JP2021116238A - 新規化合物、およびその利用 - Google Patents
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Abstract
【課題】生体内のＴＲＰＡ１を可視化する化合物の提供。【解決手段】下記式（１）または式（２）で示される化合物、又はその塩。（式中、Ｒ１及びＲ２は、放射性同位体を有する置換基。）【選択図】なし
Description
本発明は、新規化合物、およびその利用に関する。
生体を非侵襲にてイメージングする方法としては、Ｘ線ＣＴ（Computed Tomography）、ＭＲＩ（Magnetic Resonance Imaging）およびＰＥＴ（Positron Emission Tomography）が一般的である。解像度が良好である、使用できる薬剤が多様である、機能診断が可能であるという点から、それらの中でも、特にＰＥＴに注目が集まっている。
ＰＥＴは、陽電子が電子と衝突することによって放射されるγ線を用いて断層画像を撮影する技術である。具体的に、ポジトロン（陽電子）を放出する放射性核種で標識した分子（いわゆる、ＰＥＴ分子プローブ）を生体内に投与し、その放射性核種の崩壊時に放出される陽電子が近傍の電子と衝突すると、５１１ＫｅＶのエネルギーを持つ２本のγ線が１８０度方向に放出される。このγ線を検出することによって、ＰＥＴ分子プローブの生体内における存在位置と、その物質量とを定量的に調べることができる。現在、ＰＥＴは、病気の診断や創薬研究の促進に向けた分子イメージング技術として広く利用されている。
疼痛の治療現場においては、緩和ケアが主流であり、根治療法は存在しない。除痛効果の評価については、主観的指標はあるものの、より正確な客観的指標およびサロゲートマーカーは存在せず、除痛効果の評価は、問診、視診および触診などの定性的手法に限られている。除痛効果を客観的に評価する一つの手段として、画像診断があげられ、近年、画像診断のなかでも、特にＰＥＴを除痛効果の評価に用いようとする試みがなされている。その理由は、ＰＥＴの解像度が良好であり、ＰＥＴに使用できる薬剤が多様であり、かつ、ＰＥＴによって機能診断が可能であるからである。除痛効果の評価にＰＥＴを利用することができれば、根治療法のない疼痛の診断および／または治療にかかわる医療技術を大幅に向上させることが可能となる。
ＴＲＰＡ１（Transient Receptor Potential Ankyrin 1）は、ＴＲＰチャネルの一種であり、侵害受容体として知られている。その機能の１つとして、痛み受容体としての機能が挙げられる。そのため、ＴＲＰＡ１に特異的に結合する化合物の開発は、鎮痛剤の開発につながると期待され、製薬企業によりＴＲＰＡ１に特異的に結合する化合物の開発が進められている。例えば、非特許文献１にはＴＲＰＡ１のアゴニストである化合物、また、非特許文献２にはＴＲＰＡ１のアンタゴニストである化合物が示されている。
また、生体内のＴＲＰＡ１を可視化することができれば、疼痛のメカニズムの解明、および、疼痛の診断方法の構築に役立つと考えられる。例えば、神経組織のＴＲＰＡ１を可視化できれば、疼痛の医学的定量診断法の開発（痛みの指標化）、および、患者の層別化が可能になり、治療薬の開発の一助になると考えられる。それ故に、生体内のＴＲＰＡ１を可視化する技術の開発が求められている。
Junichiro Takaya,et.al., J.Am.Chem.Soc., 2015, 137, 15859-15864.
Lisa Rooney, et.al., J.Med.Chem., 2014, 57, 5129-5140.
しかしながら、生体内のＴＲＰＡ１を可視化する技術は、未だ確立されていない。
本発明の一態様は、生体内のＴＲＰＡ１を可視化する技術を提供することを目的とする。
本発明者らは鋭意検討した結果、ＴＲＰＡ１に特異的に結合する化合物を放射性同位体で標識し、当該化合物を生体に投与することによって、生体内のＴＲＰＡ１の可視化が可能であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は以下の構成を含む。
＜１＞下記式（１）または式（２）で表される化合物、またはその塩：
（式（１）中、Ｒ１は、放射性同位体を有する置換基である。）
（式（２）中、Ｒ２は、放射性同位体を有する置換基である。）。
＜２＞Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、ハロゲンの放射性同位体、放射性同位体を有するアルキル基、放射性同位体で置換されたアルキル基、放射性同位体を有するアルコキシ基、および、放射性同位体で置換されたアルコキシ基からなる群から選択される置換基である、＜１＞に記載の化合物、またはその塩。
＜３＞＜１＞または＜２＞に記載の化合物またはその塩を有効成分として含んでいる、バイオイメージング剤。
＜４＞ＴＲＰＡ１をイメージングするためのものである、＜３＞に記載のバイオイメージング剤。
＜５＞ＰＥＴイメージング、またはＴＲＰＡ１の発現量に影響を及ぼす病態の評価に使用されるものである、＜３＞または＜４＞に記載のバイオイメージング剤。
＜６＞下記式（１）または一般式（２）で表される化合物、またはその塩を備えている、バイオイメージングキット：
（式（１）中、Ｒ１は、放射性同位体を有する置換基である。）
（式（２）中、Ｒ２は、放射性同位体を有する置換基である。）。
本発明の一態様によれば、生体内のＴＲＰＡ１を可視化する技術を提供することができる。
本発明の一実施形態について説明すると以下の通りであるが、本発明はこれに限定されない。本発明は、特許請求の範囲に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態及び実施例にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態及び実施例についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された文献の全てが、本明細書中において参考文献として援用される。本明細書中、数値範囲に関して「Ａ〜Ｂ」と記載した場合、当該記載は「Ａ以上Ｂ以下」を意図する。
〔１．化合物、またはその塩〕
本実施の形態の化合物、またはその塩は、下記式（１）または式（２）で示される化合物またはその塩である：
本実施の形態の化合物、またはその塩は、下記式（１）または式（２）で示される化合物またはその塩である：
（式（１）中、Ｒ１は、放射性同位体を有する置換基である。）；
（式（２）中、Ｒ２は、放射性同位体を有する置換基である。）。
上記式（１）および式（２）中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、ハロゲンの放射性同位体、放射性同位体を有するアルキル基、放射性同位体で置換されたアルキル基、放射性同位体を有するアルコキシ基、および、放射性同位体で置換されたアルコキシ基からなる群から選択される置換基であることが好ましい。当該構成であれば、式（１）または式（２）で示される化合物またはその塩を、容易に合成することができる。
Ｒ１およびＲ２がハロゲンの放射性同位体である場合、当該ハロゲンとしては、特に限定されず、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アスタチン、または、テネシンであり得る。化合物またはその塩の合成を容易なものとし、適度な長さの半減期を有する化合物またはその塩を実現し、かつ、患者の被爆を低減させるという観点から、上記ハロゲンの中では、フッ素が好ましい。
Ｒ１およびＲ２が、放射性同位体を有するアルキル基、または、放射性同位体で置換されたアルキル基である場合、当該アルキル基としては、特に限定されないが、化合物またはその塩の合成を容易なものとし、かつ、化合物またはその塩とＴＲＰＡ１との親和性を増加させるという観点から、炭素数が２０以下であるものが好ましく、炭素数が１０以下であるものがより好ましく、炭素数５以下であるものがより好ましく、炭素数３以下であるものがより好ましい。当該アルキル基は、直鎖状、分岐状、または、環状のものであり得る。
Ｒ１およびＲ２が放射性同位体を有するアルキル基、または、放射性同位体で置換されたアルキル基である場合、当該放射性同位体は、任意の原子（例えば、炭素、または、ハロゲン）の放射性同位体であり得る。放射性同位体が炭素の放射性同位体である場合、Ｒ１およびＲ２は、放射性同位体を有するアルキル基であり得る。一方、放射性同位体がハロゲンの放射性同位体である場合、Ｒ１およびＲ２は、放射性同位体で置換されたアルキル基であり得る。
上述したアルキル基に関して、放射性同位体がフッ素の放射性同位体である場合、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、フルオロメチル基、フルオロエチル基、フルオロプロピル基、または、フルオロブチル基であってもよい。放射性同位体が炭素の放射性同位体である場合、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、メチル基、エチル基、プロピル基、または、ブチル基であってもよい。放射性同位体の詳細については、後述する。
Ｒ１およびＲ２が放射性同位体を有するアルコキシ基、または、放射性同位体で置換されたアルコキシ基である場合、当該アルコキシ基としては、特に限定されないが、化合物またはその塩の合成を容易なものとし、かつ、化合物またはその塩とＴＲＰＡ１との親和性を増加させるという観点から、炭素数が２０以下であるものが好ましく、炭素数が１０以下であるものがより好ましく、炭素数５以下であるものがより好ましく、炭素数３以下であるものがより好ましい。当該アルコキシ基は、直鎖状、分岐状、または、環状のものであり得る。
Ｒ１およびＲ２が放射性同位体を有するアルコキシ基、または、放射性同位体で置換されたアルコキシ基である場合、当該放射性同位体は、任意の原子（例えば、炭素、または、ハロゲン）の放射性同位体であり得る。放射性同位体が炭素の放射性同位体である場合、Ｒ１およびＲ２は、放射性同位体を有するアルコキシ基であり得る。一方、放射性同位体がハロゲンの放射性同位体である場合、Ｒ１およびＲ２は、放射性同位体で置換されたアルコキシ基であり得る。
上述したアルコキシ基に関して、放射性同位体がフッ素の放射性同位体である場合、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、フルオロメトキシ基、フルオロエトキシ基、フルオロプロポキシ基、または、フルオロイソブロポキシ基であってもよい。放射性同位体が炭素の放射性同位体である場合、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、または、イソブロポキシ基であってもよい。放射性同位体の詳細については、後述する。
上述したように、上記Ｒ１および／または上記Ｒ２は、任意の原子の放射性同位体を有し得る。放射性同位体は特に限定されないが、適度な半減期を有する放射性同位体が好ましい。このような放射性同位体としては、例えば、炭素の放射性同位体、および、フッ素の放射性同位体が挙げられ、なかでも１１Ｃ、および、１８Ｆが好ましい。
１１Ｃ（半減期：２０．４分）は、半減期が短いので、患者に投与された場合の被爆を最小限とすることができる。１８Ｆ（半減期：１０９．８分）は、半減期が１１Ｃと比較して長いので、患者の被爆は若干上昇するが、１８Ｆを有する化合物を合成してから使用するまでの、時間的な余裕を得ることができる。本実施形態に係る化合物が、必ずしも使用される場での用事調製が可能であるとは限らないため、１８Ｆを有する化合物は、合成専用施設等にて合成した後、当該化合物を使用する場に取り寄せて使用することが可能となる点で、優れている。
式（１）で示される化合物またはその塩に関して、Ｒ１が結合している芳香環内の炭素原子の位置は、特に限定されない。五員環（具体的には、窒素原子および硫黄原子を含む五員環）が結合している芳香環内の炭素の位置を基準として、Ｒ１が結合している芳香環内の炭素原子は、オルト位の炭素原子であってもよく、メタ位の炭素原子であってもよく、パラ位の炭素原子であってもよい。化合物またはその塩の合成を容易なものとするという観点から、Ｒ１が結合している芳香環内の炭素原子は、パラ位の炭素原子であることが好ましい。
本実施の形態の化合物の塩は、如何なる形態の塩であってもよい。本明細書において、「塩」とは、被験体に投与することが生理学的に許容され得る塩を意図する。塩の例としては、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基塩（トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）、有機酸塩（酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩など）、無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
上記式（１）および式（２）で表される化合物およびその塩は、公知の方法（例えば、「J. Nucl. Med., 1995, 36, 1275−1281」、「J. Pharmacol. Sci., 2003, 91, 105−112」、「Chem. Rec., 2014, 14, 516−541」、「J. Org. Chem., 2015, 80, 6250−6258」、「J. Med. Chem., 2012, 55, 2342−2352」、「ACS Chem. Neurosci, 2018, 9, 578−586」、「Org. Lett., 2014, 16, 3224−3227」、または「Org. Lett., 2015, 17, 5780−5783」に記載の方法）にしたがって製造することができる。より具体的には、後述の実施例に記載の方法にしたがって合成することができる。上記式（１）および式（２）で表される化合物およびその塩は、市販の化合物に対して、放射性同位体を有する置換基（具体的には、Ｒ１またはＲ２）を導入することによって製造することもできる。市販の化合物に対してＲ１を導入する方法、および、市販の化合物に対してＲ２を導入する方法としては、基本的に同じ方法を採用することが可能であって、例えば実施例に記載の方法を採用することが可能である。
〔２．バイオイメージング剤〕
本実施の形態のバイオイメージング剤は、上述した式（１）または式（２）で表される化合物またはその塩を有効成分として含んでいる。当該バイオイメージング剤は、上述した式（１）または式（２）で表される化合物またはその塩のうち、何れか一つを含んでいてもよいし、複数を含んでいてもよい。式（１）または式（２）で表される化合物またはその塩については既に説明したので、ここでは、その説明を省略する。
本実施の形態のバイオイメージング剤は、上述した式（１）または式（２）で表される化合物またはその塩を有効成分として含んでいる。当該バイオイメージング剤は、上述した式（１）または式（２）で表される化合物またはその塩のうち、何れか一つを含んでいてもよいし、複数を含んでいてもよい。式（１）または式（２）で表される化合物またはその塩については既に説明したので、ここでは、その説明を省略する。
本明細書中において、「バイオイメージング剤」とは、生体内に投与された後、特定の波長の光（例えば、近赤外領域の光）によって蛍光を発し、当該蛍光の分布および／または強度などに基づいて、目的とする細胞および／または組織などのイメージを取得するための、組成物を意図する。
上記バイオイメージング剤が投与される生体としては、特に限定されず、例えば、非ヒト哺乳類、および、ヒトなどが挙げられる。非ヒト哺乳動物の例としては、霊長類（サル、類人猿など）、偶蹄類（ウシ、イノシシ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、奇蹄類（ウマなど）、齧歯類（マウス、ラット、ハムスター、リスなど）、ウサギ目（ウサギなど）、食肉類（イヌ、ネコ、フェレットなど）などが挙げられる。上述の非ヒト哺乳動物は、家畜またはコンパニオンアニマルであってもよく、野生動物であってもよい。
イメージが取得される組織としては、特に限定されず、例えば、脳（例えば、脳の特定の領域）、肺、体表面（例えば、皮膚）、リンパ節、脳血管、腫瘍新生血管、および、生体組織などが挙げられる。
イメージが取得される細胞としては、特に限定されず、例えば、軟骨細胞、骨芽細胞、線維芽細胞、表皮細胞、上皮細胞、脂肪細胞、肝細胞、膵細胞、および、筋細胞などが挙げられる。
本バイオイメージング剤は、生体内の臓器のイメージングすることに優れており、例えば、脳（例えば、脳の特定の領域）、肺、および、体表面（例えば、皮膚）のイメージングに優れている。
具体的に、本実施の形態のバイオイメージング剤が、上述した式（１）で表される化合物またはその塩を有効成分として含んでいる場合、当該バイオイメージング剤は、脳（例えば、脳の特定の領域）、および、肺のイメージングに優れている。それ故に、当該バイオイメージング剤は、脳または肺のイメージング（換言すれば、脳または肺に存在するＴＲＰＡ１のイメージング）に用いられることが好ましい。
一方、本実施の形態のバイオイメージング剤が、上述した式（２）で表される化合物またはその塩を有効成分として含んでいる場合、当該バイオイメージング剤は、脳（例えば、脳の特定の領域）、および、体表面（例えば、皮膚）のイメージングに優れている。それ故に、当該バイオイメージング剤は、脳または体表面のイメージング（換言すれば、脳または体表面に存在するＴＲＰＡ１のイメージング）に用いられることが好ましい。
後述する実施例に示すように、式（１）で表される化合物またはその塩は、式（２）で表される化合物またはその塩よりも、脳内の部位に応じた集積度合いの差が大きい。それ故に、脳内の特定領域を脳内の他の領域と区別しながらイメージングするという観点からは、式（１）で表される化合物またはその塩の方が好ましい。
本実施の形態のバイオイメージング剤は、ＴＲＰＡ１をイメージングする目的、より具体的に、ＴＲＰＡ１を定量的にイメージングする目的で使用され得る。したがって、本実施形態に係るバイオイメージング剤であれば、後述の病態の重篤度を定量的に診断することができる。
ＴＲＰＡ１は、末梢神経細胞をはじめ、肺、内耳、腸管、皮膚角化細胞、血管内皮細胞、膵臓β細胞、脳アストロサイトに発現していることが知られている。すなわち、本実施の形態のバイオイメージング剤は、ＴＲＰＡ１の発現量に影響を及ぼす（換言すれば、ＴＲＰＡ１の発現量と相関を有する）病態の評価に使用され得る。
例えば、疼痛、癌、変形性関節炎、帯状疱疹後神経痛、肺疾患（例えば、結核、咳発作、および、気管支喘息）、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、糖尿病性神経障害、抗がん剤誘発末梢神経障害、膵臓や脳神経系の異常に関してそれらの診断評価が可能となる。しかしながら、これらの病態に限定されることはなく、ＴＲＰＡ１に関連したあらゆる生命機能の診断評価に適用可能である。なお、上記癌は、あらゆる固形癌および血液癌を包含する。当該癌としては、特に激しい痛みを伴う例として、骨肉腫および骨転移した癌などの、骨に発生する癌などが挙げられる。
例えば、疼痛、癌、変形性関節炎、帯状疱疹後神経痛、肺疾患（例えば、結核、咳発作、および、気管支喘息）、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、糖尿病性神経障害、抗がん剤誘発末梢神経障害、膵臓や脳神経系の異常に関してそれらの診断評価が可能となる。しかしながら、これらの病態に限定されることはなく、ＴＲＰＡ１に関連したあらゆる生命機能の診断評価に適用可能である。なお、上記癌は、あらゆる固形癌および血液癌を包含する。当該癌としては、特に激しい痛みを伴う例として、骨肉腫および骨転移した癌などの、骨に発生する癌などが挙げられる。
上記病態を評価する方法としては、ＰＥＴが好適だが、これに限定されず、例えば、ＳＰＥＣＴ（Single photon emission computed tomography）などでもよい。また、用いられる化合物またはその塩が、１３Ｃ−標識体である場合は、ＬＣ−ＭＳ（Liquid chromatography-mass spectrometry）による代謝物質量分析が、用いられる化合物またはその塩が、１４Ｃ−標識体である場合は、ＡＭＳ（Accelerator mass spectrometry）による代謝物質量分析が、病態を評価する方法として使用可能である。
本実施の形態のバイオイメージング剤は、ＰＥＴイメージングに使用され得る。バイオイメージング剤がＰＥＴにおいて使用される場合、被検者に対するイメージング剤の投与量が微量でよいため、ＴＲＰＡ１の活性化または阻害による薬理作用（除痛、熱傷感覚の惹起など）が被検者に表れず、安全である。また、本実施の形態に係るイメージング剤であれば、放射性同位体による被爆を最小限とすることができる。
上記バイオイメージング剤は、上述した有効成分とは異なる成分を含んでいてもよい。
有効成分とは異なる成分として、緩衝剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤、等張化剤、高分子量重合体、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、担体、希釈剤、溶媒、可溶化剤、安定剤、充填剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁剤、等張化剤、無痛化剤および界面活性剤などを挙げることができる。
上記緩衝剤の例としては、リン酸、リン酸塩、ホウ酸、ホウ酸塩、クエン酸、クエン酸塩、酢酸、酢酸塩、炭酸、炭酸塩、酒石酸、酒石酸塩、ε―アミノカプロン酸、およびトロメタモールなどが挙げられる。上記リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウムなどが挙げられる。上記ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、およびホウ酸カリウムなどが挙げられる。上記クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、およびクエン酸三ナトリウムなどが挙げられる。上記酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、および酢酸カリウムなどが挙げられる。上記炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。上記酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、および酒石酸カリウムなどが挙げられる。
上記ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなどが挙げられる。
上記等張化剤の例としては、イオン性等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、および、塩化マグネシウムなど）、および、非イオン性等張化剤（グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、および、マンニトールなど）が挙げられる。
上記防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、および、クロロブタノールなどが挙げられる。
上記抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェノール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、および、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
上記賦形剤の例としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、デンプンおよび結晶セルロースを挙げることが、これらに限定されない。
上記滑沢剤の例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ワックス、タルクおよびコロイドシリカを挙げることが、これらに限定されない。
上記結合剤の例としては、例えば、α化デンプン、メチルセルロース、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンを挙げることが、これらに限定されない。
上記崩壊剤の例としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムおよびカルボキシメチルスターチナトリウムを挙げることが、これらに限定されない。
上記溶剤の例としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油およびトリカプリリンを挙げることが、これらに限定されない。
上記溶解補助剤の例としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムを挙げることが、これらに限定されない。
上記懸濁剤の例としては、例えば、界面活性剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン）および親水性高分子（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）を挙げることが、これらに限定されない。
上記等張化剤の例としては、例えば、塩化ナトリウム、グリセリンおよびＤ−マンニトールを挙げることが、これらに限定されない。
上記高分子量重合体の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、および、アテロコラーゲンなどが挙げられる。
上記バイオイメージング剤に含まれる有効成分の量は、特に限定されず、例えば、イメージング剤に対して、０．００１重量％〜１００重量％であってもよく、０．０１重量％〜１００重量％であってもよく、０．１重量％〜１００重量％であってもよく、０．１重量％〜９５重量％であってもよく、０．１重量％〜９０重量％であってもよく、０．１重量％〜８０重量％であってもよく、０．１重量％〜７０重量％であってもよく、０．１重量％〜６０重量％であってもよく、０．１重量％〜５０重量％であってもよく、０．１重量％〜４０重量％であってもよく、０．１重量％〜３０重量％であってもよく、０．１重量％〜２０重量％であってもよく、０．１重量％〜１０重量％であってもよい。
上記バイオイメージング剤に含まれる有効成分とは異なる成分の量は、特に限定されず、例えば、イメージング剤に対して、０重量％〜９９．９９９重量％であってもよく、０重量％〜９９．９９重量％であってもよく、０重量％〜９９．９重量％であってもよく、５重量％〜９９．９重量％であってもよく、１０重量％〜９９．９重量％であってもよく、２０重量％〜９９．９重量％であってもよく、３０重量％〜９９．９重量％であってもよく、４０重量％〜９９．９重量％であってもよく、５０重量％〜９９．９重量％であってもよく、６０重量％〜９９．９重量％であってもよく、７０重量％〜９９．９重量％であってもよく、８０重量％〜９９．９重量％であってもよく、９０重量％〜９９．９重量％であってもよい。
上記バイオイメージング剤の投与方法は、特に限定されない。具体的に、投与方法としては、注射投与（例えば、経静脈投与、および、経動脈投与）、経口投与、鼻腔投与、口腔粘膜投与、および、経皮投与などが例示できる。それ故に、本実施の形態のバイオイメージング剤は、注射剤、内服薬、経鼻薬、または、外用薬であり得る。上記バイオイメージング剤は、溶液または懸濁液のいずれかの液状製剤として調製されていてもよいし、液体（例えば、緩衝液）に溶解もしくは懸濁するために適切な固形製剤として調製されていてもよい。
生体内に導入されたバイオイメージング剤を検出するために、生体に対して照射される光の波長は、特に限定されないが、吸光度が高くなる観点から、近赤外領域の光であることが好ましく、７００ｎｍ〜２０００ｎｍの近赤外光であることが好ましく、８００ｎｍ〜１５００ｎｍの近赤外光であることがより好ましく、９００ｎｍ〜１５００ｎｍの近赤外光であることがより好ましく、１０００ｎｍ〜１５００ｎｍの近赤外光であることがより好ましい。
〔３．バイオイメージングキット〕
本実施の形態のバイオイメージングキットは、上記式（１）および式（２）で表される化合物、またはその塩を備えている。なお、上記〔１．化合物、またはその塩〕および〔２．バイオイメージング剤〕で説明した構成については、ここでは、その説明を省略する。
本実施の形態のバイオイメージングキットは、上記式（１）および式（２）で表される化合物、またはその塩を備えている。なお、上記〔１．化合物、またはその塩〕および〔２．バイオイメージング剤〕で説明した構成については、ここでは、その説明を省略する。
本実施の形態のバイオイメージングキットでは、上記式（１）のＲ１、および、上記式（２）のＲ２は、各々、独立して、ハロゲンの放射性同位体、放射性同位体を有するアルキル基、放射性同位体で置換されたアルキル基、放射性同位体を有するアルコキシ基、および、放射性同位体で置換されたアルコキシ基からなる群から選択される置換基であることが好ましい。
本実施の形態のバイオイメージングキットは、ＴＲＰＡ１をイメージングするためのキットであり得る。また、本実施の形態のバイオイメージングキットは、脳（例えば、脳の特定の領域）、肺、および／または、体表面（例えば、皮膚）をイメージングするためのキットであり得る。
本実施の形態のバイオイメージングキットは、上記式（１）および式（２）で表される化合物またはその塩以外の構成を備えていてもよい。当該構成としては、例えば、緩衝剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤、等張化剤、高分子量重合体、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、担体、希釈剤、溶媒、可溶化剤、安定剤、充填剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁剤、等張化剤、無痛化剤および界面活性剤などを挙げることができる。当該構成によれば、上述したバイオイメージング剤を、容易に調製することができる。
また、上記構成として、注射器を挙げることができる。この場合、本実施の形態のバイオイメージングキットを用いて、バイオイメージング剤を、容易に被検者へ投与することができる。
〔４．その他〕
本発明の一実施形態は以下のように構成することも可能である。
＜１＞式（１）または式（２）で表される化合物、またはその塩を有効成分として含んでいるバイオイメージング剤を被検体（例えば、哺乳類、非ヒト哺乳類、霊長類、偶蹄類、奇蹄類、齧歯類、ウサギ目、または、食肉類）に投与する工程を有する、バイオイメージング方法。
＜２＞上記化合物のＲ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲンの放射性同位体、放射性同位体を有するアルキル基、放射性同位体で置換されたアルキル基、放射性同位体を有するアルコキシ基、および、放射性同位体で置換されたアルコキシ基からなる群から選択される置換基である、＜１＞に記載のバイオイメージング方法。
＜３＞ＴＲＰＡ１をイメージングするための、＜１＞または＜２＞に記載のバイオイメージング方法。
本発明の一実施形態は以下のように構成することも可能である。
＜１＞式（１）または式（２）で表される化合物、またはその塩を有効成分として含んでいるバイオイメージング剤を被検体（例えば、哺乳類、非ヒト哺乳類、霊長類、偶蹄類、奇蹄類、齧歯類、ウサギ目、または、食肉類）に投与する工程を有する、バイオイメージング方法。
＜２＞上記化合物のＲ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲンの放射性同位体、放射性同位体を有するアルキル基、放射性同位体で置換されたアルキル基、放射性同位体を有するアルコキシ基、および、放射性同位体で置換されたアルコキシ基からなる群から選択される置換基である、＜１＞に記載のバイオイメージング方法。
＜３＞ＴＲＰＡ１をイメージングするための、＜１＞または＜２＞に記載のバイオイメージング方法。
本発明の一実施形態は、以下のように記載することも可能である。
＜４＞バイオイメージング剤の製造のための式（１）または式（２）で表される化合物、またはその塩の使用。
＜５＞上記化合物のＲ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲンの放射性同位体、放射性同位体を有するアルキル基、放射性同位体で置換されたアルキル基、放射性同位体を有するアルコキシ基、および、放射性同位体で置換されたアルコキシ基からなる群から選択される置換基である、＜４＞に記載の使用。
＜６＞上記バイオイメージング剤は、ＴＲＰＡ１をイメージングするためのものである、＜４＞または＜５＞に記載の方法。
＜４＞バイオイメージング剤の製造のための式（１）または式（２）で表される化合物、またはその塩の使用。
＜５＞上記化合物のＲ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲンの放射性同位体、放射性同位体を有するアルキル基、放射性同位体で置換されたアルキル基、放射性同位体を有するアルコキシ基、および、放射性同位体で置換されたアルコキシ基からなる群から選択される置換基である、＜４＞に記載の使用。
＜６＞上記バイオイメージング剤は、ＴＲＰＡ１をイメージングするためのものである、＜４＞または＜５＞に記載の方法。
［１：式（１）で表される化合物の前駆体（フェノール前駆体）］
式（１）で表される化合物の前駆体（フェノール前駆体）の合成方法の概略を以下に示す。また、各合成ステップの詳細についても、後述する。
式（１）で表される化合物の前駆体（フェノール前駆体）の合成方法の概略を以下に示す。また、各合成ステップの詳細についても、後述する。
１．化合物１−２ａの合成
４−アミノ（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−フェノール（９６０．５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ溶液（２５．０ｍＬ）に、イミダゾール（６７９．５ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で、ＴＢＳＣｌ（９８３．８ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ溶液（２５．０ｍＬ）を滴下し、その後、当該混合物を室温で３日間攪拌した。反応が終わった当該混合物に水を加え、当該混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、当該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、以下に示すように白色個体の化合物１−２ａ（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
４−アミノ（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−フェノール（９６０．５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ溶液（２５．０ｍＬ）に、イミダゾール（６７９．５ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で、ＴＢＳＣｌ（９８３．８ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ溶液（２５．０ｍＬ）を滴下し、その後、当該混合物を室温で３日間攪拌した。反応が終わった当該混合物に水を加え、当該混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、当該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、以下に示すように白色個体の化合物１−２ａ（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
ＮＭＲを用いて行った化合物１−２ａの同定結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ＝７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）、０．２０（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ＝７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）、０．２０（ｓ，６Ｈ）。
２．化合物１−３ａの合成
化合物１−２ａ（１５４．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、ＨＣＴＵ（Ｏ−（６−Ｃｈｌｏｒｏ−１Ｈ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（２９０．７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２５．０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）、および３−メトキシプロピオン酸（６６．０μＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた後、当該混合物をジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１８時間攪拌した。反応が終わった混合物に水を加え、当該混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した後、当該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、以下に示すように白色個体の化合物１−３ａ（１８８．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
化合物１−２ａ（１５４．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、ＨＣＴＵ（Ｏ−（６−Ｃｈｌｏｒｏ−１Ｈ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（２９０．７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２５．０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）、および３−メトキシプロピオン酸（６６．０μＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた後、当該混合物をジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１８時間攪拌した。反応が終わった混合物に水を加え、当該混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した後、当該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、以下に示すように白色個体の化合物１−３ａ（１８８．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
ＮＭＲを用いて行った化合物１−３ａの同定結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝９．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）、０．２１（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝９．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）、０．２１（ｓ，６Ｈ）。
３．化合物１−４ａの合成
アルゴン雰囲気下、ＢＨ３ｃｏｍｐｌｅｘ（０．９Ｍ ＴＨＦ溶液、０．８ｍＬ）に、氷浴下で化合物１−３ａ（１９３．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）を加え、当該混合物を７５℃で２０時間攪拌した。放冷後、反応が終わった混合物に水を加え、当該混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、当該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、以下に示すように白色個体の化合物１−４ａ（１２６．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
アルゴン雰囲気下、ＢＨ３ｃｏｍｐｌｅｘ（０．９Ｍ ＴＨＦ溶液、０．８ｍＬ）に、氷浴下で化合物１−３ａ（１９３．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）を加え、当該混合物を７５℃で２０時間攪拌した。放冷後、反応が終わった混合物に水を加え、当該混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、当該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、以下に示すように白色個体の化合物１−４ａ（１２６．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
化合物１−４ａのＮＭＲによる同定結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６６（ｄｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）、０．１９（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６６（ｄｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）、０．１９（ｓ，６Ｈ）。
４．化合物１−５ａの合成
化合物１−４ａ（１２６．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）に、トリエチルアミン（６２．０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、更に、氷浴下でクロロアセチルクロリド（３５．０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、当該混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が終わった混合物に水を加え、当該混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、当該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、以下に示すように白色個体の化合物１−５ａ（１２０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
化合物１−４ａ（１２６．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）に、トリエチルアミン（６２．０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、更に、氷浴下でクロロアセチルクロリド（３５．０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、当該混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が終わった混合物に水を加え、当該混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、当該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、以下に示すように白色個体の化合物１−５ａ（１２０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
化合物１−５ａのＮＭＲによる同定結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，２Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）、０．２２（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，２Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）、０．２２（ｓ，６Ｈ）。
５．化合物１−６ａの合成
化合物１−５ａ（２０１．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（２：１、３．０ｍＬ）に、酢酸（５２．０μＬ、０．９ｍｍｏｌ)を加え、更に、氷浴下で１Ｍ ＴＢＡＦ ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、当該混合物を同温で３時間攪拌した。反応が終わった混合物に水を加え、当該混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、当該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、更に、精製物をクロロホルムで洗浄し、以下に示すように白色個体の化合物１−６ａ(８５．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
化合物１−５ａ（２０１．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（２：１、３．０ｍＬ）に、酢酸（５２．０μＬ、０．９ｍｍｏｌ)を加え、更に、氷浴下で１Ｍ ＴＢＡＦ ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、当該混合物を同温で３時間攪拌した。反応が終わった混合物に水を加え、当該混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、当該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、更に、精製物をクロロホルムで洗浄し、以下に示すように白色個体の化合物１−６ａ(８５．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
化合物１−６ａのＮＭＲによる同定結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，２Ｈ）。
［２：式（１）で表される化合物］
式（１）で表される化合物の合成方法の概略を以下に示す。また、各合成ステップの詳細についても、後述する。
式（１）で表される化合物の合成方法の概略を以下に示す。また、各合成ステップの詳細についても、後述する。
化合物１−２ｂは市販品を用いた（商品名 ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール、富士フィルム和光純薬株式会社製）。
１．化合物１−２ｃ、および、化合物１−２ｄの合成
４−アミノ（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−フェノール（４８０．７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５２１．１ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）との混合物にＤＭＦ（１０．０ｍＬ）を加え、更に、２−フルオロエチルトシラート（５１２．０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、当該混合物を５０℃で２４時間攪拌した。当該混合物を放冷した後、当該混合物に水を加え、当該混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液、および飽和食塩水で洗浄した後、当該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、更に、精製物を酢酸エチルで洗浄し、以下に示す白色粉末の化合物１−２ｃ（２８０．６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、４７％）を得た。
４−アミノ（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−フェノール（４８０．７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５２１．１ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）との混合物にＤＭＦ（１０．０ｍＬ）を加え、更に、２−フルオロエチルトシラート（５１２．０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、当該混合物を５０℃で２４時間攪拌した。当該混合物を放冷した後、当該混合物に水を加え、当該混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液、および飽和食塩水で洗浄した後、当該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、更に、精製物を酢酸エチルで洗浄し、以下に示す白色粉末の化合物１−２ｃ（２８０．６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、４７％）を得た。
また、４−アミノ（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−フェノールと３−フルオロプロピルトシラートとを用いて同様の操作を行うことで、以下に示すように黄色粉末の化合物１−２ｄ（１０３．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、４１％）を得た。
化合物１−２ｃ、および、化合物１−２ｄのＮＭＲによる同定結果を以下に示す。
化合物１−２ｃ
化合物１−２ｄ
２．化合物１−３ｂ〜６ｂ、化合物１−３ｃ〜６ｃ、化合物１−３ｄ〜６ｄの合成
化合物１−３ｂ〜６ｂ、化合物１−３ｃ〜６ｃ、および、化合物１−３ｄ〜６ｄの合成については、化合物１−３ａ〜６ａと同様の方法で合成した。合成方法の詳細については省略し、以下では、各物質のＮＭＲによる同定結果を示す。
化合物１−３ｂ〜６ｂ、化合物１−３ｃ〜６ｃ、および、化合物１−３ｄ〜６ｄの合成については、化合物１−３ａ〜６ａと同様の方法で合成した。合成方法の詳細については省略し、以下では、各物質のＮＭＲによる同定結果を示す。
化合物１−３ｂ（白色結晶、９７％ ｙｉｅｌｄ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．８４（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｔｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物１−３ｃ（白色粉末）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．１１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．８３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物１−３ｄ（黄色固体、５７％ ｙｉｅｌｄ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物１−４ｂ
化合物１−４ｂと不純物との単離が不可であったため、化合物１−４ｂと不純物との混合物を、化合物１−４ｂとして次の反応に用いた。
化合物１−４ｂと不純物との単離が不可であったため、化合物１−４ｂと不純物との混合物を、化合物１−４ｂとして次の反応に用いた。
化合物１−４ｃ（３０％ ｙｉｅｌｄ（２ｓｔｅｐｓ））
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７３（ｄｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｄｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物１−４ｄ（５４％ ｙｉｅｌｄ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７２（ｄｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物１−６ｂ（白色個体、３５％ ｙｉｅｌｄ（２ｓｔｅｐｓ））
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８７−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，２Ｈ）。
化合物１−６ｃ（白色個体、９４％ ｙｉｅｌｄ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．８３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｔ,Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，２Ｈ）。
化合物１−６ｄ（白色固体、３７％ ｙｉｅｌｄ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．７３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
［３：１１Ｃ核を有する、式（１）で表される化合物］
１１Ｃ核は、住友重機械工業社製サイクロトロンＣＹＰＲＩＳ ＨＭ−１２Ｓ を使用し、１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃの核反応（電流値５μＡ、照射時間５２分）によって製造した。[１１Ｃ]ヨウ化メチルは、専用の標識用合成装置（住友重機械工業株式会社製）を用いて、11ＣＯ２ガスを出発物質として第一反応容器で１１ＣＯ２→１１ＣＨ３ＯＨ→１１ＣＨ３Ｉの順に変換して合成した。
１１Ｃ核は、住友重機械工業社製サイクロトロンＣＹＰＲＩＳ ＨＭ−１２Ｓ を使用し、１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃの核反応（電流値５μＡ、照射時間５２分）によって製造した。[１１Ｃ]ヨウ化メチルは、専用の標識用合成装置（住友重機械工業株式会社製）を用いて、11ＣＯ２ガスを出発物質として第一反応容器で１１ＣＯ２→１１ＣＨ３ＯＨ→１１ＣＨ３Ｉの順に変換して合成した。
合成した１１ＣＨ３Ｉは、２００℃に加熱したＡｇＯＴｆに通すことによって、１１ＣＨ３ＯＴｆに変換した。第二反応容器にあらかじめフェノール前駆体（１．３６ｍｇ、４．０μｍｏｌ）と、１Ｍ ＮａＯＨ（５．０μＬ、５．０μｍｏｌ）と、ａｃｅｔｏｎｅ（４００μＬ）とを用意しておき、そこへ合成した１１ＣＨ３ＯＴｆを移送した。続いて、第二反応容器内の温度を室温にして、１分間、第二反応容器内の混合物を反応させた。
反応後、ＨＰＬＣで上記混合物を精製した。図１に、１１Ｃ核を有する式（１）で表される化合物の分取ＨＰＬＣチャートを示す。ＨＰＬＣによる分取条件は、カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５−Ｃ１８ ＡＲ−ＩＩ １０×２０ｍｍ、１０×２５０ｍｍ、展開溶媒：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５５：４５、流速：６．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：１６．１ｍｉｎ、検出：ＵＶ ２５４ｎｍ、ＲＩであった。また、１１Ｃ核を有する式（１）で表される化合物の分析ＨＰＬＣチャートを図２に示す。ＨＰＬＣによる分析条件は、カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５−Ｃ１８ ＭＳ−ＩＩ ４．６×１５０ｍｍ、展開溶媒：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝６０：４０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：６．５ｍｉｎ、検出：ＵＶ２５４ｎｍ、ＲＩであった。
分取した溶液をエバポレーターで濃縮した後、生体へ投与するための溶液に溶解し、当該溶液をメンブレンフィルターに通し、１１Ｃ核を有する式（１）で表される化合物（２２５０ＭＢｑ、５４ＧＢｑ／μｍｏｌ）をバイアルに回収した。
［４：式（２）で表される化合物の前駆体（フェノール前駆体）、および、式（２）で表される化合物］
式（２）で表される化合物の前駆体（フェノール前駆体）、および、式（２）で表される化合物は、基本的に、J. Med. Chem., 2014, 57, 5129−5140に記載の方法にしたがって合成した。具体的に、以下に示す方法にしたがて、式（２）で表される化合物の前駆体（フェノール前駆体）、および、式（２）で表される化合物を合成した。以下、具体的な方法について説明する。
式（２）で表される化合物の前駆体（フェノール前駆体）、および、式（２）で表される化合物は、基本的に、J. Med. Chem., 2014, 57, 5129−5140に記載の方法にしたがって合成した。具体的に、以下に示す方法にしたがて、式（２）で表される化合物の前駆体（フェノール前駆体）、および、式（２）で表される化合物を合成した。以下、具体的な方法について説明する。
化合物１（６２０ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、氷浴下にて、ＮＢＳ（８００ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を加えた。その後、当該混合物を室温で２０時間撹拌した。反応が終わった混合物を濃縮し、当該混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、当該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、以下に示すように化合物２（９００ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
化合物２（９００ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を−７８℃に冷却し、当該ジクロロメタン溶液に、亜硝酸ｔ−ブチル（５９５μＬ、５．００ｍｍｏｌ）、および、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（７７２μＬ、６．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、当該混合物を、−７８℃で３時間、次いで、室温で１５時間、撹拌した。当該混合物に、更に１８−ｃｒｏｗｎ−６（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、および、酢酸カリウム（８１８ｍｇ、８．３４ｍｍｏｌ）加え、当該混合物を室温で５時間撹拌した。反応が終わった混合物をセライトでろ過した後、ろ液を濃縮した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、以下に示すように化合物３（４２７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、３７％）を得た。
化合物３（４２７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム溶液（１０ｍＬ）に、ｐ−トルエンスルホン酸（３０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、および、３，４−ｄｉｈｉｄｏｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ（２８０μＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。その後、当該混合物を室温で２１時間撹拌した。反応が終わった混合物を濃縮し、当該混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、当該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、以下に示すように化合物４（５６８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を得た。
化合物４（１．７９ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ｄｉｏｘａｎｅ/Ｈ２Ｏ溶液（５：１、１２ｍＬ）に、２−（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅｂｏｒｏｎｉｃａｃｉｄ（１．１５ｇ、６．０５ ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム(１．８７ｇ、５．７５ｍｍｏｌ)、および、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。その後、当該混合物を、マイクロウェーブ合成装置を用いて、３時間、１３０℃にて加熱した。反応が終わった混合物に水を加え、当該混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、当該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、以下に示すように黄色粉体として化合物５（１．７５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、２０％）を得た。
化合物５（４８２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（１０ｍＬ）に、６Ｍ 塩酸（３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、当該混合物を室温で２０時間撹拌した。反応が終わった混合物を濃縮し、当該混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液、および、飽和食塩水で洗浄した後、当該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、以下に示すように化合物８（３４４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
化合物５（８６７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ溶液（４ｍＬ）に、１−Ｄｏｄｅｃａｎｅｔｈｉｏｌ（８０７μＬ、３．４５ｍｍｏｌ）、および、水酸化ナトリウム（２７６ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、当該混合物を１３０℃で２１時間撹拌した。反応が終わった混合物を酢酸エチルで抽出た。得られた有機層をクエン酸水溶液、および、飽和食塩水で洗浄した後、当該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、以下に示すように化合物６（８２５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
化合物６（２４８ｍｇ、０．６８４ ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（１０ｍＬ）に、６Ｍ 塩酸（３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、当該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が終わった混合物を濃縮し、当該混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液、および、飽和食塩水で洗浄した後、当該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、以下に示すように化合物７（１８７ｍｇ、０．６７３ ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
［５：１１Ｃ核を有する、式（２）で表される化合物］
１１Ｃ核は、住友重機械工業社製サイクロトロンＣＹＰＲＩＳ ＨＭ−１２Ｓを使用し、１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃの核反応（電流値５０μＡ、照射時間５４分）によって製造した。[１１Ｃ]ヨウ化メチルは、専用の標識用合成装置（住友重機械工業株式会社製）を用いて、１１ＣＯ２ガスを出発物質として第一反応容器で１１ＣＯ２→１１ＣＨ３ＯＨ→１１ＣＨ３Ｉの順に変換して合成した。
１１Ｃ核は、住友重機械工業社製サイクロトロンＣＹＰＲＩＳ ＨＭ−１２Ｓを使用し、１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃの核反応（電流値５０μＡ、照射時間５４分）によって製造した。[１１Ｃ]ヨウ化メチルは、専用の標識用合成装置（住友重機械工業株式会社製）を用いて、１１ＣＯ２ガスを出発物質として第一反応容器で１１ＣＯ２→１１ＣＨ３ＯＨ→１１ＣＨ３Ｉの順に変換して合成した。
第二反応容器にあらかじめフェノール前駆体（１．１４ｍｇ、４．０μｍｏｌ）と、１Ｍ ＮａＯＨ（４．１μＬ、４．１μｍｏｌ）と、ＤＭＦ（４５０μＬ）とを用意しておき、第一反応器で合成された１１ＣＨ３Ｉを蒸留して、第二反応容器へ移送した。続いて、第二反応容器内の温度を９０℃にして、４分間、第二反応容器内の混合物を反応させた。
反応後、第二反応容器を室温にまで冷却し、ＨＰＬＣで上記混合物を精製した。図４に、１１Ｃ核を有する式（２）で表される化合物の分取ＨＰＬＣチャートを示す。ＨＰＬＣによる分取条件は、カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５−Ｃ１８ ＭＳ−ＩＩ １０×２０ｍｍ、１０×２５０ｍｍ、展開溶媒：ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ=５０:５０、流速：６．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：１１．３ｍｉｎ、検出：ＵＶ２５４ｎｍ、ＲＩであった。また、図５に、１１Ｃ核を有する式（２）で表される化合物の分析ＨＰＬＣチャートを示す。ＨＰＬＣによる分析条件は、カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５−Ｃ１８ ＡＲ−ＩＩ ４．６×１５０ｍｍ、展開溶媒：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５５：４５、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：５．２ｍｉｎ、検出：ＵＶ ２５４ｎｍ、ＲＩであった。
分取した溶液をエバポレーターで濃縮した後、生体へ投与するための溶液に溶解し、当該溶液をメンブレンフィルターに通し、１１Ｃ核を有する式（２）で表される化合物（４４３０ＭＢｑ、８２．６ＧＢｑ／μｍｏｌ）をバイアルに回収した。
［６：ＰＥＴ撮像］
１１Ｃ核を有する式（１）で表される化合物のＰＥＴ撮像には、８〜９週齢、体重約２９０ｇのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。一方、１１Ｃ核を有する式（２）で表される化合物のＰＥＴ撮像には、８〜９週齢、体重約３００ｇのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。
１１Ｃ核を有する式（１）で表される化合物のＰＥＴ撮像には、８〜９週齢、体重約２９０ｇのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。一方、１１Ｃ核を有する式（２）で表される化合物のＰＥＴ撮像には、８〜９週齢、体重約３００ｇのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。
スキャン開始の３０分前に、１．５％イソフルラン麻酔下（１．５％ ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ，ｎｉｔｒｏｕｓ ｏｘｉｄｅ／ｏｘｙｇｅｎ（７：３））でラットの尾静脈にルートを留置し、当該ラットを、小動物用のＰＥＴ ｓｃａｎｎｅｒ（microPET Focus-220; Siemens）ベッド上に伏臥位にて静置した。ラットの体温は、ラットの直腸に挿入した温度プローブと、当該温度プローブに連結したヒートパッドとによって、約３７度に維持した。
スキャン開始と同時に、尾静脈ルートから、１１Ｃ核を有する式（１）で表される化合物（約１００ＭＢｑ／０．２ｍＬ）、または、１１Ｃ核を有する式（２）で表される化合物（約１００ＭＢｑ／０．２ｍＬ）をボーラス投与し、６０分間のエミッションデータを３次元リストモードで収集した。頭部スキャンにおいては、６×１０ｓ、６×３０ｓ、１１×６０ｓ、１５×１８０ｓのダイナミクサイノグラムに分割して、エミッションデータを収集した。全身スキャンにおいては、１パス１８０ｓの連続ベッド移動方式で、撮像を行った。
standard 2-dimensional filtered backprojection （FBP）アルゴリズムにしたがって、収集したエミッションデータを用いて画像を再構築し、当該画像を、ＰＭＯＤ（version 3.7）を用いて解析した。
〔試験１．ＴＲＰＡ１に対するアゴニスト活性の評価試験〕
合成した化合物のＴＲＰＡ１に対するアゴニスト活性を調べるために、マウス由来 ＴＲＰＡ１チャネル（ｍＴＲＰＡ１）を一過的に発現したＨＥＫ２９３細胞（ヒト胎児腎由来細胞）を用いたカルシウムアッセイを行った。
合成した化合物のＴＲＰＡ１に対するアゴニスト活性を調べるために、マウス由来 ＴＲＰＡ１チャネル（ｍＴＲＰＡ１）を一過的に発現したＨＥＫ２９３細胞（ヒト胎児腎由来細胞）を用いたカルシウムアッセイを行った。
まず、ＨＥＫ２９３細胞にｍＴＲＰＡ１をコードする遺伝子をリポフェクション法で導入し、細胞膜にｍＴＲＰＡ１を発現させた。具体的には、ｍＴＲＰＡ１をコードする遺伝子が挿入されたプラスミドＤＮＡ（ｐＣＩ−ｎｅｏ（ｐｒｏｍｅｇａ社））を、リポフェクション剤を用いてＨＥＫ２９３細胞へ導入した後、当該ＨＥＫ２９３細胞を３７℃で２４〜４８時間培養した。
次いで、ｍＴＲＰＡ１を発現しているＨＥＫ２９３細胞における、カルシウムイオンの濃度変化の測定を行った。具体的には、トリプシンを用いてＨＥＫ２９３細胞を培養用プレートから剥がし、当該ＨＥＫ２９３細胞をカバーガラス上に撒き直した後、再び３７℃で３時間培養した。培地にカルシウム指示薬（Ｆｕｒａ−２ ＡＭ）を加え、ＨＥＫ２９３細胞を３０分間３７℃で培養し、当該細胞にカルシウム指示薬を取り込ませた。細胞外溶液としては、Ｃａ２＋含有溶液を用意した。Ｃａ２＋含有溶液の具体的な組成は、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１３２ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ グルコース、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）であった。
カルシウム指示薬を取り込ませたＨＥＫ２９３細胞をＣａ２＋含有溶液に入れた後、カルシウム指示薬の蛍光強度（５１０ｎｍ）を、ＡＲＧＵＳ ＣＡ−２０（Hamamatsu Photonics社）を用いて経時的に測定した。具体的には、以下の操作１〜３を行った：
操作１：試験開始時（０分）に、Ｃａ２＋含有溶液に、カルシウム指示薬を取り込ませたＨＥＫ２９３細胞を入れた；
操作２：２分後、Ｃａ２＋含有溶液に、試験対象の化合物（ＲＬＣ−ＴＡ１００２、ＲＬＣ−ＴＡ１００３、または、ＲＬＣ−ＴＡ１００４）を添加した；
操作３：１０分後に、蛍光強度の測定を終了した。
操作１：試験開始時（０分）に、Ｃａ２＋含有溶液に、カルシウム指示薬を取り込ませたＨＥＫ２９３細胞を入れた；
操作２：２分後、Ｃａ２＋含有溶液に、試験対象の化合物（ＲＬＣ−ＴＡ１００２、ＲＬＣ−ＴＡ１００３、または、ＲＬＣ−ＴＡ１００４）を添加した；
操作３：１０分後に、蛍光強度の測定を終了した。
Ｃａ２＋含有溶液中の化合物の量は、０．０１μＭ、０．１μＭ、１．０μＭ、１０．０μＭ、または、１００．０μＭとした。また、Ｃａ２＋含有溶液中に、化合物に代えて０．１％のＤＭＳＯを含むものを用意し、これをコントロールとした。解析においては、個々の細胞において、測定開始２分後から１０分後における最大応答値から、測定開始０から１分後までの平均値を差し引いた値を、応答変化値（ΔRatio）として計算した。２０個以上の細胞より応答変化値を計算し、これらの応答変化値の平均値を、試験結果として用いた。
図３に、試験結果（濃度−応答曲線）を示す。ｍＴＲＰＡ１に対するアゴニスト活性（ＥＣ５０）は、化合物１−６ｂ（ＲＬＣ−ＴＡ１００２）、化合物１−６ｃ（ＲＬＣ−ＴＡ１００３）、化合物１−６ｄ（ＲＬＣ−ＴＡ１００４）の各々について、１４１ｎＭ、３３５ｎＭ、４７５ｎＭであった。したがって、本発明の化合物（特に、式（１）で表される化合物、またはその塩）はＴＲＰＡ１に対するアゴニスト活性を持つことが分かった。
〔試験２．１１Ｃ核を有する式（１）で表される化合物を用いたＰＥＴイメージング〕
１１Ｃ核を有する式（１）で表される化合物（化合物の具体的な構造は、図６参照）をラットに投与し、当該ラットのＰＥＴイメージングのデータを取得した。
１１Ｃ核を有する式（１）で表される化合物（化合物の具体的な構造は、図６参照）をラットに投与し、当該ラットのＰＥＴイメージングのデータを取得した。
図６に、１１Ｃ核を有する式（１）で表される化合物を用いたＰＥＴイメージングの結果である、ラットの全身のスキャン画像を示す。なお、当該ＰＥＴイメージングの詳細な条件は、投与時比放射能：１８．５ＧＢｑ／μｍｏｌ、投与放射能：８７．９ＭＢｑ、投与化合物量：４．８ｎｍｏｌ、使用動物：雄ＳＤラット、９週齢、２８６．１ｇ、であった。
図６より、式（１）で表される化合物およびその塩に関して、ラットの肺への特徴的な集積が観察された。これにより、肺内で発現しているＴＲＰＡ１がイメージングされたことが明らかになった。なお、肺内で発現しているＴＲＰＡ１は、酸素センサーとして機能していると考え得る。
図７に、同じラットの頭部のスキャン画像を示す。なお、当該ＰＥＴイメージングの詳細な条件は、投与時比放射能：４４．０ＧＢｑ／μｍｏｌ、投与放射能：９４．８ＭＢｑ、投与化合物量：２．４ｎｍｏｌ、使用動物：雄ＳＤラット、９週齢、３１２．１ｇ、であった。
図７より、式（１）で表される化合物およびその塩に関して、ラットの脳への特徴的な集積と、脳内の部位によって集積の度合いに差があることと、が観測された。これにより、脳内で発現しているＴＲＰＡ１がイメージングされたことが明らかになった。また、式（１）で表される化合物およびその塩は、脳内の特定領域を脳内の他の領域と区別しながらイメージングする際に特に有用であることが明らかになった。
〔試験３．１１Ｃ核を有する式（２）で表される化合物を用いたＰＥＴイメージング〕
１１Ｃ核を有する式（２）で表される化合物（化合物の具体的な構造は、図８参照）をラットに投与し、当該ラットのＰＥＴイメージングのデータを取得した。
１１Ｃ核を有する式（２）で表される化合物（化合物の具体的な構造は、図８参照）をラットに投与し、当該ラットのＰＥＴイメージングのデータを取得した。
図８に、１１Ｃ核を有する式（２）で表される化合物を用いたＰＥＴイメージングの結果である、ラット全身のスキャン画像を示す。なお、当該ＰＥＴイメージングの詳細な条件は、投与時比放射能：６６．５ＧＢｑ／μｍｏｌ、投与放射能：９６．７ＭＢｑ、投与化合物量：１．５ｎｍｏｌ、使用動物：雄ＳＤラット、９週齢、２９４．３ｇ、であった。
図８より、式（２）で表される化合物およびその塩に関して、ラットの体表面への特徴的な集積が観測された。これにより、体表面で発現しているＴＲＰＡ１がイメージングされたことが明らかになった。
図９に、同じラットの頭部のスキャン画像を示す。なお、当該ＰＥＴイメージングの詳細な条件は、投与時比放射能：６７．９ＧＢｑ／μｍｏｌ、投与放射能：９７．２ＭＢｑ、投与化合物量：１．４ｎｍｏｌ、使用動物：雄ＳＤラット、９週齢、２９３．６ｇ、であった。
図９より、式（２）で表される化合物およびその塩に関して、ラットの脳への特徴的な集積が観測された。これにより、脳内で発現しているＴＲＰＡ１がイメージングされたことが明らかになった。また、式（２）で表される化合物およびその塩は、短時間で脳内にインプットされた後、速やかに脳から排出されることが明らかになった。
本発明は、ＴＲＰＡ１に特異的なバイオイメージング剤として好適に利用することができる。
Claims (6)
- 下記式（１）または式（２）で表される化合物、またはその塩。
（式（１）中、Ｒ１は、放射性同位体を有する置換基である。）
（式（２）中、Ｒ２は、放射性同位体を有する置換基である。） - Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、ハロゲンの放射性同位体、放射性同位体を有するアルキル基、放射性同位体で置換されたアルキル基、放射性同位体を有するアルコキシ基、および、放射性同位体で置換されたアルコキシ基からなる群から選択される置換基である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
- 請求項１または２に記載の化合物またはその塩を有効成分として含んでいる、バイオイメージング剤。
- ＴＲＰＡ１をイメージングするためのものである、請求項３に記載のバイオイメージング剤。
- ＰＥＴイメージング、または、ＴＲＰＡ１の発現量に影響を及ぼす病態の評価に使用されるものである、請求項３または４に記載のバイオイメージング剤。
- 下記式（１）または一般式（２）で表される化合物、またはその塩を備えている、バイオイメージングキット。
（式（１）中、Ｒ１は、放射性同位体を有する置換基である。）
（式（２）中、Ｒ２は、放射性同位体を有する置換基である。）
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