JP2021529206A - 5−メチル(6s)−テトラヒドロ葉酸および4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンを含む結晶塩 - Google Patents
5−メチル(6s)−テトラヒドロ葉酸および4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンを含む結晶塩 Download PDFInfo
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Abstract
Description
a)5−メチル(6S)−テトラヒドロ葉酸と4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンの混合物を、任意選択で適当な溶媒または溶媒の混合物中で、準備する工程、
b)結晶化する工程、
c) 任意選択で、より多くの溶媒または溶媒の混合物を添加する工程、および
d)得られた結晶を単離する工程、
を含む方法である。
Mythen1K検出器を備えたStoe Stadi P;Cu−Kα1放射線;標準測定条件:伝送; 40 kVおよび40mA管出力;湾曲Geモノクロメーター;0.02°2θステップサイズ、48秒ステップ時間、1.5〜50.5°2θ走査範囲;検出器モード:ステップ走査;1°2θ検出器ステップ;標準試料調製:10〜20mg試料を2つのアセテートフォイルの間に置く;試料ホルダー: Stoe透過試料ホルダー;測定中に試料を回転させた。全ての試料の調製および測定は、周囲空気雰囲気中で行った。
熱重量測定は、Bruker FTIR分光計ベクター22(ピンホールを有する試料パン、N2大気、熱速度10 K/分)に連結したNetzsch Thermo-Microbalance TG 209を用いて行った。
DVS
DVS測定は、代表的には、SPS11−100n "Sorptions Prufsystem" をProUmid(以前の"Projekt Messtechnik")、August-Nagel-Str.23, 89079 Ulm (ドイツ)、から取得して実施する。
DVS測定は、以下のようにして行った:試料を微量天秤の上のアルミニウムホルダー上に置き、下記所定の湿度プログラムを開始する前に50% RHで平衡化させた:
(1) 50%一定相対湿度(RH)に2時間保ち、次いで、
(2) 毎時5%の割合でRHを95%に上げ、
(3) RHを95%に5時間維持し、
(4) 毎時5%の割合で0%RHに低減し、
(5) RHを0%に5時間維持し、
(6) 毎時5%の割合でRHを95%に上げ、
(7) RHを95%に5時間維持し、
(8) 毎時5%の割合で0%RHに低減し、
(9) RHを0%に5時間維持し、
(10) 毎時5%の割合で50%RHまで上げ、
(11) RHを50%に約1時間維持した。
4.763グラムの5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸一水和物(アッセイ5−メチルテトラヒドロ葉酸97.65 %w/w)を、マグネチックスターラーバーを備えたガラスフラスコ中に秤量した。9.5mLの水および4.76mLの4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン(Aldrich #H28203)を添加した。室温で約2分間撹拌した後、茶色の透明な溶液が形成された。溶液を室温で撹拌しながら、95mLのアセトンを約2.5時間以内にゆっくりと添加した。形成された懸濁液を室温で約23時間撹拌した。次いで、懸濁液をフリットガラスフィルター(多孔率P4)で濾過し、フィルターケーキを周囲温度で風乾した。100mLのエタノールを濾過ケーキに添加し、洗浄溶液を真空吸引により濾過に通した。洗浄工程を別の100mLのエタノールで繰り返した。次いで、濾過ケーキを約0.5時間風乾した(空気をフリットガラス濾過に通した)。約5.6グラムの固体生成物が得られ、HPLC、粉末X線回折、H-NMR分光法およびTG-FTIRによって特性を決定した。粉末X線回折は、表1に示されるようなピーク位置を有する図1に示されるようなPXRDパターンを有する材料が結晶であることを示した。
47.63gの5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸一水和物(分析:5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸97.99 %w/w、6S−ジアステレオ異性体: 98.0%)を室温で95mLの水に懸濁した。47.6mLの4(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンを、温度を冷却せずに、約50℃に上昇させながら添加した。混合物を室温まで冷却した。暗褐色透明溶液に950mLのアセトンを約2.5時間以内にゆっくりと加えた。形成された懸濁液を室温で約23時間撹拌した。次いで、懸濁液をフリットガラスフィルター(多孔率G3)で濾過し、フィルターケーキを1000mLのエタノールで洗浄した。そのようにして得られた軽いベージュ色の固体を40℃/10 mbarで一晩乾燥した。約52.4gの固体生成物が得られ、高速液体クロマトグラフィー、粉末X線回析および1H-NMR分光法によって特性決定した。HPLC分析は98.7%面積の純度、6S−ジアステレオ異性体を示した: 98.7%粉末のX線回折は、生成物が表1に示されるようなピーク位置を有する図1に示されるようなPXRDパターンを有する結晶であることを示した。
実施例1による5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸および4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンの塩の試料のTG-FTIR分析は、試料が約8.9%w/wの水を含有することを示した。この値は、約35%の相対湿度でTG−FTIRによって決定された。この試料を、0〜95%r.h.の相対湿度範囲内で動的水蒸気吸着分析(DVS)によって試験した。DVS測定は、上記のように行った。
実施例1に従って調製した5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸および4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンの塩27.1mgを、スクリューキャップ付きの7mLガラスバイアルに秤量し、調整可能な容量ピペットを使用して、精製/脱イオン水0.5mLを固体に添加した。混合物を室温で激しく撹拌し、数秒後に全ての固体が溶解し、透明な溶液が得られた。このことは、5−酸メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸と4−(2‐ヒドロキシエチル)−モルホリンの塩について、54mg/mL以上の水を容易に溶解できるということを意味する。これは、水1mL当たり37mgより多い5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の即時動力学的溶解度に相当する。
無水形態の結晶性5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩42.5mgを、スクリューキャップ付きの7mLガラスバイアル中に秤量した。2.00mLの精製/脱イオン水を、調整可能な容量ピペットを用いて固体に添加した。混合物を室温で1分間激しく撹拌した。1分後、懸濁液が観察された。懸濁液を遠心濾過によって濾過し、1.50mLの水溶液を風袋を量ったガラスバイアル(約10mL容量)に移した。水を空気乾燥機中で40℃で約15時間、次いで50℃で約8時間蒸発させた。その後、真空下(10〜20mbar)、50℃で約13時間乾燥を完了させた。溶解度は、固体残渣の重量評価によって決定した。溶解度は、水1mL当たり5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸9.0mgであった。
5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩の試料のTG−FTIR分析は、試料が約12.4%の水を含有することを示した。この試料を、0〜95% r.h.の相対湿度範囲内で動的水蒸気吸着分析(DVS)によって試験した。DVS測定は、上記のように行った。
Claims (19)
- 5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸および4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンを含み、5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸と4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンとのモル比が1:0.3〜1:2.0(モル/モル)である結晶塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物。
- 5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸と4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンのモル比が、1:0.5〜1:1.5(モル/モル)である請求項1に記載の結晶塩および/またはその水和物および/または溶媒和物。
- 5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸と4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンのモル比が、1:0.75〜1:1.25(モル/モル)である請求項1または2に記載の結晶塩および/またはその水和物および/または溶媒和物。
- 前記結晶塩が5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸と4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンの比が、約1:1(モル/モル)および/またはその水和物および/または溶媒和物で先行する請求項の少なくとも1項に記載の結晶塩。
- 前記結晶塩が5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸および4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンの塩であり、14.2、14.8、19.7、20.0、および20.6に位置するピークから選択される少なくとも1つの特徴的なピーク(2θ±0.2°2θ (CuKα放射線)で表したとき)を有するPXRDパターンを有することを特徴とする、先行する請求項の少なくとも1つの結晶塩。
- 前記結晶塩が5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸および4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンの塩であり、14.2、14.8、19.7、20.0、および20.6に位置する以下のピークから選択される少なくとも3つの特徴的なピーク(2θ±0.2°2θ (CuKα放射線)で表したとき)を有するPXRDパターンを有することを特徴とする、先行する請求項の少なくとも1項に記載の結晶塩。
- 塩が5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸および4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンの塩であり、4.9、12.2、14.2、14.8、15.1、15.3、17.4、19.7、20.0、20.6、23.6、24.9および28.1に位置する以下のピークから選択される少なくとも1つの特徴的なピーク(2θ±0.2°2θ (CuKα放射線)で表したとき)を有するPXRDパターンを有することを特徴とする、先行する請求項の少なくとも1項に記載の結晶塩。
- 塩が5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸および4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンの塩であり、実質的に図1に示されるようなPXRDパターンを有することを特徴とする、先行する請求項の少なくとも1項に記載の結晶塩。
- 少なくとも99重量%以上の化学的および/または立体異性的純度を有する、先行する請求項の少なくとも1項に記載の結晶塩。
- 5−メチル−(6S)テトラヒドロ葉酸および4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンを含む、請求項1〜9の少なくとも1項に記載の結晶塩を製造する方法であって、以下の工程、
a)5−メチル(6S)−テトラヒドロ葉酸と4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンの混合物を、場合により適当な溶媒または溶媒の混合物中で準備する工程、
b)結晶化する工程、
c)必要に応じて、より多くの溶媒または溶媒の混合物を添加する工程、および
d)得られた結晶を単離する工程、
を含む製造方法。 - 工程a)における5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸と4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンとのモル比が1:1〜1:3の範囲であることを特徴とする請求項10に記載の製造方法。
- 溶媒が水、アルコールおよび/またはケトンであることを特徴とする請求項10〜11の少なくとも1項に記載の製造方法。
- 工程b)および/またはc)において種結晶が添加されることを特徴とする、請求項10〜12の少なくとも1項に記載の製造方法。
- 請求項1〜9の少なくとも1項に記載の5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸および4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンの結晶塩、ならびに任意選択で1以上の許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物、食品添加物および/または調剤。
- 錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、凍結乾燥物、顆粒、ロゼンジ、再構成可能な粉末、注射または注入可能な溶液または懸濁液または坐剤の形態である請求項14に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の治療薬をさらに含む、請求項14または15に記載の医薬組成物。
- 経口、非経口、筋肉内、脊髄内、髄腔内、髄腔内、歯周、局所または直腸投与のための医薬組成物である請求項14〜16に記載の医薬組成物。
- 5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸および4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンを含む、請求項1〜9の少なくとも1項に記載の結晶性塩の、薬物の製造のための成分としてのおよび/または食品添加物としての使用。
- 貧血、神経管欠損、心血管疾患、うつ病、認知障害、アルツハイマー病および骨粗鬆症、ならびに/または低血漿および/もしくは低赤血球および/もしくは低脳脊髄液および/もしくは低末梢もしくは中枢神経系葉酸塩の食事管理のホモシステイン低下、貧血、神経管欠損、心血管疾患、うつ病、認知障害、および/もしくは骨粗鬆症の治療における使用のための、5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸および4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンを含む請求項1〜9の少なくとも1項に記載の結晶塩。
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