JP2021515800A - インターロイキン−31に対するペプチドワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
a)配列番号157(ネコ_IL31_野生型)によって表されるネコIL−31配列のアミノ酸残基約124から135の間の領域、
b)配列番号155(イヌ_IL31)によって表されるイヌIL−31配列のアミノ酸残基約124から135の間の領域、及び
c)配列番号165(ウマ_IL31)によって表されるウマIL−31配列のアミノ酸残基約118から129の間の領域
からなる群より選択される15H05エピトープ結合領域の変異によって影響を受ける。
1)抗体15H05:可変重鎖(VH)−CDR1がSYTIH(配列番号1)、VH−CDR2がNINPTSGYTENNQRFKD(配列番号2)、VH−CDR3がWGFKYDGEWSFDV(配列番号3)、可変軽鎖(VL)−CDR1がRASQGISIWLS(配列番号4)、VL−CDR2がKASNLHI(配列番号5)、VL−CDR3がLQSQTYPLT(配列番号6)、
2)抗体ZIL1:可変重鎖(VH)−CDR1がSYGMS(配列番号13)、VH−CDR2がHINSGGSSTYYADAVKG(配列番号14)、VH−CDR3がVYTTLAAFWTDNFDY(配列番号15)、可変軽鎖(VL)−CDR1がSGSTNNIGILAAT(配列番号16)、VL−CDR2がSDGNRPS(配列番号17)、VL−CDR3がQSFDTTLDAYV(配列番号18)、
3)抗体ZIL8:VH−CDR1がDYAMS(配列番号19)、VH−CDR2がGIDSVGSGTSYADAVKG(配列番号20)、VH−CDR3がGFPGSFEH(配列番号21)、VL−CDR1がTGSSSNIGSGYVG(配列番号22)、VL−CDR2がYNSDRPS(配列番号23)、VL−CDR3がSVYDRTFNAV(配列番号24)、
4)抗体ZIL9:VH−CDR1がSYDMT(配列番号25)、VH−CDR2がDVNSGGTGTAYAVAVKG(配列番号26)、VH−CDR3がLGVRDGLSV(配列番号27)、VL−CDR1がSGESLNEYYTQ(配列番号28)、VL−CDR2がRDTERPS(配列番号29)、VL−CDR3がESAVDTGTLV(配列番号30)、
5)抗体ZIL11:VH−CDR1がTYVMN(配列番号31)、VH−CDR2がSINGGGSSPTYADAVRG(配列番号32)、VH−CDR3がSMVGPFDY(配列番号33)、VL−CDR1がSGESLSNYYAQ(配列番号34)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号35)、VL−CDR3がESAVSSDTIV(配列番号36)、
6)抗体ZIL69:VH−CDR1がSYAMK(配列番号37)、VH−CDR2がTINNDGTRTGYADAVRG(配列番号38)、VH−CDR3がGNAESGCTGDHCPPY(配列番号39)、VL−CDR1がSGESLNKYYAQ(配列番号40)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号41)、VL−CDR3がESAVSSETNV(配列番号42)、
7)抗体ZIL94:VH−CDR1がTYFMS(配列番号43)、VH−CDR2がLISSDGSGTYYADAVKG(配列番号44)、VH−CDR3がFWRAFND(配列番号45)、VL−CDR1がGLNSGSVSTSNYPG(配列番号46)、VL−CDR2がDTGSRPS(配列番号47)、VL−CDR3がSLYTDSDILV(配列番号48)、
8)抗体ZIL154:VH−CDR1がDRGMS(配列番号49)、VH−CDR2がYIRYDGSRTDYADAVEG(配列番号50)、VH−CDR3がWDGSSFDY(配列番号51)、VL−CDR1がKASQSLLHSDGNTYLD(配列番号52)、VL−CDR2がKVSNRDP(配列番号53)、VL−CDR3がMQAIHFPLT(配列番号54)、
9)抗体ZIL159:VH−CDR1がSYVMT(配列番号55)、VH−CDR2がGINSEGSRTAYADAVKG(配列番号56)、VH−CDR3がGDIVATGTSY(配列番号57)、VL−CDR1がSGETLNRFYTQ(配列番号58)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号59)、VL−CDR3がKSAVSIDVGV(配列番号60)、
10)抗体ZIL171:VH−CDR1がTYVMN(配列番号61)、VH−CDR2がSINGGGSSPTYADAVRG(配列番号62)、VH−CDR3がSMVGPFDY(配列番号63)、VL−CDR1がSGKSLSYYYAQ(配列番号64)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号65)、VL−CDR3がESAVSSDTIV(配列番号66)、または
11)VHまたはVLのCDR1、CDR2、もしくはCDR3のうちの少なくとも1つにおける1つ以上のアミノ酸残基の付加、欠失、及び/または置換によってそれぞれの親抗体15H05、ZIL1、ZIL8、ZIL9、ZIL11、ZIL69、ZIL94、ZIL154、ZIL159、もしくはZIL171と相違する、1)〜10)のバリアント
のうちの少なくとも1つを含む、抗IL−31抗体またはその抗原結合部分に結合する。
a)配列番号157(ネコ_IL31_野生型)によって表されるネコIL−31配列のアミノ酸残基約124から135の間の領域、
b)配列番号155(イヌ_IL31)によって表されるイヌIL−31配列のアミノ酸残基約124から135の間の領域、及び
c)配列番号165(ウマ_IL31)によって表されるウマIL−31配列のアミノ酸残基約118から129の間の領域
からなる群より選択される15H05エピトープ結合領域の変異によって影響を受ける。
1)抗体15H05:可変重鎖(VH)−CDR1がSYTIH(配列番号1)、VH−CDR2がNINPTSGYTENNQRFKD(配列番号2)、VH−CDR3がWGFKYDGEWSFDV(配列番号3)、可変軽鎖(VL)−CDR1がRASQGISIWLS(配列番号4)、VL−CDR2がKASNLHI(配列番号5)、VL−CDR3がLQSQTYPLT(配列番号6)、
2)抗体ZIL1:可変重鎖(VH)−CDR1がSYGMS(配列番号13)、VH−CDR2がHINSGGSSTYYADAVKG(配列番号14)、VH−CDR3がVYTTLAAFWTDNFDY(配列番号15)、可変軽鎖(VL)−CDR1がSGSTNNIGILAAT(配列番号16)、VL−CDR2がSDGNRPS(配列番号17)、VL−CDR3がQSFDTTLDAYV(配列番号18)、
3)抗体ZIL8:VH−CDR1がDYAMS(配列番号19)、VH−CDR2がGIDSVGSGTSYADAVKG(配列番号20)、VH−CDR3がGFPGSFEH(配列番号21)、VL−CDR1がTGSSSNIGSGYVG(配列番号22)、VL−CDR2がYNSDRPS(配列番号23)、VL−CDR3がSVYDRTFNAV(配列番号24)、
4)抗体ZIL9:VH−CDR1がSYDMT(配列番号25)、VH−CDR2がDVNSGGTGTAYAVAVKG(配列番号26)、VH−CDR3がLGVRDGLSV(配列番号27)、VL−CDR1がSGESLNEYYTQ(配列番号28)、VL−CDR2がRDTERPS(配列番号29)、VL−CDR3がESAVDTGTLV(配列番号30)、
5)抗体ZIL11:VH−CDR1がTYVMN(配列番号31)、VH−CDR2がSINGGGSSPTYADAVRG(配列番号32)、VH−CDR3がSMVGPFDY(配列番号33)、VL−CDR1がSGESLSNYYAQ(配列番号34)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号35)、VL−CDR3がESAVSSDTIV(配列番号36)、
6)抗体ZIL69:VH−CDR1がSYAMK(配列番号37)、VH−CDR2がTINNDGTRTGYADAVRG(配列番号38)、VH−CDR3がGNAESGCTGDHCPPY(配列番号39)、VL−CDR1がSGESLNKYYAQ(配列番号40)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号41)、VL−CDR3がESAVSSETNV(配列番号42)、
7)抗体ZIL94:VH−CDR1がTYFMS(配列番号43)、VH−CDR2がLISSDGSGTYYADAVKG(配列番号44)、VH−CDR3がFWRAFND(配列番号45)、VL−CDR1がGLNSGSVSTSNYPG(配列番号46)、VL−CDR2がDTGSRPS(配列番号47)、VL−CDR3がSLYTDSDILV(配列番号48)、
8)抗体ZIL154:VH−CDR1がDRGMS(配列番号49)、VH−CDR2がYIRYDGSRTDYADAVEG(配列番号50)、VH−CDR3がWDGSSFDY(配列番号51)、VL−CDR1がKASQSLLHSDGNTYLD(配列番号52)、VL−CDR2がKVSNRDP(配列番号53)、VL−CDR3がMQAIHFPLT(配列番号54)、
9)抗体ZIL159:VH−CDR1がSYVMT(配列番号55)、VH−CDR2がGINSEGSRTAYADAVKG(配列番号56)、VH−CDR3がGDIVATGTSY(配列番号57)、VL−CDR1がSGETLNRFYTQ(配列番号58)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号59)、VL−CDR3がKSAVSIDVGV(配列番号60)、
10)抗体ZIL171:VH−CDR1がTYVMN(配列番号61)、VH−CDR2がSINGGGSSPTYADAVRG(配列番号62)、VH−CDR3がSMVGPFDY(配列番号63)、VL−CDR1がSGKSLSYYYAQ(配列番号64)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号65)、VL−CDR3がESAVSSDTIV(配列番号66)、または
11)VHまたはVLのCDR1、CDR2、もしくはCDR3のうちの少なくとも1つにおける1つ以上のアミノ酸残基の付加、欠失、及び/または置換によってそれぞれの親抗体15H05、ZIL1、ZIL8、ZIL9、ZIL11、ZIL69、ZIL94、ZIL154、ZIL159、もしくはZIL171と相違する、1)〜10)のバリアント
のうちの少なくとも1つを含む、抗IL−31抗体またはその抗原結合部分に結合する。
本発明を詳細に説明する前に、本発明の文脈で使用されるいくつかの用語について定義する。これらの用語に加えて、必要に応じて他の用語についても本明細書の別の箇所で定義する。本明細書で別段の明示的な定義がない限り、本明細書で使用される技術用語は、当技術分野で認識されている意味を有する。
●1.低分子脂肪族で実質的に非極性の残基:Ala、Gly、Pro、Ser、及びThr
●2.高分子脂肪族で非極性の残基:Ile、Leu、及びVal;Met
●3.極性で負に帯電した残基及びそのアミド:Asp及びGlu
●4.極性で負に帯電した残基のアミド:Asn及びGln;His
●5.極性で正に帯電した残基:Arg及びLys;His
●6.高分子芳香族残基:Trp及びTyr;Phe
本発明は、IL−31ミモトープ(ペプチド)及びそのバリアント、ならびに診断手順を含めた臨床的及び科学的手順におけるこれらの使用を提供する。本明細書で使用する場合、このようなIL−31ミモトープは、抗原のエピトープを模倣する線状または拘束性のペプチドである。所与のIL−31エピトープ抗原に対する抗IL−31抗体は、そのエピトープを模倣するIL−31ミモトープを認識する。
いくつかの実施形態において、本発明は、イヌIL−31、ネコIL−31、またはウマIL−31のうちの少なくとも1つに特異的に結合する新規のモノクローナル抗体に結合するIL−31ミモトープを提供する。このようなモノクローナル抗体は、IL−31ミモトープと共に本発明の診断方法で用いることができる。1つの実施形態において、本明細書及び特許請求の範囲で言及されているモノクローナル抗体は、イヌIL−31、ネコIL−31、またはウマIL−31に結合し、IL−31受容体A(IL−31Ra)及びオンコスタチンM特異的受容体(OsmRまたはIL−31Rb)を含む共受容体へのその結合及び活性化を防止する。このようなモノクローナル抗体の例は、本明細書では「15H05」、「ZIL1」、「ZIL8」、「ZIL9」、「ZIL11」、「ZIL69」、「ZIL94」、「ZIL154」、「ZIL159」、及び「ZIL171」として同定され、これらはそのクローンに割り当てられた番号を意味する。また、本明細書では、「15H05」、「ZIL1」、「ZIL8」、「ZIL9」、「ZIL11」、「ZIL69」、「ZIL94」、「ZIL154」、「ZIL159」、及び「ZIL171」は、それぞれ15H05、ZIL1、ZIL8、ZIL9、ZIL11、ZIL69、ZIL94、ZIL154、ZIL159、及びZIL171抗体に結合する能力を有することから15H05、ZIL1、ZIL8、ZIL9、ZIL11、ZIL69、ZIL94、ZIL154、ZIL159、及びZIL171として同定されるIL−31エピトープと特異的に結合するモノクローナル抗体の部分、CDR、またはパラトープも意味する。本明細書で説明されている15H05、ZIL1、ZIL8、ZIL9、ZIL11、ZIL69、ZIL94、ZIL154、ZIL159、及びZIL171のいくつかの組換え型、キメラ型、ヘテロキメラ型、イヌ化、ネコ化、ウマ化、完全イヌ、完全ネコ、及び/または完全ウマ形態は、同じ名称で称される場合がある。
1)抗体15H05:可変重鎖(VH)−CDR1がSYTIH(配列番号1)、VH−CDR2がNINPTSGYTENNQRFKD(配列番号2)、VH−CDR3がWGFKYDGEWSFDV(配列番号3)、可変軽鎖(VL)−CDR1がRASQGISIWLS(配列番号4)、VL−CDR2がKASNLHI(配列番号5)、VL−CDR3がLQSQTYPLT(配列番号6)、
2)抗体ZIL1:可変重鎖(VH)−CDR1がSYGMS(配列番号13)、VH−CDR2がHINSGGSSTYYADAVKG(配列番号14)、VH−CDR3がVYTTLAAFWTDNFDY(配列番号15)、可変軽鎖(VL)−CDR1がSGSTNNIGILAAT(配列番号16)、VL−CDR2がSDGNRPS(配列番号17)、VL−CDR3がQSFDTTLDAYV(配列番号18)、
3)抗体ZIL8:VH−CDR1がDYAMS(配列番号19)、VH−CDR2がGIDSVGSGTSYADAVKG(配列番号20)、VH−CDR3がGFPGSFEH(配列番号21)、VL−CDR1がTGSSSNIGSGYVG(配列番号22)、VL−CDR2がYNSDRPS(配列番号23)、VL−CDR3がSVYDRTFNAV(配列番号24)、
4)抗体ZIL9:VH−CDR1がSYDMT(配列番号25)、VH−CDR2がDVNSGGTGTAYAVAVKG(配列番号26)、VH−CDR3がLGVRDGLSV(配列番号27)、VL−CDR1がSGESLNEYYTQ(配列番号28)、VL−CDR2がRDTERPS(配列番号29)、VL−CDR3がESAVDTGTLV(配列番号30)、
5)抗体ZIL11:VH−CDR1がTYVMN(配列番号31)、VH−CDR2がSINGGGSSPTYADAVRG(配列番号32)、VH−CDR3がSMVGPFDY(配列番号33)、VL−CDR1がSGESLSNYYAQ(配列番号34)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号35)、VL−CDR3がESAVSSDTIV(配列番号36)、
6)抗体ZIL69:VH−CDR1がSYAMK(配列番号37)、VH−CDR2がTINNDGTRTGYADAVRG(配列番号38)、VH−CDR3がGNAESGCTGDHCPPY(配列番号39)、VL−CDR1がSGESLNKYYAQ(配列番号40)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号41)、VL−CDR3がESAVSSETNV(配列番号42)、
7)抗体ZIL94:VH−CDR1がTYFMS(配列番号43)、VH−CDR2がLISSDGSGTYYADAVKG(配列番号44)、VH−CDR3がFWRAFND(配列番号45)、VL−CDR1がGLNSGSVSTSNYPG(配列番号46)、VL−CDR2がDTGSRPS(配列番号47)、VL−CDR3がSLYTDSDILV(配列番号48)、
8)抗体ZIL154:VH−CDR1がDRGMS(配列番号49)、VH−CDR2がYIRYDGSRTDYADAVEG(配列番号50)、VH−CDR3がWDGSSFDY(配列番号51)、VL−CDR1がKASQSLLHSDGNTYLD(配列番号52)、VL−CDR2がKVSNRDP(配列番号53)、VL−CDR3がMQAIHFPLT(配列番号54)、
9)抗体ZIL159:VH−CDR1がSYVMT(配列番号55)、VH−CDR2がGINSEGSRTAYADAVKG(配列番号56)、VH−CDR3がGDIVATGTSY(配列番号57)、VL−CDR1がSGETLNRFYTQ(配列番号58)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号59)、VL−CDR3がKSAVSIDVGV(配列番号60)、
10)抗体ZIL171:VH−CDR1がTYVMN(配列番号61)、VH−CDR2がSINGGGSSPTYADAVRG(配列番号62)、VH−CDR3がSMVGPFDY(配列番号63)、VL−CDR1がSGKSLSYYYAQ(配列番号64)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号65)、VL−CDR3がESAVSSDTIV(配列番号66)、または
11)VHまたはVLのCDR1、CDR2、もしくはCDR3のうちの少なくとも1つにおける1つ以上のアミノ酸残基の付加、欠失、及び/または置換によってそれぞれの親抗体15H05、ZIL1、ZIL8、ZIL9、ZIL11、ZIL69、ZIL94、ZIL154、ZIL159、もしくはZIL171と相違する、1)〜10)のバリアント
のうちの少なくとも1つを含む、抗IL−31抗体またはその抗原結合部分に結合する。
1)抗体ZIL1は、以下:
a)CAN−ZIL1_VL:
QSVLTQPTSVSGSLGQRVTISCSGSTNNIGILAATWYQQLPGKAPKVLVYSDGNRPSGVPDRFSGSKSGNSATLTITGLQAEDEADYYCQSFDTTLDAYVFGSGTQLTVL(配列番号77)を含む可変軽鎖、及び
b)CAN−ZIL1_VH:
EVQLVESGGDLVKPGGSLRLSCVASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLQWVAHINSGGSSTYYADAVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVEVYTTLAAFWTDNFDYWGQGTLVTVSS(配列番号75)を含む可変重鎖
のうちの少なくとも1つを含み、
2)抗体ZIL8は、以下:
a)CAN−ZIL8_VL:
QSVLTQPASVSGSLGQKVTISCTGSSSNIGSGYVGWYQQLPGTGPRTLIYYNSDRPSGVPDRFSGSRSGTTATLTISGLQAEDEADYYCSVYDRTFNAVFGGGT(配列番号81)を含む可変軽鎖、及び
b)CAN−ZIL8_VH:
EVQLVESGGDLVKPAGSLRLSCVASGFTFSDYAMSWVRQAPGRGLQWVAGIDSVGSGTSYADAVKGRFTISRDDAKNTLYLQMFNLRAEDTAIYYCASGFPGSFEHWGQGTLVTVSS(配列番号79)を含む可変重鎖
のうちの少なくとも1つを含み、
3)抗体ZIL9は、以下:
a)CAN−ZIL9_VL:SSVLTQPPSVSVSLGQTATISCSGESLNEYYTQWFQQKAGQAPVLVIYRDTERPSGIPDRFSGSSSGNTHTLTISGARAEDEADYYCESAVDTGTLVFGGGTHLAVL(配列番号85)を含む可変軽鎖、及び
b)CAN−ZIL9_VH:
EVQLVESGGDLVKPPGSLRLSCVASGFTFSSYDMTWVRQAPGKGLQWVADVNSGGTGTAYAVAVKGRFTISRDNAKKTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLGVRDGLSVWGQGTLVTVSS(配列番号83)を含む可変重鎖
のうちの少なくとも1つを含み、
4)抗体ZIL11は、以下:
a)CAN−ZIL11_VL:SSVLTQPPSVSVSLGQTATISCSGESLSNYYAQWFQQKAGQAPVLVIYKDTERPSGIPDRFSGSSSGNTHTLTISGARAEDEADYYCESAVSSDTIVFGGGT(配列番号89)を含む可変軽鎖、及び
b)CAN−ZIL11_VH:EVQLVESGGDLVKPAGSLRLSCVASGFTFRTYVMNWVRQAPGKGLQWVASINGGGSSPTYADAVRGRFTVSRDNAQNSLFLQMNSLRAEDTAVYFCVVSMVGPFDYWGQGTLVTVSS(配列番号87)を含む可変重鎖
のうちの少なくとも1つを含み、
5)抗体ZIL69は、以下:
a)CAN−ZIL69_VL:SSVLTQPPSVSVSLGQTATISCSGESLNKYYAQWFQQKAGQAPVLVIYKDTERPSGIPDRFSGSSAGNTHTLTISGARAEDEADYYCESAVSSETNVFGSGTQLTVL(配列番号93)を含む可変軽鎖、及び
b)CAN−ZIL69_VH:EVQLVESGGDLVKPAGSLRLSCVASGFTFSSYAMKWVRQAPGKGLQWVATINNDGTRTGYADAVRGRFTISKDNAKNTLYLQMDSLRADDTAVYYCTKGNAESGCTGDHCPPYWGQGTLVTVSS(配列番号91)を含む可変重鎖
のうちの少なくとも1つを含み、
6)抗体ZIL94は、以下:
a)CAN−ZIL94_VL:QTVVIQEPSLSVSPGGTVTLTCGLNSGSVSTSNYPGWYQQTRGRTPRTIIYDTGSRPSGVPNRFSGSISGNKAALTITGAQPEDEADYYCSLYTDSDILVFGGGTHLTVL(配列番号97)を含む可変軽鎖、及び
b)CAN−ZIL94_VH:EVQLVDSGGDLVKPGGSLRLSCVASGFTFSTYFMSWVRQAPGRGLQWVALISSDGSGTYYADAVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAMYYCAIFWRAFNDWGQGTLVTVSS(配列番号95)を含む可変重鎖
のうちの少なくとも1つを含み、
7)抗体ZIL154は、以下:
a)CAN−ZIL154_VL:DIVVTQTPLSLSVSPGETASFSCKASQSLLHSDGNTYLDWFRQKPGQSPQRLIYKVSNRDPGVPDRFSGSGSGTDFTLRISGVEADDAGLYYCMQAIHFPLTFGAGTKVELK(配列番号101)を含む可変軽鎖、及び
b)CAN−ZIL154_VH:EVHLVESGGDLVKPWGSLRLSCVASGFTFSDRGMSWVRQSPGKGLQWVAYIRYDGSRTDYADAVEGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARWDGSSFDYWGQGTLVTVSS(配列番号99)を含む可変重鎖
のうちの少なくとも1つを含み、
8)抗体ZIL159は、以下:
a)CAN−ZIL159_VL:SNVLTQPPSVSVSLGQTATISCSGETLNRFYTQWFQQKAGQAPVLVIYKDTERPSGIPDRFSGSSSGNIHTLTISGARAEDEAAYYCKSAVSIDVGVFGGGTHLTVF(配列番号105)を含む可変軽鎖、及び
b)CAN−ZIL159_VH:EVQLVESGGDLVKPAGSLRLSCVASGFTFSSYVMTWVRQAPGKGLQWVAGINSEGSRTAYADAVKGRFTISRDNAKNTLYLQIDSLRAEDTAIYYCATGDIVATGTSYWGQGTLVTVSS(配列番号103)を含む可変重鎖
のうちの少なくとも1つを含み、
9)抗体ZIL171は、以下:
a)CAN−ZIL171_VL:SSVLTQPPSVSVSLGQTATISCSGKSLSYYYAQWFQQKAGQAPVLVIYKDTERPSGIPDRFSGSSSGNTHTLTISGARAEDEADYYCESAVSSDTIVFGGGTHLTVL(配列番号109)を含む可変軽鎖、及び
b)CAN−ZIL171_VH:EVQLVESGGDLVKPAGSLRLSCVASGFTFRTYVMNWVRQAPGKGLQWVASINGGGSSPTYADAVRGRFTVSRDNAQNSLFLQMNSLRAEDTAIYFCVVSMVGPFDYWGHGTLVTVSS(配列番号107)を含む可変重鎖
のうちの少なくとも1つを含む。
1) 15H05:可変重鎖(VH)−CDR1がSYTIH(配列番号1)、VH−CDR2がNINPTSGYTENNQRFKD(配列番号2)、VH−CDR3がWGFKYDGEWSFDV(配列番号3)、
2) ZIL1:VH−CDR1がSYGMS(配列番号13)、VH−CDR2がHINSGGSSTYYADAVKG(配列番号14)、VH−CDR3がVYTTLAAFWTDNFDY(配列番号15)、
3) ZIL8:VH−CDR1がDYAMS(配列番号19)、VH−CDR2がGIDSVGSGTSYADAVKG(配列番号20)、VH−CDR3がGFPGSFEH(配列番号21)、
4) ZIL9:VH−CDR1がSYDMT(配列番号25)、VH−CDR2がDVNSGGTGTAYAVAVKG(配列番号26)、VH−CDR3がLGVRDGLSV(配列番号27)、
5) ZIL11:VH−CDR1がTYVMN(配列番号31)、VH−CDR2がSINGGGSSPTYADAVRG(配列番号32)、VH−CDR3がSMVGPFDY(配列番号33)、
6) ZIL69:VH−CDR1がSYAMK(配列番号37)、VH−CDR2がTINNDGTRTGYADAVRG(配列番号38)、VH−CDR3がGNAESGCTGDHCPPY(配列番号39)、
7) ZIL94:VH−CDR1がTYFMS(配列番号43)、VH−CDR2がLISSDGSGTYYADAVKG(配列番号44)、VH−CDR3がFWRAFND(配列番号45)、
8) ZIL154:VH−CDR1がDRGMS(配列番号49)、VH−CDR2がYIRYDGSRTDYADAVEG(配列番号50)、VH−CDR3がWDGSSFDY(配列番号51)、
9) ZIL159:VH−CDR1がSYVMT(配列番号55)、VH−CDR2がGINSEGSRTAYADAVKG(配列番号56)、VH−CDR3がGDIVATGTSY(配列番号57)、
10) ZIL171:VH−CDR1がTYVMN(配列番号61)、VH−CDR2がSINGGGSSPTYADAVRG(配列番号62)、VH−CDR3がSMVGPFDY(配列番号63)、または
11) VHのCDR1、CDR2、もしくはCDR3のうちの少なくとも1つにおける1つ以上のアミノ酸残基の付加、欠失、及び/または置換によってそれぞれの親抗体15H05、ZIL1、ZIL8、ZIL9、ZIL11、ZIL69、ZIL94、ZIL154、ZIL159、もしくはZIL171のCDRと相違する、1)〜10)のバリアント
のうちの少なくとも1つをコードする。
1)15H05:可変軽鎖(VL)−CDR1がRASQGISIWLS(配列番号4)、VL−CDR2がKASNLHI(配列番号5)、VL−CDR3がLQSQTYPLT(配列番号6)、
2)ZIL1:VL−CDR1がSGSTNNIGILAAT(配列番号16)、VL−CDR2がSDGNRPS(配列番号17)、VL−CDR3がQSFDTTLDAYV(配列番号18)、
3)ZIL8:VL−CDR1がTGSSSNIGSGYVG(配列番号22)、VL−CDR2がYNSDRPS(配列番号23)、VL−CDR3がSVYDRTFNAV(配列番号24)、
4)ZIL9:VL−CDR1がSGESLNEYYTQ(配列番号28)、VL−CDR2がRDTERPS(配列番号29)、VL−CDR3がESAVDTGTLV(配列番号30)、
5)ZIL11:VL−CDR1がSGESLSNYYAQ(配列番号34)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号35)、VL−CDR3がESAVSSDTIV(配列番号36)、
6)ZIL69:VL−CDR1がSGESLNKYYAQ(配列番号40)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号41)、VL−CDR3がESAVSSETNV(配列番号42)、
7)ZIL94:VL−CDR1がGLNSGSVSTSNYPG(配列番号46)、VL−CDR2がDTGSRPS(配列番号47)、VL−CDR3がSLYTDSDILV(配列番号48)、
8)ZIL154:VL−CDR1がKASQSLLHSDGNTYLD(配列番号52)、VL−CDR2がKVSNRDP(配列番号53)、VL−CDR3がMQAIHFPLT(配列番号54)、
9)ZIL159:VL−CDR1がSGETLNRFYTQ(配列番号58)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号59)、VL−CDR3がKSAVSIDVGV(配列番号60)、
10)ZIL171:VL−CDR1がSGKSLSYYYAQ(配列番号64)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号65)、VL−CDR3がESAVSSDTIV(配列番号66)、または
11)VLのCDR1、CDR2、もしくはCDR3のうちの少なくとも1つにおける1つ以上のアミノ酸残基の付加、欠失、及び/または置換によってそれぞれの親抗体15H05、ZIL1、ZIL8、ZIL9、ZIL11、ZIL69、ZIL94、ZIL154、ZIL159、もしくはZIL171のCDRと相違する、1)〜10)のバリアント
のうちの少なくとも1つをコードする核酸配列を含む。
抗体及びミモトープの誘導体は、本発明の範囲内に含まれる。抗体またはミモトープの「誘導体」は、通常はタンパク質またはペプチドの一部ではない追加的な化学的部分を含む。タンパク質またはペプチドの共有結合修飾は、本発明の範囲内に含まれる。このような修飾は、抗体またはミモトープの標的アミノ酸残基を、選択された側鎖または末端側残基と反応可能な有機誘導体化剤と反応させることにより、分子に導入することができる。例えば、当技術分野で周知されている二官能性剤による誘導体化は、抗体もしくはフラグメントまたはミモトープを水不溶性支持マトリックスまたは他の巨大分子担体と架橋させるのに有用である。
いくつかの実施形態において、主題モノクローナル抗体またはミモトープ及び担体ポリペプチドの両方を含む融合タンパク質をコードする核酸は、宿主細胞に直接導入され、細胞は、コードされる抗体または融合タンパク質の発現を誘発するのに十分な条件下でインキュベートされる。細胞は、主題核酸を導入された後、抗体またはペプチドミモトープ及び担体ポリペプチドを保有する融合タンパク質の発現を可能にするため、典型的には、通常37℃で、場合により選択下で、約1〜24時間の期間インキュベートされる。1つの実施形態において、抗体または融合タンパク質は、細胞が成長している培地の上清に分泌される。
本発明のワクチン組成物は、イヌ、ネコ、ウマ、及びヒトのような哺乳類におけるIL−31媒介性障害、例えば、掻痒状態及び/またはアレルギー状態の治療及び/またはそれに対する保護で使用することができる。本発明の医薬組成物は、非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、または静脈内投与に有用である。その他の適切な投与様式も本明細書で説明されている。
また、本発明は、哺乳類試料(限定されるものではないが、掻痒状態及び/またはアレルギー状態であることが知られているかまたはそれを有する疑いのある哺乳類からの試料を含む)中のIL−31または抗IL−31抗体を検出するための診断方法で使用するためのIL−31ミモトープ及び抗IL−31抗体も提供する。
a)配列番号157(ネコ_IL31_野生型)によって表されるネコIL−31配列のアミノ酸残基約124から135の間の領域、
b)配列番号155(イヌ_IL31)によって表されるイヌIL−31配列のアミノ酸残基約124から135の間の領域、及び
c)配列番号165(ウマ_IL31)によって表されるウマIL−31配列のアミノ酸残基約118から129の間の領域
からなる群より選択される15H05エピトープ結合領域の変異によって影響を受ける。
1)抗体15H05:可変重鎖(VH)−CDR1がSYTIH(配列番号1)、VH−CDR2がNINPTSGYTENNQRFKD(配列番号2)、VH−CDR3がWGFKYDGEWSFDV(配列番号3)、可変軽鎖(VL)−CDR1がRASQGISIWLS(配列番号4)、VL−CDR2がKASNLHI(配列番号5)、VL−CDR3がLQSQTYPLT(配列番号6)、
2)抗体ZIL1:可変重鎖(VH)−CDR1がSYGMS(配列番号13)、VH−CDR2がHINSGGSSTYYADAVKG(配列番号14)、VH−CDR3がVYTTLAAFWTDNFDY(配列番号15)、可変軽鎖(VL)−CDR1がSGSTNNIGILAAT(配列番号16)、VL−CDR2がSDGNRPS(配列番号17)、VL−CDR3がQSFDTTLDAYV(配列番号18)、
3)抗体ZIL8:VH−CDR1がDYAMS(配列番号19)、VH−CDR2がGIDSVGSGTSYADAVKG(配列番号20)、VH−CDR3がGFPGSFEH(配列番号21)、VL−CDR1がTGSSSNIGSGYVG(配列番号22)、VL−CDR2がYNSDRPS(配列番号23)、VL−CDR3がSVYDRTFNAV(配列番号24)、
4)抗体ZIL9:VH−CDR1がSYDMT(配列番号25)、VH−CDR2がDVNSGGTGTAYAVAVKG(配列番号26)、VH−CDR3がLGVRDGLSV(配列番号27)、VL−CDR1がSGESLNEYYTQ(配列番号28)、VL−CDR2がRDTERPS(配列番号29)、VL−CDR3がESAVDTGTLV(配列番号30)、
5)抗体ZIL11:VH−CDR1がTYVMN(配列番号31)、VH−CDR2がSINGGGSSPTYADAVRG(配列番号32)、VH−CDR3がSMVGPFDY(配列番号33)、VL−CDR1がSGESLSNYYAQ(配列番号34)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号35)、VL−CDR3がESAVSSDTIV(配列番号36)、
6)抗体ZIL69:VH−CDR1がSYAMK(配列番号37)、VH−CDR2がTINNDGTRTGYADAVRG(配列番号38)、VH−CDR3がGNAESGCTGDHCPPY(配列番号39)、VL−CDR1がSGESLNKYYAQ(配列番号40)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号41)、VL−CDR3がESAVSSETNV(配列番号42)、
7)抗体ZIL94:VH−CDR1がTYFMS(配列番号43)、VH−CDR2がLISSDGSGTYYADAVKG(配列番号44)、VH−CDR3がFWRAFND(配列番号45)、VL−CDR1がGLNSGSVSTSNYPG(配列番号46)、VL−CDR2がDTGSRPS(配列番号47)、VL−CDR3がSLYTDSDILV(配列番号48)、
8)抗体ZIL154:VH−CDR1がDRGMS(配列番号49)、VH−CDR2がYIRYDGSRTDYADAVEG(配列番号50)、VH−CDR3がWDGSSFDY(配列番号51)、VL−CDR1がKASQSLLHSDGNTYLD(配列番号52)、VL−CDR2がKVSNRDP(配列番号53)、VL−CDR3がMQAIHFPLT(配列番号54)、
9)抗体ZIL159:VH−CDR1がSYVMT(配列番号55)、VH−CDR2がGINSEGSRTAYADAVKG(配列番号56)、VH−CDR3がGDIVATGTSY(配列番号57)、VL−CDR1がSGETLNRFYTQ(配列番号58)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号59)、VL−CDR3がKSAVSIDVGV(配列番号60)、
10)抗体ZIL171:VH−CDR1がTYVMN(配列番号61)、VH−CDR2がSINGGGSSPTYADAVRG(配列番号62)、VH−CDR3がSMVGPFDY(配列番号63)、VL−CDR1がSGKSLSYYYAQ(配列番号64)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号65)、VL−CDR3がESAVSSDTIV(配列番号66)、または
11)VHまたはVLのCDR1、CDR2、もしくはCDR3のうちの少なくとも1つにおける1つ以上のアミノ酸残基の付加、欠失、及び/または置換によってそれぞれの親抗体15H05、ZIL1、ZIL8、ZIL9、ZIL11、ZIL69、ZIL94、ZIL154、ZIL159、もしくはZIL171と相違する、1)〜10)のバリアント
のうちの少なくとも1つを含む、抗IL−31抗体またはその抗原結合部分に結合する。
主題の治療方法及び診断方法を実施するためのキットも、本発明の範囲内に含まれる。1つの実施形態において、本発明に従うキットは、少なくとも本発明のワクチン組成物を含む。1つの実施形態において、本発明のワクチンは、通常、容器に入った凍結乾燥形態で提供することができる。別の実施形態において、本発明に従うキットは、本発明の診断方法を行うために必要な構成要素を含むことができる。例えば、本発明のキットは、その構成要素の1つとして、本明細書で説明されているIL−31ミモトープ、例えば、ネコIL−31ミモトープ、イヌIL−31ミモトープ、ウマIL−31ミモトープ、またはヒトIL−31ミモトープを含むことができる。このようなミモトープは、既に固体表面に結合していてもよい。また、本発明に従うキットは、抗体も含むことができる。標識または毒素と結合体化してもよく結合体化していなくてもよい抗体が、典型的には、緩衝液(例えば、トリス、リン酸、炭酸など)、安定化剤、殺生物剤、不活性タンパク質(例えば、血清アルブミン)などと共にキットに含まれる。概して、これらの材料は、活性抗体の量に基づいて5wt%未満で存在し、通常は、再び抗体濃度に基づいて少なくとも約0.001wt%の総量で存在する。多くの場合、活性成分を希釈するために不活性の増量剤または賦形剤を含むことが望ましく、このとき賦形剤は、組成物全体の約1wt%〜99wt%で存在することができる。一次抗体に結合可能な二次抗体がアッセイで用いられる場合、これは通常別々のバイアルに存在する。二次抗体は、典型的には、標識と結合体化し上記の抗体製剤と類似の方法で製剤化される。また、キットは概して使用説明書一式も含む。
1.1.チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞からのイヌインターロイキン31(cIL−31)の産生
インターロイキン31タンパク質は、相同種間でアミノ酸配列の保存が異なる(図1)が、I型サイトカインファミリーの他のメンバーと共通の構造アーキテクチャーを有すると考えられている(Boulay et al.2003,Immunity.Aug;19(2):159−632003;Dillon et al.2004 Nat Immunol.Jul;5(7):752−60)。このアップダウンバンドルトポロジーは、これらのサイトカインが共有する受容体認識の様式に重要である(Dillon et al.(前掲),Cornelissen et al.2012 Eur J Cell Biol.Jun−Jul;91(6−7):552−66)。異なる種間でIL−31タンパク質配列同一性が変動するため、ある種に対し産生した抗体が、他の異なるエピトープ性質及び局所的アミノ酸組成を仮定した他の種と交差反応するか予測することは不可能である。結果的に、この課題については複数の種及び発現系に相当するIL−31タンパク質の複数形態が検討された。イヌIL−31タンパク質(cIL−31)を産生して、抗体ヒットの親和性及び効力を試験するための免疫原及び試薬として使用した。CHROMOS ACE(人工染色体発現)(Chromos Molecular Systems,Inc.,Burnaby,British Columbia)を用いてシステムCHO細胞内で組換え型cIL−31を作成し、(配列番号155;イヌ_IL31)の配列(これに対応するヌクレオチド配列は(配列番号156;イヌ_IL31)である)を有する分泌イヌIL−31タンパク質を生成した。条件培地は400mlの細胞培養物(CHO細胞系)から取得し、10体積のQA緩衝液(20mMトリスpH 8.0、20mM NaCl)nに対し4.5時間透析した。透析した培地を0.2μmで濾過し、QA緩衝液で予め平衡化したSOURCE(商標)Qカラム(GE Healthcare,Uppsala,Sweden)に1ml/分で装填した。マルチステップ直線勾配を用いてタンパク質を溶出した。cIL−31の大部分はフロースルー(FT)画分に残存し、少量のcIL−31が勾配の初期に溶出した。タンパク質の同定は、ウェスタンイムノブロッティング及びトリプシン消化物の質量分析(MS)によって予め確認した。FT画分中のタンパク質を4〜5倍濃縮し、4℃のリン酸緩衝食塩水(PBS)に対し終夜透析した。PBSへの透析後にタンパク質の安定性を調べた。4℃で数日おいた後、沈殿は観察されず、タンパク質分解も観察されなかった。N−グリコシダーゼFを用いた脱グリコシル化実験の結果、SDS−PAGE上で約15kDaのシングルバンドまでタンパク質が凝縮された。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミン(BSA)を標準物質として用いたビシンコニン酸アッセイ(BCAアッセイ)を使用して決定した(ThermoFisher Scientific,Inc.,Rockford,IL)。タンパク質溶液をアリコートに分割し、スナップ凍結し(液体N2)、−80℃で保存した。
適切なエピトープ結合特性を備えた抗体の同定を補助するため、哺乳類発現系で野生型及び変異型ネコIL−31タンパク質を発現させて、親和性及び細胞ベースのアッセイで産生、精製、及び評価を行った。IL−31上の抗体11E12の結合部位については過去に説明されている(Bammert,et al.に対する米国特許第8,790,651号)。抗体15H05が認識するIL−31上の新規結合部位のキャラクタリゼーションについては、本明細書で説明されている。野生型の名称は全長ネコIL−31タンパク質であり、ネイティブアミノ酸残基に変化はない。変異型タンパク質は対応する抗体名(11E12及び15H05)により命名されており、(改変された場合に)各それぞれの抗体との結合に影響を及ぼすIL−31タンパク質のアミノ酸の変異を意味する。ネコIL−31 15H05タンパク質に必要な適切な変異の同定については、セクション1.10で説明されている。目的は、IL−31エピトープのアミノ酸を変更し、各それぞれの抗体に対する結合表現型の喪失を観察することであった。次に、スクリーニング中に比較を行って、新しい候補抗体が野生型タンパク質に結合し変異型に結合しないかを確認することができる。次に、新たな抗体ヒットを、抗体11E12または15H05と同じまたは類似のエピトープとの結合に応じてビニングすることができる。
アッセイ試薬として、及びネコの掻痒応答を誘導するin vivoチャレンジ研究に使用するため、E.coli発現宿主内で組換えネコIL−31タンパク質を生成した。E.coli内での最適な発現用にネコIL−31に相当する遺伝子を合成した。検出及び精製用にN末端側6−Hisタグを含む全長ネコIL−31遺伝子を有する発現コンストラクトを作成した。このネコIL−31タンパク質は(配列番号159;ネコ_IL−31_E_coli)(これに対応するヌクレオチド配列は(配列番号160;ネコ_IL−31_E_coli)である)によって表される。配列確認済みプラスミドを使用してE.coli BL21 DE3(Invitrogen Corp.,Carlsbad,CA)を形質転換し、次にタンパク質を発現させた。
候補mAbがイヌ及びネコのIL−31に結合する親和性を、Biacoreシステム(Biocore Life Sciences(GE Healthcare),Uppsala,Sweden)の表面プラズモン共鳴(SPR)を用いて決定した。抗体を表面に固定化する際に生じ得る異なる表面調製に関連する親和性の差を回避するため、IL−31を表面に直接結合体化させる戦略が採用された。固定化は、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)/1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)化学を用いて5μg/mLのIL−31をアミンカップリングすることによって得た。チップをエタノールアミンでクエンチし、固定化されたIL−31に結合した全ての候補mAbとの親和性を評価した。全ての曲線を1:1モデルに適合させた。1×10−11M(1E−11M)未満の親和性定数(KD)を装置による検出の定量下限未満とする。親和性測定の結果を本明細書に記載する。
阻害活性を有する候補を同定するため、イヌまたはネコいずれかの細胞ベースアッセイで、抗体のIL−31媒介性STAT3リン酸化に影響を及ぼす能力を評価した。イヌDH−82(ATCC(登録商標)CRL−10389(商標))またはネコFCWF4マクロファージ様細胞(ATCC CRL−2787)でSTAT3リン酸化を定量したDH82及びFCWF4細胞を、それぞれ10ng/mLのイヌインターフェロンガンマ(R&D Systems,Minneapolis,MN)で24時間、または125ng/mLのネコインターフェロンガンマ(R&D Systems,Minneapolis,MN)で96時間プライミングして、受容体発現を増加させた。いずれの細胞タイプも、IL−31及びmAb処置の前の2時間、血清飢餓状態にした。2つの独立した方法を用いて、全ての候補mAbについて、1μg/mLイヌまたは0.2μg/mLネコにおけるIL−31誘導性STAT3リン酸化の阻害能力を評価した。またアッセイは、イヌ及びネコのサイトカインの交差反応性と、抗体における両方の種のシグナル伝達の阻害能力の交差機能性とを実証するためにも行った。複合体形成を確実に行うため、細胞を刺激する前にmAb及びIL−31サイトカインの1時間の共インキュベートを完了させた。IL−31細胞刺激を5分間行った。STAT3リン酸化は、AlphaLISA SureFire ULTRA(商標)技術(Perkin Elmer,Waltham,MA)を用いて測定した。抗体の濃度及び純度が不明の場合は、ハイブリドーマ上清を1mg/mlのイヌIL−31または0.2mg/mlのネコIL−31と共に1時間共インキュベートした後、ハイブリドーマ上清のSTAT3リン酸化阻害能力を定性的に測定した。これらのアッセイにおける個々のモノクローナル抗体のIL−31媒介性STAT3リン酸化阻害能力によって定義されるモノクローナル抗体の効力は、抗体選択をさらに進める上でのキーとなる選択基準とみなされた。効力という用語は、これらのアッセイから計算されたIC50値を意味し、IL−31によって誘導されるシグナル伝達が最大値の半分まで減少する抗体の濃度である。本明細書で説明されている効力の増加は、IC50値の低下と相関する。
抗体を同定する目的で、マウス及びイヌを組換え型イヌIL−31(配列番号155)で免疫化した。酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を用いて免疫動物の血清抗体価を定量した。イヌまたはネコのIL−31(50ng/ウェル)をポリスチレンマイクロプレートに固定化し、捕捉抗原として使用した。免疫動物からの血清を0.05% tween−20(PBST)を含むリン酸緩衝食塩水で希釈した。抗IL−31抗体の存在を、適切なHRP標識二次抗体で検出した。発色基質(SureBlue Reserve TMB 1−Component Microwell Peroxidase Substrate(KPL,Inc.,Gaithersburg,MD))を添加し、室温(RT)で10分間インキュベートした後、100μLの0.1N HClを添加して反応を停止した。各ウェルの吸光度を450nmの光学密度(OD)で定量した。ELISAを用いて、イヌ及びネコのIL−31への結合能力によって抗体を選択した。場合によっては、ネコIL−31タンパク質の変異型形態を捕捉抗原として用いたELISAを使用して、選択時にさらなるキャラクタリゼーションを実施した。IgGの可変重鎖(VH)及び可変軽鎖(VL)に相当するRNA転写物の配列分析のために、所望の結合及び阻害特性を備えた抗体を産生する細胞を選択した。
抗体可変ドメインは、抗原結合を担当する。完全可変ドメインをそれぞれの定常領域に移植した場合、抗体のIL−31免疫原への結合能力はほとんどまたは全く影響を受けないことが予想される。重鎖及び軽鎖可変領域の正しい配列が同定されたことを同時に確認し、均質な材料を生成するため、発現ベクターを、哺乳類発現系で組換え型のキメラ型抗体または完全イヌ抗体を生成するように設計した。ここで説明するキメラ型抗体は、ネコまたはイヌのIgG分子のそれぞれの重鎖及び軽鎖の定常領域に移植された宿主種抗体からの可変配列(CDR及びフレームワークの両方)からなる(例えば、マウス可変配列:イヌ定常領域はマウス:イヌキメラ型と称される)。ここで説明する完全イヌ抗体は、イヌIgG分子のそれぞれの重鎖及び軽鎖の定常領域に移植された宿主種抗体(イヌ)からの可変配列(CDRとフレームワークの両方)からなる。選択した抗体の可変重鎖(VH)配列及び可変軽鎖(VL)配列のために合成DNA配列を構築した。これらの配列は、ユニークな制限エンドヌクレアーゼ部位と、Kozakコンセンサス配列と、哺乳類細胞系からの組換え型抗体の発現及び分泌を促進するためのN末端側分泌リーダーとを含む。
抗薬物抗体(ADA)の生成は、モノクローナル抗体を含めた任意の生物治療用タンパク質の有効性の喪失と関連する可能性がある。網羅的な文献評価により、モノクローナル抗体の種分化はmAbが免疫原性になる傾向を低減し得ることが示されているが、免疫原性の完全ヒトmAb及び非免疫原性のキメラmAbの例も見出され得る。本明細書で提供する抗IL−31モノクローナル抗体のADA形成に関連するリスクを軽減する一助とするため、ネコ化戦略が採用された。このネコ化戦略は、CDR移植に最も適切なネコ生殖系列抗体配列を同定することに基づく。可変重鎖及び軽鎖両方において全ての利用可能なネコ生殖系列配列を詳細に分析した後に、マウスmAbに対する相同性に基づいて生殖系列候補を選択し、マウスmAb前駆細胞からのCDRを使用してネイティブネコCDRを置き換えた。目的は、ネコ抗体フレームワークを用いて高い親和性及び細胞ベース活性を保持して、in vivoでの免疫原性の潜在可能性を最小限に抑えることであった。ネコ化mAbを発現させ、細胞ベースアッセイでネコ化mAbのネコIL−31に対する親和性と効力とをキャラクタリゼーションした。ネコ化抗体がIL−31への結合能力を喪失した場合、系統的な精査を行って、1)機能喪失の原因となる鎖と、2)機能喪失の原因となるフレームワークと、3)機能喪失の原因となるアミノ酸(複数可)とを同定した。
ネコ化15H05 1.1 FW2を、さらなるキャラクタリゼーション用の抗体を均質に供給する安定した細胞系を生成するための候補として選択した。細胞系産生のためのネコ化重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子を、それぞれGSプラスミドpEE 6.4及びpEE 12.4(Lonza,Basel,Switzerland)内でクローンした。得られたプラスミドを製造業者のプロトコルに従って消化させ、共にライゲーションして単一の哺乳類発現プラスミドを形成した。ZTS−927において、重鎖は、(配列番号121;FEL_15H05_VH1)(これに対応するヌクレオチド配列は(配列番号122;FEL_15H05_VH1)である)とネコIgG重鎖定常領域(配列番号171;ネコ_HC_アレルA_wt)(これに対応するヌクレオチド配列は(配列番号172;ネコ_HC_アレルA_wt)である)との組合せである。ZTS−927において、軽鎖は、(配列番号135;FEL−15H05−VL1_FW2)(これに対応するヌクレオチド配列は(配列番号136;FEL−15H05−VL1_FW2)である)とネコIgG軽鎖定常領域(配列番号175;ネコ_LC_カッパ_G_マイナス)(これに対応するヌクレオチド配列は(配列番号176;ネコ_LC_カッパ_G_マイナス)である)との組合せである。ZTS−361において、重鎖は、(配列番号121;FEL_15H05_VH1)(これに対応するヌクレオチド配列は(配列番号122;FEL_15H05_VH1)である)とネコIgG重鎖定常領域(配列番号173;ネコ_HC_アレルA_1)(これに対応するヌクレオチド配列は(配列番号174;ネコ_HC_アレルA_1)である)との組合せである。ZTS−361において、軽鎖は、(配列番号135;FEL−15H05−VL1_FW2)(これに対応するヌクレオチド配列は(配列番号136;FEL−15H05−VL1_FW2)である)とネコIgG軽鎖定常領域(配列番号175;ネコ_LC_カッパ_G_マイナス)(これに対応するヌクレオチド配列は(配列番号176;ネコ_LC_カッパ_G_マイナス)である)との組合せである。
抗体が認識するIL−31のエピトープについて知ることは、抗体がサイトカインのIL−31Ra:OSMR共受容体への結合を中和するメカニズムを理解する上で不可欠である。加えて、エピトープを知ることで、(限定されるものではないが)抗体結合親和性の最適化が可能になり、また、分析用捕捉試薬として、及び関連する焦点を絞った免疫応答を誘発するサブユニットワクチンとして非常に有用であり得るペプチドエピトープミメティック(ミモトープ)の設計が可能になる。CLIPS(Chemical Linkage of Peptides onto Scaffolds)技術(Timmerman et al.J Mol Recognit.2007;20(5):283−299)を用いたマルチステッププロセスを使用して、mAb 15H05(Pepscan,Lelystad Netherlands)のパラトープに結合可能なペプチドを同定及び最適化した。イヌ及びネコのIL−31タンパク質に対するmAb 15H05の親和性が高い(図2、MU−15H05)ことから、いずれのIL−31種の一次配列もこの試みに関連すると考えられた。イヌIL−31タンパク質に相当するペプチドマイクロアレイライブラリーを作成し、間接ELISAを用いたmAb 15H05に結合可能なペプチドの同定に使用した。一次アミノ酸配列がIL−31上のmAb 15H05の結合領域に相当するペプチドを同定した後に、焦点を絞った完全置換分析を実施して、IL−31の一セグメントに相当するペプチドを使用し、このmAb 15H05結合領域の12個のアミノ酸の各々を各位置において19個の他の可能なアミノ酸残基で置き換えた。この分析は、mAb 15H05結合に関与するIL−31上のキーとなるアミノ酸残基を同定するために必須であり、また抗体結合の強化につながるイヌ一次配列上の置換位置についても実証した。
mAbs 15H05及び11E12が結合するIL−31エピトープをさらにキャラクタリゼーションするため、biacoreを用いて遮断実験を行い、IL−31タンパク質を含む表面を生成してから抗体を順次加えた。図7は、11E12または15H05の捕捉後における各抗体のIL−31との相対的結合を示している。HBS−EP(アッセイ緩衝液)と表示された列は、競合なしに単独でIL−31表面に結合する各抗体から得られた最大信号を示す。図7Aは、マウス15H05及び11E12抗体のイヌIL−31との競合結合データを示している。これらの結果は明らかに、抗体15H05及び11E12が互いの存在下でイヌIL−31に結合可能であることを示しており、これにより、これらの抗体がタンパク質上の異なるエピトープを認識したことが示される。図7Aに関連するセンサーグラムは、この新たに形成されたbiacore表面上でいずれの抗体の解離速度も非常に遅く、そのため、同じ抗体を加えても結合部位の追加的な占有が生じ得ないことを示している(データは示されず)。
IL31Ra及びOSMRサブユニットからなるヒトIL−31ヘテロマー受容体共複合体は、JAK−STAT経路のIL31媒介性細胞間活性化に必要であり、アトピー性皮膚疾患に関与していることが示された(Dillon et al.2004 Nat Immunol.Jul;5(7):752−60;Dreuw et al.2004 J Biol Chem.279:36112−36120;及びDiveu et al.2004 Eur Cytokine Netw.15:291−302)。ヒトIL−31 Raサブユニットはその後、IL−31が細胞表面受容体と接触しているときに生じる最初の結合事象として説明され、この事象は、OSMRの動員及びその後の高親和性共受容体複合体の形成にとって必須条件である(Le Saux et al.2010 J Biol Chem.Jan 29;285(5):3470−7)。本明細書では、ネコIL−31タンパク質がOSMR及びIL−31 Raの両方に独立的に結合可能であるという根拠について説明する。この観察結果は新規であり、IL−31タンパク質がどのようにIL−31Ra:OSMR共受容体と相互作用するかについての理解に対し、また、IL−31が個々のサブユニットと独立的に相互作用する際のIL−31の生物学的役割に対し、重要な意義を有する。
抗体のその標的を効果的に中和する能力は、適切な親和性を備えた標的タンパク質上の関連するエピトープへの結合と、in vivo効力への外挿が可能な細胞ベースアッセイでの効力とを調べることにより、in vitroで評価することができる。上記は、マウス前駆細胞mAb 11E12及び15H05から生成された2系列の抗体をキャラクタリゼーションするために取られたステップである。セクション1.7では、ネコ及びイヌのIL−31に対し元のマウスモノクローナル抗体と同等の親和性が得られたmAb 11E12及び15H05のマウス:ネコキメラ型形態の生成について説明している(図2A)。また、11E12及び15H05のマウス:ネコキメラ型形態は、イヌ及びネコのマクロファージ細胞におけるネコIL−31誘導性pSTAT3シグナル伝達の阻害を示す同等のIC50値も得た(図3)。セクション1.8のネコ化プロセス中に、マウスmAb 11E12はネコ化バージョン(ネコ11E12 1.1)に変換され、続いてイヌ及びネコのIL−31に対する親和性を喪失し(図3)、イヌ及びネコの細胞内でのネコIL−31シグナル伝達に対する効力を喪失した(図3)。セクション1.8で説明したネコ化11E12及び15H05抗体を最適化する前に、関心対象となったのは、ネコ曝露モデルにおいてこれらの予備的なネコ化及びキメラ型形態のネコIL−31掻痒活性を中和する能力について理解することであった。関心対象となったのは、これらの異なる抗体が掻痒の中和に及ぼす薬力学的効果、そして有効性に影響を及ぼし得る親和性、細胞効力、またはエピトープ認識との任意の相関を理解することであった。掻痒チャレンジモデルにおいてin vivo有効性と相関する一連の細胞効力を先に進めることで、in vitroアッセイを用いてさらなる必要な最適化を予測できると考えられた。
上記のマウス:ネコ15H05キメラ型を用いた肯定的な有効性の結果に基づき、ネコ化15H05の親和性及び効力を増加させるためのさらなる作業を行った(上記のセクション1.8で説明)。ネコ15H05 1.1抗体内のネコ可変軽鎖フレームワークを系統的に置換することにより、マウス15H05と比較してネコ及びイヌ両方のIL−31に対する親和性が増加したネコ15H05 1.1 FW2の同定につながる(図2)。ネコ15H05 1.1 FW2の重鎖及び軽鎖を単一のプラスミド内で組み合わせることにより、HEK及びCHO発現系からの産生後にZTS−927及びZTS−361抗体が形成される。単一のプラスミドからの発現から生じた両抗体の親和性及び効力は、それぞれ図2及び3にも記載されている。
2.1. 抗体15H05結合に関与するイヌIL−31上のアミノ酸残基
本出願のセクション1.10で説明されているように、図12で囲まれているアミノ酸を包含するイヌIL−31タンパク質の完全置換スキャンを実施した。全長タンパク質において、このIL−31セクション内で説明されている各位置を他の可能な19個のアミノ酸のうちの1個で個別に置き換え、間接ELISAを用いて抗体15H05の結合を評価した。結合に影響を及ぼさないこれらの置換を行ったところ、ELISAシグナルはIL−31タンパク質と同等(またはそれ以上)となったが、抗体結合に影響を及ぼす置換を行ったところ、アッセイのシグナルは低く(またはゼロに)なった。図12で詳述されているように、イヌIL−31上のいくつかの位置は、示されたアミノ酸のある特定の置換(配列番号155;124、125、129、及び132〜135位)を許容したが、その他の置換は許容しなかった(配列番号155;126、127、128、130、及び131位)。比較のため、ネコ(配列番号157)、ウマ(配列番号165)、及びヒトIL−31(配列番号181)上の対応する領域が示されている。イヌIL−31における変異の観察結果を、他の種に対し推定して相同ペプチドを設計することができる。イヌIL−31上のエピトープ領域をこのように微細に位置マッピングしたことにより、抗体15H05が認識するIL−31タンパク質上の結合部位を模倣する線状及び拘束性両方のペプチドの設計が可能になった。セクション1.10で説明されているネコIL−31モデル(図6B)と併せたこれらの結果は、mAb 15H05が認識するエピトープが、サイトカインの第4のヘリックスドメインにつながるランダムコイルの収束を形成するアミノ酸の連続的な領域であることを示すものである。このエピトープを表現することによって、線状及び拘束性両方のペプチド表現に対するmAb 15H05の結合が可能になり、拘束性形態に関連する親和性が高くなる。上記の変異データ(セクション1.12)は、共受容体複合体との結合に関するIL−31タンパク質の表面上のこのエピトープ(及びBammert et al.に対する米国特許第US8,790,651号で過去に説明されている11E12エピトープ)の重要な位置付けをさらに強調するものである。
前述のように、ペプチドエピトープミメティック(ミモトープ)の設計は、IL−31上の中和エピトープに向けられた動物の抗体を生成するために、分析用捕捉試薬として、及び関連する焦点を絞った免疫応答を誘発するサブユニットワクチンとして、非常に有用である。この目標に向けて、イヌ及びネコのペプチドを設計し、抗体ZTS−927に対する親和性と、ネコFCFW4細胞上のIL−31媒介性受容体シグナル伝達を阻害する抗体ZTS−361の能力を遮断する能力とについてキャラクタリゼーションを行った。抗体ZTS−927及びZTS−361(いずれもマウス抗体15H05からのCDRを含む)の構築については、上記のセクション1.9.で説明されている。ペプチドZTS−561は、配列番号155の121〜138位に対応するアミノ酸配列N−TEISVPADTFERKSFILT−Cを含み、位置番号132におけるシステイン(C)からアルギニン(R)への置換を伴う。また、ペプチドZTS−561は、遊離チオール基を用いた結合体化化学を促進するためにN及びC末端側システインも含む。ペプチドZTS−562は、配列番号155の122〜135位に対応するアミノ酸配列N−EISVPADTFERKSF−Cを含み、位置番号132におけるシステイン(C)からアルギニン(R)への置換を伴う。また、ペプチドZTS−562は、遊離チオール基を用いた結合体化化学を促進するためにN及びC末端側システインも含む。ペプチドZTS−563は、配列番号157の121〜138位に対応するアミノ酸配列N−AKVSMPADNFERKNFILT−Cを含み、位置番号138におけるアラニン(A)からスレオニン(T)への置換を伴う。また、ペプチドZTS−563は、遊離チオール基を用いた結合体化化学を促進するためにN及びC末端側システインも含む。ペプチドZTS−564は、配列番号155の121〜138位に対応するアミノ酸配列N−TEISVPADTFERKSFILT−Cを含む。また、ペプチドZTS−564は、遊離チオール基を用いた結合体化化学を促進するためにN及びC末端側システインも含む。CLIPS技術(Timmerman et al.J Mol Recognit.2007;20(5):283−299)を用いたマルチステッププロセスを使用して、mAb 15H05(Pepscan,Lelystad Netherlands)のパラトープに結合可能なこれらの4つのペプチドを同定及び最適化した。免疫原を生成する目的で、これらの4つのペプチド(図13Aに示す)を、標準的な架橋化学を用いて、ジフテリア毒素(CRM197)の不活性変異型(無毒性)形態である担体タンパク質と独立的に結合体化させた。親和性評価のため、各ペプチドを独立的にbiacore表面に固定化し、ネコ化抗IL−31 15H05 mAb(ZTS−927)のKDを定量した(図13B)。4つのペプチド全てがナノモルの親和性でZTS−927に結合した。このことは、これらが全長IL−31上の結合部位を綿密に表現していることを示すものである。各ペプチドの効力を評価するため、結合体化ペプチドまたは非結合体化ペプチドの用量滴定を、0.2μM(6.5μg/ml)のmAb ZTS−361と共に37℃で1時間共インキュベートし、その後にネコIL−31をFCWF−4(ネコマクロファージ様細胞)に添加した。IC50値は、ペプチド濃度の増加(x軸)と、ネコFCWF−4マクロファージ内のIL−31タンパク質媒介性STAT3リン酸化のmAb ZTS−361阻害に結合しこれを遮断するペプチドの能力として定義されるパーセント効果(y軸)とを用いて計算した。ペプチドZTS−564は溶液中の溶解度が低減しており、そのために結合体化が非効率になり、エピトープ密度が低くなり、効力が不十分だった可能性がある。ペプチドZTS−561は、結合体形態では効力が不十分だったものの、非結合体化形態では良好な効力を維持した(IC60約1.7μg/ml)。ZTS−562及びZTS−563はいずれも非結合体化の場合に優れた効力を示し、それぞれIC50は1.046μg/ml及び1.742μg/mlであった。結合体化した後の効力はおよそ3倍減少し、ZTS−562及びZTS−563のIC50はそれぞれ3.024μg/ml及び3.384μg/mlとなった(図13B)。mAb ZTS−361のIL−31タンパク質への高親和性結合を遮断するこれらのペプチドの能力は非常に有望であり、IL−31上の関連するエピトープのエピトープミメティック(さらにIL−31 15H05ミモトープと称される)としての有用性を支持するさらなる証拠が得られた。これらのIL−31 15H05ミモトープに対し、抗IL−31免疫応答を誘発する免疫原としての有用性をさらに調べた。
免疫原性試験を行って、CRM−197結合体化IL−31 15H05ミモトープにおける、抗体15H05が結合し、サイトカインのIL−31Ra:OSMR共受容体活性化能力を中和するIL−31タンパク質上の関連領域に向けて駆動されるエピトープ特異的免疫応答を生成する能力を評価した。試験設計を図14に示す。純血種のオスビーグル犬に、ZA−01をアジュバント添加した結合体化IL−31 15H05ミモトープを皮下投与した。下の図表は、群ごとの実験設計を示している。ZA−01アジュバントCRM−197のみ(T01)及びZA−01中のCRM−197結合体化ネコIL−31(配列番号159;ネコ_IL−31_E_coli)(これに対応するヌクレオチド配列は(配列番号160;ネコ_IL−31_E_coli)である)(T02)を含むものを対照群に含めた。10μg/用量の各アジュバント添加ミモトープまたは対照を、0、28、及び56日目に皮下投与した(20μg/ml溶液中の0.5ml)。血清用の血液は、0日目(投与前)、7、12、28日目(投与前)、35、42、49、56日目(投与前)、63、70、77、及び84日目に採取した。加えて、35日目及び84日目に、各動物からおよそ40mlの血液をリチウムヘパリンチューブに収集し、標準的な方法を用いてPBMC単離用に処理した。PBMCを単離後、抗原特異的B細胞のさらなる評価を行うまで凍結保存した。
上記のセクション2.3に示された各試験日の血清力価を各動物に対し評価した。力価は、全長IL−31タンパク質をそれぞれのアッセイの捕捉材料として使用する間接ELISAを用いて定量した。各試験群からの血清に対し、ネコ、ネコ15H05変異型、イヌ、ウマ、及びヒトのIL−31タンパク質への結合をアッセイした。目的は、ネコIL−31タンパク質(配列番号159;ネコ_IL−31_E_coli)または15H05ペプチドミモトープが、相互に様々なアミノ酸配列同一性を有する複数種のIL−31(図1A)に対し誘発する免疫応答を理解することであった。処置群2(全長ネコIL−31 CRM)は、タンパク質配列全体にまたがる複数のエピトープに対する適応免疫応答を表す。完全タンパク質を免疫原として使用すると、IL−31の生体活性に対し中和性である抗体も非中和性である抗体も生成される。IL−31シグナル伝達に対する中和抗体の同定について説明している過去のマウス研究では、このような中和抗体のパーセンテージが小さいことを示しており、そのため、全長タンパク質に対するポリクローナル応答の大部分は非中和タイプのものとなる(Bammert, et al.に対するUS8790651)。ワクチンのアプローチとしては、IL−31に対する非中和抗体が生成されることで安全性及び有効性に悪影響が及ぶ恐れがある。非中和抗体により、抗体サイトカイン複合体が結合するために循環中の生体活性IL−31の量が増加する可能性がある。このような複合体は、IL−31の単量体形態または凝集形態が循環中に存在する可能性をもたらし、それにより、IL−31の受容体結合部分がIL−31:OSMR共受容体と相互作用する可能性が生じ得る。循環中のIL−31の増加に起因するpSTATシグナル伝達の増加により、アトピー性皮膚炎のような疾患状態の掻痒活性が悪化する(Gonzales et al.Vet Dermatol.2013 Feb;24(1):48−53.e11−2)。
上記のように、試験の35及び84日目にPBMCを分離する目的で血液を採取した。ロバストな15H05エピトープ指向性応答が見られた(図15A及び15B)ことから、ZTS−563 CRM(ネコミモトープ)をワクチン接種したT05イヌ1頭からのPBMCを使用して、抗体陽性B細胞のさらなる評価を行った。ビーズに結合させた抗イヌIgG Fc抗体を用いて、活性化メモリーB細胞に対し、抗体を分泌する細胞をスクリーニングした。同時に、分泌されたIgGに対し、野生型ネコIL−31に結合する能力及びネコIL−31 15H05変異型に結合する能力を評価した。これらの一次スクリーニングの結果によって、このPBMC細胞集団から7つのヒットを選択する。これらの7つのヒットのうち、3つは15H05変異型に結合しなかった。このことは、これらのB細胞が、IL−31 15H05ミモトープZTS−563で免疫化した結果として15H05エピトープを最も綿密に認識する抗体を作製していることを示すものである(データは示されず)。これらの7つのヒットに対する可変重鎖及び軽鎖をシークエンシングした後、本明細書で先に説明したように、組換え型完全イヌバージョンを構築し、HEK細胞内で発現させ、精製した。これらの7つの組換え型イヌIgGの再スクリーニングによって、ネコIL−31タンパク質への結合を保持した1つのヒット(ZIL1)のみが得られた(図4)。さらに、ELISA及びBiacore法を使用したところ、ZIL1のIL−31 15H05変異型への結合は減少しており、このことから、この抗体が抗体15H05としての共通のエピトープ領域に結合することが示される。セクション1.6及び図4(ZIL8〜ZIL171)におけるイヌB細胞に直接由来するさらなるヒットは、全長ネコIL−31で免疫化したイヌからのもの、及び本明細書で先に説明されている他の組織源からのものであった。ZIL1抗体のみが、ペプチドミモトープのワクチン接種後のPBMCに由来するものであった。
IL−31 15H05ミモトープは、マウス前駆細胞mAb 15H05からのCDRが認識するIL−31タンパク質上の結合部位を表す。前述のように、製造全体にわたって抗体産生プロセスをモニターするには、ELISA(またはその他の)アッセイ形式で使用するためのこのような試薬を有することが望ましい。本明細書では、説明されているこのようなミモトープの有用性は、抗IL−31抗体の生産ロットを行う際に、生産された抗体の同一性及び量を検証するための分析アッセイでペプチドミモトープを使用するといった有用性であると考えられる。
本明細書ではさらに、説明されているペプチドミモトープは、アトピー性皮膚炎のようなIL−31媒介性障害に対する治療薬で治療した後の宿主における循環抗体の量を測定するための分析アッセイ試薬として使用されることが考えられる。動物からの体液を、固体表面に結合しているミモトープに直接添加し、次いで適切な二次検出試薬を添加して、抗体のレベルを定量化する。加えて、ミモトープを使用して、アッセイで検出するために標識された抗体を捕捉するというアッセイ設計がここでは考えられる。この捕捉された抗体は、結合したミモトープに対し、宿主種のネイティブ循環IL−31の親和性よりも低い親和性を有すると考えられる。この実施形態において、宿主種に由来する液のインキュベートは、固体表面に繋留した標識抗体:ミモトープ複合体と共にインキュベートされる。宿主種に由来する試験液中にIL−31が存在すれば抗体に対する親和性がより高いため、標識抗体は固体表面から遊離し、洗浄ステップ中に除去され得る。したがって、試験液中のIL−31レベルは、ミモトープ結合表面に現れるシグナルの欠如と相関する可能性がある。このようなアッセイは、診断試験としての使用のための研究または臨床設定でIL−31を測定するのに有用であると考えられている。
セクション2.3で説明されている試験設計のようにして、純血種の去勢オスビーグル犬を用いて第2の血清学試験を実施し、ただしこの試験では異なるミモトープを比較した。純血種のオスビーグル犬に、ZA−01でアジュバント添加した結合体化IL−31ミモトープを皮下投与した。ZA−01中のCRM−197結合体化イヌIL−31(配列番号155;イヌ_IL−31)(これに対応するヌクレオチド配列は(配列番号156;イヌ_IL−31)である)(T01)を含むものを対照群に含めた。10μg/用量の各アジュバント添加ミモトープまたは対照を、0、28、及び56日目に皮下投与した(20μg/ml溶液中の0.5ml)。血清用の血液は、−1、0日目(投与前)、14、28日目(投与前)、42、56日目(投与前)、70、及び84日目に採取した。加えて、−1、35、及び63日目に、各動物からおよそ40mlの血液をリチウムヘパリンチューブに収集し、標準的な方法を用いてPBMC単離用に処理した。PBMCを単離後、抗原特異的B細胞のさらなる評価を行うまで凍結保存した。
セクション2.3で説明されている試験設計のようにして、実験用ネコを用いて血清学試験を実施し、ただしこの試験ではネコ及びウマのミモトープを比較した。実験用ネコに、糖脂質アジュバントBay R1005(N−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−β−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカノイルアミドヒドロアセテート)及びCpGオリゴヌクレオチドを含む混合物をアジュバント添加した結合体化IL−31ミモトープを皮下投与した。糖脂質アジュバントBay R1005(N−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−β−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカノイルアミドヒドロアセテート)及びCpGオリゴヌクレオチドを含むアジュバント混合物中にCRM−197結合体化ネコIL−31(配列番号157;ネコ_IL31_野生型)(これに対応するヌクレオチド配列は(配列番号158;ネコ_IL−31_野生型)である)を含む対照群を含めた。(T01)10μg/用量の各アジュバント添加ミモトープまたは対照を0、28、及び56日目に皮下投与した(20μg/ml溶液の0.5ml)。血清用の血液は、−14、0日目(投与前)、28日目(投与前)、42、56日目(投与前)、70、及び84日目に採取した。加えて、35及び63日目に、各動物からおよそ40mlの血液をリチウムヘパリンチューブに収集し、標準的な方法を用いてPBMC単離用に処理した。PBMCを単離後、抗原特異的B細胞のさらなる評価を行うまで凍結保存した。試験処置群の概要を図18Aに示す。ZTS−563(T02)については、以前のイヌ血清学試験で使用した免疫原として本明細書のセクション2.4で説明されている。ZTS−563は、CRM−197と結合体化したmT2a拘束性15H05ミモトープである。T03(ZTS−418)は、ウマの配列を有する15H05ミモトープである(図16Aにある相同のイヌバージョンZTS−420と比較されたい)。処置群4はZTS−423であり、ネコIL−31配列を有するセクション2.8で説明されているBCヘリックスを表すミモトープペプチドである。処置群5はZTS−422であり、アミノヘキサン酸(Ahx)mT2bリンカーを有するネコ15H05ミモトープである。図18Bは、間接ELISAを用いた−14、42、及び84日目における全長ネコIL−31に対する処置群T01、T02、T04、及びT05の血清抗体応答の結果を示している(T03にはネコIL−31タンパク質に対するCRARが認められなかった(データは示されず))。ここでもまた、全長IL−31タンパク質(T01)の結合体形態はネコにおいて最も低い抗体応答を示し、全長IL−31に対する力価は試験期間中1:20000を超えなかった。T02(ZTS−563)は、試験全体にわたり中程度の応答を示し、84日目まで用量依存的に増加した。このことから、このネコ15H05エピトープの表現が好適なワクチンであり得ることが示される。ZTS−423(T04)の3回投与後のネコにおける全長ネコIL−31タンパク質に対する平均力価は、用量依存的に増加し、2回目及び3回目の投与後に1:100,000超に達した。これは、関連性の高いエピトープ領域に対する著明な免疫応答を示すものである。また、AhX mT2bリンカーを有する15H05ミモトープを表すZTS−422(T05)も、ネコにおいてロバストな免疫応答を示し、力価は2回目及び3回目の投与後に1:100000を超えた。この形態の15H05エピトープは、明らかにIL−31タンパク質のこの領域の適切な表現であり、in vivoのIL−31活性を中和するための有望なワクチンミモトープとなる。
本明細書では、由来種のアミノ酸に対応する固有の配列を有するIL−31タンパク質(ミモトープ)上のエピトープにおけるいくつかのペプチド表現が説明されている。ワクチン設計の最終的な目的は、免疫系が認識しロバストで特異的な応答を生成するエピトープを描写することである。ワクチン設計は、限定されるものではないが、CRM−197のような担体タンパク質を添加することや、アジュバントを用いた製剤化によって促進される。本明細書では、結合する抗体の特性に基づいて同定されたエピトープの例が説明されている。キーとなるエピトープは、抗体が結合したときに、さらにIL−31RA:OSMR受容体複合体を係合させることができず、そのため細胞培養液中でまたはin vivoでpSTATシグナル伝達を誘発することができないIL−31タンパク質上の領域である。そのため、IL−31媒介性受容体シグナル伝達の遮断は、アトピー性皮膚炎のようなIL−31媒介性障害を防止及び/または治療予防するための1つのアプローチである。
本出願のセクション1.6で説明されている方法のようにCRM−197と結合体化した全長ウマIL−31(配列番号165;ウマ_IL−31)(これに対応するヌクレオチド配列は(配列番号166;イヌ_IL−31)である)でマウスを免疫化した。本明細書で説明されている3つのエピトープ領域を表すビオチン結合ペプチドをバイオレイヤー干渉結合アッセイ(Octet,ForteBio)用に設計した。これらのペプチドについては、図21Aで説明されている。各ペプチドは、N末端側ビオチンと、図面内で太字の下線付きテキストで注釈が付された3アミノ酸スペーサー配列(GSG)とを含む。配列番号165からの対応するアミノ酸配列位置番号も図面に示されている。15H05ミモトープは、ジスルフィド結合による環化を促進するために2つの末端側システイン残基(これも太字及び下線で強調表示されている)を含む。図21Bは、バイオレイヤー干渉法の結果を示しており、この方法では、図21Aで説明されているペプチドをストレプトアビジンコーティングピンに固定化し、次いでこれを使用して、マウス抗ウマIL−31または対照マウス血清の複数の希釈物をプローブする。対照マウス血清は、無関係のタンパク質をワクチン接種したマウスからの血清とした。応答(ここでは、抗血清会合から120秒後のシグナルの振幅として説明される)は、図面のy軸に表される。これらのデータから、完全ウマIL−31タンパク質上のエピトープ提示から生じる免疫応答を評価することができる。さらに、このような免疫応答が認識するこれらのIL−31ミモトープの能力は、結合によって評価することができる。これらのデータは、説明されている3つのミモトープペプチド(15H05、BCヘリックス、及びAヘリックス)の全てが、in vivoでのウマIL−31タンパク質の処理及び提示から、関連する免疫原として認識されることを示すものである。Aヘリックス以外の各ミモトープに対する対照血清の結合で最小限のシグナルが観察され、Aヘリックスに対する結合ではいくらかの希釈依存的シグナルが示された。全長タンパク質に対する免疫応答を誘発する、本明細書で説明されているミモトープの提示と同様、この実験は、これらのエピトープの相互的検証を説明するものであり、ミモトープに対するタンパク質からの免疫応答が検証されている。
Claims (40)
- IL−31媒介性障害に対し哺乳類を免疫化及び/または保護するためのワクチン組成物であって、
担体ポリペプチドと、ネコIL−31ミモトープ、イヌIL−31ミモトープ、ウマIL−31ミモトープ、及びヒトIL−31ミモトープからなる群より選択される少なくとも1つのミモトープとの組合せ、ならびに
アジュバントを含む、前記ワクチン組成物。 - 前記イヌIL−31ミモトープが、アミノ酸配列SVPADTFECKSF(配列番号186)、SVPADTFERKSF(配列番号187)、NSSAILPYFRAIRPLSDKNIIDKIIEQLDKLKF(配列番号192)、APTHQLPPSDVRKIILELQPLSRG(配列番号196)、TGVPES(配列番号200)、もしくは抗IL−31結合を保持するこれらのバリアントである、及び/またはその一部としてこれらの配列のいずれかを含む、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記ネコIL−31ミモトープが、アミノ酸配列SMPADNFERKNF(配列番号188)、NGSAILPYFRAIRPLSDKNTIDKIIEQLDKLKF(配列番号193)、APAHRLQPSDIRKIILELRPMSKG(配列番号197)、IGLPES(配列番号201)、もしくは抗IL−31結合を保持するこれらのバリアントである、及び/またはその一部としてこれらの配列のいずれかを含む、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記ウマIL−31ミモトープが、アミノ酸配列SMPTDNFERKRF(配列番号189)、NSSAILPYFKAISPSLNNDKSLYIIEQLDKLNF(配列番号194)、GPIYQLQPKEIQAIIVELQNLS KK(配列番号198)、KGVQKF(配列番号202)、もしくは抗IL−31結合を保持するこれらのバリアントである、及び/またはその一部としてこれらの配列のいずれかを含む、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記ヒトIL−31ミモトープが、アミノ酸配列SVPTDTHECKRF(配列番号190)、SVPTDTHERKRF(配列番号191)、HSPAIRAYLKTIRQLDNKSVIDEIIEHLDKLIF(配列番号195)、LPVRLLRPSDDVQKIVEELQSLSKM(配列番号199)、KGVLVS(配列番号203)、もしくは抗IL−31結合を保持するこれらのバリアントである、及び/またはその一部としてこれらの配列のいずれかを含む、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記ミモトープが、哺乳類のIL−31タンパク質とその共受容体との相互作用に関与する前記IL−31タンパク質上の領域に特異的に結合する抗IL−31抗体またはその抗原結合部分に結合する、請求項1〜5のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記抗体の前記領域への前記結合が、以下:
a)配列番号157(ネコ_IL31_野生型)によって表されるネコIL−31配列のアミノ酸残基約124から135の間の領域、
b)配列番号155(イヌ_IL31)によって表されるイヌIL−31配列のアミノ酸残基約124から135の間の領域、及び
c)配列番号165(ウマ_IL31)によって表されるウマIL−31配列のアミノ酸残基約118から129の間の領域
からなる群より選択される15H05エピトープ結合領域の変異によって影響を受ける、請求項6に記載のワクチン組成物。 - 前記ミモトープが、以下の相補性決定領域(CDR)配列の組合せ:
1)抗体15H05:可変重鎖(VH)−CDR1がSYTIH(配列番号1)、VH−CDR2がNINPTSGYTENNQRFKD(配列番号2)、VH−CDR3がWGFKYDGEWSFDV(配列番号3)、可変軽鎖(VL)−CDR1がRASQGISIWLS(配列番号4)、VL−CDR2がKASNLHI(配列番号5)、VL−CDR3がLQSQTYPLT(配列番号6)、
2)抗体ZIL1:可変重鎖(VH)−CDR1がSYGMS(配列番号13)、VH−CDR2がHINSGGSSTYYADAVKG(配列番号14)、VH−CDR3がVYTTLAAFWTDNFDY(配列番号15)、可変軽鎖(VL)−CDR1がSGSTNNIGILAAT(配列番号16)、VL−CDR2がSDGNRPS(配列番号17)、VL−CDR3がQSFDTTLDAYV(配列番号18)、
3)抗体ZIL8:VH−CDR1がDYAMS(配列番号19)、VH−CDR2がGIDSVGSGTSYADAVKG(配列番号20)、VH−CDR3がGFPGSFEH(配列番号21)、VL−CDR1がTGSSSNIGSGYVG(配列番号22)、VL−CDR2がYNSDRPS(配列番号23)、VL−CDR3がSVYDRTFNAV(配列番号24)、
4)抗体ZIL9:VH−CDR1がSYDMT(配列番号25)、VH−CDR2がDVNSGGTGTAYAVAVKG(配列番号26)、VH−CDR3がLGVRDGLSV(配列番号27)、VL−CDR1がSGESLNEYYTQ(配列番号28)、VL−CDR2がRDTERPS(配列番号29)、VL−CDR3がESAVDTGTLV(配列番号30)、
5)抗体ZIL11:VH−CDR1がTYVMN(配列番号31)、VH−CDR2がSINGGGSSPTYADAVRG(配列番号32)、VH−CDR3がSMVGPFDY(配列番号33)、VL−CDR1がSGESLSNYYAQ(配列番号34)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号35)、VL−CDR3がESAVSSDTIV(配列番号36)、
6)抗体ZIL69:VH−CDR1がSYAMK(配列番号37)、VH−CDR2がTINNDGTRTGYADAVRG(配列番号38)、VH−CDR3がGNAESGCTGDHCPPY(配列番号39)、VL−CDR1がSGESLNKYYAQ(配列番号40)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号41)、VL−CDR3がESAVSSETNV(配列番号42)、
7)抗体ZIL94:VH−CDR1がTYFMS(配列番号43)、VH−CDR2がLISSDGSGTYYADAVKG(配列番号44)、VH−CDR3がFWRAFND(配列番号45)、VL−CDR1がGLNSGSVSTSNYPG(配列番号46)、VL−CDR2がDTGSRPS(配列番号47)、VL−CDR3がSLYTDSDILV(配列番号48)、
8)抗体ZIL154:VH−CDR1がDRGMS(配列番号49)、VH−CDR2がYIRYDGSRTDYADAVEG(配列番号50)、VH−CDR3がWDGSSFDY(配列番号51)、VL−CDR1がKASQSLLHSDGNTYLD(配列番号52)、VL−CDR2がKVSNRDP(配列番号53)、VL−CDR3がMQAIHFPLT(配列番号54)、
9)抗体ZIL159:VH−CDR1がSYVMT(配列番号55)、VH−CDR2がGINSEGSRTAYADAVKG(配列番号56)、VH−CDR3がGDIVATGTSY(配列番号57)、VL−CDR1がSGETLNRFYTQ(配列番号58)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号59)、VL−CDR3がKSAVSIDVGV(配列番号60)、
10)抗体ZIL171:VH−CDR1がTYVMN(配列番号61)、VH−CDR2がSINGGGSSPTYADAVRG(配列番号62)、VH−CDR3がSMVGPFDY(配列番号63)、VL−CDR1がSGKSLSYYYAQ(配列番号64)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号65)、VL−CDR3がESAVSSDTIV(配列番号66)、または
11)VHまたはVLのCDR1、CDR2、もしくはCDR3のうちの少なくとも1つにおける1つ以上のアミノ酸残基の付加、欠失、及び/または置換によってそれぞれの親抗体15H05、ZIL1、ZIL8、ZIL9、ZIL11、ZIL69、ZIL94、ZIL154、ZIL159、もしくはZIL171と相違する、1)〜10)のバリアント
のうちの少なくとも1つを含む、抗IL−31抗体またはその抗原結合部分に結合する、請求項6に記載のワクチン組成物。 - 前記ミモトープが拘束性ミモトープである、請求項1〜8のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記拘束性ミモトープが化学的に連結した環状ペプチドである、請求項9に記載のワクチン組成物。
- 前記ミモトープが前記担体ポリペプチドと化学的に結合している、請求項1〜10のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記担体ポリペプチド及び前記ミモトープが組換え融合タンパク質の一部である、請求項1〜10のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記担体ポリペプチドが、細菌トキソイドもしくはその誘導体、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、またはウイルス様粒子を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記細菌トキソイドまたは誘導体が、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、B群N.meningitidisからの外膜タンパク質複合体、Pseudomonas外毒素、またはジフテリア毒素の無毒性変異型(CRM197)である、請求項13に記載のワクチン組成物。
- 前記ウイルス様粒子が、HBsAg、HBcAg、E.coliバクテリオファージQベータ、ノーウォークウイルス、犬ジステンパーウイルス(CDV)、またはインフルエンザHAである、請求項13に記載のワクチン組成物。
- 前記担体ポリペプチドが、CRM197を含むまたはそれからなる、請求項14に記載のワクチン組成物。
- 前記アジュバントが、水中油型アジュバント、ポリマー及び水アジュバント、油中水型アジュバント、水酸化アルミニウムアジュバント、ビタミンEアジュバント、ならびにこれらの組合せからなる群より選択される、請求項1〜16のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記アジュバントが、サポニン、ステロール、第4級アンモニウム化合物、及びポリマーを含む製剤である、請求項1〜17のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記サポニンがQuil Aまたはその精製画分であり、前記ステロールがコレステロールであり、前記第4級アンモニウム化合物がジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDA)であり、前記ポリマーがポリアクリル酸である、請求項18に記載のワクチン組成物。
- 前記アジュバントが、1つ以上の単離免疫刺激性オリゴヌクレオチド、ステロール、及びサポニンの組合せを含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記1つ以上の単離免疫刺激性オリゴヌクレオチドがCpGを含み、前記ステロールがコレステロールであり、前記サポニンがQuil Aまたはその精製画分である、請求項20に記載のワクチン組成物。
- IL−31媒介性障害に対し哺乳類を保護する方法であって、請求項1〜21のいずれか1項に記載のワクチン組成物を前記哺乳類に投与することを含む、前記方法。
- 前記哺乳類が、イヌ、ネコ、ウマ、及びヒトからなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記ワクチン組成物に含まれる前記IL−31ミモトープが、用量当たり約10μg〜約100μgで前記哺乳類に投与される、請求項22に記載の方法。
- 試料中の抗IL−31抗体の同一性及び/または量を定量する方法であって、
抗IL−31抗体を含む試料を、ネコIL−31ミモトープ、イヌIL−31ミモトープ、ウマIL−31ミモトープ、及びヒトIL−31ミモトープからなる群より選択される少なくとも1つのミモトープと共にインキュベートすることと、
前記試料中の前記抗IL−31の同一性及び/または量を定量することとを含む、前記方法。 - 前記イヌIL−31ミモトープが、アミノ酸配列SVPADTFECKSF(配列番号186)、SVPADTFERKSF(配列番号187)、NSSAILPYFRAIRPLSDKNIIDKIIEQLDKLKF(配列番号192)、APTHQLPPSDVRKIILELQPLSRG(配列番号196)、TGVPES(配列番号200)、もしくは抗IL−31結合を保持するこれらのバリアントである、及び/またはその一部としてこれらの配列のいずれかを含む、請求項25に記載の方法。
- 前記ネコIL−31ミモトープが、アミノ酸配列SMPADNFERKNF(配列番号188)、NGSAILPYFRAIRPLSDKNTIDKIIEQLDKLKF(配列番号193)、APAHRLQPSDIRKIILELRPMSKG(配列番号197)、IGLPES(配列番号201)、もしくは抗IL−31結合を保持するこれらのバリアントである、及び/またはその一部としてこれらの配列のいずれかを含む、請求項25に記載の方法。
- 前記ウマIL−31ミモトープが、アミノ酸配列SMPTDNFERKRF(配列番号189)、NSSAILPYFKAISPSLNNDKSLYIIEQLDKLNF(配列番号194)、GPIYQLQPKEIQAIIVELQNLS KK(配列番号198)、KGVQKF(配列番号202)、もしくは抗IL−31結合を保持するこれらのバリアントである、及び/またはその一部としてこれらの配列のいずれかを含む、請求項25に記載の方法。
- 前記ヒトIL−31ミモトープが、アミノ酸配列SVPTDTHECKRF(配列番号190)、SVPTDTHERKRF(配列番号191)、HSPAIRAYLKTIRQLDNKSVIDEIIEHLDKLIF(配列番号195)、LPVRLLRPSDDVQKIVEELQSLSKM(配列番号199)、KGVLVS(配列番号203)、もしくは抗IL−31結合を保持するこれらのバリアントである、及び/またはその一部としてこれらの配列のいずれかを含む、請求項25に記載の方法。
- 前記ミモトープが、固体表面に結合した捕捉試薬である、請求項25〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料中の前記抗体の量を定量化するために、前記試料がミモトープ捕捉試薬に添加され、次に二次検出試薬が添加される、請求項30に記載の方法。
- 哺乳類からの試料中のIL−31の量を定量する方法であって、
IL−31を含む哺乳類試料を、固体表面に繋留した標識抗IL−31抗体:IL−31ミモトープ複合体と共にインキュベートすることであって、前記複合体中の前記ミモトープが、ネコIL−31ミモトープ、イヌIL−31ミモトープ、ウマIL−31ミモトープ、及びヒトIL−31ミモトープからなる群より選択される、前記インキュベートすることと、
前記試料中の前記IL−31のレベルを定量することであって、前記複合体中の前記標識IL−31抗体が有する前記複合体中の前記ミモトープに対する親和性が、前記試料中の前記IL−31に対する親和性よりも低い、前記定量することとを含む、前記方法。 - 前記定量するステップが、前記試料中の前記IL−31が前記複合体の前記標識抗IL−31抗体に結合したときに前記固体表面から解放される標識抗体から来るシグナルを測定することを含み、前記試料中のIL−31のレベルが、前記シグナルに対し反比例する、請求項32に記載の方法。
- 前記イヌIL−31ミモトープが、アミノ酸配列SVPADTFECKSF(配列番号186)、SVPADTFERKSF(配列番号187)、NSSAILPYFRAIRPLSDKNIIDKIIEQLDKLKF(配列番号192)、APTHQLPPSDVRKIILELQPLSRG(配列番号196)、TGVPES(配列番号200)、もしくは抗IL−31結合を保持するこれらのバリアントである、及び/またはその一部としてこれらの配列のいずれかを含む、請求項32または請求項33に記載の方法。
- 前記ネコIL−31ミモトープが、アミノ酸配列SMPADNFERKNF(配列番号188)、NGSAILPYFRAIRPLSDKNTIDKIIEQLDKLKF(配列番号193)、APAHRLQPSDIRKIILELRPMSKG(配列番号197)、IGLPES(配列番号201)、もしくは抗IL−31結合を保持するこれらのバリアントである、及び/またはその一部としてこれらの配列のいずれかを含む、請求項32または請求項33に記載の方法。
- 前記ウマIL−31ミモトープが、アミノ酸配列SMPTDNFERKRF(配列番号189)、NSSAILPYFKAISPSLNNDKSLYIIEQLDKLNF(配列番号194)、GPIYQLQPKEIQAIIVELQNLS KK(配列番号198)、KGVQKF(配列番号202)、もしくは抗IL−31結合を保持するこれらのバリアントである、及び/またはその一部としてこれらの配列のいずれかを含む、請求項32または請求項33に記載の方法。
- 前記ヒトIL−31ミモトープが、アミノ酸配列SVPTDTHECKRF(配列番号190)、SVPTDTHERKRF(配列番号191)、HSPAIRAYLKTIRQLDNKSVIDEIIEHLDKLIF(配列番号195)、LPVRLLRPSDDVQKIVEELQSLSKM(配列番号199)、KGVLVS(配列番号203)、もしくは抗IL−31結合を保持するこれらのバリアントである、及び/またはその一部としてこれらの配列のいずれかを含む、請求項32または請求項33に記載の方法。
- 前記ミモトープが、哺乳類のIL−31タンパク質とその共受容体との相互作用に関与する前記IL−31タンパク質上の領域に特異的に結合する抗IL−31抗体またはその抗原結合部分に結合する、請求項25〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体の前記領域への前記結合が、以下:
a)配列番号157(ネコ_IL31_野生型)によって表されるネコIL−31配列のアミノ酸残基約124から135の間の領域、
b)配列番号155(イヌ_IL31)によって表されるイヌIL−31配列のアミノ酸残基約124から135の間の領域、及び
c)配列番号165(ウマ_IL31)によって表されるウマIL−31配列のアミノ酸残基約118から129の間の領域
からなる群より選択される15H05エピトープ結合領域の変異によって影響を受ける、請求項38に記載の方法。 - 前記ミモトープが、以下の相補性決定領域(CDR)配列の組合せ:
1)抗体15H05:可変重鎖(VH)−CDR1がSYTIH(配列番号1)、VH−CDR2がNINPTSGYTENNQRFKD(配列番号2)、VH−CDR3がWGFKYDGEWSFDV(配列番号3)、可変軽鎖(VL)−CDR1がRASQGISIWLS(配列番号4)、VL−CDR2がKASNLHI(配列番号5)、VL−CDR3がLQSQTYPLT(配列番号6)、
2)抗体ZIL1:可変重鎖(VH)−CDR1がSYGMS(配列番号13)、VH−CDR2がHINSGGSSTYYADAVKG(配列番号14)、VH−CDR3がVYTTLAAFWTDNFDY(配列番号15)、可変軽鎖(VL)−CDR1がSGSTNNIGILAAT(配列番号16)、VL−CDR2がSDGNRPS(配列番号17)、VL−CDR3がQSFDTTLDAYV(配列番号18)、
3)抗体ZIL8:VH−CDR1がDYAMS(配列番号19)、VH−CDR2がGIDSVGSGTSYADAVKG(配列番号20)、VH−CDR3がGFPGSFEH(配列番号21)、VL−CDR1がTGSSSNIGSGYVG(配列番号22)、VL−CDR2がYNSDRPS(配列番号23)、VL−CDR3がSVYDRTFNAV(配列番号24)、
4)抗体ZIL9:VH−CDR1がSYDMT(配列番号25)、VH−CDR2がDVNSGGTGTAYAVAVKG(配列番号26)、VH−CDR3がLGVRDGLSV(配列番号27)、VL−CDR1がSGESLNEYYTQ(配列番号28)、VL−CDR2がRDTERPS(配列番号29)、VL−CDR3がESAVDTGTLV(配列番号30)、
5)抗体ZIL11:VH−CDR1がTYVMN(配列番号31)、VH−CDR2がSINGGGSSPTYADAVRG(配列番号32)、VH−CDR3がSMVGPFDY(配列番号33)、VL−CDR1がSGESLSNYYAQ(配列番号34)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号35)、VL−CDR3がESAVSSDTIV(配列番号36)、
6)抗体ZIL69:VH−CDR1がSYAMK(配列番号37)、VH−CDR2がTINNDGTRTGYADAVRG(配列番号38)、VH−CDR3がGNAESGCTGDHCPPY(配列番号39)、VL−CDR1がSGESLNKYYAQ(配列番号40)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号41)、VL−CDR3がESAVSSETNV(配列番号42)、
7)抗体ZIL94:VH−CDR1がTYFMS(配列番号43)、VH−CDR2がLISSDGSGTYYADAVKG(配列番号44)、VH−CDR3がFWRAFND(配列番号45)、VL−CDR1がGLNSGSVSTSNYPG(配列番号46)、VL−CDR2がDTGSRPS(配列番号47)、VL−CDR3がSLYTDSDILV(配列番号48)、
8)抗体ZIL154:VH−CDR1がDRGMS(配列番号49)、VH−CDR2がYIRYDGSRTDYADAVEG(配列番号50)、VH−CDR3がWDGSSFDY(配列番号51)、VL−CDR1がKASQSLLHSDGNTYLD(配列番号52)、VL−CDR2がKVSNRDP(配列番号53)、VL−CDR3がMQAIHFPLT(配列番号54)、
9)抗体ZIL159:VH−CDR1がSYVMT(配列番号55)、VH−CDR2がGINSEGSRTAYADAVKG(配列番号56)、VH−CDR3がGDIVATGTSY(配列番号57)、VL−CDR1がSGETLNRFYTQ(配列番号58)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号59)、VL−CDR3がKSAVSIDVGV(配列番号60)、
10)抗体ZIL171:VH−CDR1がTYVMN(配列番号61)、VH−CDR2がSINGGGSSPTYADAVRG(配列番号62)、VH−CDR3がSMVGPFDY(配列番号63)、VL−CDR1がSGKSLSYYYAQ(配列番号64)、VL−CDR2がKDTERPS(配列番号65)、VL−CDR3がESAVSSDTIV(配列番号66)、または
11)VHまたはVLのCDR1、CDR2、もしくはCDR3のうちの少なくとも1つにおける1つ以上のアミノ酸残基の付加、欠失、及び/または置換によってそれぞれの親抗体15H05、ZIL1、ZIL8、ZIL9、ZIL11、ZIL69、ZIL94、ZIL154、ZIL159、もしくはZIL171と相違する、1)〜10)のバリアント
のうちの少なくとも1つを含む、抗IL−31抗体またはその抗原結合部分に結合する、請求項38に記載のワクチン組成物。
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