JP2021531244A - ベータグルカン、グリシチンおよび4’,6,7−トリメトキシイソフラボンを含む創傷治療または皮膚活性用薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ベータグルカン、グリシチン(glycitin;4’−hydroxy−6−methoxyisoflavone−7−D−glucoside)および4’,6,7−トリメトキシイソフラボンを含む創傷治療または皮膚活性用薬学的組成物に関する。【選択図】図8
Description
本出願は、2018年06月22日に出願された韓国特許出願第10−2018−0072306号を優先権として主張し、前記明細書の全体は、本出願の参考文献である。
本発明は、ベータグルカン、グリシチンおよび4’,6,7−トリメトキシイソフラボンを含む創傷治療または皮膚活性用薬学的組成物に関する。
皮膚とは、人体を外部刺激から保護し、水分の損失を防ぎ、体温調節、細菌侵入防止など重要な生命保護機能を行う臓器の一つであって、皮膚が火傷や各種外傷により欠損が生じると、その保護作用が喪失して機能の障害を招くことになり、水分損失などによる様々な副作用と外部からの細菌感染などを起こして、患部の治療を難しくしたり、二次的な機能障害または損傷などのようなさらなる副作用を招くことになって、ひどい場合には、生命延長にも影響を与えることになる。したがって、傷の治療を迅速に行い、二次的な各種副作用を最小化するためには、適切なドレッシングを用いた傷の治療が必須である。
創傷は、外部の圧力により組織の連続性が破壊されたり、一部の領域に欠損が生じる状態である。単純外傷などの軽度の創傷は、自己修復機能による再生が可能であるが、重症火傷や複合創傷、床擦れ、外科的手術による創傷などの難治性創傷は、完全な修復が困難である。難治性創傷や広範囲な創傷は、組織本来の機能実行に欠陥を残すことができるので、創傷の部位を迅速に治療し、二次的な各種副作用を最小化するための治療が必須である。創傷は、乾燥した状態より湿潤状態を維持する場合、治癒速度が2倍程度速いことが知られている。従来、湿潤状態を維持するために、生理学的溶液や消毒剤を含有する溶液で濡らしたガーゼでドレッシングする方法が用いられた。しかしながら、これは、ドレッシングの交換周期が短くなければならないので、管理が煩雑であり、創傷部位だけでなく、周辺部も、生理学的溶液や消毒剤によりぬれた状態が維持されて、皮膚のただれを誘発する問題があった。近年、ハイドロゲルやハイドロコロイドのような創傷被覆材を使用して患部を保護すると共に、体内からの水分漏出を防止し、滲出液を吸収して湿潤環境を維持するようにする方法が多く用いられている。
ベータグルカンは、グルコースからなる高分子物質であって、多様な由来から得られ、特に酵母の細胞壁から得られる酵母由来のベータグルカンは、皮膚に作用して新陳代謝および生体リズムを調節すると共に、免疫体系に活性をあたえる皮膚保護機能を持っている生体活性物質の一つとして広く知られており、創傷の治療に広く用いられている(韓国特許特許第10−1109146号)。グリシチン(Glycitin;4’−hydroxy−6−methoxyisoflavone−7−D−glucoside)は、線維芽細胞でコラーゲンの合成を増加させ、エラスチナーゼ(elastinase)の活性を阻害し、過酸化水素から誘導される細胞の老化を顕著に阻害させる効果がある。また、植物から抽出した天然単一物質であるTMF(4’,6,7−trimetoxyisoflavone)とグリシチン(4’−hydroxy−6−methoxyisoflavone−7−D−glucoside)は、皮膚真皮層の増殖とコラーゲン合成を促進させて、シワの改善に効果が卓越である。しかしながら、前記三つの物質を特定の割合で混合して、創傷の治療において、相乗効果があるかについては、まだ研究されたことがない。
これより、研究者らは、ベータグルカン、グリシチンおよびTMF(4’,6,7−trimetoxyisoflavone)を特定の割合で混合して処理する場合、前記三つの物質を単独処理する場合より、創傷治療の効果がさらに大きいという事実を確認し、本発明を完成した。
本発明において解決しようとする課題は、ベータグルカン、グリシチンおよびTMF(4’,6,7−trimetoxyisoflavone)を含む創傷治療または皮膚活性用薬学的組成物を提供することにある。
本発明は、ベータグルカン、グリシチン(glycitin;4’−hydroxy−6−methoxyisoflavone−7−D−glucoside)およびTMF(4’,6,7−Trimethoxyisoflavone)を含む創傷治療用薬学的組成物を提供する。
本発明は、ベータグルカン、グリシチン(glycitin;4’−hydroxy−6−methoxyisoflavone−7−D−glucoside)およびTMF(4’,6,7−Trimethoxyisoflavone)を含む創傷治療用皮膚外用剤組成物を提供する。
また、本発明は、前記薬学的組成物にCMC(Carboxy Methyl Cellulose)をさらに含む創傷治療用薬学的組成物を提供する。
本発明は、前記薬学的組成物にポリビニルアルコール(Poly vinyl alcohol)をさらに含む創傷治療用薬学的組成物を提供する。
本発明は、ベータグルカン、グリシチン(glycitin;4’−hydroxy−6−methoxyisoflavone−7−D−glucoside)およびTMF(4’,6,7−Trimethoxyisoflavone)を含む創傷改善用化粧料組成物を提供する。
本発明の他の目的は、ベータグルカン、グリシチン(glycitin;4’−hydroxy−6−methoxyisoflavone−7−D−glucoside)およびTMF(4’,6,7−Trimethoxyisoflavone)をこれを必要とする個体に薬学的に有効な量で投与する段階を含む創傷治療方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、ベータグルカン、グリシチン(glycitin;4’−hydroxy−6−methoxyisoflavone−7−D−glucoside)およびTMF(4’,6,7−Trimethoxyisoflavone)を創傷治療用組成物に使用するための用途を提供することにある。
本発明の皮膚外用剤は、ベータグルカン、グリシチンおよびTMFを特定の濃度で混合して製造したものであって、前記皮膚外用剤を創傷部位に処理した結果、傷治癒効果が、それぞれの組成物を個別で処理したものよりも優れた効果がある。これを通じて、手術後に回復患者や創傷患者の傷治癒速度を促進し、傷の保護および湿潤環境を提供することができる。ひいては、CMCまたはポリビニルアルコールをさらに含む皮膚外用剤を開発して、創傷由来の滲出物を吸収する機能を行うハイドロゲルチューブ型皮膚外用剤とハイドロコロイドパッチ型皮膚外用剤を提供する。
ベータグルカン、グリシチンおよびTMF(4’,6,7−trimetoxyisoflavone)を特定の割合で混合して処理する場合、前記三つの物質を単独処理する場合より、創傷治療の効果がさらに大きいという事実を確認し、本発明を完成した。
本発明は、ベータグルカンの効果を示す濃度を実験した結果、0.5%のベータグルカンがヒト角質細胞の分化、移動および浸潤に効果があり、線維芽細胞においても分化に優れた効果を有することを確認した(図1)。前記上皮細胞および線維芽細胞の成長誘導因子の発現も、0.5%のベータグルカンで効果的に増加することを確認した(図2)。本発明者らは、グリシチンとTMFのシナジー効果を確認するために、グリシチンおよびTMFを単独濃度別およびグリシチンおよびTMFを1.43:1で混合処理した。その結果、上皮細胞と線維芽細胞の成長因子の発現が増加することを確認した(図3)。ひいては、前記グリシチンおよびTMFを1.43:1、2.86:1および1.43:2で割合を異ならしめて混合して上皮細胞に処理した結果、グリシチンとTMFを1.43:1で混合した場合、上皮細胞の分化と移動が増加したことを確認することができた(図4)。上皮細胞および線維芽細胞を共培養(co−culture)してグリシチンおよびTMFを1.43:1で混合液を処理した結果、上皮細胞と線維芽細胞の成長因子の発現を増加させることを確認した。
本発明は、ベータグルカン、グリシチン(glycitin;4’−hydroxy−6−methoxyisoflavone−7−D−glucoside)およびTMF(4’,6,7−Trimethoxyisoflavone)を含む創傷治療用薬学的組成物を提供する。
前記ベータグルカン(β−glucan)は、下記化学式1と同じである。
前記グリシチン(4’−hydroxy−6−methoxyisoflvone−7−D−glucoside)は、下記化学式2と同じである。
前記TMF(4’,6,7−Trimethoxyisoflavone)は、下記化学式3と同じである。
本発明者らは、ベータグルカン、グリシチンおよびTMFの割合による上皮細胞と線維芽細胞の分化および移動において効果を確認した結果、ベータグルカン0.25w/v%、グリシチン0.00446w/v%およびTMF0.00312w/v%を混合した混合液が、最も効果が優れたことを確認した(表1)。
前記ベータグルカン、グリシチン(glycitin)およびTMF(4’,6,7−Trimethoxyisoflavone)の重量比は、320.5:1.43:1〜1602:1.43:1でありうる。
前記薬学的組成物は、ベータグルカンを0.1w/v%〜5.0w/v%で含むことができ、好ましくは0.1w/v%〜0.5w/v%であり得、最も好ましくは0.25重量%でありうる。
前記薬学的組成物は、グリシチンを0.00223w/v%〜0.0223w/v%の濃度で含むことができ、好ましくは0.00223w/v%〜0.00446w/v%であり得、最も好ましくは0.00446w/v%でありうる。
前記薬学的組成物は、TMFを0.00156w/v%〜0.0156w/v%の濃度で含むことができ、好ましくは0.00156w/v%〜0.00312w/v%であり得、最も好ましくは0.00312w/v%でありうる。
前記グリシチンおよびTMFは、1.43:2〜2.86:1であり得、好ましくは1.43:1でありうる。
ベータグルカン、グリシチン(glycitin)およびTMF(4’,6,7−Trimethoxyisoflavone)を含む創傷治療用皮膚外用剤組成物を提供する。
本発明による皮膚外用剤組成物は、化粧品学または皮膚科学的に許容可能な媒質または基剤を含有して剤形化され得る。これは、局所適用に適合したすべての剤形であって、例えば、前記皮膚外用剤組成物は、柔軟化粧水、収れん化粧水、栄養化粧水、栄養クリーム、マッサージクリーム、エッセンス、アイクリーム、アイエッセンス、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウォーター、パック、パウダー、ボディローション、ボディクリーム、ボディオイルおよびボディエッセンス、メイクアップベース、ファンデーション、染毛剤、シャンプー、リンス、ボディ洗浄剤、歯磨き粉、口腔清浄液、軟膏、チューブ、パッチおよび噴霧剤よりなる群から選ばれるいずれか一つに剤形化され得る。これらの組成物は、当該分野における通常の方法により製造され得る。
また、本発明による組成物は、脂肪物質、有機溶媒、溶解剤、濃縮剤、ゲル化剤、軟化剤、抗酸化剤、懸濁化剤、安定化剤、発泡剤(foaming agent)、芳香剤、界面活性剤、水、イオン型または非イオン型乳化剤、充填剤、金属イオン封鎖剤、キレート化剤、保存剤、ビタミン、遮断剤、湿潤化剤、必須オイル、染料、顔料、親水性または親油性活性剤、脂質小胞または化粧品に通常用いられる任意の他の成分のような化粧品学または皮膚科学分野において通常用いられる補助剤を含有することができる。前記補助剤は、化粧品学または皮膚科学分野において一般的に用いられる量で導入される。
本発明は、前述した皮膚外用剤組成物にカルボキシメチルセルロース(CMC;Carboxy Methyl Cellulose)をさらに含む皮膚外用剤組成物を提供する。
本発明者らは、傷の保護および湿潤環境を提供して、創傷由来の滲出物を吸収する機能を行うハイドロゲルチューブ型皮膚外用剤を研究した。前述した皮膚外用剤組成物にポリビニルアルコール(Poly vinyl alcohol)をさらに含む皮膚外用剤組成物を提供する。0.25%ベータグルカン溶液にCMC(Sodium carboxymethyl cellulose,Mw.〜250,000)4重量%を入れ、60℃で撹拌して混合させた後、TMF(4’,6,7−trimetoxyisoflavone)とグリシチン(4’−hydroxy−6−methoxyisoflavone−7−D−glucoside)をそれぞれ0.00312w/v%と0.00446w/v%の濃度で添加して、前記混合水溶液を型枠に入れて、創傷治癒ハイドロゲルを製造した。前記ハイドロゲルを製造するにあたって、CMCの重量%に応じて粘度を測定した結果、4重量%CMCを含むハイドロゲルの粘度が適当であると判断した。前記製造されたハイドロゲルチューブ型にて創傷治癒効果を確認した。実験群当たり5匹のICRマウスを分配し、背中に5mmの生検パンチ(biopsy punch)で傷つけた後、創傷被覆材2種と非処理群(control)、生理食塩水処理群に区分して、14日間傷の変化を確認した結果、傷の回復速度と組織検査を通じて効能を評価し、ベータグルカン、グリシチンおよびTMFを有効成分として含有するCMC組成物が最も優れた効果を示した。
前記CMCは、全体組成物の重量部に対して0w/v%〜8w/v%であり得、好ましくは2w/v%〜6w/v%であり得、より好ましくは4w/v%でありうる。
前記組成物は、柔軟化粧水、収れん化粧水、栄養化粧水、栄養クリーム、マッサージクリーム、エッセンス、アイクリーム、アイエッセンス、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウォーター、パック、パウダー、ボディローション、ボディクリーム、ボディオイルおよびボディエッセンス、メイクアップベース、ファンデーション、染毛剤、シャンプー、リンス、ボディ洗浄剤、歯磨き粉、口腔清浄液、軟膏、チューブ、パッチ、ゲルおよび噴霧剤よりなる群から選ばれるいずれか一つに剤形化され得、最も好ましくはゲル型に剤形化され得る。
本発明の発明者らは、傷の保護および湿潤環境を提供して、創傷由来の滲出物を吸収する機能を行うハイドロゲルチューブ型皮膚外用剤を開発した。ひいては、前記皮膚外用剤組成物にポリビニルアルコールを含むパッチ型皮膚外用剤組成物を研究した。精製水にポリビニルアルコール(PVA,Mw.85,000〜124,000)5、7、10重量%を入れ、80℃で撹拌して混合させた。前記混合液を直径120mmのポリスチレン皿に成形した後、−80℃で凍結し、常温で解凍させた。この過程を2回繰り返してポリビニルアルコールの物理的架橋をさせて物性を評価し、ハイドロコロイド型パッチを製造した。以後、ハイドロコロイド表面に0.25%のベータグルカン溶液にTMFとグリシチンをそれぞれ0.00312w/v%と0.00446w/v%の濃度で添加した溶液を塗布して、創傷治癒ハイドロコロイドを製造した。ポリビニルアルコールオールの重量%による膨潤度を測定した結果、7%重量のハイドロコロイドが創傷皮膚の滲出物の吸収にさらに容易なものと判断された。前記製造したハイドロコロイドパッチ型創傷被覆材の創傷治癒効能を比較実験した。各実験群当たり5匹のICRマウスを分配し、背中に5mmの生検パンチで傷つけた後、製造した創傷被覆材パッチと非処理群(control)、生理食塩水ガーゼ処理群、一般バンド処理群に区分して、14日間傷の変化を確認した。傷の回復速度を通じて効能を評価し、ベータグルカン、グリシチンおよびTMFを有効成分として含有するPVAパッチ(patch)組成物が最も優れた効果を示すことを確認した。
前記ポリビニルアルコールは、全体組成物の重量部に対して5w/v%〜10w/v%であり得、好ましくは6w/v%〜8w/v%であり得、より好ましくは7w/v%でありうる。
前記組成物は、柔軟化粧水、収れん化粧水、栄養化粧水、栄養クリーム、マッサージクリーム、エッセンス、アイクリーム、アイエッセンス、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウォーター、パック、パウダー、ボディローション、ボディクリーム、ボディオイルおよびボディエッセンス、メイクアップベース、ファンデーション、染毛剤、シャンプー、リンス、ボディ洗浄剤、歯磨き粉、口腔清浄液、軟膏、チューブ、パッチ、ゲルおよび噴霧剤よりなる群から選ばれるいずれか一つに剤形化され得、最も好ましくはパッチ型に剤形化され得る。
前記創傷は、火傷、潰瘍、外傷、外科的手術(post−surgical)、出産、慢性的な傷(chronic wound)または皮膚炎(dermatitis)による損傷であり得、最も好ましくは創傷でありうる。
ベータグルカン、グリシチン(glycitin;4’−hydroxy−6−methoxyisoflavone−7−D−glucoside)およびTMF(4’,6,7−Trimethoxyisoflavone)を含む創傷改善用化粧料組成物を提供する。
本発明の他の目的は、ベータグルカン、グリシチン(glycitin;4’−hydroxy−6−methoxyisoflavone−7−D−glucoside)およびTMF(4’,6,7−Trimethoxyisoflavone)をこれを必要とする個体に薬学的に有効な量で投与する段階を含む創傷治療方法を提供することにある。
本発明において「個体」とは、疾患の治療を必要とする対象を意味し、より具体的には、ヒトを含む猿、牛、馬、羊、豚、鶏、七面鳥、ウズラ、猫、犬、マウス、ラット、ウサギまたはギニアピッグを含むすべての動物を意味し、本発明の薬学的組成物を個体に投与することによって、前記疾患を効果的に予防または治療することができる。本発明の薬学的組成物は、従来の治療剤と並行して投与され得る。
本発明の他の目的は、ベータグルカン、グリシチン(glycitin;4’−hydroxy−6−methoxyisoflavone−7−D−glucoside)およびTMF(4’,6,7−Trimethoxyisoflavone)を創傷治療用組成物に使用するための用途を提供することにある。
前記化粧料組成物は、柔軟化粧水、収れん化粧水、栄養化粧水、栄養クリーム、マッサージクリーム、エッセンス、アイクリーム、アイエッセンス、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウォーター、パック、パウダー、ボディローション、ボディクリーム、ボディオイル、ボディエッセンス、メイクアップベース、ファンデーション、染毛剤、シャンプー、リンス、ボディ洗浄剤、歯磨き粉および口腔清浄液よりなる群から選ばれるいずれか一つに剤形化され得る。
以下、本発明の理解を助けるために好適な実施例を提示する。しかしながら、下記の実施例は、本発明をより容易に理解するために適用されるものに過ぎず、実施例により本発明の内容が限定されるものではない。
[実験例1.上皮細胞および線維芽細胞においてベータグルカンの効果]
ベータグルカンの単独処理による上皮細胞であるヒト角質細胞の分化、移動および浸潤効果を確認し、線維芽細胞では分化を確認した。ベータグルカンは、Quegen Biotech社で自体生産して使用した。ヒト皮膚線維芽細胞およびヒト角質細胞は、韓国細胞株銀行から購入して使用した。ヒト皮膚線維芽細胞(Human dermal fibroblast,HDF)とヒト角質細胞(Human Keratinocyte cell,HaCaT)をそれぞれ10%FBSを含む12mlのDMEM培地が入っている6ウェルプレートに1×104cell/well(HDF)と5×104cell/well(HaCaT)の濃度で接種し、37℃、5%CO2条件下に培養した。培養時に、ベータグルカンの濃度を0〜10%まで濃度依存的に上皮細胞(HaCaT)と線維芽細胞(Fibroblast)にそれぞれ200μlずつ処理した。濃度別に上皮細胞の分化、移動、浸潤を確認して、0.5%のベータグルカンで最上の結果を確認し、線維芽細胞分化の場合、有意的な変化が観察されなかった(図1)。また、0.5%ベータグルカン溶液を処理した上皮細胞と線維芽細胞において多様な成長因子およびタンパク質の発現をウェスタンブロットを通じて確認した結果、上皮細胞において有意的変化が確認された(図2)。
ベータグルカンの単独処理による上皮細胞であるヒト角質細胞の分化、移動および浸潤効果を確認し、線維芽細胞では分化を確認した。ベータグルカンは、Quegen Biotech社で自体生産して使用した。ヒト皮膚線維芽細胞およびヒト角質細胞は、韓国細胞株銀行から購入して使用した。ヒト皮膚線維芽細胞(Human dermal fibroblast,HDF)とヒト角質細胞(Human Keratinocyte cell,HaCaT)をそれぞれ10%FBSを含む12mlのDMEM培地が入っている6ウェルプレートに1×104cell/well(HDF)と5×104cell/well(HaCaT)の濃度で接種し、37℃、5%CO2条件下に培養した。培養時に、ベータグルカンの濃度を0〜10%まで濃度依存的に上皮細胞(HaCaT)と線維芽細胞(Fibroblast)にそれぞれ200μlずつ処理した。濃度別に上皮細胞の分化、移動、浸潤を確認して、0.5%のベータグルカンで最上の結果を確認し、線維芽細胞分化の場合、有意的な変化が観察されなかった(図1)。また、0.5%ベータグルカン溶液を処理した上皮細胞と線維芽細胞において多様な成長因子およびタンパク質の発現をウェスタンブロットを通じて確認した結果、上皮細胞において有意的変化が確認された(図2)。
[実験例2.線維芽細胞においてグリシチンおよびTMFの効果]
グリシチンとTMFを用いて上皮細胞と線維芽細胞の分化誘導効果を確認した。グリシチン(10μM(0.00446w/v%)および20μM(0.00892w/v%))、TMF(10μM(0.00312w/v%)および20μM(0.006242w/v%))またはグリシチン(10μM(0.00446w/v%))およびTMF(10μM(0.00312w/v%))を1:1で混合したものを準備した。ヒト皮膚線維芽細胞(HDF)とヒト角質細胞(HaCaT)をそれぞれ10%FBSを含む12mlのDMEM培地が入っている6ウェルプレートに1×104cell/well(HDF)と5×104cell/well(HaCaT)の濃度で接種し、37℃、5%CO2条件下に培養した。前記グリシチン、TMF、およびグリシチンおよびTMF混合液を線維芽細胞と上皮細胞に処理した後、培養液での各細胞発現タンパク質の変化をウェスタンブロットを通じて観察した。グリシチンやTMFを単独で使用した場合に比べて二つの物質を1:1で混合して使用する場合、上皮細胞と線維芽細胞の分化が有意的に増加することを確認し、各細胞の分化誘導因子の増加も確認した。傷の治癒効果を高めるために、二つの物質の混用使用が効果的であることを確認した(図3)。
グリシチンとTMFを用いて上皮細胞と線維芽細胞の分化誘導効果を確認した。グリシチン(10μM(0.00446w/v%)および20μM(0.00892w/v%))、TMF(10μM(0.00312w/v%)および20μM(0.006242w/v%))またはグリシチン(10μM(0.00446w/v%))およびTMF(10μM(0.00312w/v%))を1:1で混合したものを準備した。ヒト皮膚線維芽細胞(HDF)とヒト角質細胞(HaCaT)をそれぞれ10%FBSを含む12mlのDMEM培地が入っている6ウェルプレートに1×104cell/well(HDF)と5×104cell/well(HaCaT)の濃度で接種し、37℃、5%CO2条件下に培養した。前記グリシチン、TMF、およびグリシチンおよびTMF混合液を線維芽細胞と上皮細胞に処理した後、培養液での各細胞発現タンパク質の変化をウェスタンブロットを通じて観察した。グリシチンやTMFを単独で使用した場合に比べて二つの物質を1:1で混合して使用する場合、上皮細胞と線維芽細胞の分化が有意的に増加することを確認し、各細胞の分化誘導因子の増加も確認した。傷の治癒効果を高めるために、二つの物質の混用使用が効果的であることを確認した(図3)。
[実験例3.上皮細胞においてグリシチンとTMFの混合比の効果]
また、グリシチンとTMFの混合比を1.43:1、2.86:1、1.43:2に変化して試料を製造し、ヒト角質細胞(HaCaT)を10%FBSを含む12mlのDMEM培地が入っている6ウェルプレートに5×104cell/well(HaCaT)の濃度で接種し、37℃、5%CO2条件下に試料を処理した後、24時間培養して、細胞分化と移動を調べた。グリシチンとTMFを1.43:1で混合した場合、上皮細胞の分化と移動に優れた効果を示すことを確認した(図4)。グリシチンおよびTMFの混合比を変化して試料を製作し、これを用いてHaCaT 5×104cell/wellを10%FBSを含む12mlのDMEM培地が入っているTranswell invasion kitの上端で37℃、5%CO2条件下に24時間培養した実験群と、Transwell invasion kitの上端にHaCaT 5×104cell/wellと下端にHDF 1×104cell/well(HDF)を接種し、10%FBSを含む24mlのDMEM培地と試料を処理した後、37℃、5%CO2条件下に24時間培養して、成長因子の誘導を確認した。グリシチンおよびTMF混合物が上皮細胞と線維芽細胞の増殖を促進することを確認した(図5)。
また、グリシチンとTMFの混合比を1.43:1、2.86:1、1.43:2に変化して試料を製造し、ヒト角質細胞(HaCaT)を10%FBSを含む12mlのDMEM培地が入っている6ウェルプレートに5×104cell/well(HaCaT)の濃度で接種し、37℃、5%CO2条件下に試料を処理した後、24時間培養して、細胞分化と移動を調べた。グリシチンとTMFを1.43:1で混合した場合、上皮細胞の分化と移動に優れた効果を示すことを確認した(図4)。グリシチンおよびTMFの混合比を変化して試料を製作し、これを用いてHaCaT 5×104cell/wellを10%FBSを含む12mlのDMEM培地が入っているTranswell invasion kitの上端で37℃、5%CO2条件下に24時間培養した実験群と、Transwell invasion kitの上端にHaCaT 5×104cell/wellと下端にHDF 1×104cell/well(HDF)を接種し、10%FBSを含む24mlのDMEM培地と試料を処理した後、37℃、5%CO2条件下に24時間培養して、成長因子の誘導を確認した。グリシチンおよびTMF混合物が上皮細胞と線維芽細胞の増殖を促進することを確認した(図5)。
[実験例4.ベータグルカン、グリシチンおよびTMF複合剤形]
ベータグルカンをA液として、グリシチン/TMF 1.43:1の混合液をB液として、下記の表1のような濃度組成で単独または混合してそれぞれの試験液を製造した。Transwell invasion kitの上端にHaCaT 5×104cell/wellと、下端にHDF 1×104cell/well(HDF)を接種し、10%FBSを含む24mlのDMEM培地と実験液3種をそれぞれ処理した後、37℃、5%CO2条件下に24時間培養して、最適な濃度条件を確認した。
ベータグルカンをA液として、グリシチン/TMF 1.43:1の混合液をB液として、下記の表1のような濃度組成で単独または混合してそれぞれの試験液を製造した。Transwell invasion kitの上端にHaCaT 5×104cell/wellと、下端にHDF 1×104cell/well(HDF)を接種し、10%FBSを含む24mlのDMEM培地と実験液3種をそれぞれ処理した後、37℃、5%CO2条件下に24時間培養して、最適な濃度条件を確認した。
製薬複合物の場合、単一物のoptimal組成条件で配合する場合、傷組織の過大増殖などを防ぎ、恒常性を維持するための組織内メカニズム(mechanism)が作動する。したがって、sub−optimal conditionでの最適組成条件を確立しなければならないし、これにより、最適な組成を確認した。特に0.25%のベータグルカンおよびTMF 0.00312%(10μM)、グリシチン0.00446%(10μM)を混合した組成は、それぞれ個別で使用する場合よりさらに大きい増殖および移動の相乗効果を示した。
[実験例5.ベータグルカン、TMFおよびグリシチンが含有された創傷治癒ハイドロゲルの粘度の測定]
実験例4で製造したハイドロゲルを100mlビーカーに満たし、粘度計を用いて粘度を測定する。スピンドル(spindle)は、64番で測定し、12rpmで進めて、トルク(torque)53.5%で測定値を確認した。CMC含量が0重量%である場合よりも4重量%である場合、cP値がさらに高く現れ、4重量%のcP値が適当であると判断された(表2)。
実験例4で製造したハイドロゲルを100mlビーカーに満たし、粘度計を用いて粘度を測定する。スピンドル(spindle)は、64番で測定し、12rpmで進めて、トルク(torque)53.5%で測定値を確認した。CMC含量が0重量%である場合よりも4重量%である場合、cP値がさらに高く現れ、4重量%のcP値が適当であると判断された(表2)。
[実験例6.ベータグルカン、TMFおよびグリシチンが含有された創傷治癒ハイドロゲルの創傷治療効果]
実験例4で製造したそれぞれのハイドロゲル創傷被覆材を用いて創傷治癒効能を比較した。各実験群当たり5匹のICRマウスを分配し、背中に5mmの生検で傷つけた後、創傷被覆材2種と非処理群(control)、生理食塩水処理群に区分して、14日間傷の変化を確認した。傷の回復速度と組織検査を通じて効能を評価し、ベータグルカン、グリシチンおよびTMFを有効成分として含有するCMC組成物が最も優れた効果を示すことを確認した(図6)。
実験例4で製造したそれぞれのハイドロゲル創傷被覆材を用いて創傷治癒効能を比較した。各実験群当たり5匹のICRマウスを分配し、背中に5mmの生検で傷つけた後、創傷被覆材2種と非処理群(control)、生理食塩水処理群に区分して、14日間傷の変化を確認した。傷の回復速度と組織検査を通じて効能を評価し、ベータグルカン、グリシチンおよびTMFを有効成分として含有するCMC組成物が最も優れた効果を示すことを確認した(図6)。
[実施例7.ベータグルカン、TMFおよびグリシチンが含有された創傷治癒ハイドロコロイドパッチの製造]
精製水にポリビニルアルコール(PVA,Mw.85,000〜124,000)5、7、10重量%を入れ、80℃で撹拌して混合させた。前記混合液を直径120mmのポリスチレン皿に成形した後、−80℃で凍結し、常温で解凍させた。この過程を2回繰り返してポリビニルアルコールの物理的架橋をさせて物性を評価し、ハイドロコロイド型パッチを製造した。以後、ハイドロコロイド表面に0.25%のベータグルカン溶液にTMFとグリシチンをそれぞれ0.00312%(10μM)と0.00446%(10μM)の濃度で添加した溶液を塗布して、創傷治癒ハイドロコロイドを製造した。
精製水にポリビニルアルコール(PVA,Mw.85,000〜124,000)5、7、10重量%を入れ、80℃で撹拌して混合させた。前記混合液を直径120mmのポリスチレン皿に成形した後、−80℃で凍結し、常温で解凍させた。この過程を2回繰り返してポリビニルアルコールの物理的架橋をさせて物性を評価し、ハイドロコロイド型パッチを製造した。以後、ハイドロコロイド表面に0.25%のベータグルカン溶液にTMFとグリシチンをそれぞれ0.00312%(10μM)と0.00446%(10μM)の濃度で添加した溶液を塗布して、創傷治癒ハイドロコロイドを製造した。
[実験例8.前記ベータグルカン、TMFおよびグリシチンが含有された創傷治癒ハイドロコロイドパッチの膨潤度の測定]
前記実施例5で製造したハイドロコロイドを5×5cmのサイズに切って、秤量皿(weighing dish)に載置し、重さ(W1)を測った。初期重さを測定したハイドロコロイドに37℃のPBSを吸収力を考慮して添加した。30分間放置した後、サンプルの重さ(W2)を測定した。ハイドロコロイドの膨潤度(Degree of swelling)は、下記数式により計算された。
前記実施例5で製造したハイドロコロイドを5×5cmのサイズに切って、秤量皿(weighing dish)に載置し、重さ(W1)を測った。初期重さを測定したハイドロコロイドに37℃のPBSを吸収力を考慮して添加した。30分間放置した後、サンプルの重さ(W2)を測定した。ハイドロコロイドの膨潤度(Degree of swelling)は、下記数式により計算された。
図8のようにポリビニルアルコールハイドロコロイドの膨潤度は、5重量%であるとき、約47%であり、7重量%であるとき、約80%であって、さらに高い膨潤度を示して、7%重量のハイドロコロイドが創傷皮膚の滲出物の吸収にさらに容易なものと判断された(図7)。
[実験例9.前記ベータグルカン、TMFおよびグリシチンが含有された創傷治癒ハイドロコロイドパッチの創傷治癒効果]
前記製造したハイドロコロイドパッチ型創傷被覆材を用いて創傷治癒効能を比較した。各実験群当たり5匹のICRマウスを分配し、背中に5mmの生検で傷つけた後、製造した創傷被覆材パッチと非処理群(control)、生理食塩水ガーゼ処理群、一般バンド処理群に区分して、10日間傷の変化を確認した。傷の回復速度を通じて効能を評価し、ベータグルカン、グリシチンおよびTMFを有効成分として含有するPVAパッチ(patch)組成物が最も優れた効果を示すことを確認した(図8)。
前記製造したハイドロコロイドパッチ型創傷被覆材を用いて創傷治癒効能を比較した。各実験群当たり5匹のICRマウスを分配し、背中に5mmの生検で傷つけた後、製造した創傷被覆材パッチと非処理群(control)、生理食塩水ガーゼ処理群、一般バンド処理群に区分して、10日間傷の変化を確認した。傷の回復速度を通じて効能を評価し、ベータグルカン、グリシチンおよびTMFを有効成分として含有するPVAパッチ(patch)組成物が最も優れた効果を示すことを確認した(図8)。
Claims (14)
- ベータグルカン、グリシチン(glycitin)およびTMF(4’,6,7−Trimethoxyisoflavone)を含む創傷治療用薬学的組成物。
- 前記ベータグルカン、グリシチン(glycitin)およびTMF(4’,6,7−Trimethoxyisoflavone)の重量比は、320.5:1.43:1〜1602:1.43:1である、請求項1に記載の創傷治療用薬学的組成物。
- 前記ベータグルカンは、0.1重量%〜5.0重量%である、請求項1に記載の創傷治療用薬学的組成物。
- 前記グリシチンは、0.00223重量%〜0.0223重量%である、請求項1に記載の創傷治療用薬学的組成物。
- 前記TMF(4’,6,7−Trimethoxyisoflavone)は、0.00153重量%〜0.0156重量%である、請求項1に記載の創傷治療用薬学的組成物。
- ベータグルカン、グリシチン(glycitin)およびTMF(4’,6,7−Trimethoxyisoflavone)を含む創傷治療用皮膚外用剤組成物。
- 前記皮膚外用剤組成物は、軟膏、チューブ、パッチ、ゲルおよび噴霧剤よりなる群から選ばれるいずれか一つに剤形化される、請求項6に記載の創傷治療用皮膚外用剤組成物。
- 前記薬学的組成物にCMC(Carboxy Methyl Cellulose)をさらに含む、請求項1〜5のいずれかに記載の創傷治療用薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物にポリビニルアルコール(Poly vinyl alcohol)をさらに含む、請求項1〜5のいずれかに記載の創傷治療用薬学的組成物。
- 前記創傷は、火傷、潰瘍、外傷、外科的手術(post−surgical)、出産、慢性的な傷(chronic wound)または皮膚炎(dermatitis)による損傷である、請求項9に記載の創傷治療用薬学的組成物。
- ベータグルカン、グリシチン(glycitin;4’−hydroxy−6−methoxyisoflavone−7−D−glucoside)およびTMF(4’,6,7−Trimethoxyisoflavone)を含む創傷改善用化粧料組成物。
- 前記化粧料組成物は、柔軟化粧水、収れん化粧水、栄養化粧水、栄養クリーム、マッサージクリーム、エッセンス、アイクリーム、アイエッセンス、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウォーター、パック、パウダー、ボディローション、ボディクリーム、ボディオイル、ボディエッセンス、メイクアップベース、ファンデーション、染毛剤、シャンプー、リンス、ボディ洗浄剤、歯磨き粉および口腔清浄液よりなる群から選ばれるいずれか一つに剤形化される、請求項11に記載の創傷改善用化粧料組成物。
- ベータグルカン、グリシチン(glycitin;4’−hydroxy−6−methoxyisoflavone−7−D−glucoside)およびTMF(4’,6,7−Trimethoxyisoflavone)をこれを必要とする個体に薬学的に有効な量で投与する段階を含む創傷治療方法。
- ベータグルカン、グリシチン(glycitin;4’−hydroxy−6−methoxyisoflavone−7−D−glucoside)およびTMF(4’,6,7−Trimethoxyisoflavone)を創傷治療用組成物に使用するための用途。
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