WO2021088987A1 - 作为选择性her2抑制剂的盐型、晶型及其应用 - Google Patents

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WO2021088987A1
WO2021088987A1 PCT/CN2020/127123 CN2020127123W WO2021088987A1 WO 2021088987 A1 WO2021088987 A1 WO 2021088987A1 CN 2020127123 W CN2020127123 W CN 2020127123W WO 2021088987 A1 WO2021088987 A1 WO 2021088987A1
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compound
formula
angles
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PCT/CN2020/127123
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陈新海
姜奋
张丽
陈兆国
于衍新
陈曙辉
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南京明德新药研发有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a salt form and its crystal forms as a HER2 inhibitor, and the application of the salt form and its crystal form in the preparation of medicines for treating HER2 related diseases.
  • HER Human epidermal growth factor receptor
  • EGFR Human epidermal growth factor receptor
  • HER2 is overexpressed in a variety of cancers, and HER2 overexpression indicates that tumors are more aggressive and easier to relapse and metastasize early.
  • Herceptin humanized anti-HER2 monoclonal antibody
  • HER2 has become a therapeutic target for breast cancer, gastric cancer, and esophageal cancer.
  • the HER2 small molecule kinase inhibitors currently on the market and under development usually also inhibit HER1 at the same time. Studies have shown that inhibiting HER1 will produce target-related side effects, such as skin rash and diarrhea.
  • the present invention provides crystal form A of the compound of formula (I), and its X-ray powder diffraction (XRPD) pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 10.18 ⁇ 0.20°, 12.01 ⁇ 0.20° and 24.60 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above crystal form A has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 10.18 ⁇ 0.20°, 12.01 ⁇ 0.20°, 13.67 ⁇ 0.20°, 17.41 ⁇ 0.20°, 20.15 ⁇ 0.20 °, 20.59 ⁇ 0.20°, 22.64 ⁇ 0.20° and 24.60 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above crystal form A has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 5.80°, 10.18°, 12.01°, 13.67°, 14.70°, 16.32°, 17.41°, 18.86° , 19.73°, 20.15°, 20.59°, 21.61°, 22.64°, 23.57°, 24.13°, 24.60°, 25.41°, 25.77°, 28.52° and 29.15°.
  • the XRPD pattern of the above-mentioned crystal form A is shown in FIG. 1.
  • the XRPD pattern analysis data of the above-mentioned crystal form A is shown in Table 1.
  • the present invention also provides the B crystal form of the compound of formula (I), and its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 6.41 ⁇ 0.20°, 12.86 ⁇ 0.20° and 15.64 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above-mentioned crystal form B has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 6.41 ⁇ 0.20°, 7.32 ⁇ 0.20°, 12.86 ⁇ 0.20°, 15.64 ⁇ 0.20°, 16.26 ⁇ 0.20 °, 20.00 ⁇ 0.20°, 21.09 ⁇ 0.20° and 21.70 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above-mentioned crystal form B has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 6.41°, 7.32°, 10.52°, 12.86°, 15.64°, 16.26°, 17.44°, 19.34° , 20.00, 21.09°, 21.70°, 22.48°, 25.84°, 27.40° and 28.72°.
  • the XRPD pattern of the above-mentioned crystal form B is shown in FIG. 2.
  • the XRPD pattern analysis data of the above-mentioned crystal form B is shown in Table 2.
  • the differential scanning calorimetry curve of the above-mentioned crystal form B has an endothermic peak at 202.5 ⁇ 3°C.
  • the DSC chart of the above-mentioned crystal form B is shown in FIG. 3.
  • the present invention also provides crystal form C of the compound of formula (I), and its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 9.80 ⁇ 0.20°, 13.02 ⁇ 0.20° and 18.03 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above crystal form C has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 9.80 ⁇ 0.20°, 13.02 ⁇ 0.20°, 16.70 ⁇ 0.20°, 18.03 ⁇ 0.20°, 19.47 ⁇ 0.20 °, 21.00 ⁇ 0.20°, 23.67 ⁇ 0.20° and 25.15 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above crystal form C has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 9.80°, 13.02°, 16.70°, 18.03°, 19.47°, 21.00°, 22.74°, 23.67° And 25.15°.
  • the XRPD pattern of the above-mentioned crystal form C is shown in FIG. 4.
  • the XRPD pattern analysis data of the above-mentioned crystal form C is shown in Table 3.
  • the differential scanning calorimetry curve of the above-mentioned crystal form C has an endothermic peak at 175.4 ⁇ 3°C.
  • the DSC chart of the above-mentioned crystal form C is shown in FIG. 5.
  • the present invention also provides the D crystal form of the compound of formula (I), and its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 12.64 ⁇ 0.20°, 21.38 ⁇ 0.20° and 22.02 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above-mentioned crystal form D has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 12.64 ⁇ 0.20°, 14.32 ⁇ 0.20°, 15.78 ⁇ 0.20°, 18.40 ⁇ 0.20°, 20.20 ⁇ 0.20 °, 21.38 ⁇ 0.20°, 22.02 ⁇ 0.20° and 26.93 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above-mentioned crystal form D has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 9.16°, 10.68°, 12.64°, 13.34°, 14.32°, 14.79°, 15.78°, 16.75° , 18.40°, 20.20°, 21.38°, 22.02°, 23.98°, 25.48°, 26.93° and 28.21°.
  • the XRPD pattern of the above-mentioned crystal form D is shown in FIG. 6.
  • the XRPD pattern analysis data of the above-mentioned crystal form D is shown in Table 4.
  • the differential scanning calorimetry curve of the above-mentioned crystal form D has an endothermic peak starting point at 171.8 ⁇ 3°C.
  • the DSC chart of the above-mentioned crystal form D is shown in FIG. 7.
  • thermogravimetric analysis curve (TGA) of the above-mentioned crystal form D has a weight loss of 0.98% at 150 ⁇ 3°C.
  • the TGA spectrum of the above-mentioned crystal form D is shown in FIG. 8.
  • the present invention also provides a compound of formula (II):
  • the present invention also provides the E crystal form of the compound of formula (II), and its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 19.76 ⁇ 0.20°, 22.83 ⁇ 0.20° and 25.59 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above crystal form E has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 10.26 ⁇ 0.20°, 11.49 ⁇ 0.20°, 13.25 ⁇ 0.20°, 13.95 ⁇ 0.20°, 15.41 ⁇ 0.20 °, 19.76 ⁇ 0.20°, 22.83 ⁇ 0.20° and 25.59 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above crystal form E has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 5.90°, 10.26°, 11.49°, 11.84°, 13.25°, 13.95°, 14.64°, 15.41° , 17.12°, 17.83°, 19.76°, 20.05°, 21.27°, 21.89°, 22.20°, 22.83°, 23.55°, 24.82°, 25.59°, 27.02°, 28.48°, 32.02° and 33.52°.
  • the XRPD pattern of the above-mentioned crystal form E is shown in FIG. 9.
  • the XRPD pattern analysis data of the above-mentioned crystal form E is shown in Table 5.
  • the differential scanning calorimetry curve of the above-mentioned crystal form E has an onset of an endothermic peak at 215.0 ⁇ 3°C.
  • the DSC chart of the above-mentioned crystal form E is shown in FIG. 10.
  • the present invention also provides a compound of formula (III):
  • the present invention also provides the F crystal form of the compound of formula (III), and its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 14.24 ⁇ 0.20°, 16.69 ⁇ 0.20° and 22.85 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above crystal form F has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 14.24 ⁇ 0.20°, 16.69 ⁇ 0.20°, 18.05 ⁇ 0.20°, 20.14 ⁇ 0.20°, and 22.85 ⁇ 0.20 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above crystal form F has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 14.24°, 16.69°, 18.05°, 20.14° and 22.85°.
  • the XRPD pattern of the above crystal form F is shown in FIG. 11.
  • the XRPD pattern analysis data of the above-mentioned crystal form F is shown in Table 6.
  • the present invention also provides a compound of formula (IV):
  • the present invention also provides the G crystal form of the compound of formula (IV), and its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 11.47 ⁇ 0.20°, 16.88 ⁇ 0.20° and 23.78 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above-mentioned crystal form G has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 11.47 ⁇ 0.20°, 14.50 ⁇ 0.20°, 15.48 ⁇ 0.20°, 16.29 ⁇ 0.20°, 16.88 ⁇ 0.20 °, 21.70 ⁇ 0.20°, 22.65 ⁇ 0.20° and 23.78 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above-mentioned crystal form G has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 11.47°, 14.50°, 15.48°, 16.29°, 16.88°, 18.90°, 20.10°, 21.70° , 21.99°, 22.65°, 23.78°, 24.19° and 24.98°.
  • the XRPD pattern of the above-mentioned crystal form G is shown in FIG. 12.
  • the XRPD pattern analysis data of the above-mentioned crystal form G is shown in Table 7.
  • the differential scanning calorimetry curve of the above-mentioned crystal form G has an endothermic peak at 215.0 ⁇ 3°C.
  • the DSC chart of the above-mentioned crystal form G is shown in FIG. 13.
  • the present invention also provides a compound of formula (V):
  • the present invention also provides the H crystal form of the compound of formula (V), and its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 9.23 ⁇ 0.20°, 10.95 ⁇ 0.20° and 21.10 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above crystal form H has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 9.23 ⁇ 0.20°, 10.95 ⁇ 0.20°, 13.61 ⁇ 0.20°, 21.10 ⁇ 0.20°, 21.60 ⁇ 0.20 °, 22.59 ⁇ 0.20°, 23.79 ⁇ 0.20° and 24.98 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above crystal form H has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 9.23°, 10.95°, 12.95°, 13.61°, 15.37°, 16.08°, 16.97°, 17.98° , 19.28°, 19.95°, 21.10°, 21.60°, 22.59°, 23.79°, 24.98°, 26.54° and 32.64°.
  • the crystal form of compound H of the above formula (V) has an XRPD pattern as shown in FIG. 14.
  • the XRPD pattern analysis data of the above-mentioned compound H crystal form of formula (V) is shown in Table 8.
  • the present invention also provides compounds of formula (VI):
  • the present invention also provides the I crystal form of the compound of formula (VI), and its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 4.38 ⁇ 0.20°, 10.32 ⁇ 0.20° and 16.17 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above crystal form I has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 4.38 ⁇ 0.20°, 7.60 ⁇ 0.20°, 10.32 ⁇ 0.20°, 14.83 ⁇ 0.20°, 16.17 ⁇ 0.20 °, 20.13 ⁇ 0.20°, 23.45 ⁇ 0.20° and 24.99 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above-mentioned crystal form I has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 4.38°, 4.97°, 6.13°, 7.60°, 10.32°, 11.85°, 12.88°, 14.30° , 14.83°, 16.17°, 17.48°, 18.63°, 19.81°, 20.13°, 21.86°, 22.62°, 23.45°, 24.99°, 25.75°, 27.66° and 29.88°.
  • the XRPD pattern of the above-mentioned crystal form I is shown in FIG. 15.
  • the XRPD pattern analysis data of the above-mentioned crystal form I are shown in Table 9.
  • the present invention also provides the J crystal form of the compound of formula (VI), and its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 7.74 ⁇ 0.20°, 16.59 ⁇ 0.20° and 23.29 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above-mentioned crystal form J has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 5.80 ⁇ 0.20°, 7.74 ⁇ 0.20°, 16.59 ⁇ 0.20°, 17.26 ⁇ 0.20°, 21.31 ⁇ 0.20 °, 22.82 ⁇ 0.20° and 23.29 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above-mentioned crystal form J has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 5.80°, 7.74°, 11.56°, 13.29°, 13.88°, 14.73°, 15.51°, 16.59°, 17.26°, 18.37°, 18.87°, 20.13°, 21.31°, 21.58°, 22.35°, 22.82°, 23.29°, 24.56°, 24.95°, 26.09°, 26.68°, 27.94°, 31.23°, 33.36°, 34.90° , And 36.80°.
  • the XRPD pattern of the above-mentioned crystal form J is shown in FIG. 16.
  • the XRPD pattern analysis data of the above-mentioned crystal form J is shown in Table 10.
  • the crystalline form of compound J of the above formula (VI) has a differential scanning calorimetry curve having an endothermic peak starting point at 189.8 ⁇ 3°C.
  • the crystal form of compound J of the above formula (VI) has a DSC chart shown in FIG. 17.
  • the present invention also provides a compound of formula (I), a compound of formula (II), a compound of formula (III), a compound of formula (IV), a compound of formula (V), a compound of formula (VI) and A, B, C, D, E , F, G, H, I and J crystal forms in the preparation of drugs for the treatment of HER2 related diseases.
  • the salt form and each crystal form of the compound of the present invention are stable, are less affected by light, heat and humidity, have very high solubility, and have broad prospects for preparing medicines.
  • the intermediate compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, the embodiments formed by combining them with other chemical synthesis methods, and those skilled in the art.
  • Well-known equivalent alternatives, preferred implementations include but are not limited to the embodiments of the present invention.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the present invention uses the following abbreviations: DCM stands for dichloromethane; DMF stands for N,N-dimethylformamide; DMSO stands for dimethyl sulfoxide; EtOH stands for ethanol; MeOH stands for methanol; TFA stands for trifluoroacetic acid; TsOH stands for P-toluenesulfonic acid; mp represents melting point; EtSO 3 H represents ethanesulfonic acid; MeSO 3 H represents methanesulfonic acid; ATP represents adenosine triphosphate; HEPES represents 4-hydroxyethylpiperazine ethanesulfonic acid; EGTA represents ethylene glycol bis(2 -Aminoethyl ether) tetraacetic acid; MgCl 2 stands for magnesium dichloride; MnCl 2 stands for manganese dichloride; DTT stands for dithiothreitol; DCC stands for dicycl
  • Test method Approximately 10 mg sample is used for XRPD detection.
  • Light tube voltage 45kV
  • light tube current 40mA
  • the first solar slit 0.04rad
  • the second solar slit 0.04rad
  • Test method Take a sample ( ⁇ 1-5mg) and place it in a DSC aluminum pan for testing. Under the condition of 50mL/min N 2 and at a heating rate of 10°C/min, heat the sample from 25°C (room temperature) to before the sample is decomposed .
  • Figure 1 XRPD pattern of crystal form A.
  • Figure 2 XRPD pattern of Form B.
  • Figure 11 XRPD pattern of Form F.
  • Figure 12 XRPD pattern of Form G.
  • Figure 15 XRPD pattern of crystalline form I.
  • the synthetic route is as follows:
  • reaction solution was cooled to room temperature, slowly poured into 2.5L of water with stirring, filtered, the filter cake was washed with water (200mL*3), concentrated and dried under reduced pressure, the resulting crude product was mixed with petroleum ether (100mL) and ethyl acetate (100mL) as a mixed solvent
  • the slurry was beaten twice, filtered, and the filter cake was rinsed with the same volume ratio of the above-mentioned mixed solvent (50 mL*3), and concentrated and dried under reduced pressure to obtain compound 10.
  • reaction solution was cooled to room temperature, the precipitated solid was removed by filtration and the filter cake was rinsed with chlorobenzene (110 mL), the resulting filtrate was collected, and triethylamine (99.62g, 984.51mmol, 137mL, 1.65eq) was slowly added to it and the internal temperature was controlled Below 30°C, the reaction solution was stirred at 25°C for 16 hours. The reaction solution was directly concentrated to dryness under reduced pressure to obtain compound 12.
  • the compound represented by formula (I) (56.5g) was added to a mixed solution of n-heptane and ethyl acetate (753mL:377mL), and the resulting suspension was heated and stirred at 50°C for 40 hours, slowly cooled, filtered, and solid After drying under reduced pressure, the crystal form D of the compound of formula (I) was obtained by XRPD detection.
  • the influencing factors high temperature, high humidity and light
  • the stability of acceleration conditions and the stability of intermediate conditions were investigated for the crystal form D.
  • the purpose of this test is to detect the in vitro inhibitory activity of the compound against HER1 (ErbB1), HER2 (ErbB2), and HER4 (ErbB4).
  • the enzymes used in this test are human ErbB1, ErbB2 and ErbB4.
  • Eurofins Pharma Discovery Service provides an activity detection method.
  • the results of the inhibitory activity of the test compounds against HER1, HER2, and HER4 are shown in Table 15.
  • test compound buffer 5 ⁇ L
  • peptide substrate poly(Glu, Tyr) 4:1) (2.5 ⁇ L)
  • ErbB 4-20ng, 2.5 ⁇ L
  • MnCl 2 50mM, 1.25 ⁇ L
  • DH 2 O 3.75 ⁇ L
  • [ ⁇ - 33 P]ATP 10 ⁇ L
  • Luciferase in Cell-Titer-Glo reagent uses luciferin, oxygen and ATP as reaction substrates to produce oxyluciferin and release energy in the form of light. Since the luciferase reaction requires ATP, the total amount of light produced by the reaction is directly proportional to the total amount of ATP that reflects cell viability.
  • NCI-N87 cell line ATCC-CRL-5822
  • BT-474 cell line ATCC-HTB-20
  • Cell culture medium (RPMI 1640 medium (Invitrogen#22400-105; 10% serum Invitrogen#10090148; L-glutamine 1 ⁇ , Gibco#25030-081; double antibody Hyclone#SV30010)
  • the compound concentration is 10 mM, and the compound is diluted with DMSO to make the initial concentration 4 mM. Add compound to the plate, 9 ⁇ L per well.
  • Test result The test result is shown in Table 16.
  • the crystal form of compound D of formula (I) of the present invention has significant proliferation inhibitory activity on NCI-N87 cells and BT-474 cells.
  • mice Female BALB/c nude mice, 6-8 weeks old, weighing 18-22 grams; Supplier: Shanghai Xipuer-Bikai Laboratory Animal Co., Ltd.
  • Human gastric cancer NCI-N87 cells were cultured in a monolayer in vitro.
  • the culture conditions were RPMI-1640 medium with 10% fetal bovine serum, 100U/mL penicillin, 100 ⁇ g/mL streptomycin, 37°C, and 5% CO 2 culture.
  • Tumor cell inoculation (tumor inoculation)
  • test compound is formulated into a solution of appropriate concentration, and the solvent is 10% NMP+10% ethylene glycol stearate+80% water 4.
  • the experimental index is to investigate whether the tumor growth is inhibited, delayed or cured.
  • the tumor diameter was measured with vernier calipers twice a week.
  • TGI (%) [1- (Average tumor volume at the end of a certain treatment group-the average tumor volume at the start of the treatment group) / (Average tumor volume at the end of the solvent control group- The average tumor volume at the start of treatment in the solvent control group)] ⁇ 100%.
  • the statistical analysis is based on the RTV data at the end of the experiment using SPSS software for analysis.
  • the comparison between two groups is analyzed by T test, and the comparison between three or more groups is analyzed by one-way ANOVA. If the variance is uniform (the F value is not significantly different), the analysis should be performed by Tukey's method. If the variance is not uniform ( There is a significant difference in the F value), and the Games-Howell method is used for testing. p ⁇ 0.05 considered a significant difference.
  • the crystal form D of the compound of formula (I) of the present invention has an excellent effect of inhibiting tumor growth.

Abstract

一种作为HER2抑制剂的盐型及其各晶型，以及该盐型及其晶型在制备治疗HER2相关病症的药物中的应用。

Description

作为选择性HER2抑制剂的盐型、晶型及其应用
本申请主张如下优先权：
CN201911087384.4，申请日2019.11.08。
技术领域
本发明涉及一种作为HER2抑制剂的盐型及其各晶型，以及该盐型及其晶型在制备治疗HER2相关病症的药物中的应用。
背景技术
人类表皮生长因子受体(HER,EGFR)是蛋白酪氨酸激酶家族的一员，广泛分布于人体各组织细胞膜上，可以调节细胞的增殖，生长，转移和凋亡。其结构由三部分组成：胞外的配体结合区、跨膜区以及胞内的酪氨酸激酶区。根据受体的结构差异，可以将HER区分为四种亚型，分别为HER1(EGFR,ErbB-1)、HER2(ErbB-2)、HER3(ErbB-3)及HER4(ErbB-4)。研究证明HER2在多种癌症中过量表达，HER2过表达预示肿瘤具有更强的侵袭性，更易早期复发转移。1998年，赫赛汀(人源化抗HER2单克隆抗体)在美国被批准用于乳腺癌。目前，HER2已经成为乳腺癌、胃癌、食管癌的治疗靶点。目前已经上市及在研的HER2小分子激酶抑制剂通常同时对HER1也有抑制作用，研究已经证明，抑制HER1会产生靶点相关的一些毒副作用，比如：皮疹、腹泻。因此，降低化合物对HER1的抑制活性，提高化合物对HER2的选择性，可有效缓解上述毒副现作用。目前尚无选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂被批准上市，目前有一个化合物tucatinib，处于II临床研究(WO2007/059257A2)。
Figure PCTCN2020127123-appb-000001
因此，有必要进一步开发选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂。
发明内容
本发明提供了式(I)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.18±0.20°、12.01±0.20°和24.60±0.20°。
Figure PCTCN2020127123-appb-000002
本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.18±0.20°、12.01±0.20°、13.67±0.20°、17.41±0.20°、20.15±0.20°、20.59±0.20°、22.64±0.20°和24.60±0.20°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.80°、10.18°、12.01°、13.67°、14.70°、16.32°、17.41°、18.86°、19.73°、20.15°、20.59°、21.61°、22.64°、23.57°、24.13°、24.60°、25.41°、25.77°、28.52°和29.15°。
本发明的一些方案中，上述A晶型，其XRPD图谱如附图1所示。
本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示。
表1式(I)化合物A晶型的XRPD解析数据
Figure PCTCN2020127123-appb-000003
本发明还提供了式(I)化合物的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.41±0.20°、12.86±0.20°和15.64±0.20°。
本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.41±0.20°、7.32±0.20°、12.86±0.20°、15.64±0.20°、16.26±0.20°、20.00±0.20°、21.09±0.20°和21.70±0.20°。
本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.41°、7.32°、10.52°、12.86°、15.64°、16.26°、17.44°、19.34°、20.00、21.09°、21.70°、22.48°、25.84°、27.40°和28.72°。
本发明的一些方案中，上述B晶型，其XRPD图谱如附图2所示。
本发明的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱解析数据如表2所示。
表2式(I)化合物B晶型的XRPD解析数据
Figure PCTCN2020127123-appb-000004
本发明的一些方案中，上述B晶型，其差示扫描量热曲线在202.5±3℃有一个吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述B晶型，其DSC图谱如附图3所示。
本发明还提供了式(I)化合物的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.80±0.20°、13.02±0.20°和18.03±0.20°。
本发明的一些方案中，上述C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.80±0.20°、13.02±0.20°、16.70±0.20°、18.03±0.20°、19.47±0.20°、21.00±0.20°、23.67±0.20°和25.15±0.20°。
本发明的一些方案中，上述C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.80°、13.02°、16.70°、18.03°、19.47°、21.00°、22.74°、23.67°和25.15°。
本发明的一些方案中，上述C晶型，其XRPD图谱如附图4所示。
本发明的一些方案中，上述C晶型的XRPD图谱解析数据如表3所示。
表3式(I)化合物C晶型的XRPD解析数据
Figure PCTCN2020127123-appb-000005
本发明的一些方案中，上述C晶型，其差示扫描量热曲线在175.4±3℃有一个吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述C晶型，其DSC图谱如附图5所示。
本发明还提供了式(I)化合物的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.64±0.20°、21.38±0.20°和22.02±0.20°。
本发明的一些方案中，上述D晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.64±0.20°、14.32±0.20°、15.78±0.20°、18.40±0.20°、20.20±0.20°、21.38±0.20°、22.02±0.20°和26.93±0.20°。
本发明的一些方案中，上述D晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.16°、10.68°、12.64°、13.34°、14.32°、14.79°、15.78°、16.75°、18.40°、20.20°、21.38°、22.02°、23.98°、25.48°、26.93°和28.21°。
本发明的一些方案中，上述D晶型，其XRPD图谱如附图6所示。
本发明的一些方案中，上述D晶型的XRPD图谱解析数据如表4所示。
表4式(I)化合物D晶型的XRPD解析数据
Figure PCTCN2020127123-appb-000006
本发明的一些方案中，上述D晶型，其差示扫描量热曲线在171.8±3℃有一个吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述D晶型，其DSC图谱如附图7所示。
在本发明的一些方案中，上述D晶型的热重分析曲线(TGA)在150±3℃时失重达0.98％。
在本发明的一些方案中，上述D晶型的TGA图谱如图8所示。
本发明还提供了式(II)化合物：
Figure PCTCN2020127123-appb-000007
本发明还提供了式(II)化合物的E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：19.76±0.20°、22.83±0.20°和25.59±0.20°。
本发明的一些方案中，上述E晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.26±0.20°、11.49±0.20°、13.25±0.20°、13.95±0.20°、15.41±0.20°、19.76±0.20°、22.83±0.20°和25.59±0.20°。
本发明的一些方案中，上述E晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.90°、10.26°、11.49°、11.84°、13.25°、13.95°、14.64°、15.41°、17.12°、17.83°、19.76°、20.05°、21.27°、21.89°、22.20°、22.83°、23.55°、24.82°、25.59°、27.02°、28.48°、32.02°和33.52°。
本发明的一些方案中，上述E晶型，其XRPD图谱如附图9所示。
本发明的一些方案中，上述E晶型的XRPD图谱解析数据如表5所示。
表5式(II)化合物E晶型的XRPD解析数据
Figure PCTCN2020127123-appb-000008
本发明的一些方案中，上述E晶型，其差示扫描量热曲线在215.0±3℃有一个吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述E晶型，其DSC图谱如附图10所示。
本发明还提供了式(III)化合物：
Figure PCTCN2020127123-appb-000009
本发明还提供了式(III)化合物的F晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：14.24±0.20°、16.69±0.20°和22.85±0.20°。
本发明的一些方案中，上述F晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：14.24±0.20°、16.69±0.20°、18.05±0.20°、20.14±0.20°和22.85±0.20°。
本发明的一些方案中，上述F晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：14.24°、16.69°、18.05°、20.14°和22.85°。
本发明的一些方案中，上述F晶型，其XRPD图谱如附图11所示。
本发明的一些方案中，上述F晶型的XRPD图谱解析数据如表6所示。
表6式(III)化合物F晶型的XRPD解析数据
Figure PCTCN2020127123-appb-000010
本发明还提供了式(IV)化合物：
Figure PCTCN2020127123-appb-000011
本发明还提供了式(IV)化合物的G晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.47±0.20°、16.88±0.20°和23.78±0.20°。
本发明的一些方案中，上述G晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍 射峰：11.47±0.20°、14.50±0.20°、15.48±0.20°、16.29±0.20°、16.88±0.20°、21.70±0.20°、22.65±0.20°和23.78±0.20°。
本发明的一些方案中，上述G晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.47°、14.50°、15.48°、16.29°、16.88°、18.90°、20.10°、21.70°、21.99°、22.65°、23.78°、24.19°和24.98°。
本发明的一些方案中，上述G晶型，其XRPD图谱如附图12所示。
本发明的一些方案中，上述G晶型的XRPD图谱解析数据如表7所示。
表7式(IV)化合物G晶型的XRPD解析数据
Figure PCTCN2020127123-appb-000012
本发明的一些方案中，上述G晶型，其差示扫描量热曲线在215.0±3℃有一个吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述G晶型，其DSC图谱如附图13所示。
本发明还提供了式(V)化合物：
Figure PCTCN2020127123-appb-000013
本发明还提供了式(V)化合物的H晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.23±0.20°、10.95±0.20°和21.10±0.20°。
本发明的一些方案中，上述H晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.23±0.20°、10.95±0.20°、13.61±0.20°、21.10±0.20°、21.60±0.20°、22.59±0.20°、23.79±0.20°和24.98±0.20°。
本发明的一些方案中，上述H晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.23°、10.95°、12.95°、13.61°、15.37°、16.08°、16.97°、17.98°、19.28°、19.95°、 21.10°、21.60°、22.59°、23.79°、24.98°、26.54°和32.64°。
本发明的一些方案中，上述式(V)化合物H晶型，其XRPD图谱如附图14所示。
本发明的一些方案中，上述式(V)化合物H晶型的XRPD图谱解析数据如表8所示。
表8式(V)化合物H晶型的XRPD解析数据
Figure PCTCN2020127123-appb-000014
本发明还提供了式(VI)化合物：
Figure PCTCN2020127123-appb-000015
本发明还提供了式(VI)化合物的I晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.38±0.20°、10.32±0.20°和16.17±0.20°。
本发明的一些方案中，上述I晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.38±0.20°、7.60±0.20°、10.32±0.20°、14.83±0.20°、16.17±0.20°、20.13±0.20°、23.45±0.20°和24.99±0.20°。
本发明的一些方案中，上述I晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.38°、4.97°、6.13°、7.60°、10.32°、11.85°、12.88°、14.30°、14.83°、16.17°、17.48°、18.63°、19.81°、20.13°、21.86°、22.62°、23.45°、24.99°、25.75°、27.66°和29.88°。
本发明的一些方案中，上述I晶型，其XRPD图谱如附图15所示。
本发明的一些方案中，上述I晶型的XRPD图谱解析数据如表9所示。
表9式(VI)化合物I晶型的XRPD解析数据
Figure PCTCN2020127123-appb-000016
本发明还提供了式(VI)化合物的J晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.74±0.20°、16.59±0.20°和23.29±0.20°。
本发明的一些方案中，上述J晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.80±0.20°、7.74±0.20°、16.59±0.20°、17.26±0.20°、21.31±0.20°、22.82±0.20°和23.29±0.20°。
本发明的一些方案中，上述J晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰5.80°、7.74°、11.56°、13.29°、13.88°、14.73°、15.51°、16.59°、17.26°、18.37°、18.87°、20.13°、21.31°、21.58°、22.35°、22.82°、23.29°、24.56°、24.95°、26.09°、26.68°、27.94°、31.23°、33.36°、34.90°、和36.80°。
本发明的一些方案中，上述J晶型，其XRPD图谱如附图16所示。
本发明的一些方案中，上述J晶型的XRPD图谱解析数据如表10所示。
表10式(VI)化合物J晶型的XRPD解析数据
Figure PCTCN2020127123-appb-000017
Figure PCTCN2020127123-appb-000018
本发明的一些方案中，上述式(VI)化合物J晶型，其差示扫描量热曲线在189.8±3℃有一个吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述式(VI)化合物J晶型，其DSC图谱如附图17所示。
本发明还提供了式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物、式(V)化合物、式(VI)化合物以及A、B、C、D、E、F、G、H、I和J晶型在制备治疗HER2相关疾病的药物中的应用。
技术效果
本发明化合物的盐型及各晶型稳定、受光热湿度影响小、溶解性非常高好，成药前景广阔。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：DCM代表二氯甲烷；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；TFA代表三氟乙酸；TsOH代表对甲苯磺酸；mp代表熔点；EtSO 3H代表乙磺酸； MeSO 3H代表甲磺酸；ATP代表三磷酸腺苷；HEPES代表4-羟乙基哌嗪乙磺酸；EGTA代表乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸；MgCl 2代表二氯化镁；MnCl 2代表二氯化锰；DTT代表二硫苏糖醇；DCC代表二环己基碳二亚胺；DMAP代表4-二甲氨基吡啶。
本发明粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法
仪器型号：PANalytical(帕纳科)公司的X’Pert 3型X-射线衍射仪
测试方法：大约10mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
射线源：Cu,kα(
Figure PCTCN2020127123-appb-000019
Kα2/Kα1强度比例：0.5)
光管电压：45kV,光管电流：40mA
发散狭缝：固定1/8deg
第一索拉狭缝：0.04rad,第二索拉狭缝：0.04rad
接收狭缝：无,防散射狭缝：7.5mm
测量时间：5min
扫描角度范围：3-40deg
步宽角度：0.0263deg
步长：46.665秒
样品盘转速：15rpm
本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法
仪器型号：TA Q2000/Discovery 2500差示扫描量热仪
测试方法：取样品(～1-5mg)置于DSC铝盘内进行测试,在50mL/min N 2条件下,以10℃/min的升温速率,加热样品从25℃(室温)到样品分解前。
本发明溶解度测试的HPLC方法
仪器型号：安捷伦1290超高效液相仪配置DAD检测器
色谱条件具体参数如下：
色谱柱：Waters BEH C18,2.1×50毫米,1.7微米
柱温：40℃
流速：0.5mL/min
检测波长：210nm
进样体积：2μL
运行时间：10min
流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液
流动相B：0.05％三氟乙酸乙腈溶液
稀释剂：甲醇:纯水＝1:1(v/v)
洗针液：甲醇:纯水＝1:1(v/v)
梯度洗脱程序如下表12所示：
表12梯度洗脱程序
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.0 95 5
8.0 20 70
9.0 30 70
9.1 95 5
10.0 95 5
附图说明
图1：A晶型的XRPD图谱。
图2：B晶型的XRPD图谱。
图3：B晶型的DSC图谱。
图4：C晶型的XRPD图谱。
图5：C晶型的DSC图谱。
图6：D晶型的XRPD图谱。
图7：D晶型的DSC图谱。
图8：D晶型的TGA图谱。
图9：E晶型的XRPD图谱。
图10：E晶型的DSC图谱。
图11：F晶型的XRPD图谱。
图12：G晶型的XRPD图谱。
图13：G晶型的DSC图谱。
图14：H晶型的XRPD图谱。
图15：I晶型的XRPD图谱。
图16：J晶型的XRPD图谱。
图17：J晶型的DSC图谱。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：式(I)化合物的制备
Figure PCTCN2020127123-appb-000020
合成路线如下：
Figure PCTCN2020127123-appb-000021
第一步
将化合物1(100.00g,653.02mmol,1.50eq)和化合物2(56.00g,435.59mmol,1.00eq)溶于氯苯(400mL)中，加入吡啶(6.89g,87.07mmol,7.00mL,0.20eq)，氮气保护，反应液在135℃下搅拌72小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)检测反应完全。反应液降温至室温后，有固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(50mL*5)，固体减压浓缩蒸干后得到化合物3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.39(d,J＝2.8Hz,1H),8.23(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),8.02(d,J＝7.2Hz,1H),8.00-7.89(m,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(dd,J＝2.0,6.8Hz,1H),6.16(s,1H),2.28(s,3H)。
第二步
将化合物3(70.00g,285.44mmol,1.00eq)溶解于异丙醇(400mL)，加入DMF-DMA(68.03g,570.88mmol,76.00mL,2.00eq)，在90℃下反应4小时后降温至50℃，加入盐酸羟胺(29.75g,428.16mmol,1.50eq)，反应液在50℃反应16小时，且 有固体析出。将反应液过滤，滤饼用水(100mL*3)洗涤，浓缩蒸干得化合物4。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.07(s,1H),9.36(d,J＝9.6Hz,1H),8.33(d,J＝2.8Hz,1H),8.16(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),8.10(d,J＝5.6Hz,1H),7.83(d,J＝10.0Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H),6.55(dd,J＝2.4,5.6Hz,1H),2.28(s,3H)。MS:m/z 289.1[M+H] +。
第三步
将化合物4(40.00g,138.76mmol,1.00eq)溶解于四氢呋喃(120mL)中，将反应液升至50℃后缓慢滴入用四氢呋喃(60mL)稀释的三氟乙酸酐(32.06g,152.64mmol,21.23mL,1.10eq)，滴加完毕后LCMS和TLC(二氯甲烷：甲醇＝30：1)检测反应，反应完全。将反应液浓缩除去大部分溶剂后缓慢倒入冰冷的1M氢氧化钠水溶液(1000mL)中，固体析出，过滤，滤饼用水(100mL*2)和乙酸乙酯(100mL*2)洗涤，浓缩得化合物5。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.02(d,J＝7.6Hz,1H),8.47(s,1H),8.33(s,1H),8.16-8.11(m,1H),7.37-7.25(m,2H),7.11(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),2.36(s,3H)。MS:m/z 270.9[M+H] +。
第四步
将化合物5(33.00g,122.11mmol,1.00eq)溶解于四氢呋喃(120mL)和甲醇(300mL)的混合溶液中，加入湿Pd/C(5.00g,10％纯度)，用氢气置换并在25℃，20psi下氢化反应16小时。将反应液直接过滤(硅藻土助滤)，滤液浓缩得化合物6。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.87(d,J＝7.6Hz,1H),8.34(s,1H),6.95(dd,J＝2.8,7.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝2.4Hz,1H),6.54(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),5.12(s,2H),1.99(s,3H)。MS:m/z 241.0[M+H] +。
第五步
将化合物7(200.00g,1.31mol,1.00eq)溶于N-甲基吡咯烷酮(1.2L)中，然后分批加入叔丁醇钾(161.16g,1.44mol,1.10eq)，控制内温在20～37℃，反应液在25℃下搅拌1小时，然后滴加化合物8(251.00g,1.50mol,1.15eq)的四氢呋喃(600mL)溶液，控制内温在37℃以下。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)显示原料大部分转化完全。将反应液用水(1.8L)稀释，乙酸乙酯萃取(500mL*3)，有机相用水洗(500mL*2)，饱和食盐水洗(500mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物9。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ6.89(d,J＝2.8Hz,1H),6.16(s,2H),5.83(d,J＝2.8Hz,1H),4.26-4.21(m,2H),2.22(s,3H),1.32-1.28(m,3H)。
第六步
将化合物9(250.00g,1.49mol,1.00eq)溶于异丙醇(1.25L)中，然后分批加入醋 酸甲脒(309.50g,2.97mol,2.00eq)，反应液在90℃下搅拌40小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)监测反应完全。将反应液冷却到室温，搅拌下缓慢倒入2.5L水中，过滤，滤饼用水洗(200mL*3)，减压浓缩干燥，所得粗品用石油醚(100mL)和乙酸乙酯(100mL)混合溶剂打浆两次，过滤，滤饼用相同体积比的上述混合溶剂淋洗(50mL*3),减压浓缩干燥得到化合物10。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.34(br s,1H),7.69(s,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),6.34(d,J＝2.4Hz,1H),2.41(s,3H)。
第七步
将化合物10(230.00g,1.54mol,1.0eq)分批加入乙腈(2.3L)中，然后依次分批加入***(306.66g,2.00mol,186mL,1.3eq)和N,N-二异丙基乙胺(158.97g,1.23mol,214mL,0.8eq)，反应液在外温90℃下搅拌16小时。将反应液冷却到室温，减压浓缩除去大部分溶剂，剩余物缓慢倒入搅拌的冰冷的4.6L饱和碳酸氢钠水溶液中(控制温度在20度以下)，搅拌1小时，所得混合物进行过滤，收集得到的滤饼，用水淋洗(230mL*3)，收集得到的滤饼，使用4.6L乙酸乙酯溶解，分出水相，有机相用230mL半饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物11。MS:m/z 168.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.26(s,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),2.56(s,3H)。
第八步
将化合物11(100.00g,596.68mmol,1.00eq)和偶氮二异丁腈(9.80g,59.67mmol,0.10eq)加入氯苯(1L)中，在氮气保护、100℃下搅拌0.5小时，然后分批加入N-溴代丁二酰亚胺(111.51g,626.51mmol,1.05eq)并控制内温在90～105℃之间，加完后，反应液于氮气保护、100℃下继续搅拌1小时。将反应液冷却到室温，过滤除去析出的固体并用氯苯(110mL)淋洗滤饼，收集所得滤液，向其中缓慢加入三乙胺(99.62g,984.51mmol,137mL,1.65eq)并控制内温在30℃以下，反应液在25℃下搅拌16小时。将反应液直接减压浓缩干得到化合物12。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ8.44(s,1H),8.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.34(d,J＝2.8Hz,1H),5.02(s,2H),3.46(dd,J＝7.2,14.4Hz,6H),1.47(t,J＝7.2Hz,9H)。
第九步
将化合物12(190.00g,546.48mmol,1.00eq)和化合物6(118.17g,491.83mmol,0.90eq)加入乙腈(1.9L)中，反应液于50℃下搅拌16小时，然后依次分批加入化合物13(120.39g,601.13mmol,1.10eq)和三乙胺(110.60g,1.09mol,152mL,2.00eq)，反应液在50℃下搅拌16小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙腈淋洗(190mL*3)，收集滤饼用四氢呋喃(190mL)和纯水(190mL)的混合溶剂打浆，过滤，滤饼用纯水 淋洗(190mL*3)，乙腈淋洗(190mL*3)，减压浓缩干所得粗品用二氯甲烷(2L)和正庚烷(1.6L)重结晶得到化合物14。MS:m/z 570.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.04(s,1H),8.95(d,J＝7.6Hz,1H),8.39(s,1H),7.97(s,1H),7.82-7.70(m,2H),7.67(d,J＝2.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(dd,J＝2.8,7.6Hz,1H),6.99(br d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.66(d,J＝2.8Hz,1H),3.79(s,2H),3.15-2.94(m,2H),2.22(s,3H),2.16(br s,2H),1.86-1.72(m,2H),1.60-1.46(m,2H),1.37(s,9H)。
第十步
将化合物14(200.00g,351.09mmol,1.00eq)缓慢分批加入到搅拌的稀盐酸溶液中(3M,1L)，控制内温在25～40℃，所得浅棕色反应液在25℃下搅拌2小时。LCMS检测反应完全。将反应液用甲醇稀释(1L)，然后缓慢滴加氢氧化钠水溶液(3M，1L)直到pH>11，所得白色混浊液在25℃下搅拌1小时。将所得固体进行过滤，滤饼用纯水淋洗(100mL*3)，再用纯水打浆(2L)，过滤，滤饼用纯水淋洗(100mL*3)冰冷的甲醇淋洗(100mL)，纯水淋洗(100mL*3)，最后减压浓缩干燥得到式(I)化合物。MS:m/z 470.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.28(br s,1H),8.93(d,J＝7.6Hz,1H),8.38(s,1H),7.96(s,1H),7.79-7.74(m,2H),7.66(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(d,J＝9.2Hz,1H),7.03(dd,J＝2.8,7.6Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.65(d,J＝2.8Hz,1H),3.79(s,2H),3.00(br d,J＝10.4Hz,2H),2.74-2.65(m,1H),2.20(s,3H),2.16(br s,2H),1.77(br d,J＝11.2Hz,2H),1.33(q,J＝10.4Hz,2H)。
实施例2：各晶型的制备
式(I)化合物A晶型制备：
将约20mg式(I)所示化合物溶解在0.3ml正丁醇中，手动滴加正庚烷至固体出现，室温悬浮搅拌过夜，得到的固体，经XRPD检测为A晶型。
式(I)化合物B晶型制备：
将约15mg式(I)所示化合物分散在0.1ml乙酸异丙酯/丙酮(v/v，4:1)体系中50℃悬浮搅拌约5天，得到的固体，经XRPD检测为B晶型。
式(I)化合物C晶型制备：
将约15mg式(I)所示化合物分散在0.2ml正庚烷中50℃悬浮搅拌约5天，得到的固体，经XRPD检测为C晶型。
式(I)化合物D晶型制备：
将式(I)所示化合物(56.5g)加入正庚烷和乙酸乙酯(753mL:377mL)的混合溶液中，得到的混悬液在50℃加热搅拌40小时，慢慢冷却，过滤，固体减压干燥，经XRPD检测得到式(I)化合物的D晶型。
式(II)化合物E晶型制备：
Figure PCTCN2020127123-appb-000022
将200mg式(I)所示化合物溶于14ml乙醇中，加入51.9mg马来酸的1ml乙醇溶液，所得混合液搅拌过夜，无固体析出；减压除去10ml乙醇后加入6ml甲基叔丁基醚，所得悬浮液继续搅拌2.5天，抽滤干燥后得到的固体，经XRPD检测为式(II)化合物的E晶型。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.72(s,1H),8.96(d,J＝7.6Hz,1H),8.38(s,1H),7.99(s,1H),7.85(s,2H),7.78-7.77(m,2H),7.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.23-7.21(m,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),6.67(d,J＝2.8Hz,1H),6.02(s,2H),3.82(s,2H),3.14-3.07(m,3H),2.20(br s,5H),2.04-1.95(m,2H),1.63-1.55(m,2H).
式(III)化合物F晶型制备：
Figure PCTCN2020127123-appb-000023
将200mg式(I)所示化合物溶于4ml二氯甲烷中，加入51.9mg富马酸的1ml四氢呋喃溶液，所得混合液搅拌2.5天，抽滤干燥后得到的固体，经XRPD检测为式(III)化合物的F晶型。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.94(d,J＝8.0Hz,1H),8.38(s,1H),7.98(s,1H),7.77-7.75(m,2H),7.67(d,J＝4.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.67(d,J＝2.8Hz,1H),6.41(s,2H),3.81(s,2H),3.12-3.10(m,3H),2.20(br s,5H),1.99-1.96(m,2H),1.66-1.58(m,2H).
式(IV)化合物G晶型制备：
Figure PCTCN2020127123-appb-000024
将200mg式(I)所示化合物溶于14ml乙醇中，加入40.27mg草酸的1ml乙醇溶液，所得混合液搅拌2.5天，抽滤干燥后得到的固体，经XRPD检测为式(IV)化合物的G晶型。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.76(s,1H),8.94(d,J＝7.2Hz,1H),8.38(s,1H), 7.98(s,1H),7.77-7.75(m,2H),7.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),6.67(d,J＝2.8Hz,1H),3.82(s,2H),3.13-3.10(m,3H),2.20(br s,5H),1.97-1.94(m,2H),1.64-1.58(m,2H).
式(V)化合物H晶型制备：
Figure PCTCN2020127123-appb-000025
将200mg式(I)所示化合物溶于14ml乙醇中，加入0.03ml浓硫酸，所得混合液搅拌2.5天，抽滤干燥后得到的固体，经XRPD检测为H晶型。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.01(d,J＝7.6Hz,1H),8.52(s,1H),8.04-8.03(m,3H),7.86(br s,1H),7.74(br s,1H)7.25-7.23(m,3H),7.15(dd,J＝2.8,7.6Hz,1H),6.90(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(s,1H),4.66(s,2H),3.53(br s,2H),3.33(br s,1H),3.10(br s,2H),2.18-2.10(m,5H),1.73(br s,2H),1.12-1.04(m,1H).
式(VI)化合物I晶型制备：
Figure PCTCN2020127123-appb-000026
将200mg式(I)所示化合物溶于4ml二氯甲烷中，加入0.03ml乙酸，所得混合液搅拌2.5天，抽滤干燥后得到的固体，经XRPD检测为式(VI)化合物的I晶型。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.11(s,1H),8.87(d,J＝7.6Hz,1H),8.32(s,1H),7.90(s,1H),7.70-7.69(m,2H),7.60(d,J＝2.8Hz,1H),7.18-7.15(m,1H),6.96(dd,J＝5.2,2.4Hz,1H),6.75(d,J＝2.0Hz,1H),6.59(d,J＝2.8Hz,1H),3.73(s,2H),2.97-2.95(m,2H),2.70(br s,1H),2.13(br s,5H),1.78-1.73(m,5H),1.36-1.29(m,2H).
式(VI)化合物J晶型制备：将200mg式(I)所示化合物溶于14ml乙醇中，加入0.03ml乙酸，所得混合液搅拌2.5天，抽滤干燥后得到的固体，经XRPD检测为式(VI)化合物J晶型。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.17(s,1H),8.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.39(s,1H),7.97(s,1H),7.77-7.76(m,2H),7.67(d,J＝2.8Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),7.04(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.66(s,1H),3.79(s,2H),3.04-3.02(m,2H),2.77(br s,1H),2.20(br s,5H),1.83-1.80(m,5H),1.44-1.36(m,2H).
实施例3：式(I)化合物D晶型的固体稳定性试验
为评估式(I)化合物D晶型的固体稳定性，对D晶型进行了影响因素(高温、高湿及光照)、加速条件稳定性及中间条件稳定性的考察。将化合物D晶型在高温(60℃，闭口)、高湿(室温/25±3℃，92.5％RH，封口膜包裹并扎5～10个小孔)下放置5天、10天，按照ICH条件(可见光照度达到1.2E+06Lux·hrs，紫外光照度达到200W·hrs/m2)闭口放置在可见光及紫外光下(遮光对照组用锡箔纸包裹)，同时在加速条件稳定性(60℃/75％RH，封口膜包裹并扎5～10个小孔)下放置1、2个月，中间条件稳定性(40℃/75％RH，封口膜包裹并扎5～10个小孔)下放置1、2、3个月。对放置后的样品进行XRPD表征及HPLC检测，以检测晶型和纯度的变化，结果如下表13所示。
表13式(I)化合物D晶型的固体稳定性试验结果
Figure PCTCN2020127123-appb-000027
结论:各种条件下，式(I)化合物晶型保持为D晶型，纯度无明显变化，表明式(I)化合物D晶型具有良好的稳定性。
实施例4：式(I)化合物D晶型的溶解度试验
称取10mg样品至2mL离心管中，加入1mL相应介质，以～600r/min转速在37℃条件下平衡24小时后，离心分离(以7200rpm转速在37℃条件下离心5分钟)固体及上清液，上清液用于溶解度测试，结果如下表14所示。
表14式(I)化合物D晶型溶解度测试结果
Figure PCTCN2020127123-appb-000028
*：样品离心、过滤后析出，再次过滤，仍析出。
结论:式(I)化合物D晶型在PH小于等于5.5的介质条件中具有良好的溶解度。
生物活性检测：体外评价
实验例1酶活性评价
本试验目的是检测化合物对HER1(ErbB1)，HER2(ErbB2)，HER4(ErbB4)的体外抑制活性。本试验采用的酶为人源ErbB1，ErbB2和ErbB4，Eurofins Pharma Discovery Service提供活性检测方法，测试化合物对HER1，HER2，HER4抑制活性结果如表15所示。
实验步骤和方法(96孔板)：
加入5倍稀释的测试化合物缓冲液(5μL)，多肽底物poly(Glu,Tyr)(4:1)(2.5μL)，ErbB(4-20ng,2.5μL)，MnCl 2(50mM,1.25μL)，dH 2O(3.75μL)，[γ- 33P]ATP(10μL)，在30℃孵化10分钟。加入3％磷酸终止反应，取10μL标本转移至Filtermate A，用75mM磷酸清洗滤片清洗3次，用甲醇清洗1次，滤片转移到密封塑料口袋，加入闪烁液混合物(4mL)，在闪烁发光计数仪检测发出的光子强度，将酶样本的光子强度与内控样品的光子强度进行比较，光子强度的高低反映了酪氨酸激酶活性的强弱。
表15：本发明化合物体外酶活性筛选试验结果
化合物 HER1IC 50(nM) HER2IC 50(nM) HER4IC 50(nM)
式(I)化合物D晶型 582 4 167
结论：体外激酶活性测试显示，式(I)化合物D晶型能够选择性抑制HER2，对HER1及HER4抑制活性弱。
实验例2细胞增殖抑制活性评价：
实验目的：检测待测化合物对细胞增殖抑制活性
实验原理：Cell-Titer-Glo试剂中的荧光素酶利用荧光素、氧和ATP作为反应底物，产生氧化荧光素，并以光的形式释放能量。由于荧光素酶反应需要ATP，因而反应产生的光的总量和反应细胞活力的ATP数总量成正比。
实验材料:
细胞系：NCI-N87细胞系(ATCC-CRL-5822)；BT-474细胞系(ATCC-HTB-20)
细胞培养基：(RPMI 1640培养基(Invitrogen#22400-105；10％血清Invitrogen#10090148；左旋谷酰胺1×，Gibco#25030-081；双抗Hyclone#SV30010)
Figure PCTCN2020127123-appb-000029
发光法细胞活力检测试剂盒(Promega#G7573)
384孔细胞培养板(Greiner#781090)
化合物板(LABCYTE#LP-0200)
CO 2培养箱(Thermo#371)
Vi-cell细胞计数仪(Beckman Coulter)
移液器(Eppendorf)
移液管(Greiner)
移液枪(Eppendorf)
多功能酶标仪(Envision Reader)
ECHO Liquid-handling workstation(Labcyte-ECHO555)
实验步骤和方法：
1.第0天：
在384孔板中分别按每孔1000个细胞，25μL每孔的密度种板，边缘孔不种细胞补25μL磷酸盐缓冲溶液。
2.第1天:
(1)化合物浓度为10mM，用DMSO稀释化合物使其初始浓度为4mM。在板上加入化合物，每孔9μL。
(2)用ECHO Liquid-handling workstation做化合物稀释并向细胞板每孔加入125nL化合物，第2列和23列细胞孔每孔加125nL DMSO，第1列和24列Media孔每孔加125nL DMSO。
(3)细胞板每孔补加25μL培养基，最终细胞板每孔为50μL，化合物浓度为10μM,3倍稀释，10个浓度，左右复孔，DMSO终浓度为0.25％。
3.加好化合物后，1000rpm离心1min，将细胞板放置于37℃、5％CO 2培养箱中培养3天。
4.第4天:
从培养箱中取出细胞板，在室温下平衡30分钟。向每孔加入25μL Cell-Titer-Glo试剂，振摇一分钟使它被充分混匀，1000rpm离心1分钟。10分钟后，在PerkinElmer Envision上读板，设置荧光读取时间0.2秒。
试验结果：试验结果如表16所示。
表16：本发明化合物体外细胞增殖抑制活性筛选试验结果
Figure PCTCN2020127123-appb-000030
结论：本发明式(I)化合物D晶型对NCI-N87细胞和BT-474细胞具有显著的增殖抑制活性。
实验例3：人胃癌NCI-N87细胞皮下异种移植肿瘤BALB/c裸小鼠模型的体内药效 学研究:
实验目的：研究待测化合物对人胃癌NCI-N87细胞皮下异种移植瘤在BALB/c裸小鼠模型体内药效
实验动物:雌性BALB/c裸小鼠,6－8周龄，体重18-22克；供应商：上海西普尔-必凯实验动物有限公司
实验方法与步骤:
1.细胞培养
人胃癌NCI-N87细胞，体外单层培养，培养条件为RPMI-1640培养基中加10％胎牛血清，100U/mL青霉素，100μg/mL链霉素，37℃，5％CO 2培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％时，收取细胞，计数，接种。
2.肿瘤细胞接种(肿瘤接种)
将0.2mL(10×10 6个)NCI-N87细胞(加基质胶，体积比为1:1)皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约153mm 3时开始分组给药。
3.受试物的配制:
受试化合物配制成合适浓度的溶液，溶媒为10％NMP+10％乙二醇硬脂酸酯+80％水4.肿瘤测量和实验指标
实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b 2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝【1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)】×100％。
相对肿瘤增殖率T/C(％)：计算公式如下：T/C％＝TRTV/CRTV组开始治疗时平(TRTV：治疗组RTV；CRTV：溶媒对照组RTV)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为RTV＝V t/V 0，其中V 0是分组给药时(即d 0)测量所得平均肿瘤体积，V t为某一次测量时的平均肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。
5.统计分析
统计分析基于试验结束时RTV的数据运用SPSS软件进行分析。两组间比较用T test进行分析，三组或多组间比较用one-way ANOVA进行分析，如果方差齐(F值无显著性差异)，应用Tukey‘s法进行分析，如果方差不齐(F值有显著性差异)，应用Games-Howell法进行检验。p<0.05认为有显著性差异。
6.试验结果
在本实验中，我们评价了式(I)化合物D晶型对人胃癌NCI-N87细胞皮下异种移植瘤模型中的体内药效，结果如下表19所示。开始给药后21天，溶剂对照组荷瘤鼠的瘤体积达到1127mm 3。式(I)化合物D晶型在25mg/kg、50mg/kg和、100mg/kg三种剂量治疗后的肿瘤体积分别为302mm 3、145mm 3和109mm 3；T/C分别为27.38％、13.16％和9.57％；TGI分别为84.66％、100.81％和104.51％；与溶剂对照组相比p值均<0.001，均有显著性抑瘤作用。治疗过程中小鼠体重无明显下降。
7.试验结论
本发明式(I)化合物D晶型具有优异的抑制肿瘤生长的效果。
表19.本发明式(I)化合物D晶型对人胃癌NCI-N87异种移植瘤模型的抑瘤药效评价
(基于给药后第21天肿瘤体积计算得出)
Figure PCTCN2020127123-appb-000031
注：“--”不需计算；a.平均值±SEM。

Claims (46)

  1. 式(I)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.18±0.20°、12.01±0.20°和24.60±0.20°。
    Figure PCTCN2020127123-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.18±0.20°、12.01±0.20°、13.67±0.20°、17.41±0.20°、20.15±0.20°、20.59±0.20°、22.64±0.20°和24.60±0.20°。
  3. 根据权利要求2所述的A晶型，其XRPD图谱如附图1所示。
  4. 式(I)化合物的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.41±0.20°、12.86±0.20°和15.64±0.20°。
  5. 根据权利要求4所述的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.41±0.20°、7.32±0.20°、12.86±0.20°、15.64±0.20°、16.26±0.20°、20.00±0.20°、21.09±0.20°和21.70±0.20°。
  6. 根据权利要求5所述的B晶型，其XRPD图谱如附图2所示。
  7. 根据权利要求4～6任意一项所述的B晶型，其差示扫描量热曲线在202.5±3℃有一个吸热峰的起始点。
  8. 根据权利要求7所述的B晶型，其DSC图谱如附图3所示。
  9. 式(I)化合物的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.80±0.20°、13.02±0.20°和18.03±0.20°。
  10. 根据权利要求9所述的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.80±0.20°、13.02±0.20°、16.70±0.20°、18.03±0.20°、19.47±0.20°、21.00±0.20°、23.67±0.20°和25.15±0.20°。
  11. 根据权利要求10所述的C晶型，其XRPD图谱如附图4所示。
  12. 根据权利要求9～11任意一项所述的C晶型，其差示扫描量热曲线在175.4±3℃有一个吸热峰的起始点。
  13. 根据权利要求11所述的C晶型，其DSC图谱如附图5所示。
  14. 式(I)化合物的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.64±0.20°、21.38±0.20°和22.02±0.20°。
  15. 根据权利要求14所述的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征 衍射峰：12.64±0.20°、14.32±0.20°、15.78±0.20°、18.40±0.20°、20.20±0.20°、21.38±0.20°、22.02±0.20°和26.93±0.20°。
  16. 根据权利要求15所述的D晶型，X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.16°、10.68°、12.64°、13.34°、14.32°、14.79°、15.78°、16.75°、18.40°、20.20°、21.38°、22.02°、23.98°、25.48°、26.93°和28.21°。
  17. 根据权利要求16所述的D晶型，其XRPD图谱如附图6所示。
  18. 根据权利要求14～17任意一项所述的D晶型，其差示扫描量热曲线在171.8±3℃有一个吸热峰的起始点。
  19. 根据权利要求18所述的D晶型，其DSC图谱如附图7所示。
  20. 下式(II)化合物
    Figure PCTCN2020127123-appb-100002
  21. 式(II)化合物的E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：19.76±0.20°、22.83±0.20°和25.59±0.20°。
  22. 根据权利要求21所述E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.26±0.20°、11.49±0.20°、13.25±0.20°、13.95±0.20°、15.41±0.20°、19.76±0.20°、22.83±0.20°和25.59±0.20°。
  23. 根据权利要求22所述的E晶型，其XRPD图谱如附图9所示。
  24. 根据权利要求21～23任意一项所述的E晶型，其差示扫描量热曲线在215.0±3℃有一个吸热峰的起始点。
  25. 根据权利要求24所述的E晶型，其DSC图谱如附图10所示。
  26. 下式(III)化合物：
    Figure PCTCN2020127123-appb-100003
  27. 式(III)化合物的F晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：14.24±0.20°、16.69±0.20°和22.85±0.20°。
  28. 根据权利要求27所述的F晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征 衍射峰：14.24±0.20°、16.69±0.20°、18.05±0.20°、20.14±0.20°和22.85±0.20°。
  29. 根据权利要求28所述的F晶型，其XRPD图谱如附图11所示。
  30. 下式(IV)化合物：
    Figure PCTCN2020127123-appb-100004
  31. 式(IV)化合物的G晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.47±0.20°、16.88±0.20°和23.78±0.20°。
  32. 根据权利要求31所述的G晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.47±0.20°、14.50±0.20°、15.48±0.20°、16.29±0.20°、16.88±0.20°、21.70±0.20°、22.65±0.20°和23.78±0.20°。
  33. 根据权利要求32所述的G晶型，其XRPD图谱如附图12所示。
  34. 根据权利要求31～33所述的G晶型，其差示扫描量热曲线在215.0±3℃有一个吸热峰的起始点。
  35. 根据权利要求34所述的G晶型，其DSC图谱如附图13所示。
  36. 下式(V)化合物：
    Figure PCTCN2020127123-appb-100005
  37. 式(V)化合物的H晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.23±0.20°、10.95±0.20°和21.10±0.20°。
  38. 根据权利要求37所述的H晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.23±0.20°、10.95±0.20°、13.61±0.20°、21.10±0.20°、21.60±0.20°、22.59±0.20°、23.79±0.20°和24.98±0.20°。
  39. 根据权利要求38所述的H晶型，其XRPD图谱如附图14所示。
  40. 下式(VI)化合物：
    Figure PCTCN2020127123-appb-100006
  41. 式(VI)化合物的I晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.38±0.20°、10.32±0.20°和16.17±0.20°。
  42. 根据权利要求41所述的I晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.38±0.20°、7.60±0.20°、10.32±0.20°、14.83±0.20°、16.17±0.20°、20.13±0.20°、23.45±0.20°和24.99±0.20°。
  43. 根据权利要求42所述的I晶型，其XRPD图谱如附图15所示。
  44. 式(VI)化合物的J晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.74±0.20°、16.59±0.20°和23.29±0.20°。
  45. 根据权利要求44所述的J晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.80±0.20°、7.74±0.20°、16.59±0.20°、17.26±0.20°、21.31±0.20°、22.82±0.20°和23.29±0.20°。
  46. 根据权利要求1～45所述的A、B、C、D、E、F、G、H、I或J晶型在制备治疗HER2相关疾病的药物中的应用。
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