JP2020512386A - 5−メチル−(6s)−テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、
(ii)ナトリウム、および
(iii)pKa値が6〜11の有機塩基
を含んでなる5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性塩であって、
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸とナトリウムとのモル比が1:0.5〜1:1.5であり、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸と有機塩基とのモル比が1:0.5〜1:1.5である結晶性塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物により解決される。
a)5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸を、任意に適当な溶媒または溶媒混合物中において準備する工程、
b)工程a)の組成物に水酸化ナトリウムを添加する工程、
c)pKa値が6〜11である有機塩基を添加する工程、
d)任意に、溶媒または溶媒混合物を、工程b)または工程c)の組成物に添加する工程、
e)結晶化する工程、
f)任意に、さらなる溶媒または溶媒混合物を添加する工程、および
g)得られた固形物を単離する工程
を含む方法である。
Mythen 1K検出器を装備したStoe Stadi P;CuKα1放射線;標準測定条件:透過型;40kVおよび40mAの管出力;湾曲Geモノクロメーター;2θ刻み幅0.02°、工程時間48秒、2θスキャン範囲1.5〜50.5°;検出器モード:工程スキャン;2θ検出器工程1°;標準的サンプル調製:サンプル10〜20mgを2つのアセテート箔の間に配置した;サンプルホルダー:Stoe透過型サンプルホルダー;測定中にサンプルを回転させた。すべてのサンプル調製と測定は、周囲空気雰囲気中で行った。
(顕微鏡検査):
光学顕微鏡検査は、Leitz Orthoplan偏光顕微鏡で行い、概して倍率10×10を適用した。
(TG−FTIR):
熱重量測定は、Bruker FTIR Spectrometer Vector 22に接続されたNetzsch Thermo-Microbalance TG 209を用いて行った(ピンホールを有するサンプル受け皿、N2雰囲気、加熱速度10K/分)。
(ラマン分光法):
FT-ラマンスペクトルを、1064nmで動作する近赤外Nd:YAGレーザーと液体窒素冷却ゲルマニウム検出器とを備えたBruker MultiRAM FT-RamanまたはBruker RFS 100 FT-Ramanシステムに記録した。2cm-1の解像度での64回のスキャンを3500〜-50cm-1の範囲内に蓄積した。ただし、フィルターカットオフ効果のために、100cm-1を超えるデータのみを評価する。公称レーザー出力は典型的には100または300mWである。
4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンを含む5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩の調製
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸一水和物(分析:5-メチルテトラヒドロ葉酸97.65%w/w)468mgを秤量して、マグネティックスターラーバーを備えたガラスバイアルに入れた。1.00モル/Lの水酸化ナトリウム標準溶液1.0mLおよび4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン140μLを加え、混合物を超音波処理して、本質的に透明な溶液を得た。周囲温度で、エタノール1.0mLを添加し、続いて結晶性モノナトリウム塩約3mgを播種した。次に、エタノール2.0mLを加え、播種工程を繰り返した。播種すると、濃厚な懸濁液が得られ、エタノール-水(2:1)混合物1.0mLで希釈した。室温で約1時間攪拌した後、固体生成物をろ過により分離し、空気中で室温にて乾燥した後、粉末X線回折(図1、表2)、1H-NMR、光学顕微鏡検査およびTG-FTIRにより特徴付けた。収量は約129mgであった。サンプルを、ナトリウム含有量の決定のために、HPLC、ラマン分光法およびIC-OESによってさらに検査した。1H-NMRは、7.6付近の5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の2つのプロトンについての積分を2.0に正規化すると、3.7の近くに現れる4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンの6個のプロトンについて得られる積分が5.96であることを示す。これは、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸と4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンとのモル比が実質的に1:1であることを示している。TG-FTIRによるさらなる分析は、約14重量%の含水量を示す。ナトリウム含有量を、ICP-OES(誘導結合プラズマ原子発光分光法)により決め、ナトリウム含有量が3.2重量%とわかった。これは、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸とナトリウムとのモル比が実質的に1:1であることを示している。生成物をさらに、ラマン分光法によって調べた(図2、表1)。
4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンを含む5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸ナトリウム塩の動的溶解度
化学量論比1:1:1の4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンを含む5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸結晶性ナトリウム塩(実施例1に準拠)27.1mgを秤量して、スクリューキャップを備える4mLガラスバイアルに入れる。精製/脱イオン水(例えば、クロマトグラフィー用の水)0.5mLを加える。混合物を室温で激しく撹拌し、短時間超音波処理すると、透明なわずかに黄色の溶液が容易に得られる(数秒以内)。したがって、溶解度は水1mLあたり54mgを超える。溶液は室温で数時間透明のままである。
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩の動力溶解度
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩27.9mg(水を約11%を含有、すなわち、乾燥重量約25mgに相当)を、スクリューキャップを備える4mLガラスバイアルに入れる。調整可能な容量ピペットを使用して、固形物に精製/脱イオン水(例えば、クロマトグラフィー用の水)2.535mLを加える。混合物を室温で激しく攪拌し、短時間超音波処理する。透明な溶液を得ることはできず、かなり濃縮された懸濁液が持続する。すなわち、ここに記載のように測定される動力溶解度は、水1mLあたり10mgより小さい。
4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンを含む5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸ナトリウム塩の顕微鏡検査
4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンを含む5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸のナトリウム塩の結晶化により得られる懸濁液の少量(数マイクロリッター)を、顕微鏡のガラススライドの上に移し、偏光下においてLeitz Orthoplan製の光学顕微鏡で検査する。10×10倍率を適用した。顕微鏡検査は、長さが約100μmまでで厚さが約10〜20μmである棒状粒子を示す。そのような粒子は扱いやすく、好ましい濾過および乾燥特性を有する。画像を図4に示す。
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩の顕微鏡検査
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩の少量(数μg)を顕微鏡のガラススライドの上に移し、偏光下において光学顕微鏡により乾燥粉末として検査する。10×10倍率を適用した。顕微鏡検査は、多数の非常に小さな粒子で構成される大きな凝集体を示す。そのような粒子は取り扱い難い。画像を図5に示す。
1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジンを含む5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩の調製
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸一水和物(分析:5-メチルテトラヒドロ葉酸97.65%w/w)467mgを秤量して、マグネティックスターラーバーを備えるガラスバイアルに入れた。1.00モル/Lの水酸化ナトリウム標準溶液1.0mL、次に1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン126μLおよびエタノール4.0mLを加えた。得られた混合物を超音波処理し、周囲温度で2時間撹拌した。濃い懸濁液が得られ、それを、エタノール-水の4:1(v/v)混合液2.0mLで希釈し、撹拌を1時間続けた後、固体生成物を濾過により分離した。周囲温度で空気中で0.5時間乾燥した後、生成物を、粉末X線回折(図6、表3)、H-NMRおよびTG-FTIRにより特徴付けた。収量は約350mgであった。サンプルをさらにHPLCで調べ、HPLC純度が99.16面積%であることが示された。H-NMR分光法は、7.6付近の5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の2つのプロトンについての積分が2.0を正規化すると、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジンの1.7 ppm付近の5環の4つのメチレンプロトンについて得られる積分が4.2であることを示している。これは、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸と1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジンとのモル比が実質的に1:1であることを示唆している。TG-FTIRによるさらなる分析は、約9%の含水量を示唆している。ナトリウム含有量をICP-OES(誘導結合プラズマ原子発光分光法)によって決め、ナトリウム含有量が3.5重量%であると分かった。これは、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸とナトリウムとのモル比が実質的に1:1であることを示している。生成物をラマン分光法によりさらに調べた(図7、表4)。
1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジンを含む5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸のナトリウム塩の動力溶解度
1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジンを含む5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩78.5mgを秤量して、スクリューキャップを備える4mLガラスバイアルに入れる。次に、精製/脱イオン水0.785mLを加える。混合物を室温で撹拌すると、透明な溶液が容易に得られる(数秒以内)。すなわち、溶解度は水1mLあたり100mgを超える。溶液は、室温で数時間透明のままである。
実施例8
2-ジメチルアミノエタノールを含む5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩の調製
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸一水和物(分析:5-メチルテトラヒドロ葉酸97.65%w/w)467mgを秤量して、マグネティックスターラーバーを備えるガラスバイアルに入れた。1.00モル/Lの水酸化ナトリウム標準溶液1.0mLを加えた後、2-ジメチルアミノエタノール(約1.1当量)110μLを加えた。本質的に透明な溶液に、エタノール2.0mLを加えた。得られた混合物を超音波処理し、結晶性塩を播種し、周囲温度で1時間撹拌した。濃い懸濁液が得られ、これを、エタノール-水の4:1(v/v)混合物2.0mLで希釈し、1時間撹拌を続けた後、濾過により固体生成物を分離し、空気中で室温にて乾燥した後、結晶性生成物を、H-NMR、ラマン分光法、PXRDおよびTG-FTIRにより特徴付けた。粉末X線回折は、サンプルが明らかに結晶質であることを示している(図8、表5)。H-NMR分光法は、7.6付近の5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の2つのプロトンについての積分を2.0に正規化すと、2.1ppm付近の2-ジメチルアミノエタノールの2つのメチル基の6つのプロトンについて得られる積分が6.6であることを示している。これは、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸と2-ジメチルアミノエタノールとのモル比が実質的に1:1であることを示唆している。サンプルをさらにラマン分光法で調べたところ、表6に記載され図9に示されるようなラマンスペクトルが示されている。ナトリウム含有量をICP-OES(誘導結合プラズマ原子発光分光法)により決めたところ、ナトリウム含有量が3.2重量%であることが分かった。TG-FTIRによりさらに分析すると、含水量約10%が示される。2つの結果に基づくと、生成物における5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸とナトリウムとのモル比は1:1である。
2-ジメチルアミノエタノールを含む5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸のナトリウム塩の動的溶解度
2-ジメチルアミノエタノールを含む5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩55mgを秤量して、スクリューキャップを備える4mLガラスバイアルに入れる。次に、精製/脱イオン水1.0mLを加える。混合物を室温で撹拌すると、透明な溶液が容易に得られる(数秒以内)。すなわち、溶解度は水1mLあたり55mgを超えている。溶液は、室温で数時間透明のままである。
実施例10
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸から出発する5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、ナトリウムおよび4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンの1:1:1結晶性塩の調製
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸(分析:5-メチルテトラヒドロ葉酸95.42%w/w)40gと水86gとの混合物に、撹拌しながら窒素雰囲気下において室温で、固体水酸化ナトリウム3.46gおよび4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン21.79gを加えた。この混合物を、5.5時間以内に、5%(v/v)2-プロパノールを含むエタノール472gと5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸結晶性ナトリウム塩0.4gとの混合物に、撹拌しながら23℃で加えた。水3gを加え、混合物を23℃でさらに1時間攪拌した。固形物を濾過により分離し、各133mLのエタノール5%2-プロパノール/水(1:7(v/v))で3回洗い、40℃で16.5時間真空乾燥して、収率85%に相当するオフホワイト粉末46.07gを得た(分析:5-メチルテトラヒドロ葉酸70.6%w/w)。PXRDは、サンプルの結晶性を確認した。1H-NMRは、7.6付近の5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の2つのプロトンについての積分を2.0に正規化すると、3.7付近に現れる4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンの6つのプロトンについて得られる積分が5.96であることを示している。これは、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸と4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンとのモル比が実質的に1:1であることを示している。TGA(熱重量分析)によりさらに調べると、質量損失が約5.58%であることが明らかになった。ナトリウム含有量はIC(イオンクロマトグラフィー)により3.5%であるとわかった。これは、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸とナトリウムとのモル比が実質的に1:1であることを示している。HPLCは、純度98.2%を示した。
Claims (28)
- (i)5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、
(ii)ナトリウム、および
(iii)pKa値が6〜11の有機塩基
を含んでなる5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性塩であって、
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸とナトリウムとのモル比が1:0.5〜1:1.5であり、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸と有機塩基とのモル比が1:0.5〜1:1.5である結晶性塩、および/または、その水和物および/または溶媒和物。 - 5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸とナトリウムとのモル比が1:0.75〜1:1.25であり、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸と有機塩基とのモル比が1:0.75〜1:1.25である、請求項1に記載の結晶性塩。
- 5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸とナトリウムとのモル比が約1:1であり、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸と有機塩基とのモル比が約1:1である、請求項1または2に記載の結晶性塩。
- pKa値が6〜11である有機塩基が、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、イミダゾール、2-ジメチルアミノエタノール、tert-ブチルアミンおよびそれらの混合物からなる群より選択される、先の請求項の少なくとも一項に記載の結晶性塩。
- 前記塩が、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンを含む5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸のナトリウム塩であり、少なくとも1つの特性ピーク(2θ±0.2° 2θ(CuKα放射線)で表したとき)が14.1、15.8、16.2、16.6、18.2、19.9、21.8および25.0にあるPXRDパターンを有することを特徴とする、先の請求項の少なくとも一項に記載の結晶性塩。
- 前記塩が、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンを含む5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸のナトリウム塩であり、少なくとも1つの特性ピーク(2θ±0.2° 2θ(CuKα放射線)で表したとき)が8.3、13.9、14.1、14.2、15.5、15.8、16.2、16.6、18.2、19.4、19.6、19.9、20.1、20.8、21.8、23.6、23.9 、25.0、25.9、28.1、28.5および29.6にあるPXRDパターンを有することを特徴とする、先の請求項の少なくとも一項に記載の結晶性塩。
- 5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸および4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンのナトリウム塩が、本質的に図1に示されるPXRDパターンを有することを特徴とする、先の請求項の少なくとも一項に記載の結晶性塩。
- 前記塩が、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジンを含む5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸のナトリウム塩であり、少なくとも1つの特性ピーク(2θ±0.2° 2θ(CuKα放射線)で表したとき)が8.3、14.3、14.4、15.6、16.0、16.7、18.5、20.0、21.8および25.2にあるPXRDパターンを有することを特徴とする、請求項1〜4の少なくとも一項に記載の結晶性塩。
- 前記塩が、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジンを含む5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸のナトリウム塩であり、少なくとも1つの特性ピーク(2θ±0.2° 2θ(CuKα放射線)で表したとき)が4.8、8.3、12.5、13.6、14.3、14.4、15.6、16.0、16.1、16.7、18.3、18.5、19.6、20.0、20.7、21.8、22.3、22.7、23.8、 24.0、および25.2にあるPXRDパターンを有することを特徴とする、請求項8に記載の結晶塩。
- 1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジンを含む5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸のナトリウム塩が、本質的に図6に示されるPXRDパターンを有することを特徴とする、請求項8または9に記載の結晶性塩。
- 前記塩が、2-ジメチルアミノエタノールを含む5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸のナトリウム塩であり、少なくとも1つの特性ピーク(2θ±0.2° 2θ(CuKα放射線)で表したとき)が8.3、13.6、14.2、14.4、15.8、16.7、18.5、19.8、19.9、24.0、25.1および30.2にあるPXRDパターンを有することを特徴とする、請求項1〜4の少なくとも一項に記載の結晶性塩。
- 前記塩が、2-ジメチルアミノエタノールを含む5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸のナトリウム塩であり、少なくとも1つの特性ピーク(2θ±0.2° 2θ(CuKα放射線)で表したとき)が8.3、13.6、14.2、14.4、15.7、15.8、16.0、16.7、17.1、18.5、19.8、19.9、21.9、22.1、22.7、24.0、25.1、25.5、25.9、27.8、28.5および30.2にあるPXRDパターンを有することを特徴とする、請求項11に記載の結晶性塩。
- 2-ジメチルアミノエタノールを含む5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸のナトリウム塩が本質的に図8に示されるようなPXRDパターンを有することを特徴とする、請求項11または12に記載の結晶性塩。
- 少なくとも99%以上の化学的および立体異性的純度を有する、先の請求項の少なくとも一項に記載の5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩。
- 請求項1〜6の少なくとも一項に記載のpKa値が6〜11である有機塩基を含む5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩を得るための方法であって、
a)5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸を、任意に適当な溶媒または溶媒混合物中において準備する工程、
b)工程a)の組成物に水酸化ナトリウムを添加する工程、
c)pKa値が6〜11である有機塩基を添加する工程、
d)任意に、溶媒または溶媒混合物を、工程b)または工程c)の組成物に添加する工程、
e)結晶化する工程、
f)任意に、さらなる溶媒または溶媒混合物を添加する工程、および
g)得られた固形物を単離する工程
を含む方法。 - 工程b)における5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸と水酸化ナトリウムとのモル比が1:0.5〜1:1.5の範囲内であることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 工程c)における5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸とpKa値が6〜11の有機塩基とのモル比が1:0.5〜1:3の範囲内であることを特徴とする、請求項15または16に記載の方法。
- 工程a)、d)および/またはf)による溶媒および/または溶媒混合物が、水、水溶性アルコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ベンジルアルコールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項15〜16の少なくとも一項に記載の方法。
- 工程b)とc)が交換されることを特徴とする、請求項15〜18の少なくとも一項に記載の方法。
- 工程c)、d)および/またはe)において温度が60℃未満であることを特徴とする、請求項15〜18の少なくとも一項に記載の方法。
- 工程a)、b)、c)、d)および/またはe)において種晶が添加されることを特徴とする、請求項15〜20の少なくとも一項に記載の方法。
- 工程c)の有機塩基が、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、イミダゾール、2-ジメチルアミノエタノール、tert-ブチルアミンおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項15〜21の少なくとも一項に記載の方法。
- 請求項1〜13の少なくとも一項に記載の5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性塩および任意に1種または2種以上の許容される賦形剤を含む医薬組成物、食品添加物、ビタミンおよび/または他の調製。
- 錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、凍結乾燥物、顆粒、ロゼンジ、再構成性粉末、注射可能または注入可能な溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の治療薬をさらに含む、請求項23に記載の医薬組成物。
- 経口、非経口、筋肉内、脊髄内、髄腔内、歯周、局所または直腸投与のための医薬組成物である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 薬物の製造用の成分としてのおよび/または食品添加物としての、請求項1〜13の少なくとも一項に記載の5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性塩の使用。
- ホモシステイン低下、貧血、神経管欠損、心臓血管疾患、うつ病、認知障害、アルツハイマー病および骨粗鬆症の治療において、および/または低血漿および/または低赤血球および/または低脳脊髄液および/または低末梢もしくは中枢神経系葉酸の食事管理において使用するための、請求項1〜13の少なくとも一項に記載の5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性塩。
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