KR102672347B1 - 트레할로스를 포함하는 아토피성 피부염 치료용 조성물 - Google Patents
트레할로스를 포함하는 아토피성 피부염 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 천연 설탕인 트레할로스를 포함하는 아토피성 피부염 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 트레할로스를 포함하는 아토피성 피부염 치료용 하이드로젤을 이용하는 경우, 아토피성 피부염을 개선하고, 피부 재생을 촉진할 수 있다. 또한, 본 발명은 트레할로스를 유효성분으로 포함하는 천연물 기반으로 개발된 치료제로, 환자들의 치료제에 대한 거부감을 줄일 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 천연 설탕인 트레할로스를 포함하는 아토피성 피부염 치료용 조성물에 관한 것이다.
아토피 피부염 (atopic dermatitis)은 흔한 만성 염증성 피부질환으로, 건조하고 민감한 피부가 특징이며, 가려움증, 습진성 병변과 함께 피부가 두꺼워지는 태선화 (lichenification) 현상이 나타난다. 아토피 피부염은 병변 발생의 예측이 어렵고, 빈번하게 재발하는 특징이 있다. 또한, 아토피성 피부염의 유병률은 17세 미만 소아에서 12.3%, 성인에서는 5.1%, 75세 이상 성인에서는 8.7%로 조사되었다.
아토피 피부염의 주요 치료제로는 국소 스테로이드제, 항염증제 또는 면역억제제가 이용되고 있다. 하지만 주로 사용되는 국소 코르티코스테로이드 (corticosteroid)의 경우, 화끈거림, 가려움증 또는 감염 악화와 같은 부작용이 보고되었다. 또한, 면역억제제를 사용할 경우, 감염의 위험을 증가시키거나, 메스꺼움 또는 구토를 유발할 수 있다.
상기 치료제의 부작용으로 인해 아토피 피부염 환자들은 치료제에 대한 거부감이 있고, 현재까지 약물에 대한 반응이 제한되어 있어, 아토피 피부염은 치료가 어려운 실정이다. 또한, 최근 들어, 화학 물질의 위험성에 대한 대중의 인식이 높아지고, 인간 친화적인 제품에 대한 시장 수요가 증가하고 있어, 아토피 피부염 치료를 위한 보다 자연스러운 방법이 필요하다.
자가포식 (autophagy)은 신체 내에 원하지 않는 구성 요소를 리소좀(lysosome)으로 전달하여 분해하거나 재활용하는 생물학적 이화 과정이다. 이러한 자가포식 현상은 세포 내 노화된 물질 및 기관을 분해하고 그 분해산물을 재활용함으로써, 세포가 건강한 상태로 생존할 수 있는 환경을 제공한다. 하지만 아토피 피부염 상태에서 자가포식 기능은 현저하게 저해된다. 따라서, 자가포식을 유도시키는 물질을 개발한다면, 아토피 피부염의 치료 및 개선에 잠재적인 전략이 될 수 있다.
트레할로스 (trehalose)는 두 분자의 포도당이 알파, 알파-1,1-글루코사이드 결합한 비 환원성 이당류로, 곰팡이나 효모에서 발견되며, 곤충의 경우, 에너지원으로 쓰인다. 트레할로스는 수분 보유력이 높아, 보습효과가 있다고 보고되었으며, 화장품 및 의약품의 용도로 이용되고 있다.
본 발명자들은 트레할로스를 이용한 아토피성 피부염 치료제에 대해 연구한 결과, 트레할로스가 피부 내 자가포식을 자극하여 피부 재생을 개선한다는 것을 확인하였다. 또한, 트레할로스를 유효성분으로 포함하는 조성물이 아토피성 피부염을 개선하는 것을 확인하여, 아토피성 피부염 치료용 약제학적 조성물로 사용될 수 있음을 규명함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명자들은 천연 설탕인 트레할로스를 포함하는 아토피성 피부염 치료용 조성물을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 트레할로스를 유효성분으로 포함하는 조성물이 아토피성 피부염을 개선하는 것을 확인하여, 아토피성 피부염 치료용 약제학적 조성물로 사용될 수 있음을 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 트레할로스를 유효성분으로 포함하는 아토피성 피부염 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 트레할로스를 유효성분으로 포함하는 아토피성 피부염 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 트레할로스를 유효성분으로 포함하는 피부 재생용 하이드로젤 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 트레할로스를 유효성분으로 포함하는 하이드로젤의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 천연 설탕인 트레할로스를 포함하는 아토피성 피부염 치료용 조성물을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 트레할로스를 유효성분으로 포함하는 조성물이 아토피성 피부염을 개선하는 것을 확인하여, 아토피성 피부염 치료용 약제학적 조성물로 사용될 수 있음을 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 트레할로스를 유효성분으로 포함하는 아토피성 피부염 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, "트레할로스 (trehalose)"는 두 분자의 D-글루코스 (glucose)가 1,1-글리코시드 결합 (1,1-glycosidic bond)를 통해 결합된 비환원성 이당류로, 하기 화학식 1로 표기되는 화합물을 의미한다
[화학식 1]
상기 트레할로스는 두 개의 물 분자를 포함하는 형태로 존재하기 때문에, 물 함유 능력이 좋아 세균, 곰팡이, 곤충 등의 체내에서 합성되고, 건조 및 결빙 등 스트레스 저항에 필수적인 물질로 작용한다. 트레할로스는 수분 보유력이 높아 보습 효과가 있다고 보고되었으며, 화장품 및 의약품의 용도로 이용되고 있다.
본 발명에서 트레할로스는 화장품 및 의약품에서 사용되는 단순한 부형제가 아닌 아토피 치료 효과에 직접적인 영향을 미치는 유효성분으로 포함된다.
본 발명에서 사용되는 용어, "유효성분으로 포함하는"은, 상기 트레할로스의 약리학적 효능 또는 활성을 달성하는데 충분한 양을 포함하는 것을 의미하며, 약물의 전달, 안정화 및 제제화를 위하여 다양한 성분이 부가적으로 첨가될 수 있는 것을 포함한다.
본 발명에 있어서, "아토피성 피부염 (atopic dermatitis)"은 가려움증, 습진과 같은 피부염 및 피부건조증을 주된 증상으로 하는 만성 염증성 피부질환을 의미한다. 피부 건조는 가려움증을 유발하고, 가려움증으로 피부를 긁게 되면 홍반을 동반한 습진성 피부 병변 및 피부가 두꺼워지는 태선화 (lichenification) 현상이 나타난다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"는 본 발명에 따른 트레할로스를 유효성분으로 포함하는 조성물의 투여로 아토피성 피부염의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제공되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 구체적으로 예를 들어, 상기 부형제로서 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 본 발명의 약제학적 조성물은 피부외용 제형 형태를 갖는다. 상기 피부 외용 제형은 특별히 한정되지 않으나, 젤, 파우더, 연고, 크림, 액체 또는 에어로졸 제형이 바람직하고, 젤 제형이 가장 바람직하다.
본 발명에서 피부외용제형의 젤 기재로는 알긴산 (alginate), 히알루론산 (hyaluronic acid), 카라기난 (carrageenan), 헤파린 (heparin), 덱스트란 (dextran), 콜라겐 (collagen), 알부민 (albumin), 젤라틴 (gelatin), 키토산 (chitosan), 카보폴 (Carbopol), 카보머 (carbomer), 폴리에틸렌 글라이콜 (polyethylene glycol), 폴리아크릴산 (polyacrylic acid), 카르복시메틸 셀룰로오스 (carboxymethyl cellulose), 하이드록시메틸 셀룰로오스 (hydroxymethyl cellulose), 및 폴리비닐피롤리돈 (polyvinyl pyrrolidone) 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있으며, 바람직하게 알긴산 (alginate), 히알루론산 (hyaluronic acid), 카라기난 (carrageenan), 헤파린 (heparin), 덱스트란 (dextran), 콜라겐 (collagen), 알부민 (albumin), 젤라틴 (gelatin), 및 키토산 (chitosan) 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 유효 성분의 함량, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 한편, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 바람직하게는 1일 당 0.001-100 mg/kg(체중)이고, 상술한 투여량의 약제학적 조성물을 적용을 원하는 부위에 대해, 적용 목적에 따라 국소적으로 또는 광범위하게 피부외용 제형의 형태로 적용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 자가포식 (autophagy)을 유도시킨다.
본 발명에 있어서, "자가포식 (autophagy)"은, 조절 과정에서 불필요하거나 기능하지 않는 세포 구성 성분을 자연적으로 분해하는 기제를 의미한다. 구체적으로, 세포질의 노폐물, 변성된 단백질 및 기능이 저하된 세포 소기관들이 세포 스스로에 의해 제거되고, 분해된 물질은 세포의 생존에 필요한 에너지를 만들거나 새로운 세포소기관을 생성하는 데 이용된다.
상기 자가포식은 크게 3단계로 진행된다. 1단계는 자가포식이 유도되는 단계로, 영양 또는 성장인자의 결핍, 또는 저산소 조건에서 mTOR (mechanistic target of rapamycin)가 불활성화되고, ATG1 (autophagy related 1)이 활성화되어 자가포식이 유도된다. 2단계는 자가포식 소포체 (autophagosome)가 형성되는 단계로, LC3 (microtubule associated protein 1 light chain 3 alpha)-I이 절단 및 지질화되어 LC3-II로 전환되고, 자가포식소포체막에 존재하게 된다. 상기 LC3-II는 자가포식 마커로 알려져 있다. 3단계는 상기 자가포식 소포체와 리소좀의 융합(fusion) 단계로, 상기 리소좀에 의해 세포내 소기관이 분해된다.
본 발명에 있어서, "자가포식 (autophagy) 유도"는 세포내 소기관의 분해를 유도하는 활성으로, (i) ATG를 활성화시키거나, (ii) 자가포식 소포체 형성을 촉진하거나, (iii) 자가포식 소포체 및 리소좀의 융합을 촉진하는 활성을 나타낸다.
구체적으로, 상기 트레할로스는 자가포식 소포체 형성을 촉진시키는 것을 특징으로 하며, 본 발명에서는 일 실시예에 나타낸 바와 같이, 트레할로스에 의해 LC3-II의 발현이 증가됨을 확인하였다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 조성물은 아토피 피부염으로 인해 두꺼워진 피부의 두께를 감소시킨다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 조성물은 H2O2 감작에 의해 손상된 피부를 재생시키는 효과가 있으며, 아토피성 피부염 증상이 호전됨을 확인하였다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 트레할로스를 유효성분으로 포함하는 아토피성 피부염 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 자가포식 (autophagy)을 유도시킨다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개선"은 본 발명에 따른 트레할로스를 유효성분으로 포함하는 조성물의 투여로 아토피성 피부염 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 젤, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 로션, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 유효성분 이외에 화장료 제제에 있어서 수용가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 "화장료 제제에 있어서 수용가능한 담체"란 화장료 제제에 포함될 수 있는 것으로 공지되어 사용되며, 유효 성분의 주된 효능을 유의하게 감쇄시키거나, 인체에 대한 부작용을 나타내지 않으면서, 유효 성분의 피부에 대한 적용, 사용자의 사용 편의성 및 선호도를 개선시킬 수 있는 부가 성분을 의미한다.
상기 담체는 본 발명의 조성물의 전체 중량에 대하여 약 1 중량% 내지 약 99.99 중량%, 바람직하게는 조성물 전체 중량의 약 50 중량% 내지 약 99 중량%로 포함될 수 있다. 그러나 상기 담체의 함량은 화장료의 제형, 구체적인 적용 부위 및 바람직한 적용량 등에 따라 적절하게 조절될 수 있으며, 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림, 로션, 또는 젤인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트 검, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글라이콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토오스, 탈크, 실리카, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아마이드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로하이드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 아이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글라이콜, 1,3-부틸글라이콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글라이콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글라이콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가 또는 트라가칸트 검 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세라이드, 지방산 디에탄올아마이드, 식물성유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분과 담체 성분 이외에, 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 트레할로스를 유효성분으로 포함하는 피부 재생용 하이드로젤 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, "피부 재생"은 피부의 일부분이 소실되었을 경우 그 부분을 보충하거나 피부 세포의 증식을 증진시키는 모든 작용을 의미한다.
본 발명에 있어서, "하이드로젤 (hydrogel)"은 충분한 양의 수분을 보유하고 있는 친수성 고분자의 3차원적 구조를 의미한다. 구체적으로, 물을 분산매로 하는 젤을 의미하며, 하이드로졸이 냉각으로 인해 유동성을 상실하거나 3차원 망목 구조와 미결정 구조를 갖는 친수성 고분자가 물을 함유하여 팽창함으로써 형성될 수 있다. 많은 양의 물이 고분자 물질의 격자 내에 채워져 팽윤되어 삼차원적인 구조를 유지하며, 액체지만 고체와 같은 형태를 띠는 재료를 의미한다.
하이드로젤은 전체 중량의 적어도 20% 이상의 수분을 흡수할 수 있으며, 하이드로젤이 용액 상에서 팽윤된 후에는 열역학적으로 안정하게 존재하여, 액체와 고체의 중간 형태에 해당하는 기계적 및 물리화학적 특성을 지니게 된다. 하이드로젤은 실제 조직과 비슷한 기계적 유연함을 가지고 있고, 물을 많이 함유하되, 물에 의해 젤의 결합이 끊어지지 않기 때문에, 수분을 포함하는 젖은 생체 표면과의 접착을 필요로 하고 외부 수분에도 저항성을 가지고 있어야 하는 의료용 접착제 등으로의 응용이 활발하게 이루어지고 있다.
따라서, 본 발명에 따른 하이드로젤은 상처치료제, 약물 전달 담체, 지혈제, 유착방지제 등의 다양한 생의학적 응용이 가능하다. 본 발명의 일 구현예에서는, 아토피성 피부염 치료 및 개선의 목적으로 사용할 수 있는 하이드로젤을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 알긴산, 히알루론산, 카라기난, 헤파린, 덱스트란, 콜라겐, 알부민, 젤라틴 및 키토산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 천연 고분자 물질을 추가적으로 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 트레할로스의 농도는 1 내지 30 g/L, 5 내지 30 g/L, 10 내지 30 g/L, 15 내지 30 g/L, 20 내지 30 g/L, 1 내지 25 g/L, 5 내지 25 g/L, 10 내지 25 g/L, 15 내지 25 g/L, 20 내지 25 g/L인 것일 수 있으며, 상기 농도 범위는 트레할로스가 자가포식 활성을 유도할 수 있는 농도 범위를 의미한다.
본 발명에 따르면, 트레할로스를 유효성분으로 포함하는 하이드로젤은 자가포식 마커인 LC3을 상향조절시키고, 아토피성 피부염으로 인해 태선화된 피부 두께를 감소시킬 수 있다.
본 발명에 따른 트레할로스를 유효성분으로 포함하는 하이드로젤은 아토피 치료 및 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 하이드로젤 조성물은 온도에 따라 고체, 반고체, 또는 액체 상태로 가역적인 상전이가 일어난다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 트레할로스를 유효성분으로 포함하는 하이드로젤의 제조 방법을 제공한다.
(a) 수용성 용매에 트레할로스와 천연 고분자 물질을 용해 및 균질화시키는 단계;
(b) 균질화된 혼합물을 경화시키는 단계; 및
(c) 하이드로젤을 수득하는 단계.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 (a) 단계에서 사용되는 수용성 용매는 트레할로스 또는 천연 고분자 물질을 녹일 수 있는 모든 수용성 용매가 사용가능하며, 바람직하게 증류수, PBS, 생리식염수, 기타 정제수를 사용할 수 있고, 가장 바람직하게 증류수를 사용할 수 있다.
본 발명의 구체적인 구현예에 있어서, 상기 (a) 단계의 트레할로스 및 천연 고분자 물질은 수용성 용매에 충분히 용해 및 균질화시킨다.
(b) 단계는 천연 고분자 물질과 트레할로스를 포함하는 균질화된 혼합물에 젤화(gelation)을 위하여 경화시키는 단계이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 경화는 첨가된 천연 고분자 물질의물성에 따라 자연적으로 경화되거나, 경화를 위한 경화제를 첨가함으로써 이루어질 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 구현예에 있어서, 상기 (b) 단계에서의 경화제는 Glucono-Delta-Lactone이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 (b) 단계에서 경화되는 균질화된 혼합물은 경화 전 가스 제거 과정을 거칠 수 있다.
상기 균질화된 혼합물로부터 가스를 제거하는 방법으로는 당업계에 알려진 통상적인 방법을 이용해 제거할 수 있으며, 바람직하게 진공챔버를 이용한 가스 제거 방법이 사용될 수 있다.
본 발명의 구체적인 구현예에 있어서, 상기 가스 제거 과정은 진공챔버 내에서 1분 내지 30분, 5분 내지 30분, 10분 내지 30분, 15분 내지 30분, 20분 내지 30분, 1분 내지 25분, 5분 내지 25분, 10분 내지 25분, 15분 내지 25분, 20분 내지 25분 동안 수행될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "경화제"는 단순 첨가, 열 처리 또는 광 조사 등에 의해 고분자를 가교 결합시켜 고상으로 전환시키는 물질 또는 물질들의 조합을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 천연 고분자 물질은 알긴산, 히알루론산, 카라기난, 헤파린, 덱스트란, 콜라겐, 알부민, 젤라틴 및 키토산으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 일 양태에 따른 하이드로젤의 제조방법은 상술한 본 발명의 다른 일 양태에 따른 하이드로젤 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이므로, 본 발명의 조성물, 또는 방법 등에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한, 서로 동일성 범위에서 적용되며, 서로 중복되는 내용은 본 명세서의 복잡성을 피하기 위하여 그 설명을 생략한다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 트레할로스를 유효성분으로 포함하는 아토피성 피부염 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
(b) 본 발명은 트레할로스를 유효성분으로 포함하는 아토피성 피부염 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
(c) 본 발명은 트레할로스를 유효성분으로 포함하는 피부 재생용 하이드로젤 조성물을 제공한다.
(d) 본 발명은 트레할로스를 유효성분으로 포함하는 하이드로젤의 제조 방법을 제공한다.
(e) 본 발명의 트레할로스를 포함하는 아토피성 피부염 치료용 하이드로젤을 이용하는 경우, 아토피성 피부염을 개선하고, 피부 재생을 촉진할 수 있다. 또한, 본 발명은 트레할로스를 유효성분으로 포함하는 천연물 기반으로 개발된 치료제로, 환자들의 치료제에 대한 거부감을 줄일 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 트레할로스 하이드로젤을 제조하는 방법을 도식적으로 나타낸 것이다.
도 2는 블랭크 하이드로젤과 트레할로스 하이드로젤의 시각적 형태 및 SEM 기반 표면 형상을 보여준다.
도 3은 아토피성 피부염 마우스 모델에서 트레할로스 하이드로젤의 피부 재생 효과를 나타낸다.
도 4는 헤마톡실린과 에오신으로 염색된 마우스 피부에서 트레할로스 하이드로젤 및 블랭크 하이드로젤 처리 시, 피부의 병리학적 상태를 나타낸다.
도 5는 마우스 피부에서 트레할로스 하이드로젤의 자가포식 마커 (LC3)에 미치는 영향을 나타낸다.
도 2는 블랭크 하이드로젤과 트레할로스 하이드로젤의 시각적 형태 및 SEM 기반 표면 형상을 보여준다.
도 3은 아토피성 피부염 마우스 모델에서 트레할로스 하이드로젤의 피부 재생 효과를 나타낸다.
도 4는 헤마톡실린과 에오신으로 염색된 마우스 피부에서 트레할로스 하이드로젤 및 블랭크 하이드로젤 처리 시, 피부의 병리학적 상태를 나타낸다.
도 5는 마우스 피부에서 트레할로스 하이드로젤의 자가포식 마커 (LC3)에 미치는 영향을 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 “%“는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (중량/중량) %, 고체/액체는 (중량/부피) %, 그리고 액체/액체는 (부피/부피) %이다.
실시예
실시예 1: 트레할로스 하이드로젤 제조
본 발명자들은 아토피성 피부염 치료용 하이드로젤을 개발하기 위해, 트레할로스를 유효성분으로 포함하는 하이드로젤을 제조하였다.
구체적으로, 초순수 (Ultra-Pure Water, UPW)가 포함된 비커에 20 g/L의 트레할로스 (#T9531, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)를 용해하고, 1.5% 알긴산 (중간 점도, #A2033, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)을 추가하여 용해될 때까지 교반 플레이트에서 혼합하였다. 그 후, 물에 녹인 CaCO3 용액을 추가하여 혼합물에 용해될 때까지 교반하고, 혼합물이 균질화되면 비이커를 진공 챔버에 20분 동안 넣어 가스를 제거하였다. 가스 제거 후, 물에 녹인 GDL (glucono-δ-lactone, #G4750, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) 용액을 추가하고, 스파츌라를 이용하여 트레할로스 하이드로젤 혼합물을 제조하였다. 마지막으로, 액체 상태의 혼합물이 젤 (gel)화되기 전에 PVC 금형으로 빠르게 옮겨준 후, 금형에 부어 젤을 굳혀주었다.
트레할로스 하이드로젤을 제조하는 방법은 도 1에 도식적으로 나타내었으며, 블랭크 (blank) 하이드로젤과 트레할로스 하이드로젤의 시각적 형태 및 SEM 기반 표면 형상은 도 2에 나타내었다.
실시예 2: 아토피성 피부염 마우스 모델에서 트레할로스 하이드로젤의 피부 재생 효과
본 발명자들은 아토피성 피부염 마우스 모델에서 트레할로스 하이드로젤이 피부 재생에 미치는 영향을 확인하고자 하였다.
먼저, 무작위적으로 10주령의 수컷 C57BL/6 마우스를 4개 그룹으로 나누었으며 (n=3/그룹), 나뉘어진 그룹은 다음과 같다: (1) 대조군 (Normal), (2) H202 감작군 (Wounded), (3) H202 감작 후, 블랭크 하이드로젤 처리군 (Blank hydrogel), (4) H202 감작 후, 트레할로스 하이드로젤 처리군 (Trehalose hydrogel). 이 때, H202 (Junsei Chemical Co., Tokyo, Japan)은 10% 농도로 증류수에 희석하여 사용하였다. 피험동물의 등쪽 피부를 면도한 다음, 3MTM TegadermTM 멤브레인 (3M, Saint Paul, MN, USA)과 함께 등쪽 피부에 H202를 적신 거즈를 24시간 동안 부착하여 H202를 감작시켰다. 24시간 후, 거즈를 제거하고, 각 그룹에 발생한 상처에 각 하이드로젤 (블랭크 하이드로젤 및 트레할로스 하이드로젤)을 부착하여 총 6일간 치료하였다. H202 감작군 (Wounded)은 H202 감작 후 하이드로젤 부착과 같은 후속 치료를 진행하지 않았으며, 하이드로젤의 피부재생 결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 10% H202 처리 후, 젤을 부착하지 않은 H202 감작군 (Wounded)에서는 아토피 피부염과 유사한 상처가 나타났으며, 본 발명의 트레할로스 하이드로젤 처리군에서는 피부염 증상이 현저하게 감소되어 정상적인 피부상태로 호전되어 감을 확인할 수 있었다.
이러한 결과는, 본 발명의 트레할로스 하이드로젤은 피부 재생을 촉진하여 항아토피 효능을 나타낸다는 것을 보여준다.
실시예 3: 아토피성 피부염 마우스 모델에서 트레할로스 하이드로젤의 태선화 저해 효과
본 발명자들은 아토피성 피부염 마우스 모델에서 트레할로스 하이드로젤이 태선화에 미치는 영향을 확인하고자 하였다.
실시예 2에서 얻은 등쪽 피부 조직을 한국비임상기술지원센터 (Seongnam, Gyeonggi-do, Korea)에서 파라핀 매립, 절편화 (4μm 절편) 후 헤마톡실린 & 에오신 (hematoxylin & eosin, H&E) 염색을 진행하였다. 피부 조직 샘플은 올림푸스 BX53 형광 현미경 (Melville, NY, USA)으로 분석하였으며, 각 그룹 간 표피 두께의 유의성은 two-tailed Student's t-tests를 통해 통계 처리하였다. 통계적 유의성은 *P ≤ 0.05, **P ≤ 0.01, ***P ≤ 0.005로 설정하였다.
헤마톡실린 및 에오신으로 염색된 피부의 병리학적 결과는 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 10% H202 처리 후, 젤을 부착하지 않은 H202 감작군 (Wounded)에서는 표피의 두께가 대조군 대비 두꺼워진 것을 확인하였다. 블랭크 하이드로젤 부착 시, 유의미한 표피의 두께 변화는 관찰되지 않았다. 본 발명의 트레할로스 하이드로젤 처리군에서는 H202로 인해 두꺼워진 표피 두께가 현저하게 감소된 것을 확인할 수 있었다 (***P ≤ 0.005).
이러한 결과는, 본 발명의 트레할로스 하이드로젤은 피부가 두꺼워지는 태선화를 억제하여 항아토피 효능을 나타낸다는 것을 보여준다.
실시예 4: 아토피성 피부염 마우스 모델에서 트레할로스 하이드로젤의 자가포식마커 상향조절
본 발명자들은 아토피성 피부염 마우스 모델에서 트레할로스 하이드로젤이 자가포식에 미치는 영향을 확인하고자 western blot을 진행하였다.
먼저, 단백질 샘플을 얻기 위해, 실시예 2에서 얻은 블랭크 하이드로젤 및 트레할로스 하이드로젤 그룹의 등쪽 피부 조직을 1:10000으로 희석한 protease inhibitor cocktail (#539134; Calbiochem, San Diego, CA, USA)이 포함된 RIPA buffer (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)에 수집하였다. 그 후, 균질기를 이용하여 용해물을 얻고, 13,000 x g, 10 min 조건으로 원심분리하여 상층액을 얻었다. 상층액의 총 단백질 농도는 BCA 분석법을 사용하여 측정하였으며, 동일한 양의 상층액을 SDS-PAGE sample buffer (Wako, Tokyo, Japan)과 함께 5분간 가열하여 단백질 로딩 샘플을 제조하였다. 그 후, 5 내지 20% 그래디언트 젤에 단백질 샘플을 로딩하고, 전기영동을 통해 단백질을 크기별로 분리한 후, PVDF membrane에 단백질을 옮겨주었다. Blocking buffer를 이용해 표적하고자 하는 단백질을 제외한 부분을 blocking하고, 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 1차 항체인 LC3 (#2775; Cell Signaling Technologies, Danvers, MA, USA) 및 GAPDH (#2118; Cell Signaling Technologies, Danvers, MA, USA)를 희석하여 반응시켰다. Western blot 결과는 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 블랭크 하이드로젤 그룹 대비 트레할로드 하이드로젤 그룹을 사용한 마우스 피부에서 자가포식 마커인 LC3이 증가된 것을 확인하였다.
따라서, 이러한 결과는 본 발명의 트레할로스 하이드로젤은 자가포식 LC3를 상향조절하여 항아토피 효능을 나타낸다는 것을 보여준다.
Claims (9)
- 트레할로스를 20 내지 30 g/L의 농도로 포함하는 아토피성 피부염 치료용 하이드로젤 조성물로서, 상기 조성물은 자가포식(autophagy)을 유도시키는 것을 특징으로 하는 것인, 하이드로젤 조성물.
- 삭제
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- 제1항에 있어서, 알긴산, 히알루론산, 카라기난, 헤파린, 덱스트란, 콜라겐, 알부민, 젤라틴 및 키토산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 천연 고분자 물질을 추가로 포함하는 것인, 하이드로젤 조성물.
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- 제1항에 있어서, 상기 하이드로젤 조성물은 온도에 따라 고체, 반고체, 또는 액체 상태로 가역적인 상전이가 일어나는 것인, 하이드로젤 조성물.
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KR1020230074515A KR102672347B1 (ko) | 2023-06-09 | 2023-06-09 | 트레할로스를 포함하는 아토피성 피부염 치료용 조성물 |
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Citations (2)
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KR20140024578A (ko) | 2012-08-20 | 2014-03-03 | 주식회사 케이티에이치아시아 | 상처치료용 하이드로겔 습윤 패치 및 이의 제조방법 |
KR101462390B1 (ko) * | 2012-06-27 | 2014-11-17 | 코스맥스 주식회사 | 피부온도 감응성 하이드로겔 조성물 및 그 제조방법 |
-
2023
- 2023-06-09 KR KR1020230074515A patent/KR102672347B1/ko active IP Right Grant
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