EA024845B1 - Замещенные хинолины и их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents

Замещенные хинолины и их применение в качестве лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
EA024845B1
EA024845B1 EA201400163A EA201400163A EA024845B1 EA 024845 B1 EA024845 B1 EA 024845B1 EA 201400163 A EA201400163 A EA 201400163A EA 201400163 A EA201400163 A EA 201400163A EA 024845 B1 EA024845 B1 EA 024845B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hplc
compounds
methyl
acid
compound
Prior art date
Application number
EA201400163A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400163A1 (ru
Inventor
Маттиас Хофманн
Даниель Бишофф
Георг Даманн
Ясна Клициц
Герхард Шенцле
Штефан Лудвиг Михаэль Воллин
Серж Гастон Конвер-Рейне
Стивен Питер Ист
Фредерик Жак Марлен
Клайв Маккарти
Джон Скотт
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201400163A1 publication Critical patent/EA201400163A1/ru
Publication of EA024845B1 publication Critical patent/EA024845B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Abstract

Изобретение относится к новым замещенным хинолинам формулы 1в которой Rи Rопределены в п.1 формулы изобретения, и их применению для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения такого заболевания, как астма, ХОЗЛ, аллергический ринит, аллергический дерматит и ревматоидный артрит.

Description

Изобретение относится к новым замещенным хинолинам формулы 1
в которой К1 и К2 определены в π. 1 формулы изобретения, и их применению для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения такого заболевания, как астма, ХОЗЛ, аллергический ринит, аллергический дерматит и ревматоидный артрит.
Настоящее изобретение относится к новым замещенным хинолинам формулы 1 в которой К1 выбран из группы, включающей:
К2 выбран из группы, включающей:
- 1 024845
- 2 024845
и фармакологически приемлемым солям указанных выше соединений.
1. Предпосылки создания изобретения.
1.1. Ингибиторы 3ΥΚ.
Настоящее изобретение относится к новым замещенным хинолинам, которые ингибируют протеинкиназу Зук (тирозинкиназа селезенки), к их получению и к содержащим их препаратам и к их применению для приготовления лекарственного средства.
Зук является внутриклеточной тирозинканазой, которая играет важную роль в качестве медиатора передачи сигналов различных рецепторов в В-клетках, мастоцитах, моноцитах, макрофагах, нейтрофилах, Т-клетках, дендритных клетках и эпителиальных клетках. Рецепторы, в которых Зук играет важную роль в передаче сигналов, включают, например, рецепторы для 1дЕ (РсеК1) и 1дО (РсуК1) в мастоцитах и В-клетках, рецептор В-клетки (ВСК) и рецептор Т-клетки (ТСК) в В- и Т-клетках, рецептор 1САМ1 (1САМ1К) в эпителиальных клетках дыхательных путей, рецептор ΌΑΡ12 в природных клеткахкиллерах, дендритных клетках и остеокластах, рецептор дектин-1 в субпопуляции хелперных Т-клеток (клетки ТЬ-17), а также интегриновые рецепторы для β1-, β2- и ββ-интегринов в нейтрофилах, моноцитах и макрофагах (^опд с1 а1.; Ехрег! Θρίη. ΙηναΙίβ. Эгидз, (2004), 13(7), 743-762; И1апоуа е! а1.; Ехрег! Ορΐοη. ТЬег. Тагде! (2005), 9(5); 901-921; \Уапд е! а1.; 1. 1ттипо1. (2006), 177, 6859-6870; РеЛипйОиРРапйтапп е! а1.; №11иге 1ттипо1оду (2007), 8, 630-638; З1аск е! а1., Еигореап 1. 1ттипо1. (2007), 37, 1600-1612). Наилучшим описанием являются молекулярные процессы в ходе передачи сигналов РсеКР В мастоцитах связывание 1дЕ с РсеК! приводит к сшивке рецепторов 1дЕ и рекрутменту и активации Ьуп (тирозинкиназа семейства Згс). Активная Ьуп фосфорилирует так называемые 1ТАМ-мотивы (мотив активации им- 3 024845 мунных рецепторов на основе тирозина), которые находятся во многих из перечисленных выше рецепторов, и, таким образом, создает центры связывания для ЗН2-домена Зук. В результате связывания с ΙΤΑΜ-мотивом Зук активируется и затем фосфорилирует различные субстраты, которые необходимы для высвобождения медиаторов аллергии и воспаления, таких как, например, гистамин и β-гексозаминидаза (βΗΑ), а также для синтеза липидных медиаторов, таких как, например, простагландины и лейкотриены.
Вследствие ее центральной роли в различных путях передачи сигнала Зук рассматривали в качестве терапевтической мишени при различных заболеваниях, таких как, например, аллергический ринит, астма, аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, остеопения, остеопороз, ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких) и разные типы лейкозов и лимфом (ХУопд е! а1.; Ехрег! Ορίη. 1пуезйд. Огидз (2004), 13(7), 743-762; И!апоуа е! а1.; Ехрег! Ορίοη. Ткет. Тагде! (2005) 9(5); 901-921; Шдк апб Мазиба. Аппиа1 Керойз ίη Меб1сша1 Скет1з!ту (2007), Уо!. 42; 379-391; Ва.)ра1 е! а1.; Ехрег! Ορίη. БкезОд. Огидз (2008), Уо!. 15(5); 641-659; Мазиба апб Зскпй/; РРТ (2008), Уо!. 21; 461-467; КтссаЪот е! а1., Эгид П18соуету Тобау (2010), Уо1. 00 (0); 517-530; Е&етоу апб Е-иагеиО. Ехрег! Орт 1пуезйд Эгидз. (2011), 20(5):623-36).
Аллергический ринит и астма являются заболеваниями, связанными с аллергическими реакциями и воспалительными процессами, и в них участвуют клетки различных типов, такие как, например, мастоциты, эозинофилы, Т-клетки и дендритные клетки. После воздействия аллергена активируются иммуноглобулиновые рецепторы, обладающие высоким сродством к 1дЕ (РсеК!) и 1дО (РсуКТ), и они вызывают высвобождение провоспалительных медиаторов и бронхосуживающих средств. Таким образом, ингибитор активности киназы Зук должен ингибировать эти стадии.
Ревматоидный артрит (РА) является аутоиммунным заболеванием, при котором прогрессирующе разрушается структура костей и связок, находящихся вокруг суставов. В патофизиологии РА существенную роль играют В-клетки, как это было показано, например, путем применения в терапии ритуксимаба, антител, элиминирующих В-клетки. В дополнение к ее роли в передаче сигналов ВСК (который после стимулирования также индуцирует высвобождение провоспалительных медиаторов) Зук также играет важную роль в созревании и пролиферации В-клеток (Скепд е! а1. Ма!иге (1995), 378, 303-306, Сота11 е! а1., ΡΝΑ3 (2000), 97(4), 1713-1718). Таким образом, ингибитор активности киназы Зук может обеспечить возможность терапевтического лечения аутоиммунных заболеваний, таких как РА, и заболеваний, характеризующихся повышенным уровнем пролиферации В-клеток, таких как, например, В-клеточные лимфомы.
Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) характеризуется последовательным ухудшением функции легких и хроническим воспалением дыхательных путей, которое инициируется и поддерживается различными токсичными веществами и способствует развитию течения заболевания. На клеточном уровне при ХОЗЛ, в частности, происходит размножение Т-лимфоцитов, нейтрофилов, гранулоцитов и макрофагов. В частности, происходит увеличение количества С.П8-поэитивны.\ лимфоцитов, что непосредственно связано с ухудшением функции легких. Другой характерной особенностью ХОЗЛ является острое ухудшение функции легких (обострение), характеризующееся наличием вирусной (например, КЫпоу1гиз) или бактериальной (например, З!гер!ососсиз ρηеитοη^ае. НаеторНПиз тПиеп/ае и Могахе11а са!аггкаИз) инфекцией.
Вследствие прововоспалительного воздействия Зук в макрофагах, Т-клетках и нейтрофилах, как описанного выше (см. публикацию: ХУопд е! а1.; Ехрег! Орш. 1пуезйд. Эгидз (2004), 13(7), 743-762 и цитированную в ней литературу), ингибитор активности киназы Зук может предоставить новый подход к лечению воспалительных процессов, лежащих в основе ХОЗЛ. Также было показано, что в эпителиальных клетках дыхательных путей Зук участвует в опосредуемом с помощью 1САМ1К проникновении и последующей репликации риновируса и что з1РНК (малые интерферирующие РНК) против Зук блокируют эти стадии (ХУапд е! а1.; 1. Iттиηο1. (2006), 177, 6859-6870; Ьаи е! а1.; 1. Iттиηο1. (2008), 180, 870-880). Таким образом, ингибитор активности киназы Зук также можно использовать для лечения обострений, вызванных риновирусами.
Данные различных исследований указывают на то, что Зук участвует в злокачественном перерождении лимфоцитов (данные обобщены в публикации Шдк апб Мазиба. Алиш! Керойз ίη Мебюта1 Скет1з1ту (2007), Уо!. 42; 379-391). Белок слияния ТЕЬ-Зук, обладающий конститутивной активностью Зук, трансформирует В-клетки пациента, страдающего миелодиспластическим синдромом, обладающий конститутивной активностью белок слияния 1ТК-Зук выделяли из клеток пациентов, страдающих периферической Т-клеточной лимфомой (ПТКЛ). Кроме того, конститутивно активная Зук обнаружена в клетках пациентов, страдающих В-клеточной лимфомой, в особенности острым лимфобластным лейкозом В-клеточной линии (В-ОЛЛ), фолликулярной лимфомой (ФЛ), диффузной крупноклеточной Вклеточной лимфомой (ДК-В-КЛ), лимфомами из клеток зоны мантии и В-клеточными неходжкинскими лимфомами (НХЛ), а также острым миелолейкозом (ОМЛ). На основании этих данных можно предположить, что Зук является протоонкогеном в гематопоэтических клетках и возможной мишенью при лечении некоторых лейкозов и лимфом.
- 4 024845
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) является аутоиммунным заболеванием, при котором в тромбоцитах присутствуют аутоиммунные антитела 1§С против антигенов, которые связываются с тромбоцитами и разрушают их. Пациенты, страдающие ИТП, обладают повышенной скоростью циркуляции покрытых с помощью 1§С тромбоцитов посредством макрофагов в селезенку и печень. Предполагают, что вследствие провоспалительной опосредуемой с помощью РсуК функции 8ук в макрофагах ингибитор 8ук обладает полезным лечебным воздействием при опосредуемых с помощью РсуК цитопений, таких как ИТП. Действительно, по данным открытого одноцентрового исследования ингибитор 8ук К788 (К406) увеличивает количество тромбоцитов у пациентов, страдающих ИТП (Ройо1апс/нк е1 а1.; В1оой (2009), 113,3154-3169).
Буллезный пемфигоид (ИЩе е1 а1. 1онгпа1 о£ ИегтаЮ1оду 2010; 37:194-204) является хроническим аутоиммунным, субэпидермальным, сопровождающимся появпением волдырей заболеванием кожи, которое иногда затрагивает слизистые оболочки. Буллезный пемфигоид характеризуется присутствием аутоиммунных антител, иммуноглобулина С (1дС), специфичных по отношению к антигенам гемидесмосомального буллезного пемфигоида ВР230 (ВРЛ§1) и ВР180 (ВРЛ§2). Обыкновенная пузырчатка (Уеиидора1 е1 а1. Иегша!о1. СБи. 2011; 29:373-80) является хроническим сопровождающимся появлением волдырей заболеванием кожи, при котором повреждения кожи редко сопровождаются зудом, но часто являются болезненными. Обыкновенная пузырчатка является аутоиммунным заболеванием, вызванным аутоиммунными антителами 1дС, которые действуют на десмоглеин 1 и десмоглеин 3, что приводит к нарушению связывания кератиноцитов друг с другом в эпидермисе. Оно характеризуется образованием большого количества мягких волдырей и эрозией слизистой оболочки и кожи. При обоих заболеваниях аутоиммунные антитела 1дС связываются с рецептором Рс-гамма (РсКд) и активируют РсКд и передачу сигналов в прямом направлении посредством киназы 8ук. Таким образом, ингибитор активности киназы 8ук, который блокирует передачу сигналов РсКд в прямом направлении, можно использовать терапевтически для лечения пациентов, страдающих буллезным пемфигоидом и обыкновенной пузырчаткой.
Системная красная волчанка (СКВ) является хроническим аутоиммунным заболеванием, которое, в принципе, может поразить любой орган организма. Оно характеризуется мультисистемным воспалением мелких сосудов и присутствием аутоиммунных антител. Мыши с дефицитом РсуК обладают иммунитетом к некоторым типам СКВ в доклинических моделях, связанных с этим заболеванием, и это указывает на то, что ингибитор 8ук может обладать полезным лечебным воздействием при СКВ вследствие провоспалительной опосредуемой с помощью РсуК функции 8ук в различных клетках.
1.2. Уровень техники.
В патентах И8 № 3928367, 4017500, 4115395 и 4260759 описаны 5-амино-1,6-нафтиридины, обладающие фунгицидной и антибактериальной активностью. В АО 99/18077 описаны 5-пиперазинил-1,6нафтиридины в качестве антагонистов серотонина. В патенте И8 № 7321041 описаны замещенные 1,6-нафтиридины в качестве ингибиторов 8ΥΚ, хотя эти 1,6-нафтиридины обладают совершенно другой схемой замещения по сравнению с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении. В РСТ/ЕР1011050871 раскрыты 1,6-нафтиридины, которые замещены в положениях 5 и 7. В отличие от указанных публикаций настоящее изобретение относится к 5,7-дизамещенным хинолинам, а не к нафтиридинам.
В АО 2006/038041 раскрыты хинолины, которые замещены в положениях 5 и 7, однако они обладают совершенно другой схемой замещения, в особенности в положении 7, по сравнению с хинолинами формулы 1, предлагаемыми в настоящем изобретении.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что хинолины формулы 1 являются особенно подходящими для лечения воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний, остеопороза, желудочно-кишечных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний и заболеваний периферической или центральной нервной системы, предпочтительно для лечения астмы, аллергического ринита, ревматоидного артрита, аллергического дерматита и ХОЗЛ.
- 5 024845
2. Описание изобретения.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1
в которой К1 выбран из группы, включающей:
К2 выбран из группы, включающей:
- 6 024845
и фармакологически приемлемым солям указанных выше соединений.
- 7 024845
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к указанным выше соединениям формулы 1, выбранным из группы, включающей:
- 9 024845
- 10 024845
- 12 024845
- 13 024845
и фармакологически приемлемым солям указанных выше соединений.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению указанных выше соединений формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, которое можно лечить путем ингибирования фермента 3ΎΚ.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению указанных выше соединений формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей аллергический ринит, астму, ХОЗЛ, респираторный дистресс-синдром у взрослых, бронхит, В-клеточную лимфому, дерматит и контактный дерматит, аллергический дерматит, аллергический риноконъюнктивит, ревматоидный артрит, антифосфолипидный синдром, болезнь Бергера, синдром Эванса, язвенный колит, аллергический гломерулонефрит, вызванный антителами, гранулоцитопению, синдром Гудпасчера, гепатит, пурпуру Шенлейна-Геноха, аллергический васкулит, иммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, синдром Кавасаки, аллергический конъюнктивит, красную волчанку, лимфому из клеток зоны мантии, нейтропению, несемейный боковой склероз, болезнь Крона, рассеянный склероз, злокачественную миастению, остеопороз, остеолитические заболевания, остеопению, псориаз, синдром Шегрена, склеродермию, Т-клеточную лимфому, уртикарию/ангионевротический отек, гранулематоз Вегенера и целиакию.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению указанных выше соединений формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназна- 14 024845 ченного для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей астму, ХОЗЛ, аллергический ринит, респираторный дистресс-синдром у взрослых, бронхит, аллергический дерматит, контактный дерматит, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, ревматоидный артрит и аллергический риноконъюнктивит.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению указанных выше соединений формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей астму, ХОЗЛ, аллергический риниг, аллергический дерматит и ревматоидный артрит.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, отличающимся тем, что они содержат одно или большее количество соединений формулы 1.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, отличающемуся тем, что он содержит одно или большее количество соединений формулы 1 в комбинации с активным веществом, выбранным из группы, включающей антихолинергетики, бетамиметики, кортикостероиды, ингибиторы ΡΌΕ4, ингибиторы БОРК, антагонисты ЬТО4, ингибиторы ССК3, антагонисты СКТН2, антагонисты ССК1, НСПВС, ингибиторы СОХ 2 (коксибы), ингибиторы ίΝΘδ, ингибиторы НМО-СоА редуктазы и антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из формулы В и формулы С
в которых К1 определен так, как указано выше.
3. Использующиеся термины и определения.
Если не указано иное, все заместители не зависят друг от друга. Если, например, может быть несколько С1-С6-алкильных групп в качестве заместителей одной группы, то в случае трех заместителей, например, С1-Сб-алкилы независимо друг от друга могут представлять собой метил, н-пропил и третбутил.
В объеме настоящего описания в определениях возможных заместителей они также могут быть приведены в виде структурной формулы. Звездочка (*) в структурной формуле заместителя означает положение присоединения к остальной части молекулы. Кроме того, атом заместителя, расположенный после положения присоединения, означает атом в положении 1. Так, например, группы Ν-пиперидинил (I), 4-пиперидинил (II), 2-толил (III), 3-толил (IV) и 4-толил (V) имеют вид:
Если в структурной формуле заместителя звездочка (*) отсутствует, то каждый атом водорода может быть удален из заместителя и образовавшаяся таким образом свободная валентность может использоваться для присоединения к остальной части молекулы. Так, например, ' νι может означать 2-толил, 3-толил, 4-толил и бензил.
Альтернативно знаку (*), в объеме настоящего изобретения X! также означает положение присоединения группы К1 к структуре формулы 1 и Х2 означает положение присоединения группы К2 к структуре формулы 1.
Термин Ц-Сб-алкил (включая являющиеся частями других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до б атомов углерода, и термин С1-С3-алкил означает разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода. С1-С4-Алкил соответственно означает разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, являются предпочтительными. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил. Для указанных выше групп также необязательно могут использоваться аббревиатуры Ме, Εΐ, п-Рг, ί-Рг, п-Ви, ί-Ви, ΐ-Ви и т.п. Если не
- 15 024845 указано иное, то определения пропила, бутила, пентила и гексила включают все возможные изомерные формы указанных групп. Так, например, пропил включает н-пропил и изопропил, бутил включает изобутил, втор-бутил и трет-бутил и т.п.
Термин С1-С6-алкилен (включая являющиеся частями других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, и термин С1-С4-алкилен означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Алкиленовые группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, являются предпочтительными. Примеры таких групп включают метилен, этилен, пропилен, 1-метилэтилен, бутилен, 1-метилпропилен,
1.1- диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен, пентилен, 1,1-диметилпропилен, 2,2-диметилпропилен,
1.2- диметилпропилен, 1,3-диметилпропилен или гексилен. Если не указано иное, определения пропилена, бутилена, пентилена и гексилена включают все возможные изомерные формы указанных групп с таким же количеством атомов углерода. Так, например, пропилен также включает 1-метилэтилен и бутилен включает 1-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен.
Если углеродная цепь замещена группой, которая вместе с одним или двумя атомами углерода алкиленовой цепи образует карбоциклическое кольцо, содержащее 3, 5 или 6 атомов углерода, то она включает, в частности, следующие примеры колец:
Термин С2-С6-алкенил (включая являющиеся частями других гругп) означает разветвленные и неразветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, и термин С2-С4-алкенил означает разветвленные и неразветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, при условии, что они содержат по меньшей мере одну двойную связь. Алкенильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, являются предпочтительными. Примеры включают этинил или винил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил. Если не указано иное, определения пропенила, бутенила, пентенила и гексенила включают все возможные изомерные формы указанных групп. Так, например, пропенил включает 1-пропенил и 2-пропенил, бутенил включает 1-, 2- и 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 1-метил-2пропенил и т.п.
Термин С2-С6-алкенилен (включая являющиеся частями других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкениленовые группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, и термин С2-С4-алкенилен означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода. Алкиленовые группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, являются предпочтительными. Примеры таких групп включают этенилен, пропенилен, 1-метилэтенилен, бутенилен, 1-метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен., 1,2-диметилэтенилен, пентенилен, 1,1-диметилпропенилен,
2,2-диметилпропенилен, 1,2-диметилпропенилен, 1,3-диметилпропенилен или гексенилен. Если не указано иное, определения иропенилена, бутенилена, пентенилена и гексенилена включают все возможные изомерные формы указанных групп, содержащих такое же количество атомов углерода. Так, например, пропенил также включает 1-метилэтенилен и бутенилен включает 1-метилпропенилен,
1.1- диметилэтенилен, 1,2-диметилэтенилен.
Термин С2-С6-алкинил (включая являющиеся частями других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкинильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, и термин С2-С4-алкинил означает разветвленные и неразветвленные алкинильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, при условии, что они содержат по меньшей мере одну тройную связь. Алкинильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, являются предпочтительными. Примеры включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил. Если не указано иное, определения пропинила, бутинила, пентинила и гексинила включают все возможные изомерные формы указанных групп. Так, например, пропинил включает 1-пропинил и 2-пропинил, бутинил включает 1-, 2- и 3-бутинил, 1-метил-1-пропинил, 1-метил-2пропинил и т.п.
Термин С2-С6-алкинилен (включая являющиеся частями других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкиниленовые группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, и термин С2-С4-алкинилен означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода.
Алкиленовые группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, являются предпочтительными. Примеры включают этинилен, пропинилен, 1-метилэтинилен, бутинилен, 1-метилпропинилен,
1.1- диметилэтинилен, 1,2-диметилэтинилен, пентинилен, 1,1-диметилпропинилен, 2,2-диметилпропинилен, 1,2-диметилпропинилен, 1,3-диметилпропинилен или гексинилен. Если не указано иное, определения пропинилена, бутинилена, пентинилена и гексинилена включают все возможные изомерные формы указанных групп, содержащих такое же количество атомов углерода. Так, например, пропинил также включает 1-метилэтинилен и бутинилен включает 1-метилпропинилен, 1,1-диметилэтинилен,
1.2- диметилэтинилен.
- 16 024845
Термин арил (включая являющиеся частями других групп) означает ароматические кольцевые системы, содержащие от 6 до 10 атомов углерода. Примеры включают фенил или нафтил, предпочтительной арильной группой является фенил. Если не указано иное, то ароматические группы могут быть замещены одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром и йод.
Термин арил-С1-С6-алкилен (включая являющиеся частями других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые замещены ароматической кольцевой системой, содержащей от 6 до 10 атомов углерода. Примеры включают бензил, 1или 2-фенилэтил или 1- или 2-нафтилэтил. Если не указано иное, то ароматические группы могут быть замещены одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром и йод.
Хотя уже и включенный в термин арил-С1-С6-алкилен, термин гетероарил-С1-С6-алкилен (включая такие фрагменты, являющиеся частями других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые замещены гетероарилом.
Гетероарил такого типа включает 5- или 6-членные гетероциклические ароматические группы или
5- 10-членные бициклические гетероарильиые кольца, которые могут содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и содержат количество сопряженных двойных связей, достаточное для образования ароматической системы. Ниже приведены примеры 5- или
6- членных гетероциклических ароматических групп или бициклических гетероарильных колец:
Если не указано иное, то эти гетероарилы могут быть замещены одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром и йод.
Ниже приведены примеры гетероарил-С1-С6-алкиленов:
Термин С1-С6-галогеналкил (включая являющиеся частями других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые замещены одним или большим количеством атомов галогенов. Термин С4-С4-алкил означает разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, которые замещены одним или большим количеством атомов галогенов. Алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, являются предпочтительными. Примеры включают СР3, СНР2, СН2Р, СН2СР3.
Термин С3-С7-циклоалкил (включая являющиеся частями других групп) означает циклические алкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Если не указано иное, то циклические алкильные группы могут быть замещены одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром и йод.
Термин С3-Сю-циклоалкил также означает моноциклические алкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, и также бициклические алкильные группы, содержащие от 7 до 10 атомов углерода, или моноциклические алкильные группы, которые содержат по меньшей мере один Ц-СЕ-углеродный мостик.
Термин гетероциклические кольца или гетероциклы означает, если не указано иное, 5-, 6- или
7-членные насыщенные, частично насыщенные или ненасыщенные гетероциклические кольца, которые могут содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и одновременно это кольцо может быть связано с молекулой через атом углерода или, если он имеется, через атом азота. Хотя и включенный в термин гетероциклические кольца или гетероциклы, термин насыщенные гетероциклические кольца означает 5-, 6- или 7-членные насыщенные кольца. Примеры
- 17 024845 включают:
Хотя и включенный в термин гетероциклические кольца или гетероциклическая группа, термин частично насыщенная гетероциклическая группа означает 5-, 6- или 7-членные частично насыщенные кольца, которые содержат одну или две двойные связи, при этом содержится такое количество двойных связей, что не образуется ароматическая система. Примеры включают:
Хотя и включенный в термин гетероциклические кольца или гетероциклы, термин гетероциклические ароматические кольца, ненасыщенная гетероциклическая группа или гетероарил означает 5- или 6-членные гетероциклические ароматические группы или 5-10-членные бициклические гетероарильные кольца, которые могут содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и содержат количество сопряженных двойных связей, достаточное для образования ароматической системы. Примеры 5- или 6-членных гетероциклических ароматических групп включают:
Если не указано иное, то гетероциклическое кольцо (или гетероцикл) может содержать кетогруппу. Примеры включают:
Хотя и включенный в термин циклоалкил, термин бициклические циклоалкилы обычно означает 8-, 9- или 10-членные бициклические углеродные кольца. Примеры включают:
Хотя и включенный в термин гетероцикл, термин бициклические гетероциклы обычно обозначает 8-, 9- или 10-членные бициклические кольца, которые могут содержать один или большее количество гетероатомов, предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1-3, еще более предпочтительно 1, 2, особенно предпочтительно 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот. Это кольцо может быть связано с молекулой через атом углерода или, если он имеется, через атом азота. Приведенные ниже указаны в качестве примера. Примеры включают:
Хотя и включенный в термин арил, термин бициклический арил означает 5-10-членное бициклическое арильное кольцо, которое содержит количество сопряженных двойных связей, достаточное для образования ароматической системы. Одним примером бициклического арила является нафтил.
Хотя и включенный в термин гетероарил, термин бициклический гетероарил означает 5-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, которое может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и содержит количество сопряженных двойных связей, достаточное для образования ароматической системы.
Хотя и включенный в термин бициклические циклоалкилы или бициклический арил, термин конденсированный циклоалкил или конденсированный арил означает бициклические кольца, в которых мостиком, разделяющим кольца, является непосредственная ординарная связь. Ниже приведены
- 18 024845 примеры конденсированных бициклических циклоалкилов:
Хотя и включенный в термин бициклические гетероциклы или бициклические гетероарилы, термин конденсированные бициклические гетероциклы или конденсированные бициклические гетероарилы означает бициклические 5-10-членные гетероциклы, которые содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, а которых мостиком, разделяющим кольца, является непосредственная ординарная связь. Конденсированные бициклические гетероарилы также содержат количество сопряженных двойных связей, достаточное для образования ароматической системы. Примеры включают пирролизин, индол, индолизин, изоиндол, индазол, пурин, хинолин, изохинолин, бензимидазол, бензофуран, бензопиран, бензотиазол, бензотиазол, бензоизотиазол, пиридопиримидин, птеридин, пиримидопиримидин:
Термин спирановая группа (спиро) означает 5-10-членные спироциклические кольца, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и одновременно это кольцо может быть связано с молекулой через атом углерода или, если он имеется, через атом азота. Если не указано иное, то спироциклическое кольцо может содержать оксогруппу, метильную или этильную группу. Их примеры включают:
Галоген в объеме настоящего изобретения означает фтор, хлор, бром или йод. Если не указано иное, то фтор, хлор и бром рассматриваются как предпочтительные галогены.
Соединения общей формулы 1 могут содержать кислотные группы, преимущественно карбоксигруппы, и/или основные группы, такие как, например, аминогруппы. Поэтому соединения общей формулы 1 могут существовать в виде внутренних солей, в виде солей с фармацевтически применимыми неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, сульфоновая кислота, или органическими кислотами (такими как, например, малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, винная кислота или уксусная кислота) или и виде солей с фармацевтически применимыми основаниями, такими как гидроксиды или карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов, гидроксиды цинка или аммония, или органическими аминами, такими как, например, диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин.
Как указано выше, соединения формулы 1 можно превратить в их соли, для использования в фармацевтике предпочтительно в их физиологически и фармакологически приемлемые соли. С одной стороны, эти соли могут находиться в форме физиологически и фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами соединений формулы 1 с неорганическими или органическими кислотами. С другой стороны, если К обозначает водород, соединение формулы 1 с помощью дополнительной реакции с неорганическими основаниями также можно превратить в физиологически и фармакологически приемлемые соли, содержащие в качестве противоиона катионы щелочных или щелочно-земельных металлов. Соли присоединения с кислотами можно получить, например, с использованием хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты или малеиновой кислоты. Также можно использовать смеси указанных выше кислот. Соли щелочных или щелочно-земельных металлов и соединения формулы 1, в которой К обозначает водород, предпочтительно получают с использованием гидроксидов и гидридов щелочных или щелочноземельных металлов, из которых предпочтительными являются гидроксиды и гидриды щелочных металлов, в особенности натрия и калия, и особенно предпочтительными являются гидроксиды натрия и калия.
Соединения общей формулы 1 необязательно можно превратить в их соли, для использования в фармацевтике предпочтительно в их фармакологически приемлемые соли присоединения с органическими или неорганическими кислотами. Примеры подходящих для этой цели кислот включают янтарную кислоту, бромисто-водородную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, хлористо-водородную кислоту, серную кислоту, винную кислоту или лимонную кислоту. Также можно использовать смеси указанных выше кислот.
- 19 024845
Настоящее изобретение относится к указанным соединениям, необязательно в виде отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, в виде таутомеров, а также в виде свободных оснований или соответствующих солей присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами, таких как, например, соли присоединения с галогенводородными кислотами, например, с хлористо-водородной или бромисто-водородной кислотой, или органическими кислотами, такими как, например, щавелевая, фумаровая, дигликолевая или метансульфоновая кислота.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, необязательно могут находиться в виде рацематов, но их также можно получить в виде чистых энантиомеров, т. е. в (К)- или (8)-форме.
Настоящее изобретение относится к указанным соединениям, необязательно в виде отдельных оптических изомеров, диастереоизомеров, смесей отдельных диастереоизомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, в виде таутомеров, а также в виде свободных оснований или соответствующих солей присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами, таких как, например, соли присоединения с галогенводородными кислотами, например с хлористо-водородной или бромисто-водородной кислотой, или органическими кислотами, такими как, например, щавелевая, фумаровая, дигликолевая или метансульфоновая кислота.
Настоящее изобретение относится к соответствующим соединениям формулы 1 в форме их фармакологически приемлемых солей. Эти фармакологически приемлемые соли соединений формулы 1 также могут находится в виде их соответствующих гидратов (например, моногидраты, дигидраты и т.п.), а также в виде их соответствующих сольватов.
Для задач настоящего изобретения гидрат соединения формулы 1 означает кристаллическую соль соединения формулы 1, содержащую кристаллизационную воду.
Для задач настоящего изобретения сольват соединения формулы 1 означает кристаллическую соль соединения формулы 1, содержащую в кристаллической решетке молекулы растворителя (например, этанола, метанола и т.п.).
Специалисту в данной области техники должны быть известны стандартные методики получения гидратов и сольватов (например, перекристаллизация из соответствующего растворителя или из воды).
4. Методики получения.
Соединения примеров, предлагаемые в настоящем изобретении, получали так, как показано на схемах 1-3.
Схема 1
где Υ обозначает -ОН, С1, Вг, I, -О-трифлат, -О-тозилат, -О-мезилат;
РС обозначает защитную группу (например, бензил, 1-фенилэтил, 1-(4-метоксифенил)этил); К1 и К2 являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.
- 20 024845
Схема 2
где X обозначает -В(ОН)2, -пинаколиновый эфир бороновой кислоты, -трифторборат, -§иВи3; Υ обозначает -ОН, С1, Вг, I, -О-трифлат, -О-тозилат, -О-мезилат;
На1 обозначает С1, Вг, I;
РС обозначает защитную группу (например, бензил, 1-фенилэтил, 1-(4-метоксифенил)этил).
Схема 3
где На1 обозначает С1, Вг, I.
4.1. Исходные вещества и промежуточные продукты формул 2-4.
4.1.1. Синтез арилалкинов 2, представленных на схеме 1.
Синтез 5-этинил-1,2,3-триметоксибензола (2.1) для соединений примеров 2-5, 9, 18, 23, 38.
Синтез 5-этинил-1,2,3-триметоксибензола проводили по методике, описанной в публикации
Ра5о1оГоп|а1оуо. ЕусПа; Ρτονοΐ, ΟΠνίοτ; Нат/е. АЬба11аЬ; Впоп. 1еаи-Иаи1е1; А1апи. Моиаб; Вщпоп. 1сготс; Т1югс1. ЗуЕаапе Еигореап 1опгпа1 оГ МеФеша! СНет151гу. 2010, νο1. 45, 3617-3626.
Стадия 1. В высушенную колбу в атмосфере аргона помещали 1 г 5-бром-1,2,3-триметоксибензола, 1,14 мл триметилсилилацетилена, 1,4 мл диизопропилэтиламина (ДИПЭА) и 290 мг трифенилфосфинпалладий(11) хлорида и 39 мг йодида Си(1). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч, после охлаждения разбавляли дихлорметаном (ДХМ) и фильтровали через слой диоксида кремния. Фильтрат экстрагировали водным раствором аммиака, насыщенным рассолом и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (δίΟ2: циклогексан циклогексан/этилацетат 9:1) и получали триметил((3,4,5-триметоксифенил)этинил)силан.
Выход: 970 мг (масло).
Данные анализа: ВЭЖХ-МС (высокоэффективная жидкостная хроматография-масс-спектрометрия) (методика Е): К,: 1,55 мин; (М+Н): 265.
Стадия 2. 230 мг триметил((3,4,5-триметоксифенил)этинил)силана, 0,9 мл тетрабутиламмонийфторида (1 моль/л в ТГФ (тетрагидрофуран)) растворяли в 3 мл ТГФ и перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Раствор разбавляли с помощью ДХМ и экстрагировали водой. Содержащийся в органической фазе растворитель отгоняли и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (10 г δίΟ2; циклогексан циклогексан/этилацетат 7:3).
Выход: 135 мг (90% от теоретического значения).
Данные анализа: ВЭЖХ-МС (методика Е): КТ 1,15 мин, (М+Н): 193.
- 21 024845
Синтез 5-этинил-1,3-дифтор-2-метоксибензола (2.2) для соединений примеров 14, 15, 17.
Смесь 2 г 5-бром-1,3-дифтор-2-метоксибензола, 1,76 г этинилтриметилсилана, 629 мг бис-(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорида, 3,1 мл диизопропилэтиламина и 85 мг йодида меди в 20 мл ацетонитрила дегазировали, затем нагревали при 80°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через слой диоксида кремния, промывали разбавленным раствором аммиака и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с использованием диоксида кремния давала 1,71 г (3,5-дифтор-4-метоксифенилэтинил)триметилсилана.
Ή ЯМР (250 МГц, СИС13) δ част./млн: 0,24 (9Н, 5), 4,02 (3Н, 1, 1=1,29 Гц), 6,91-7,09 (2Н, т).
1н. раствор тетрабутиламмонийфторида (ТБАФ) в ТГФ добавляли к 1,71 г (3,5-дифтор-4метоксифенилэтинил)триметилсилана и смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью гептан:этилацетат состава 20:1 и получали 866 мг 5-этинил-1,3-дифтор-2метоксибензола с выходом 72%.
Ή ЯМР (250 МГц, СИС13) δ част./млн: 3,08 (1Н, 5), 4,02 (3Н, й, 1=1,22 Гц), 6,89-7,15 (2Н, т).
4-Этинил-1-изопропокси-2-метоксибензол (2.3) (для соединений примеров 10, 11, 13, 16, 19).
4-Этинил-1-изопропокси-2-метоксибензол 2.3 синтезировали в две стадии из 4-бром-1-изопропокси-2-метоксибензола по аналогии с соединением 2.2:
Ή ЯМР (250 МГц, СИС13) δ част./млн: 1,38 (6Н, й, 1=6,09 Гц), 3,01 (1Н, 5), 3,85 (3Н, 5), 4,56 (1Н, т), 6,82 (1Н, й, 1=8,22 Гц), 7,00 (1Н, й, 1=1,83 Гц), 7,07 (1Н, йй, 1=8,30, 1,90 Гц).
2-Этинилхинолин (2.4) для соединения примера 34.
2-Этинилхинолин 2.4 для соединения примера 34 синтезировали в две стадии из 2-бромхинолина по аналогии с соединением 2.2:
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 1,25 (методика М), (М+Н): 154.
5-Этинил-2-метоксипиридин (2.5) для соединений примеров 20, 21.
5-Этинил-2-метоксипиридин для соединений примеров 20, 21 синтезировали в две стадии из 5-бром-2-метоксипиридина по аналогии с соединением 2.2:
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-й) δ част./млн: 3,11 (1Н, 5), 3,92-3.98 (3Н, т), 6,70 (1Н, йй, 1=8,62, 0,53 Гц), 7,64 (1Н, йй, 1=8,54, 2,29 Гц), 8,32 (1Н, й, 1=2,14 Гц).
Следующие арилалкины имеются в продаже:
4-этинил-1,2-диметоксибензол 2.6 для соединений примеров 7, 8, 12;
1- этинилбензол 2.7 для соединения примера 1;
2- этинилпиридин 2.8 для соединения примера 6.
4.1.2. Синтез 5-гидрокси-7-бромхинолина, представленного на схеме 2.
Искомое соединение можно приобрести у фирмы 81ι;πΐβ1ι;·ιί Наоуиап СНстс\ргс55 Со., Ь1й. ΓΉΙΝΑ или синтезировать в две стадии с получением промежуточного продукта, известного 3-бром-5-метоксианилина (ЫейЬо1т, Вгйа. Ас1а СНст1еа Зсапйтюаеа. 8спс5 В: Огдашс СНспщйу апй ВюсЬет151гу (1984), В38(10), 877-84 или Нойд5оп, Н.Н.; ^1дпа11, 1.8. 1оигпа1 о£ 1йс СЬстюа1 8осю1у (1926)).
- 22 024845
Стадия 1. 4,0 г (0,02 моль) 3-бром-5-метоксианилина, 4,6 г (0,05 моль) глицерина, 2,46 г (0,02 моль) нитробензола и 12 мл 75% раствора серной кислоты перемешивали при 150°С в течение 3 ч. Затем этот темный раствор выливали в смесь 100 г дробленого льда, 100 мл этилацетата (ЕЮАс) и 30 мл 30% раствора ΝαΟΗ. Через 1 ч коричневое твердое вещество отфильтровывали и органический слой отделяли. После фильтрования через 8Ю2 и выпаривания растворителя выделяли 7-бром-5-метоксихинолин и 5-бром-7-метоксихинолин в виде смеси состава примерно 60:40 (всего 3,5 г, 74%). Эту смесь разделяли на отдельные соединения, 7-бром-5-метоксихинолин и 5-бром-7-метоксихинолин, с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси бензол-ЕЮАс (3:1) в качестве элюента.
Выход чистого 7-бром-5-метоксихинолина составлял 950 мг (27% от массы смеси).
Стадия 2. 1,5 г (0,0064 моль) 7-бром-5-метоксихинолина и 48% раствор НВг (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 100 мл воды и подщелачивали насыщенным раствором аммиака. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 50°С.
Выход 7-бром-5-гидроксихинолина составлял 600 мг (41%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн: 11,1 (1Н, 5 (широкий)), 8,88 (1Н, 5), 8,49 (1Н, б), 7,68 (1Н, 5), 7,48 (1Н, т), 7,18 (1Н, 5).
4.1.3. Синтез спиртов 3, представленных на схемах 1 и 2.
Синтез (К)-4-((К)-1-гидроксиэтил)-1-(К)-1-фенилэтил)пирролидин-2-она (3.1) и (К)-4-((8)-1-гидроксиэтил)-1-(К)-1-фенилэтил)пирролидин-2-она (3.2) (для соединений примеров 1, 2, 6, 8, 14).
Стадия 1.
г (1К,3К)-1-(1-фенилэтил)-5-оксо-3-пирролидинкарбоновой кислоты и
Ν,Ο-диметилгидроксиламингидрохлорид при 0°С растворяли в 100 мл диметилформамида. Добавляли 13,9 г гидроксибензотриазола, 19,8 г 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЭДК) и 20 мл Ν-метилморфолина и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органическую фазу промывали 10% раствором лимонной кислоты, 5% раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили и концентрировали.
Выход: 23,8 г (95% от теоретического значения).
Данные анализа (методика Е): Κί: 1,12 мин, (М+Н)': 277.
Стадия 2.
Реакцию проводили в атмосфере азота.
11,95 г (К)-^метокси-5-оксо-1-((К)-1-фенилэтил)пирролидин-3-карбоксамида при -10°С помещали в 100 мл тетрагидрофурана. В течение 15 мин добавляли 30 мл раствора метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (белая суспензия, при температуре 10°С) и смесь перемешивали при -10°С в течение 2 ч и затем нагревали до температуры окружающей среды. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1н. раствором хлористо-водородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили и концентрировали.
Выход: 9,45 г (95% от теоретического значения).
- 23 024845
Стадия 3.
Реакцию проводили в атмосфере аргона.
8,5 г (26,8 ммоль) (К)-4-ацетил-1-((К)-1-фенилэтил)пирролидин-2-она при -50°С помещали в 40 мл дихлорметана и по каплям добавляли 40,5 мл (40,5 ммоль) комплекса 9-ББН (9-борабицикло[3.3.1]нонан)гидрид лития в тетрагидрофуране. В ходе добавления температура повышалась до -30°С. Затем смесь перемешивали при -45°С в течение 1 ч. Затем добавляли фосфатный буфер и смесь нагревали до температуры окружающей среды, разбавляли дихлорметаном и экстрагировали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ХЬпйде С18).
Выход: 2,60 г соединения 3.1 (30% от теоретического значения).
Данные анализа (методика Е): К,: 1,08 мин, (М+Н)': 234.
Выход: 2,60 г соединения 3.2 (30% от теоретического значения).
Данные анализа (методика Е): К,: 1,12 мин, (М+Н)+: 234.
5-(Гидроксиметил)пиперидин-2-он (3.3) (для соединения примера 5).
хз
5-(Гидроксиметил)пиперидин-2-он (3.3) можно синтезировать в соответствии с методикой, описанной в следующей публикации: ЬегсЬпег, Апйгеак; Саггепа, Епск М. СкеткЬу А Еигореап 1оигпа1 (2006), 12(32), 8208-8219.
Синтез (К)-4-[(8)-1-гидроксиэтил]-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она 3.4 для соединений примеров 21, 27, 29-31, 33, 34, 37, 41-43, 47-49, 51, 53, 55, 56, 61, 63, 65-69, 72, 73, 76, 78, 81, 83, 85-91, 93-95, 99-102, 104, 105, 107, 109, 111, 112, 114-116, 118-120.
Стадия 1. Синтез (1'К,3К/8)-1-1'-(4-метоксифенилэтил)-5-оксо-3-пирролидинкарбоновой кислоты (смесь диастереоизомеров).
ОН
Суспензию 100 г (К)-1-(4-метоксифенил)этиламина и 95 г итаконовой кислоты в 0,5 л 1-метил-2пирролидинона нагревали при 80°С в течение 1 ч. Раствор перемешивали при 120°С в течение еще 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и выливали в 1,5 л деминерализованной воды. Осадок отфильтровывали, промывали деминерализованной водой и сушили при 50°С.
Выход: 195 г (количественный выход) твердого вещества, смесь диастереоизомеров.
Данные анализа (методика С): К,: 2,6 и 2,7 мин, (М+Н)+: 264.
Аналогичным образом получали (1'8,3К/8)-1-1'-(4-метоксифенилэтил)-5-оксо-3пирролидинкарбоновую кислоту в виде смеси диастереоизомеров.
Данные анализа (методика С): К,: 2,6 и 2,7 мин, (М+Н)+: 264.
Стадия 2. Синтез (К/8)-Ы-метокси-5-оксо-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-3карбоксамида в виде смеси диастереоизомеров.
260 г 1,1-карбонилдиимидазола (КДИ) при 20°С добавляли к раствору 285 г (1'К,3К/8)-1-1'-(4метоксифенилэтил)-5-оксо-3-пирролидинкарбоновой кислоты (смесь диастереоизомеров) в 1,4 л 2-метилтетрагидрофурана. Суспензию перемешивали при 20°С в течение 80 мин. Добавляли 235 мл
- 24 024845 этилдиизопропиламина (ДИПЭА) и 130 г Ν,Ο-диметилгидроксиламингидрохлорида. Суспензию перемешивали при 20°С в течение 3 ч. При охлаждении добавляли 850 мл 4н. раствора хлористо-водородной кислоты. Органическую фазу отделяли и дважды промывали с помощью 500 мл 1н. раствора хлористоводородной кислоты. Водную фазу повторно дважды экстрагировали с помощью 500 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. После фильтрования растворитель выпаривали при пониженном давлении.
Выход: 271 г (82% от теоретического значения) (К/З)-^метокси-5-оксо-1-[(З)-1-(4метоксифенил)этил]пирролидин-3-карбоксамида (смесь диастереоизомеров) в виде масла.
Данные анализа (методика Н): Ку 11,1 мин (площадь пика 41%) и 13,8 мин (площадь пика 59%), (М+Н)+: 307.
Стадия 3. Синтез (К/З)-4-ацетил-1-[(З)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она в виде смеси диастереоизомеров.
530 мл 3 М раствора метилмагнийбромида в диэтиловом эфире медленно добавляли к охлажденному раствору 271 г (К/З)-^метокси-5-оксо-1-[(З)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-3-карбоксамида (смесь диастереоизомеров) в 1,4 л 2-метилгетрагидрофурана таким образом, чтобы температура оставалась ниже 0°С. После завершения добавления температуру поддерживали равной 0°С в течение 75 мин и затем смесь нагревали до 20°С. Суспензию перемешивали при 20°С в течение 16 ч. При охлаждении добавляли 650 мл 4 М раствора хлористо-водородной кислоты. Органическую фазу отделяли и промывали с помощью 500 мл насыщенного раствора карбоната натрия и 500 мл насыщенного рассола. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия. После фильтрования растворитель выпаривали при пониженном давлении.
Выход: 188 г (81% от теоретического значения) (К/З)-4-ацетил-1-|(З)-1-(4метоксифенил)этил]пирролидин-2-она (смесь диастереоизомеров) в виде масла.
Данные анализа (методика Н): К,: 7,4 и 9,6 мин, (М+Н)+: 262.
Стадия 4. Кристаллизация (К)-4-ацетил-1-[(З)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она при условиях эпимеризации с использованием основания.
103 г смеси диастереоизомеров (К/З)-4-ацетил-1-[(З)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она при 25°С растворяли в 155 мл 1-бутанола. Добавляли 18 мл гидроксида бензилтриметиламмония (40% раствор в метаноле). Раствор перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Раствор охлаждали до 0°С. Начиналось образование осадка. Суспензию перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Медленно добавляли 100 мл н-гептана и суспензию перемешивали при 0°С в течение 30 мин. 4 раза повторяли добавление порций 100 мл н-гептана с последующим перемешиванием суспензии при 0°С в течение 30 мин. Осадок отделяли, промывали н-гептаном и сушили при 50°С.
Выход: 77,1 г бежевого твердого вещества (75% от теоретического значения), обладающего диастереоизомерной чистотой ~95:5 (методика Н).
Для дополнительной очистки неочищенный продукт при 40°С растворяли в 310 мл 2-метил-2бутанола (температура <50°С). Раствор медленно охлаждали до 0°С. Начиналось образование осадка. При 0°С добавляли 385 мл н-гептана и суспензию перемешивали в течение 1 ч. Осадок отфильтровывали, промывали н-гептаном и сушили при 50°С.
Выход: 68,7 г (67% от теоретического значения) бесцветного твердого вещества, обладающего диастереоизомерной чистотой >99:1.
Данные анализа (методика Н): Ку 6,8 мин, (М+Н)+: 262.
- 25 024845
Стадия 5. Синтез (Р)-4-[(§)-1-гидроксиэтил]-1-[(8)-1-(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она.
2,4 г димера дихлор(пентаметилциклопентадиенил)родий(111) и 2,8 г (К,К)-Ы-(п-толуолсульфонил)1,2-дифенилэтилендиамина [(Κ,Κ)-ΤκΌΡΕΝ] при 25°С добавляли к раствору 50 г (Р)-4-ацетил-1-[(8)-1-(4метоксифенил)этил]пирролидин-2-она в ацетонитриле. Раствор охлаждали до -15°С. При этой температуре добавляли смесь 22 мл муравьиной кислоты и 135 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 22 ч и затем нагревали до 20°С. При охлаждении добавляли 230 мл 4 М раствора хлористо-водородной кислоты. Водную фазу 3 раза экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали разбавленным и концентрированным рассолом и обрабатывали активированным углем. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали 57,1 г бежевого твердого вещества, обладающего диастереоизомерной чистотой ~97:3. Для дополнительной очистки неочищенный продукт кристаллизовали из изопропилацетата.
Выход: 37,8 г (75% от теоретического значения) бежевого твердого вещества, обладающего диастереоизомерной чистотой >99:1.
Данные анализа (методика I): р 12,9 мин, (М+Н)+: 264.
Реакцию гидрирования с переносом водорода также можно провести в 2-пропаноле при 20°С.
Синтез (Р)-4-(гидроксиметил)-1-((Р)-1-фенилэтил)пирролидин-2-она (для соединений примеров 7, 9, 17, 19).
г (1'Р,3Р)-1-(1'-фенилэтил)-5-оксо-3-пирролидинкарбоновой кислоты растворяли в 50 мл тетрагидрофурана, затем раствор охлаждали до 0°С. В течение 30 мин по каплям добавляли 16,5 мл комплекса боран-диметилсульфид (2 М раствор в тетрагидрофуране) и раствор реакционной смеси медленно нагревали при 25°С и перемешивали при 25°С в течение еще 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли дихлорметаном и промывали раствором бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (х2) и объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали.
Выход: 5,5 г (содержание 80%, 94% от теоретического значения).
Данные анализа: ВЭЖХ-МС (методика Ό): Р,: 1,20 мин (М+Н)+: 220.
(Р)-5-(Гидроксиметил)-3-[(Р)-а-метилбензил-2-оксазолидинон (3.5) (для соединений примеров 12, 13, 15, 16, 18, 20).
Выпускается фирмой §1§та-Л1бпсЬ.
2-(Гидроксиметил)никотинамид для соединений примеров 22, 24-26, 32, 35, 36, 39, 40, 44-46, 50, 52, 54, 57-60, 62, 64, 70, 71, 74, 75, 77, 79, 80, 82, 84, 92, 96-98, 103, 106, 108, 110, 113, 117.
2-(Гидроксиметил)никотинамид можно синтезировать в соответствии с методикой, описанной в публикации Οοΐο, ТакеЫко; δαίΐο. Мшоги; 5>аЮ. Руи Ви11еби о£ 1кс СНсписа! δοοίοίν о£ 1араи, 1987, 60,
- 26 024845
4178-4180.
Синтез 1-хлорметил-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона для соединения примера 23.
0,69 мл тионилхлорида при 0°С в течение 30 мин добавляли к раствору 500 мг 1-гидроксиметил-5,5диметилимидазолидин-2,4-диона в 5 мл ДХМ, затем перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь выпаривали досуха и использовали в неочищенном виде для синтеза соединения примера 23.
4.1.4. Синтез бороновых кислот, эфиров бороновых кислот и станнанов 4, представленных на схеме 2.
4.1.4.1. Синтез К2-На1.
4-Бром-2-метил-1-(метилсульфонил)бензол для соединения примера 35.
235 мг сульфита натрия и 470 мг ЫаНСОз растворяли в 1,75 мл воды и нагревали при 75°С. В течение 10 мин порциями добавляли 500 мг 4-бром-2-метилбензолсульфонилхлорида (образование газа) и смесь перемешивали при 75 °С в течение 1 ч. Небольшими порциями добавляли 387 мг бромуксусной кислоты и 150 мкл воды и смесь перемешивали при 105°С в течение ночи. После охлаждения до 25°С смесь подкисляли 4н. раствором НС1 до рН 1. Полученный осадок собирали и промывали водой и получали 205 мг твердого вещества.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 0,73 (методика Х001002) (М+Н): 249/251.
1-Бром-4-(трифторметилсульфонил)бензол для соединения примера 36.
1-Бром-4-(трифторметилсульфонил)бензол описан в публикации: Мопщп. О1Мет; Роггек, БаигеШ; Сйатю!, Матта; Ка1ап, С1аибше; В1апсйатб-Ое8се, МиеШе С’НетМгу-А Еигореап 1оита1, 2007, 13, р. 14811498.
Х-(4-Бромбензил)-Л-этилацетамид для соединений примеров 50, 68.
0,568 мл Ν-этилацетамида растворяли в 20 мл ТГФ. Добавляли 0,67 г трет-бутоксида калия и смесь перемешивали при 50°С в течение 20 мин. Затем добавляли 1 г 4-бромбензилбромида, растворенного в 5 мл ТГФ, и суспензию перемешивали при 50°С в течение 2 ч. После охлаждения добавляли этилацетат и воду и органическую фазу экстрагировали водой (1х), сушили и растворитель отгоняли. Продукт очищали с помощью КФХ (колоночная флэш-хроматография) (циклогексан/этилацетат: 90/10 50/50) и получали 830 мг ^(4-бромбензил)-^этилацетамида в виде масла.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К 2,67 мин (методика С), (М+Н): 256.
^(4-Бромбензил)^-метилацетамид для соединений примеров 51, 58.
1,316 г Ν-метилацетамида растворяли в 60 мл ТГФ. Добавляли 2,02 г трет-бутоксида калия и смесь перемешивали при 50°С в течение 20 мин. Затем добавляли 3 г 4-бромбензилбромида, растворенного в 10 мл ТГФ, и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. После охлаждения добавляли этилацетат и воду и органическую фазу экстрагировали водой (1х), сушили и растворитель отгоняли и получали 2,8 г ^(4-бромбензил)-^метилацетамида в виде масла.
Данные анализа: МС: (М+Н): 242.
- 27 024845
4-Бром-1-(трифторметил)-1Н-пиразол для соединения примера 87.
получали так, как описано в ДО 2008/95944.
7-Бром-3-метилхиназолин-4(3Н)-он для соединений примеров 91, 92.
7-Бромхиназолин-4(3Н)-он можно получить так, как описано в ДО 2010/146173.
400 мг 7-бромхиназолин-4(3Н)-она растворяли в ДМФ (Ν,Ν-диметилформамид) и 720 мг СкСО3, добавляли 130 мкл метилйодида и смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Дополнительно добавляли 50 мкл метилйодида и перемешивали при 25°С в течение ночи. Смесь фильтровали и маточный раствор разбавляли с помощью ДХМ и экстрагировали водой. Растворитель удаляли и получали 490 мг 7-бром-3-метилхиназолин-4(3Н)-она в виде твердого вещества.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К 0,66 мин (методика Х001 004) (М+Н): 239/241. 7-Бром-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин для соединения примера 103. 7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепин можно получить так, как описано в публикации 8йай,
ИптекЬ; Ьапкти, С1а1те М; Воу1е, Стащ Ό.; СЬаска1атаппй, 8атие1; Огееи1ее, Дййат I.; №и51айй Вегпагй К.; Сойеп-Дййатк, Магу Ε.; Ηί^^ίηδ, Оиу Α.; Ν& К\\окек Уайу, ОеоГГгеу В.; 2йапд, Нопдао; ЬаΟιΟλγΚ/, 1еап Ε. Вюотдатс апй МеФста! Сйет151ту Ьейетк, 2008, 18, 4204-4209.
2,43 г 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина растворяли в 4,055 г муравьиной кислоты и добавляли 3,2 мл раствора формальдегида. Смесь перемешивали при 70°С в течение 3,5 ч и перемешивание продолжали при 25°С в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли водой и 10н. раствором №ОН до щелочной реакции смеси. Затем смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3х) и органическую фазу сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали и получали 2,48 г 7-бром-3-метил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[й]азепина в виде масла.
Данные анализа: МС: (М+Н): 240 /242.
6-Бром-2,4-диметилхиназолин для соединения примера 107.
^(2-Ацетил-4-бромфенил)ацетамид можно получить можно получить так, как описано в публикации Доойк, Кейк Д.; Иксйет, 1ойп Р.; СЫЪотпе, Акуо; Ы, Топдтек Тйотак, 8йее1а А.; 2йи, Ст-Эопд; Э1еЬо1й, КоЪей В.; Ми, Хиекопд; 8Ы, Уап; К1тдйоГет, Уетей; Нап, Ейтеатй К.; е1 а1. Вюотдашс & Мей1с1па1 Сйет15йу, 2006, 14, р. 6832-6846.
415 мг ^(2-ацетил-4-бромфенил)ацетамида и 0,624 г ацетата аммония растворяли в 5 мл ледяной уксусной кислоте и нагревали при 100°С в течение 2 дней. Растворитель удаляли и остаток суспендировали в воде и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью КФХ (25 г 8Ю2, ДХМ:МеОН 100:0 70:30) и получали 90 мг 6-бром-2,4-диметилхиназолин в виде масла.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 1,26 мин (методика У003 003), (М+Н): 237/239.
5-Бром-2-(дифторметил)пиридин для соединения примера 120.
г 5-бромпиридин-2-карбоксальдегида растворяли в 50 мл ДХМ. Раствор охлаждали до -70°С, затем в течение 20 мин по каплям добавляли 1,55 мл диэтиламинотрифторида серы. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем при 0°С добавляли 10 мл воды, затем медленно добавляли 20 мл насыщенного раствора №-1НС.’О3 (образование газа). Фазы разделяли и к органической фазе добавляли 2 мл 4н. раствора НС1 в диоксане, затем ее концентрировали в вакууме и получали 1,06 г продукта в виде желтого твердого вещества.
- 28 024845
ВЭЖХ-МС: К,: 0,72 мин (методика Х001 004), (М+Н): 208/210.
4.1.4.2. Синтез соединений формулы 4 (К2-Х) (схема 2).
Синтез 2-метил-б-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолина для соединений примеров 33, 75.
100 мг б-бромхинальдина, 133 мг бис-(пинаколято)дибора, 1б мг Рб(П)С12-(РРЬ3)2 и 8б мг ацетата калия суспендировали в 1 мл диоксана и смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь разбавляли с помощью ДХМ и экстрагировали водой (2х). Органическую фазу концентрировали и получали 200 мг (94%, содержание 55%) 2-метил-б-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)хинолина в виде масла.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС (методика Х001 002) К,: 0,48 мин, (М+Н): 188.
Следующие эфиры бороновых кислот синтезировали аналогичным образом и использовали без дополнительной очистки:
4.4.5.5- Тетраметил-2-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксаборолан для соединения примера 35. Условия проведения реакции: 1 ч, 100°С. Выход: 74% (содержание 50%).
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 0,42 мин (методика Х001 003), (М+Н): 215 (бороновая кислота).
4.4.5.5- Тетраметил-2-(4-(трифторметилсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксаборолан для соединения примера 3б. Условия проведения реакции: 1 ч, 100°С. Выход: 93% (содержание 45%). Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 0,72 мин (методика Х001 003).
^Этил-^(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)ацетамид для соединений примеров 50, б8. Условия проведения реакции: 2 ч, 100°С. Выход: 93% (содержание 55%). Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 0,87 мин (методика Х001 002), (М+Н): 304.
^Метил-^(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)ацетамид для соединений примеров 51, 58. Условия проведения реакции: 2 ч, 100°С. Выход: 94% (содержание 45%). Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 0,83 мин (методика Х001 002), (М+Н): 290.
б-(4,4,5,5-Теграметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он для соединений примеров 52, 53. Условия проведения реакции: 1 ч, 100°С. Выход: 87% (содержание 35%). Данные анализа: ВЭЖХ-МС- К,: 0,81 мин (методика Х001 002). (М+Н): 274.
1- (4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-Диоксаборолан-2-ил)бензил)пиперидин-2-он для соединений примеров 54, 55. Условия проведения реакции: 1 ч, 100°С. Выход: 92% (содержание 45%). Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 0,87 мин (методика Х001 003), (М+Н): 31б.
2- Метил-б-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1.2-а]пиридин для соединений примеров б0, б1. Условия проведения реакции: б ч, 100°С. Выход: 98% (содержание 50%). Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 0,40 мин (методика Х001004), (М+Н): 177 (бороновая кислота).
1- (2-Хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклопропанамин для соединений примеров б2, 8б. Условия проведения реакции: 1 ч, 100°С. Выход: 85% (содержание 40%). Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 0,б7 мин (методика Х001 004), (М+Н): 294 и 0,24 мин (М+Н): 212 (бороновая кислота).
б-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо[б][1,3]оксазин-2(4Н)-он для соединений примеров б3, б4. Условия проведения реакции: 1 ч, 100°С. Выход: 87% (содержание 50%). Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 0,б7 мин (методика Х001 004), (М+Н): 27б.
Следующие соединения примеров синтезировали аналогично тому, как описано в примере, но без использования микроволнового излучения.
б-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин для соединения примера 83. Условия проведения реакции: 1 ч, 100°С. Выход: 94% (содержание 45%). Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 0,49 мин (методика Х001004), (М+Н): 231 (бороновая кислота).
4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(трифторметил)-1Н-пиразол для соединения примера 87. Условия проведения реакции: 3,5 ч, 100°С. Выход: 98% (содержание 55%). Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 1,бб мин (методика ν003 002), (М+Н): 2б3.
2- Циклобутилокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин для соединения примера 90. Условия проведения реакции: 1 ч, 100°С. Выход: 90% (содержание 40%). Данные анализа: ВЭЖХМС: К,: 0,50 мин (методика Х001004), (М+Н): 194 (бороновая кислота).
3- Метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4(3Н)-он для соединений примеров 91, 92. Условия проведения реакции: 1 ч, 100°С. Выход: 98% (содержание 50%). ВЭЖХ-МС: К,:
- 29 024845
0,34 мин (методика Х001 004).
5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)-1Н-бензо[б]имидазол для соединения примера 93. Условия проведения реакции: 11 ч, 100°С. Выход: 97% (содержание 60%). Данные анализа: ВЭЖХ-МС: Κί: 0,70 мин (методика Х001 004), (М+Н): 313.
1- Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол для соединений примеров 94, 98. Условия проведения реакции: 1 ч, 100°С. Выход: 96% (содержание 50%). Данные анализа: ВЭЖХ-МС: р 0,58 мин (методика Х001 004), (М+Н): 259.
2- (Метилсульфонилметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин для соединений примеров 95, 96. Условия проведения реакции: 1 ч, 100°С. Выход: 98% (содержание 45%). Данные анализа: МС: (М+Н): 298.
2- (3-Метокси-4-(трифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан для соединения примера 102. Условия проведения реакции: 7 ч, 100°С. Выход: 88% (содержание 55%). Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 0,90 мин (методика Х001 004), (М+Н): 303.
3- Метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепин для соединения примера 103. Условия проведения реакции: 1 ч, 100°С. Выход: 88% (содержание 50%). ВЭЖХ-МС: К,: 0,61 мин (методика Х001 004), (М+Н): 288.
2-(Дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин для соединения примера 104.
1,2-Диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол для соединений примеров 105, 106. Условия проведения реакции: 2 ч, 100°С. Выход: 91% (содержание 50%). Данные анализа: ВЭЖХ-МС: Κί: 0,57 мин (методика Х001 004), (М+Н): 273.
2.4- Диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин для соединения примера 107. Условия проведения реакции: 7 ч, 100°С. Выход: 95% (содержание 40%). Данные анализа: ВЭЖХМС: К,: 0,29 мин (методика Х001 004).
2-(Дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин для соединения примера 120. Условия проведения реакции: 1 ч, 100°С. Выход: 97% (содержание 38%). Данные анализа: ВЭЖХМС: Р,: 0,27 мин (методика Х001 004).
Следующие бороновые кислоты, трифторбораты или эфиры бороновых кислот имеются в продаже.
4- (Метансульфонил)бензолбороновая кислота для соединения примера 24.
3.4- Диметоксифенилбороновая кислота для соединения примера 25.
М-[5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-пиридин-2-ил]ацетамид для соединений примеров 26, 30.
Хинолин-6-бороновая кислота для соединения примера 29.
2- (Трифторметил)пиридин-5-илбороновая кислота для соединения примера 31.
3- Фтор-4-(метилсульфонил)фенилбороновая кислота для соединения примера 32.
Пинаколиновый эфир 1Н-бензимидазол-5-бороновой кислоты для соединений примеров 39, 41.
4- (4-Морфолинилметил)фенилбороновая кислота для соединений примеров 40, 43.
1-Метилиндазол-6-бороновая кислота для соединений примеров 42, 44.
4- [5-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]морфолин для соединений примеров 45, 48.
1- Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил-1Н)пиразол для соединений примеров 46, 47.
Пинаколиновый эфир 6-(Ы-метиламидокарбонил)пиридин-3-бороновой кислоты для соединений примеров 56, 59.
2- Метокси-5-пиридинбороновая кислота для соединения примера 57.
5- Метокси-3-пиридинилбороновая кислота для соединения примера 65.
2- Изопропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин для соединения примера
66.
3- Фтор-2-этоксипиридин-5-бороновая кислота для соединения примера 67.
2-Этокси-5-пиридинбороновая кислота для соединения примера 69.
2-(Тетрагидропиран-4-илокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин для соединений примеров 70, 72.
2- Метоксипиридин-4-бороновая кислота для соединений примеров 71, 73.
Фенилбороновая кислота для соединения примера 74.
(4-Метилпиперазин-1-ил)-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]метанон для соединений примеров 76, 80.
Пинаколиновый эфир 1-этил-1Н-пиразол-4-бороновой кислоты для соединений примеров 77, 78.
3- Метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-В]пиридин для соединения примера 79.
1-Метил-1Н-бензимидазол-6-бороновая кислота для соединений примеров 81, 82.
- 30 024845
Пинаколиновый эфир 2-метилбензо[й]тиазол-6-илбороновой кислоты для соединений примеров 84, 85.
5- Метоксипиридин-2-трифторборат калия для соединений примеров 88, 97.
2-трет-Бутокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксиборолан-2-ил)пиридин для соединения примера 89.
Пинаколиновый эфир 2-метил-1-Н-бензоимидазол-5-бороновой кислоты для соединений примеров 108, 109.
6- (2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-бороновая кислота для соединений примеров 110, 111. Пинаколиновый эфир 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-бороновой кислоты для соединения примера 112. Пинаколиновый эфир 1-изопропил-1Н-пиразол-4-бороновой кислоты для соединений примеров
113, 115.
Пинаколиновый эфир 1-пропил-1Н-пиразол-4-бороновой кислоты для соединений примеров 114,
117.
1- Метил-3-трифторметилпиразол-4-бороновая кислота для соединения примера 116.
2,3-Диметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пирид ин для соединения примера
99.
6-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-Ь]пиридин для соединения примера 100.
трет-Бутиловый эфир (4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3.4-дигидро-1Н-изохинолин2-карбоновой кислоты для соединения примера 101.
2- [4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]этиловый эфир уксусной кислоты для соединений примеров 118, 119.
4.2. Синтез соединений формулы 6. Реакции 1, 2, 4 и 5, представленные на схеме 1.
Первую стадию проводили в соответствии с методикой, описанной в публикации: М. Τίαηο.
Р. Вс1топ11. Огдатс СЬет. 2008, 73, 4101-4109. Вторую стадию проводили в соответствии с методикой, описанной в публикации N. Νί5ΐιί\γ;·ι1<ί, 8. Мтака1а, М. Котами, Υ. ОЬкШго, 8уп1е11. 1990, 5, 273-275.
Синтез 7-фенилхинолин-5-ола (6.1) для соединения примера 1.
Стадия 1 (= реакция 1). 66 мг 3-ацетил-2-бромпиридина, 56 мкл фенилацетилена, 170 мкл ДИПЭА, 22,5 мг трифенилфосфинпалладий(П) хлорида, 3 мг Си(1)1 в атмосфере аргона суспендировали в 1 мл ДМФ и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ и экстрагировали разбавленным водным раствором ΝΗ3 и рассолом. Органическую фазу концентрировали и смесь разделяли с помощью флэш-хроматографии (10 г 8ίΟ2, циклогексан циклогексан/этилацетат 70:30) и получали 40 мг 1-(2-(фенилэтинил)пиридин-3-ил)этанона в виде твердого вещества.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К1: 1,21 мин (методика Е), (М+Н): 222.
Стадия 2 (= реакция 2). 30 мг 1-(2-(фенилэтинил)пиридин-3-ил)этанона суспендировали в 350 мкл 1н. раствора серной кислоты и 2,147 мг хлорида ртути(11) и перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Затем добавляли 1 мл ΝαΟΗ и смесь перемешивали при 25°С в течение еще 1 ч. Добавляли воду и раствором NаΗСΟ3 обеспечивали нейтральную реакцию смеси. Осадок отфильтровывали и промывали водой и сушили и получали 30 мг 7-фенилхинолин-5-ола 6.1 в виде твердого вещества.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: В,: 1,18 мин (методика Ό), (М+Н): 240.
Синтез 7-(3,4,5-триметоксифенил)хинолин-5-ола (6.2) для соединений примеров 2-5, 9, 18, 23.
Стадия 1 (= реакция 1). 100 мг 3-ацетил-2-бромпиридина, 140 мг 5-этинил-1,2,3-триметоксибензола 2.1, 101 мкл триэтиламина, 17 мг трифенилфосфинпалладий(П) хлорида, 1 мг Си(1)1 в атмосфере аргона суспендировали в 4 мл ТГФ и перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ и экстрагировали разбавленным водным раствором ΝΗ3 и насыщенным раствором ΝΗ4Ο1. Органическую фазу концентрировали и смесь разделяли с помощью КФХ (10 г 8ίΟ2, циклогексан циклогексан/этилацетат 70:30) и получали 90 мг 1-(2-(3,4,5-триметоксифенилэтинил)пиридин-3-ил)этанона в виде твердого вещества.
- 31 024845
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 1,21 мин (методика Е), (М+Н): 312.
Стадия 2 (= реакция 2). 90 мг 1-(2-(3,4,5-триметоксифенилэтинил)пиридин-3-ил)этанона суспендировали в 750 мкл 1н. раствора серной кислоты и 4 мг хлорида ртути(11) и перемешивали при 60°С в течение 1 ч и 45 мин. Затем добавляли 2 мл ЫаОН и смесь перемешивали при 25°С в течение еще 1 ч. Добавляли воду и раствором КН8О4 обеспечивали нейтральную реакцию смеси. Осадок отфильтровывали и промывали водой и сушили и получали 80 мг 7-(3,4,3-триметоксифенил)хинолин-5-ола 6.2 в виде твердого вещества.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 1,18 мин (методика Ό), (М+Н): 330.
7-(Пиридин-2-ил)хинолин-5-ол (6.3) для соединения примера 6.
7-(Пиридин-2-ил)хинолин-5-ол (6.3) для соединения примера 6 синтезировали по аналогии с соединением 6.2.
Выход: 4% (за 2 стадии), получали в виде твердого вещества.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 0,78 мин (методика Е), (М+Н): 223.
Альтернативно, соединение 63 можно синтезировать так, как описано в публикации: Сойей Тйотак; Вейпопй РЫНрре 8уп1е1й 2008,16, 2513-2517.
Стадия 1 (= реакция 1). 750 мг 3-ацетил-2-бромпиридина, 550 мкл 2-этинилпиридина, 765 мкл триэтиламина, 255 мг трифенилфосфинпалладий(П) хлорида, 17 мг Си(1)1 в атмосфере аргона суспендировали в 10 мл ДМФ и перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ и экстрагировали разбавленным водным раствором ΝΗ3 и насыщенным раствором ЫН4С1. Органическую фазу концентрировали и смесь разделяли с помощью КФХ (100 г 8Ю2, циклогексан циклогексан/этилацетат 35:65) и получали 455 мг 1-(2-(пиридин-2-илэтинил)пиридин-3-ил)этанона в виде твердого вещества.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 0,88 мин (методика Е), (М+Н): 223.
Стадия 2 (= реакция 4). 455 мг 1-(2-(пиридин-2-илэтинил)пиридин-3-ил)этанона растворяли в 10 мл ДХМ, добавляли 1,069 мл ДИПЭА, раствор охлаждали 0°С и медленно добавляли 1,42 мл третбутилдиметилсилилтрифторметансульфоната. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, нагревали до 25°С и фильтровали через слой диоксида кремния (циклогексан/этилацетат 1:1 + небольшое количество ТЭА (триэтиламин)) и получали 1,025 г 3-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)винил)-2-(пиридин-2илэтинил)пиридина в виде масла.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 1,59 мин (методика Е), (М+Н): 337.
Стадия 3 (= реакция 5). 1,025 г 3-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)винил)-2-(пиридин-2илэтинил)пиридина растворяли в 100 мл диметоксиэтана и добавляли 126 мг трифторметансульфоната серебра и перемешивали при 70°С в течение 7 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ и экстрагировали насыщенным раствором NаНСО3 (3х). Органическую фазу сушили (М§8О4) и концентрировали в вакууме. Оставшуюся смесь растворяли в 10 мл ТГФ, добавляли 1,2 мл раствора тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (1н.) и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ и экстрагировали водой (1 х ) и органическую фазу концентрировали в вакууме и очищали с помощью КФХ (100 г 8Ю2, ДХМ ДХМ 93:7) и получали 165 мг 7-(пиридин-2-ил)хинолин-5-ола 6.3 в виде твердого вещества.
ВЭЖХ-МС: К,: 0,78 мин (методика Е), (М+Н): 223.
Синтез 7-(3,4-диметоксифенил)хинолин-5-ола (6.4) для соединений примеров 7, 8, 12.
7-(3,4-Диметоксифенил)хинолин-5-ол (6.4) для соединений примеров 7, 8, 12 синтезировали по аналогии с соединением 6.2.
Выход: 76% (за 2 стадии), получали в виде твердого вещества.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 0.96 мин (методика Е), (М+Н): 300.
- 32 024845
Синтез 7-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)хинолин-5-ола (6.5) для соединений примеров 14, 15, 17 и 38.
7-(3,5-Дифтор-4-метоксифенил)хинолин-5-ол (6.5) для соединения примеров 14, 15, 17 и 38 синтезировали по аналогии с соединением 6.3.
Выход: 19% (за 2 стадии), получали в виде коричневого твердого вещества.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 1,13 (методика М), (М+Н): 288.
Ή ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ част./млн: 4,03 (3Н, 5), 7,13 (1Н, б, 6=1,68 Гц), 7,36-7,43 (2Н, т),
7,48 (1Н, бб, 1=8,39, 4,43 Гц), 7,68 (1Н, 5), 8,64-8,67 (1Н, т), 8,83 (1Н, бб, 1=4,42, 1,68 Гц)
7-(4-Изопропокси-3-метоксифенил)хинолин-5-ол (6.6) для соединений примеров 10, 11, 13 и 16. 7-(4-Изопропокси-3-метоксифенил)хинолин-5-ол (6.6) для соединений примеров 10, 11, 13 и 16 синтезировали по аналогии с соединением 6.3.
Выход: 27% (за 2 стадии), получали в виде коричневого твердого вещества.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 1,54 мин (методика В), (М+Н): 310.
7-(6-Метоксипиридин-3-ил)хинолин-5-ол (6.7) для соединений примеров 20, 21. 7-(6-Метоксипиридин-3-ил)хинолин-5-ол для соединений примеров 20, 21 синтезировали по аналогии с соединением 6.2.
Выход: 73% (за 2 стадии), получали в виде твердого вещества.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 0,98 мин (методика М), (М+Н): 253.
[2,7']Бихинолинил-5'-ол (6.8) для соединения примера 34.
[2,7']Бихинолинил-5'-ол (6.8) для соединения примера 34 синтезировали по аналогии с соединением 6.3 с использованием методики, описанной в публикации Собе!, ТЬотак; Ве1топ1. РЫБрре ЗуЫеП, 2008, 16, 2513-2517.
Выход: 43% (за 3 стадии), получали в виде коричневого твердого вещества.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 1,02 мин (методика М), (М+Н): 272.
- 33 024845
4.3. Синтез соединений примеров формулы 7 и формулы 1, предлагаемых в настоящем изобретении.
Синтез (К)-4-((К)-1-(7-фенилхинолин-5-илокси)этил)пирролидин-2-она (соединение примера 1).
мг 7-фенилхинолин-5-ола, 32,5 мг (К)-4-((8)-1-гидроксиэтил)-1-((К)-1-фенилэтил)пирролидин-2она и 150 мг трифенилфосфина растворяли в 3 мл ДХМ. Добавляли 125,5 мг ди-трет-бутилазодикарбоксилата (ДБАД) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ и экстрагировали 1н. раствором №ЮН и водой. Органическую фазу концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (КФХ) (20 г 8ίΟ2; циклогексан циклогексан:этилацетат:МеОН 58:40:2). Фракции, содержащие продукт, концентрировали, растворяли в 2 мл трифторуксусной кислоты (ТФК) и нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 45 мин. Смесь очищали с помощью ОФВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой) (ХЬпбде С18, МеОН/вода, ТФК) и после лиофилизации получали 8 мг соединения примера 1 в виде твердого вещества.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 1,21 мин (методика Ό), (М+Н): 333.
Синтез (К)-4-((К)-1-(7-(3,4,5-триметоксифенил)хинолин-5-илокси)этил)пирролидин-2-она (соединение примера 2).
(ь2 3.2 соединение примера 2 мг 7-(3,4,5-триметоксифенил)хинолин-5-ола, 62 мг (К)-4-((8)-1-гидроксиэтил)-1-((К)-1фенилэтил)пирролидин-2-она и 142 мг трифенилфосфина растворяли в 5 мл ДХМ. Добавляли 125,5 мг ДБАД и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ и экстрагировали 1н. раствором №ЮН и водой. Органическую фазу концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии (10 г 8Ю2:циклогексан циклогексан:этилацетат:МеОН
58:40:2). Фракции, содержащие продукт, концентрировали, растворяли в 1,5 мл ТФК и нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 75 мин. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ (ХЬпбде С18, МеОН/вода, ТФК) и после лиофилизации получали 21 мг соединения примера 2 в виде твердого вещества.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 1,20 мин (методика Ό), (М+Н): 423.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн: 9,05 (1Н, б), 8,75 (1Н, б), 7,88 (1Н, 5), 7,68 (1Н, бб), 7,60 (1Н, 5), 7,45 (1Н, 5), 7,10 (2Н, 5), 5,05 (1Н, т), 3,95 (6Н, 5), 3,77 (3Н, 5), 3,40 (1Н, ΐ), 3,25-3,05 (1Н, т), 2,85 (1Н, т), 2,45-2,22 (2Н, т), 1,35 (3Н, б).
Приведенные ниже соединения примеров синтезиров
- 34 024845 али аналогично соединениям примеров 1 и 2.
Пример Хинолин (соответствует формуле 0 Спирт» использовавшийся для превращения (соответствует формуле 3) Выход Данные анализа
Пример 7 (К)-4-((7-(3 >4- Диметоксифенил)- хинолин-5- илокси)метил)- пирролидин-2-он 7-(3,4-Диметоксифе нил)х и нол и н-5ол (β)-4- (Г идроксиметил)-1 ((Ю-1- фенилэтил)гшрро- лидик-2-он 58 мг (24%) ВЭЖХ-МС: КГ = 1,22 мин (методика ХВМ), М+Н = 379
Пример 9 (К)-4-((7-(ЗА5- Триметоксифенил)- хинолин-5- илокси)метил)- пирролидин-2-он 7-(3,4.5- Триметоксм- фенил)хинолин-5- ол К.)-4-(Гидроксиметил)- ]-((К)-1- фенилэтил)пирро- лидин-2-он 25 мг (11%) ВЭЖХ-МС: КГ “ 1,24 мин (методика ХВМ), М+Н - 409
Пример 14 (&)-4-{(К)-1-[7-(3,5- Дифтор-4- метоксифенил)- хинолин-5- илокси]этил}- лирролидин-2-он 7-(3,5~Дифтор-4метоксифенил )хииолин-5-ол (К)-4-((8)-1Гидроксиэтил)-1 -((И)1-фенилэтил)пирролидин-2-он 15 мг (11%) ВЭЖХ-МС: К.1 = 3,49 мин (методика А), М+Н = 399
Пример 17 (К)-4-[7-(3,5-Дифтор- 4-метоксифенил)- хинолин-5- илоксиметил]- пирролидин-2-он 7-(3.5-Дифтор-4метоксифенил )хинолнн-5-ол (К)-4-Гидрокси- метилпирролидин-2-он 6 мг (4%) ВЭЖХ-МС: К1 = 3,40 мин (методика А), М+Н = 385
Пример 20 (К)-5-[7-(6- Метоксипиридин-3- ил)хинолин-5- илоксиметил]- оксаэолидин-2-он 7-(6- Метокевпиридин- 3-ил)хинолин-5-ол (К)-З-Гидроксиметил- 3-((К)-1-фенилэтил)- оксазолидин-2-он 34 мг (15%) ВЭЖХ-МС: ΚΙ - 2,78 мин (методика А). М+Н = 352
Синтез 5-метокси-7-(3,4,5-триметоксифенил)хинолина (ссылочное соединение примера 3).
100 мг 7-(3,4,5-триметоксифенил)хинолин-5-ола, 42 мкл МеОН и 480 мг трифенилфосфина растворяли в 5 мл ДХМ. Добавляли 435 мг ДБАД и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь разбавляли с помощью ДХМ и экстрагировали 1н. раствором ЫаОН и водой. Органическую фазу концентрировали в вакууме и очищали с помощью ВЭЖХ (ХЬпйде С18, МеОН/вода, ТФК) и после лиофилизации получали 12 мг соединения примера 3 в виде твердого вещества.
Данные анализа: вЭжХ-МС: К,: 1,11 мин (методика Е), (М+Н): 326.
- 35 024845
Приведенные ниже соединения примеров синтезировали аналогично соединению примера 3.
Пример Хинолин (соответствует формуле 6) Спирт, ис пол взовавши йся для превращения (соответствует формуле 3) Выход Данные анализа
Ссылочный Пример 4 5-Это кси-7-(3,4,5триметоксифенил)хинолин 7-(3,4,5- Триметокси- фенил)хинолин-5- ол ΕΐΟΗ 15 мг (15%) ВЭЖХ-МС: К.1 = 1,20 мин (методика Е), М+Н = 340
Пример 5 5-((7-(3,4,5- Триметоксифенил)- хинолин-5-илокси)- метил)пиперидин-2- он 7-(3,4,5- Триметокси- феннл)хинолин-5- ол 5-(Гидроксиметил)- питтеридин-2-он 7 мг (6%), в виде белого твердого вещества ВЭЖХ-МС: К.1 = 1,03 мин (методика Е), М+Н = 423
Пример 12 (К)-5-((7-(3,4- Диметоксифенил)- хинолин-5-илокси)- метил )-оксазолидин- 2-он 7-(3,4-Диметоксифен ил)хинолин-бол (К)-5- (Г идроксиметил)оксазолидин-2-он 16 мг (7%) ВЭЖХ-МС: К1 = 0,94 мин (методика Е), М+Н = 381
Пример 18 (К)-5-((7-(3,4,5- Тримстоксифенил)- хинолин-5-илокси)- метил)оксазолипин-2- он 7-(3,4,5Триметоксифенил)хинолин-бол (К)-5- (Г идроксиметил)оксазолидин-2-он 6 мг (5%) ВЭЖХ-МС: Κί = 1,02 мин (методика Е). М+Н = 4! 1
Пример 38 {1-(7-(3,4,5- Триметоксифенил )- хинолин-5- илоксиметил]- циклопропил}- ацетонитрил 7-(3,4,5Триметоксифснил)хинолин-бол (1-Г идроксиметил- циклопропил)- ацетонитрил 4 мг (1%) ВЭЖХ-МС: К1 = 3,62 (методика А), М+Н = 405
Синтез (К)-4-((К)-1-(7-(пиридин-2-ил)хинолин-5-илокси)этил)пирролидин-2-она (соединение примера 6).
мг 7-(пиридин-2-ил)хинолин-5-ола, 30 мг ((11)-4-((8)-1-гидроксиэтил)-1-((8)-1-(4метоксифенил)этил)пирролидин-2-она и 50 мг трифенилфосфина растворяли в 2 мл ДХМ. 45 мг добавляли ДБАД и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ и экстрагировали 1н. раствором ЫаОН и водой. Органическую фазу концентрировали в вакууме и растворяли в 0,5 мл ТФК и в микроволновой печи нагревали при 90°С в течение 30 мин. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ (ХЬпйдс С18, МсОН/вода, ТФК) и после лиофилизации получали 21 мг соединения примера 6 в виде твердого вещества.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К1: 0,9 мин (методика Е), (М+Н): 334.
Приведенные ниже соединения примеров синтезировали аналогично соединению примера 6.
Пример Хинолин (соответствует формуле 6) Спирт, использовавшийся для превращения (соответствует формуле 3) Выход Данные анализа
Пример 8 (К)-4-((К)-1-(7-(3,4- Диметоксифенил)- хинолин-5-илокси)- этил)нирролидин-2-он 7-(3,4-Диметокси- фенил)хинолин-5- ол (К)-4-((8)-1- Гидро ксиэтил)-1 -((8)- 1-(4- метоксифенил)этил)- пирролидин-2-он 23 мг (9%) ВЭЖХ-МС: К1 “ 1,26 мин (методика ХВМ), М+Н = 393
Пример 34 К)-4-[(К)-1- ([2,7']Бихинолинил-5'- илокси)-этил]- пирролидин-2-ои [2,7']Би- хинолинил-5'-ол (К)-4-((3)-1Г и дро ксиэтил)-1-((8)- 1-(4- метоксифенил)этил)- пирролидин-2-он 6 мг (1,5%) ВЭЖХ-МС: Κι - 3,28 мин (методика А), М+Н = 384
- 36 024845
Синтез (К)-5-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хинолин-5-илоксиметил]оксазолидин-2-она (соединение примера 13).
Раствор 0,085 мл диизопропилазодикарбоксилата (ДИАД) в ТГФ (2 мл) добавляли к смеси 150 мг 7-(4-изопропокси-3-метоксифенил)хинолин-5-ола, 128 мг (К)-5-гидроксиметил-3-((К)-1-фенилэтил)оксазолидин-2-она и 161 мг ПС-трифенилфосфина (ПС - полистирол) в ТГФ (15 мл) и перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Дополнительно добавляли 161 мг ПС-трифенилфосфина и 0,085 мл ДИАД и перемешивание продолжали в течение еще 4 ч. Смесь фильтровали, затем разбавляли с помощью ЕЮАс и экстрагировали водой. Органическую фазу концентрировали в вакууме, растворяли в 1 мл ТФК и нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 30 мин. Смесь очищали с использованием 8Ю2 при элюировании смесью 1-10% 7н. раствора ИН3/МеОН:ДХМ и получали 17 мг соединения примера 13 в виде твердого вещества.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 2,61 (методика А), (М+Н): 367.
Приведенные ниже соединения примеров синтезировали аналогично соединению примера 13.
Пример Хинолин (соответствует формуле 6) Спирт (соответствует формуле А) Выход Данные анализа
Пример 10 (К)-4-ί (К)-1-(7-(4- Изопропокси-3- метоксифенил)- хинолин-5’ илокси]этил}- пирролидин-2-он 7-(4- Изопропокси-3- метоксифенил)- хинолин-5-ол (15,4К)-1-[1-(4- Метоксифенил)- этилИ-{(К)-1-{7-(6- метоксипиридин-3- ил)хинолин-5- илокси]этил)- лирролидин-2-он 32 мг(64%), обработка с помощью ТФК при 50°С в течение 30 мин ВЭЖХ-МС: К1 - 3,23 мин (методика А), М+Н = 421
Пример 11 (К)-4-((К)-1-[7-(4- Гидрокси-3- метокеифенил)- хинолик-5- илокси]этил}- пирролидин-2-он 7-(4- Изопропокси-3- метоксифеншт)- хинолин-5-ол (13,4К)-1-[1-(4- Метоксифенил)- этил ]-4- ((К)-1 -[7-(6- метоксипиридин-3- ил)хинолин-5- илокси]этил}- пирролидин-2-он 100 мг (36%), обработка с помощью ТФК при 110°С в течение 60 мин ВЭЖХ-МС: К( = 2,73 мин (методика А), М+Н = 379
Пример 15 (И-5-17-(3,5-Дифтор- 4-метоксифенил)- хинолин-5- илоксиметил]- оксазслидин-2-он 7-(3,5-Дифтор-4- метоксифенил)- хинолин-5-ол (Е)-5- Гидроксиметил-3((К)-1 -фенилэтил)оксазолидин-2-он 28 мг(18%) ВЭЖХ-МС: К1 = 3,38 мин (методика А), М+Н = 187
Пример 19 (К)-4-Р7-(4-Г идрокси- 3-метоксифенил)- хинолин-5- илоксиметил]- пирропидин-2-он 7-(4- Июиропокси-3- метоксифенил)- хинолин-5-ол (КМ- (Гидроксиметил)-1((К)-1 -фенилэтил)пирролидин-2-он 23 мг(12%) ВЭЖХ-МС: Κΐ-2,65 мин ιметодика А), М+Н = 365
Синтез (К)-5-((7-(4-изопропокси-3-метоксифенил)хинолин-5-илокси)метил)оксазолидин-2-она (соединение примера 16).
Смесь 59 мг (К)-5-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хинолин-5-илоксиметил]оксазолидин-2-она (соединение примера 13), 19,3 мкл 2-йодпропана и 44 мг карбоната калия в ДМФ (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Смесь выливали в ЕЮАс и промывали водой, затем рассолом и сушили над Иа28О4. Очистка с помощью КФХ на 8Ю2 при элюировании смесью ЕЮАс-МеОН, от 100:0 до 95:5, давала 56 мг (85%) (К)-5-[7-(4-изопропокси-3-метоксифенил)хинолин-5-илоксиметил]оксазолидин-2-она (соединение
- 37 024845 примера 16) в виде маслообразного остатка.
Данные анализа ВЭЖХ-МС: К,: 1,09 мин (методика М), (М+Н): 409.
Синтез (К)-4-{(К)-1-[7-(6-метоксипиридин-3-ил)хинолин-5-илокси]этил}пирролидин-2-она (соединение примера 21).
ОМе
6.7 о л соединение примера 21
1020 мг 7-(6-ьетоксипиридин-3-ил)хинолин-5-ола (6.7), 1171 мг (К)-4-((З)-1-гидроксиэтил)-1-[(К)-1(4-метоксифенил)этил]пирролидин-2-она (3.4) и 1590 мг трифенилфосфина растворяли в 20 мл ТГФ. Добавляли 1,19 мл ДИАД и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь концентрировали в вакууме и очищали с использованием 3ίΟ2 (1-5% МеОН:ДХМ) и получали 1300 мг (1 З,4К)-1-[ 1 -(4-метоксифенил)этил] -4-{(К)-1-[7-(6-метоксипиридин-3 -ил)хинолин-5-илокси]этил} пирролидин-2-она. 727 мг этого продукта при 0°С растворяли в ацетонитриле (7 мл) и добавляли раствор 2339 мг нитрата церия-аммония (НЦА) в воде (7 мл). Смесь перемешивали в течение 6 ч, затем выливали в насыщенный раствор NаНСΟз (150 мл), разбавляли водой, затем экстрагировали с помощью ДХМ. Очистка через слой диоксида кремния с использованием смеси 1-3% 2н. раствора МеΟН/NНз:ДХМ давала 137 мг искомого продукта в виде бледно-коричневого вспененного вещества с выходом 26%.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 2,94 мин (методика А), (М+Н): 364.
Синтез 2-((7-бромхинолин-5-илокси)метил)никотинамида (соединение примера 22).
ЗТ соединение примера 22
100 мг 7-бромхинолин-5-ола, 77,5 мг 2-(гидроксиметил)никотинамида (3.7), 233,5 мг трифенилфосфина и 205 мг ди-трет-бутилазодикарбоксилата (ДБАД) в атмосфере аргона при комнатной температуре растворяли в 2,5 мл ДХМ и 7,5 мл ТГФ. Через 14 ч осадок собирали и сушили. Маточный раствор концентрировали и образовавшийся осадок повторно собирали и получали 72 мг соединения примера 22.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 0,48 мин (методика Х001 002), (М+Н): 358/360.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн: 8,91 (1Н, й), 8,65 (1Н, й), 8,48 (1Н, й), 8,05 (1Н, 5), 7,95 (1Н, й), 7,80 (1Н, 5), 6,65-7,50 (3Н, т), 7,31 (1Н, 5), 5,58 (2Н, 5).
Синтез 5,5-диметил-1-[7-(3,4,5-триметоксифенил)хинолин-5-илоксиметил]имидазолидин-2,4-диона (соединение примера 23).
150 мг 7-(3,4,5-Триметоксифенил)хинолин-4-ола (6.2), 65 мг 1-хлорметил-5,5диметилимидазолидин-2,4-диона (3.7) и 51 мг карбоната калия растворяли в 1,5 мл ДМФ и нагревали при 70°С в течение 2 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью Е!ОАс. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью ВЭЖХ давала 33 мг 5,5-диметил-1-[7-(3,4,5-триметоксифенил)хинолин-5илоксиметил]имидазолидин-2,4-диона с выходом 21%.
ВЭЖХ-МС: К,: 3,46 мин (методика А), (М+Н): 452.
- 38 024845
Синтез 2-((7-(4-(метилсульфонил)фенил)хинолин-5-илокси)метил)никотинамида в соответствии со схемой 2 (соединение примера 24).
мг соединения примера 22, 33,5 мг 4-метансульфонил)бензолбороновой кислоты, 17,5 мг тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), 140 мкл 2н. водного раствора карбоната натрия и 0,5 мл диоксана нагревали в микроволновой печи (МВ) при 140°С в течение 15 мин. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ (ХЬпбде С18, МеОН/вода, ТФК) и искомые фракции лиофилизировали и получали 60 мг (75%) соединения примера 24 в виде желтого твердого вещества.
ВЭЖХ-МС: Ηί: 0,49 мин (методика Х001 002), (М+Н): 434.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн: 9,05 (1Н, б), 8,70-8,64 (2Н, т), 8,15 (2Н, б), 8,10-8,02 (3Н, т), 8,0-7,9 (2Н, т), 7,65-7,55 (3Н, т), 7,52 (1Н, бб), 5,7 (2Н, 5), 3,30 (3Н, 5).
- 39 024845
Приведенные ниже соединения примеров синтезировали аналогично соединению примера 24.
Пример Бороновая кислота/эфир бороновой кислоты (соответствует формуле 4) Выход Данные анализа
Пример 25 2-((7-(3,4- Диметоксифеннл) хинолин-5-илокси)- метил)никотинамид 3,4-Диметоксифенилбороновая кислота 30 мг (48%) ВЭЖХ-МС; К1 = 0,65 мин(методика ХО01_ОО2), М + Н = 416
Пример 26 2-((7-(6- А цета м и доп ири ди н-3 ил)хиколин-5илокси)метил)никОлинамид М-(5-(4,4,5,5-Тетраметил1,3,2-диоксабо ролан-2ил)пиридин-2-ил)аиетамид 14 МГ (22%) ВЭЖХ-МС; Κΐ = 0,57 мин (методика Х001 002), М+Н - 414
Пример 32 2-((7-( З-Фтор-4(м е тил су л ьфои и л) фенил )хинол ин-5 илокси)метил)никотннамяд З-Фтор-4(метилсульфонил)фенилбороновая кислота 33 мг(41%) ВЭЖХ-МС; К1 -= 0,60 мин (методика Х001 002), М+Н = 452
Пример 35 2-((7-(3-Метил-4(метил сульфонил )фенил )хинолин-5* илокси)метил)никотинамид 4,4,5,5-Тетраметил-2-(3- метил-4- (метил сульфонил )-фенил)1,3,2-диоксабо ролан 35 мг(47%) ВЭЖХ-МС: Κΐ := 0,51 мин(методика Х001003), М+Н = 448
Пример 36 2-((7-(4-(Трифторметил- сульфонил)фенил)- хинолнн-5- илокси)метил)- никотннамид 4,4,5,5-Тетраметил-2-(4- (трифторметил- сульфонил)фенил)-1,3,2- диоксаборолан 25 мг(37%) ВЭЖХ-МС: Κί = 0,70 мин (методика ΧΟ0Ι 003), М+Н = 488
Пример 39 2-((7-(1Η- Бензο|ά]имидазοл-5ил)хииолин-5илокси)метил)никотинамид 5-(4,4,5,5-Тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1 Н-бензо[<1]-имидазол 25 мг (59%) ВЭЖХ-МС; К1 =0,39 мнн (методика Х001 003), М+Н - 396 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ - 9,45 (1 Н,в), 9,0 (1Н,я), V8,55 (2Н,т), 8,25 (1Н, 8), 8,10-7,93 (6Н, т), 7,65-7,55 (ЗН, т), 7,52 (ΙΗ,Οφ, 5,75 (2Н, 5) част./млн.
Приме р 40 2-((7-(4- (Морфолинсметил)- фенил)хинолин-5- илокси)метил)- никотбнамид 4-(Морфолинометил)феннлбороновая кислота 34 мг(71%) ВЭЖХ-МС: К1 = 0,39 мин (методика Х001_003), М-Н = 455
Пример 44 2-((7-( 1-Метил-1Ниндазол-6-ил)хинолин5-илокси)метил)ннкотннамид 1 -Метил-1 Н-индазод-6илбороновая кислота 25 мг (57%) ВЭЖХ-МС; Κί =0,55 мин (методика Х001_003), М+Н =410
Пример 45 2-((7-(6- Морфолинопиридин-3- ил)хинолин-5- илокси)метил)- ннкотииамид 4-(5-(4,4,5,5-Тетраметил1 >3,2-циоксаборолан-2ил)пиридин-2ил)морфолин 38 мг (82%) ВЭЖХ-МС; ΚΙ = 0,46 мин(методика Х001_002>, М+Н =442
Пример 46 2-((7-)1 -Метил- 1Нпиразол-4-ил)хинолин· 5-илокси)метил)никотинамид 1-Метил-4-(4,4,5,5тетраметил- I,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол 32 мг (81%) ВЭЖХ-МС: К1 = 0,46 мин (методика Х001002). М+Н = 360
- 40 024845
Пример Бороновая кислота/эфир бороновой кислоты (соответствует формуле 4) Выход Данные анализа
Пример 50 2-((7-(4-((ΝЭтилацетам идо)’ метил) фенил)-хинол ин 5-илокси)метил)никотинамид Ы-Этил-М-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)бензил)ацетамид 18 мг (36%) ВЭЖХ-МС: К1 = 0,60 мин (методика Х001002), М+Н = 455
Пример 52 2-((7-( 1-Оксо-1,2.3,4- тетрагидроизохинолин· 6-ил)хинолин-5- илокси)метил)- никотлнамид 6-(4,4,5,5-Тетраметил 1,3,2-диоксаборолан*2-ил)- 3,4-дигидроизо-хинолин- 1(2Н)-он 14 мг(39%) ВЭЖХ-МС: К1 ” 0,51 мин(методика Х001002), М+Н-425
Пример 54 б-(5-((К)-1-((К)-5- Оксопирролидин-3- ил)этокси)хинолин-7- ил)-3,4-дигидроизо- хиноллн-1(2Н)-он 6-(4.4,5,5-Тетраметил·* 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)3,4-дигидроизо-хинолин1(2Н)-он 6 мг(15%) ВЭЖХ-МС: К1 = 0,60 мин (методика Х001_002), М+Н = 467
Пример 57 2-((7-(6- Метоксипиридин-3ил)хинолин-5-илокси)метил| никотинамид 6-Метоксипирндин-Зилбороновая кислота 38 мг(91%) ВЭЖХ-МС. К» = 0,57 мин(методика Х001 002), М+Н = 387
Пример 58 2-((7-(4-((ΝМетил ацетамидо)метил)фенил)хинолин-5илокси)метил)никотинамид М-Метил-Ы-(4-(4,4,5г5- тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2- ил)бензил)ацетамид 10 мг (27%) ВЭЖХ-МС: К1 =0,55 мин(методика Х001002), М+Н = 441
Пример 59 5-(5-((3- Карбамоиллиридин-2- ил)метокси)хинолин-7- ηπ)-Ν- метилпиколинамид 14-Метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)пиколинамид 37 мг (84%) ВЭЖХ-МС: К1 = 0,51 мин(методика Х001002), М+Н = 414
Пример 60 2-((7-(2- Метилимидазо[ 1,2- а]пиридин-6- ил)хинолин-5- илокси)метил)- никотинамид 2-Метил-6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)имидазо[1,2-а]пиридин 28 мг (64%) ВЭЖХ-МС: ΚΙ = 0,50 мин (методика Х001 002), М+Н = 410
Пример 62 2-((7-(4-(1- Аминопиклопролил)-3 хлорфенил)хинолин-5илокси)метил)никотинамид 1 -(2-Хлор-4-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2диоксаборолан-2ил)фенил)циклопропанамин 5 мг(13%) ВЭЖХ-МС: К.1 = 0,53 мин(методика Х001004), М+Н = 445
- 41 024845
Пример Бороновая кислота/эфир бороновой кислоты (соответствует формуле 4) Выход Данные анализа
Пример 64 2-((7-(2-Оксо-2,4- дигидро-1Н- бензо|с1][ 1.3]оксазин*6· ил)хинолин-5- илокси)метил)· никотчнамид 6-(4,4,5,5-Тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-бензо[сЩ 1.3]оксазин2(4Н)-он 10 мг (28%) ВЭЖХ-МС К1 = 0,42 мин (методика Х001004), М+Н =427
Пример 70 2-((7-( 6-(Тетрагидро-2Н- пиран-4- ИЛОКС4)пирИДИН-3- ил)хинолин-5- илоксн)метил)- никотинамид 2-(Т етрагидро-2 Н- пиран-4илокси)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборол ак-2ил)пиридин 26 мг (54%) ВЭЖХ-МС К1 = 0,61 мин (методика Х001_004), М-Н = 457
Пример 71 2-((7-(2- Метоьсипиридин-Д- ил)хинолин-5- илокси)метил)- никотинамид 2-Метоксипиридин-4илбороновая кислота 23 мг(55%) ВЭЖХ-МС: КЛ = 0,56 мин(методика Х001 _004), М + Н = 387
Пример 74 2-((7-Фенилхинолин-5- илокси)метил)- никотинамид Фенилбороновая кислота 23 мг (59%) ВЭЖХ-МС: К( = 0,59 мин(методика Х001004), М+Н - 356
Пример 75 2-((2-МетиЛ'б,7'бихинолин-5'илокси)метил)- никотинамид 2-Метил-б-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)хинолин 85 мг (39%) ВЭЖХ-МС: К( = 0,52 мин (методика Х001_004), М+Н =421
Пример 77 2-((7-Н-Этил-1Н- пиразол-4-ил)хинолин 5-илокси)метил)- ннкотинамид 1-Этил-4-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2диоксаборо.тан-2-ил)* 1Нпиразол 24 мг (55%) ВЭЖХ-МС: К1 = 0,50 мин (методика Х001004). М + Н = 374
Пример 79 2-({7чЗ-Метил-ЗН- имидезо[4,5-Ь]пиридин* 6-ил)хцнолин-5- илокси)метил)- никотинамид 3-Метил-6-(4,4,5,5тетраметил-1 ,3,2диоксаборолан-2-ил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин 18 мг(43%) ВЭЖХ-МС: К1 -0,46 мин (методика Х001 004) М+Н = 411
Пример 80 2-((7-(4-(4- Метилпиперазин-1 - карбонил)фенил) хинолин-5- илокси)метил)- никотинамид (4-Мегилпиперазин-1ил)(4-(4,4,5,5 -тетрам ети л 1,3,2-диокса6оролан-2ил)фенил)· метанонгидрохлорид 34 мг(71%) ВЭЖХ-МС: Κι = 0,44 мин (методика Х001004), М + Н =482
Примгр 82 2-((7-(1-Метил-1Н- бензо[б]имидазол-6- ил)хинолин-5- илокси)метил)- никотинамид 1 -Метил-1Нбензо1б]имидазол-билбороновая кислота 17 мг (40%) ВЭЖХ-МС: К1 = 0,48 мин (методика Х001 004), М+Н =410
- 42 024845
Пример Бороновая кислота/эфир бороновой кислоты (соответствует формуле 4) Выход Данные анализа
Пример 84 2-((7-(2- Метилбензо[0]тиазол-6- ил)хинолин-5- илоксн)метил)- никотинамид 2-Мет ил-6-(4,4,5, 5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)бензо[с1]тиазол 28 мг (62%) ВЭЖХ-МС К1 = 0,55 мин(методика Х001 004), М+Н = 427
Пример 92 2-((7=(3-Метил-4 оксо- 3,4-дигидрохиназолин- 7-ил)хинолин-5- илокси)метил)- никотинамид 3-Метил-7-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2диоксяборолан-2ил)хииазолин-4(ЗН)-он 18 мг(37%) ВЭЖХ-МС К( = 0,47 мин(методика Х001 004), М+Н = 438
Пример 96 2-((7-(6- (Метилсул ьфон и пметил) пиридин-3-ил)хинолин5-илокси)метил1никотинамид 2- (Метилсульфонилметил)5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-дио ксаборолан-2ил)пиридин 22 мг (35%) ВЭЖХ-МС: К( = 0,39 мин (методика Х001 004), М+Н =449
Пример 97 2- (Метилсульфонилметил) -5-(4,4,5,5-те траметилПЗ^-диоксаборолан^ил)пиридин Трифтор(5метокеипиридин-2ил)борат калия 45 мг(81%) ВЭЖХ-МС: К( = 0,50 мин(методика Χ00Ι 004), М+Н = 387
Пример 98 2-((7-11-Метил-1Н- бензо|д]имидазол-5- ил)хинолин-5- илокси)метил)- никотинамид 1 -Метил-5-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2дио ксаборолан-2-ил)-!Нбензо[0]имидазол 12 мг(26%) ВЭЖХ-МС: ΚΙ = 0,39 мин (методика Х001 004). М+Н = 410
Пример 103 2-((7ч З-Метил-2,3,4,5- тетраг идро-1Н- бензо'<1]азепин-7- ил)хинолин-5- илокси)метил)- никотинамид 3-Метил-7-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2диоксаборолан-2-ил)* 2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с!]азепин 7 мг(14%), время проведения реакции: 30 мин ВЭЖХ-МС: Кг = 0,38 мин (методика Х001 004) М+Н = 439
Пример 106 2-((7-( 1,2-Диметил-1Н- бензо[д]имидазол-5- ил)хинолин-5- илокси)метил)- никотинамид 1,2-Диметил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)- ί Нбензо|4]имидазол 15 мг(32%) ВЭЖХ-МС: К1 = 0,35 мин (методика Х001 004), М+Н = 424
Пример 108 2-((7-(2-Метил-ΙΗбензо [б]им идазол-5ил)хинолин-5илокси)метил)никотинамид 2-Метил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)-1Н- бензо((1]имидазол 30 мг(51%) ВЭЖХ-МС: К.1 = 0,69 мин (методика Х001_004), М+Н = 410
Пример 110 2-((7-(6-(2,2,2- Трифторэтокси)- ПИрИДИН-3-ИЛ)хИНОЛИН’ 5-илокси)метил)- никотинамид 5-(4,4,5,5-Тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)2-(2,2,2- трифторэтокси)пиридин 39 мг (61%) ВЭЖХ-МС К1 = 0,59 мин (методика Х0СН 004), М+Н = 455
Пример 113 2-((7-( 1 -Изопропил-1Нпиразол-4-ил)хинолин5-илокси)метил)никотднамид 1-Изопропил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)- ΙΗпиразол 36 у г (64%) ВЭЖХ-МС КС = 0,46 мин(методика Х001_004), М+Н = 388
Пример 117 2-((7-( 1-Пропил-1Нпиразол-4- ил)х инол ин5-илокси)метил)никотинамид 1-Пропил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2*ил)-1 Нпиразол 38 мг (67%) ВЭЖХ-МС: К1 = 0,47 мин (методика Х001 004), М-Н = 388
- 43 024845
Синтез (К)-4-((К)-1-(7-бромхинолин-5-илокси)этил)пирролидин-2-она (соединение примера 27).
100 мг 7-бромхинолин-5-ола, 234 мг трифенилфосфина и 133 мг (К)-4-((8)-1-гидроксиэтил)-1-((8)-1(4-метоксифенил)этил)пирролидин-2-она растворяли в 2,5 мл ДХМ и 7,5 мл ТГФ. Добавляли 205 мг ДБАД (незначительное выделение тепла) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем дополнительно добавляли 234 мг трифенилфосфина и 205 мг ДБАД и смесь перемешивали в течение выходных дней. Смесь разбавляли с помощью ДХМ и экстрагировали 1н. раствором №ЮН и водой и органическую фазу концентрировали в вакууме. Оставшийся материал обрабатывали с помощью 2 мл трифторуксусной кислоты (ТФК) и нагревали в микроволновой печи при 90°С в течение 2 ч и 15 мин. Смесь концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ (ХЬпбде С18, МеОН/вода, ТФК) и получали 165 мг желтого твердого вещества, которое очищали с помощью КФХ на диоксиде кремния (20 г 8Ю2;ДХМ ДХМ:МеОН 90:10), и получали 90 мг соединения примера 27 в виде твердого вещества.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 0,56 мин (методика Х001 002), (М+Н): 335/337.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн: 8,95 (1Н, б), 8,50 (1Н, б), 7,80 (1Н, 5), 7,57 (2Н, т), 7,30 (1Н, 5), 4,85 (1Н, т), 3,40 (1Н, ΐ), 3,15-3,10 (1Н, т), 2,82 (1Н, т), 2,40-2,22 (2Н, т), 1,32 (3Н, б).
Синтез 2-(1-((7-(3,4,5-триметоксифенил)хинолин-5-илокси)метил)циклопропил)ацетамида (соединение примера 28).
№ЮН (1 М раствор, 0,37 мл) на воздухе при 0°С добавляли к раствору 125 мг {1-[7-(3,4,5триметоксифенил)хинолин-5-илоксиметил]циклопропил}ацетонитрила (соединение примера 38) в Е,ОН (2 мл), затем добавляли пероксид водорода (30% водный раствор, ~50 мг). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч затем нагревали до КТ и перемешивали при этой температуре в течение 48 ч. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора №-1282О3, и воды, затем смесь экстрагировали с помощью СН2С12 (3х). Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью ВЭЖХ давала 8,2 мг 2-{1-[7-(3,4,5триметоксифенил)хинолин-5-илоксиметил]циклопропил}ацетамида в виде бесцветного твердого вещества.
ВЭЖХ-МС: К 3,05 мин (методика А), (М+Н): 423.
Синтез (К)-4-((К)-1-(6,7'-бихинолин-5'-илокси)этил)пирролидин-2-она (соединение примера 29).
мг соединения примера 27, 31 хинолин-6-бороновой кислоты, 14 мг мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 120 мкл 2н. водного раствора карбоната натрия и 0,5 мл диоксана нагревали в микроволновой печи (МВ) при 140°С в течение 15 мин. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ (ХЬпбде С18, МеОН/вода, ТФК) и искомые фракции лиофилизировали и получали 30 мг (75%) соединения примера 29 в виде желтого твердого вещества.
ВЭЖХ-МС: К,: 0,54 мин (методика Х001 002), (М+Н): 384.
- 44 024845
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн: 9,05 (2Н, б), 8,72 (2Н, бб), 7,60 (1Н, з), 8,40 (1Н, б), 8,25 (1Н, б), 8,05 (1Н, з), 7,75 (1Н, бб), 7,7-7,62 (2Н, т), 7,6 (1Н, з), 5,08 (1Н, т), 3,48 (1Н, !), 3,20 (1Н, бб), 2,90 (1Н, т), 2,45-2,3 (2Н, т), 1,4 (3Н, б).
Приведенные ниже соединения примеров синтезировали аналогично соединению примера 29.
Пример Бороновая кислота/эфир бороновой кислоты Выход Данные анализа
Пример 30 Ν-(5-(5-((Κ)-1-«Κ)-5Оксол ирролидин-3ил)этокси)хинолин-7ил)пиридин-2ил)ацетамид N-(5-( 4,4.5,5-Тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-ил)ацетамид 23 мг (38%) ВЭЖХ-МС: К1 - 0,55 мин (методика Х001 002), М+Н = 391
Пример 31 (К)-4-((К)-1-(7-(6- (Трифторметил)- пиридин-3-ил)хинолин- 5-илокси)этил)- лирролидин-2-он 6-(Трифторметил)пиридин3-илбороновая кислота 38 мг (59%) ВЭЖХ-МС: Κι = 0,74 мин (методика Х001 002), М+Н = 402 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): 6 = 9,29 (1Н,5), 9,02 (1Н,4), 8,65 (1Н, 4), 8,58 (ΙΗ, 4), 8,18,0 (2Н, ш), 7,65 (ΙΗ, 44), 7,61-7,55 (2Н, щ), 5,05 (1Н, т), 3,45 (1 Η, 1), 3,18 (1Н, 44), 2,88 (1Н, т), 2,45-2,28 (2Н, т), 1,38 (3Η,ά) част/млн.
1 Пример 33 (К.)-4-((Е)-1-(2*Метил6,7*-бихинолин-5'- I илокси)этил)| пирролидин-2-он 2-Метил-6-{4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)хинолин 8 мг (17%) ВЭЖХ-МС; Кт = 0,55 мин (методика Х001 002), М+Н = 398
Пример 41 (КИ-|(Я)-1-(7‘(1Н- Бензс[с1]им11дазол-5- ил)хинолин-5- илокси)этил)- пирролидин-2-он 5-(4,4,5,5-Тетраметил-] ,3,2диоксаборолан-2-ил)-1 Н* бензо|ё]имидазол 32 мг (52%) ВЭЖХ-МС: К( = 0,42 мин (методика Х001 _003), М+Н = 373
Пример 42 (К)-4-«К)-1 -(7-(1 -Метил- 1Н-инцазол-б- ил)хинолин-5- илокси)этил)- пирропидин-2-он 1 -Мет ил-1 Н-индазол-6илбороновая кислота 30 мг (47%) ВЭЖХ-МС: К( = 0,58 мин (методика -λ001 003), М+Н = 387
Пример 43 (К)-4-((К)-1-(7-(4(Морфол инометил) фенил )хинол ин-5 илокси)этил)пирролидин-2-он 4-(Морфолинометил)фенилбороновая кислота 48 мг (69%) ВЭЖХ-МС: К( = 0,42 мин (методика Х001 003), М+Н = 432
Пример 47 (К)-4-((К)-1-(7-( 1-Метил- 1Н-пиразол-4- ил)хинолин-5- нлоке д)этил)- пирролидин-2-он 1-Мегил-4-(4,4,5,5тетра метил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол 25 мг (49%) ВЭЖХ-МС: К1 = 0,50 мин (методика Х001 002), М+Н =337
Пример 48 (К)-4-((К)-1-(7-<6- Морфэлинопиридин-3- ил)хинолин-5- илоксн)этил)- пирролидин-2-он 4-(5-(4,4,5,5-Тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)пиридин-2-ил)морфолин 36 мг (60%) ВЭЖХ-МС: ΪΠ - 0,48 мин (методика Х001 002), М+Н - 419
Пример 51 Ν-ΜβΤΗΛ-Ν-(4-(5-((Κ)-Ι- ((К)-5-оксопирролидин- 3-ил)зтокси)хинолин-7- ил)6еизил)ацетамид М-Метил-Ы-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)бензил)ацетамид ~ 16 мг (30%) ВЭЖХ-МС: К1 0,58 мин (методика Х001 002), М+Н = 418
Пример 53 6-(5-((К)-1-((К)-5- Оксогирролидин-3- ил)этокси)хинолин-7- нл)-3,4-дигидроиао- хинолин-1(2Н)-он 6-(4,4,5,5’Тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3,4Дигидроиэо'хинолин-1(2Н)он 10 мг (29%) ВЭЖХ-МС: К1 -0,54 мин (методика Х001 002), М+Н = 402
Пример 55 (К)-4-((К)-1 -(7-(4-((2Метиленпиперидин-1 ил)метил)фенил)хинолин-5-илокси)этил}пиррслндин-2-он 6-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил )-3,4дигидроизо-хинолин-1(2Н)он 13 мг (17%) ВЭЖХ-МС: Κι = 0,63 мин (методика Х001002), М+Н = 444
- 45 024845
Пример 56 Ν-Мет ил-5-(5-((К)-1((К)-5 оксопирролидин3-нл)этокси)хинолин-7ил)пиколинамид И-Метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)пиколинамид 30 мг (52%) ВЭЖХ-МС: КТ == 0,54 мин (методика X 001 _002), М+Н = 391
Пример 61 (К)-4-((К)-1-(7-(2- Метил имидззо[1,2- а)пиридин-6- ил)хинолин-5- илокси)этил)- дирропидин-2-он 2-Мет ил-6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)имидазо[ 1,2-а]пиридин 16 мг (32%) ВЭЖХ-МС: Кт == 0,50 мин (методика Х001004), М+Н = 387
Пример 63 6-(5-(( К>1 -((К)-5Оксолирролидин-3ил)этокси)хинолин-7ил)-1Н- бензо^ ά][ 1,3 ]оксазин2(4Н)-он 6-(4,4,5,5-Тетраметил· 1,3,2* диоксаборолан-2-ил)-1Нбензо[е!1[ 1,3]оксазин-2(4Н)он 10 мг (29%) ВЭЖХ-МС; КТ “ 0,45 мии (методика Х001_004), М+Н = 404
Пример 65 (К)-4-((К)-1-(7-(5- Метоксипиридин-3- ил)хинолин-5- илокси)этил)- пирролидин-2-он 5-Метоксипиридин-Зилбороновая кислота 32 мг (70%) ВЭЖХ-МС: Кт 0,55 мин (методика Х001 004), М+Н “ 364
Пример 66 (К)-4-((К)-1-(7-(6ИзопропоксипирИДИН-3 ил)хияолин-5илокси)этил)пцрролидин-2-он 2-Изопропокси-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)пиридин 22 мг (46%) ВЭЖХ-МС: КТ = 0,70 мин (методика Х001 004), М+Н - 392
Пример 67 (К)-4-((К)-1-(7-(5-Фтор- 6-метоксипиридин-З- ил)хинолин-5- илокси)этил)- пирролидин-2-он 5-Фтор-6-метоксипиридин3-илбороиовая кислота 26 м г (55%) ВЭЖХ-МС: КТ = 0,64 мин (методика Х001 004), М+Н = 382
Пример 68 Ν-3τι^-Ν-(4-(5-((Κ)-1((К)-5-оксопирролидин3-ил)этокси)хццолин-7ил)бе нзил)ацетамид Ν-3τωτ-Ν-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)бензил)ацетам ид 8 мг (22%) ВЭЖХ-МС: КТ = 0,62 мин (методика Х001_004), М+Н = 432
Пример 69 (Ю-4- ((К)-1-(7-(6- Этоксипиридин-3- ил)хинолин-5- илокси)этил)- пирролидин-2-он 6-Этоксипиридин-З илбороновая кислота 27 мг (58%) ВЭЖХ-МС КТ - 0,66 мин (методика Х001 _004), М+Н = 378
Пример 72 (К)-4((К.)-(-(7-(б- (Тетр а г и др о - 2 Η - η ира н-4- илокси)пиридин-3’ ил)хинолин-5’ илокси)этил)- пирролидин-2-он 2-(Тетрагидро-2Н-пиран-4илокси)-5-(4,4,5,5тетраметнл-1,3,2диокеаборолан-2ил)пиридин 2 έ* Я δ ВЭЖХ-МС: КТ = 0,63 мин (методика Х001 004), М+Н = 434
- 4б 024845
Пример 73 (Κ)-4-<(Κ)-Ι-(7-(2- Метоксипиридин-4- ил)хинолин-5- илоксн)этил)- ГТИррО-1ИДИН-2-ОН 2-Метоксипиридин-4илбороновая кислота 17 мг (37%) ВЭЖХ-МС: К1 = 0,58 мин (методика Х001 _004), М+Н = 364
Пример 76 (К)-4-1(К)-1-(7-(4-(4М етил пи пераз ин-1 карбо1шл)фенил)хинолйн-5-илокси)этил)пирролидин-2-он (4-Метилпиперазин-1-ид)(4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)фенил)метанон 38 мг (70%) ВЭЖХ-МС: К1 -- 0,46 мин (методика Х001 004), М+Н = 459
Пример 78 (К)-4-((К)-1-(7-(1-Этил- 1Н-пиразол-4- ил)хиполин-5- илоксн)этил)- пирропидин-2-ок 1-Этил-4-(4,4,5,5тетраметил-1 »3,2диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол 20 мг (45%) ВЭЖХ-МС: Κι = 0,53 мин (методика X 001 004), М+Н = 35 I
Приме р 81 (К)-4-((Я)-1 -(7-( 1 -Метил1 Н-бензо[<1]имидазол-бил)хинолин-5илокси)этил)пирропидин-2-он 1-Метил-1Нбензо[<1]имидазол-0илбороновая кислота 23 мг (48%) ВЭЖХ-МС: Κι “ 0,46 мин (методика Х001 004), М+Н = 387
Пример 83 (К)-4-((К)-1-{7-(2- (Трифторметил)- имидазо[1,2-а]пиридин- 6-ил)хинолин-5-илокси)- этил)пирролидин-2-он 6-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2диоксаборолаи-2-ил)-2(трифторметил)имидаао[ 1,2-а)пирицин 26 мг (42%) ВЭЖХ-МС; КТ = 0,59 мин (методика Х001 004), М+Н = 441
Пример 85 (К)-4-((И>-1-(7-(2- Метилбензо[<1]тиазол-6- ил)хинапин-5- илокси)этил)- пирролидин-2-он 2-Метил-б-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 · ил)бензо[4]тиазол 20 мг (41%) ВЭЖХ-МС: К1 = 0,57 мин (методика Х001 004), М+Н = 404
Пример 86 (К)-4-((К)-1-(7-(4-(|- Аминоциклопропил)-3- хлорфенил)хинолин-5- илокси)этил)- пирролидин-2-он трет-Бутил-1-(2-хлор-4(4,4,5,5-тетраметил-! ,3,2диоксаборолан-2ил)фенил)циклопропил-1карбамат 17 мг (33%) ВЭЖХ-МС: К1 =0,73 мин (методика Х001004), М+Н = 422
Пример 87 (КИ-((К)-1-(7-11- (Три фторметил)-1Н- пиразэл-4-ил)хинолин-5- илокси)этил)- пирролидин-2-он 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1 · (трифторметил)-1 Н-пиразол 19 мг (24%) ВЭЖХ-МС: ΚΙ -0,55 мин (методика Х001_002), М+Н = 391 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): 8 = 9,25 (1Н,8), 8,90 (1Н,5), 8,70 (1Н, 5), 8,45 (1Н, б), 8,00 (1Н, б), 7,60 (1Н, 5),7,48 (2Н, т), 4,95(1Н, т). 3,45 (ΙΗ, 1), 3,18 (!Н, Об), 2,85 (1Н, т), 2,45-2,25 (2Н, т), 1,35 (ЗН,б) част./млн.
- 47 024845
Пример $8 <ΚΜ-((Κ)Φ(7-(5- Метоксипиридин-2- ил)хинолин-5- илокси)этил)- пирродидин-2-он Трифтор(5- метоксипиридин-2-ил)борат калия 22 мг (48%) ВЭЖХ-МС: Кг = 0,53 мин (методика Х001 004), М+Н = 364
Пример 89 (К)“4-((К.)-1-(7-(6-трет- Бутоксилиридин-3- ил)хинолин-5- ИЛОКС10ЭТИЛ)- пиррсиидин-2-он 2-трет-Бутокси-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)пиридин 30 мг (78%) ВЭЖХ-МС: К1 = 0,69 мин (методика Х001 004), М+Н = 406
Пример 90 (К)-4-1(К)-1-(7-(бЦиклобутоксипиридин3-ил)хинолин-5-илокси) этил)п ирролидин-2-он 2-Циклобутокси-5-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2диоксаборолан-2ил)пиридцн 10 мг (26%) ВЭЖХ-МС: К( - 0,65 мин (методика Х001 004), М+Н = 404
Пример 91 3-Метил-7-(5-((К)-1-((К)5-оксс пиррол ндин-3 ил)этокси)хинолин-7ил)хиназолин-4(3 Н)-он 3-Метил-7-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)хиназолин-4(ЗН)-он 18 мг (32%) ВЭЖХ-МС: К1 - 0,50 мин (методика Х001_004), М+Н = 415
Пример 93 (Я)-4-<(К)-1-(7-(2(Трифторметил)- 1Нбензо |0}имидазол-5ил)хинолин-5-илокси)этил)пирролидин-2-он 5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2диоксаборолан»2-ил)-2(трифторме гил)-1Нбе изо [ά] им идазол 16 мг (38%) ВЭЖХ-МС: К1 = 0,59 мин (методика Х001 004), М+Н =441
Пример 94 (К)-4-((К)-1-(7-( 1 -Метил1Н'бензо[(1] имидазол-5ил)хинолин-5илокс ч)этил)пирролидин-2-он 1 -Метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)· 1Н6ензо[<1] имидазол 7 мг (19%) ВЭЖХ-МС: К1 -0.42 мин (методика Х00! 004), М+Н = 387
Пример 95 (К)-4-((К)-1-(7-(6- (Метилсульфонилметил) пиридин-3-ил)хинолин- 5 - НЛО КС и )этил)- пирролидил-2-он 2-(Метил сульфонил метил )5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диокеаборолан-2ил)пиридин 23 мг (45%) ВЭЖХ-МС: КГ - 0,42 мин (методика Х001 004), М+Н =426
Пример 99 (К)-4-((К)-1-(7-(5,6- Димет оксипиридин-3ил)хинолин-5илокси]этил[пирролидин-2-он 2,3-Диметокси-5-(4,4,5,5тетраметил- [ 1,3,2] диоксаборолан-2-ил)пиридин 66 мг (56%) ВЭЖХ-МС: ΚΙ =2,91 мин (методика А), М+Н = 394
Пример 100 (К)-4-{(К)-1-(7-(3,4- Дигидро-2 Н-пирано[2,3 - Ь]пиридин-б- ил)хинолин-5- илокси]этил}- пиррслидин-2-он 6-(4,4,5,5-Тетраметил[ 1,3,2 ]диоксаборолан-2-ил )3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3Ь]пнридин 69 мг (59%) ВЭЖХ-МС: К( - 2,75 мин (методика А), М+Н = 390
- 48 024845
Пример 102 (К)-4-((Я)-1-(7-(3- Метокси-4- (трифторметил)- фенил)хинолин-5- илокси)этил)- пирро.1 ИДИН-2-ОН 2-(3-МетРкси-4(трифторметил)фенил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан 11 мг (27%) ВЭЖХ-МС: К1 ” 0,67 мин (методика Х001 004), М+Н = 431
Пример 104 (К)-4-|(К)-1-(7-(6- (Дифторметокси)- пиридин-3-ил)хинолин- 5-илокси)этил)- пирролн дин-2-он 2-(Дифторметокси)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)пиридин 19 мг (50%) ВЭЖХ-МС: К1 = 0,56 мин (методика Х001 004), М+Н = 400 Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): 6 = 9,95 (1Н,5), 8,80 (1Н.5), 8,52 (1Н, (1), 8,45 (1Н, ά), 7,90 (1Н, 5), 7,80 (1Н, 1), 7,60 (ΐн, а), 7,52 (ίη, па), 7,45 (1Н, в), 7,25 (!Н, 4), 4,95(1Н, ш). 3,42 (ΙΗ, 1), 3,18 (1Н, 44), 2,85 (1Н, т), 2,45-2,25 (214, т), 1,35 (ЗН,д) част./млн.
Пример 105 {КН-<(Ю-1-(7-( 1,2- Диметил-1Н- бензо!<1]имидазол-5- ил)хинолин-5- илокси)этил)- пирролидин-2-он 1,2-Диметил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Нбензо[ё]имидазол 12 мг (3 I %) ВЭЖХ-МС: К1 ---- 0,38 мин (методика Х001 004), М+Н -401
Пример 107 (К)-4-((К)-1-(7-(2,4Димет ил хиназол ин-6ил)хинолин-5илоксч)этил)пирролидин-2-он 2,4-Диметил-б-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)хиназолин 14 мг (36%) ВЭЖХ-МС: К( = 0,47 мин (методика Х001 004), М+Н = 413
Пример 109 (К)-4-((К)-1-(7-(2-Метил1 Н-бе нзо[4]имидазол-5ил)хинолин-5илокси)этил)пирролидин-2-он 2-Метил-5-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Нбензо[д]имидазол 37 мг (77%) ВЭЖХ-МС: Κί - 0,74 мин (методика Х001_004), М+Н-387
Пример 111 (К)-4-((К)-1-(7-( 6-(2,2,2- Трифторэтоксн)- пиридин-3-ил)хинолин- 5-илокси)этил)- пирролидин-2-он 5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)-2- (2,2,2- трифторэтокси)пиридин 13 мг (22%) ВЭЖХ-МС: К.1 = 0,62 мин (методика Х001_004), М+Н = 432
Пример 112 (К)-4-((К)-1-(7-(1,5Диметил-1 Н-пиразол-4ил)хинолин-5илокси)этил)пирролИДИН-2-он 1,5-Диметил-4-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол 26 мг (59%) ВЭЖХ-МС: К1 0,42 мин (методика Х001_004), М+Н = 351
- 49 024845
Пример 114 (К)-4-((К)-1-(7-(1- Пропнл-1Н-пиразол-4- ил)хинолин-5-илокси)- этил)гирролидин-2-он 1-Пропил-4-(4,4Д5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1 Нпиразол 28 мг (61%) ВЭЖХ-МС: К1 = 0,49 мин (методика Х001004), М+Н = 365
Пример 115 (К)-4-((К)-1-(7-(1- Изопропил-1Н-пиразол- 4-ил)кинолии-5- илокси)этил)- пирролидин-2-он 1-Изопропил-4-(4,4,5,5тетраметил·] Д2диоксаборолан-2-ил)-1 Нпиразол 20 мг (44%) ВЭЖХ-МС: К1 - 0,49 мин (методика Х00 1 004), М+Н =365
Пример 116 (К)-4-((К)-1-(7-(1-Метил3-(трифторметил)- 1Н« пиразол-4-ил)хинолин-5ИЛОКС1)- этил)пирролидин-2-он 1-Метил-3-(трифторметил)- 1Н-пиразол-4-илбороновая кислота 33 мг (67%) ВЭЖХ-МС: К1 ” 0,51 мин (методика Х001 004), Мл-Н - 405
Пример 119 2-(4-{5-[(К)-1-((К)-5- Оксолирролидин-3- ил)этокси]хинолин-7- ил} пиразол-1 -ил)- этиловый эфир уксусной кислоты 2-[4-(4,4»5,5-Тетраметил[1Д2|диоксаборолан-2ил)пиразол-1-ил]этиловый эфир уксусной кислоты 36 мг (31%) ВЭЖХ-МС: К1 = 2,58 (методика А), М+Н = 409
Пример 120 (К)-4-((К)-1-(7-(6- (Дифторметил)-пиридин- 3-ил)>.инолин-5- илокси)этил)- пирролидин-2-он 2-(Дифторметил)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)пиридин 19 мг (30%) ВЭЖХ-МС: К1 = 0,47 мин (методика Х001_004), М+Н = 384 ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): 5 = 9,20 (1Н,з), 9,10 (1Н,4), 8,69 (1Н, 4),8,50(111, 4),8,02 (1Н, 5), 7,90 (1Н, 4), 7,75 (1Н, 44), 7,60 (га, 2Н), 7,10 (ι, 1Н), 5,05 (1Н, га), 3,42 (1 Η, 1), 3,1В (1Н, 44), 2,85 (1Н, т), 2,45-2,25 (2Н, т), 1,35 (ЗН,4) частУмлн.
Синтез (К)-4-((К)-1-(7-йодхинолин-5-илокси)этил)пирролидин-2-она (соединение примера 37).
мг соединения примера 27 и 9 мг йодида меди(1) в атмосфере аргона суспендировали в 300 мкл диоксана. Добавляли 9,6 мкл Ν,Ν'-диметилэтилендиамина и 45 мг йодида натрия и смесь нагревали при 110°С в течение выходных дней. Смесь разбавляли с помощью ДХМ и экстрагировали водным раствором аммиака и водой, затем органическую фазу концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (ХЬпбде С18; МеОН/вода, ТФК) и получали 15 мг соединения примера 37 в виде желтого твердого вещества.
Данные анализа: ВЭЖХ-МС: К,: 1,25 мин (методика У003 003), (М+Н): 383.
Синтез (К)-4 -{(К)-1-[7-(5 -трифторметилпиридин-2 -ил)хинолин-5 -илокси] этил} пирролидин-2 -она (соединение примера 49).
Стадия 1 (= реакция 9). 1 г (К)-4-[(К)-1-(7-бромхинолин-5-илокси)этил]пирролидин-2-она (соединение примера 27), 833 мг бис-(пинаколято)дибора, 105 мг бис-(трифенилфосфин)палладий(11) хлорида и 878 мг ацетата калия суспендировали в 10 мл диоксана и нагревали при 80°С в течение 2 ч. Смеси давали охладиться, затем ее подвергали распределению между ДХМ и водой. Органический слой отделяли, сушили над Ш28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии в градиентном режиме с использованием смеси гептан/ЕЮЛс/МеОН, продукт элюировали смесью 20%МеОН/ЕЮЛс и получали 976 мг (К)-4-{(К)-1-[7-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)хинолин-5-илокси]этил}пирролидин-2-она в виде желтовато-коричневого масла.
- 50 024845
Данные анализа ВЭЖХ-МС: К,: 1,05 мин (методика В), (М+Н): 301.
Стадия 2. 500 мг (К)-4-{(К)-1-[7-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин-5илокси]этил}пирролидин-2-она, 325 мг 2-бром-5-трифторметилпиридина, 46 мг бис-(трифенилфосфин)палладий(11) хлорида, 1,96 мл 2н. водного раствора карбоната натрия и 10 мл ДМФ нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между ДХМ и NаНСΟз (насыщенный водный раствор), затем органический слой отделяли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ЖХСР (жидкостная хроматография среднего давления) в градиентном режиме с использованием смеси гептан/ЕЮАс/МеОН и получали 326 мг (К)-4-{(К)-1-[7-(5-трифторметилпиридин-2-ил)хинолин-5-илокси]этил}пирролидин-2-она в виде желтого твердого вещества.
ВЭЖХ-МС: К 3,55 мин (методика А), (М+Н): 402.
’Н ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ част./млн: 1,55 (3Н, б, 1=6,15 Гц), 2,57 (1Н, бб, 1=17,18, 6,62 Гц), 2,69 (1Н, бб, 1=17,18, 9,46 Гц), 3,01-3,13 (1Н, т), 3,40 (1Н, бб, 1=10,17, 5,75 Гц), 3,63-3,74 (1Н, т), 5,17 (1Н, квинтет, 1=5,95 Гц), 8,07 (1Н, ΐ, 1=6,94 Гц), 8,14-8,21 (1Н, т), 8,33-8,40 (1Н, т), 8,40-8,47 (1Н, т), 8,50 (1Н, 5), 9,08-9,19 (1Н, т), 9,21-9,28 (1Н, т), 9,33-9,40 (1Н, т).
Синтез (К)-4-((К)-1-(7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хинолин-5-илокси)этил)пирролидин-2она (соединение примера 101).
соединение примера 27 соединение примера 101
150 мг соединения примера 27, 241 мг трет-бутилового эфира 7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты, 15 мг бис-(трифенилфосфин)палладий(11) хлорида, 671 мкл 2н. водного раствора карбоната натрия и 2 мл ДМФ нагревали при 90°С в течение 2 ч. Смесь подвергали распределению между ДХМ и NаНСΟз (насыщенный водный раствор) и органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 10 мл 25% раствора ТФК в ДХМ и перемешивали при 25°С в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси 0-25% МеОН/ДХМ давала 75 мг (43%) соединения примера 101, (К)-4-{(К)-1-[7-(1,2,3,4тетрагидроизохинодин-7-ил)хинолин-5-илокси]этил}пирролидин-2-она, в виде желтого твердого вещества.
ВЭЖХ-МС: К,: 2,28 мин (методика А), (М+Н): 388.
Синтез (К)-4-((К)-1 -(7-(1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)хинолин-5 -илокси)этил)пирролидин-2она (соединение примера 118).
мг чистого 2-(4-{5-[(К)-1-((К)-5-оксопирролидин-3-ил)этокси]хинолин-7-ил}пиразол-1ил)этилового эфира уксусной кислоты (соединение примера 119) и 26 мг смеси соединения примера 119 и соединения примера 118 состава 1: 1 растворяли в 3 мл МеСN и 1 мл 1н. №ЮН (водный раствор). Смесь перемешивали при 25°С в течение ночи, затем подвергали распределению между ДХМ и NаНСΟз (насыщенный водный раствор) и органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка путем ЖХ с обращенной фазой давала 26 мг (71%) кристаллического твердого вещества.
ВЭЖХ-МС: К,: 2,37 мин (методика А), (М+Н): 367.
- 51 024845
4.5. Хроматографические методики (методики ВЭЖХ-МС).
Соединения примеров, полученные в соответствии с приведенными выше схемами синтеза, характеризовали с использованием описанных ниже хроматографических методик, которые, если их проводили, отдельно указаны в соответствующей таблице.
Методика А.
Да1етк ΖΡ или Да1етк рТоГМ1сго, насос для ВЭЖХ АдПеШ С1312А, детектор.
Да1етк 2996 ΡΌΑ, дополнительный детектор Да1етк 2420.
Элюент А: Вода (0,1% муравьиной кислоты).
Элюент В: Ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты).
Время [мин] %А %В Скорость потока [мл?мин]
0,00 95 5 0,60
5,00 0 100 0,60
5,40 0 100 0,60
5,42 95 5 0,60
7,00 95 5 0,60
В качестве неподвижной фазы использовали колонку Да1етк ΑίΕιπΙίκ йС18 2,1x100 мм, 3 мкм, инжектируемый объем 3 мкл (температура колонки: постоянная, 40°С). Детектирование проводили при длине волны 215 нм (номинальная).
Методика В.
81итай/и ЬСМ82010ЕУ, насос 81йтай/и ЬС-20АВ, детектор 8РР-М20А ΡΌΑ, дополнительно РЬ2100.
Элюент А: Вода (0,1% муравьиной кислоты).
Элюент В: Ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты).
Время[мин] %А %В Скорость потока [мл/мин]
0,00 95 5 1,00
2,50 0 100 1,00
2,70 0 100 1,00
2,71 95 5 1,00
3,50 95 5 1,00
В качестве неподвижной фазы использовали колонку Да1етк ΑίΕιπΙίκ йС18 2,1x50 мм, 3 мкм, инжектируемый объем 3 мкл (температура колонки: постоянная, 40°С).
Детектирование проводили при длине волны 215 нм (номинальная).
Методика С.
Да1етк ΖΡ2000; насос Да1етк 1515, детектор Да1етк ΡΌΑ 996, инжектор Да1етк 2747.
Подвижная фаза:
А: Вода + 0,1% муравьиной кислоты.
В: Ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты.
Градиентный режим:
Время в мин %А %В Скорость потока в мл/мин
0,00 95,0 5,0 1,00
0,10 95,0 5,0 1,00
3,10 2,00 98,00 1,00
4,50 2,00 98,00 1,00
5,00 95,0 5,0 1,00
Неподвижная фаза: Ркаке: ХЧегга™ МС С18 2,5 мкм, 4,6мм х 30 мм.
Температура колонки: примерно 25°С.
Детектирование с помощью диодной матрицы проводили в диапазоне длин волн 210-400 нм. Методика Ό.
Да1егк ΖΙ^Ω, ΑΠι^-ιι^ο 2690/2695, детектор с диодной матрицей Да1етк 996/2996.
В качестве подвижной фазы использовали:
А: Вода с добавлением 0,10% ТФК (трифторуксусная кислота).
В: Ацетонитрил с добавлением 0,10% ТФК.
- 52 024845
Время в мин %А %В Скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 2,80
0,30 95 5 2,80
1,60 2 98 2,80
1,90 2 98 2,80
2,00 95 5 2,50
В качестве неподвижной фазы использовали колонку Мегск СЬготоШк™ Р1а5к КР-18е, 3х100 мм (температура колонки: постоянная, 25°С).
Детектирование с помощью диодной матрицы проводили в диапазоне длин волн 210-400 нм. Методика Е.
\Уа1ег5 2МЭ. АШапсе 2690/2695 НРЬС, детектор с диодной матрицей \Уа1ег5 996/2996.
В качестве подвижной фазы использовали:
А: Вода с добавлением 0,10% ТФК.
Ό: Метанол с добавлением 0,10% ТФК.
Время в мин %А %ϋ Скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 4,00
0,20 95 5 4,00
1,60 0 100 4,00
2,10 0 100 4,00
В качестве неподвижной фазы использовали \Уа1ег5 ХВпбде™ С18, 3,5 мкм, 4,6х20 мм 18™ (температура колонки: постоянная, 40°С).
Детектирование с помощью диодной матрицы проводили в диапазоне длин волн 210-400 нм. Методика О.
Элюент А: Вода/0,2% КН2РО4, рН 3.
Элюент В: Ацетонитрил.
Время[мин] %А %В Скорость потока [мл/мин]
0,00 80 20 1,50
5,00 20 80 1,50
8,00 20 80 1,50
В качестве неподвижной фазы использовали колонку 1пей511 С8-3 (ОЬ 8аепсе5), 5 мкм; размер: 100x4,0 мм (температура колонки: постоянная, 30°С).
Детектирование: УФ (ультрафиолетовая область спектра), 220 нм.
Методика Н.
Элюент А: Гексан.
Элюент В: 2-Пропанол.
Время [мин] %А %В Скорость потока [мл/мин]
00,00 90 10 1,0
20,00 90 10 1,0
В качестве неподвижной фазы использовали колонку СЫга1рак АЭ-Н (Оа1се1), 5 мкм; размер: 150х4,6 мм, (температура колонки: постоянная, 10°С).
Детектирование ДДМ (детектор с диодной матрицей), 225 нм.
Методика I.
Элюент А: Гексан.
Элюент В: 2-Пропанол.
Врем,я [мин] %А %В Скорость потока [мл/мин]
00,00 90 10 1,0
25,00 90 10 1,0
В качестве неподвижной фазы использовали колонку СЫга1рак ΛΌ-Н (Оа1се1), 5 мкм; размер: 150х4,6 мм, (температура колонки: постоянная, 10°С).
Детектирование ДДМ (детектор с диодной матрицей) 225 нм.
Методика М.
81нтаб/и ЬСМ82010ЕУ, насос 81нтаб/и ЬС-20АВ, детектор 8РЭ-М20А РЭА, дополнительно РЬ2100.
Элюент А: Вода (0,1% муравьиной кислоты).
- 53 024845
Элюент В: Ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты).
Время[мин] %А %В Скорость потока [мл/мин]
0,00 95 5 1,00
1,50 0 100 1,00
1,60 0 100 1,00
1,61 95 5 1,00
2,00 95 5 1,00
В качестве неподвижной фазы использовали колонку Да!егк ΑίΡιιτΙίκ йС18 2,1x50 мм, 3 мкм, инжектируемый объем 3 мкл (температура колонки: постоянная, 40°С).
Детектирование проводили при длине волны 215 нм (номинальная).
Методика ХВМ.
Да!егк ΖΙ^Ω, Α11^аηсе 2690/2695 НРЬС, детектор с диодной матрицей Да!егк 996/2996.
В качестве подвижной фазы использовали:
С: Вода с добавлением 0,10% Ν^.
Ό: Метанол.
Время в мин %С %ϋ Скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 4,00
0,20 95 5 4,00
1,60 2 100 4,00
1,90 2 100 4,00
В качестве неподвижной фазы использовали Да!егк ХВпйде™ С18, 3,5 мкм, 4,6x20 мм 18™ (температура колонки: постоянная, 40°С).
Детектирование с помощью диодной матрицы проводили в диапазоне длин волн 210-400 нм. Методика Х001 002.
[ Методика:Х001 002
Колонка:ХВпс1§е ВЕН С18, 2,1x30 мм, 1,7 мкм
Фирма-изготовитель: \Уа1егя
Время [мин] Растворитель [Н2О, 0,13% ТФК], % Растворитель [Метанол, 0,05% ТФК], % Скорость потока [мл/мин] Температура [°С]
0,0 99 1 1,3 60
0,05 99 1 1,3 60
1,05 0 100 1,3 60
1,2 0 100 1,3 60
Детектирование с помощью диодной матрицы проводили в диапазоне длин волн 210-400 нм. Методика Х001 003.
Методика: Х001 003
Колонка: ХВйбие ВЕН С18, 2,1x30 мм, 1..7 мкм
Фирма-изготовитель: \\7а1егя
Время [мин] Растворитель [Н2О, 0,10% ТФК], % Растворитель [Метанол], % Скорость потока [мл/мин] Температура [°С]
0,0 99 1 1,5 60
0,05 99 1 1,5 60
1,05 0 100 1,5 60
1,2 0 100 1,5 60
Детектирование с помощью диодной матрицы проводили в диапазоне длин волн 210-400 нм. Методика Х001 004.
Методика: Х001 004
Колонка: ХВпдке С18, 2,1x20 мм 2,5 мкм
Фирма-изготовитель: \Са1егя
Время [мин] Растворитель [Н2О, 0,10% ТФК], % Растворитель [Метанол], % Скорость потока [мл/мин] Температура [°С]
0,0 95 5 1,4 60
0,05 95 5 1,4 60
1,00 0 100 1,4 60
1,1 0 100 1,4 60
Детектирование с помощью диодной матрицы проводили в диапазоне длин волн 210-400 нм. Методика У003 002.
- 54 024845
Методика: Υ003 002
Колонка: ХВпдее С18, 4,6x30 мм 3,5 мкм
Фирма-изготовитель: \Уа1егз
Время [мин] Растворитель [Н2О, 0,1% ΝΗ3], % Растворитель [Метанол, 0,1% ΝΗ}], % Скорость потока [мл/мин] Температура [°С|
0,0 95 5 4 60
0,2 95 5 4 60
1,5 0 100,0 4 60
1,75 0 100 4 60
Детектирование с помощью диодной матрицы проводили в диапазоне длин волн 210-400 нм. Методика У003 003.
Методика: УООЗ 003
Колонка: ХВпбяе С18, 4,6x30 мм, 3,5 мкм
Фирма-изготовитель: 1Уа1ег5
Время [мин] Растворитель [Н2О, 0,1% ΝΗ3], % Растворитель [Метанол], % Скорость потока [мл/мин] Температура [°С]
0,0 95 5 4 60
0,2 95 5 4 60
1,5 0 100,0 4 60
1,75 0 100 4 60
Детектирование с помощью диодной матрицы проводили в диапазоне длин волн 210-400 нм.
4.6. Методики ЯМР (ядерный магнитный резонанс).
Конфигурация ЯМР-спектрометра Вгикег ЭРХ 500 МГц.
Высокоэффективный цифровой ЯМР-спектрометр, 2-канальный пульт управления МюгоЬау и главная рабочая станция \Утбо\У5 ХР, работающая с помощью программного обеспечения Тор5рш уегеюп 1.3.
Снабжен:
магнитом Ох&гб 1п51гитеп15, 11,74 Тл (частота протонного резонанса 500 МГц), терморегулятором В-УТ 3000, устройством градиентной спектроскопии ОКА8Р II для быстрого сбора последовательности 2Ό импульсов, переключателем блокировки дейтерия для градиентной регулировки, широкополосным (5 мм) датчиком двойного резонанса обратной геометрии с автоматической настройкой и подбором (ВВ1 АТМА). Позволяет исследование ’Н в режиме пульсация/нарушение взаимодействия ядер в диапазоне частот 15Ν и 31Р с блокировкой 2Н и экранированными катушками с градиентом по оси Ζ.
Конфигурация ЯМР-спектрометра Вгикег ЭРХ 250 МГц.
Высокоэффективный цифровой 2-канальный ЯМР-спектрометр ОпеВау Вгикег 250 МГц, пульт управления и главная рабочая станция \Утбо\У5 ХР, работающая с помощью программного обеспечения Х\ун^МР уег51оп 3.5.
Снабжен:
магнитом Ох&гб 1п51гитеп15, 5,87 Тл (частота протонного резонанса 250 МГц), блоком регулятора переменной температуры В-УТ 3300, переключаемым датчиком для 4 ядер (Ц№) для исследования Н, С, г и Р, снабженным блокировкой 2Н.
Конфигурация ЯМР-спектрометра Вгикег 400 МГц.
Высокоэффективный цифровой ЯМР-спектрометр, управляемый рабочей станцией \Утбо\У5 ХР, работающей с помощью программного обеспечения Тор5рш 1.3р18.
Снабжен:
магнитом Вгикег ибга8Ые1б Р1и5, 9,40 Тл (частота протонного резонанса 400 МГц), терморегулятором В-УТ 3300, устройством градиентной спектроскопии ОКА8Р II для быстрого сбора последовательности 2Ό импульсов, переключателем блокировки дейтерия для градиентной регулировки.
мм селективным зондом обратной связи (8Е^ размером 5 мм. Позволяет исследование ’Н в режиме пульсация/развязка 13С с блокировкой 2Н и экранированными катушками с градиентом по оси Ζ.
5. Примеры.
Приведенные ниже соединения примеров получали по методикам синтеза, аналогичным описанным выше. Эти соединения являются подходящими в качестве ингибиторов 8ΥΚ и обладают значениями Κ50, меньшими или равными 1 мкмоль. Значения Κ.'50 для отдельных соединений примеров указаны в табл. 1 и их экспериментально определяли следующим образом.
- 55 024845
Исследование киназы Зук.
Рекомбинантную Зук человека (аминокислоты 342-635) экспрессировали в виде белка слияния, содержащего на Ν-конце метку С8Т, подвергали аффинной очистке и до использования глубоко замораживали при -80°С при концентрации, равной примерно 50-100 мкМ, в буфере для исследования (25 мМ НЕРЕ8 ^-2-гидроксиэтилпиперазин^-2-этансульфоновая кислота) рН 7,5; 25 мМ МдС12; 5 мМ МпС12; 50 мМ КС1; 0,2% БСА (бычий сывороточный альбумин) или 0,2% САЧ (сывороточный альбумин человека); 0,01% СНЛР8 [3-((3-холамидопропил)диметиламмоний)-1-пропансульфоновая кислота]; 100 мкМ №-13,УО4; 0,5 мМ ДТТ (дитиотреитол)) и 10% глицерина.
Каталитическую активность системы ОЗТ-белок слияния Зук определяли путем исследования люминесценции К1па8е-С1о® (Рготеда; У6712). В этом однородном исследовании количество АТФ (аденозинтрифосфат), оставшееся после реакции киназы, определяли с помощью реакции со смесью люциферин-люцифераза с использованием люминесценции. Интенсивность полученного сигнала люминесценции соответствует количеству оставшегося АТФ и это количество обратно пропорционально активности протеинкиназы.
Методика.
Исследуемые соединения растворяли в 100% ДМСО (диметилсульфоксид) при концентрации 10 мМ и разводили в ДМСО до концентрации 1 мМ. Все последующие разведения соединений проводили с использованием 7,5% ДМСО в буфере для исследования до установления концентрации, которая в 7,5 превышала конечную концентрацию для исследования (конечная концентрация соединений: от 30 мкМ до 1 нМ). Аликвоты по 2 мкл этих разведений переносили в 384-луночный планшет Ор11р1а1е (Регкт Е1тег, # 6007290). СЗТ-Зук разводили до концентрации 6,0 нМ в буфере для исследования и 10 мкл этого разведения использовали в исследовании киназы (конечная концентрация Зук = 4 нМ при полном объеме, равном 15 мкл). После инкубации при комнатной температуре в течение 15 мин в каждую лунку добавляли 3 мкл смеси 750 нМ АТФ и 100 мкг/мл (поли(Ь-глутаминовая кислота/Ь-тирозин) 4:1), Р1ика # 81357) в буфере для исследования и инкубирование продолжали при комнатной температуре в течение еще 60 мин.
Положительными контролями являлись реакционные смеси, не содержащие исследуемого соединения; отрицательными контролями (холостыми пробами) являлись реакционные смеси, не содержащие киназу.
Через 60 мин в каждую лунку добавляли 10 мкл раствора Ктпа8е-С1с (Рготеда, Са1. # У6712) (нагретый до комнатной температуры) и инкубирование продолжали в течение еще 15 мин. Планшеты считывали с помощью сцинтилляционного и люминесцентного счетчика для микропланшетов (СапЬегга Раскатй СтЬН).
Анализ данных и расчет.
Файл результатов счетчика представляет собой текстовый файл, состоящий из двух столбцов номер лунки и измеренные значения. Для анализа данных и расчета значение, полученное для отрицательного контроля, принимали за ингибирование на 100% и значение, полученное для положительного контроля, принимали за ингибирование на 0%. На основании этих значений выраженное в % значение, полученное при измерении для каждой концентрации соединения, рассчитывали с помощью программного обеспечения МС-Ехсе1 - УВ тасго. Обычно рассчитанные значения ингибирования в % находились в диапазоне значений ингибирования от 100 до 0%, однако в отдельных случаях они могут находится за пределами этих значений. Значения 1С50 рассчитывали из выраженных в % значений ингибирования с использованием программного обеспечения СтарЬРайРйкт (Уегмоп 5) (СтарйРай Зой^ате 1пс.).
Приведенные ниже соединения формулы 1
обладающие указанными ниже характеристиками, получали по методикам синтеза, описанными выше, где * означает положение присоединения каждой из групп К1 и К2 к остальной части молекулы соединения формулы 1.
- 56 024845
Таблица 1
- 57 024845
9 -,Ζ4χ\ Хиральный 9 Τ ν οΧΙό· н3с-° х: 9^ ν; Н/Х СНз - 0,0.-11
10 θ Хиральный 4. усн, 0 Αΐ 6 >-СН3 * а? Н3СЛСНз - 0,0004
11 О Хиральный ύ усн, о Щ'кХ|р4^°-Сн3 о ό >СН3 *Х10'СНз - 0,0006
12 _Хиральный 9 ξ N ΓΤη ъ М-о СНз 0Г» ч СНз X СН, - 0,0020
О Хиральный й Р
13 <у А^он К У ТХ°'СЧ +Ζ-ΌΗ 0,0910
- 58 024845
- 59 024845
18 о ]: А н3с° Хирврьмрй СН, 1 3 ,0 '0 сн3 Г N Ч сн3 у Н,С-° 0,0060
,р Хиральный
0 м //°
19 (ГАг о Ν-χ а? - 0,0208
< у Ν ЛгУ м
АА эн
о Хиральный
9°
20 <7 ,0 Ν-С т а 0,01 23
У 'Ό Ό « <ч
СНз
.0 Хиралы-ый
? .о
«рн, К АП
21 ГА γ - 0,0009
Ч Αν Άγα • СН3 сн3
АА 0
сн3
Η,Ν.^-0
г Κ,Ν,.^0
О^УАа Т
22 х гО •ОТА *'Вг - 0,3997
Г А А νΑ
аВг
- 60 024845
23 0 Ν—/ \--СНл °^рсн/ '•'χΑ'1 СН3 0 сн3 .0 Ν-С θΑ Лснз СНз ΑΑ СН, ον 5 сн, - 0,4000
24 ΟγΟ •ν О’сн, νθ ΝΗΧ Ά-ο °сн3 - 0,0027
25 Η,Ν^Ο ?-Α ΓΤΊ ν'^ γΌ Н3С° 0Η3 η2ν^ο •Ατη Ά Η,σ° Α - 0,0006
26 η,,ν, ,,ο ?αΛ νΛ^ΤΧ ί Ν Ν СНз Η2Ν.γ·° *αΛ νΑ 'Шея, - 0,0142
27 СН^ Хиральный РТА οΑΑ сн3 Ά ο *'Вг - 0,0551
- 61 024845
28 ΟγΝΙ^ ? нД θΗ3 °γΝΗ2 У * 'V?· Н,С-° Ά - 0,4086
29 СНд Хиральный γΑΑ СН, Άν 0 χο - 0,0003
30 СК3 Хиральный оЙ Ν 4'ιΓΧ λ 4Ν Ν СН, СН, δ 'γΑ ο УХ'СН, - 0,0018
31 НаС /--- ν Хирапьньй ΦΧγχ Ν Χ ΡΡ Α-ζχ Υτ - 0,0025
32 ΗϊΝγΟ 9^Λ ,ρ-Α, Ν'^ 1ЦЛ?-.о Ρ °СН, Η2Ν^Ο Ν-Α ’δθ Ρ °сн, - 0,0155
- 62 024845
- 63 024845
38 Ν У кк^ру°-СНз Ν У И.С » “1 - 0,503!
39 η2ν^ο рДΝ^ Ν^ΊθΛ \ί^Ν Η,Ν^Ο СО - 0,0040
40 Η,Ν^Ο °Α 0 η2ν^ο Ά 0 0,0012 0,0034
41 СН, Хмдопьный σΉ Ν^α \ Μ Ν=/ сн3 •А? 0 'V» Ν=/ - 0,0003
42 СН^ Хирапоньй ^χο ΓΥι о рНз ЦЬМ Ск к: сн3 Όό - 0,0009
- 64 024845
- 65 024845
- 66 024845
- 67 024845
58 η:ν..ο Рр ί АХр- СНз 0 ндх) νΖ ’Ί|> ?на 0 - 0,0016
59 Η,Ν^Ο ?дЛ Н3С'М Η2Ν,.ρ *рД ΖΧο Ν γ ΗγΝ - 0,0391
60 Η,Ν^Ο ?ρΑ рД 4Ρν 3 Η2Ν_.Ο *Ρι*| ΌΟ- 0,0646 -
61 СН, Хиральный α$3 РНУ^ СН, Ρ ο Όλ». 0,0019 -
62 νη2 Η,Ν^Ο *ρΑ Ό& νη5 0,0004
63 СН$ Хиральный Ах> ГХлкД Ν ΟΓ1 υΝΑο СК, Ζ Όλ 0,0001 -
- 68 024845
64 Η,ιγσ сА Η2γο 'Αι Ν-Υ ту 0,0024 -
65 СН3 Хиральный Τρ ιΤΤΉ V· УСТ, н3с-° сн3 Л 9 НзС'° 0,0159
66 СНд Хиральный ,.ίθ ГХлА° Υ-^Υ'ν !У'о НзС^СИ, СИ, Л: Т Нз<УсНз 0,0010 -
67 СНд хиральный о-^Гм уА Л [. а!/У Τ'? Р СНз СН5 Л V, Р СНз 0,0079 -
68 СН3 Хиральный «УЛ О СНз Л Ό^-ΝγΕΗ, О - 0,0002
- 69 024845
69 СНз Хиральный гЛА Ι/Αχ '''сн, сн, •м о σ ^СНз 0,0003
70 НгМ^О °Τί рА М 'Ν' '<ν-ϊΝ М-о I Н2М,^О Τι ΉΉ-ο ό 0,0355 -
71 ΗζΝγΟ ? Μ сЛ Н3С'° η2ν^ο • »7 Ν,,Ή 'V- Н3С-° 0,0795 -
72 СНд Хиральный «А Ν '<^Ί<:Ν к сн, Μ 0 Ά I 0,0013 •
73 СН^ Хиральный н,с° СН, А о ту н,с° 0,0031 -
- 70 024845
- 71 024845
79 ΥΧ сна Η,Ν^Ο Μ Ν-Υ ΊΟ5 сн3 2,6326 -
80 η2ν^ο ρ*Α ό Ν СН, η2ν, ,ο ζΥί Όφ ύ Ν сн3 0,0632 -
81 СН^ Хиральный 1Λ'Ο Γι 1 о риз Χ-Ν СНз СНз χό 0,0016 -
82 н,муэ αα-Α-, νΎ γιγί ρη’ Ν γ \ Η Α- '' Χ'Ν Η,,Ν^Ο *^'А Ν-Χ сн3 Χ'> 0,0081 -
83 СНа Хиральньй +3 Υ^Ν ρΡ СНз •4 ’ΌΉ 0,0053 -
- 72 024845
£4 η2ν^ο 1Х^снз '0Ν η2ν^ο νΧ ’ТХА 0,0117 -
85 СИ, Хиральный Α Ν'ΛΛθΑΗ3 СНз ύ о ‘ТХА 0,0002 -
86 С1% Хирагъный гА С1 νη2 СНз А 0 ОА С1 ΝΗ, 0,0002 -
87 Н^С /“-- Хиральный ζ<+0 Ρ нд_<2д ААР 'Ν Р 0,0014 -
88 СН3 Хиральный А оси А СНз СН, А сн3 0,0003 -
89 С К, Хиральный А” ζΧγ, Н^АсН, СН, •IX Н^Асн, 0,0026 -
- 73 024845
90 С Н, хиральный <-д9 ΝΠΪΟΑ сн3 н 'Х0А7 0,0006 -
91 Хиральный АП ААА 0 сн, Ά о Ά, О 0,0036 -
92 СК-ΝΗ, θπΑ |РД ^|АХД РРА'СНз 0 θγΝΗ, •Χι Ν,.> αχ О 0,1049 -
93 Хиральный го ПП ь ^'Хаг/ ГО+'Ν рр СН, н 'αχ 0,0004 -
94 СК^ Хиральный аз. Χ·Χχ> \ί^Ν СН3 сн, Ή о 'ΌΑ сн3 0,0003 -
95 СН3 Хиральный АР сГа ^Άρ О'5'снз сн3 П о Ά о'-З-сн, 0,0011 -
- 74 024845
96 О Ν сО 0^-ΝΚ, ΟγΝΗ, •Т Ν,> Тх 1,0 С'-3'СН3 0,0343 -
X Ό < X ο Асн,
ο.. .νη2
97 О ο X II 1 ΟγΝΗ, •А Ά 0,0701
Ί< XX сн3
ΑΑ 0
СН,
Ο^ΝΗ-,
θ' Ύί ΟγΝΗ, •'ХГХ
98 Π Τ, 0-9 0,0167
Ά χχδ ΎΧ -Ν > XX СН,
ΤΤ ''Ν
СН,
,ρ Хиральный
Ν- ,ρ ТХ°'СНз А'р
99 ιίΑ <Α Αχ СН, О 0,0274
|Ι Ί Ν ττ 0-СН, Тен, он,
Ά о
сн3
,Ο Хиральный
Ν- Ϋ
„7
100 / 'СН, о хх 0,0009
Π •Тн,
Ν τι
А
- 75 024845
ΙΟΙ 0 Хиральный !? 1 СНз .0 б • сн, хо 0,0004 -
102 СН3 Хиральный пкч ЦСр 4 сн3 •со о 0,0045 -
103 ΟγΝΗ, θχ γΑί ν'^ ΟγΝΗ, •X Μ.,/ 'ТХ>сн·· 0,0211 -
104 0|-| Хлфальньм ηδ 'Ν ^Ή'Ν 0Λο Ρ4 ?нз 'Х“ о *- .л -|Χν кхо 0,0054
105 СН^ Хиральный хъ ίϊΐ Ь СНз СН, •X 0 -0УСН’ СНз 0,0002 -
- 76 024845
106 ΟγΝΗ2 <рА ΓΎί ν^ м^ХХм%сн5 'с+'-м СН, <к Μι ’ΤΧ^Η ёНз 0,0013 -
107 СН, Хиральный Ν'>ΧΧ λ СНз -X ο ηΧ, 0,0049 -
108 ΟγΝΗ, ΟγΝΗ, •χΛ 'так-. 0,0025 -
109 СНд Хиральный [Γτι Ч к'Хох-Сн; СНз Χ“ 0 ’ΧΧχ^ 0,0004
110 ΟγΝΗ2 ?хА ΓΤί ΧΧΧ'-γ'-ϊ:, Χο ΦΡ Ρρ ΟγΉ Μ ν£ ίχ V 0,0787 -
- 77 024845
111 Хиральньм д/О СХаЗ ААО У Рр СНз У Хч й' 0,0034 -
112 СНд Хиральный гН ί ХСО° нсА^ М3Ь снз СН3 У X- А 0,0012 -
113 ОуНН, А'У ίθΛ А А сн3 СН, ΟγΝΗ, Ό) Ν„> •рА 4ί <ч 0,0005 -
114 СНЦ Хнрагъный оо ОСО С^сн, сн3 У ‘Т>-А_с^ 0,0000
115 СН^ Хиральный АП гаА С- N Ден, н3с ъ СН, У о ‘О υ-Ν Хсн3 н,с 3 0,0000 -
- 78 024845
116 Хиральный ζΓΟ ΓΧλΉ Ν ρΐ^Ν-εΗ3 ργ>Ν Ρ сн3 ’Ύ,ν-сНз ρϊγΝ Ρ 0,0465 -
117 θγΝΗ, т ΓΤί ν^ 1=Ν +-СН, Ο^ΝΗ, Μ ΧΥ-сн, 0,0015 -
118 О Хиральный ? о снэ .ο 6 Άϊη, 0,0001 -
119 0 ,0 7 * сн, Ο-. 0,0001 -
120 Н^С /—, Хиральный Ρ Όψ Ρ 0,0006 -
6. Показания.
Согласно изобретению было установлено, что соединения формулы 1 характеризуются широкой областью применения в области терапии. Следует особо отметить случаи применения, в которых соединения формулы 1, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно используют с учетом их фармацевтической активности в качестве ингибиторов 8ΥΚ. Примеры включают респираторные заболевания, аллергические заболевания, остеопороз, желудочно-кишечные заболевания или нарушения, иммунные или аутоиммунные заболевания, аллергические заболевания, воспалительные заболевания, например, воспалительные заболевания суставов, кожи и глаз, и заболевания периферической или центральной нервной системы.
Следует особо отметить предупреждение и лечение заболеваний дыхательных путей и легких, которые сопровождаются усилением образования слизи, воспалительные и/или обструктивные заболевания дыхательных путей. Примеры таких заболеваний включают астму, астму у детей, РДСВ (респираторный дистресс-синдром у взрослых), острый, аллергический или хронический бронхит, аутоиммунную гемолитическую анемию, хронический обструктивный бронхит (ХОБР) (включая лечение индуцированного риновирусом обострения), кашель, аллергический ринит или синусит, аллергический риноконъюнктивит, хронический ринит или синусит, альвеолит, аллергический альвеолит у сельскохозяйственных рабочих, гиперреактивность дыхательных путей, инфекционный бронхит или пневмонит, бронхоэктаз, фиброз легких, отек бронхов, отек легких, пневмонию или интерстициальную пневмонию различной этиологии, например, вызванную аспирацией, вдыханием токсичных газов или бронхитом, пневмонию или интерстициальную пневмонию, вызванную сердечной недостаточностью, радиоактивным излучением, химиотерапией, кистозный фиброз или муковисцидоз, альфа-1-антитрипсиновую недостаточность, артериосклероз и легочную гипертензию.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также предпочтительно являются подходящими для лечения аллергических заболеваний, таких как, например, аллергический ринит, аллергический риноконъюнктивит, аллергический конъюнктивит и контактный дерматит, уртикария/ангионевротический отек и аллергический дерматит.
- 79 024845
Предпочтительно также следует отметить лечение воспалительных заболеваний желудочнокишечного тракта. Примерами таких заболеваний являются болезнь Крона и язвенный колит.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также предпочтительно являются подходящими для лечения воспалительных заболевания суставов или воспалительных заболевания кожи и глаз. Примерами таких заболеваний являются ревматоидный артрит, гломерулонефрит, вызванный антителами, псориаз, синдром Кавасаки, целиакия (спру) артериосклероз (см. публикацию НПдепйогГ е1 а1., Лг1ег1О5с1ег ТЬготЬ Уаке ΒίοΙ. 2011, νοί. 31; ρ. 1991-1999) и гранулематоз Вегенера.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также предпочтительно являются подходящими для лечения аутоиммунных заболеваний. Примерами таких заболеваний являются гепатит (аутоиммунного характера), красная волчанка, антифосфолипидный синдром, болезнь Бергера, синдром Эванса, иммунная гемолитическая анемия, ИТП (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; у взрослых, новорожденных и детей), злокачественная миастения, синдром Шегрена, склеродермия, буллезный пемфигоид и обыкновенная пузырчатка.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также предпочтительно являются подходящими для лечения В-клеточных лимфом, таких как хронический лимфолейкоз и неходжкинские лимфомы, или Т-клеточных лимфом.
Предпочтительно также следует отметить предупреждение и лечение заболеваний периферической или центральной нервной системы. Примерами таких заболеваний являются острый и хронический рассеянный склероз или несемейный боковой склероз.
Предпочтительно также следует отметить предупреждение и лечение остеопорозных заболеваний, таких как, например, связанная с заболеванием остеопения, остеопороз и остеолитические заболевания.
Настоящее изобретение особенно предпочтительно относится к применению соединений формулы 1 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей астму, ХОЗЛ, аллергический ринит, респираторный дистресс-синдром у взрослых, бронхит, аллергический дерматит, контактный дерматит, ИТП, ревматоидный артрит и аллергический риноконъюнктивит.
Соединения формулы 1 наиболее предпочтительно можно применять для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей астму, аллергический ринит, ревматоидный артрит, аллергический дерматит, легочную гипертензию и ХОЗЛ.
7. Комбинации.
Соединения формулы 1 можно использовать по отдельности или совместно с другими активными веществами формулы 1, предлагаемыми в настоящем изобретении. Соединения формулы 1 также необязательно можно использовать в комбинации с другими фармакологически активными веществами. В настоящем изобретении предпочтительно использовать активные вещества, которые могут быть выбраны, например, из группы, включающей бета-миметики, антихолинергетики, кортикостероиды, НСПВС (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), ингибиторы СОХ2 (коксибы), антагонисты фолиевой кислоты (или ингибиторы дигидрофолатредуктазы), ингибиторы ΡΌΕ4, антагонисты ΕΤΌ4, ингибиторы ЕСЕК, ингибиторы МКР4, агонисты допамина, Н1-антигистамины, антагонисты РАЕ, ингибиторы ингибиторы НМС-СоА редуктазы (статины), ингибиторы киназы ΡΙ3, антагонисты
ССВ3, антагонисты ССК2, антагонисты ССВ1, ингибиторы 1КК2, агонисты А2а, ингибиторы альфа-4интегрина, антагонисты СКТН2, гистамин 1, объединенные антагонисты Н1/Н3, ингибиторы киназы р38, метилксантины, ингибиторы ΕΝαί'.', антагонисты СХСК1, антагонисты СХСК2, ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ингибиторы ВТК), ингибиторы киназы 1аии8 (ингибиторы 1АК), ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы-дельта класса ΙΑ (ингибиторы Р13К-дельта), ингибиторы дигидрооротатдегидрогеназы, ингибиторы 1СЕ, антагонисты ЬТВ4, антагонисты 5-ЬО, антагонисты ЕЬАР, антагонисты ЬТВ4; кромоглицин, диссоциированные глюкокортикоидные миме тики, антитела к ТОТ1, рецептор ΊΝΡ-Ес, пэгилированные антитела к ТКР-РаЬ, антитела к рецептору 1Ь-6, антитела к СЭ20, антитела к СМ-С8Е, антитела к ί'.Ό46, антитела к 1Ь-1, антитела к 1Ь-2, антитела к 1Ь-4, антитела к 1Ь-5, антитела к 1Ь-13, антитела к 1Ь-4/1Ь-13 или комбинации двух или трех из них, такие как, например, комбинации одного, двух или трех соединений, выбранных из группы, включающей ингибиторы 8ΥΚ формулы 1, кортикостероиды, антагонисты ССВ1, ингибиторы СОХ2 (коксибы) и антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат;
ингибиторы 8ΥΚ формулы 1, кортикостероиды, бета-миметики, антагонисты ССВ3 и антагонисты СВТН2;
ингибиторы 8ΥΚ формулы 1, бета-миметики, кортикостероиды, ингибиторы ЕСЕК и антагонисты Р0Е4;
ингибиторы 8ΥΚ формулы 1, антихолинергетики, бета-миметики, кортикостероиды, ингибиторы ЕСЕК и антагонисты Р0Е4;
ингибиторы 8ΥΚ формулы 1, ингибиторы Р0Е4, кортикостероиды и ингибиторы ЕСЕК; ингибиторы 8ΥΚ формулы 1, ингибиторы ЕСЕК и ингибиторы Р0Е4; ингибиторы 8ΥΚ формулы 1 и ингибиторы ЕСЕК;
ингибиторы 8ΥΚ формулы 1, бета-миметики и антихолинергетики;
- 80 024845 ингибиторы §УК формулы 1, антихолинергетики, бета-миметики, кортикостероиды и ингибиторы ΡΌΕ4;
ингибиторы §УК формулы 1, антихолинергетики, бета-миметики, кортикостероиды, ингибиторы ίΝΘδ, ингибиторы НМС-СоА редуктазы.
Объектом настоящего изобретения также являются комбинации грех активных соединений, каждое из которых выбрано из одной из указанные выше категорий соединений.
Подходящие использующиеся бета-миметики предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей арформотерол, кармотерол, формотерол, индакатерол, салметерол, албутерол, бамбутерол, бутолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, милветерол, орципреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, салмефамол, сотеренол, сульфонтерол, тербуталин, тиарамид, толубутерол, зинтерол;
6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил} -4Нбензо [1,4] оксазин-3 -он;
8-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -диметилэтиламино] -1 -гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3 -он;
8-{2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1 -диметилэтиламино] -1 -гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3 -он;
8-{2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо [1,4] оксазин-3 -он;
8-{2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин3-он;
Н-(5-{2-[3-(4,4-диэтил-2-оксо-4Н-бензо[й][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]-1гидроксиэтил}-2-гидроксифенил)метансульфонамид;
^(5-{2-[3-(4,4-диэтил-6-фтор-2-оксо-4Н-бензо[й][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]-1гидроксиэтил}-2-гидроксифенил)метансульфонамид;
^(5-{2-[3-(4,4-диэтил-6-метокси-2-оксо-4Н-бензо[й][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]1-гидроксиэтил}-2-гидроксифенил)метансульфонамид;
^(5-{2-[1,1-диметил-3 -(2-оксо-4,4-дипропил-4Н-бензо[й][1,3]оксазин-1-ил)пропиламино]-1гидроксиэтил}-2-гидроксифенил)метансульфонамид;
8-{2-[1,1 -диметил-3 -(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)пропиламино] -1 -гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо [1,4] оксазин-3 -он;
8-{2-[1,1 -диметил-3 -(6-метил-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1 -ил)пропиламино] -1гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Н-бензо [1,4] оксазин-3 -он;
8-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-5-трифторметил-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)пропиламино]-1гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Н-бензо [1,4] оксазин-3 -он;
8-{2-[1,1 -диметил-3 -(3 -метил-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1 -ил)пропиламино] -1гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он;
^[2-гидрокси-5-((1К)-1-гидрокси-2-{2-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}этил)фенил]формамид;
8-гидрокси-5-((1К)-1-гидрокси-2-{2-[4-(6-метоксибифенил-3-иламино)фенил]этиламино}этил)-1Нхинолин-2-он;
8-гидрокси-5-[(1К)-1 -гидрокси-2-(6-фенетиламиногексиламино)этил] -1Н-хинолин-2-он;
5-[(1К)-2-(2-{4-[4-(2-амино-2-метилпропокси)фениламино]фенил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-8гидрокси-1Н-хинолин-2-он;
[3-(4-{6-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)-5метилфенил]мочевину;
4-((1К)-2-{6-[2-(2,6-дихлорбензилокси)этокси]гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2гидроксиметилфенол;
3-(4-{6-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензолсульфонамид;
3- (3-{7-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гептилокси}пропил)бензолсульфонамид;
4- ((1К)-2-{6-[4-(3-циклопентансульфонилфенил)бутокси]гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2гидроксиметилфенол;
4-(2-{6-[2-(2,6-дихлорбензилокси)этокси]гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксиметилфенол;
вилантерол;
^1-адамантанил-2-{3-[(2К)-2-({(2К.)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)пропил] фенил}ацетамид;
2-(3-{2-[2-гидрокси-3-метансульфониламинофенил)этиламино]пропил}фенил)-^[4-(4гидрокс ифенил) -2 -винилпента-2,4 -диенил] ацетамид;
- 81 024845 (1Р)-5-{2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексиламино]-1-гидроксиэтил}-8-гидрокси-1Н-хинолин-2он;
(Р,8)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидрюксиметил)фенол;
(Р,8)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол;
(К,8)-4-(2-{[4,4-дифтор-6-(4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол;
(К,8)-4-(2-{[6-(4,4-дифтор-4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол;
(Р,8)-5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин2(1Н)-он;
(Р,8)-[2-({6-[2,2-дифтор-2-(3-метилфенил)этокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил]-2(гидроксиметил)фенол;
4- (1Р)-2-{[6-(2.2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол;
(Р,8)-2-(гидроксиметил)-4-(1-гидрокси-2-{[4,4,5,5-тетрафтор-6-(3-фенилпропокси)гексил]амино}этил)фенол;
(Р,8)-[5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]формамид;
(Р,8)-4-[2-({6-[2-(3-бромфенил)-2,2-дифторэтокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил]-2(гидроксиметил)фенол;
(Р,8)-^[3-(1,1-дифтор-2-{[6-({2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}этил)фенил]мочевину;
3- [3-(1,1-дифтор-2-{[6-({2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3 -(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси} этил) фенил] имидазолидин-2,4 -дион;
(Р,8)-4-[2-({6-[2,2-дифтор-2-(3-метоксифенил)этокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил]-2(гидроксиметил)фенол;
5- ((1Р)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин2(1Н)-он;
4- ((1Р)-2-{[4,4-дифтор-6-(4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол;
(Р,8)-4-(2-{[6-(3,3-дифтор-3 -фенилпропокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол;
(Р,8)-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)-4,4-дифторгексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2(гидроксиметил)фенол;
(Р,8)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-3 -фенилпропокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол;
3-[2-(3-хлорфенил)этокси]-^(2-диэтиламиноэтил)^-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3дигидробензотиазол-7-ил)этиламино]этил}пропионамид;
^(2-диэтиламиноэтил)-^{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-7-ил)этиламино]этил}3-(2-нафталин-1-илэтокси)пропионамид;
7-[2-(2-[3-[2-(2-хлорфенил)этиламино] -пропилсульфанил}этиламино)-1 -гидроксиэтил] -4-гидрокси3Н-бензотиазол-2-он, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов или гидратов.
В контексте настоящего изобретения соли присоединения с кислотами бета-миметиков предпочтительно выбраны из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат.
Из указанных выше солей присоединения с кислотами в контексте настоящего изобретения особенно предпочтительными являются соли хлористо-водородной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензойной кислоты и уксусной кислоты.
Использующиеся антихолинергетики предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей соли тиотропия, предпочтительно бромид, соли окситропия, предпочтительно бромид, соли флутропия, предпочтительно бромид, соли ипратропия, предпочтительно бромид, соли аклидиния, предпочтительно бромид, соли гликопиррония, предпочтительно бромид, соли троспия, предпочтительно хлорид, толтеродин, соли (3К)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана;
метобромид тропенолового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты; метобромид скопинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты; метобромид скопинового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты; метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты; метобромид тропенолового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты; метобромид скопинового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты; метобромид тропенолового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты;
- 82 024845 метобромид скопинового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты;
метобромид тропенолового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты;
метобромид скопинового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты;
метобромид тропенолового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты;
метобромид тропенолового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты;
метобромид скопинового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты;
метобромид скопинового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты;
метобромид тропенолового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты;
метобромид скопинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты;
метобромид циклопропилтропинового эфира бензиловой кислоты;
метобромид циклопропилтропинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты;
метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты;
метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты;
метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты;
метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты;
метобромид метилового эфира, циклопропилтропинового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты;
метобромид тропенолового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты;
метобромид скопинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты;
метобромид тропенолового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты;
метобромид скопинового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты;
метобромид тропенолового эфира 9-этилксантен-9-карбоновой кислоты;
метобромид тропенолового эфира 9-дифторметилксантен-9-карбоновой кислоты;
метобромид скопинового эфира 9-гидроксиметилксантен-9-карбоновой кислоты;
3-[2-(3-хлорфенил)этокси]-^(2-диэтиламиноэтил)^-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3дигидробензотиазол-7-ил)этиламино]этил}пропионамид;
^(2-диэтиламиноэтил)-^{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-7-ил)этиламино]этил}3-(2-нафталин-1-илэтокси)пропионамид;
7-[2-(2-{3-[2-(2-хлорфенил)этиламино]пропилсульфанил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси3Н-бензотиазол-2-он и даротропий;
необязательно в виде их сольватов или гидратов.
В указанных выше солях катионы тиотропия, окситропия, флутропия, ипратропия, гликопиррония, аклидиния и троспия являются фармакологически активными ингредиентами. В качестве анионов указанные выше соли могут предпочтительно содержать хлорид, бромид, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат или п-толуолсульфонат, и хлорид, бромид, йодид, сульфат, метансульфонат или п-толуолсульфонат являются предпочтительными в качестве противоионов. Из всех солей хлориды, бромиды, йодиды и метансульфонат являются особенно предпочтительными.
Особенно важным является тиотропийбромид. В случае использования тиотропийбромида фармацевтические комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно содержат его в форме кристаллического моногидрата тиотропийбромида, который известен из νθ 02/30928. Если тиотропийбромид используют в фармацевтических комбинациях, предлагаемых в настоящем изобретении, в безводной форме, то предпочтительно использовать безводный кристаллический тиотропийбромид, который известен из νθ 03/0002б5.
Кортикостероиды, использующиеся в настоящем изобретении предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей беклометазон, бетаметазон, будезонид, бутиксокорт, циклезонид, дефлазакорт, дексаметазон, этипреднол, флунизолид, флутиказон, лотепрюднол, мометазон, преднизолон, преднизон, рофлепонид, триамцинолон, типредан;
прегна-1,4-диен-3,20-дион, б-фтор-11-гидрокси-1б,17-[(1-метииэтилиден)-бис-(окси)]-21-[[4[(нитроокси)метил] бензоил] окси] -(б '-альфа, 11 -бета, 1б-альфа)-(9СТ);
1б,17 -бутилидендиокси-б,9-дифтор-11 -гидрокси-17-(метилтио)андрост-4 -ен-3 -он;
(8)-фторметиловый эфир б,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-1б-метил-3оксоандроста- 1,4-диен-17 -карботионовой кислоты;
(8)-фторметил б,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-1б-метил-3-оксоандроста1,4-диен-17-карботионат;
цианометиловый эфир б-альфа,9-альфа-дифтор-11-бета-гидрокси-1б-альфа-метил-3-оксо-17-альфа(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)оксиандроста-1,4-диен-17-бета-карбоновой кислоты, все необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов.
Особенно предпочтительным является стероид, выбранный из группы, включающей будезонид, флутиказон, мометазон, циклезонид и (§)-фторметил-б,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11гидрокси-1б-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионат, необязательно в виде их рацематов, энан- 83 024845 тиомеров или диастереоизомеров и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов.
Любое указание на стероиды включает указание на любые их соли или производные, гидраты или сольваты, которые могут существовать. Примерами возможных солей и производных стероидов могут быть соли щелочных металлов, такие как, например, соли натрия или калия, их сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты.
Ингибиторы ΡΌΕ4, которые можно использовать, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), тофимиласт, пумафентрин, лиримиласт, апремиласт, арофиллин, атизорам, оглемиласт, тетомиласт;
5-[(Ы-(2,5-дихлор-3-пиридинил)карбоксамид]-8-метоксихинолин (И-4418);
5-[Ы-(3,5-дихлор-1-оксидо-4-пиридинил)карбоксамид]-8-метокси-2-(трифторметил)хинолин (Ό-4396 (8сЬ-351591));
амид N-(3,5 -дихлорпирид-4-ил)-[ 1 -(4-фторбензил) -5 -гидроксииндол-3 -ил] глиоксиловой кислоты (АУИ-12-281 (СУ-842470));
9-[(2-фторфенил)метил]Уметил-2-(трифторметил)-9Н-пурин-6-амин (УС8-613);
4-[(2К)-2-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-фенилэтил]пиридин (СИР-840);
^[(3К)-3,4,6,7-тетрагидро-9-метил-4-оксо-1-фенилпирроло[3,2,1-_|к][1,4]бензодиазепин-3-ил]-4пиридинкарбоксамид (РИ-168787);
4- [6,7-диэтокси-2,3-бис-(гидроксиметил)-1-нафталинил]-1-(2-метоксиэтил)-2(1Н)-пиридинон (Т-440);
2- [4-[6,7-диэтокси-2,3-бис-(гидроксиметил)-1-нафталинил]-2-пиридинил]-4-(3-пиридинил)-1(2Н)фталазинон (Т-2585);
3- (3-циклофенилокси-4-метоксибензил)-6-этиламино-8-изопропил-3Н-пурин (У-11294А); бета-[3 -(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид (СИС-801);
9-этил-2-метокси-7-метил-5-пропилимидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]пиразин-6(5Н)-он (И-22888);
5- [3 -(циклопентилокси)-4-метоксифенил] -3 -[(3 -метилфенил)метил] -(3 8,58)-2-пиперидинон (НТ-0712);
4- [1-[3,4-бис-(дифторметокси)фенил] -2-(3 -метил-1 -оксидо-4-пиридинил)этил] -альфа,альфа-бис(трифторметил)бензолметанол (Ь-826141);
^(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид;
(-)-п-[(4аК*, 10Ь8*)-9-этокси-1.2.3.4.4а. 10Ь-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо[5][1,6]нафтиридин6-ил] -Ν,Ν-диизопропилбензамид;
(К)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон;
3-(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-№-^-2-циано-3-метилизотиоуреидо]бензил)-2пирролидон;
цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту];
2-карбметокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он;
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол];
(К)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат;
(8)-(-)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7 -этил-3 -(трет-бутил)-9Н-пиразоло [3,4-с] -1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов и/или гидратов.
Соли присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами, которые могут образовать указанные выше ингибиторы РИЕ4, представляют собой, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат.
Антагонисты СКТН2, которые можно использовать, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей раматробан, сетипипрант, ларопипрант и ОИС-9101 (2-(1-этил-5-фтор-2-метил-1Н-индол-3-илметил)хинолин; см. \у\у\у.с11е11пе1ек.сот/ргобис15.а5р\?р1б=132). необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов и/или гидратов.
Антагонисты ССК3, которые можно использовать, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей 1-(4-ацетилбензил)-3-[4-(3,4-дихлорбензил)морфолин-2илметил]мочевину (СУ766994)
- 84 024845
(ВМ8 639623), ΛΖΌ 1744, ΑΖΌ 3778 и УМ-344031, описанные в публикации Вюотдатс & Меб1С1па1 СЬеш1к1гу Ьейегк (2008), 18(2), 576-585.
НСПВС, которые можно использовать, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей ацеклофенак, ацеметацин, ацетилсалициловую кислоту, алклофенак, алминопрофен, амфенак, ампироксикам, амтолметин гуацил, аниролак, антрафенин, азапропазон, бенорилат, бермопрофен, биндарит, бромфенак, буклоксовую кислоту, буколом, буфексамак, бумадизон, бутибуфен, бутиксират, карбасалат кальция, карпрофен, трисалицилат холина магния, целекоксиб, цинметацин, цинноксикам, клиданак, клобузарит, дебоксамет, дексибупрофен, декскетопрофен, диклофенак, дифлунизал, дроксикам, элтенак, энфенаминовую кислоту, этерсалат, этодолак, этофенамат, эторикоксиб, феклобузон, фелбинак, фенбуфен, фенклофенак, фенопрофен, фентиазак, фенрадинол, фепразон, флобуфен, флоктафенин. флуфенаминовую кислоту, флуфенизал, флуноксапрофен, флурбипрофен, флурбипрофенаксетил, фурофенак, фурпрофен, глукаметацин, ибуфенак, ибупрофен, индобуфен, индометацин, индометацинфарнезил, индопрофен, изоксепак, изоксикам, кетопрофен, кеторолак, лобензарит, лоназолак, лорноксикам. локсопрофен, лумиракоксиб, меклофенаминовую кислоту, меклофен, менфенаминовую кислоту, мелоксикам, мезалазин, миропрофен, мофезолак, набуметон, напроксен, нифлуминовую кислоту, олзалазин, оксапрозин, оксипинак, оксифенбутазон, парекоксиб, фенилбутазон, пелубипрофен, пимепрофен, пиразолак, прироксикам, пирпрофен, пранопрофен, прифелон, приномод, проглуметацин, проквазон, протицининовую кислоту, рофекоксиб, ромазарит, салициламид, салициловую кислоту, салмистеин. салнацедин, салсалат, сулиндак, судоксикам, супрофен, талнифлумат, текидап, тенозал, теноксикам, тепоксалин, тиапрофеновую кислоту, тарамид, тилнопрофенарбамел, тимегадин, тиноридин, тиопинак, толфенаминовую кислоту, толметин, уфенамат, валдекоксиб, ксимопрофен, залтопрофен и золипрофен.
Ингибиторы СОХ2 (коксибы), которые можно использовать, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей целекоксиб, мелоксикам, эторикоксиб, лумиракоксиб, парекоксиб, рофекоксиб и валдекоксиб.
Антагонисты фолиевой кислоты (или ингибиторы дигидрофолатредуктазы), которые можно использовать, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей метотрексат, триметоприм, бродимоприм, пеметрексед и иклаприм.
Антагонист ССК1, который можно использовать для приготовления комбинации с ингибиторами 8ΥΚ формулы 1, предпочтительно выбран из группы, включающей ССХ354 (08Κ) и ВМ8-817399 (ВМ8).
Ингибитор тирозинкиназы Брутона (ингибитор ВТК), который можно объединить с ингибиторами 8ΥΚ формулы 1, предпочтительно выбран из группы, включающей РС1-32765 (РЬаттасусЬск, см. публикацию НотдЪетд е! а1., ΡΝΑ8, (2010), νοί. 107, Νο. 29, ρ. 13075-13080), ЛУЪ-292 (Луба) и 6-циклопропил8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3 -{1 -метил-5-[5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2-иламино] -6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил}фенил)-2Н-изохинолин-1-он (=ΚΝ486) (КосЬе), см. публикацию Ни Оафеп е! а1. ДРЕТ, 341:90-103, 2012).
Ингибитор киназы 1аш8 (ингибитор 1ΑΚ), который можно объединить с ингибиторами 8ΥΚ формулы 1, предпочтительно выбран из группы, включающей СЬРС-0634 (ЛЪЪой/Оа1арадо8), барицитиниб (Ы11у), УХ-509 (Уейех) и тофацитиниб (РП/ег).
Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы-дельта класса ΙΑ (ингибиторы Р13К-дельта), которые можно объединить с ингибиторами 8ΥΚ формулы 1, предпочтительно выбраны из группы, включающей Са1-101 (СаНббода) и 08-1101.
Ингибитором дигидрооротатдегидрогеназы, который можно объединить с ингибиторами 8ΥΚ формулы 1, предпочтительно является лефлуномид (ЛуепШ).
Кроме того, ингибиторы 8ΥΚ формулы 1 можно объединить с хидроксихлорхином, сульфазалицином или абатацептом (СТЬЛ-4 1д).
Антитела к ΤΝΡ, которые можно объединить с ингибиторами 8ΥΚ формулы 1, предпочтительно выбраны из группы, включающей адалимумаб и голимумаб.
Рецептором ΤΝΡ-Рс, который можно объединить с ингибиторами 8ΥΚ формулы 1, предпочтительно является этанерцепт.
- 85 024845
Пэгилированными антителами к ТОТ-РаБ, которые можно объединить с ингибиторами 3ΥΚ формулы 1, предпочтительно являются цертолизумаб пегол.
Антитела к рецептору 1Ь6, которые можно объединить с ингибиторами 3ΥΚ формулы 1, предпочтительно выбраны из группы, включающей актемру и роактемру.
Антителами к СЭ20. которые можно объединить с ингибиторами 3ΥΚ формулы 1, предпочтительно является ритуксимаб.
Антагонисты ЬТО4, которые можно использовать, предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст;
(Е)-8-[2-[4-[4-(4-фторфенил)бутокси]фенил]этенил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-1-бензопиран-4-он (ΜΞΝ-91507);
4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропилфенокси]масляную кислоту (ΜΝ-001);
1-(((К)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(2-гидрокси-2пропил)фенил)тио)метилциклопропануксусную кислоту;
1-(((1(К)-3(3-(2-(2,3-дихлортиено[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусную кислоту;
[2-[[2-(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]уксусную кислоту, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и необязательно в виде их солей и производных, сольватов и/или гидратов.
Соли присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами, которые могут образовать антагонисты ЬТО4, представляют собой, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат.
Соли или производные, которые антагонисты ЬТО4 могут образовать, представляют собой, например, соли щелочных металлов, такие как, например, соли натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты. ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты.
Использующиеся ингибиторы ЕСРК предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ш^-диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопропилметоксихииазолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-Ш^-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопропилметоксихиназолин,
4-[(11)-(1 -фенилэтил)амино] -6-{ [4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7 циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино } -7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино }-7- [(З)-(тетрагидрофуран-3 -ил)окси] хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино } -7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((З)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-^-(2-метоксиэтил)-^метиламино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-Ш^-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопентилоксихиназолин,
4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-{ [4-Ш^-бис-(2-метоксиэтил)амино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7 циклопропилметоксихиназолин,
4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-^[-(2-метоксиэтил)-^этиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7циклопропилметоксихиназолин,
4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-^-(2-метоксиэтил)-^метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-^[-(тетрагидропиран-4-ил)-^метиламино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,
- 86 024845
4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-^-(2-метоксиэтил)А-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-({4-^-(тетрагидропиран-4-ил)А-метиламино] -1 -оксо-2-бутен-1 ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^^диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((К)тетрагидрофуран-3 -илокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^^диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((8)тетрагидрофуран-3 -илокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-^-(2-метоксиэтил)А-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-^-циклопропилА-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}7-циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^^диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(К)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^^диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -7-[3 -(морфолин-4-ил)пропилокси] -6-[(винилкарбонил)амино] хиназолин,
4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин,
3- циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^^диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7этоксихинолин,
4- {[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]амино}-6-(5-{[(2-метансульфонилэтил)амино]метил}фуран2-ил)хиназолин,
4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-{ [4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-^^-бис-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино} хиназо лин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(К)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(8)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-этокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси] -7 метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-аминоциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(тетрагидропиран-3 -илокси)-7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(метоксиметил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(пиперидин-3 -илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси] -7 метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-этоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-((8)-тетрагидрофуран-3 -илокси)-7 -гидроксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(диметиламино)сульфониламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин,
- 87 024845
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)сульфониламино]циклогексан-1илокси}-7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-ацетиламиноэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метансульфониламиноэтокси)хиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ 1-[(пиперидин-1 -ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7 метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -аминокарбонилметилпиперидин-4-илокси)-7 метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил]-Нметиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(морфолин-4-ил)карбонил]-Мметиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-{2-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]этил}-6-метилморфолин-2-он,
4-{4-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]циклогексил}-1метилпиперазин-2-он,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(морфолин-4-ил)сульфонил]-Мметиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-этоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7 -(2метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси] -7-(2метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-ацетиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-[1 -(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-(тетрагидропиран-4-илокси] -7 -метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-М-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-Нметиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ 1 -[2-(2-оксопирролидин-1 -ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7 метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-(2метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7 (2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -изопропилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-7 метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(цис-4-метиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[Ы-(2-метоксиацетил)-Н-метиламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -этинилфенил)амино] -6-[1 -(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси] -7 -метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(цис-2.,6-диметилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(8,8)-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(Ы-метил-Н-2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -этилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин,
- 88 024845
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{1-[(3 -метоксипропиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7 метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(Ы-метансульфонил-Н-метиламино)циклогексан-1илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-[цис-4-(Ы-ацетил-М-метиламино)циклогексан-1-илокси] -7 метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(Ы-метансульфонил-Н-метиламино)циклогексан-1илокси] -7 -метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{Ы-[(морфолин-4-ил)карбонил]-Нметиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(8)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-( 1 -цианопиперидин-4-илокси)-7 -метоксихиназолин,
3- циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7этоксихинолин, [4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(гомоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)(тетрагидрофуран-3 -ил)окси] хиназолин,
4- [(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(2-{4-[(8)-(2-оксотетрагидрофуран-5-ил)карбонил]пиперазин-1ил}этокси)-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6[(винилкарбонил)амино]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6[(винилкарбонил)амино]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6[(винилкарбонил)амино]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(2-{4-[(8)-(2-оксотетрагидрофуран-5-ил)карбонил]пиперазин-1ил}этокси)-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6[(винилкарбонил)амино]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6[(винилкарбонил)амино]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6[(винилкарбонил)амино]хиназолин, цетуксимаб, трастузумаб, панитумумаб (=АВХ-ЕСР), МаЬ 1СК-62, гефитиниб, пелитиниб, канертиниб и эрлотиниб, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами, сольватов и/или гидратов.
Соли присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами, которые могут образовать ингибиторы ЕСРК, представляют собой, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат.
Примеры агонистов допамина, которые можно использовать, предпочтительно включают соединения, выбранные из группы, включающей бромкриптин, каберголин, альфа-дигидроэргокриптин, лизурид, перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол, талипексол, тергурид и виозан. Любое указание на указанные выше агонисты допамина в объеме настоящего изобретения включает указание на любые их фармакологически приемлемые соли присоединения с кислотами и необязательно гидраты, которые могут существовать. Физиологически приемлемые соли присоединения с кислотами, которые могут образовать указанные выше агонисты допамина, представляют собой, например, фармацевтически приемлемые соли, которые выбраны из группы солей хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты и малеиновой кислоты.
Примеры Н1-антигистаминов предпочтительно включают соединения, выбранные из группы, включающей эпинастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокарбастин, лоратадин, мизоластин,
- 89 024845 кетотифен, эмедастин, димегинден, клемастин, бамипин, цексхлорфенирамин, фенирамин, доксиламин, хлорфеноксамин, дименгидринат, дифенгидрамин, прометазин, эбастин, олопатадин, деслоратидин и меклозин. Любое указание на указанные выше Н1-антигистамины в объеме настоящего изобретения включает указание на любые их фармакологически приемлемые соли присоединения с кислотами, которые могут существовать.
Примеры антагонистов РАР предпочтительно включают соединения, выбранные из группы, включающей лексипафант,
4-(2-хлорфенил)-9-метил-2-[3 -(4-морфолинил)-3 -пропанон-1 -ил] -6Н-тиено-|3.2-Г| [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] [1,4]диазепины,
6-(2-хлорфенил)-8,9-дигидро-1-метил-8-[(4-морфолинил)карбонил]-4Н,7Н-циклопента-[4,5]тиено[3,2-Г][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепины.
Любое указание на указанные выше антагонисты РАР в объеме настоящего изобретения включает указание на любые их фармакологически приемлемые соли присоединения с кислотами, которые могут существовать.
Использующиеся ингибиторы МКР4 предпочтительно представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей Ν-ацетилдинитрофенилцистеин, цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат), холат, диклофенак, дегидроэпиандростерон-3 -глюкуронид, дегидроэпиандростерон-3 -сульфат, диазеп, динитрофенил-з-глутатион, эстрадиол-17-бета-глюкуронид, эстрадиол-3,17-дисульфат, эстрадиол-3глюкуронид, эстрадиол-3-сульфат, эстрон-3-сульфат, флурбипрофен, фолат, М5-формилтетрагидрофолат, гликохолат, сульфат гликолитохолевой кислоты, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, сульфат литохолевой кислоты, метотрексат, ((Е)-3-[[[3-[2-(7-хлор-2хинолинил)этенил]фенил]-[[3-диметиламино)-3-оксогфопил]тио]метил]тио]пропановую кислоту), альфанафтил-бета-Э-глюкуронид, нитробензилмеркаптопуринрибозид, пробенецид, силденафил, сульфинпиразон, таурохенодезоксихолат. таурохолат, тауродезоксихолат, тауролитохолат, сульфат тауролитохолевой кислоты, топотекан, треквинзин и запринаст, дипиридамол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и гидратов.
Настоящее изобретение более предпочтительно относится к применению ингибиторов МКР4 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения респираторных заболеваний, содержащей ингибиторы ЗУК формулы 1 и ингибиторы МКР4, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибиторы МКР4 предпочтительно выбраны из группы, включающей дегидроэпиандростерон-3сульфат, эстрадиол-3,17-дисульфат, флурбипрофен, индометацин, индопрофен, таурохолат, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и в виде их фармакологически приемлемых солей присоединения с кислотами и гидратов. Разделение рацематов на энантиомеры можно провести по методикам, известным в данной области техники (например, с помощью хроматографии на хиральной фазе и т.п.).
Соли присоединения с фармакологически приемлемыми кислотами представляют собой, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, гидросульфаты, гидрофосфаты, гидрометансульфонаты, гидронитраты, гидромалеаты, гидроацетаты, гидробензоаты, гидроцитраты, гидрофумараты, гидротартаты, гидрооксалаты, гидросукцинаты, гидробензоаты и гидроп-толуолсульфонаты, предпочтительно гидрохлориды, гидробромиды, гидросульфаты, гидрофосфаты, гидрофумараты и гидрометансульфонаты.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, которые содержат комбинацию трех ингибиторов ЗУК формулы 1, ингибиторов МКР4 и другого активного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, такого как, например, антихолинергетик, ингибитор РИЕ4, стероид, антагонист ЬТИ4 или бета-миметик, и к их приготовлению и к их применению для лечения респираторных заболеваний.
Соединения, которые можно использовать в качестве ингибиторов ^NОЗ представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей
З-(2-аминоэтил)изотиомочевину, аминогуанидин, 2-аминометилпиридин,
5,6-дигидро -6 -метил-4Н-1,3 -тиазин-2 -амин (=АМТ),
Ь-канаванин, 2-иминопиперидин, З-изопропилизотиомочевину,
З-метилизотиомочевину, З-этилизотиомочевину, З-метилтиоцитруллин,
З-этилтиоцитруллин, Ь-ΝΑ (Ν -нитро-Ь-аргинин),
ЬГОАМЕ (метиловый эфир N-нитро-Ь-аргинина),
БГОММА (А-монометил-Ь-аргинин),
Ь-№О (^-иминоэтил-Ь-орнитин),
Ь-№Ь (Ν -иминоэтиллизин), (1Н-тетразол-5-ил)амид (З)-6-ацетимидоиламино-2-аминогексановой кислоты (ЗС-51) (I. Мей. СЬет. 2002, 45, 1686-1689),
- 90 024845
N-[[3 -(аминометил)фенил] метил] этанимидамид (= 1400ν), (8)-4-(2-ацетимидоиламиноэтилсульфанил)-2-аминомасляную кислоту (Ον274150) (Вюогд. Меб. СЬет. Ьей. 2000, 10, 597-б00),
2-[2-(4-метоксипиридин-2-ил)этил]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (ВУК191023) (Мо1. РЬагтасо1. 200б, б9, 328-337),
2-((К)-3-амино-1-фенилпропокси)-4-хлор-5-фторбензонитрил (νΟ 01/б2704),
2-((1К,3§)-3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-илбутилсульфанил)-б-трифторметилникотинонитрил (νθ 2004/041794),
2-((1К,3§)-3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-илбутилсульфанил)-4-хлорбензонитрил (νθ 2004/041794),
2-((1К,3§)-3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-илбутилсульфанил)-5-хлорбензонитрил (νθ 2004/041794), (2§,4К)-2-амино-4-(2-хлор-5-трифторметилфенилсульфанил)-4-тиазол-5-илбутан-1-ол (νθ 2004/041794),
2- ((1К,3§)-3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-илбутилсульфанил)-5-хлорникотинонитрил (νθ 2004/041794),
4-((§)-3-амино-4-гидрокси-1-фенилбутилсульфанил)-б-метоксиникотинонитрил (νθ 02/090332), замещенный 3-фенил-3,4-дигидро-1-изохинолинамин, такой как, например, (18,5§,бК)-7-хлор-5метил-2-азабицикло[4.1.0]гепт-2-ен-3-иламин (ΟΝΟ-1714) (ВюсЬет. ВюрЬуз. Кез. Соттип. 2000, 270, бб3-бб7), (4К,5К)-5-этил-4-метилтиазолидин-2-илиденамин (Вюогд. Меб. СЬет. 2004, 12, 4101), (4К,5К)-5-этил-4-метилселеназолидин-2-илиденамин (Вюогд. Меб. СЬет. Ьей. 2005, 15, 13б1),
4-аминотетрагидробиоптерин (Сигг. Эгид Ме1аЬо1. 2002, 3, 119-121), (Е)-3-(4-хлорфенил)-^(1-{2-оксо-2-[4-(б-трифторметилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1ил]этилкарбамоил}-2-пиридин-2-илэтил)акриламид (РК2б0330) (Еиг. I. РЬагтасо1. 2005, 509, 71-7б),
3- (2,4-дифторфенил)-б-[2-(4-имидазол-1-илметилфенокси)этокси]-2-фенилпиридин (РРА250) (I.
РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 2002, 303, 52-57),
3-{ [(бензо [ 1,3]диоксол-5-илметил)карбамоил]метил} -4-(2-имидазол-1 -илпиримидин-4ил)пиперазин-1-карбоксилат (ВВ8-1) (Эгидз Рийие 2004, 29, 45-52), (2-бензо [ 1,3]диоксол-5-илэтил)амид (К)-1 -(2-имидазол-1 -ил-б-метилпиримидин-4-ил)пирролидин2-карбоновой кислоты (ВВ8-2) (Эгидз Рийие 2004, 29, 45-52) и их фармацевтические соли, пролекарства или сольваты.
Примеры ингибиторов ίΝΟδ в объеме настоящего изобретения также могут включать антисмысловые олигонуклеотиды, предпочтительно антисмысловые олигонуклеотиды, которые связывают нуклеиновые кислоты, кодирующие ίΝΟδ. Например, в νΟ 01/52902 описаны антисмысловые олиго нуклеотиды, в частности антисмысловые олигонуклеотиды, которые связывают нуклеиновые кислоты, кодирующие ίΝΟδ, предназначенные для модуляции экспрессии ίΝΟδ. Поэтому такие антисмысловые олигонуклеотиды для ίΝΟδ, как, в частности, описано в νΟ 01/52902, можно объединять с ингибиторами РЭЕ4. предлагаемыми в настоящем изобретении, вследствие их сходной активности по отношению к ингибиторам ίΝΟδ.
Подходящие ингибиторы НМО-СоА редуктазы (также называющиеся статинами), которые предпочтительно можно использовать в содержащих два или три компонента комбинациях вместе с соединениями формулы 1 выбраны из группы, включающей аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, росувастатин, симвастатин, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами, пролекарств, сольватов или гидратов.
8. Препараты.
Формами, подходящими для введения, являются, например, таблетки, капсулы, растворы, сиропы, эмульсии или порошки для ингаляции или аэрозоли. Содержание фармацевтически эффективного соединения (соединений) должно составлять от 0,1 до 90 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 50 мас.% в пересчете на композицию в целом, т.е. должно являться количеством, достаточным для обеспечения диапазона доз, указанного ниже в настоящем изобретении.
Препараты можно вводить перорально в виде таблетки, в виде порошкообразного вещества, в виде порошкообразного вещества в капсуле (например, в капсуле из твердого желатина), в виде раствора или суспензии. При введении путем ингаляции комбинацию активного вещества можно вводить в виде порошкообразного вещества, в виде водного или водно-этанольного раствора или с использованием препарата вместе с пропеллентом.
Поэтому фармацевтические препараты предпочтительно характеризуются тем, что они содержат одно или большее количество соединений формулы 1, соответствующих указанным выше предпочтительным вариантам осуществления.
Особенно предпочтительно, если соединения формулы 1 вводят перорально, и также особенно предпочтительно, если их вводят один или два раза в сутки. Подходящие таблетки можно изготовить, например, путем смешивания активного вещества (веществ) с известными инертными наполнителями,
- 91 024845 например инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк и/или агентами для замедления высвобождения, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки также могут содержать несколько слоев.
Таблетки с покрытием можно изготовить путем нанесения на ядра, полученные аналогично таблеткам, покрытия из веществ, обычно использующихся для нанесения на таблетки, например коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Для обеспечения замедленного высвобождения или предупреждения несовместимости ядро также может состоять из нескольких слоев. Аналогичным образом, покрытие таблетки также может состоять из ряда слоев, обеспечивающих замедленное высвобождение, возможно, с включением инертных наполнителей, указанных выше для таблеток.
Сиропы, содержащие активные вещества или их комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, могут дополнительно содержать подсластитель, такой как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, и усилитель вкуса, например ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Они также могут содержать суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, смачивающие агенты, такие как, например, продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или консерванты, такие как п-гидроксибензоаты.
Капсулы, содержащие одно или большее количество активных веществ или комбинации активных веществ, например, можно изготовить путем смешивания активных веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и их помещения в капсулы из желатина.
Подходящие суппозитории, например, можно изготовить путем смешивания с носителями, предназначенным для этой цели, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль или его производные.
Инертные наполнители, которые можно использовать, включают, например, воду, фармацевтически приемлемые органические растворители, такие как парафины (например, фракции нефти), растительные масла (например, арахисовое или кунжутное масло), одно- или многоатомные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как, например, порошкообразные природные минералы (например, каолины, глины, тальк, мел), порошкообразные синтетические минералы (например, высокодисперсная кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, тростниковый сахар, лактоза и глюкоза), эмульгаторы (например, лигнин, отработанные сульфитные щелоки, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия).
Разумеется, в случае перорального введения, наряду с указанными выше носителями, таблетки могут содержать добавки, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат, совместно с различными добавками, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал, желатин и т.п. Кроме того, при таблетировании одновременно можно использовать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В случае водных суспензий в дополнение к указанным выше инертным наполнителям активные вещества можно объединять с различными усилителями вкуса и красителями.
Также предпочтительно, если соединения формулы 1 вводят путем ингаляции, особенно предпочтительно, если их вводят один или два раза в сутки. Для этого соединения формулы 1 должны быть приготовлены в формах, подходящих для ингаляции. Препараты для ингаляции включают порошки для ингаляции, дозированные аэрозоли, содержащие пропеллент, или растворы для ингаляции, не содержащие пропеллент, которые необязательно содержатся в смеси с обычными физиологически приемлемыми инертными наполнителями.
В объеме настоящего изобретения термин растворы для ингаляции, не содержащие пропеллент также включает концентраты или стерильные, готовые к применению растворы для ингаляции. Препараты, которые можно использовать в контексте настоящего изобретения, более подробно описаны в последующей части описания.
Порошки для ингаляции.
Если активные соединения формулы 1 содержатся в смеси с физиологически приемлемыми инертными наполнителями, то в контексте настоящего изобретения для приготовления порошков для ингаляции можно использовать следующие физиологически приемлемые инертные наполнители: моносахариды (например, глюкоза или арабиноза), дисахариды (например, лактоза, сахароза, мальтоза), олиго- и полисахариды (например, декстран), многоатомные спирты (например, сорбит, маннит, ксилит), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) или смеси этих инертных наполнителей друг с другом. Предпочтительно использовать моно- или дисахариды, но особенно предпочтительно использовать лактозу или глюкозу, предпочтительно, но не исключительно, в виде их гидратов. Для настоящего изобретения особенно предпочтительным инертным наполнителем является лактоза, и моногидрат лактозы является наиболее предпочтительным. Методики приготовления порошков для ингаляции, предлагаемых в настоящем изобретении, путем измельчения и микронизации и заключительного смешивания компонентов известны из предшествующего уровня техники.
- 92 024845
Аэрозоли для ингаляции, содержащие пропеллент.
Аэрозоли для ингаляции, содержащие пропеллент, который можно использовать в контексте настоящего изобретения, могут содержать соединения формулы 1, растворенные в пропелленте, или в диспергированной форме. Пропелленты, которые можно использовать для приготовления аэрозолей для ингаляции, в контексте настоящего изобретения известны из предшествующего уровня техники. Подходящие пропелленты выбраны из числа углеводородов, таких как н-пропан, н-бутан или изобутан, и галогенированных углеводородов, предпочтительно таких, как фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана. Указанные выше пропелленты можно использовать по отдельности или в виде их смесей. Особенно предпочтительными пропеллентами являются фторированные производные алканов, выбранные из группы, включающей ТО134а (1,1,1,2-тетрафторэтан), ТО227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) и их смеси. Аэрозоли для ингаляции, содержащие пропеллент, применяющиеся в объеме применения в контексте настоящего изобретения, также могут содержать другие ингредиенты, такие как сорастворители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, смазывающие вещества, консерванты, а также средства для регулирования значения рН. Все такие ингредиенты известны в данной области техники.
Растворы для ингаляции, не содержащие пропеллент.
Соединения формулы 1, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно используют для приготовления растворов для ингаляции и суспензий для ингаляции, не содержащих пропеллента. Растворы, использующиеся для этой цели, включают водные или спиртовые, предпочтительно этанольные, растворы. Растворителем может быть чистая вода или смесь воды с этанолом. Значения рН растворов или суспензий устанавливают равными от 2 до 7, предпочтительно от 2 до 5 с помощью подходящих кислот. Значение рН можно установить с помощью кислот, выбранных из числа неорганических или органических кислот. Примеры особенно подходящих неорганических кислот включают хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и/или фосфорную кислоту. Примеры особенно подходящих органических кислот включают аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или пропионовую кислоту и т.п. Предпочтительными неорганическими кислотами являются хлористо-водородная кислота и серная кислота. Также можно использовать кислоты, которые уже образовали соль присоединения с кислотой одного из активных веществ. Из органических кислот предпочтительными являются аскорбиновая кислота, фумаровая кислота и лимонная кислота. При желании также можно использовать смеси указанных кислот, в особенности в случае кислот, которые в дополнение к подкисляющей способности обладают другими характеристиками, например, могут выступать в качестве вкусовых добавок, антиоксидантов или комплексообразователей, таких как, например, лимонная кислота или аскорбиновая кислота. Для регулирования значения рН в контексте настоящего изобретения особенно предпочтительно использовать хлористоводородную кислоту.
В растворы для ингаляции, не содержащие пропеллент, использующиеся для задач настоящего изобретения, можно добавить сорастворители и/или другие инертные наполнители. Предпочтительными сорастворителями являются такие, которые содержат гидроксигруппы или другие полярные группы, например спирты, предпочтительно изопропиловый спирт, гликоли, предпочтительно пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, простой эфир гликоля, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот. Термины инертные наполнители и добавки в этом контексте означают любое фармакологически приемлемое вещество, которое не является активным соединением, но которое можно объединить с активным соединением или соединениями в фармакологически приемлемом растворителе для улучшения качественных характеристик препарата активного соединения. Предпочтительно, если эти вещества не оказывают фармакологического воздействия или в связи с предполагаемым лечением не оказывают заметного или, по меньшей мере, нежелательного фармакологического воздействия. Инертные наполнители и добавки включают, например, поверхностно-активные вещества, такие как лецитин сои, олеиновая кислота, сложные эфиры сорбита, такие как полисорбаты, полвинилпирролидон, другие стабилизаторы, комплексообразователи, антиоксиданты и/или консерванты, которые гарантируют или удлиняют срок годности готового фармацевтического препарата, ароматизаторы, витамины и/или другие добавки, известные в данной области техники. Добавки также включают фармакологически приемлемые соли, такие как хлорид натрия, использующиеся в качестве изотонических агентов. Предпочтительные инертные наполнители включают антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота, при условии, что ее уже не использовали для регулирования значения рН, витамин А, витамин Е, токоферолы и аналогичные витамины или провитамины, находящиеся в организме человека. Консерванты можно использовать для защиты препарата от загрязнения патогенами. Подходящими консервантами являются такие, которые известны в данной области техники, предпочтительно цетилпиридинийхлорид, бензалконийклорид или бензойная кислота, или бензоаты, такие как бензоат натрия, использующиеся при концентрациях, известных из предшествующего уровня техники.
- 93 024845
Из лекарственных форм, описанных выше, делают готовые к применению упаковки лекарственного средства, предназначенного для лечения респираторных заболеваний, внутри которых содержится описание, содержащее, например, слова респираторное заболевание, ХОЗЛ или астма, вместе с нафтиридином формулы 1 и одним или большим количеством компонентов комбинации, выбранных из числа описанных выше.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы 1 в которой К1 выбран из группы, включающей:
    К2 выбран из группы, включающей:
    - 94 024845 и фармакологически приемлемые соли указанных выше соединений.
  2. 2. Соединение формулы 1 по п.1, выбранное из группы, включающей:
    - 95 024845
    - 97 024845
    - 98 024845
    - 100 024845
    - 101 024845 и фармакологически приемлемые соли указанных выше соединений.
  3. 3. Применение соединения по одному из пп.1, 2 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, которое можно лечить путем ингибирования фермента 8ΎΚ.
  4. 4. Применение соединения по одному из пп.1, 2 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей аллергический ринит, астму, ХОЗЛ, респираторный дистресс-синдром у взрослых, бронхит, легочную гипертензию, В-клеточную лимфому, дерматит и контактный дерматит, аллергический дерматит, аллергический риноконъюнктивит, ревматоидный артрит, антифосфолипидный синдром, болезнь Бергера, синдром Эванса, язвенный колит, аллергический гломерулонефрит, вызванный антителами, гранулоцитопению, синдром Гудпасчера, гепатит, пурпуру Шенлейна-Геноха, аллергический васкулит, иммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, синдром Кавасаки,
    - 102 024845 аллергический конъюнктивит, красную волчанку, лимфому из клеток зоны мантии, нейтропению, несемейный боковой склероз, болезнь Крона, рассеянный склероз, злокачественную миастению, остеопороз, остеолитические заболевания, остеопению, псориаз, синдром Шегрена, склеродермию, Т-клеточную лимфому, уртикарию/ангионевротический отек, гранулематоз Вегенера, артериосклероз и целиакию.
  5. 5. Применение соединения по п.4, где заболевание выбрано из группы, включающей астму, ХОЗЛ, аллергический ринит, респираторный дистресс-синдром у взрослых, бронхит, аллергический дерматит, контактный дерматит, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, ревматоидный артрит, артериосклероз и аллергический риноконъюнктивит.
  6. 6. Применение соединения по одному из пп.4, 5, где заболевание выбрано из группы, включающей астму, ХОЗЛ, аллергический ринит, аллергический дерматит и ревматоидный артрит.
  7. 7. Фармацевтический препарат, отличающийся тем, что он содержат одно или большее количество соединений формулы 1 по меньшей мере по одному из пп.1 или 2.
  8. 8. Фармацевтический препарат, отличающийся тем, что он содержат одно или большее количество соединений формулы 1 по меньшей мере по одному из пп.1 или 2 в комбинации с активным веществом, выбранным из группы, включающей антихолинергетики, бета-миметики, кортикостероиды, ингибиторы ΡΌΕ4, ингибиторы ЕСРК, антагонисты ЙТО4. ингибиторы ССК3, антагонисты СКТН2, антагонисты ССК1, НСПВС, ингибиторы СОХ 2 (коксибы), ингибиторы ^NО8. ингибиторы НМС-СоА редуктазы и антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат.
  9. 9. Соединения, выбранные из числа описывающихся формулой В о' и описывающихся формулой С
    ОН он с, в которых К1 является таким, как определено в одном из пп. 1 или 2.
EA201400163A 2011-07-26 2012-07-19 Замещенные хинолины и их применение в качестве лекарственных средств EA024845B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11175444 2011-07-26
PCT/EP2012/064172 WO2013014060A1 (en) 2011-07-26 2012-07-19 Substituted quinolines and their use as medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400163A1 EA201400163A1 (ru) 2014-07-30
EA024845B1 true EA024845B1 (ru) 2016-10-31

Family

ID=46514405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400163A EA024845B1 (ru) 2011-07-26 2012-07-19 Замещенные хинолины и их применение в качестве лекарственных средств

Country Status (15)

Country Link
US (2) US8912173B2 (ru)
EP (1) EP2736886B1 (ru)
JP (1) JP5860960B2 (ru)
KR (1) KR101986484B1 (ru)
CN (1) CN103827090B (ru)
AR (1) AR087311A1 (ru)
AU (1) AU2012288969B2 (ru)
BR (1) BR112014001898A2 (ru)
CA (1) CA2843022C (ru)
CL (1) CL2014000113A1 (ru)
EA (1) EA024845B1 (ru)
IL (1) IL229963A (ru)
MX (1) MX336224B (ru)
UY (1) UY34221A (ru)
WO (1) WO2013014060A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60100852A (ja) * 1984-09-28 1985-06-04 Hitachi Ltd 情報伝送方法
KR20050087613A (ko) * 2004-02-27 2005-08-31 디아이케이(주) 금속제 용기의 형성방법 및 제조공정
EA201201052A1 (ru) 2010-01-29 2013-02-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещенные нафтиридины и их применение в качестве ингибиторов киназы syk
WO2011159821A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Bruce Chandler May Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of influenza, common cold and inflammation
WO2012167423A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Hutchison Medipharma Limited Substituted pyridopyrazines as novel syk inhibitors
BR112014001898A2 (pt) * 2011-07-26 2017-02-21 Boehringer Ingelheim Int quinolinas substituídas e seu uso como medicamentos
CA2901421A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-09 Bruce Chandler May Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of autoimmune disorders
KR20150135339A (ko) 2013-03-13 2015-12-02 인플래머토리 리스폰스 리서치, 아이엔씨. 레보세티리진 및 몬테루카스트의 외상성 손상의 치료 용도
EP2968309A4 (en) 2013-03-13 2016-08-31 Inflammatory Response Res Inc USE OF LEVOCETRIXIN AND MONTELUKAST IN THE TREATMENT OF VASCULARITY
US9376441B2 (en) * 2013-07-31 2016-06-28 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolidines as SYK inhibitors
LT3119772T (lt) * 2014-03-19 2019-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroarilo sik inhibitoriai
SG11201608110WA (en) 2014-04-04 2016-10-28 Pfizer Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds and their use as irak4 inhibitors
WO2016044095A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Inflammatory Response Research, Inc. Levocetirizine and montelukast in the treatment of inflammation mediated conditions
KR102029124B1 (ko) 2015-08-27 2019-10-07 화이자 인코포레이티드 Irak4 조정제로서의 비시클릭-융합된 헤테로아릴 또는 아릴 화합물
DK3347353T3 (da) 2015-09-11 2019-10-21 Boehringer Ingelheim Int Pyrazolyl-substituerede heteroaryler og deres anvendelse som lægemidler
CN113620981A (zh) * 2016-10-05 2021-11-09 结核病药物开发全球联盟公司 用于治疗分枝杆菌感染的杂芳基三氟硼酸盐化合物
US11633399B2 (en) 2018-12-25 2023-04-25 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of skin disorders with compositions comprising an EGFR inhibitor
CN112457243B (zh) * 2020-11-20 2022-04-12 苏州康润医药有限公司 7-溴-5-甲氧基喹啉的合成方法
WO2023193054A1 (en) * 2022-04-07 2023-10-12 Uniquest Pty Ltd Spleen tyrosine kinase inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030229090A1 (en) * 2001-12-21 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,6 Naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4260759A (en) 1969-04-14 1981-04-07 Schering-Corporation Process for preparing 1-aminonaphthyridines
US4017500A (en) 1973-07-16 1977-04-12 Schering Corporation Certain 8-amino-1,7-naphthyridines
US3928367A (en) 1969-04-14 1975-12-23 Schering Corp 1-Amino naphthyridines
FR2260330A1 (en) 1974-02-07 1975-09-05 Innothera Lab Sa Pyridoxine N-oxy nicotinate - hypolipaemiant and hypocholesterolemiant of good therapeutic index
US4115395A (en) 1975-11-12 1978-09-19 Schering Corporation 1-Aminonaphthyridines
US4329349A (en) 1979-07-25 1982-05-11 Sandoz, Inc. 6-C1-4 Alkyl-7-phenyl or substituted phenyl-1,6-naphthyridine-5(6H)-ones
DE3027619A1 (de) 1979-07-25 1981-02-19 Sandoz Ag 6-alkyl-7-phenyl-1,6-naphtyradin- 5(6h)-on-derivate
WO1999018077A1 (fr) 1997-10-02 1999-04-15 Eisai Co., Ltd. Derives de pyridine condenses
AU2001229501A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of inducible nitric oxide synthase expression
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
DZ3478A1 (fr) 2000-10-12 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Monohydrate cristallin, procede pour sa fabrication et son utilisation pour la fabrication d'un medicament.
AR035700A1 (es) 2001-05-08 2004-06-23 Astrazeneca Ab Derivados de arilheteroalquilamina, composicion farmaceutica, usos de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento, y proceso para la preparacion de estos derivados
WO2002094790A1 (fr) 2001-05-23 2002-11-28 Mitsubishi Pharma Corporation Compose heterocyclique condense et son utilisation medicale
ME00412B (me) 2001-06-22 2011-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma Kristalni antiholinergik , postupak za njegovo pripremanje i njegova primjena u proizvodnji lijeka
SE0203304D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Coumpounds
MXPA05009722A (es) 2003-03-10 2006-03-09 Schering Corp Inhibidores heterociclicos de cinasa: metodos de uso y sintesis.
CN1784229A (zh) * 2003-03-10 2006-06-07 先灵公司 杂环激酶抑制剂:使用方法与合成
CL2004000985A1 (es) 2003-05-16 2005-01-14 Wyeth Corp Compuestos derivados de fenilquinolinas; composicion farmaceutica, proceso de preparacion; y uso para tratar osteoporosis, enfermedad de paget, dano vascular, osteoartritis, cancer oseo, cancer ovarico, cancer prostatico, hipercolesterolemia, aterosc
MXPA06003996A (es) * 2003-10-08 2006-07-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina cinasa.
WO2005120509A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
WO2006038041A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Merck Sharp & Dohme Limited Besylate salts of six-membered amino-heterocycles as vanilloid-1 receptor antagonists for treating pain
JP2010506948A (ja) 2006-10-20 2010-03-04 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｃ−ｋｉｔおよびｐｄｇｆｒ受容体を調節するための組成物および方法
EP2094276A4 (en) 2006-12-20 2011-01-05 Abbott Lab ANTIVIRAL COMPOUNDS
PT2118074E (pt) 2007-02-01 2014-03-20 Resverlogix Corp Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares
GB0702265D0 (en) 2007-02-06 2007-03-14 Eisai London Res Lab Ltd 7-Azaindole derivatives
EP2195296A1 (en) 2007-09-27 2010-06-16 F. Hoffmann-Roche AG Quinoline derivatives as 5ht5a receptor antagonists
CA2732087A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted naphthyridines and their use as medicaments
JP5754568B2 (ja) 2008-08-05 2015-07-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−ジメチルアミノ−フェニルで置換されているナフチリジン、及び医薬としてのその使用
EP2270002A1 (en) 2009-06-18 2011-01-05 Vereniging voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek en Patiëntenzorg Quinazoline derivatives as histamine H4-receptor inhibitors for use in the treatment of inflammatory disorders
FR2949465B1 (fr) 2009-09-01 2011-08-12 Pf Medicament Derives chromones, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
EA201201052A1 (ru) 2010-01-29 2013-02-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещенные нафтиридины и их применение в качестве ингибиторов киназы syk
US20140005188A1 (en) * 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
EP2527344A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases
US20130029962A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Gruenenthal Gmbh Substituted Heteroaromatic Pyrazole-Containing Carboxamide and Urea Compounds as Vanilloid Receptor Ligands
BR112014001898A2 (pt) * 2011-07-26 2017-02-21 Boehringer Ingelheim Int quinolinas substituídas e seu uso como medicamentos

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030229090A1 (en) * 2001-12-21 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,6 Naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI, J. ; KUNG, D.W. ; GRIFFITH, D.A.: "Synthesis of 5-hydroxyquinolines", TETRAHEDRON LETTERS, PERGAMON, GB, vol. 51, no. 30, 28 July 2010 (2010-07-28), GB, pages 3876 - 3878, XP027099557, ISSN: 0040-4039 *
POLITANSKAYA, L.V. MALYSHEVA, L.A. BEREGOVAYA, I.V. BAGRYANSKAYA, I.YU. GATILOV, Y.V. MALYKHIN, E.V. SHTEINGARTS, V.D.: "Regioselectivity and relative substrate activity of difluoroquinolines containing fluorine atoms in benzene ring in reaction with sodium methoxide", JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY, ELSEVIER, NL, vol. 126, no. 11-12, 1 December 2005 (2005-12-01), NL, pages 1502 - 1509, XP005171737, ISSN: 0022-1139, DOI: 10.1016/j.jfluchem.2005.08.010 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2843022C (en) 2019-09-24
NZ619197A (en) 2016-01-29
CL2014000113A1 (es) 2014-08-08
CN103827090A (zh) 2014-05-28
KR101986484B1 (ko) 2019-06-10
UY34221A (es) 2013-02-28
US9199937B2 (en) 2015-12-01
WO2013014060A1 (en) 2013-01-31
KR20140043452A (ko) 2014-04-09
US20130029949A1 (en) 2013-01-31
AU2012288969A1 (en) 2014-01-16
BR112014001898A2 (pt) 2017-02-21
EA201400163A1 (ru) 2014-07-30
EP2736886A1 (en) 2014-06-04
JP2014521622A (ja) 2014-08-28
CN103827090B (zh) 2016-04-20
EP2736886B1 (en) 2016-09-14
CA2843022A1 (en) 2013-01-31
JP5860960B2 (ja) 2016-02-16
AU2012288969B2 (en) 2017-02-23
IL229963A0 (en) 2014-03-06
US8912173B2 (en) 2014-12-16
MX336224B (es) 2016-01-12
US20150065489A1 (en) 2015-03-05
IL229963A (en) 2017-03-30
MX2014000867A (es) 2014-02-20
AR087311A1 (es) 2014-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6416275B2 (ja) ヘテロアリールｓｙｋ阻害剤
EA024845B1 (ru) Замещенные хинолины и их применение в качестве лекарственных средств
US10155751B2 (en) Pyrazolyl-substituted heteroaryls and their use as medicaments
BR102016020905A2 (pt) Heteroaris pirazolil-substituídos e seu uso como medicamentos
BR112016019473B1 (pt) Heteroarilas inibidoras de syk e formulações farmacêuticas que as compreende e compostos intermediários
TW201319045A (zh) 經取代之喹啉及其作為藥劑之用途
NZ619197B2 (en) Substituted quinolines and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU