチブロックコポリマーの予想外の形成(図3)は、PrD−diI2DATおよびEGPLLAD7kユニットのポリマーへのよりランダムな(したがってブロックの少ない)取り込みに有利な重合条件の慎重な選択によって達成された。
そのような多成分重合系の複雑な速度論を例示する一連の単純化された反応スキームが、図4A〜4Cに示されている。
図示された系では、ホスゲンは、式(A1a)で表される芳香族ジオールモノマーと式(B1a)で表される脂肪族ジオールモノマーの混合物と反応させる。
ここで、変数A1、B1、R1、X1、a2、mおよびnは、本明細書の他の場所に記載されている。
当業者であれば、PrD−diI2DATが式(A1a)のモノマーの特定の例であり、EGPLLAD7k(約7kDaの数平均分子量を有する)が式(B1a)のモノマーの特定の例であることを認識するであろう。
このように、図4A〜4Cは、比較例1および実施例2〜3の共重合条件の反応速度論の簡略化された図解を提供する。
同様に、反応スキーム(2)は、クロロギ酸モノマー(B1a)-COClを形成するために、モノマー(B1a)とホスゲンを速度定数k2で反応させることを例示している。
図4Bに示すように、2つのクロロギ酸モノマー(A1a)−COClおよび(B1a)−COClの各々は、4つの反応式(3)、(4)、(5)および(6)ならびにそれぞれの速度定数k3、k4、k5およびk6によって示されるように、式(A1a)または式(B1a)−COClのいずれかの追加のモノマーと反応して、それぞれ炭酸二量体(D1)、(D2)、(D3)および(D4)を形成することができ、それぞれ図4Cに示される化学構造を有する。
炭酸ダイマー(D1)、(D2)、(D3)および(D4)は、反応式(1)および(2)で示された方法と類似の方法で付加的ホスゲンと反応して対応するクロロギ酸ダイマーを形成することができ、そしてこれらのクロロギ酸ダイマーは、反応式(A1a)または式(B1a)のいずれかの付加的モノマーと反応して、反応式(3)、(4)、(5)および(6)で示された方法と類似の方法でトリマーを形成することができることを当業者は理解するであろう。
結局、化学量論が上記の方法で適切に制御されるならば、共重合工程は、高分子量コポリマーを形成するために、当業者に一般的に公知の方法で進行することができる。
このような速度定数の速度等価性を仮定すると、得られたブロックコポリマーは、コポリマー中の(A1a)および(B1a)ユニットの大きさに近いスケールで相分離を示す傾向があり、SEMによって特徴づけることが困難であり得る非常に小さなドメイン、または全く相分離さえも示さないであろう。
しかしながら、上述のように、米国特許第9,416,090号の実施例21のプロセスによって形成されるマルチブロックコポリマーは、図1に示される比較的大きなドメインによって証明されるように、驚くべき程度のブロッキング性を示すことが見出されている。
例えば、k1がk2よりも有意に大きいと、(B1a)−COClの濃度は低くなり、反応(5)と(6)の速度は低くなり、炭酸ダイマー(D4)の形成が比較的遅くなり、炭酸ダイマー(D1)の形成が比較的速くなり、結果として生じるコポリマーのブロッキング性が大きくなる。
同様に、k3がk4、k5およびk6よりも有意に大きい場合、炭酸ダイマー(D1)は比較的速く形成されるであろう。
しかしながら、図2、特に図3に示されるように、コモノマーのよりランダムな(したがって、ブロックの少ない)取り込みに有利な重合条件が現在開発されている。
例えば、米国特許第9,416,090号の実施例21の工程は、PrD−diI2DATとEGPLLAD7kの混合物にトリホスゲンを2〜3時間かけて比較的ゆっくりと添加し、比較的ブロック状の共重合体構造と相対的に大きな相ドメインを有する共重合体組成とすることにより行われており(図1)、米国特許第9,416,090号の実施例21の共重合体の合成中、単量体は重合前に厳密に乾燥されず、反応の温度は制御されなかった。
今回、同量の同モノマーを用いて、PrD−diI2DATとEGPLLAD7kの混合物に比較的速やかに、および/または上昇した温度で、トリホスゲンを添加することにより、比較的小さな相ドメインを有するコポリマー組成物を製造することができ(図2)、また、同じよく乾燥したモノマーにトリホスゲンをより迅速に添加することにより、SEMにより目に見えて相分離したドメインを示さないコポリマー組成物を製造することさえできることがわかった(図3)。
本発明は、操作理論によって制限されるものではないが、相対的ホスゲン濃度を増加させることによって、このような重合条件は、芳香族ジオールモノマー(例えば、PrD−diI2DAT)が取り込まれる速度と比較して、脂肪族ジオールモノマー(例えば、EGPLLAD)がコポリマーに取り込まれる相対速度を増強すると考えられる。
例えば、図4Aから図4Cに図示された速度論的スキームの観点から、このような重合条件の効果は、反応(2)の相対速度を反応(1)よりも大きく増加させ、それによって、特にステップ共重合の初期段階において、反応(3)および(4)に対して反応(5)および(6)の相対速度を高めることであると考えられる。
そのような単相コポリマー組成物の例は、図3に示されている(本明細書の他の場所でさらに詳細に議論されている)。マルチブロックコポリマーの組成物は、単相が所望のガラス転移温度を有するように選択され得る。
例えば、一実施形態では、マルチブロックコポリマーの単相は、37℃を超えるガラス転移温度を有する。
例えば、一実施形態では、コポリマー組成物は、不連続な第1のポリマー相および連続な第2のポリマー相を含む。マルチブロックコポリマー組成物は、各相が所望のガラス転移温度を有するように選択することができ、これらは互いに類似していても異なっていてもよい。
例えば、一実施形態では、不連続な第1のポリマー相は、37℃より大きい第1ガラス転移温度を有する。一実施形態では、連続的な第2のポリマー相は、37℃を超える第二のガラス転移温度を有する。相分離されたマルチブロックコポリマーの実施形態では、不連続な第1のポリマー相は、マルチブロックコポリマーの第1ブロックにおいて相対的に濃縮されてもよく、連続的な第2のポリマー相は、マルチブロックコポリマーの第2ブロックにおいて相対的に濃縮されてもよい。
このような相分離されたコポリマー組成物の例は、図1および図2に示されている(本明細書の他の場所でさらに詳細に議論されている)。分散されたドメインのサイズは、広い範囲にわたって変化し得る。
いくつかの実施形態では、不連続な第1のポリマー相は、15μm未満、10μm未満、5μm未満、または1μm未満である平均ドメインサイズを有する。
ある実施形態では、コポリマー組成物は、(a)約50重量%のPrD-diI2DATのユニットおよび約50重量%のEGPLLAD7Kのユニットを含み、(b)不連続な第1のポリマー相の平均ドメインサイズが15μm以上であるマルチブロックコポリマーではない。
A1は、4から30個の炭素原子を含む有機スペーサー基であり;
X1はIまたはBrであり;
各a2は、独立して、式(A1)のユニットのフェニル環の少なくとも1つに少なくとも1つのX1が結合していることを条件として、0から3の範囲の整数である。
Iおよび/またはBr原子は、第1のブロックを第2のブロックよりも放射線不透過性にするのに有効な量で第1のブロックに付着している重原子の例である。
例えば、a1は、2〜6の範囲の整数であってもよい。
様々な実施形態では、式(A2)の単位は、以下の式で表されるPrD-diI2DATカルボネートユニットである。
例えば、一実施形態では、mおよびnは、それぞれ独立して、約30〜約1000の範囲内の整数である。
一実施形態において、式(B1)または(B2)の各R1は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、mおよびnは、それぞれ独立して約30から約100の範囲の整数である。
コポリマー組成物の一実施形態では、式(B2)のユニットは、以下の式(B3)で表されるユニットである。
同様に、式(B3)中の変数n1およびn2は、n1およびn2の和が式(B2)のnに等しくなるような整数である。
一実施形態では、コポリマー組成物は、式(B1)が下記式のEGPLLADカルボネートユニットである少なくとも1つの第2のブロックを有するマルチブロックコポリマーを含む。
様々な実施形態において、マルチブロックコポリマーは、100kDa以上、約110kDa以上、約200kDa以下、約175kDa以下、または前述の値のいずれかの間の任意の範囲の数平均分子量を有する。
例えば、様々な実施形態において、マルチブロックコポリマーは、約100kDa〜約200kDaの範囲の数平均分子量を有する。
式(A1a)において、各a2は、独立して、式(a1)のモノマーのフェニル環の少なくとも1つに少なくとも1つのX1が結合していることを条件として、0から3の範囲の整数である。様々な実施形態において、a2は1または2である。一実施形態において、X1はIであり、a2は1または2である。
式(A1a)のモノマーと式(B1a)のモノマーとの共重合は、マルチブロックコポリマーを形成するように選択された反応条件下で、ホスゲン源の存在下で行われる。
当業者は、本明細書に提供される教示によって導かれる日常的な実験を採用することによって、そのような反応条件を選択することができる。
一実施形態では、マルチブロックコポリマーを製造するための反応条件は、式(A1b)のモノマーが組み込まれる速度と比較して、式(B1a)のモノマーがホスゲン源の存在下でマルチブロックコポリマーに組み込まれる速度を増加させるように選択される。例えば、式(B1a)のモノマーがマルチブロックコポリマーに組み込まれる速度を(式(A1b)のモノマーが組み込まれる速度と比較して)増加させる反応条件は、ホスゲン源が式(A1a)のモノマーと反応する速度よりも速い速度で、式(A1a)のモノマーと式(B1a)のモノマーとを含む混合物にホスゲン源を添加することを復mmでも良い。一実施形態では、ホスゲン源は、トリホスゲンを含む。
有用な物品は、コポリマーの分解温度がガラス転移温度および/または結晶性溶融温度を超える場合に、ブロー成形、押出成形、および射出成形などの従来のポリマー熱成形技術によって成形することができ、または圧縮成形、射出成形、溶媒鋳造、スピン鋳造、および湿式紡糸などの従来の非熱成形技術を使用することができる。
2つ以上の方法の組み合わせを使用することができる。
これらのコポリマーから調製された成形品は、特に、医療インプラント用途のための生体適合性、生分解性および/または生体吸収性の生体材料として有用である。
例えば、いくつかの実施形態では、植え込み可能な医療デバイスは、ステントを形成するためのさらなる加工(例えば、レーザー切断)に適したチューブのような一般的に円筒形の形状を形成するために、本明細書に記載されるようなマルチブロックコポリマーを構成するコポリマー組成物をブロー成形することを含む工程によって形成されるステントである。
他の実施形態では、本明細書に記載されるようなマルチブロックコポリマーを構成するコポリマー組成物(任意に、シロリムスまたはラパマイシンのような生物学的に活性な化合物を含む)を、移植可能な医療デバイスまたはその一部に組み込むことができ、および/またはコーティングすることができる。コポリマー組成物は、生物学的に活性な化合物、例えば、薬物のような治療薬を含むように配合することができ、それにより、植え込み可能な医療デバイスが、植え込みのインビボ部位で、またはその近傍で薬物を送達することを可能にする。
好ましい化学療法剤の非限定的な例としては、タキサン、タキシニン、タキソール、パクリタキセル、ジオキソルビシン、シスプラチン、アドリアマイシン、およびブレオマイシンが挙げられる。
好ましい非ステロイド性抗炎症化合物の非限定的な例としては、アスピリン、デキサ−メタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびCox−2阻害剤(例えば、Rofexcoxib、CelecoxibおよびValdecoxib)が挙げられる。
好ましいステロイド性抗炎症化合物の非限定的な例としては、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、およびプレドニゾンが挙げられる。
1つ以上の治療薬を含む混合物を使用してもよい。
好ましい磁気共鳴増強剤の非限定的な例としては、ガドリニウム塩、例えば炭酸ガドリニウム、酸化ガドリニウム、塩化ガドリニウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
例えば、治療剤は、好ましくは、医療デバイスが投与または移植される患者において所望の治療効果を達成するのに有効な量で医療デバイス中に存在する。
このような量は、本明細書で提供されるガイダンスによって情報を得た日常的な実験によって決定することができる。
特定の実施形態において、所望の治療効果は生物学的応答である。
実施形態では、医療機器における治療薬は、少なくとも1つの生物学的応答を促進するように選択され、好ましくは、血栓症、細胞付着、細胞増殖、炎症性細胞の誘引、マトリックス蛋白質の沈着、血栓症の阻害、細胞付着の阻害、細胞増殖の阻害、炎症性細胞の阻害、およびマトリックス蛋白質の沈着の阻害を含む群から選択される生物学的応答を促進する。
医療機器における磁気共鳴増強剤の量は、放射線画像診断を容易にするのに有効な量であることが望ましく、本明細書で提供されるガイダンスによって情報を得た日常的な実験によって決定することができる。
さらに、本明細書で使用される「生物学的薬剤」という用語には、人の病気または傷害の予防、治療または治癒に適用されるウイルス、血清、毒素、抗毒素、ワクチン、血液、血液成分またはその誘導体、アレルゲン製品、または類似製品、またはアルスフェナミンまたはその誘導体(または任意の三価の有機ヒ素化合物)が含まれる(公衆衛生サービス法(42U.S.C.262(a))のセクション351(a)に基づく)。
さらに、「生物学的製剤」という用語は、
1)天然または組換え生物、抗体、組織またはそのような分子の合成アナログによって産生され精製された生物学的活性ペプチド、タンパク質、炭水化物、ビタミン、脂質、または核酸を包含し;
2)本明細書で使用される「遺伝物質」であって、核酸(デオキシリボ核酸(DNA)またはリボ核酸(RNA)、遺伝的要素、遺伝子、対立遺伝子、構造遺伝子、調節遺伝子、オペレーター遺伝子、遺伝子補体を包含する、ゲノム、遺伝暗号、コドン、アンチコドン、メッセンジャーRNA(mRNA)、トランスファーRNA(tRNA)、リボソーム染色体外遺伝要素、プラスマゲン、プラスミド、トランスポゾン、遺伝子突然変異、遺伝子配列、エクソン、イントロン、および
3)本明細書で使用される「加工された生物製剤(processed biologics)」、例えば、操作を受けた細胞、組織または臓器を含んでもよい。
また、治療剤(therapeutic agent)は、ビタミンもしくはミネラル物質または他の天然成分を含んでもよい。
治療剤は、好適な実施形態に従って、抗増殖剤、抗炎症剤、抗マトリックスメタロプロテイナーゼ、および脂質低下、コレステロール修飾剤、抗血栓剤および抗血小板剤からなる群から選択することができる。
ステントのいくつかの好ましい実施形態において、治療剤は、薬剤がポリマーとブレンドされるか、または当業者に公知の他の手段によって混合されるので、ステント内に含有される。
ステントの他の好ましい実施形態では、治療剤は、ステント表面上のコポリマーコーティングから送達される。
別の好ましい変形例では、治療剤は、コポリマーコーティングなしで送達される。
ステントの他の好ましい態様において、治療剤は、ステントの少なくとも1つの領域または1つの表面から送達される。
治療薬は、ステントの少なくとも1つの部分の治療薬の送達のために使用されるコポリマーまたは担体の実施形態に化学的に結合されてもよく、および/または治療薬は、ステント本体の少なくとも1つの部分を含むコポリマーの実施形態に化学的に結合されてもよい。
1つの好ましい実施形態では、複数の治療薬を送達することができる。
相分離度の異なるコポリマー材料の密度
より少ない不連続相分離(連続相など)を有するコポリマーの例は、より多い相分離(より大きな不連続ドメインなど)を有する例よりも実質的に高い密度を有する。
したがって、相分離の程度は、コポリマー材料の全体的な密度に影響を与える。
これらの密度値を、対応するコポリマーのSEM画像と共に表1に示す。
骨格密度は、Micromeritics gas pycnometer法により測定した。
相分離の程度が異なる材料の機械的特性
相分離の程度が異なるポリ(50%PrD−diI2DAT−co−50%EGPLLAD7k)カルボネートマルチブロックコポリマーから調製したフィルムの引張特性を測定し、表2に示した。
試験は、生理学的に適切な条件(37℃の水中)で、長方形のストリップを用いて、インストロン引張試験機を用いて、変形速度を10インチ/分としながら実施した。
対応するコポリマー粉末を190℃で圧縮成形することにより、同様の厚さのフィルムを調製した。
これは、マルチブロックコポリマー材料の靭性が不連続相のサイズの減少に伴って増加していることを示している。
相分離の程度が異なるPoly(50%PrD−diI2DAT−co−50%EGPLLAD7k)炭酸塩マルチブロックコポリマーの押出/ブロー成形チューブの引張特性も測定し、表3に示した。長方形の共重合体ストリップを3.5mm内径のブローチューブから切断し、インストロン引張試験機を用いて10in/minの変形速度で、室温(22℃)の空気中および生理学的に関連する条件(37℃の水中)で試験した。
表3のデータから、強度や弾性率などの耐荷重特性は、不連続相の大きさが小さくなるにつれて増加することがわかる。また,破断伸度も不連続相の大きさが小さくなると増加する傾向があり,耐荷重特性の増加と相まって材料の靭性が大幅に向上していることがわかる。相分離の異なるマルチブロック共重合体間の破断伸度の差は、非可塑化条件(例えば、大気中、温度22℃)での試験において特に顕著である。
相分離度の異なるポリ(50%PrD−diI2DAT−co−50%EGPLLAD7k)カルボネートマルチブロックコポリマーから同様の厚さ(約125μm)を有する足場(scaffolds)を作製し、それらの放射線不透過性をLabVIEWプラットフォーム(X線分析、v.1.0.1)上でCPGにより開発されたカスタムソフトウェアを有するFeinFocus FXS 100.24デジタルX線システムを用いて測定した。
放射線不透過性は、ASTM F640−12に従って、試験試料の画像と標準アルミニウム工程ウェッジ(Alloy 110,3mmおよび0.5mm工程)の画像の間のピクセル強度の特異的差異を定性的に決定することによって評価した。
離散相サイズが5μm未満のマルチブロック共重合体からの足場は0.70〜0.81mmの範囲の等価合金厚さパラメータ値を有し、一方、同じ化学組成共重合体から製造されたが、10〜15μmの範囲の離散相サイズを有する同様の厚さの足場は約50%低い等価合金厚さパラメータ値を有していた。
ポリマー調製例
比較例1
米国特許第9,416,090号の実施例21に記載された、PrD−diI 2 DATカーボネートのユニットおよびEGPLLAD7Kカーボネートのユニットを含むマルチブロックコポリマーの調製
実施例2
PrD−diI 2 DATカルボネートのユニットとEGPLLAD7Kのユニットを含み、比較的小さな相分離ドメインを有するマルチブロックコポリマーの調製
反応混合物にTHF900mLと水100mLの混合物を加えて急冷した。
実施例3
炭酸PrD−diI 2 DATカルボネートのユニットとEGPLLAD7Kカルボネートのユニットを含み、SEMで見える相分離ドメインを持たないマルチブロックコポリマーの調製
反応混合物にTHF900mLと水100mLの混合物を加えて急冷した。
実施例4
EG−diI 2 DATカルボネートのユニットとEGPLLAD7Kカルボネートのユニットを含むマルチブロックコポリマーの調製
実施例5
EG−diI 2 DATカルボネートのユニットとEGPLLAD15Kカルボネートのユニットを含むマルチブロック共重合体の調製
実施例6
分子量3000のポリ(ラクチド−コ−グリコリド)ジオール(EGPLGA3000ジオール)の調製
実施例7
ポリ(50%PrD−diI 2 DAT−co−50%PLGA3000カルボネート)の調製
実施例8
PrD−diI 2 DATカルボネートのユニットとEGPLLAD14Kカルボネートのユニットを含むマルチブロックコポリマーの調製
実施例9
テトラエチレングリコール−diI 2 DAT(TEG−diI 2 DAT)カルボネートのユニットとEGLLAD7Kカルボネートのユニットを含むマルチブロックコポリマーの調製
Claims (36)
- 第1のブロックと第2のブロックを含むマルチブロックコポリマーを含有するコポリマー組成物であって、
前記第1のブロックは、前記第2のブロックよりも放射線不透過性にするのに有効な量の重原子で置換されており、前記マルチブロックコポリマーは、数平均分子量が100kDa以上であり、
前記マルチブロックコポリマーは、37℃より大きい単相のガラス転移温度を有する単相の形態であるか、あるいは、
前記コポリマー組成物は、37℃より大きい第1のガラス転移温度を有する不連続な第1のポリマー相および37℃より大きい第2のガラス転移温度を有する連続的な第2のポリマー相を含み、
前記不連続な第1のポリマー相が、マルチブロックコポリマーの第1のブロックに相対的に濃縮されており、
前記連続な第2のポリマー層が、マルチブロックコポリマーの第2のブロックに相対的に濃縮されている、コポリマー組成物。 - 前記マルチブロックコポリマーは、単相の形態である、請求項1に記載のコポリマー組成物。
- 前記コポリマー組成物が、不連続な第1のポリマー相と連続な第2のポリマー相を含む、請求項1記載のコポリマー組成物。
- 前記コポリマー組成物が、(a)約50重量%のPrD-diI2DATのユニットおよび約50重量%のEGPLLAD7Kのユニットを含み、(b)不連続ポリマー相の平均ドメインサイズが15μm以上であるマルチブロックコポリマーではない、請求項3記載のコポリマー組成物。
- 前記コポリマー組成物が、15μm以上の平均ドメインサイズを有する不連続な第1のポリマー相を含むマルチブロックコポリマーではない、請求項3記載のコポリマー組成物。
- 前記第1のポリマー相が、平均ドメインサイズが10μm以下である請求項3記載のコポリマー組成物。
- 前記第1のポリマー相が、平均ドメインサイズが5μm未満である請求項6記載のコポリマー組成物。
- 前記第1のポリマー相が、平均ドメインサイズが1μm未満である請求項7記載のコポリマー組成物。
- a1は、2〜6の範囲の整数である、請求項10に記載のコポリマー組成物。
- 各R1が独立に水素またはメチルであり、mおよびnがそれぞれ独立して約30〜約100の範囲の整数である、請求項13または14記載のコポリマー組成物。
- 請求項1〜17の何れか1項に記載のコポリマー組成物の製造方法であって、
下記式(A1a)の芳香族ジオールモノマーと下記式(B1a)の脂肪族ジオールモノマー
B1は、1から12個の炭素原子を含む有機スペーサー基であり、
各R1は、それぞれ独立してHまたはC1−6のアルキルであり、
X1は、IまたはBrであり、
各a2は、独立して、式(A1a)のユニットのフェニル環の少なくとも1つに少なくとも1つのX1が結合していることを条件として、0から3の範囲の整数であり、
mおよびnは、それぞれ独立して、約10から約500の範囲の整数であり、
とを共重合することを含み、
前記式(A1a)のモノマーと前記式(B1a)のモノマーとの共重合は、マルチブロックコポリマーを形成するように選択された反応条件の下でホスゲン源の存在下で行われる、
コポリマー組成物の製造方法。 - X1がIであり、a2が1または2である、請求項18または19記載の方法。
- 前記式(B1a)のモノマーの数平均分子量が約2kDa〜約35kDaの範囲である、請求項18〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(B1a)のモノマーの数平均分子量が約3kDa〜約20kDaの範囲である、請求項27記載の方法。
- 前記式(B1a)のモノマーの数平均分子量が約4kDa〜約10kDaの範囲である、請求項28記載の方法。
- 前記マルチブロックコポリマーを形成するために選択される条件が、前記式(A1a)のモノマーと前記式(B1a)のモノマーとの重量比が7:3〜3:7の範囲内にある、請求項18〜29の何れか1項に記載の方法。
- 前記マルチブロックコポリマーを形成するために選択される反応条件が、前記式(B1a)のモノマーが前記マルチブロックコポリマーに組み込まれる速度を、前記式(A1b)のモノマーが組み込まれる速度と比較して増加させる反応条件を含む、請求項18〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(B1a)のモノマーが前記マルチブロックコポリマーに組み込まれる速度を増加させる反応条件が、ホスゲン源を、前記式(A1a)のモノマーと前記式(B1a)のモノマーとを反応させる速度よりも速い速度で、前記式(A1a)のモノマーと前記式(B1a)のモノマーとを含む混合物に添加することを含む、請求項31記載の方法。
- 前記のホスゲン源がトリホスゲンを含む、請求項18から32の何れか1項に記載の方法。
- 請求項1〜17の何れか1項に記載のコポリマー組成物を含む、植込み型医療デバイス。
- 生物学的に活性な化合物をさらに含む、請求項34記載の植込み型医療デバイス。
- ステント(stent)の形態である、請求項34または35記載の植込み型医療デバイス。
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