CN104557937B - (6s)‑5‑甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法 - Google Patents

(6s)‑5‑甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种(6S)‑5‑甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法，该晶型为：C型(6S)‑5‑甲基四氢叶酸钙盐晶型，其X‑射线衍射图谱在2θ角为6.3±0.2和19.2±0.2处有衍射峰。本发明的C型(6S)‑5‑甲基四氢叶酸钙盐晶型具有理化性质优异、稳定性好、纯度高、重现性好、更适于工业化规模制备等优点。

Description

(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物晶型领域，具体涉及两种(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法和用途。
背景技术
(6S)-5-甲基四氢叶酸是组织和血叶酸的主要形式,参与体内多种重要的生化反应，比如嘌呤和胸腺嘧啶的生物合成等。它在人体中不需要经过烦琐的酶促步骤,可以直接被利用。此外(6S)-5-甲基四氢叶酸是叶酸类药物中惟一可以渗透过血脑屏障的药物,具有防治阿尔茨海默病(老年痴呆症)的作用,因此它具有其他叶酸类药物无法比拟的优越性。主要用于药物活性成分和食品添加剂,有预防胎儿神经管缺陷、动脉硬化,治疗巨幼红细胞贫血等作用。
(6S)-5-甲基四氢叶酸的化学名称为(6S)-N-[4-[[(2-氨基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧-5-甲基-6-喋啶基)甲基]氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸，简称(6S)-5-MTHF。结构式如式I所示：
(6S)-5-甲基四氢叶酸在市面上常常是以盐的形式存在，尤其是碱土金属盐，特别是钙盐。现有技术中已经采取了许多方法制备(6S)-5-甲基四氢叶酸及其盐。
US6441168公开了通过热处理，在极性溶剂中结晶，获得了四种稳定的5-甲基四氢叶酸钙盐的晶型，分别为I，II，III，IV。
WO2008144953公开了一种制备5-甲基四氢叶酸的方法，同时获得了稳定的5-甲基四氢叶酸晶型和无定形5-甲基四氢叶酸钙盐。
US5006655公开了一种以5,10-次甲基(6RS)-四氢叶酸为原料，在极性溶剂中分步结晶，分离非对映体，再进行还原，成盐，得到5-甲基四氢叶酸盐的方法。
CH699426叙述了一种经过13步反应制备无定型5-甲基四氢叶酸钙盐的方法。
对于药用化合物而言，其不同存储条件下的物理化学稳定性非常重要，但是(6S)-5-甲基四氢叶酸非常不稳定,极易降解，特别是对氧和水分高度敏感,因此很难得到足够纯度的产品用于药物活性成分和食品添加剂。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的不足，提供两种即稳定、纯度又高、重现性好的5-甲基四氢叶酸盐新晶型。
本发明的另一个目的是提供上述新的(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述新的(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型的药物组合物。
本发明的第四个目的是提供上述新的(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型的用途。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型，该晶型为B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型或者C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型。
本发明一方面提供了一种B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ角在3.2±0.2和18.9±0.2处有衍射峰，特别是在3.2±0.2、6.4±0.2、16.1±0.2、16.8±0.2、18.9±0.2和20.0±0.2处还有一个或多个衍射峰。B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的X-射线衍射图谱呈现出强的衍射峰及低背景谱，表明了高结晶度。
B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐的进一步X-射线衍射图基本上如附图1。B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的化学纯度进一步在99.0％以上。
本发明另一方面提供了一种C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在6.3±0.2和19.2±0.2处有衍射峰，特别是在3.2±0.2、6.3±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、19.2±0.2和32.6±0.2处还有一个或多个衍射峰。C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的X-射线衍射图谱呈现出强的衍射峰及低背景谱，表明了高结晶度。
C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐的进一步X-射线衍射图谱基本上如附图2。C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的化学纯度进一步在99.0％以上。
本发明中的B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型或C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型中的水分为12％～17％，进一步为13.5％～15.5％。
本发明的再一个方面还提供了一种新的制备(6S)-5-甲基四氢叶酸盐的方法，该方法包括如下步骤：
(1)将(6S)-5-甲基四氢叶酸先在水性介质中与碱中和至全溶；
所述水性介质为水、盐的水溶液、或者水和能与水混匀的有机溶剂组成的溶液，也可以是盐类；优选的水性介质为水。所述碱为能与(6S)-5-甲基四氢叶酸成盐的无机或有机碱，选自碱金属或碱土金属的碱、碳酸盐、碳酸氢盐、氨水、胺类、吡啶类或哌嗪类，优选：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氨水、一甲胺、4-二甲基吡啶或哌嗪；
(2)加热至25℃以上，特别是加热至25℃～100℃；
(3)加入钙盐或钙盐溶液；
钙盐是指可溶于或部分溶于水性介质的钙离子的无机盐或有机盐，例如氯化钙、六水氯化钙；
(4)超声波结晶，分离出晶体。
超声波可以使过饱和溶液的固体溶质产生迅速而平缓的沉淀，同时可以强化晶体生长。由于不需要添加其他试剂并且结晶过程中不引入污染物，因此能够制备很纯的晶体物质。我们在实验中发现：在超声波频率为20～100KHz，功率为50～10000w，所得晶体较均匀、完整、光洁，纯度较高，达到99.0％以上；优选超声波频率为40～80KHz，功率为100～4500w。
步骤(2)中本发明人进一步研究发现当加热温度在25℃～45℃区间时，得到的晶体为B晶型，优先38℃～45℃。当温度上升到45℃以上(如45℃～100℃)时，所得晶体为C晶型，优选采用65℃～70℃。
步骤(1)中的与碱中和一般指中和到pH值7.0左右，一般为pH值6.5～7.5，优选中和至pH值7.0～7.5，最优选中和至pH值7.0。碱可直接投加，也可以溶液的形式(如水溶液)加入。本方法对水性介质的用量并无具体要求，以一般的反应或结晶介质用量为宜。
步骤(3)中采用钙盐溶液时，一般采用5％～30％的钙盐水溶液。
步骤(4)中超声波结晶并分离出晶体后一般还进行水洗和干燥(如20℃～40℃下真空烘干)的步骤。
本发明还提供了一种包含上述B型或/和C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐的药用组合物，其还可含有药学上可接受的辅料或载体。所述载体包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等，这些辅料均为现有的常规辅料。组合物的制剂形式为口服固体制剂或注射剂，如片剂、胶囊、口崩片、含片、缓控释制剂、注射剂、冻干粉等，采用相应剂型的方法制备即得。
一种制剂，包含有有效剂量的B型或/和C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型。
本发明的B型或C型(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型可应用于制备作为药物活性成分的药物或食品添加剂方面。本发明的B型或C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型具体可用于治疗疾病和症状的例子包括但不限于：巨成红细胞叶酸缺乏性贫血、预防和治疗心血管疾病、预防神经管营养缺乏症、作为癌症治疗中增进叶酸拮抗剂(尤其是氨基蝶呤和氨甲基蝶呤)相容性的解毒剂(抗叶酸救助剂)、用于增强氟化嘧啶的疗效、用于治疗牛皮鲜和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病、用于增进某些抗寄生虫药-如三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲恶唑-的相容性以及用于降低化疗中双去氮杂-四氢叶酸的毒性等。
本发明人发现B型和C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐很稳定，在温度为25℃和相对湿度为60％的空气中长期存放，晶型的颜色并没有明显变化，这对于将(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐应用于药物制剂来说是极其重要的。
本发明人还发现B型和C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐具有良好的溶解速率，在25℃的水中，1分钟内就可以迅速达到饱和状态，溶解速度快不仅可以提高肠胃外给药制剂如注射剂的可制备性，方便工业化生产，还可以制成口服制剂，对于药物的口服给药具有重要的生物制药学优势，因为活性药物更迅速的溶解速率行为可以使活性药物通过胃肠壁的吸收速率提高。另外本发明的晶型还具有结晶度高、颗粒分布均匀、表面光洁、化学纯度达到99.0％以上等优点。
本发明的制备(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型的方法优点是：反应步骤简单，无污染，所得到的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐新晶型具有很高的化学稳定性，纯度高、溶解速度快，且生物利用度高，为制备新型(6S)-5-甲基-四氢叶酸结晶盐提供了新途径。
本发明的B型和C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型具有理化性质优异、稳定性好、纯度高、重现性好、更适于工业化规模制备等优点。
附图说明
图1是B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的X-射线衍射图谱。
图2是C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的X-射线衍射图谱。
图3是B型、C型和I型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的溶解速率曲线。
具体实施方式
不需要进一步描述，利用先前的说明，本领域的技术人员可以最大限度地实施本发明。下面优选的具体实施方案只是作为例证，无论如何不限制本发明所公开的内容。
实施例1
将40毫升去离子水放置在容器中，加入3.0克(6S)-5-MTHF，搅拌下用2mol/L液碱中和到pH值7.5至(6S)-5-MTHF全溶，转移到频率为40KHz、功率为500w的超声波反应器中，加热到30℃，加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙1.0克)，超声反应0.5小时后过滤，水洗。30℃真空烘干，得到2.11克白色B型(6S)-5-MTHF钙盐。化学纯度99.7％(HPLC检测)，含量101.5％，水分15.0％。
实施例2
将30毫升去离子水放置在容器中，加入2.0克(6S)-5-MTHF，搅拌下用2mol/L液碱中和到pH值7.0至(6S)-5-MTHF全溶，转移到频率为60KHz、功率为100w的超声波反应器中，加热到43℃，加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙0.5克)，超声反应0.5小时后过滤，洗涤。25℃真空烘干，得到1.59克白色B型(6S)-5-MTHF钙盐。化学纯度99.5％(HPLC检测)，含量100.1.1％，水分14.9％。
实施例3
将30毫升去离子水放置在容器中，加入2.0克(6S)-5-MTHF，搅拌下用2mol/L液碱中和到pH值7.3至(6S)-5-MTHF全溶，转移到频率为80KHz、功率为1000w的超声波反应器中，加热到40℃，加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙1.2克)，超声反应0.5小时后过滤，水洗。30℃真空烘干，得到1.70克白色B型(6S)-5-MTHF钙盐。化学纯度99.2％(HPLC检测)，含量99.4％，水分14.4％。
实施例4
去离子水75毫升，加入3.0克(6S)-5-MTHF，搅拌下用2mol/L碳酸氢钠中和到pH值7.2至(6S)-5-MTHF全溶，转移到频率为80KHz、功率为4500w的超声波反应器中，加热到58℃，加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙1.8克)，超声反应1.0小时过滤，洗涤。30℃真空烘干，得到2.60克白色C型(6S)-5-MTHF钙盐。化学纯度99.0％(HPLC检测)，含量101.1％，水分14.5％。
实施例5
将30毫升去离子水放置在容器中，加入2.0克(6S)-5-MTHF，搅拌下用2mol/L液碱中和到pH值7.5至(6S)-5-MTHF全溶，转移到频率为50KHz、功率为1000w的超声波反应器中，加热到80℃，加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙0.5克)，超声反应0.5小时后过滤，水洗。30℃真空烘干，得到1.41克白色C型(6S)-5-MTHF钙盐。化学纯度99.4％(HPLC检测)，含量100.9％，水分13.8％。
实施例6
将450毫升去离子水放置在容器中，加入30克(6S)-5-MTHF，搅拌下用2mol/L碳酸钠中和到pH值7.0至(6S)-5-MTHF全溶，转移到频率为20KHz、功率为500w的超声波反应器中，加热到65℃，缓慢加入10％氯化钙溶液(含氯化钙7.0克)，超声反应1.0小时后过滤，洗涤。30℃真空烘干，得到16.2克白色C型(6S)-5-MTHF钙盐。化学纯度99.6％(HPLC检测)，含量101.2％，水分14.4％。
实施例7
去离子水30毫升，加入2.0克(6S)-5-MTHF，搅拌下用2mol/L液碱中和到pH值7.5至L-5-MTH F全溶，转移到频率为60KHz、功率为350w的超声波反应器中，加热到70℃，缓慢加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙0.5克)，超声反应0.5小时后过滤，洗涤。30℃真空烘干，得到1.53克白色C型(6S)-5-MTHF钙盐。化学纯度99.5％(HPLC检测)，含量99.5％，水分14.6％。
实施例8
去离子水50毫升，加入2.0克(6S)-5-MTHF，搅拌下滴加2mol/L液碱中和到pH值7.0至L-5-MTHF全溶，转移到频率为60KHz、功率为500w的超声波反应器中，加热到90℃，缓慢加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙1.2克)，超声反应0.5小时后过滤，洗涤。30℃真空烘干，得到1.48克白色C型(6S)-5-MTHF钙盐。化学纯度99.7％(HPLC检测)，含量100.3％，水分14.5％。
实施例9
去离子水50毫升，加入2.0克(6S)-5-MTHF，搅拌下滴加2mol/L液碱中和到pH值7.0至L-5-MTH F全溶，转移到频率为40KHz、功率为1000w的超声波反应器中，加热到95℃，缓慢加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙1.0克)，超声反应0.5小时后过滤，洗涤。30℃真空烘干，得到1.56克白色C型(6S)-5-MTHF钙盐。化学纯度99.4％(HPLC检测)，含量101.0％，水分14.8％。
实施例10 溶解度试验
方法：称取(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型适量于100ml烧杯中，加入一定量的25℃的水，然后置于控温25℃的水浴锅中，不停的搅拌，检测(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的溶解情况。
B型、C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型与US6441168公开的I型晶型的溶解度结果列于下表:
晶型 溶解度(g/100ml) 达到稳定状态的时间
I型 1.10 15min
B型 1.21 20s
C型 1.32 10s
B型、C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型与US6441168公开的I型晶型的溶解速率见附图3。
从上表及溶解速率图可看出，本发明涉及的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐新晶型在水中的溶解度略优于US6441168的I型结晶钙盐，而溶解速率显著优于I型结晶钙盐，更有利于人体的吸收利用，从而具有更好的生物利用度。
实施例11 稳定性考察
为了测定(6S)-5-MTHF钙盐新晶型的稳定性，将B型和C型一起存放在温度为25℃和相对湿度为60％的空气中，定期测量剩余(6S)-5-MTHF钙盐的含量：
以上结果表明，B型和C型具有良好的稳定性，有利于药物制剂的生产和储层。
B晶型的X-射线衍射图谱条件及数据
仪器型号：Bruker D8advance XRD
衍射线：CuKα(40kV,40mA)
扫描速率：8°/min(2θ值)
扫描范围：2°～45°(2θ值)
Peak Search Report(23Peaks,Max P/N＝34.3)
PEAK:35-pts/Parabolic Filter,Threshold＝3.0,Cutoff＝0.1％,BG＝3/1.0,Peak-Top＝Summit
# 2-Theta d(A) BG Height I％ Area I％ FWHM
1 3.210 27.4991 358 5388 100.00 119300 100.00 0.398
2 6.428 13.7382 421 4248 78.84 72768 61.00 0.319
3 9.625 9.1814 417 889 16.50 9088 7.62 0.323
4 12.845 6.8861 620 835 15.50 2326 1.95 0.182
5 13.201 6.7012 701 1066 19.78 6650 5.57 0.306
6 13.651 6.4812 654 1113 20.66 7002 5.87 0.256
7 14.109 6.2720 739 1008 18.71 3306 2.77 0.206
8 14.695 6.0233 687 880 16.33 2014 1.69 0.175
9 15.331 5.7746 681 1013 18.80 4462 3.74 0.225
10 16.060 5.5141 768 1189 22.07 7970 6.68 0.318
11 16.813 5.2690 697 1205 22.36 16660 13.96 0.550
12 18.904 4.6904 821 1624 30.14 16232 13.61 0.339
13 20.046 4.4258 911 1461 27.12 11226 9.41 0.342
14 20.699 4.2875 807 1228 22.79 8607 7.21 0.343
15 22.539 3.9415 603 752 13.96 2269 1.90 0.256
16 23.405 3.7976 623 881 16.35 6140 5.15 0.399
17 23.956 3.7115 641 993 18.43 8761 7.34 0.418
18 24.983 3.5612 689 951 17.65 4687 3.93 0.300
19 25.869 3.4413 683 959 17.80 2372 1.99 0.144
20 27.448 3.2467 653 883 16.39 7498 6.28 0.547
21 28.339 3.1467 678 832 15.44 4059 3.40 0.442
22 30.984 2.8838 611 782 14.51 3233 2.71 0.317
23 32.523 2.7508 612 872 16.18 10971 9.20 0.708
C晶型的X-射线衍射图谱条件及数据
仪器型号：Bruker D8advance XRD
衍射线：CuKα(40kV,40mA)
扫描速率：8°/min(2θ值)
扫描范围：2°～45°(2θ值)
Peak Search Report(37Peaks,Max P/N＝46.1)
PEAK:35-pts/Parabolic Filter,Threshold＝3.0,Cutoff＝0.1％,BG＝3/1.0,Peak-Top＝Summit
# 2-Theta d(A) BG Height I％ Area I％ FWHM
1 3.151 28.0163 612 8740 89.06 165950 100.00 0.343
2 6.309 13.9974 689 9814 100.00 155754 93.86 0.286
3 9.447 9.3545 681 1601 16.31 16953 10.22 0.309
4 13.199 6.7022 913 4338 44.20 46545 28.05 0.228
5 13.612 6.4999 1029 2121 21.61 14775 8.90 0.227
6 14.166 6.2469 1072 1514 15.43 12344 7.44 0.441
7 14.639 6.0462 1057 4630 47.18 52370 31.56 0.246
8 15.329 5.7755 1055 1310 13.35 2233 1.35 0.147
9 16.001 5.5343 1133 2147 21.88 18187 10.96 0.301
10 16.534 5.3572 958 1409 14.36 15394 9.28 0.539
11 17.046 5.1973 1089 2406 24.52 14700 8.86 0.187
12 18.824 4.7103 1017 3484 35.50 74762 45.05 0.479
13 19.158 4.6288 1118 3998 40.74 84209 50.74 0.491
14 20.125 4.4085 1295 3176 32.36 30820 18.57 0.275
15 20.976 4.2316 1169 2397 24.42 22579 13.61 0.308
16 21.411 4.1466 1068 1503 15.31 5525 3.33 0.213
17 22.614 3.9287 863 1716 17.49 13799 8.32 0.271
18 24.073 3.6937 857 1619 16.50 9785 5.90 0.215
19 24.785 3.5892 884 1719 17.52 26584 16.02 0.503
20 25.022 3.5558 898 1971 20.08 26647 16.06 0.417
21 25.914 3.4354 884 1390 14.16 7075 4.26 0.235
22 26.858 3.3168 846 1262 12.86 10476 6.31 0.423
23 27.334 3.2601 852 1244 12.68 8923 5.38 0.359
24 27.674 3.2207 901 1048 10.68 1050 0.63 0.113
25 28.358 3.1446 915 1606 16.36 15814 9.53 0.384
26 28.908 3.0860 913 1339 13.64 16265 9.80 0.641
27 29.444 3.0310 977 1419 14.46 9424 5.68 0.358
28 30.251 2.9520 921 1248 12.72 3742 2.25 0.192
29 30.769 2.9035 880 1518 15.47 9728 5.86 0.256
30 31.537 2.8345 836 1196 12.19 4349 2.62 0.203
31 32.602 2.7443 813 1863 18.98 21721 13.09 0.347
32 35.722 2.5115 617 929 9.47 4980 3.00 0.268
33 37.675 2.3856 659 1229 12.52 10784 6.50 0.317
34 38.819 2.3179 633 884 9.01 5939 3.58 0.397
35 40.263 2.2381 607 776 7.91 4592 2.77 0.429
36 42.037 2.1476 580 988 10.07 14181 8.55 0.583
37 43.615 2.0735 563 841 8.57 6633 4.00 0.400

Claims (6)

1.一种(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型，其特征在于该晶型为：
(b) C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型，其X-射线衍射图谱如图2。
2.一种制备权利要求1所述的 (6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型的方法，其特征在于：
a）将(6S)-5-甲基四氢叶酸先在水性介质中与碱中和至全溶；
所述水性介质为水、盐的水溶液、或者水和能与水混匀的有机溶剂组成的溶液；所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氨水、一甲胺、4-二甲基吡啶或哌嗪；
b）加热至45℃～100℃；
c）加入钙盐或钙盐溶液；所述钙盐是氯化钙或六水氯化钙；
d）超声波结晶，分离出晶型；超声波的频率是20～100 KHz，超声波的功率是50～10000w。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤d）中超声波的频率是40～80 KHz，超声波功率是100～4500 w。
4.一种药物组合物，其特征在于该组合物包含如权利要求1所述的C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型作为其主要活性成分以及药学上可接受的辅料。
5.一种制剂，包含有如权利要求1所述的有效剂量的C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型。
6.权利要求1所述的(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型在制备作为药物活性成分的药物或食品添加剂方面的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107698591A (zh) * 2015-09-25 2018-02-16 上海华理生物医药有限公司 (6s)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型及其制备方法
CA3058252A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Merck Patent Gmbh Crystalline sodium salt of 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid
EP3609894A1 (en) * 2017-03-31 2020-02-19 Merck Patent GmbH Crystalline sodium salt of 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid
JP7169292B2 (ja) * 2017-03-31 2022-11-10 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ５－メチル－（６ｓ）－テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩
FI3817814T3 (fi) * 2018-07-06 2023-12-13 Merck Patent Gmbh 5-metyyli-(6S)-tetrahydrofoolihapon ja L-valiinietyyliesterin kiteisiä suoloja
WO2020007834A1 (en) * 2018-07-06 2020-01-09 Merck Patent Gmbh Crystalline salt comprising 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid and 4-(2-hydroxyethyl)-morpholine

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1038813A (zh) * 1988-06-29 1990-01-17 爱泼洛瓦股份公司 制备四氢叶酸盐的方法
CN101143863A (zh) * 2006-09-13 2008-03-19 南京莱因医药科技有限公司 5-甲基四氢叶酸的拆分及其成盐方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH698729B1 (de) * 2007-05-30 2009-10-15 Cerbios Pharma Sa Stabile, kristalline (6S)-N(5)-Methyl-5, 6,7,8-tetrahydrofolsäure.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1038813A (zh) * 1988-06-29 1990-01-17 爱泼洛瓦股份公司 制备四氢叶酸盐的方法
CN101143863A (zh) * 2006-09-13 2008-03-19 南京莱因医药科技有限公司 5-甲基四氢叶酸的拆分及其成盐方法

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