JP2021518411A - Fcバリアント組成物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般に、強化された機能を有する治療抗体に関する。具体的には、本発明は、Fc領域のバリアントを含むポリペプチド、およびそれを含む抗体に関する。より具体的には、本発明は、ポリペプチドのFc領域における1つ以上のアミノ酸置換の結果として変更されたエフェクター機能を有するFc領域含有ポリペプチドに関する。
モノクローナル抗体は、大きな治療可能性を有し、今日の医療ポートフォリオにおいて重要な役割を果たす。過去10年間、製薬業界における重要な傾向は、がん、喘息、関節炎、および多発性硬化症などの多くの疾患の治療のための治療剤としてのモノクローナル抗体(mAb)の開発であった。
1つ以上の実施形態の詳細な説明が本明細書に提供される。しかしながら、本発明が、様々な形式で具現化され得ることが、理解される。したがって、本明細書に開示された特定の詳細は、限定として解釈されるべきではなく、特許請求の範囲の根拠として、および当業者に本発明を任意の適切な方法で用いるように教示するための代表的な根拠として解釈されるべきである。
一実施形態では、軽鎖のFc領域(CL(カッパ))は、配列番号43のアミノ酸配列を含む:
我々は、Promegaからのレポーターシステムを用いたADCCアッセイを行った。CHO−GITR細胞のプールを選別して、99%超のGITR+細胞の純度を有する細胞集団を達成した。細胞を15k細胞/ウェルで播種し、様々な濃度の異なるaGITR抗体とインキュベートした。Promega ADCCバイオアッセイエフェクター細胞を5:1のE:T比で加え、プレートを37℃、5%CO2で6時間インキュベートした。インキュベーション後、Bio−Glo Lucifierase Assay試薬を添加し、発光シグナルを、BMG PolarStart Multilabelプレートリーダーを用いて検出した。データは、IgG1 WTモノマーおよびヘキサマー構築物のみが予想通り顕著なADCC活性を示したことを示す。ヘキサマー化がWT IgG1におけるADCCの規模を低下させるように見えることも興味深い。陰性対照IgGは、特定のADCC活性を示さなかった。
IgG1におけるP329−P331モチーフは、C1q側鎖間のポケットに適合するループを形成する[Schneider et al.,Molecular Immunology 51(2012)66−72]。理論によって縛られることなく、プロリン(P)の側鎖リング構造は、C1qとのFc相互作用に顕著に寄与する。理論によって縛られることなく、構造を変更し、プロリンの側鎖を変更することによって、本発明者らは、ループの側鎖とC1q上の結合ポケットとの間に反発相互作用または立体衝突のいずれかを形成することができる。D270、K322、P329、およびP331位のアミノ酸を使用して、本発明者らは、最終構築物のヘキサマー構造およびADCCヌル機能を維持しながら、CDC活性を排除するように単一、二重、および三重変異体を設計した。図15は、本発明者らがLALA−ヘキサマー構築物のCH2領域に導入したいくつかの変異の図である。
この実験における標的細胞(図16)は、選別されたCHO−GITR細胞であった。標的細胞を、CellTiterについて50,000/ウェルおよびCytoToxについて10,000細胞/ウェルで播種し、目的の抗体を、10%ヒト血清(Quidel)の最終濃度での3倍段階希釈で加えた。すべての試料を三重に分析した。37℃で1時間インキュベーション後、PromegaのCellTiter Glo(生細胞数)またはCytoTox−Glo(死細胞数)試薬を添加し、プレートをBMG PolarStar Omegaで読み取った。細胞および10%血清(抗体なし)の両方を含有するウェルを使用して、すべての試料を正規化した。
FACSは、選別されたCHO−GITR細胞を使用して行った。200k細胞/ウェルを、示されるように抗体の量を増加させながらインキュベートし、MACSバッファーで1回洗浄した後、2ul/ウェルのFITC標識抗ヒトLcラムダ(BioLegend 316606)を含有するMACSバッファーに再懸濁させた。MACSバッファーで洗浄した後、細胞をFortessa HTS FACSマシンで読み取り、生細胞にゲートをかけ、FITC+パーセントおよびMFIを計算してプロットした(それぞれ図18および19を参照されたい)。陰性対照IgGは、特定の結合活性を示さなかった。
図20および図21における標的細胞は、選別されたCHO−GITR細胞(選別後P2)であった。標的細胞を10,000細胞/ウェルで播種し、目的の抗体を10%ヒト血清(Quidel)の最終濃度での3倍段階希釈で加えた。すべての試料を三重に分析した。37℃で2時間インキュベーション後、PromegaのCytoTox−Glo試薬を加え、プレートをBMG PolarStar Omegaで読み取った。細胞および10%血清(抗体なし)の両方を含有するウェルを使用して、すべての試料を正規化した。図20に示される選択された変異は、元の抗体と比較してCDC活性を有意に低減する。陰性対照IgG(mA2.3)は、特定のCDC活性を示さなかった。
PromegaのGITRバイオアッセイレポーターアッセイを実験に使用した(図22〜24)。凍結および解凍GITR+Jurkat細胞を、GITRL(GITRリガンド)のみ、抗体のみ、または抗体+111ng/mlのGITRLのいずれかと37℃で6時間インキュベートした。PromegaのBio−Gloルシフェラーゼ基質を次いで加え、発光をPolarstar Omegaプレートリーダーで読み取った。図22〜23について未刺激細胞シグナルを差し引くことによって、値を正規化した。
ADCCは、PromegaADCCレポーターアッセイを使用して行った(図25)。CHO−GITR細胞のプールを選別して、99%超のGITR+細胞の純度を有する細胞集団を達成した。細胞を15k細胞/ウェルで播種し、様々な濃度の異なるαGITR抗体とインキュベートした。Promega ADCCバイオアッセイエフェクター細胞を5:1のE:T比で加え、プレートを37℃で6時間インキュベートした。インキュベーション後、Bio−Glo Lucifierase Assay試薬を添加し、発光シグナルを検出した。
図33を参照すると、CDCは、PromegaのCellTiter−Gloキット(生細胞アッセイ)を使用して行った。50k細胞を播種し、10%ヒト血清(最終濃度)および様々な抗体と混合した。それらを37℃で1または2時間インキュベートした後、RTで30分間平衡化させた。次いでCellTiter Glo試薬を加え、平衡化後、プレートをPolarstar Omegaで読み取った。
本発明は、その詳細な説明とともに記載されたが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示することを意図しており、限定することを意図していない。他の態様、利点、および変更は、以下の特許請求の範囲内である。
野生型ヒトIgG Fc領域のFcバリアントを含む操作されたポリペプチドであって、前記Fcバリアントが、少なくとも2つのアミノ酸置換を含み、前記アミノ酸置換が、残基位置228、234、235、270、322、329、331、333、345、409、430、440、またはそれらの組み合わせにおいて生じており、前記アミノ酸残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、ポリペプチド。
[本発明1002]
KabatのEUインデックスによる残基位置228の前記アミノ酸が、プロリン(P)またはセリン(S)で置換されている、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1003]
KabatのEUインデックスによる残基位置234の前記アミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1004]
KabatのEUインデックスによる残基位置235の前記アミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1005]
KabatのEUインデックスによる残基位置345のグルタミン酸(E)が、リジン(K)、グルタミン(Q)、アルギニン(R)、またはチロシン(Y)で置換されている、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1006]
KabatのEUインデックスによる残基位置409の前記アミノ酸が、リジン(K)またはアルギニン(R)で置換されている、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1007]
KabatのEUインデックスによる残基位置430のグルタミン酸(E)が、グリシン(G)、セリン(S)、フェニルアラニン(F)、またはトレオニン(T)で置換されている、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1008]
KabatのEUインデックスによる残基位置440のセリン(S)が、トリプトファン(W)で置換されている、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1009]
KabatのEUインデックスによる残基位置270のアスパラギン酸(D)が、中性非極性アミノ酸で置換されている、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1010]
KabatのEUインデックスによる残基位置322のリジン(K)が、中性非極性アミノ酸で置換されている、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1011]
KabatのEUインデックスによる残基位置329のプロリン(P)が、中性非極性アミノ酸で置換されている、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1012]
KabatのEUインデックスによる残基位置331の前記アミノ酸が、中性非極性アミノ酸で置換されている、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1013]
前記中性非極性アミノ酸が、アラニン(A)、グリシン(G)、ロイシン(L)、イソロイシン(I)、メチオニン(M)、フェニルアラニン(F)、プロリン(P)、またはバリン(V)を含む、本発明1009、1010、1011、または1012のポリペプチド。
[本発明1014]
KabatのEUインデックスによる残基位置333のグルタミン酸(E)が、中性極性アミノ酸で置換されている、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1015]
前記中性極性アミノ酸が、アスパラギン(N)、システイン(C)、グルタミン(Q)、セリン(S)、トレオニン(T)、またはチロシン(Y)である、本発明1013のポリペプチド。
[本発明1016]
前記アミノ酸置換が、L234A、L235A、E345K、およびE430Gを含み、前記アミノ酸残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1017]
前記アミノ酸置換が、S228P、E345K、R409K、およびE430Gを含み、前記アミノ酸残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1018]
前記アミノ酸置換が、D270A、K322A、およびP331Gをさらに含み、前記アミノ酸残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、本発明1016または1017のポリペプチド。
[本発明1019]
前記アミノ酸置換が、D270AおよびP331Gをさらに含み、前記アミノ酸残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、本発明1016または1017のポリペプチド。
[本発明1020]
前記アミノ酸置換が、D270A、P331V、およびE333Qをさらに含み、前記アミノ酸残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、本発明1016または1017のポリペプチド。
[本発明1021]
前記アミノ酸置換が、P329Vをさらに含み、前記アミノ酸残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、本発明1016または1017のポリペプチド。
[本発明1022]
前記アミノ酸置換が、P331Vをさらに含み、前記アミノ酸残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、本発明1016または1017のポリペプチド。
[本発明1023]
前記アミノ酸置換が、P329VおよびP331Vをさらに含み、前記アミノ酸残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、本発明1016または1017のポリペプチド。
[本発明1024]
前記アミノ酸置換が、P329Vおよび/またはP331Fをさらに含み、前記アミノ酸残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、本発明1016または1017のポリペプチド。
[本発明1025]
前記野生型IgG Fc領域を含むポリペプチドと比較して、1つ以上のヒトFc受容体に対して低減した親和性を示す、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1026]
前記野生型IgG Fc領域を含むポリペプチドと比較して、増加した受容体クラスター化をさらに示す、本発明1025のポリペプチド。
[本発明1027]
減少した補体依存性細胞毒性(CDC)をさらに示す、本発明1025のポリペプチド。
[本発明1028]
ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域を含む、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1029]
抗体またはFc融合タンパク質である、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1030]
前記抗体が、単一特異性抗体、二重特異性抗体、または多重特異性抗体である、本発明1029のポリペプチド。
[本発明1031]
薬物、毒素、放射性標識、またはそれらの組み合わせにコンジュゲートされている、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1032]
T細胞上の阻害分子に特異的な抗体である、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1033]
T細胞上の前記阻害分子が、PD1、TIGIT、CTLA4、Lag3、Tim3、またはKIRを含む、本発明1032のポリペプチド。
[本発明1034]
T細胞上の刺激分子に特異的な抗体である、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1035]
T細胞上の前記刺激分子が、GITR、CD27、OX40、4−BB、CD40L、ICOS、またはCD28を含む、本発明1034のポリペプチド。
[本発明1036]
ケモカイン受容体に特異的な抗体である、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1037]
前記ケモカイン受容体が、CCR4、CXCR4、またはCCR5を含む、本発明1036のポリペプチド。
[本発明1038]
腫瘍細胞上の腫瘍関連分子に特異的な抗体である、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1039]
腫瘍細胞上の前記腫瘍関連分子が、BCMA、CAIX、抗原提示細胞分子、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1038のポリペプチド。
[本発明1040]
前記抗原提示細胞分子が、PDL1またはPDL2を含む、本発明1039のポリペプチド。
[本発明1041]
感染因子に特異的な抗体である、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1042]
前記感染因子が、重症急性呼吸器症候群ウイルス(SARS)、中東呼吸器症候群ウイルス(MERS)、アルファウイルス、フラビウイルス、またはインフルエンザウイルスを含む、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1043]
前記アルファウイルスが、西部馬脳炎ウイルス(WEEV)、東部馬脳炎ウイルス(EEEV)、ベネズエラ馬脳炎ウイルス、またはチクングニアウイルス(CHKV)を含む、本発明1042のポリペプチド。
[本発明1044]
前記フラビウイルスが、蚊媒介性である、本発明1042のポリペプチド。
[本発明1045]
前記フラビウイルスが、ウエストナイルウイルス(WNV)、デンジウイルス血清型1〜4、黄熱ウイルス、またはジカウイルスを含む、本発明1042のポリペプチド。
[本発明1046]
前記インフルエンザウイルスが、新興インフルエンザウイルスである、本発明1042のポリペプチド。
[本発明1047]
前記抗体が、キメラ抗原受容体(CAR)のターゲティングドメインを含む、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1048]
CH1ドメイン、ヒンジ、CH2ドメイン、CH3ドメイン、またはそれらの組み合わせが、細胞外ドメインに組み込まれている、本発明1047のポリペプチド。
[本発明1049]
グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体(GITR)に特異的な抗体である、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1050]
CCR4に特異的な抗体である、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1051]
FcバリアントヒトIgG Fc領域を含む操作されたポリペプチドであって、前記Fcバリアントが、配列番号4に対する少なくとも90%の同一性を含むアミノ酸配列を含み、アミノ酸置換が、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、X 5 、X 6 、X 7 、X A 、X B 、X C 、X D 、X E 、またはそれらの組み合わせにおいて生じている、ポリペプチド。
[本発明1052]
X 1 が、セリン(S)を含むアミノ酸置換である、本発明1051のポリペプチド。
[本発明1053]
X 2 が、アラニン(A)を含むアミノ酸置換である、本発明1051のポリペプチド。
[本発明1054]
X 3 が、アラニン(A)を含むアミノ酸置換である、本発明1051のポリペプチド。
[本発明1055]
X 4 が、リジン(K)、グルタミン(Q)、アルギニン(R)、またはチロシン(Y)を含むアミノ酸置換である、本発明1051のポリペプチド。
[本発明1056]
X 5 が、リジン(K)またはアルギニン(R)を含むアミノ酸置換である、本発明1051のポリペプチド。
[本発明1057]
X 6 が、グリシン(G)、セリン(S)、フェニルアラニン(F)、またはトレオニン(T)を含むアミノ酸置換である、本発明1051のポリペプチド。
[本発明1058]
X 7 が、トリプトファン(W)を含むアミノ酸置換である、本発明1051のポリペプチド。
[本発明1059]
FcバリアントヒトIgG Fc領域を含む操作されたポリペプチドであって、前記Fcバリアントが、配列番号5に対する少なくとも90%の同一性を含むアミノ酸配列を含み、アミノ酸置換が、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、X 5 、X 6 、X A 、X B 、X C 、X D 、X E 、またはそれらの組み合わせにおいて生じている、ポリペプチド。
[本発明1060]
X 1 が、セリン(S)を含むアミノ酸置換である、本発明1059のポリペプチド。
[本発明1061]
X 2 が、アラニン(A)を含むアミノ酸置換である、本発明1059のポリペプチド。
[本発明1062]
X 3 が、リジン(K)、グルタミン(Q)、アルギニン(R)、またはチロシン(Y)を含むアミノ酸置換である、本発明1059のポリペプチド。
[本発明1063]
X 4 が、リジン(K)またはアルギニン(R)を含むアミノ酸置換である、本発明1059のポリペプチド。
[本発明1064]
X 5 が、グリシン(G)、セリン(S)、フェニルアラニン(F)、またはトレオニン(T)を含むアミノ酸置換である、本発明1059のポリペプチド。
[本発明1065]
X 6 が、トリプトファン(W)を含むアミノ酸置換である、本発明1059のポリペプチド。
[本発明1066]
FcバリアントヒトIgG Fc領域を含む操作されたポリペプチドであって、前記Fcバリアントが、配列番号6に対する少なくとも90%の同一性を含むアミノ酸配列を含み、アミノ酸置換が、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、X 5 、X 6 、X 7 、X A 、X B 、X C 、X D 、X E 、またはそれらの組み合わせにおいて生じている、ポリペプチド。
[本発明1067]
X 1 が、KabatのEUインデックスによる残基位置228のアミノ酸の置換であり、かつプロリン(P)を含む、本発明1066のポリペプチド。
[本発明1068]
X 2 が、アラニン(A)を含むアミノ酸置換である、本発明1066のポリペプチド。
[本発明1069]
X 3 が、アラニン(A)を含むアミノ酸置換である、本発明1066のポリペプチド。
[本発明1070]
X 4 が、リジン(K)、グルタミン(Q)、アルギニン(R)、またはチロシン(Y)を含むアミノ酸置換である、本発明1066のポリペプチド。
[本発明1071]
X 5 が、リジン(K)またはアルギニン(R)を含むアミノ酸置換である、本発明1066のポリペプチド。
[本発明1072]
X 6 が、グリシン(G)、セリン(S)、フェニルアラニン(F)、またはトレオニン(T)を含むアミノ酸置換である、本発明1066のポリペプチド。
[本発明1073]
X 7 が、トリプトファン(W)を含むアミノ酸置換である、本発明1066のポリペプチド。
[本発明1074]
X A 、X B 、X C 、またはX D が、中性非極性アミノ酸を含むアミノ酸置換である、本発明1051、1059、または1066のポリペプチド。
[本発明1075]
前記中性非極性アミノ酸が、アラニン(A)、グリシン(G)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、フェニルアラニン(F)、プロリン(P)、またはバリン(V)を含む、本発明1074のポリペプチド。
[本発明1076]
X E が、中性極性アミノ酸を含むアミノ酸置換である、本発明1051、1059、または1066のポリペプチド。
[本発明1077]
前記中性極性アミノ酸が、アスパラギン(N)、システイン(C)、グルタミン(Q)、セリン(S)、トレオニン(T)、またはチロシン(Y)を含む、本発明1076のポリペプチド。
[本発明1078]
表1Bに開示される可変領域アミノ酸配列と、表8B(配列番号18、19、22、26、45)、表9B(配列番号18、19、22、26、47)、表10B(配列番号18、19、22、26、49)、表11B(配列番号18、19、22、26、51)、表12B(配列番号18、19、22、26、53)、表13B(配列番号18、19、22、26、55)、表14B(配列番号18、19、22、26、57)、または表15B(配列番号18、19、24、26、59)に開示されるバリアントFc領域アミノ酸配列と、を含む、組換えGITR抗体。
[本発明1079]
表1Bに開示される可変領域アミノ酸配列と、表8B(配列番号18、19、22、26、45)、表9B(配列番号18、19、22、26、47)、表10B(配列番号18、19、22、26、49)、表11B(配列番号18、19、22、26、51)、表12B(配列番号18、19、22、26、53)、表13B(配列番号18、19、22、26、55)、表14B(配列番号18、19、22、26、57)、または表15B(配列番号18、19、24、26、59)に開示されるバリアントFc領域アミノ酸配列と、を含む、組換えCCR4抗体。
[本発明1080]
本発明1078の組換えGITR抗体または本発明1079の組換えCCR4抗体を対象に投与する工程を含む、T細胞免疫を増強する方法。
[本発明1081]
本発明1078の組換えGITR抗体を対象に投与する工程を含む、対象における腫瘍を治療する方法。
[本発明1082]
本発明1079の組換えCCR4抗体を対象に投与する工程を含む、CCL22/17分泌腫瘍を治療する方法。
[本発明1083]
前記CCL22/17分泌腫瘍が、血液系がんである、本発明1082の方法。
[本発明1084]
前記血液系がんが、リンパ腫または白血病である、本発明1083の方法。
[本発明1085]
前記CCL22/17分泌腫瘍が、卵巣癌である、本発明1082の方法。
[本発明1086]
リガンドを細胞に結合させる抗体に細胞を接触させる工程を含む、細胞の細胞シグナル伝達を増強する方法であって、前記抗体が、本発明1001、1051、1059、もしくは1066のポリペプチドまたは野生型ヒトIgG Fc領域のFcバリアントを含み、前記Fcバリアントが、D270、K322、P329、P331、E333、E345、E430、および/またはS440においてアミノ酸置換を含み、前記残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、方法。
[本発明1087]
前記置換が、D270A、K322A、P329V、P331G、P331V、P331F、E333Q、E430G、E430S、E430F、E430T、E345K、E345Q、E345R、E345Y、S440W、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1086の方法。
[本発明1088]
リガンドを細胞に結合させる抗体に細胞を接触させる工程を含む、細胞の受容体クラスター化を誘導する方法であって、前記抗体が、本発明1001、1051、1059、もしくは1066のポリペプチドまたは野生型ヒトIgG Fc領域のFcバリアントを含み、前記Fcバリアントが、D270、K322、P329、P331、E333、E345、E430、および/またはS440においてアミノ酸置換を含み、前記残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、方法。
[本発明1089]
前記置換が、D270A、K322A、P329V、P331G、P331V、P331F、E333Q、E430G、E430S、E430F、E430T、E345K、E345Q、E345R、E345Y、S440W、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1088の方法。
[本発明1090]
腫瘍が、固形腫瘍または液体腫瘍である、本発明1083の方法。
[本発明1091]
リガンドを細胞に結合させる抗体に細胞を接触させる工程を含む、細胞のCDC活性を低減する方法であって、前記抗体が、本発明1001、1051、1059、もしくは1066のポリペプチドまたは野生型ヒトIgG Fc領域のFcバリアントを含み、前記Fcバリアントが、D270、L234、L235、K322、P329、P331、および/またはE333においてアミノ酸置換を含み、前記残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、方法。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであり、それらによって包含されるであろう。
一実施形態では、軽鎖のFc領域(CL(カッパ))は、配列番号64のアミノ酸配列を含む:
Claims (91)
- 野生型ヒトIgG Fc領域のFcバリアントを含む操作されたポリペプチドであって、前記Fcバリアントが、少なくとも2つのアミノ酸置換を含み、前記アミノ酸置換が、残基位置228、234、235、270、322、329、331、333、345、409、430、440、またはそれらの組み合わせにおいて生じており、前記アミノ酸残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、ポリペプチド。
- KabatのEUインデックスによる残基位置228の前記アミノ酸が、プロリン(P)またはセリン(S)で置換されている、請求項1に記載のポリペプチド。
- KabatのEUインデックスによる残基位置234の前記アミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、請求項1に記載のポリペプチド。
- KabatのEUインデックスによる残基位置235の前記アミノ酸が、アラニン(A)で置換されている、請求項1に記載のポリペプチド。
- KabatのEUインデックスによる残基位置345のグルタミン酸(E)が、リジン(K)、グルタミン(Q)、アルギニン(R)、またはチロシン(Y)で置換されている、請求項1に記載のポリペプチド。
- KabatのEUインデックスによる残基位置409の前記アミノ酸が、リジン(K)またはアルギニン(R)で置換されている、請求項1に記載のポリペプチド。
- KabatのEUインデックスによる残基位置430のグルタミン酸(E)が、グリシン(G)、セリン(S)、フェニルアラニン(F)、またはトレオニン(T)で置換されている、請求項1に記載のポリペプチド。
- KabatのEUインデックスによる残基位置440のセリン(S)が、トリプトファン(W)で置換されている、請求項1に記載のポリペプチド。
- KabatのEUインデックスによる残基位置270のアスパラギン酸(D)が、中性非極性アミノ酸で置換されている、請求項1に記載のポリペプチド。
- KabatのEUインデックスによる残基位置322のリジン(K)が、中性非極性アミノ酸で置換されている、請求項1に記載のポリペプチド。
- KabatのEUインデックスによる残基位置329のプロリン(P)が、中性非極性アミノ酸で置換されている、請求項1に記載のポリペプチド。
- KabatのEUインデックスによる残基位置331の前記アミノ酸が、中性非極性アミノ酸で置換されている、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記中性非極性アミノ酸が、アラニン(A)、グリシン(G)、ロイシン(L)、イソロイシン(I)、メチオニン(M)、フェニルアラニン(F)、プロリン(P)、またはバリン(V)を含む、請求項9、10、11、または12に記載のポリペプチド。
- KabatのEUインデックスによる残基位置333のグルタミン酸(E)が、中性極性アミノ酸で置換されている、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記中性極性アミノ酸が、アスパラギン(N)、システイン(C)、グルタミン(Q)、セリン(S)、トレオニン(T)、またはチロシン(Y)である、請求項13に記載のポリペプチド。
- 前記アミノ酸置換が、L234A、L235A、E345K、およびE430Gを含み、前記アミノ酸残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記アミノ酸置換が、S228P、E345K、R409K、およびE430Gを含み、前記アミノ酸残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記アミノ酸置換が、D270A、K322A、およびP331Gをさらに含み、前記アミノ酸残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、請求項16または17に記載のポリペプチド。
- 前記アミノ酸置換が、D270AおよびP331Gをさらに含み、前記アミノ酸残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、請求項16または17に記載のポリペプチド。
- 前記アミノ酸置換が、D270A、P331V、およびE333Qをさらに含み、前記アミノ酸残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、請求項16または17に記載のポリペプチド。
- 前記アミノ酸置換が、P329Vをさらに含み、前記アミノ酸残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、請求項16または17に記載のポリペプチド。
- 前記アミノ酸置換が、P331Vをさらに含み、前記アミノ酸残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、請求項16または17に記載のポリペプチド。
- 前記アミノ酸置換が、P329VおよびP331Vをさらに含み、前記アミノ酸残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、請求項16または17に記載のポリペプチド。
- 前記アミノ酸置換が、P329Vおよび/またはP331Fをさらに含み、前記アミノ酸残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、請求項16または17に記載のポリペプチド。
- 前記野生型IgG Fc領域を含むポリペプチドと比較して、1つ以上のヒトFc受容体に対して低減した親和性を示す、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記野生型IgG Fc領域を含むポリペプチドと比較して、増加した受容体クラスター化をさらに示す、請求項25に記載のポリペプチド。
- 減少した補体依存性細胞毒性(CDC)をさらに示す、請求項25に記載のポリペプチド。
- ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 抗体またはFc融合タンパク質である、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記抗体が、単一特異性抗体、二重特異性抗体、または多重特異性抗体である、請求項29に記載のポリペプチド。
- 薬物、毒素、放射性標識、またはそれらの組み合わせにコンジュゲートされている、請求項1に記載のポリペプチド。
- T細胞上の阻害分子に特異的な抗体である、請求項1に記載のポリペプチド。
- T細胞上の前記阻害分子が、PD1、TIGIT、CTLA4、Lag3、Tim3、またはKIRを含む、請求項32に記載のポリペプチド。
- T細胞上の刺激分子に特異的な抗体である、請求項1に記載のポリペプチド。
- T細胞上の前記刺激分子が、GITR、CD27、OX40、4−BB、CD40L、ICOS、またはCD28を含む、請求項34に記載のポリペプチド。
- ケモカイン受容体に特異的な抗体である、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記ケモカイン受容体が、CCR4、CXCR4、またはCCR5を含む、請求項36に記載のポリペプチド。
- 腫瘍細胞上の腫瘍関連分子に特異的な抗体である、請求項1に記載のポリペプチド。
- 腫瘍細胞上の前記腫瘍関連分子が、BCMA、CAIX、抗原提示細胞分子、またはそれらの組み合わせを含む、請求項38に記載のポリペプチド。
- 前記抗原提示細胞分子が、PDL1またはPDL2を含む、請求項39に記載のポリペプチド。
- 感染因子に特異的な抗体である、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記感染因子が、重症急性呼吸器症候群ウイルス(SARS)、中東呼吸器症候群ウイルス(MERS)、アルファウイルス、フラビウイルス、またはインフルエンザウイルスを含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記アルファウイルスが、西部馬脳炎ウイルス(WEEV)、東部馬脳炎ウイルス(EEEV)、ベネズエラ馬脳炎ウイルス、またはチクングニアウイルス(CHKV)を含む、請求項42に記載のポリペプチド。
- 前記フラビウイルスが、蚊媒介性である、請求項42に記載のポリペプチド。
- 前記フラビウイルスが、ウエストナイルウイルス(WNV)、デンジウイルス血清型1〜4、黄熱ウイルス、またはジカウイルスを含む、請求項42に記載のポリペプチド。
- 前記インフルエンザウイルスが、新興インフルエンザウイルスである、請求項42に記載のポリペプチド。
- 前記抗体が、キメラ抗原受容体(CAR)のターゲティングドメインを含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- CH1ドメイン、ヒンジ、CH2ドメイン、CH3ドメイン、またはそれらの組み合わせが、細胞外ドメインに組み込まれている、請求項47に記載のポリペプチド。
- グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体(GITR)に特異的な抗体である、請求項1に記載のポリペプチド。
- CCR4に特異的な抗体である、請求項1に記載のポリペプチド。
- FcバリアントヒトIgG Fc領域を含む操作されたポリペプチドであって、前記Fcバリアントが、配列番号4に対する少なくとも90%の同一性を含むアミノ酸配列を含み、アミノ酸置換が、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、XA、XB、XC、XD、XE、またはそれらの組み合わせにおいて生じている、ポリペプチド。
- X1が、セリン(S)を含むアミノ酸置換である、請求項51に記載のポリペプチド。
- X2が、アラニン(A)を含むアミノ酸置換である、請求項51に記載のポリペプチド。
- X3が、アラニン(A)を含むアミノ酸置換である、請求項51に記載のポリペプチド。
- X4が、リジン(K)、グルタミン(Q)、アルギニン(R)、またはチロシン(Y)を含むアミノ酸置換である、請求項51に記載のポリペプチド。
- X5が、リジン(K)またはアルギニン(R)を含むアミノ酸置換である、請求項51に記載のポリペプチド。
- X6が、グリシン(G)、セリン(S)、フェニルアラニン(F)、またはトレオニン(T)を含むアミノ酸置換である、請求項51に記載のポリペプチド。
- X7が、トリプトファン(W)を含むアミノ酸置換である、請求項51に記載のポリペプチド。
- FcバリアントヒトIgG Fc領域を含む操作されたポリペプチドであって、前記Fcバリアントが、配列番号5に対する少なくとも90%の同一性を含むアミノ酸配列を含み、アミノ酸置換が、X1、X2、X3、X4、X5、X6、XA、XB、XC、XD、XE、またはそれらの組み合わせにおいて生じている、ポリペプチド。
- X1が、セリン(S)を含むアミノ酸置換である、請求項59に記載のポリペプチド。
- X2が、アラニン(A)を含むアミノ酸置換である、請求項59に記載のポリペプチド。
- X3が、リジン(K)、グルタミン(Q)、アルギニン(R)、またはチロシン(Y)を含むアミノ酸置換である、請求項59に記載のポリペプチド。
- X4が、リジン(K)またはアルギニン(R)を含むアミノ酸置換である、請求項59に記載のポリペプチド。
- X5が、グリシン(G)、セリン(S)、フェニルアラニン(F)、またはトレオニン(T)を含むアミノ酸置換である、請求項59に記載のポリペプチド。
- X6が、トリプトファン(W)を含むアミノ酸置換である、請求項59に記載のポリペプチド。
- FcバリアントヒトIgG Fc領域を含む操作されたポリペプチドであって、前記Fcバリアントが、配列番号6に対する少なくとも90%の同一性を含むアミノ酸配列を含み、アミノ酸置換が、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、XA、XB、XC、XD、XE、またはそれらの組み合わせにおいて生じている、ポリペプチド。
- X1が、KabatのEUインデックスによる残基位置228のアミノ酸の置換であり、かつプロリン(P)を含む、請求項66に記載のポリペプチド。
- X2が、アラニン(A)を含むアミノ酸置換である、請求項66に記載のポリペプチド。
- X3が、アラニン(A)を含むアミノ酸置換である、請求項66に記載のポリペプチド。
- X4が、リジン(K)、グルタミン(Q)、アルギニン(R)、またはチロシン(Y)を含むアミノ酸置換である、請求項66に記載のポリペプチド。
- X5が、リジン(K)またはアルギニン(R)を含むアミノ酸置換である、請求項66に記載のポリペプチド。
- X6が、グリシン(G)、セリン(S)、フェニルアラニン(F)、またはトレオニン(T)を含むアミノ酸置換である、請求項66に記載のポリペプチド。
- X7が、トリプトファン(W)を含むアミノ酸置換である、請求項66に記載のポリペプチド。
- XA、XB、XC、またはXDが、中性非極性アミノ酸を含むアミノ酸置換である、請求項51、59、または66に記載のポリペプチド。
- 前記中性非極性アミノ酸が、アラニン(A)、グリシン(G)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、フェニルアラニン(F)、プロリン(P)、またはバリン(V)を含む、請求項74に記載のポリペプチド。
- XEが、中性極性アミノ酸を含むアミノ酸置換である、請求項51、59、または66に記載のポリペプチド。
- 前記中性極性アミノ酸が、アスパラギン(N)、システイン(C)、グルタミン(Q)、セリン(S)、トレオニン(T)、またはチロシン(Y)を含む、請求項76に記載のポリペプチド。
- 表1Bに開示される可変領域アミノ酸配列と、表8B(配列番号18、19、22、26、45)、表9B(配列番号18、19、22、26、47)、表10B(配列番号18、19、22、26、49)、表11B(配列番号18、19、22、26、51)、表12B(配列番号18、19、22、26、53)、表13B(配列番号18、19、22、26、55)、表14B(配列番号18、19、22、26、57)、または表15B(配列番号18、19、24、26、59)に開示されるバリアントFc領域アミノ酸配列と、を含む、組換えGITR抗体。
- 表1Bに開示される可変領域アミノ酸配列と、表8B(配列番号18、19、22、26、45)、表9B(配列番号18、19、22、26、47)、表10B(配列番号18、19、22、26、49)、表11B(配列番号18、19、22、26、51)、表12B(配列番号18、19、22、26、53)、表13B(配列番号18、19、22、26、55)、表14B(配列番号18、19、22、26、57)、または表15B(配列番号18、19、24、26、59)に開示されるバリアントFc領域アミノ酸配列と、を含む、組換えCCR4抗体。
- 請求項78に記載の組換えGITR抗体または請求項79に記載の組換えCCR4抗体を対象に投与する工程を含む、T細胞免疫を増強する方法。
- 請求項78に記載の組換えGITR抗体を対象に投与する工程を含む、対象における腫瘍を治療する方法。
- 請求項79に記載の組換えCCR4抗体を対象に投与する工程を含む、CCL22/17分泌腫瘍を治療する方法。
- 前記CCL22/17分泌腫瘍が、血液系がんである、請求項82に記載の方法。
- 前記血液系がんが、リンパ腫または白血病である、請求項83に記載の方法。
- 前記CCL22/17分泌腫瘍が、卵巣癌である、請求項82に記載の方法。
- リガンドを細胞に結合させる抗体に細胞を接触させる工程を含む、細胞の細胞シグナル伝達を増強する方法であって、前記抗体が、請求項1、51、59、もしくは66に記載のポリペプチドまたは野生型ヒトIgG Fc領域のFcバリアントを含み、前記Fcバリアントが、D270、K322、P329、P331、E333、E345、E430、および/またはS440においてアミノ酸置換を含み、前記残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、方法。
- 前記置換が、D270A、K322A、P329V、P331G、P331V、P331F、E333Q、E430G、E430S、E430F、E430T、E345K、E345Q、E345R、E345Y、S440W、またはそれらの組み合わせを含む、請求項86に記載の方法。
- リガンドを細胞に結合させる抗体に細胞を接触させる工程を含む、細胞の受容体クラスター化を誘導する方法であって、前記抗体が、請求項1、51、59、もしくは66に記載のポリペプチドまたは野生型ヒトIgG Fc領域のFcバリアントを含み、前記Fcバリアントが、D270、K322、P329、P331、E333、E345、E430、および/またはS440においてアミノ酸置換を含み、前記残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、方法。
- 前記置換が、D270A、K322A、P329V、P331G、P331V、P331F、E333Q、E430G、E430S、E430F、E430T、E345K、E345Q、E345R、E345Y、S440W、またはそれらの組み合わせを含む、請求項88に記載の方法。
- 腫瘍が、固形腫瘍または液体腫瘍である、請求項83に記載の方法。
- リガンドを細胞に結合させる抗体に細胞を接触させる工程を含む、細胞のCDC活性を低減する方法であって、前記抗体が、請求項1、51、59、もしくは66に記載のポリペプチドまたは野生型ヒトIgG Fc領域のFcバリアントを含み、前記Fcバリアントが、D270、L234、L235、K322、P329、P331、および/またはE333においてアミノ酸置換を含み、前記残基が、KabatのEUインデックスに従って付番されている、方法。
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