JP2021046422A - Hiv阻害剤化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、2017年2月6日に出願された、米国仮特許出願第62/455,348号の優先権の利益を主張する。この出願の内容は、本明細書中に参考として援用される。
本開示は、レトロウイルス科ウイルス感染(HIVウイルスにより引き起こされる感染が挙げられる)の処置において使用するための、新規化合物に関する。本開示はまた、その調製のための中間体、およびこれらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染および関連する疾患は、世界中の主要な公衆衛生問題である。ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV−1)は、ウイルス複製のために必要とされる3つの酵素、すなわち、逆トランスクリプターゼ、プロテアーゼ、およびインテグラーゼをコードする。数種のプロテアーゼ阻害剤(PI)が、現在、AIDSまたはHIVにおける使用に関して認可されている。しかし、多くのPI阻害剤は、肝代謝の速い速度に悩まされており、これは、ブースターとの共投与またはより頻繁な投薬を必要とし得る。さらに、ウイルス抵抗性が、依然として問題である。従って、HIVの複製を阻害する新規薬剤が必要とされている。
本開示は、HIV感染の処置のための化合物および方法を提供する。従って、1つの実施形態において、本発明は、式Iの化合物:
R1は、N、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10
員の複素環、またはN、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールであり、ここでこの5員〜10員の複素環または5員〜10員のヘテロアリールは、1個〜5個のRa基で必要に応じて置換されており;
R2およびR3は各々独立して、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、O−R2A、C1〜2アルキル−O−R2A、N−(R3A)2、またはC1〜2アルキル−N−(R3A)2であり、
ここで各R2Aは独立して、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する4員〜10員のヘテロシクリルであり、
ここで各R3Aは独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはCOO(Re)であり、
そして各C3〜6シクロアルキルまたは4員〜10員のヘテロシクリルは、1個〜3個のRf基によって必要に応じて置換されており、ここで各Rfは独立して、C1〜2アルキルまたはハロゲンであり;
R4は、水素、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、またはC1〜4ハロアルコキシであり;
R7は、水素、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、またはC1〜4ハロアルコキシであり;
R5、R6、R8、およびR9は各々独立して、水素、ハロ、C1〜2アルキル、C1〜2ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり;
そしてR4、R5およびR6のうちの2個もしくはそれより多く、またはR7、R8、およびR9のうちの2個もしくはそれより多くは、必要に応じて一緒になって、1個またはそれより多くのC3〜6シクロアルキル基を形成し、このC3〜6シクロアルキル基は、ハロゲン、C1〜2アルキル、およびC1〜2ハロアルキルから選択される1個〜4個の基で必要に応じて置換されており;
各R10は独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり;
nは、0〜4であり;
各Raは独立して、ハロゲン、C1〜4アルキル、ヒドロキシルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個〜2個の基を有するC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、N、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有しRa1で必要に応じて置換された4員〜10員のヘテロシクリル、またはO−R3Bであり、
ここでR3Bは、Ra1で必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、またはRa1で必要に応じて置換されたN、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する4員〜10員のヘテロシクリルであり、
ここで各Ra1は独立して、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜8員のヘテロシクリルであり;
Aは、エチニルまたは結合であり;
X1は、6員〜10員のアリール、またはN、O、およびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールであり、ここで6員〜10員のアリールまたは5員〜10員のヘテロアリールの各々は、1個〜4個のRb基で必要に応じて置換されており;
X2は、水素、またはN、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する4員〜10員のヘテロシクリルであり、ここでこの4員〜10員のヘテロシクリルは、1個のR11で必要に応じて置換されており、そして1個〜5個のRb基で必要に応じて置換されており;
R11は、C=O(Rc)、CH2(Rd)、S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、S(O)1〜2C3〜6シクロアルキル、N、O、およびSから選択される1個〜5個の
ヘテロ原子を有する4員〜10員のヘテロシクリル、またはN、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜9員のヘテロアリールであり、ここで4員〜10員のヘテロシクリルまたは5員〜9員のヘテロアリールの各々は、1個〜5個のRb基で必要に応じて置換されており;
各Rbは独立して、ハロゲン、オキソ、C1〜4アルキル、ヒドロキシルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個〜2個の基を有するC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、またはCOO(Re)であり;
Rcは、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、N(Re)2、C3〜6シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜6員のヘテロシクリルであり、ここでこのC3〜6シクロアルキルおよびこの4員〜6員のヘテロシクリルは、1個〜5個のRb基によって必要に応じて置換されており;
Rdは、COO(Re)、N(Re)2、C3〜6シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜6員のヘテロシクリルであり、ここでこのC3〜6シクロアルキルおよびこの4員〜6員のヘテロシクリルは、1個〜5個のRb基によって必要に応じて置換されており;
各R12は、C1〜2アルキル、ハロ、−OC1〜2アルキル、またはシアノであり;
各pは、0〜4であり;
そして各Reは独立して、水素またはC1〜4アルキルである。
下記は、本願全体で使用される略語および頭字語の列挙である:
略語 意味
℃ セ氏の度
ATP アデノシン−5’−三リン酸
AcOH 酢酸
d 二重線
dd 二重線の二重線
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EGTA エチレングリコール四酢酸
ETOAC 酢酸エチル
equiv/eq 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化
Ac アセテート
Et エチル
g グラム
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
hERG ヒトEther−a−go−go関連遺伝子
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
h/hr 時間
Hz ヘルツ
IC50 最大阻害濃度の半分
J 結合定数
Kg キログラム
M モル濃度
m 多重線
m/z 質量電荷比
M+ 質量ピーク
M+H 質量ピーク+水素
Me メチル
MeOH メチルアルコール/メタノール
mg ミリグラム
MHz メガヘルツ
min/m 分
ml/mL ミリリットル
mM ミリモル濃度
mmol ミリモル
MS 質量分析
mw マイクロ波
N 規定
mol モル
NMP N−メチルピロリジノン
NMR 核磁気共鳴
Ph フェニル
ppm パーツパーミリオン
prep 分取
Rf 保持因子
RP 逆相
RT/rt 室温
s 秒
s 一重線
t 三重線
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
WT 野生型
δ 化学シフト
μg マイクログラム
μL/μl マイクロリットル
μM マイクロモル濃度
μm マイクロメートル
μmol マイクロモル。
6個〜20個の炭素原子、6個〜14個の炭素原子、または6個〜12個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを包含する。アリールはまた、約9個〜20個の炭素原子を有する縮合した複数環の系(例えば、2個、3個または4個の環を含む環系)であって、少なくとも1個の環が芳香族であり、そして他の環は、芳香族であっても芳香族ではなくても(すなわち、炭素環)よい、環の系を包含する。このような縮合した複数環の系は、1個またはそれより多く(例えば、1個、2個または3個)のオキソ基で、この縮合した複数環の系の任意の炭素環部分において、必要に応じて置換されている。この縮合した複数環の系の環は、原子価の要件により許容される場合、縮合、スピロまたは橋架けの結合を介して、互いに接続され得る。特定の原子範囲の員の数のアリール(例えば、6〜10員のアリール)が参照される場合、この原子範囲は、そのアリールの全環原子についてであることもまた理解されるべきである。例えば、6員アリールはフェニルを含み、そして10員アリールはナフチルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフチルを含む。アリール基としては、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、シクロペンタジエニル陰イオン、ナフタレン、フルオランテン、フルオレン、インダン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、およびピレンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、およびアントラセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
酸素に結合している、1個〜4個の炭素のアルキル基を有する部分をいう。「ハロアルコキシ」または「ハロアルコキシル」とは、式−O−ハロアルキルの部分をいい、ここでこのハロアルキル部分は、上で定義されたとおりである。例えば、C1〜4アルコキシとは、酸素に結合している、1個〜4個の炭素のハロアルキル基を有する部分をいう。
オピラン1,1−ジオキシド、キヌクリジン、N−ブロモピロリジン、およびN−クロロピペリジンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。複素環としては、スピロ環、例えば、アザまたはオキソ−スピロヘプタンなどが挙げられる。ヘテロシクリル基はまた、1個またはそれより多くの二重結合を含むが、完全には芳香族ではない環系である、部分不飽和の環系(1個の芳香環および1個の非芳香環を有する縮合環系が挙げられる)を包含する。例としては、ジヒドロキノリン(例えば3,4−ジヒドロキノリン)、ジヒドロイソキノリン(例えば1,2−ジヒドロイソキノリン)、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾールなど、インドリン、イソインドリン、イソインドロン(例えば、イソインドリン−1−オン)、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、およびスピロ[シクロプロパン−1,1’−イソインドリン]−3’−オンなどが挙げられる。複素環のさらなる例としては、例えば、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、およびヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジニルが挙げられる。
る。光学的に活性である(R)−および(S)−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術を使用して分割され得る。化合物が二重結合を含む場合、その置換基は、EまたはZの立体配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、このシクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−の立体配置を有し得る。全ての互変異性形態もまた、包含されると意図される。本明細書中に記載される化合物が特定の立体化学を有すると表される程度まで、このような化合物は、同じ構造を共有するが異なる立体化学を有する、いくらかの検出可能または検出不可能なレベルの化合物を含み得ることが、当業者によって理解される。
of Pharmacy,R.Hendrickson編,第21版,Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia,PA,(2005),p.732,表38−5に見出され得、これらの両方が、本明細書中に参考として援用される。
Vウイルスと接触する危険がある個体であり得ることが理解される。さらに、予防は、疾患または障害の病発に対する完全な保護を生じないかもしれないことが理解される。いくつかの例において、予防は、疾患または障害を発症する危険性を減少させることを含む。危険性の減少は、疾患または障害の発症の危険性の完全な排除をもたらさないかもしれない。
射断層撮影法(PET)研究において有用であり得る。式(Ia)または(Ib)の、同位体標識された化合物は、一般に、当業者に公知である従来の技術によって、または以下に記載されるような実施例に記載されるプロセスと類似のプロセスによって、適切に同位体標識された試薬を、以前に採用されていた非標識試薬の代わりに使用して、調製され得る。
特定の実施形態において、式I:
R1は、N、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員の複素環、またはN、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールであり、ここでこの5員〜10員の複素環または5員〜10員のヘテロアリールは、1個〜5個のRa基で必要に応じて置換されており;
R2およびR3は各々独立して、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、O−R2A、C1〜2アルキル−O−R2A、N−(R3A)2、またはC1〜2アルキル−N−(R3A)2であり、
ここで各R2Aは独立して、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する4員〜10員のヘテロシクリルであり、
ここで各R3Aは独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはCOO(Re)であり、
そして各C3〜6シクロアルキルまたは4員〜10員のヘテロシクリルは、1個〜3個のRf基によって必要に応じて置換されており、ここで各Rfは独立して、C1〜2アルキルまたはハロゲンであり;
R4は、水素、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、またはC1〜4ハロアルコキシであり;
R7は、水素、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、またはC1〜4ハロアルコキシであり;
R5、R6、R8、およびR9は各々独立して、水素、ハロ、C1〜2アルキル、C1〜2ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり;
そしてR4、R5およびR6のうちの2個もしくはそれより多く、またはR7、R8、およびR9のうちの2個もしくはそれより多くは、必要に応じて一緒になって、1個またはそれより多くのC3〜6シクロアルキル基を形成し、このC3〜6シクロアルキル基は、ハロゲン、C1〜2アルキル、およびC1〜2ハロアルキルから選択される1個〜4個の基で必要に応じて置換されており;
各R10は独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり;
nは、0〜4であり;
各Raは独立して、ハロゲン、C1〜4アルキル、ヒドロキシルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個〜2個の基を有するC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、N、O、およびSから選択される1個〜
5個のヘテロ原子を有しRa1で必要に応じて置換された4員〜10員のヘテロシクリル、またはO−R3Bであり、
ここでR3Bは、Ra1で必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、またはRa1で必要に応じて置換されたN、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する4員〜10員のヘテロシクリルであり、
ここで各Ra1は独立して、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜8員のヘテロシクリルであり;
Aは、エチニルまたは結合であり;
X1は、6員〜10員のアリール、またはN、O、およびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールであり、ここで6員〜10員のアリールまたは5員〜10員のヘテロアリールの各々は、1個〜4個のRb基で必要に応じて置換されており;
X2は、水素、またはN、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する4員〜10員のヘテロシクリルであり、ここでこの4員〜10員のヘテロシクリルは、1個のR11で必要に応じて置換されており、そして1個〜5個のRb基で必要に応じて置換されており;
R11は、C=O(Rc)、CH2(Rd)、S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、S(O)1〜2C3〜6シクロアルキル、N、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する4員〜10員のヘテロシクリル、またはN、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜9員のヘテロアリールであり、ここで4員〜10員のヘテロシクリルまたは5員〜9員のヘテロアリールの各々は、1個〜5個のRb基で必要に応じて置換されており;
各Rbは独立して、ハロゲン、オキソ、C1〜4アルキル、ヒドロキシルおよびC1〜4アルコキシから選択される1個〜2個の基を有するC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、またはCOO(Re)であり;
Rcは、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、N(Re)2、C3〜6シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜6員のヘテロシクリルであり、ここでこのC3〜6シクロアルキルおよびこの4員〜6員のヘテロシクリルは、1個〜5個のRb基によって必要に応じて置換されており;
Rdは、COO(Re)、N(Re)2、C3〜6シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜6員のヘテロシクリルであり、ここでこのC3〜6シクロアルキルおよびこの4員〜6員のヘテロシクリルは、1個〜5個のRb基によって必要に応じて置換されており;
各R12は、C1〜2アルキル、ハロ、−OC1〜2アルキル、またはシアノであり;
各pは、0〜4であり;
そして各Reは独立して、水素またはC1〜4アルキルである。
5員〜6員のヘテロアリールは、1個〜3個のRa基で必要に応じて置換されている。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)または(Ie)の化合物の特定の実施形態において、R1は、N、O、およびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員の複素環であり、そして1個〜3個のRa基で必要に応じて置換されている。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)または(Ie)の化合物の特定の実施形態において、R1は:
〜4アルコキシから選択される1個〜2個の基を有するC1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルである。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)または(Ie)の化合物の特定の実施形態において、Raは:
a) RP1、RP2、RP3、およびRP4は、各々が水素であるか;
b) RP1とRP3とは一緒になって、−CH2−もしくは−CH2CH2−基を形成し、そしてRP2およびRP4は、各々が水素であるか;
c) RP2とRP4とは一緒になって、−CH2−もしくは−CH2CH2−基を形成し、そしてRP1およびRP3は、各々が水素である。
e) RP2とRP3とは一緒になって、−CH2−基を形成し、そしてRP1およびRP4は、各々が水素である。
RP1とRP3とは一緒になって、−CH2−もしくは−CH2CH2−基を形成し、そしてRP2およびRP4は、各々が水素であるか;または
RP2とRP4とは一緒になって、−CH2−もしくは−CH2CH2−基を形成し、そしてRP1およびRP3は、各々が水素である。
式(I)の化合物(式(Ia)〜(Ie)の化合物を含む)の薬学的組成物は、単一または複数の用量のいずれかで、類似の有用性を有する薬剤の認容される投与様式のいずれか(例えば、参考として援用される特許および特許出願に記載されるような、直腸、口腔、鼻内および経皮の投与、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、または含浸もしくはコーティングされたデバイス(例えば、ステントであり、例えば、動脈に挿入される円筒形ポリマー)を介するものが挙げられる)によって、投与され得る。
、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル(固体として、または液体媒体中)、軟膏剤(例えば、10重量%までの活性化合物を含有する)、軟および硬ゼラチンカプセル、滅菌注射溶液、ならびに滅菌包装された粉末の形態であり得る。
得る。
、このシリンジは使い捨てである。いくつかの実施形態において、このシリンジは再使用可能である。いくつかの実施形態において、このシリンジは、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を予め充填される。
V遺伝子療法、ならびにHIVワクチン、あるいはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この1種またはそれより多く(例えば、1種、2種、3種、もしくは4種;または1種もしくは2種;または1種〜3種;または1種〜4種)のさらなる治療剤は、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびHIVを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この1種またはそれより多くのさらなる治療剤は、薬物動態学的エンハンサーを含まない。
薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、その必要がある被験体は、HIVに感染したヒトである。特定の実施形態において、その必要がある被験体は、HIVに感染しているが、AIDSを発症していないヒトである。特定の実施形態において、その必要がある被験体は、AIDSを発症する危険がある被験体である。特定の実施形態において、その必要がある被験体は、HIVに感染しており、AIDSを発症したヒトである。
を処置または予防する方法において使用するための、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシル、およびヘミフマル酸テノホビルジソプロキシルからなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに第二のさらなる治療剤と組み合わせた、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、ここで第二のさらなる治療剤はエムトリシタビンである。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、1種またはそれより多くのさらなる治療剤と一緒に投与される。本明細書中に開示される化合物と、1種またはそれより多くのさらなる治療剤との共投与とは、一般に、治療有効量の本明細書中に開示される化合物および1種またはそれより多くのさらなる治療剤の両方が患者の体内に存在するような、治療有効量の本明細書中に開示される化合物および1種またはそれより多くのさらなる治療剤の同時または逐次的な投与をいう。逐次的に投与される場合、この組み合わせ物は、2回またはそれより多くの投与で投与され得る。
ラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびそれらの組み合わせ等、HIVを処置するための別の活性成分を含有することができる。
上記実施形態において、さらなる治療剤は、抗HIV剤であり得る。HIVプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟阻害剤、潜伏逆転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL−13アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量化アンタゴニスト、HIV−1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV−1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−3(MLK−3)阻害剤、HIV−1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK−9阻害剤、樹状ICAM−3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガ
ーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激因子、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆トランスクリプターゼプライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、HIV遺伝子療法、HIVワクチン、ならびにこれらの組み合わせ。
併用薬物の例としては、ATRIPLA(登録商標)(エファビレンツ、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン);COMPLERA(登録商標)(EVIPLERA(登録商標);リルピビリン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン);STRIBILD(登録商標)(エルビテグラビル、コビシスタット、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン);ツルバダ(登録商標)(フマル酸テノホビルジソプロキシルおよびエムトリシタビン;TDF+FTC);DESCOVY(登録商標)(テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン);ODEFSEY(登録商標)(テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン);GENVOYA(登録商標)(テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル);ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびコビシスタット;エファビレンツ、ラミブジン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシル;ラミブジンおよびフマル酸テノホビルジソプロキシル;テノホビルおよびラミブジン;テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン;テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびエムトリシタビン;テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびリルピビリン;テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル;コンビビル(登録商標)(ジドブジンおよびラミブジン;AZT+3TC);エプジコム(登録商標)(LIVEXA(登録商標);硫酸アバカビルおよびラミブジン;ABC+3TC);カレトラ(登録商標)(ALUVIA(登録商標);ロピナビルおよびリトナビル);TRIUMEQ(登録商標)(ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン);TRIZIVIR(登録商標)(硫酸アバカビル、ジドブジン、およびラミブジン;ABC+AZT+3TC);アタザナビルおよびコビシスタット;硫酸アタザナビルおよびコビシスタット;硫酸アタザナビルおよびリトナビル;ダルナビルおよびコビシスタット;ドルテグラビルおよびリルピビリン;ドルテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩;ドルテグラビル、硫酸アバカビル、およびラミブジン;ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン;ラルテグラビルおよびラミブジン;ネビラピン、ラミブジン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシル;ネビラピン、ラミブジン、およびテノホビルジ
ソプロキシル;ドルテグラビル+ラミブジン、ラミブジン+アバカビル+ジドブジン、ラミブジン+アバカビル、ラミブジン+フマル酸テノホビルジソプロキシル、ラミブジン+ジドブジン+ネビラピン、ロピナビル+リトナビル、ロピナビル+リトナビル+アバカビル+ラミブジン、ロピナビル+リトナビル+ジドブジン+ラミブジン、テノホビル+ラミブジン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシル+エムトリシタビン+リルピビリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、ジドブジンおよびラミブジン;Vacc−4xおよびロミデプシン;ならびにAPH−0812が挙げられる。
HIVを処置するための他の薬物の例としては、アセマンナン、アリスポリビル(alisporivir)、BanLec、デフェリプロン、Gamimune、メトエンケファリン(metenkefalin)、ナルトレキソン、プロラスチン、REP 9、RPI−MN、VSSP、H1viral、SB−728−T、1,5−ジカフェオイルキナ酸(1,5−dicaffeoylquinic acid)、rHIV7−shl−TAR−CCR5RZ、AAV−eCD4−Ig遺伝子療法、MazF遺伝子療法、BlockAide、ABX−464、AG−1105、APH−0812、BIT−225、CYT−107、HGTV−43、HPH−116、HS−10234、IMO−3100、IND−02、MK−1376、MK−8507、MK−8591、NOV−205、PA−1050040(PA−040)、PGN−007、SCY−635、SB−9200、SCB−719、TR−452、TEV−90110、TEV−90112、TEV−90111、TEV−90113、RN−18、Immuglo、およびVIR−576が挙げられる。
HIVプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル(brecanavir)、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、硫酸インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、メシル酸サキナビル、チプラナビル、DG−17、TMB−657(PPL−100)、T−169、BL−008、およびTMC−310911が挙げられる。
逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤の例としては、ダピビリン(dapivirine)、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、AIC−292、KM−023、およびVM−1500が挙げられる。
e)、センサブジン(censavudine)、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル(festinavir)、フォサルブジンチドキシル(fosalvudine tidoxil)、CMX−157、ダピビリン、ネビラピン、エトラビリン、OCR−5753、オロチン酸テノホビルジソプロキシル、フォジブジンチドキシル(fozivudine tidoxil)、ラミブジン、ホスファジド(phosphazid)、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、GS−9131、GS−9148、ならびにKP−1461が挙げられる。
HIVインテグラーゼ阻害剤の例としては、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸(chicoric acid)、チコリ酸の誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン(tyrphostin)、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、JTK−351、ビクテグラビル(bictegravir)、AVX−15567、カボテグラビル(長時間作用型注射剤)、ジケトキノリン−4−1誘導体、インテグラーゼ−LEDGF阻害剤、ledgin、M−522、M−532、NSC−310217、NSC−371056、NSC−48240、NSC−642710、NSC−699171、NSC−699172、NSC−699173、NSC−699174、スチルベンジスルホン酸、T−169およびカボテグラビルが挙げられる。
HIV侵入(融合)阻害剤の例としては、セニクリビロック(cenicriviroc)、CCR5阻害剤、gp41阻害剤、CD4結合阻害剤、gp120阻害剤、およびCXCR4阻害剤が挙げられる。
0831、およびBMS−663068が挙げられる。
HIV成熟阻害剤の例としては、BMS−955176およびGSK−2838232が挙げられる。
潜伏逆転剤の例としては、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、ベルケードなどのプロテアソーム阻害剤、プロテインキナーゼC(PKC)アクチベーター、BET−ブロモドメイン4(BRD4)阻害剤、イオノマイシン、PMA、SAHA(スベルアニリノヒドロキサム酸(suberanilohydroxamic acid)、すなわち、スベロイル、アニリド、およびヒドロキサム酸)、IL−15、JQ1、ジスルフラム(disulfram)、アムホテリシンB、ならびにラルガゾール(largazole)アナログおよびGSK−343などのユビキチン阻害剤が挙げられる。
カプシド阻害剤の例としては、カプシド重合阻害剤またはカプシド破壊化合物、HIVヌクレオカプシドp7(NCp7)阻害剤(例えばアゾジカーボンアミド)、HIV p24カプシドタンパク質阻害剤、AVI−621、AVI−101、AVI−201、AVI−301、およびAVI−CAN1−15シリーズが挙げられる。
免疫ベースの療法の例としては、トール様受容体モジュレーター(例えば、tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12、およびtlr13);プログラム細胞死タンパク質1(Pd−1)モジュレーター;プログラム死−リガンド1(Pd−L1)モジュレー
ター;IL−15アゴニスト;デルマビル(DermaVir);インターロイキン−7;プラケニル(plaquenil)(ヒドロキシクロロキン);プロロイキン(proleukin)(アルデスロイキン、IL−2);インターフェロンアルファ;インターフェロンアルファ−2b;インターフェロンアルファ−n3;ペグ化インターフェロンアルファ;インターフェロンガンマ;ヒドロキシ尿素;ミコフェノール酸モフェチル(MPA)およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル(MMF);リバビリン;リンタトリモド(rintatolimod)、ポリマーポリエチレンイミン(PEI);ゲポン(gepon);リンタトリモド;IL−12;WF−10;VGV−1;MOR−22;BMS−936559;CYT−107、インターロイキン−15/Fc融合タンパク質、ノルムフェロン(normferon)、ペグインターフェロンアルファ−2a、ペグインターフェロンアルファ−2b、組換えインターロイキン−15、RPI−MN、GS−9620、およびIR−103が挙げられる。
PI3K阻害剤の例としては、イデラリシブ(idelalisib)、アルペリシブ(alpelisib)、ブパルリシブ(buparlisib)、CAIオロテート、コパンリシブ(copanlisib)、デュベリシブ(duvelisib)、ゲダトリシブ(gedatolisib)、ネラチニブ(neratinib)、パヌリシブ(panulisib)、ペリホシン(perifosine)、ピクチリシブ(pictilisib)、ピララリシブ(pilaralisib)、プキチニブメシレート(puquitinib mesylate)、リゴセルチブ(rigosertib)、リゴセルチブナトリウム、ソノリシブ(sonolisib)、タセリシブ(taselisib)、AMG−319、AZD−8186、BAY−1082439、CLR−1401、CLR−457、CUDC−907、DS−7423、EN−3342、GSK−2126458、GSK−2269577、GSK−2636771、INCB−040093、LY−3023414、MLN−1117、PQR−309、RG−7666、RP−6530、RV−1729、SAR−245409、SAR−260301、SF−1126、TGR−1202、UCB−5857、VS−5584、XL−765、およびZSTK−474が挙げられる。
インテグリンアルファ−4/ベータ−7アンタゴニストの例としては、PTG−100、TRK−170、アブリルマブ(abrilumab)、エトロリズマブ(etrol
izumab)、カロテグラストメチル(carotegrast methyl)、およびベドリズマブ(vedolizumab)が挙げられる。
HIV抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質の例としては、DARTs(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体、bnABs(広域中和HIV−1抗体)、BMS−936559、TMB−360、およびHIV gp120またはgp41を標的とするもの、HIVを標的とする抗体動員分子、抗CD63モノクローナル抗体、抗GBウイルスC抗体、抗GP120/CD4、CCR5二重特異性抗体、抗nef単一ドメイン抗体、抗Rev抗体、ラクダ科由来抗CD18抗体、ラクダ科由来抗ICAM−1抗体、DCVax−001、gp140標的化抗体、gp41ベースのHIV治療用抗体、ヒト組換えmAb(PGT−121)、イバリズマブ、Immuglo、MB−66が挙げられる。
薬物動態学的エンハンサーの例としては、コビシスタットおよびリトナビルが挙げられる。
さらなる治療剤の例としては、WO 2004/096286(Gilead Sciences)、WO 2006/015261(Gilead Sciences)、WO 2006/110157(Gilead Sciences)、WO 2012/003497(Gilead Sciences)、WO 2012/003498(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO 2013/006738(Gilead Sciences)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2014/100323(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、US 2014/0221378(Japan Tobacco)、US 2014/0221380(Japan Tobacco)、WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792(Pharma Resources)、US 2
0140221356(Gilead Sciences)、US 20100143301(Gilead Sciences)およびWO 2013/091096(Boehringer Ingelheim)に開示される化合物が挙げられる。
HIVワクチンの例としては、ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、DNAワクチン、CD4由来ペプチドワクチン、ワクチン組み合わせ物、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、モノマーgp120 HIV−1サブタイプCワクチン、レミューン(Remune)、ITV−1、コントレビル(Contre Vir)、Ad5−ENVA−48、DCVax−001(CDX−2401)、Vacc−4x、Vacc−C5、VAC−3S、マルチクレード(multiclade)DNA組換えアデノウイルス−5(rAd5)、ペンバックス(Pennvax)−G、ペンバックス−GP、HIV−TriMix−mRNAワクチン、HIV−LAMP−vax、Ad35、Ad35−GRIN、NAcGM3/VSSP ISA−51、ポリ−ICLCアジュバント化ワクチン、TatImmune、GTU−multiHIV(FIT−06)、gp140[デルタ]V2.TV1+MF−59、rVSVIN HIV−1 gagワクチン、SeV−Gagワクチン、AT−20、DNK−4、ad35−Grin/ENV、TBC−M4、HIVAX、HIVAX−2、NYVAC−HIV−PT1、NYVAC−HIV−PT4、DNA−HIV−PT123、rAAV1−PG9DP、GOVX−B11、GOVX−B21、TVI−HIV−1、Ad−4(Ad4−envクレードC(Clade C)+Ad4−mGag)、EN41−UGR7C、EN41−FPA2、PreVaxTat、AE−H、MYM−V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM−V201、MVA−CMDR、DNA−Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG−17401、ETV−01、CDX−1401、rcAD26.MOS1.HIV−Env、Ad26.Mod.HIVワクチン、AGS−004、AVX−101、AVX−201、PEP−6409、SAV−001、ThV−01、TL−01、TUTI−16、VGX−3300、IHV−001、およびウイルス様粒子ワクチン、例えば偽ビリオンワクチン、CombiVICHvac、LFn−p24 B/C融合ワクチン、GTUベースのDNAワクチン、HIV gag/pol/nef/env DNAワクチン、抗TAT HIVワクチン、結合体ポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン、gagベースのDNAワクチン、GI−2010、gp41 HIV−1ワクチン、HIVワクチン(PIKAアジュバント)、I i−key/MHC II型エピトープハイブリッドペプチドワクチン、ITV−2、ITV−3、ITV−4、LIPO−5、マルチクレードEnvワクチン、MVAワクチン、Pennvax−GP、pp71欠損HCMVベクターHIV
gagワクチン、組換えペプチドワクチン(HIV感染)、NCI、rgp160 HIVワクチン、RNActive HIVワクチン、SCB−703、Tat Oyiワクチン、TBC−M4、治療用HIVワクチン、UBI HIV gp120、Vacc−4x+ロミデプシン、バリアントgp120ポリペプチドワクチン、rAd5 gag−pol env A/B/Cワクチンが挙げられる。
−mRNAワクチン、HIV−LAMP−vax、Ad35、Ad35−GRIN、NAcGM3/VSSP ISA−51、ポリ−ICLCアジュバント化ワクチン、TatImmune、GTU−multiHIV(FIT−06)、gp140[デルタ]V2.TV1+MF−59、rVSVIN HIV−1 gagワクチン、SeV−Gagワクチン、AT−20、DNK−4、ad35−Grin/ENV、TBC−M4、HIVAX、HIVAX−2、NYVAC−HIV−PT1、NYVAC−HIV−PT4、DNA−HIV−PT123、rAAV1−PG9DP、GOVX−B11、GOVX−B21、TVI−HIV−1、Ad−4(Ad4−envクレードC+Ad4−mGag)、EN41−UGR7C、EN41−FPA2、PreVaxTat、AE−H、MYM−V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM−V201、MVA−CMDR、DNA−Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG−17401、ETV−01、CDX−1401、rcAD26.MOS1.HIV−Env、Ad26.Mod.HIVワクチン、AGS−004、AVX−101、AVX−201、PEP−6409、SAV−001、ThV−01、TL−01、TUTI−16、VGX−3300、IHV−001、およびウイルス様粒子ワクチン、例えば偽ビリオンワクチン、CombiVICHvac、LFn−p24 B/C融合ワクチン、GTUベースのDNAワクチン、HIV gag/pol/nef/env DNAワクチン、抗TAT HIVワクチン、結合体ポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン、gagベースのDNAワクチン、GI−2010、gp41 HIV−1ワクチン、HIVワクチン(PIKAアジュバント)、I i−key/MHC II型エピトープハイブリッドペプチドワクチン、ITV−2、ITV−3、ITV−4、LIPO−5、マルチクレードEnvワクチン、MVAワクチン、Pennvax−GP、pp71欠損HCMVベクターHIV gagワクチン、組換えペプチドワクチン(HIV感染)、NCI、rgp160 HIVワクチン、RNActive HIVワクチン、SCB−703、Tat
Oyiワクチン、TBC−M4、治療用HIVワクチン、UBI HIV gp120、Vacc−4x+ロミデプシン、バリアントgp120ポリペプチドワクチン、rAd5 gag−pol env A/B/Cワクチン、DNA.HTIおよびMVA.HTIが挙げられる。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ATRIPLA(登録商標)(エファビレンツ、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン);COMPLERA(登録商標)(EVIPLERA(登録商標);リルピビリン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン);STRIBILD(登録商標)(エルビテグラビル、コビシスタット、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン);ツルバダ(登録商標)(フマル酸テノホビルジソプロキシルおよびエムトリシタビン;TDF+FTC);DESCOVY(登録商標)(テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン);ODEFSEY(登録商標)(テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン);GENVOYA(登録商標)(テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル);アデホビル;アデホビルジピボキシル;コビシスタット;エムトリシタビン;テノホビル;テノホビルジソプロキシル;フマル酸テノホビルジソプロキシル;テノホビルアラフェナミド;テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩;TRIUMEQ(登録商標)(ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン);ドルテグラビル、硫酸アバカビル、およびラミブジン;ラルテグラビル;ラルテグラビルおよびラミブジン;マラビロク;エンフビルチド;ALUVIA(登録商標)(カレトラ(登録商標);ロピナビルおよびリトナビル);コンビビル(登録商標)(ジドブジンおよびラミブジン;AZT+3TC);エプジコム(登録商標)(LIVEXA(登録商標);硫酸アバカビルおよびラミブジン;ABC+3TC);TRIZIVIR(登録商標)(硫酸アバカビル、ジドブジン、およびラミブジン;ABC+AZT+3TC);リルピビ
リン;リルピビリン塩酸塩;硫酸アタザナビルおよびコビシスタット;アタザナビルおよびコビシスタット;ダルナビルおよびコビシスタット;アタザナビル;硫酸アタザナビル;ドルテグラビル;エルビテグラビル;リトナビル;硫酸アタザナビルおよびリトナビル;ダルナビル;ラミブジン;プロラスチン;ホスアンプレナビル;ホスアンプレナビルカルシウム エファビレンツ;エトラビリン;ネルフィナビル;メシル酸ネルフィナビル;インターフェロン;ジダノシン;スタブジン;インジナビル;硫酸インジナビル;テノホビルおよびラミブジン;ジドブジン;ネビラピン;サキナビル;メシル酸サキナビル;アルデスロイキン;ザルシタビン;チプラナビル;アンプレナビル;デラビルジン;メシル酸デラビルジン;Radha−108(レセプトル);ラミブジンおよびフマル酸テノホビルジソプロキシル;エファビレンツ、ラミブジン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシル;ホスファジド;ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン;アバカビル;ならびに硫酸アバカビルから選択される、1種、2種、3種、4種、またはそれより多くのさらなる治療剤と組み合わせられる。
可能な塩は:
ナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および200mgのエムトリシタビンと組み合わせられる。本明細書中に開示されるような化合物(例えば、式(I)の化合物)は、投薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されていると同様に、本明細書中に提供される薬剤と、化合物の任意の投薬量(例えば、1mg〜1000mgの化合物)で、組み合わせられ得る。
産児制限(避妊)のために使用される治療剤としては、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジエノゲスト(dienogest)、ドロスピレノン(drospirenone)、吉草酸エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチノジオール、エトノゲストレル(etonogestrel)、レボメフォレート(levomefolate)、レボノルゲストレル、リネストレノール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、ミフェプリストン、ミソプロストール、ノメゲストロールアセテート、ノルエルゲストロミン(norelgestromin)、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル(noretynodrel)、ノルゲチスメート(norgestimate)、オルメロキシフェン(ormeloxifene)、セゲステルソンアセテート(segestersone acetate)、ウリプリスタルアセテート(ulipristal
acetate)、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
遺伝子をサイレントにするための遺伝子改変;感染した細胞を直接殺傷するための遺伝的アプローチ;感染した細胞に対する免疫応答を増強するために患者自身の免疫系の大部分を置き換えるように、感染した細胞を殺傷するために患者自身の免疫系を活性化するように、または感染した細胞を見つけて殺傷するように設計された、免疫細胞の注入;感染に対する内因性免疫応答性をさらに変更するように細胞活性を改変するための遺伝的アプ
ローチが挙げられる、遺伝子療法および細胞治療。
ゲノム編集系は、CRISPR/Cas9系、ジンクフィンガーヌクレアーゼ系、TALEN系、ホーミングエンドヌクレアーゼ系、およびメガヌクレアーゼ(meganuclease)系からなる群より選択される。
キメラ抗原受容体(CAR)を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団であり、このCARは、HIV抗原結合ドメインを含む。このHIV抗原は、HIVエンベロープタンパク質またはその一部分、gp120またはその一部分、gp120上のCD4結合部位、gp120上のCD4誘導結合部位、gp120上のNグリカン、gp120のV2、gp41上の膜近位領域を含む。この免疫エフェクター細胞は、T細胞またはNK細胞である。いくつかの実施形態において、このT細胞は、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、またはこれらの組み合わせである。
TCR−T細胞は、ウイルス感染した細胞の表面に存在するHIV由来ペプチドを標的化するように操作される。
。第4節は、生物学的活性を示す。
スキーム1.1
〜217は、同じ一般ストラテジーおよび適切な酸塩化物を使用する、様々なR2基およびR3基の導入を示す。
2.1 P中間体の合成
J = 1.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.16 (t, J = 60.8 Hz, 1H)。
7.89 (m, 5H), 7.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 60.9 Hz, 1H)。
5H), 0.92 - 0.79 (m, 2H)。
アダマンチルホスフィン(1.171g、3.265mmol)および炭酸カリウム(22.80g、164.96mmol)と合わせ、この混合物をアルゴンで10分間脱気し、次いで100℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、その残渣をEtOAcで希釈し、そしてブラインで2回洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(5%〜15%のEtOAc/Hex)により精製した。混合した画分を再結晶し(5:1のHex/EtOAc)、合わせた純粋な生成物により、P4を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 60.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H)。
J = 2.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。
−1−アダマンチルホスフィン(0.11g、0.3mmol)、および炭酸カリウム(2.06g、14.93mmol)の、水(7ml)および1,4−ジオキサン(22ml)中の懸濁物を、管内で、アルゴンで10分間脱気し、次いでこの管を密封し、そして100℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、その残渣をEtOAcで希釈し、そしてブラインで2回洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(10%〜25%のEtOAc/Hex)により精製して、P7を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.23
(t, J = 60.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.5 Hz, 2H)。
8.15 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.98 (q, J = 0.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.1, 7.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.1, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.31
(dd, J = 11.3, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H)。
クロロホルム-d) δ 10.02 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.24 (t, J = 0.14 Hz, 1H)。
,1−ジフルオロ−2−ヨードエタン(24.68g、128.59mmol)の溶液を添加漏斗を介して滴下により添加した。この反応物を一晩撹拌し、次いで室温まで冷却し、エーテル/ヘキサンで希釈し、そしてブラインおよびNH4Cl溶液で洗浄した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(7%〜25%のEtOAc/Hex)により精製して、P10a(5.4g 63.6%)を得た。MS (ESI) m/z 211.0 [M+H] +
。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.06 (tt, J = 55.4, 4.3 Hz, 1H), 4.41 (td, J = 13.3, 4.3 Hz, 2H)。
2H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 0H),
7.26 (dd, J = 10.7, 1.5 Hz, 0H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42
(d, J = 1.9 Hz, 0H), 6.15 (tt, J = 55.4, 4.3 Hz, 1H), 4.52 (td,
J = 13.5, 4.3 Hz, 2H)。
(ESI) m/z 273.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.34 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.15 (tt, J = 55.3, 4.3 Hz, 1H), 4.52 (td, J = 13.5, 4.3 Hz, 2H)。
, J = 2.4 Hz, 1H), 3.66 (tt, J = 7.4, 3.9 Hz, 1H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 1.09 (qd, J = 5.7, 2.4 Hz, 2H)。
(ESI) m/z 238.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.8, 4.2, 0.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.55 (ddd, J = 8.8, 7.8, 2.9 Hz, 1H)。
、0.19mmol)を5分間脱気し、次いで水(15ml)を添加し、その後、3,5−ジフルオロ−4−ホルミルフェニルボロン酸(1.4g、7.55mmol)および重炭酸ナトリウム(THF中1.0M、1.59g、18.87mmol)を添加した。この反応混合物を85℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(0%〜40%のEtOAc/Hexにより精製して、P16を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.42 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.16 - 8.03 (m, 2H), 7.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H)。
= 8.6, 5.5 Hz, 1H), 2.51 (dtd, J = 13.4, 8.3, 7.1 Hz, 1H), 2.43
- 2.28 (m, 1H)。
δ 10.34 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 -
7.33 (m, 2H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.04 (ddt, J = 9.0, 6.6, 3.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 4H), 3.99 (td, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 2.52 (dtd, J = 13.3, 8.2, 7.1 Hz, 1H), 2.38 (dddd, J = 13.3, 8.0, 5.5, 3.4 Hz, 1H)。
- 7.35 (m, 2H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 1.22 (s, 7H)。
g、0.19mmol)の、ジオキサン(15ml)と水(15ml)との混合物中の懸濁物を10分間脱気した。この反応混合物を85℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(0%〜40%のEtOAc/Hexにより精製して、P20(99mg、62%)を得た。MS (ESI) m/z 387.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.33 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.11 (d, J
= 9.8 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.40 (d,
J = 12.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.33 - 3.02 (m, 3H), 1.86 (s, 1H), 1.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.55 (s, 2H)。
1.22 - 1.15 (m, 2H), 1.11 - 1.03 (m, 2H)。
= 2.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H),
4.50 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.57 (s, 4H), 2.78 (d,
J = 7.3 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H)。
MR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.54 (s, 1H), 8.74 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.83 (ddd, J = 8.0, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2
Hz, 1H)およびP25(195mg、15.2%)。MS (ESI) m/z 218.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.52 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.74 (ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.6, 0.5 Hz, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 2H), 7.91 - 7.75 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 1H)。
(m, 1H), 7.31 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H)。19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d) δ -113.31 (d, J = 9.7 Hz)。
= 1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H)。19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d) δ -114.35 (d, J = 11.6
Hz)。
して調製した。MS (ESI) m/z 220.2 [M+H] +。
(s, 1H), 2.41 (td, J = 4.2, 2.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.27 (m, 10H)。
)、Ni(NO3)2−6H20(19.55mg、0.07mmol)および炭酸カリウム(557.51mg、4.03mmol)を1,4−ジオキサン(5ml)内で合わせた。この混合物をアルゴンで10分間脱気し、80℃まで12時間加熱し、次いで室温まで冷却した。48時間後、この反応物をEtOAcで希釈し、そしてブラインで洗浄し(2回)、そしてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(10%〜30%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、P32(49mg、18%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 5.04
(dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.14 (tt,
J = 8.2, 6.2 Hz, 1H)。
クロロホルム-d) δ 10.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.08 (dt, J = 11.5, 3.2 Hz, 2H), 3.60 - 3.33 (m, 2H), 2.90 - 2.71 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 4H)。
ロホルム-d) δ 10.30 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 0.26 (s, 9H)。
の混合物を一晩、50℃で一晩撹拌した。この粗製混合物を濾過し、減圧中で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1のヘキサン:DCM中0→25%のEtOAc)により精製した。所望の位置異性体が主であり、中間の画分中に単離された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (t, J = 58.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H)。19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d) δ -95.78 (d, J = 58.9 Hz), -113.68 (d, J = 9.2 Hz)。
8.79 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 55.2 Hz, 1H)。19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d) δ -113.37 (d, J = 9.3 Hz), -116.56
(d, J = 55.5 Hz)。
1.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 2H), 7.30 - 7.14 (m, 3H), 2.82 (s, 3H)。
12.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 3H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.80 (t,
J = 11.9 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 15.1 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)。
= 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 9.5, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.21 (dt, J = 13.5, 0.9 Hz, 2H), 4.08 (dt, J = 13.3, 2.4 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H)。
2.3 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.25 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 11.3, 2.2 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.71 (dt, J = 11.5, 0.9 Hz, 2H), 3.24 (ddd, J = 12.9, 4.9, 2.0 Hz, 2H),
2.92 (s, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H)。
m/z 244.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 4.01 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 12.9 Hz, 2H),
3.85 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J = 13.0, 4.8, 2.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.62 (s, 3H)。
(m, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.82 (d, J = 40.5 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 1.94 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。
(ESI) m/z 372.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 11.8, 2.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.63 (d, J = 7.5
Hz, 2H)。
(ESI) m/z 244.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J =
8.9 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 4.57 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 3.88 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 3H), 3.78 (ddd, J = 11.9, 6.5, 5.4
Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.29 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 4H), 3.10 (dd,
J = 11.9, 2.2 Hz, 3H), 1.93 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 2H), 1.68 (t,
J = 6.9 Hz, 2H)。
m/z 358.0 [M+H] +。
J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J =
8.9 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.36 (dd, J = 6.3, 4.7
Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 19.2, 5.7 Hz, 3H), 3.44 (s, 4H), 3.37 (s, 1H), 2.61 (dt, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H)。
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.45 (d, J = 21.0 Hz, 9H)。
0.01mol)を添加した。この混合物を5分間撹拌し、次いで、室温まで温めた。30分後、この反応物をEtOAcで希釈し、ブラインですすぎ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(20%〜55%のEtOAc/ヘキサン)により精製した。この生成物をDCE(10ml)およびHCl(ジオキサン中4.0M、11.69ml)に溶解させ、25Cまで温めた。2時間後、この反応物を減圧下で濃縮した。その残渣をDMF(10ml)に溶解させ、炭酸セシウム(3.05g、0.01mol)を添加し、65Cまで45分間温め、室温まで冷却し、MeOH(10mL)を添加し、25分間撹拌した。約40mLの水でゆっくりと希釈し、20分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水中30%のMeOHですすいだ。減圧下で濃縮し、そしてその粗製物質をさらに精製せずに持ち越した(0.479g、62%)。MS (ESI) m/z 252.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69
(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 2.95 (s, 3H)。
2.3, 0.6 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 3H), 4.52 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.05
- 3.85 (m, 1H), 3.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.18 (m, 2H),
2.94 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 9.4, 1.4 Hz, 1H),
2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz,
1H)。
1H), 6.23 - 5.98 (m, 1H), 4.54 (dt, J = 12.8, 6.5 Hz, 3H), 4.39
(t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.90 - 3.75 (m,
1H), 3.31 - 3.10 (m, 2H), 2.93 (s, 1H), 2.82 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 1.82 (ddt, J = 9.7, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 1.73 (ddt, J = 9.8, 2.5, 1.2 Hz, 1H)。
クロロホルム-d) δ 8.37 (s, 2H), 4.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.21 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.15 (s, 4H), 1.83 (s, 2H), 1.62 (s, 2H)。
(ESI) m/z 271.1[M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.38 (s,
1H), 4.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.67 - 4.46 (m, 2H), 4.40 - 4.24
(m, 2H), 3.69 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.10 (m, 4H), 1.89 -
1.73 (m, 2H), 1.74 - 1.47 (m, 2H)。
0.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.9,
0.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 11.7 Hz, 1H),
2.49 - 2.25 (m, 2H)。
0.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.9,
0.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 11.7 Hz, 1H),
2.49 - 2.25 (m, 2H)。
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.5
Hz, 2H), 4.26 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.54 (s, 4H), 2.44 (s, 5H), 1.37 (s, 3H)。
), 7.56 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 4.78 - 4.52 (m, 2H), 4.28 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.65 - 3.48 (m, 4H), 3.43 (s, 1H), 2.59 - 2.39 (m, 4H), 1.38 (d, J = 0.7 Hz, 3H)。
クロロホルム-d) δ 8.22 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J =
8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.76 (dt, J = 8.6, 7.6 Hz, 1H), 3.62 (ddd, J = 11.5, 8.9,
2.5 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 3H), 2.02 (dtd, J = 12.1, 7.4, 4.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 2H)。
4.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.12 (dt, J = 12.2, 3.5 Hz, 2H), 2.15 (ddd, J = 11.8, 8.2, 4.5 Hz,
1H), 2.03 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H), 1.85 (dq, J = 12.0, 7.8 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 9.1 Hz, 2H)。
S12aを、化合物S11aの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに(S)−メタンスルホン酸テトラヒドロフラン−3−イルを利用して調製した。MS (ESI) m/z 386.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.68 (ddd, J = 11.6, 8.8, 2.5 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 3.39 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 5.0, 2.1 Hz, 1H), 3.18 - 3.04 (m,
3H), 2.17 - 2.01 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 2H)。
(dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 3.96 (td, J = 8.1, 4.5 Hz, 2H), 3.88
- 3.74 (m, 3H), 3.63 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.24 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.12 (dt, J
= 12.1, 3.4 Hz, 2H), 2.26 - 2.09 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 2H), 1.85 (dq, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 9.1 Hz, 2H)。
488.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.51 - 6.27 (m,
1H), 4.37 - 4.07 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.29 - 3.07 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 4H), 1.62 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
0℃まで冷却し、Et2Oで希釈した。水(4.4mL)、15%のNaOH(4.4mL)をゆっくりと添加し、その後、水(10.9mL)を添加し、室温まで温め、そして15分間撹拌した。Na2SO4を添加し、15分間撹拌し、次いで塩を濾別して、2−(3−(5−ヨードピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−メチルプロパン−1,3−ジオール(2.059g、65%)を得た。MS (ESI) m/z 404.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.66 (m, 4H), 3.49 (s, 4H), 3.10
- 2.88 (m, 2H), 1.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.72 (t, J = 6.6 Hz,
2H), 1.00 (s, 3H)。
2.4 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 11.5, 4.4, 2.6 Hz, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 3.30 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 5.0, 0.7 Hz, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.96 - 1.79
(m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.42 (d, J = 0.6 Hz, 3H)。
δ 8.15 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.74 (m, 3H), 3.50 -
3.43 (m, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.08 (dt, J =
11.7, 1.9 Hz, 3H), 2.72 (dd, J = 4.9, 0.7 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 9.4, 5.5 Hz, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.42 (d,
J = 0.6 Hz, 4H)。
m/z 242.1 ( [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.18 (dd,
J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.53 (dd,
J = 9.1, 0.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 4H), 3.09 - 2.87 (m, 4H)
。
7.53 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H),
3.96 (td, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H),
3.80 (td, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.52
(t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.01 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 2.07 (ddd, J = 9.9, 7.1, 3.3 Hz,
1H), 1.90 (q, J = 11.1, 9.5 Hz, 1H)。
3.95 (dt, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 2H),
3.76 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 3.58
(t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.43 (s, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.65 (dt, J = 10.6, 5.2 Hz, 2H), 2.54 (dt, J = 11.2, 5.2 Hz, 2H), 2.20
- 2.06 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H)。
2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J =
9.1, 0.7 Hz, 1H), 3.96 (td, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J =
8.6, 6.8 Hz, 1H), 3.80 (td, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 3.68 (dd, J =
8.7, 6.7 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 5.9, 4.5 Hz, 4H), 3.00 (p, J =
7.1 Hz, 1H), 2.63 (dt, J = 10.7, 5.2 Hz, 2H), 2.50 (dt, J = 10.8, 5.1 Hz, 2H), 2.17 - 1.99 (m, 1H), 1.99 - 1.79 (m, 1H)。
0.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 9.0,
0.8 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 8.9,
7.0 Hz, 2H), 3.67 (td, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 8.7,
6.6 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.34 (s, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.55 (dt, J = 10.7, 5.2 Hz, 2H), 2.44 (dt, J = 11.1, 5.2 Hz, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 2H)。
(dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.69
(dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 2H), 4.04 - 3.95 (m,
2H), 3.43 (s, 1H), 3.02 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.94 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)。
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.28 (d, J = 2.2 Hz,
1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 4H), 4.10 (s, 4H), 1.44 (s, 9H)。
S17b(538mg、1.08mmol)とトリエチルアミン(0.3ml、2.154mmol)との、2−Me THF(4mL)およびAcOH(0.2mL)中の懸濁物に、2−Me−THF(1mL)中のオキセタン−3−オン(234mg、3.247mmol)を添加し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(209mg、3.326mmol)を添加した。この反応物を室温で撹拌した。18時間後、この反応混合物をNaHCO3溶液でクエンチし、そしてEtOAcで分配した。その有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(50%〜75%のEtOAc/Hex)により精製した。この生成物をMeOH(5mL)に溶解させ、炭酸カリウム(0.28g、2.05mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で撹拌した。48時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をメタノール(2.0mL)に溶解させ、そして水酸化ナトリウム溶
液(2M、2ml)を添加し、70℃まで18時間温めた。この反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。その残渣をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、S17を得た。MS (ESI) m/z 256.1
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.09 (dd, J = 2.2, 0.8
Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 8.7, 0.8
Hz, 1H), 4.72 (td, J = 6.7, 0.5 Hz, 3H), 4.45 (ddd, J = 6.8, 4.9, 0.6 Hz, 3H), 4.13 (s, 5H), 3.76 (tt, J = 6.5, 4.9 Hz, 1H), 3.50 (s, 5H), 3.44 (s, 1H)。
J = 10.7, 7.0 Hz, 4H), 3.51 - 3.17 (m, 4H), 2.99 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)。
286.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.82 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.5, 0.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.46 -
3.34 (m, 3H), 3.25 - 3.10 (m, 3H), -0.00 (s, 9H)。
の反応混合物を60℃で30分間加熱した。室温まで冷却し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(165.1mg、2.63mmol)を添加した。この反応物を60℃で45分間加熱し、次いで室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、その水層をEtOAcで逆抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、その残渣をMeOH(5mL)に溶解させ、そして炭酸カリウム(0.29g、2.1mmol)を添加し、この反応混合物を室温で撹拌した。18時間後、この反応物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、S18(0.15g、87%)を得た。MS (ESI) m/z 228.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (dd,
J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.58 (dd,
J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 3H),
3.10 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.54 (dd, J = 9.7, 4.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)。
(m, 2H), 3.38 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 2H), 3.02 (td, J = 7.3, 3.7 Hz, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.42 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 2H)。
- 4.44 (m, 2H), 3.64 - 3.45 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 4H), 2.95 (dq, J = 7.5, 3.9 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 9.6, 7.1 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 9.5, 4.0 Hz, 2H)。
ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(S20a)の合成。表題化合物S20aを、化合物S19aの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにS3aを利用して調製した。MS (ESI) m/z 286.1 [M+H] +。
2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.5, 2.4 Hz, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.08 (dd, J = 12.3, 2.3 Hz, 3H), 2.36 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.07 (dt, J = 7.1, 3.2 Hz, 2H), 1.68 (t,
J = 6.8 Hz, 2H)。
= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 3.85 (dd, J
= 12.5, 2.4 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 4.6, 2.5 Hz, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.09 (dd, J = 12.2, 2.2 Hz, 2H), 2.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00 (dt, J = 7.0, 3.1 Hz, 2H), 1.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
S20a(0.1g、0.35mmol)のメタノール(1.2ml)中の溶液に、酢酸ナトリウム(28.74mg、0.35mmol)、酢酸(21.04mg、0.35mmol)およびアセトン(20.35mg、0.35mmol)を添加し、この混合物を40℃で撹拌した。1時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(44.03mg、0.7mmol)を添加し、そしてこの反応物を40℃で撹拌した。12時間後、この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィー(2%のMeOH/EtOAc)により精製した。この生成物をメタノール(1ml)に溶解させ、炭酸カリウム(0.05g、0.35mmol)を添加し、そして1時間後、この混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、S22(28mg、31.3%)を得た。MS (ESI) m/z 256.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18
(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.68 (m, 6H), 3.43 (s, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 3H), 2.86 (s, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 3H), 1.75 (t, J = 6.6 Hz,
3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 8H)。
δ 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.49 (d,
J = 9.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.70 (ddd, J = 10.6, 6.3, 2.6 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.2
Hz, 6H)。
(ESI) m/z 276.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 4.5, 2.2 Hz, 3H), 3.98 (dd, J = 12.4, 2.5 Hz, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.11 (dd, J = 12.2, 2.1 Hz, 3H), 2.94 (s, 8H), 1.88 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 3H), 1.71 (q, J
= 6.7 Hz, 2H)。
。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.29 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.56 (ddd, J =
14.9, 7.4, 5.7 Hz, 2H), 4.12 (ddd, J = 20.9, 12.7, 2.3 Hz, 1H), 3.99 - 3.73 (m, 4H), 3.21 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 3.14 (dd, J
= 12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 3.06 - 3.02 (m, 0H), 2.41 - 2.21 (m, 1H), 2.15 - 1.70 (m, 5H)。
J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.78
(d, J = 52.7 Hz, 2H), 3.14 (dd, J = 50.9, 12.9 Hz, 2H), 2.06 -
1.77 (m, 4H), 1.45 (s, 12H)。
10.7 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.99 (dd, J = 8.3, 4.2
Hz, 2H)。
7.43 (m, 1H), 6.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H)。
クロロホルム-d) δ 8.37 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.69 (dt, J = 10.0,
6.5 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.98 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.46 (dd, J = 11.0, 1.6 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H),
1.86 (d, J = 9.8 Hz, 1H)。
2H), 4.52 (dt, J = 26.3, 6.0 Hz, 2H), 3.99 (p, J = 6.3 Hz, 1H),
3.58 (s, 1H), 3.52 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.83 (d, J =
9.6 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 9.8 Hz, 1H)。
ロホルム-d) δ 8.12 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7,
2.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.53 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 2H), 4.36 (dt, J = 31.2, 5.3 Hz, 2H), 3.82 (p,
J = 5.9 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.87
- 2.73 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.73 (d, J = 9.7 Hz, 1H)。
+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.66 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 2H), 4.10 (tt, J = 6.8, 5.2 Hz, 1H), 3.76 (dq, J = 5.0, 2.3 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 2H)。
ジクロロ−1,5−ナフチリジンを利用して調製した。MS (ESI) m/z 330.7 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (dd, J = 9.5, 0.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.58 (t, J =
5.7 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 5H), 1.86 (dd, J = 9.1, 4.4 Hz, 2H)。
J = 11.6, 2.3 Hz, 2H), 3.69 (ddd, J = 11.9, 6.5, 5.5 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 4.8, 2.6 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H)。
6.3 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 4H), 3.17 (s, 1H),
1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.57 (s, 1H)。
- 8.09 (m, 1H), 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz,
1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 2.7
Hz, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 3H), 3.10 - 3.03 (m, 3H), 2.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 0.00 (s, 9H)。
(s, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 3.08 (s, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 2H),
2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.21 - 1.98 (m, 1H)。
(m, 2H), 6.53 - 6.40 (m, 2H), 4.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.18 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.84 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 1H), 1.72 - 1.47 (m, 4H)。
(s, 2H), 1.03 (s, 6H)。
クロロホルム-d) δ 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.34
(t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24 - 2.99 (m,
3H), 2.91 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.17 (dd, J = 11.3, 2.3 Hz, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.03 (s, 6H)。
クロロホルム-d) δ 8.07 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J =
8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 4.7,
2.4 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 12.3, 2.5 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 12.1, 2.1 Hz, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H)。
2.21 (s, 2H), 1.87 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 13.7 Hz,
1H), 0.00 (s, 9H)。
3.39 (s, 1H), 3.11 (dddd, J = 11.1, 8.0, 3.2, 2.2 Hz, 2H), 2.87 (dt, J = 13.5, 2.6 Hz, 1H), 2.06 (q, J = 3.0 Hz, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.84 (s, 3H)。
J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.36 - 6.30 (m, 2H), 4.39 - 4.17 (m, 4H), 3.15 - 3.02 (m,
5H), 2.93 (s, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.89 (d, J = 3.4 Hz, 2H)。
- 7.96 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.49 (m,
1H), 4.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 3H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.13 - 1.91 (m, 4H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 1H).z。
2.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.74 (m, 4H)。
。
(dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 0H), 7.19 (d, J = 15.2 Hz, 0H), 5.80 (d, J = 15.1 Hz, 0H), 5.30 (s, 0H), 4.70 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 4.59 (s, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.35 - 3.26 (m,
2H), 3.18 (d, J = 30.6 Hz, 5H), 3.09 (s, 1H), 2.27 (s, 0H), 2.24
(s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 5H), 0.24 (d, J = 7.3 Hz, 0H), 0.15 (d, J = 6.0 Hz, 0H), 0.08 (s, 0H)。
−ヨード−2−メチルピリジンを利用して調製した。MS (ESI) m/z 300.3 [M+H] +
。
(s, 0H), 4.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 12.6 Hz, 0H), 3.89 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.71 (p, J
= 6.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 0H), 3.23 (s, 1H), 3.19 (s, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.85 (dd,
J = 11.5, 6.7 Hz, 2H), 1.70 (t, J = 6.7 Hz, 1H)。
。
Hz, 2H), 4.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 11.8, 2.4 Hz,
2H), 3.70 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 3.24 (s, 0H), 3.23 (s, 1H), 3.22
- 3.09 (m, 4H), 2.34 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.85 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 2H)。
m/z 318.0 [M+H] +。
)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン4−(5−エチニルピリジン−2−イル)−1−メチルピペラジン−2−オン(S47)の合成。表題化合物S47を、化合物S3の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにS47aを利用して調製した。MS (ESI) m/z 216.1 [M+H] +。
J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J =
8.9 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 4.63 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 6H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.52 -
2.37 (m, 6H), 1.27 (d, J = 13.9 Hz, 0H)。
MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 (s, 2H), 4.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.87 (p, J = 5.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J =
6.1 Hz, 2H), 3.56 (q, J = 13.2 Hz, 4H), 2.74 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H)。
1H)。
、酢酸カリウム(0.17g、1.68mmol)および[1,1′ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.04g、0.05mmol)のDMF(4.5mL)中の懸濁物を、アルゴンで5分間脱気し、次いで90℃で1時間加熱した。室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、そして5%のLiCL溶液で2回洗浄した。分離した有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、その残渣をHPLCにより精製し、そしてその生成物を凍結乾燥させて、S53を得た。MS (ESI) m/z 276.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 4.74 - 4.58 (m, 4H), 4.27 - 3.99 (m, 4H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 2H)。
1H), 3.34 (s, 4H), 3.30 (s, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.94 (s, 1H)。
298.19 [M+H] +。
(td, J = 5.4, 2.7 Hz, 2H), 3.19 (s, 1H)。
217.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 3.01 (s, 3H)。
を利用して調製した。MS (ESI) m/z 303.02 [M+H] +。
1H), 4.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.76 (dd, J = 7.7, 5.2 Hz, 2H),
4.36 (s, 1H), 4.17 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.46 (d,
J = 13.2 Hz, 2H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 2.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
J = 4.8 Hz, 2H), 8.17 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J =
8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 6.64 (t, J =
4.8 Hz, 1H), 4.89 (dq, J = 4.6, 2.3 Hz, 3H), 4.02 (dd, J = 12.4, 2.3 Hz, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.13 (dd, J = 12.3, 2.3 Hz, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 3H)。
[M+H] +。
燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をMeOH(20mL)に溶解させ、5℃まで冷却し、そして炭酸カリウム(0.4g、3mmol)を添加した。30分後、この反応を水およびブラインでクエンチし、DCM中に抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(60%〜100%のEtOAc/ヘキサンから5%のMeOH/EtOAc)により精製して、S64を得た。
MS (ESI) m/z 312.22 [M+H]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.32-4.23 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.33-1.24 (m, 6H)。
(A1b)の合成。メチルマグネシウムヨージド(エーテル中3.0mol/L、10L、30mol)と塩化第一銅(3.5g、35mmol)との混合物を0℃で撹拌し、化合物A1a(178g、700mmol)の乾燥Et2O(1000mL)中の溶液で30分間処理し、そして室温で30分間撹拌し、次いで氷水(1.5L)、その後、HCl
aq(3mol/L、350mL)の滴下によりクエンチした。次いで、この混合物をEt2O(1L×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaOH aq(1N)、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そしてエバポレートした。その残留粗製化合物A1b(90g、47%)をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。MS (ESI) m/z 271 [M+H] +。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.22-4.15 (m, 4H), 3.64 (s, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.30-1.24 (m, 6H)。
(ESI) m/z 313 [M+H] +。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 5.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.39-1.26 (m, 6H), 1.19 (m, 3H)。
= 10.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
5g、1578mmol)とを、DCM(250mL)およびPhMe(4000mL)中で合わせた。この溶液を0℃まで冷却し、次いで4−(ジメチルアミノ)ピリジン(128g、1052mmol)および(S)−(−)−1−フェニルエタノール(128g、1052mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、その残渣をEtOAc/水に溶解させ、そしてEtOAc(2000mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0〜8%のEtOAc/PE)により精製して、2つの化合物を得た。このジアステレオマーの混合物をキラルカラム(IA;ヘプタン;IPA(70:30))により分離した。第1のピークを集めて化合物A1f(105g、25%)を得、そして第2のピークを集めて化合物A1g(80g、19%)を得た。化合物A1fの1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.38-7.31 (m, 5H), 5.90 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.6 Hz,
1H), 4.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。化合物A1gの1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.34-7.30 (m, 5H), 5.92 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J =
9.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。
δ 12.98 (br s, 1H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.14 (s, 6H)。
δ7.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.14 (s, 6H)。
4時間後、この反応物を2×100mLのDCMで抽出し(有機物を廃棄)、そしてその水層を4MのHCl(約50mL)でpH約2に調整した。その水層を2×150mLのEtOAcで抽出し、合わせたEtOAc層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、A3(8.54g、100%)を得た。MS (ESI) m/z 244.0 [M+H] +
。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.57 - 4.41 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.1 Hz, 5H), 1.25 (d, J = 10.0 Hz, 7H)。
0.9 Hz, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
1H), 1.02 (s, 11H), 0.68 (d, J = 4.8 Hz, 5H)。
CDCl3): δ 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.02-6.96 (m, 2H), 5.03 (d,
J = 9.9 Hz, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 2.85-2.67 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。
[M+H] +。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.10-4.21 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.82 (s,
1H), 3.69-3.64 (m, 7H), 2.78-2.76 (m, 4H), 0.95 (s, 9H), 0.91 (s, 9H)。
)の合成。((S)−2−(4−ヨードフェニル)−1−((R)−オキシラン−2−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(5g、12.85mmol)およびtert−ブチルヒドラジンカルボキシレート(3.4g、25.69mmol)のイソプロパノール(60mL)中の混合物を80℃まで48時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(0%〜40%のEtOAc/DCM)により精製して、12a(4.86g、72.6%)を得た。MS (ESI) m/z 522.19 [M+H] +。
MHz, メタノール-d4) δ 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 6.9 Hz, 7H), 3.65 (s, 3H), 1.37 (dd, J =
7.0, 1.7 Hz, 32H), 1.19 - 1.07 (m, 10H)。
ついて提示した方法に従って、ただし代わりにI3aおよびA3を利用して調製した。MS
(ESI) m/z 718.7 [M+H] +。
I4a(2.55g、7.22mmol)に、I1a(3g、7.12mmol)、HATU(2.7g、7.1mmol)およびCH2Cl2/DMF(2:1)の混合物(75ml)を添加し、その後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3ml、17.22mmol)を添加した。この反応物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和NH4Clおよびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(2%〜5%のMeOH/DCM)により精製して、I4(2.38g、44%)を得た。MS (ESI) m/z 757.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ
8.01 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 5H), 7.66 - 7.46 (m, 6H), 7.38 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 16.8,
8.0 Hz, 4H), 5.52 (d, J = 47.2 Hz, 2H), 5.01 (dd, J = 19.2, 10.0 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 10.5, 6.5 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 28.9, 9.8 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91 (dd, J = 45.4, 14.8 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 31.0 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 16.0 Hz, 13H)。
ロロホルム-d) δ 8.02 (s, 0H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.88 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.80 (s, 6H), 1.38 (s, 8H), 1.01 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 0.90 (s, 8H), 0.66 (d, J = 4.7 Hz, 4H)。
2H), 5.50 (s, 1H), 4.97 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.17 (m, 1H), 4.03 (td, J = 25.3, 23.8, 9.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.50 (s, 0H), 3.17 (qd, J = 7.4, 4.4 Hz, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.82 (dt, J =
15.8, 5.5 Hz, 4H), 1.50 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.46 (dd, J = 17.4, 6.7 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.96 (s, 5H)。
J = 8.2 Hz, 2H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.76
- 3.57 (m, 11H), 2.90 - 2.72 (m, 6H), 0.86 (d, J = 23.1 Hz, 18H)。
J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.21 - 4.00 (m, 4H), 3.98 - 3.81 (m, 5H), 3.80 - 3.62 (m, 9H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.79 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.08 (m, 1H), 2.02 -
1.72 (m, 6H), 0.87 (d, J = 21.7 Hz, 22H)。
ルオロベンジル)ヒドラジニル)−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバミン酸メチル(I9a)を得た。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 60.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.34
(d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 499.2 [M+H]。
実施例1
(ESI) m/z 1131.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64
(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
6.76 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.32 - 5.96 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 3H), 4.45 (dd, J = 14.2, 4.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.21
(d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.92 - 2.73 (m, 4H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.05 (d, J = 4.5 Hz, 7H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(2)。中間体:I3、P1、およびS7。MS (ESI) m/z 1102.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (d, J = 0.8 Hz,
2H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 59.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 19.9, 8.1 Hz, 5H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 6.83 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.81 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 3H),
4.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 19.4 Hz, 6H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 3.69 (d, J = 0.8 Hz, 4H), 3.65 (s, 4H), 3.46 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 2.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 3H), 1.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.14 (s, 4H), 1.10 (s, 4H), 0.86 (s, 12H)。
((5S,10S,11S,14S)−8−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−10−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−11−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,8,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(3)。中間体:I2、P12、およびS3。MS (ESI) m/z 1133.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J =
8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22
(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H),
4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.81 - 4.76 (m, 2H), 4.47 (td, J = 13.6, 4.3 Hz, 2H), 4.37 (dd, J = 19.3, 11.6 Hz, 2H), 4.25 (d, J =
9.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.99 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.39 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.11 (s, 6H), 1.06 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−5−(tert−ブチル)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(3−メチルオキセタン−3−カルボニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(4)。中間体:11、P41、およびS64。MS (ESI) m/z 1053.33 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.69 (m, 2H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.4 Hz, 5H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 - 4.02 (m, 4H), 3.91 (d, J = 13.2 Hz, 6H), 3.79 - 3.54 (m, 9H), 3.20 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.92 (h, J = 5.7, 4.9 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.08 - 1.80 (m, 6H), 1.69 (s, 3H), 0.87 (d, J = 20.1 Hz, 21H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(5)。中間体:I3、P13、およびS3。MS (ESI) m/z 1091.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 5.5, 2.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 2H), 4.71 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 4.34 (d, J =
10.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.11 - 3.94 (m, 4H), 3.87 (s, 1H), 3.84 (s, 0H), 3.67 (s, 1H), 3.59 (s, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.28 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.69 (d,
J = 8.9 Hz, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.04 (s, 4H), 1.00 (s, 3H), 0.99 - 0.94 (m, 1H), 0.77 (s, 9H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(6)。中間体:I3、P10、およびS3。MS (ESI) m/z
1115.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.9 Hz, 0H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.12 (tt, J = 55.3, 4.0 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 2H), 4.71 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 4.54 - 4.42 (m, 2H), 4.38 - 4.31
(m, 1H), 4.26 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.13 - 3.97 (m, 4H), 3.85 (s, 0H), 3.67 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 2.81 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 9.4 Hz, 2H),
2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.77 (s, 9H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(7)。中間体:I3、P10、およびS7。MS (ESI) m/z 1117.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (s, 2H), 8.11 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J
= 14.0, 8.2 Hz, 4H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.12 (tt, J = 55.3, 4.0 Hz, 1H), 4.95 - 4.82 (m, 2H), 4.74 - 4.62 (m, 3H), 4.51 (td, J = 14.3, 4.0 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 19.0 Hz, 4H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.5
5 (s, 3H), 3.37 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H),
2.70 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.23 - 2.02 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m,
2H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.77 (s, 9H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−((1R,4R)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(8)。中間体:I3、P10、およびS6。MS (ESI) m/z 1101.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 21.0,
8.1 Hz, 3H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 10.3 Hz, 0H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.12 (tt, J = 55.2, 3.9 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.61
(dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 3H), 4.41 (s, 1H), 4.35 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.24 (s, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.77 (s, 8H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−((1R,4R)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(9)。中間体:I2、P34、およびS6。MS (ESI) m/z 1101.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 10.1
Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.35 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.87 (d,
J = 13.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.55 (m, 8H), 2.82 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 2.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 1.05 (d, J = 7.7 Hz, 9H), 0.92 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)
−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−8−(4−((6−((R)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(10)。中間体:I2、P10、およびS8。MS (ESI) m/z 1143.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 8.26 - 8.19 (m, 1H), 8.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.65 (d,
J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J =
8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.66 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 6.30 - 5.97 (m, 1H), 4.51 (td, J = 14.2, 3.9 Hz, 3H), 4.35 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.4 Hz, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.61 (m, 5H), 1.08 (s, 4H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(11)。中間体:I2、P34、およびS3。MS (ESI) m/z 1121.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J =
7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 2H), 4.74 - 4.63 (m, 2H), 4.34 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.26
(d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J =
17.9 Hz, 4H), 3.88 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.60 (d,
J = 2.9 Hz, 6H), 3.28 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 2H),
1.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.06 (s, 6H), 1.04 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(6−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(12)。中間体:I3、P4、およびS4。MS (ESI) m/z 1087.8
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 (s, 1H), 8.15 (d,
J = 9.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.52 (t, J = 59.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d,
J = 7.8 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.70 - 4.57 (m, 2H), 4.44 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 3.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 10.6 Hz, 1H),
1.39 - 1.23 (m, 2H), 1.15 (s, 4H), 1.11 (s, 4H), 0.86 (s, 11H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−8−(4−((6−((R)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(13)。中間体:I3、P4、およびS8。MS (ESI) m/z 1073.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
8.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.4, 3.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 59.8 Hz,
2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.03 - 6.88 (m, 3H), 6.82 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 4.62 (dd, J = 22.7, 13.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 12.2 Hz, 6H), 3.97 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.85 (t,
J = 12.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.59 (d, J = 10.8
Hz, 2H), 3.01 - 2.70 (m, 6H), 1.14 (s, 4H), 1.11 (s, 4H), 0.86 (s, 12H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(1−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(14)。中間体:I2、P17、およびS3。MS (ESI) m/z 1176.1 [M+H] +。1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 13.9, 8.3 Hz, 4H),
7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 17.1, 9.4 Hz, 2H), 6.59
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.97 (dq, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.71 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 3H), 4.52 - 4.32 (m,
1H), 4.32 - 4.18 (m, 3H), 4.17 - 3.99 (m, 6H), 3.97 (d, J = 4.7
Hz, 2H), 3.84 (td, J = 8.3, 5.4 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 9.5 Hz, 8H), 3.27 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.80 - 2.52 (m, 4H), 2.45 - 2.33
(m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.13 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.03 -
1.92 (m, 2H), 1.07 (s, 4H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s,
3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(1−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(15)。中間体:I2、P18、およびS3。MS (ESI) m/z 1176.1 [M+H] +。1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J =
14.4, 8.2 Hz, 4H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 10.2
Hz, 2H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 14.5, 7.1 Hz, 3H), 3.97 (d, J
= 4.7 Hz, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.58 (d, J =
9.2 Hz, 6H), 2.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.49 - 2.33 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.94 (s, 0H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(16)。中間体:I2、P19、およびS3。MS (ESI) m/z 1177.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61
(s, 1H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 12.2, 8.1 Hz,
4H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.71 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 4.30 - 4.13 (m, 2H), 4.03 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 3.84 (d, J
= 13.3 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 8.2 Hz, 5H), 3.28 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.12
(s, 1H), 1.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.10 (s, 6H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−8−(4−((6−(8−(ジメチルカルバモイル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(17)。中間体:I2、P7、およびS24。MS (ESI) m/z 1177.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.2, 5.7 Hz, 4H), 7.17 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 3H), 4.12 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 4.00 - 3.87 (m, 3H), 3.66 (d, J = 10.3 Hz, 7H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.94 - 2.69 (m, 2H), 1.96 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.26 - 1.07 (m, 9H), 1.02 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−8−(4−((6−(8−((S)−テトラヒドロフラン−2−カルボニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(18)。中間体:I2、P7、およびS25。MS (ESI) m/z 1177.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.05 (m, 5H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 6.72 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 5H), 4.60 (dd, J = 7.6, 6.2 Hz, 2H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 4.10 - 3.87 (m, 4H), 3.87
- 3.71 (m, 3H), 3.58 (d, J = 10.7 Hz, 6H), 3.17 - 2.96 (m, 2H),
2.89 - 2.59 (m, 4H), 2.19 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.67 (m, 4H), 1.15 - 0.96 (m, 9H), 0.94 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(3−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(19)。中間体:I2、P7、およびS26。MS (ESI) m/z 1177.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 8.17 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.3 Hz, 4H), 7.17 (d, J =
9.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.80 (ddtd, J = 4.5, 2.0, 1.0, 0.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 4H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.13 (t, J = 10.7 Hz, 3H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 10.5 Hz, 6H), 2.
97 - 2.66 (m, 6H), 2.33 - 2.10 (m, 3H), 1.26 - 1.08 (m, 9H), 1.03
(s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−8−(4−((6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(20)。中間体:I2、P7、およびS27。MS (ESI) m/z 1086.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (dd, J =
7.2, 3.3 Hz, 0H), 7.51 (s, 0H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.25 (d, J
= 8.0 Hz, 4H), 7.17 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.3 Hz,
1H), 4.86 (s, 4H), 4.49 (s, 4H), 4.43 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.36
- 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 2H), 3.92 (d, J = 13.1 Hz, 1H),
3.67 (d, J = 7.6 Hz, 7H), 2.99 - 2.70 (m, 4H), 1.23 - 1.06 (m,
9H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(9−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(21)。中間体:I2、P10、およびS2。MS (ESI) m/z 1143.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 2H), 6.12 (tt, J = 55.4, 4.0 Hz, 1H), 4.50 (td, J = 14.3, 3.9 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.04 (d, J = 13.0 Hz, 6H), 3.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.81 (d, J = 8.1 Hz,
2H), 2.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02
(s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−5−(tert−ブチル)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(22)。中間体11、P41、およびS3。MS (ESI) m/z 1011.29 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) )
δ 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 5H), 7.23 (d, J =
7.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82 - 4.77 (m, 2H), 4.35 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 13.4 Hz, 4H), 3.93 (s, 6H), 3.67 (d, J
= 6.4 Hz, 8H), 3.38 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.00 - 2.77 (m, 5H),
2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 0.87 (d, J = 20.7 Hz,
21H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(23)。中間体:I3、P4、およびS7。MS (ESI) m/z 1102.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 2H), 8.20 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 59.9,
59.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.83 (d,
J = 9.9 Hz, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 2H), 4.83 - 4.76 (m, 2H), 4.44
(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.54 - 3.39 (m, 2H), 2.96 - 2.72 (m, 3H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.86 (s, 9H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリミジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−((1R,4R)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(24)。中間体:I2、P16、およびS29。MS (ESI) m/z 1104.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.87
(d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.52 (s, 2H), 8.19 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J =
8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 2H),
4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 2H), 3.98 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.90
(d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.96 - 2.74 (m, 4H), 2.33 (s, 2H), 1.15 (s, 6H), 1.11 (s,
3H), 1.02 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−((1R,4R)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(25)。中間体:I2、P10、およびS29。MS (ESI) m/z 1156.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (s, 2H), 8.18 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d,
J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.22 (tt, J = 55.5, 4.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.60 (td, J =
14.1, 3.7 Hz, 4H), 4.52 (s, 0H), 4.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.31
(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 2H),
3.81 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.00 - 2.71 (m, 4H), 2.34 (s, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14
(s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−8−(4−((6−(3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(26)。中間体:I2、P4、およびS28。MS (ESI) m/z 1115.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (d, J
= 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.8 Hz,
1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.9 Hz, 1H),
7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J
= 8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.1 Hz,
1H), 6.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 2H), 4.34 (d, J
= 9.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 4H),
3.94 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.64 (s,
1H), 3.60 (s, 3H), 3.58 - 3.54 (m, 4H), 3.42 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 2.85 - 2.62 (m, 4H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H),
0.94 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−((1R,4R)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(27)。中間体:I2、P3、およびS6。MS (ESI) m/z 1149.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d,
J = 10.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.92 - 4.78 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.55 -
4.44 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.34 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.87 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.89 - 2.75 (m, 3H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.43 (ddd, J = 13.1, 8.5, 4.9 Hz, 1H), 2.23 (s, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 11H), 0.93 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−((1R,4R)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(28)。中間体:I2、P21、およびS6。MS (ESI) m/z 1095.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 3H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23
(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.67 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.89 - 4.83 (m, 1H), 4.84 - 4.78 (m,
1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.30 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 2.87 - 2.76
(m, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 1.07 - 0.94 (m, 10H), 0.92 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−((1R,4R)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(29)。中間体:I2、P6、およびS6。MS (ESI) m/z 1105.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J
= 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H),
7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J
= 9.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.95 (dd, J = 8.4,
6.5 Hz, 1H), 4.93 - 4.87 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H
), 4.66 - 4.53 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.40 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.01 (d, J = 13.2
Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.96 - 2.66 (m, 4H), 2.33 (s, 2H), 1.12 (s,
3H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−((1R,4R)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(30)。中間体:I2、P21、およびS29。MS (ESI) m/z 1096.7 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
8.51 (s, 2H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (d,
J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.93 (dt, J = 20.6, 7.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.51 (s, 0H),
4.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.02 - 3.78 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.66 (d, J = 3.8 Hz, 1H),
3.59 (s, 3H), 2.94 - 2.67 (m, 4H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.15 - 1.04 (m, 10H), 1.01 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−((1R,4R)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(31)。中間体:I2、P13、およびS29。MS (ESI) m/z 1132.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.51 (s, 2H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.63 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.93 (dt, J = 20.5, 7.3 Hz, 2H),
4.72 (s, 1H), 4.60 (td, J = 12.1, 11.2, 5.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 2H),
3.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.80 (d, J = 12.7 Hz,
1H), 3.76 - 3.67 (m, 5H), 3.66 (s, 2H), 2.96 - 2.70 (m, 4H), 2.33 (s, 2H), 1.22 - 1.04 (m, 12H), 1.02 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−((1R,4R)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(32)。中間体:I2、P4、およびS29。MS (ESI) m/z 1142.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (s, 2H), 8.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10
(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 59.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H),
7.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J
= 9.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.93 (dt, J = 20.5, 7.3 Hz, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.60 (dq, J = 11.6, 6.2, 5.6 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.05
(m, 2H), 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.9 Hz, 1H),
3.80 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.96 - 2.72 (m, 4H), 2.44 - 2.24 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(33)。中間体:I2、P21、およびS7。MS (ESI) m/z 1142.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (s, 2H), 8.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.75 (d,
J = 9.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82 - 4.71 (m, 3H), 4.39 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 2H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H),
3.87 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.45 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.85
- 2.67 (m, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.15 - 1.03 (m, 10H), 1.01 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(34)。中間体:I2、P21、およびS3。MS (ESI) m/z
1109.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9
Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.92 - 4.82 (m, 2H), 4.74 - 4.66 (m, 2H), 4.34 - 4.21 (m, 3H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 3H), 3.88 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.28 (d, J = 13.8 Hz,
2H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.07 - 0.89 (m, 13H), 0.72 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(9−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(35)。中間体:I2、P13、およびS2。MS
(ESI) m/z 1119.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.27 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J
= 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 7H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.78 (dt, J = 14.9, 3.0 Hz, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 4H), 3.66 (s, 3H),
3.63 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.94 - 2.72 (m, 4H), 1.21 - 0.99 (m,
16H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(36)。中間体:I2、P10、およびS7。MS (ESI) m/z 1170.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 8.53 (s, 2H), 8.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J
= 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz,
2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.81
(d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.22 (tt, J = 55.3, 4.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 2H), 4.83 - 4.78 (m, 2H), 4.77
(s, 1H), 4.60 (td, J = 14.3, 3.9 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 4H), 3.93 (d, J
= 13.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.51 -
3.40 (m, 2H), 2.96 - 2.81 (m, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(37)。中間体:I2、P13、およびS7。MS (ESI) m/z 1146.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.43 (s, 2H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz,
1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 2H), 4.75 - 4.57 (m, 4H), 4.45 - 4.28
(m, 1H), 4.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 4H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s,
3H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 2.86 - 2.63 (m, 4H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.12 - 1.06 (m, 3H), 1.06 - 0.95 (m, 10H), 0.93 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(6−(6−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(6−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(38)。中間体:I2、P22、およびS4。MS (ESI)
m/z 1254.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J =
8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 4.40 - 4.31 (m, 6H), 4.04 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 3H), 3.77
(t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.61 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.48 (d, J = 13.4 Hz, 8H), 2.89 - 2.55 (m, 6H), 1.57 (t, J = 8.8
Hz, 2H), 1.24 - 1.13 (m, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−((1S,4S)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(39)。中間体:I2、P13、およびS30。MS (ESI) m/z 1131.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 -
7.19 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.52 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.89 - 4.83 (m, 1H), 4.65
- 4.56 (m, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.35 (d, J =
9.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.86 - 2.60 (m, 4H), 2.23 (s,
2H), 1.10 - 0.95 (m, 13H), 0.93 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(6−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(40)。中間体:I2、P13、およびS4。MS (ESI) m/z 1131.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 3.3 Hz, 4H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 2H), 4.51 (dd, J
= 8.2, 4.0 Hz, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 4H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.59
(s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.85 - 2.62 (m, 4H), 2.01 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.10 - 0.94 (m, 13H), 0.92 (s,
3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(6−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(41)。中間体:I2、P10、およびS4。MS (ESI) m/z 1155.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタ
ノール-d4) δ 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H),
7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.13 (tt, J = 55.3, 3.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 4H), 4.35 (s, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 3.95 (m, 4H), 3.84 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.86 - 2.72 (m, 3H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.02 (d, J
= 11.0 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s,
3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−(6−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(42)。中間体:I2、P4、およびS52。MS (ESI) m/z 1143.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (s, 2H), 8.19 (d, J = 9.4 Hz, 0H), 8.11 (d, J = 2.8
Hz, 1H), 7.70 - 7.51 (m, 4H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 4.27 - 4.11 (m, 4H), 3.91 (dd, J = 25.4, 13.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.09 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.18 - 1.13 (m, 6H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−((1R,4R)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(43)。中間体:I2、P10、およびS6。MS (ESI) m/z 1155.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J =
9.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 - 6.05 (m, 1H), 5.06
- 5.02 (m, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.72
(m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.94 - 2.72 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(9−メチル−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(44)。中間体:I2、P4、およびS2。MS (ESI) m/z 1130.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12
(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz,
1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.35
(d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.13 - 3.94 (m,
5H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.88 - 2.73 (m, 3H),
2.73 - 2.64 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−((1R,4R)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(45)。中間体:I2、P13、およびS6。MS (ESI) m/z 1130.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.58
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.86 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 4
.56 - 4.44 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.35 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.22
(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.06
- 0.94 (m, 10H), 0.93 (s, 3H)。
((5S,10S,11S,14S)−8−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−10−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−11−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,8,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(46)。中間体:I2、P10、およびS3。MS (ESI) m/z 1169.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J =
8.0 Hz, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.22 (tt, J =
55.5, 4.2 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.80 (dd, J = 8.2,
5.0 Hz, 2H), 4.60 (td, J = 14.2, 3.9 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 9.9
Hz, 1H), 4.36 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H),
4.19 - 4.10 (m, 4H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m,
2H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.37 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.96
- 2.69 (m, 4H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(47)。中間体:I2、P4、およびS31。MS (ESI) m/z 1206.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.23 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 2H),
8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J
= 59.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 4H),
7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
4.84 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.45
(d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.11 (m,
4H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.99 - 2.83 (m, 3H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H)。
3−(5−((4−((2S,3S)−4−(1−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−2−((S)−4,4,4−トリフルオロ−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3,3−ジメチルブタノイル)ヒドラジニル)−3−ヒドロキシ−2−((S)−4,4,4−トリフルオロ−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3,3−ジメチルブタンアミド)ブチル)フェニル)エチニル)ピリジン−2−イル)−8−メチル−8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イウム(48)。中間体:I2、P4、およびS54およびS55。MS (ESI) m/z 1169.4 [M+H] +。1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.44 (t, J = 60.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9
Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.55 - 5.45 (m, 1H), 5.00 - 4.83 (m, 4H), 4.35 (d,
J = 9.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.12
- 3.94 (m, 4H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H),
3.59 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.57 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.50 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.88 - 2.73 (m, 3H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1.5H), 2.28 (d, J = 11.3 Hz, 0.5H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s,
3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((4−((1R,5S)−8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(49)。中間体:I2、P4、およびS32。MS (ESI) m/z 1323.4
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 59.6 Hz, 1H), 7.50 -
7.40 (m, 4H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.91 (m, 4H), 4.83 - 4.68 (m, 4H), 4.54 - 4.39 (m, 3H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 6H),
3.94 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.51 - 3.39 (m, 5H), 3.00 - 2.72 (m, 4H), 2.37 - 2.11 (m, 4H), 2.03 - 1.84 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)
。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((5−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピラジン−2−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(50)。中間体:I2、P4、およびS33。MS (ESI) m/z 1156.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 59.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
4.82 - 4.76 (m, 2H), 4.47 - 4.36 (m, 3H), 4.30 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 4.23 - 4.10 (m, 4H), 3.95 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.46 (d, J = 14.0 Hz, 3H),
2.96 - 2.71 (m, 4H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−8−(4−((6−((R)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(51)。中間体:I2、P4、およびS8。MS (ESI) m/z 1129.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
8.24 - 8.15 (m, 1H), 8.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.7 Hz,
1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 4.60 - 4.44 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 4H), 3.85 (d, J
= 13.2 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H),
3.60 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.54 - 3.35 (m, 2H), 2.85 - 2.74 (m,
4H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
(9aR)−8−(5−((4−((2S,3S)−4−(1−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−2−((S)−4,4,4−トリフルオロ−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3,3−ジメチルブタノイル)ヒドラジニル)−3−ヒドロキシ−2−((S)−4,4,4−トリフルオロ−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3,3−ジメチルブタンアミド)ブチル)フェニル)エチニル)ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−5H−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン5−オキシド(52)。51(17mg、0.02mmol)のCH3CN(1mL)中の溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(77%。3.9mg、0.02mmol)を添加し、この混合物を5分間撹拌し、次いでHPLCにより精製して、52を得た。MS (ESI) m/z 1146.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.38 - 8.23 (m, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 2H), 7.99 - 7.88 (m, 0H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.59 - 7.40 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 10.2
Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.77 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 21.3, 12.0 Hz, 2H), 4.28 (dd,
J = 17.0, 11.1 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.10 - 3.87
(m, 6H), 3.67 (d, J = 10.5 Hz, 8H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 3.00 -
2.73 (m, 4H), 2.02 (s, 2H), 1.24 - 1.10 (m, 10H), 1.02 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(53)。中間体:I3、P28、およびS3。MS (ESI) m/z 1062.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.64 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz,
1H), 8.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.70 (dd, J = 8.7,
2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d,
J = 10.5 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82 - 4.76 (m, 4H), 4.40 (dd, J = 33.8, 12.0 Hz, 3H), 4.16 (d, J = 12.1 Hz, 4H), 4.00 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 9H), 3.37 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 2.95 - 2.77 (m, 4H), 2.22 (s, 2H), 2.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 11.3 Hz, 6H), 0.86 (s, 10H)。
4−(5−((4−((2S,3S)−4−(1−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−2−((S)−4,4,4−トリフルオロ−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3,3−ジメチルブタノイル)ヒドラジニル)−3−ヒドロキシ−2−((S)−4,4,4−トリフルオロ−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3,3−ジメチルブタンアミド)ブチル)フェニル)エチニル)ピリジン−2−イル)−1−(オキセタン−3−イル)ピペラジン1−オキシド(54)。表題化合物54を、化合物52の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに112を利用して調製した。MS (ESI) m/z 1145.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 - 8.05 (m, 2H), 7.77 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J
= 8.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.88 (m, 2H), 6.77 (d, J = 9.9
Hz, 1H), 5.14 - 5.00 (m, 3H), 4.94 (dd, J = 8.1, 6.7 Hz, 2H), 4.47 (dd, J = 25.9, 10.4 Hz, 3H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 4.14 (d, J
= 13.0 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.57 (m, 14H), 2.98 - 2.67 (m, 4H), 1.25 - 1.06 (m, 10H), 1.02 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−8−(4−((6−((S)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(55)。中間体:I2、P4、およびS9。MS (ESI) m/z 1129.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
8.21 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61
(dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.6 Hz, 1H), 7.36 (d,
J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 4.60 - 4.44 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 4H), 3.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.76
(t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.54 - 3.35 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 4H), 2.73 - 2.66 (m,
1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−11−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(56)。中間体:I2、P30、およびS3。MS (ESI) m/z 1081.3 [M+H] +。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 8.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.41 (t, J
= 8.0 Hz, 1H), 8.36 - 8.25 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J =
8.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 8.1, 7.1 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 2H), 4.44 - 4.30 (m, 3H), 4.24 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.08 (d, J = 13.6 Hz, 1H),
3.99 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (s,
3H), 3.38 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.98 - 2.72 (m, 3H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.36, -77.68, -77.89。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(57)。中間体:I2、P27、およびS3。MS (ESI) m/z 1161.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J =
9.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.86 (d,
J = 8.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.81 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.35 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 9H), 3.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.69 (s,
3H), 3.67 (s, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.96 - 2.71 (m, 4H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4)
δ -77.40, -77.74, -77.92, -115.37。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(58)(GS−PI1)。中間体:I2、P4、およびS3。MS (ESI) m/z 1155.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.29 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.54 (d, J = 59.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H),
6.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J
= 9.9 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 2H), 4.84 - 4.77 (m, 2H), 4.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 3H), 4.22 - 4.09 (m, 4H), 3.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66
(s, 3H), 3.38 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.95 - 2.70 (m, 4H), 2.30 -
2.15 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.40, -77.73, -77.90, -96.95 (dd, J = 59.9, 19.6 Hz), -114.92。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(3−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(59)。中間体:I2、P7、およびS34。MS (ESI) m/z 1141.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.37 - 8.24 (m, 1H), 8.18 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.51
(t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 4H), 7.18 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.73
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.53 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H),
4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.27 - 4.07 (m, 3H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz,
1H), 3.69 (s, 3H), 3.68 - 3.61 (m, 4H), 3.00 (dt, J = 10.2, 6.3
Hz, 1H), 2.94 - 2.72 (m, 4H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.17 (s, 3H),
1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.39, -77.71, -77.96, -96.87 (d, J = 59.7 Hz), -115.01
。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(6−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(60)。中間体:I2、P7、およびS4。MS (ESI) m/z 1141.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 1H), 8.17 (d, J =
9.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.51
(t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (dd, J =
12.7, 8.2 Hz, 4H), 7.18 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 5.08 - 4.93 (m, 2H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.21 - 4.03 (m, 3H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 2.95 - 2.73 (m, 4H), 2.11 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.39, -77.72, -77.93, -96.87 (d, J = 59.7 Hz), -115.02。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(61)。中間体:I2、P7、およびS7。MS (ESI) m/z 1156.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.51 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 7.18 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 2H), 4.84 - 4.77 (m, 2H), 4.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.21 -
4.07 (m, 3H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 2.96 - 2.66 (m, 4H), 2.21 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.39, -77.72, -77.86, -96.87 (d, J = 59.7 Hz), -115.03。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−8−(4−((6−(1,5−ジメチル−7−(オキセタン−3−イル)−9−オキソ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(62)。中間体:I2、P7、およびS37。MS (ESI) m/z 1229.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J
= 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.58 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 4H), 7.18 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.80 (d,
J = 9.9 Hz, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.65 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.35 - 4.16 (m, 3H), 4.13 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 12.4 Hz, 0H), 3.93 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 2.99 - 2.71 (m, 4H), 2.47 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.17 (s, 4H), 1.14 (s, 3H),
1.11 (s, 4H), 1.07 (s, 5H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.38 , -77.71 (d, J = 5.6 Hz), -77.97 , -96.87 (d, J
= 59.7 Hz), -115.02。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(63)。中間体:I2、P9、およびS3。MS (ESI)
m/z 1119.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 59.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.96 (t,
J = 7.6 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 2H), 4.45 - 4.31 (m, 3H), 4.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.98 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.37 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.95 - 2.67 (m, 4H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.12
(s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.41 , -77.66 , -77.73 , -96.57 (d, J = 59.9 Hz)。
((5S,8S,9S,14S)−5−(tert−ブチル)−11−(4−(5,6−ジフルオロピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−8−(4−((6−(8−((S)−テトラヒドロフラン−2−カルボニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(64)。中間体:I8、および3−ジフルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン。MS (ESI) m/z 1086.21 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.28 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.24 - 8.06 (m, 2H), 7.79 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.14 (m, 7H), 6.99 (t,
J = 10.5 Hz, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 3H), 4.25 - 3.84 (m, 10H), 3.77 - 3.58 (m, 9H), 3.19 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.02 - 2.75 (m, 6H), 2.31 - 1.76 (m, 4H), 0.87 (d, J = 27.6 Hz, 20H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(7−(オキセタン−3−イル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(65)。中間体:I2、P7、およびS41。MS (ESI) m/z 1169.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.14 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.50 - 4.24 (m, 5H), 4.19 - 4.05 (m,
2H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 9H), 3.14 (d, J
= 12.3 Hz, 2H), 3.00 - 2.72 (m, 4H), 2.46 (s, 2H), 2.13 - 1.92 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.36 , -77.70 , -77.78 , -96.88
(d, J = 59.8 Hz), -115.01。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−8−(4−((6−(7−(ピリジン−2−イル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(66)。中間体:I2、P7、およびS40。MS (ESI) m/z 1190.7 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.52 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 9.1, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J =
6.4, 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (t,
J = 59.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 5H), 7.13 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.79 (t,
J = 6.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.24 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.93 (d, J =
13.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 3.58 - 3.46 (m,
2H), 3.38 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.71 (m, 4H), 2.35 (s, 2H), 2.14 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.34 , -77.66 , -77.97 , -96.87 (d, J = 59.6 Hz), -115.00 (d, J = 8.7 Hz)
。
((5S,8S,9S,14S)−8−(4−((6−(7−アセチル−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(67)。中間体:I2、P7、およびS39。MS (ESI) m/z 1155.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.26
(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 - 7.03 (m, 5H), 6.72 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 3H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.04 (dt, J = 29.4, 13.9 Hz, 5H), 3.83 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.44 - 3.26 (m, 4H), 2.87 - 2.62 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)
。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.38 , -77.70 , -77.88 (TFAピーク), -96.88 (d, J = 59.8 Hz), -115.02。
((5S,8S,9S,14S)−8−(4−((6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(68)。中間体:I2、P7、およびS43。MS (ESI) m/z 1100.8[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 5H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 2H), 4.37 -
4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 2H), 3.84 (d,
J = 13.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.86 - 2.63 (m, 5H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.38 , -77.70 , -77.94 , -96.88 (d, J = 59.7 Hz), -115.02。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((4−(7−メチル−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)フェニル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(69)。中間体:I2、P7、およびS5。MS (ESI) m/z 1137.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.44 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (s,
1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 59.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.3, 3.3 Hz, 4H), 7.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H),
4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 2H), 3.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。19F
NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.39 , -77.70 , -77.82 , -96.87 (d, J = 59.7 Hz), -115.00。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(メチルスルホニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(70)。中間体:I2、P7、およびS38。MS (ESI) m/z 1177.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.54 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.73 (d,
J = 9.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 59.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.30 (s, 1H),
4.18 - 4.01 (m, 4H), 3.93 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m,
1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.21 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.04
(s, 3H), 2.95 - 2.70 (m, 4H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.86 (t, J =
7.0 Hz, 2H), 1.17 (s, 4H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.40 (d, J = 5.6 Hz), -77.71 , -77.90 , -96.88 (d, J = 59.7 Hz), -115.01。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(71)。中間体:I2、P7、およびS3。MS (ESI) m/z 1155.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.45 (s, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H),
8.03 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 7.50 - 7.43 (m,
1H), 7.41 (d, J = 59.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16
(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
4.71 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.26
(d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 5H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.59 (s,
3H), 3.57 (s, 3H), 3.28 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.85 - 2.63 (m, 4H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4)
δ -77.40 , -77.72 , -96.87 (d, J = 59.7 Hz), -115.02。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(メチルスルホニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(72)。中間体:I3、P4、およびS38。MS (ESI) m/z 1123.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.24 - 8.14 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (t,
J = 59.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.93 (d,
J = 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 3H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 2H), 3.96 (d,
J = 13.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 12.1, 2.5 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.97 - 2.71 (m, 4H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.86 (s, 9H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.32
, -77.93 , -96.91 (dd, J = 59.9, 15.2 Hz), -114.77。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(73)。中間体:I3、P4、およびS3。MS (ESI) m/z 1102.2
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 59.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 4.96 (dd, J =
8.2, 7.0 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 4.19 - 4.04 (m, 4H), 3.97 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.65
(s, 3H), 3.41 (dd, J = 14.2, 1.7 Hz, 2H), 2.99 - 2.70 (m, 4H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.86 (s, 9H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.35 , -78.05 (TFAピーク), -96.93 (dd, J = 59.7, 14.5 Hz), -114.79。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2−クロロ−6−フルオロ−4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(74)。中間体:I2、P26、およびS3。MS (ESI) m/z 1133.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (d, J = 5.2
Hz, 1H), 8.35 - 8.27 (m, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 2H), 8.03 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.69
- 7.64 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H),
7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 4.96
(dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 2H), 4.82 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.59
- 4.51 (m, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 5H), 4.20 - 4.11 (m, 4H), 4.05 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.92 (t, J = 9.0
Hz, 3H), 2.81 (dd, J = 12.6, 9.5 Hz, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.14 (s, 6H), 1.12 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。19F
NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.30 , -77.68 , -78.09 (TFAピーク), -112.80。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(75)。中間体:I2、P3、およびS3。MS (ESI) m/z 1163.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 5H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.38 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 3H), 2.82
- 2.74 (m, 1H), 2.53 (td, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 2.27 - 2.18 (m,
2H), 2.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.35 - 1.30 (m, 2H), 1.27 (d, J
= 16.2 Hz, 0H), 1.20 - 1.13 (m, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)
。19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.31 , -77.67 , -77.82 , -113.25。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(76)。中間体:I3、P3、およびS3。MS (ESI) m/z 1110.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.32 - 8.27 (m, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.51
(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 0H), 4.96 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.15 (s, 5H), 3.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.38 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.00 - 2.75 (m, 2H), 2.51 (dq, J = 8.5,
4.9, 4.3 Hz, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.36 - 1.30 (m, 2H), 1.19 - 1.13 (m, 6H), 1.12 (s, 3H), 0.85 (s, 10H)。19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.28 , -77.92 , -113.11。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(77)。中間体:I3、P1、およびS3。MS (ESI) m/z 1102.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.30 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (s, 0H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz,
2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.8
Hz, 1H), 4.35 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.19 - 4.08 (m, 5H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.38 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.81 (s, 1H),
2.22 (s, 2H), 2.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 14.1 Hz, 8H), 0.86 (s, 12H)。19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.36 , -77.93 , -94.99 (d, J = 60.0 Hz), -115.00。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−メチル−6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(78)。中間体:I2、P28、およびS45。MS (ESI) m/z 1131.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (d, J
= 5.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.8
Hz, 3H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.96 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 25.4, 11.7 Hz, 2H), 4.33 - 4.27 (m,
1H), 4.22 - 4.10 (m, 4H), 3.98 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.35 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.56 (s, 4H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.28 (d, J = 8.8 Hz, 0H), 1.16 (d, J =
2.7 Hz, 7H), 1.13 (s, 4H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, メタノ
ール-d4) δ -77.35 , -77.68 , -114.72。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(79)。中間体:I2、P1、およびS3。MS (ESI) m/z 1156.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.32 - 8.28 (m, 1H), 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 0H), 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 0H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3
Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (s, 0H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.0 Hz, 0H), 4.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82 - 4.78 (m, 2H), 4.53 (s, 1H),
4.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 3H), 4.13 (d, J = 15.7 Hz, 4H), 3.94 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.38 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.97 - 2.72 (m, 6H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.16
(d, J = 8.4 Hz, 6H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -74.51 , -76.39 , -77.39 , -77.71 , -77.89 , -94.98 (d, J = 60.0 Hz), -97.37 (d, J = 59.1 Hz), -115.13。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16−フルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(80)。中間体:I6、P7、およびS3。MS (ESI) m/z 1119.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 8.17 (d, J = 9.4 Hz, 1H),
8.12 (s, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 0H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 0H), 7.51 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 16.7, 8.2 Hz, 4H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.9
Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 2H), 4.84 - 4.77 (m, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.36 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 9.2
Hz, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 5H), 4.00 (s, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 2H),
3.71 (s, 0H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.37 (d, J = 13.8 Hz,
2H), 3.04 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 0.5 Hz, 0H), 2.90 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 0.7 Hz, 0H), 2.79 (d, J = 9.6
Hz, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.29 (t, J =
7.3 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 10.8 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 0H), 0.93 - 0.84 (m, 6H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.38 , -77.88 , -96.88 (d, J = 59.7 Hz), -114.92。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(81)。中間体:I2、P4、およびS47。MS (ESI) m/z 1102.9 [M+H]
+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.25 - 8.21 (m, 1H), 8.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0,
2.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J
= 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.41
(m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.14 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.68 (d,
J = 11.7 Hz, 6H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 3H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 9H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.38 , -77.71 , -96.96 (dd, J = 59.8, 19.5 Hz), -114.92。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(82)。中間体:I2、P33、およびS3。MS (ESI) m/z 1123.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.30 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J =
8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 - 6.71 (m, 3H), 4.97 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 2H), 4.83
- 4.74 (m, 2H), 4.58 - 4.23 (m, 4H), 4.17 - 3.96 (m, 8H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 8H), 3.54 (td, J = 11.2, 3.9 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.03 - 2.60 (m, 5H), 2.36
- 2.17 (m, 2H), 2.20 - 2.03 (m, 4H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.48 (m, 5H), 1.29 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.20 - 1.05 (m, 11H), 0.95 (d, J = 41.7 Hz, 4H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(オキセタン−3−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(83)。中間体:I2、P32、およびS3。MS (ESI) m/z 1095.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.28 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz,
1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 - 6.70 (m, 2H), 5.05 (dd, J = 8.3, 6.1
Hz, 3H), 4.95 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 3H), 4.80 (dd, J = 8.0, 4.8
Hz, 3H), 4.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.50 - 4.17 (m, 4H), 4.14 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.68 (d, J = 1.5 Hz, 7H), 3.38 (dd, J = 14.2, 1.7 Hz, 3H), 3.00 - 2.68 (m, 2H), 2.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 0H), 1.64 - 1.49 (m, 1H), 1.42 - 1.25 (m, 25H), 1.17 - 1.05 (m, 11H), 1.01 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H),
0.92 - 0.80 (m, 24H)。
((5S,8S,9S,14S)−5−(tert−ブチル)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(84)。中間体:11、P28、およびS3。MS (ESI) m/z 1009.35 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (d, J =
4.9 Hz, 1H), 8.34 - 8.25 (m, 1H), 8.01 - 7.87 (m, 2H), 7.83 (d,
J = 9.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J =
8.6 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.35 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.15 (s, 6H), 4.00 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.80 - 3.58 (m, 9H), 3.40 (s, 1H), 3.03 - 2.80 (m, 5H), 2.34 - 2.20 (m, 3H), 2.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 24.4 Hz, 19H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(85)。中間体:I3、P6、およびS3。MS (ESI) m/z 1066.1 [M+H] +。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.04
(m, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.35 -
7.30 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 2H), 4.35 (t, J =
4.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 3H), 4.17 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.67 (s, 5H), 3.62 - 3.49 (m, 6H), 2.95 - 2.74 (m, 3H), 2.30 - 2.23 (m, 2H), 2.07 (d, J = 8.8 Hz,
2H), 1.02 (d, J = 34.0 Hz, 6H), 0.74 (s, 10H)。19F NMR (377 MHz,
メタノール-d4) δ -77.58 , -96.21 (d, J = 59.7 Hz)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2
−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(86)。中間体:I3、P7、およびS3。MS (ESI) m/z 1066.1
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.72 -
7.69 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 5H), 6.87 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 2H), 4.84 - 4.81 (m, 2H), 4.46 - 4.41 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m,
2H), 4.18 - 4.07 (m, 5H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.67 (d, J = 15.6 Hz, 7H), 3.40 (dd, J = 14.2, 1.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.13 (d, J = 11.9 Hz, 7H), 0.86 (s, 11H)。19F NMR (377
MHz, メタノール-d4) δ -78.10 , -96.87 (d, J = 59.7 Hz), -114.89。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(87)。中間体:I2、P4、およびS49。MS (ESI) m/z 1130.9
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.20 - 8.01 (m, 1H), 7.67 (s, 0H), 7.52 (s, 0H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.9 Hz, 0H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.9 Hz, 0H),
4.90 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.27 (m, 2H), 4.14 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 2.98 - 2.72 (m, 2H), 1.28 - 1.06 (m, 5H), 1.02 (s, 1H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリミジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(88)。中間体:I2、P16、およびS49。MS (ESI) m/z 1092.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.3 Hz, 0H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 4.9
Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 10.0 Hz, 0H), 6.78 (d, J = 9.9 Hz, 0H), 4.90 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.51 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 4.09 (m, 2H), 3.98 (d,
J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.99
- 2.75 (m, 2H), 2.02 (s, 0H), 1.24 - 1.07 (m, 5H), 1.02 (s, 1H)
。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリミジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15
−ジメチル−8−(4−((2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(89)。中間体:I2、P16、およびS7。MS (ESI) m/z 1119.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6
Hz, 1H), 7.40 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.9 Hz, 0H), 6.78 (d, J =
9.9 Hz, 0H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 2H), 4.43 (d, J = 9.9 Hz, 0H), 4.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.06 (m, 2H), 3.98 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 3.46 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.99 - 2.70 (m, 2H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 1.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.19 - 1.05 (m, 5H), 1.02 (s, 2H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−((1R,4R)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(90)。中間体:I3、P13、およびS6。MS (ESI)
m/z 1078.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 11.1, 2.3
Hz, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 4H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.9 Hz, 0H), 6.73 - 6.58 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 2H), 4.71 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 2H), 4.47 (d, J = 31.7 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.95 (d, J
= 13.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.56 (m, 13H), 3.33 (s, 1H), 2.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.21 - 0.99 (m, 11H), 0.86 (s, 10H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(91)。中間体:I3、P13、およびS48。MS (ESI) m/z 1066.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタ
ノール-d4) δ 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H),
7.79 - 7.63 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 4H), 7.21 (d, J
= 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.54 - 4.33 (m, 2H), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 4.03 - 3.85 (m, 5H), 3.83 -
3.58 (m, 10H), 2.89 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 13.9 Hz,
1H), 1.21 - 1.00 (m, 12H), 0.86 (s, 10H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(4−(オキセタン−3−
イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(92)。中間体:I2、P13、およびS48。MS (ESI) m/z 1119.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 2H), 7.64 -
7.51 (m, 0H), 7.33 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 5H), 7.21 (d, J = 8.0
Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 3H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.31 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 15.3, 11.1 Hz, 3H), 3.93 (d, J =
13.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 10H), 3.58 - 3.43 (m, 0H), 2.99 -
2.66 (m, 5H), 1.27 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.21 - 0.97 (m, 19H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリミジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−((1R,4R)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(93)。中間体:I2、P16、およびS6。MS (ESI) m/z 1103.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (d,
J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 0H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 0H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.40
(t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 1H), 5.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.43 (t, J = 5.0 Hz, 0H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 4.18 (d, J =
12.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.63 (m, 5H), 3.34 (s, 0H), 3.03 - 2.75 (m, 2H), 2.33 (s, 1H), 1.13 (d, J = 14.3
Hz, 5H), 1.02 (s, 2H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリミジン−2−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(94)。中間体:I3、P16、およびS48。MS (ESI) m/z 1037.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 0H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H),
7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J
= 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.9 Hz, 0H), 4.84 (s, 15H), 4.57 -
4.31 (m, 1H), 4.16 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 35.4 Hz,
2H), 3.76 (s, 1H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 4H), 3.04 - 2.69 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.27 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 0.85 (s, 5H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリミジン−2−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(
(1R,4R)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(95)。中間体:I3、P16、およびS6。MS (ESI) m/z 1050.0 [M+H] +。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 0H), 8.15 (d, J = 9.3 Hz, 0H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d,
J = 9.8 Hz, 0H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 0H), 4.98 - 4.85 (m, 1H), 4.71 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.16 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.61 (m, 6H), 3.30 (p, J = 1.6 Hz, 4H), 3.00 - 2.74 (m, 2H), 2.33 (s, 1H), 1.12 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 0.85
(s, 5H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリミジン−2−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(96)。中間体:I3、P16、およびS3。MS (ESI) m/z 1063.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (dd, J = 4.9, 0.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 0H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 0H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H),
7.69 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.32
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.0 Hz, 0H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H),
4.83 (s, 20H), 4.39 (dd, J = 34.8, 11.8 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.60 (m, 4H), 3.37
(d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.01 - 2.73 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 1H),
2.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 0.85 (s, 5H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(97)。中間体:I2、P14、およびS48。MS (ESI) m/z 1108.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J =
2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.51 (m, 4H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d,
J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.83 (s, 46H), 4.52 - 4.25 (m,
3H), 4.16 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.67
(d, J = 15.7 Hz, 7H), 3.26 (s, 5H), 2.97 - 2.72 (m, 4H), 2.02 (s, 2H), 1.28 - 1.08 (m, 10H), 1.02 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(4−フルオロ
ピリジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(98)。中間体:I2、P15、およびS48。MS (ESI) m/z 1109.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.66 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 1H), 8.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.61 (m, 4H), 7.61 - 7.48 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz,
2H), 7.28 - 7.17 (m, 3H), 7.14 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.92
(m, 1H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 32H), 4.54 - 4.39 (m, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.17 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.95 (t,
J = 17.4 Hz, 4H), 3.67 (d, J = 16.6 Hz, 7H), 2.98 - 2.73 (m, 4H), 1.28 (d, J = 13.9 Hz, 5H), 1.20 - 1.08 (m, 10H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(5−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(99)。中間体:I2、P35、およびS3。MS (ESI) m/z 1167.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 3H), 7.72 - 7.60 (m, 4H),
7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J
= 18.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.75 (m, 3H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 16.8, 11.9 Hz, 4H), 4.20 - 4.12 (m, 4H), 3.98 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 17.6 Hz, 8H), 3.39 (d, J = 13.7 Hz,
2H), 2.90 (dd, J = 10.5, 7.0 Hz, 3H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.27
- 2.19 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 9H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(100)。中間体:I2、P45、およびS3。MS (ESI) m/z 1165.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 4H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82 - 4.79 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.38 - 4.28 (m,
4H), 4.16 (s, 4H), 3.98 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 21.9
Hz, 7H), 3.39 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.76 (m, 5H), 2.28 -
2.20 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.23 - 1.12 (m, 9H), 1.04 (s,
3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリミジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(101)。中間体:I2、P16、およびS3。MS (ESI) m/z 1116.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.87 (dd, J = 4.9,
4.1 Hz, 2H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 8.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 4H), 7.24 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 34.9, 9.4 Hz, 2H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82 - 4.78 (m, 2H), 4.61 - 4.41 (m, 3H), 4.33 (dd, J = 18.6, 12.0 Hz, 4H), 4.16 (s, 4H), 3.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 4H), 2.27 - 2.20
(m, 2H), 2.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.15 (dd, J = 14.6, 11.3 Hz,
9H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(102)。中間体:I2、P14、およびS3。MS (ESI) m/z 1135.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J
= 2.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 12H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.84 - 4.81 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.44 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 3H), 4.15 (d, J
= 5.9 Hz, 4H), 3.98 (s, 1H), 3.67 (d, J = 15.3 Hz, 8H), 3.44 -
3.37 (m, 2H), 2.92 - 2.74 (m, 4H), 2.23 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.18 - 1.10 (m, 8H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(103)。中間体:I2、P7、およびS49。MS (ESI) m/z 1130.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (d, J = 4.0 Hz,
3H), 8.19 - 8.11 (m, 3H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.24 (t, J = 8.0
Hz, 5H), 7.16 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 3H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 4H), 3.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.67 (d, J =
9.7 Hz, 9H), 2.93 - 2.72 (m, 6H), 1.19 - 1.09 (m, 11H), 1.03 (s,
3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−
ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−8−(4−((6−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(104)。中間体:I2、P4、およびS50。MS (ESI) m/z 1158.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 - 8.29 (m, 1H), 8.16 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H),
7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.94 (dd, J = 5.7, 3.0 Hz,
2H), 4.30 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 5H), 3.95 (d, J
= 13.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 11.0 Hz, 10H), 3.47 (ddd, J = 24.1, 12.1, 9.2 Hz, 5H), 2.93 - 2.74 (m, 5H), 2.11 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.77 (qd, J = 12.1, 4.6 Hz, 3H), 1.18 - 1.10 (m, 10H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(105)。中間体:I3、P14、およびS3。MS (ESI) m/z 1081.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J
= 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 - 6.80 (m, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.85 (s, 14H), 4.54 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 4H), 3.99 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.58 (m, 8H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 3.00 - 2.71 (m, 4H), 2.23 (dd, J = 9.8, 4.6 Hz, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.13 (d, J = 12.5 Hz, 6H), 0.86 (s, 9H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(106)。中間体:I3、P36、およびS45。MS (ESI) m/z 1078.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.4 Hz,
1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (s, 0H), 6.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 3H), 4.15 (t, J = 10.1 Hz, 4H), 4.01 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.55 (m, 7H), 3.37 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.00 - 2.74 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.22 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.14 (d, J = 10.5 Hz, 6H), 0.85 (s, 9H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(ピラジン−2−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8
−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(107)。中間体:I3、P36、およびS3。MS (ESI) m/z 1064.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.15 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.79 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.84 - 4.79 (m, 3H), 4.54 (s, 1H), 4.44 (d,
J = 6.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 4.16 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 4.01 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 9H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 5H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m,
2H), 1.13 (d, J = 10.7 Hz, 6H), 0.86 (s, 9H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(108)。中間体:I2、P7、およびS56。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52
(d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.30
(m, 2H), 7.23 (dd, J = 10.8, 8.2 Hz, 4H), 7.12 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 6.80 (dd, J = 31.1, 9.4 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 6.3 Hz, 2H),
4.50 - 4.36 (m, 3H), 4.30 - 4.23 (m, 3H), 4.12 (d, J = 12.2 Hz,
3H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.0 Hz, 0H), 3.68
(d, J = 10.0 Hz, 6H), 3.56 (s, 1H), 3.45 (d, J = 14.1 Hz, 1H),
2.98 - 2.64 (m, 4H), 2.38 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.19 - 2.05 (m,
2H), 1.62 (s, 2H), 1.22 - 1.08 (m, 9H), 1.00 (d, J = 26.6 Hz, 4H)。
((5S,8S,9S,14S)−8−(4−((6−(8−(アゼチジン−3−イルメチル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(109)。中間体:I2、P7、およびS51、その後、Boc基を除去するためのトリフルオロ酢酸での処理。MS
(ESI) m/z 1169.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 4H), 6.87 - 6.84 (m, 1H),
4.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 6H), 4.19 - 4.04 (m,
7H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 9.4 Hz, 9H), 3.54
(s, 3H), 3.43 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 2.93 - 2.73 (m, 5H), 2.28 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.19 - 1.10 (m, 9H), 1.04 (s, 3H)。
3−((3−(5−((4−((2S,3S)−4−(1−(4−(1−(ジフルオロ
メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−2−((S)−4,4,4−トリフルオロ−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3,3−ジメチルブタノイル)ヒドラジニル)−3−ヒドロキシ−2−((S)−4,4,4−トリフルオロ−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3,3−ジメチルブタンアミド)ブチル)フェニル)エチニル)ピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(110)。中間体:I2、P7、およびS51。MS (ESI) m/z 1268.3 [M+H] +。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 4H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 4.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.33
- 4.22 (m, 6H), 4.19 - 4.05 (m, 7H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 2H),
3.68 (d, J = 9.4 Hz, 16H), 3.54 (s, 3H), 3.43 (d, J = 13.7 Hz,
2H), 2.94 - 2.74 (m, 6H), 2.28 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.18 - 1.10 (m, 9H), 1.04 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−16,16,16−トリフルオロ−11−(4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(111)。中間体:I2、P37、およびS3。MS (ESI) m/z 1100.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 3H), 7.72 - 7.63 (m, 3H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.84 - 4.80 (m, 3H), 4.54 (s, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 4H), 4.25 (d, J = 6.6
Hz, 1H), 4.15 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.92 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.58
(s, 3H), 3.39 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 2.93 - 2.71 (m, 5H), 2.28 -
2.19 (m, 2H), 2.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 8.0 Hz, 7H), 1.02 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(112)。中間体:I2、P4、およびS48。MS (ESI) m/z 1129.9
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 - 8.29 (m, 1H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.31 (m,
3H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 4.94 - 4.88 (m, 3H), 4.42 (td, J = 7.9, 7.2, 4.1
Hz, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 3H), 3.95 (d, J =
13.2 Hz, 3H), 3.79 - 3.65 (m, 11H), 2.94 - 2.84 (m, 3H), 2.83 -
2.74 (m, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 9H), 1.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−
ピラゾール−4−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(113)。中間体:I2、P9、およびS48。MS (ESI) m/z 1093.9 [M+H] +。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.31 - 8.28 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 3H), 4.85 - 4.80 (m, 2H), 4.45 - 4.37 (m, 3H), 4.25 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 6H), 3.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.85 - 2.67
(m, 3H), 1.28 (d, J = 13.9 Hz, 5H), 1.11 (d, J = 12.5 Hz, 6H),
1.01 (s, 3H), 0.88 - 0.81 (m, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−8−(4−((6−(4−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(114)。中間体:I2、P7、およびS57。MS (ESI) m/z
1144.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 4H), 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 1H), 4.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 7H), 3.97 - 3.85 (m, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 9H), 3.42 (s, 5H), 2.94 - 2.74 (m, 5H), 2.43 (dtd, J = 12.8, 8.2, 4.3 Hz, 2H), 2.24 (ddd,
J = 13.7, 9.2, 5.0 Hz, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 9H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−8−(4−((6−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(115)。中間体:I2、P7、およびS50。MS (ESI) m/z 1158.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 3H),
7.27 - 7.20 (m, 5H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 4.43 (d, J = 9.7 Hz,
2H), 4.31 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.11 (dq, J = 11.3, 6.3, 4.7 Hz,
5H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 10.2 Hz, 9H), 3.56
- 3.40 (m, 5H), 2.93 - 2.73 (m, 5H), 2.14 - 2.06 (m, 3H), 1.77 (qd, J = 12.1, 4.7 Hz, 3H), 1.18 - 1.11 (m, 10H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−
ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(116)。中間体:I2、P7、およびS48。MS (ESI) m/z 1130.4
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.31 - 8.28 (m, 1H), 8.13 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 7.70 (dd, J
= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 11.5, 8.1 Hz, 5H), 7.13 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
4.90 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 4.82 (s, 2H), 4.42 (ddd, J = 9.9, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 3H), 3.93 (d, J = 11.8 Hz, 5H), 3.68 (d, J = 10.1 Hz, 8H), 2.95 - 2.73
(m, 5H), 1.21 - 1.10 (m, 10H), 1.03 (s, 4H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(117)。中間体:I3、P46、およびS3。MS (ESI) m/z 1056.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.99 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96 (t,
J = 7.6 Hz, 2H), 4.82 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 3H), 4.54 (s, 1H),
4.41 - 4.31 (m, 4H), 4.18 - 4.09 (m, 3H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 9H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.96 - 2.75 (m, 4H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.15 - 0.97 (m, 11H), 0.77 (s, 9H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(118)。中間体:I2、P5、およびS7。MS (ESI) m/z 1138.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.52 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.76 (d,
J = 1.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 58.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 4H), 7.16 (d,
J = 9.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.08 (s, 1H), 3.98 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.47 (d, J = 14.5 Hz,
2H), 2.91 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.13 (s,
3H), 1.09 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メチルピリミジン−5−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(119)。中間体:12、P47、およびS7。MS (ESI) m/z 1133.32 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.97 (s,
1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0,
5.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.81 - 4.73 (m, 6H), 4.44 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 15.8 Hz, 10H), 3.46 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.20 - 3.12 (m,
2H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.22 (dd, J = 14.5, 8.2
Hz, 1H), 1.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.27 - 1.09 (m, 10H), 1.04 (s, 6H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(120)。中間体:I2、P20、およびS7。MS (ESI) m/z 1284.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.73 (s,
2H), 8.53 (s, 2H), 8.19 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9
Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 5H), 6.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 5H), 4.80 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 6H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 5H), 2.91 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 9.6
Hz, 1H), 2.21 (s, 4H), 1.99 (t, J = 7.3 Hz, 5H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−5−(tert−ブチル)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(121)。中間体:I1、P4、およびS7。MS (ESI) m/z 1048.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.44 (s, 2H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 (d,
J = 9.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 2H), 4.71 (dd,
J = 8.1, 5.1 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 13.8 Hz, 4H), 3.87 (d, J =
13.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.83 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.89 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 0.79 (s, 8H), 0.74 (s, 8H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(122)。中間体:I2、P6、およびS7。MS (ESI) m/z 1121.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (s, 2H), 8.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 60.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1
Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J =
9.9 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82 - 4.78 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.39 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 4.00 (d, J = 13.1
Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.67 (s, 3H),
3.59 (s, 3H), 3.46 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 2H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−8−(4−((2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(123)。中間体:I2、P4、およびS58a。MS (ESI) m/z 1088.2 [M+H] +。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.49 (s, 2H), 7.53 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23
(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.38
(s, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.10 -
3.99 (m, 2H), 3.94 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H),
1.06 - 0.99 (m, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−8−(4−((6−(8−(2−メトキシエチル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(124)。中間体:I2、P4、およびS59。MS (ESI) m/z 1157.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 1H), 7.74 - 7.66
(m, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.31
(s, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.14 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.94 (d, J =
13.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.68 (d, J = 12.0 Hz, 7H), 3.44 (s, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 3H), 2.78 (dd, J = 12.6, 9.1 Hz, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1
.24 - 1.09 (m, 8H), 1.03 (s, 2H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(5−メチルピリジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(125)。中間体:I2、P39、およびS3。MS (ESI)
m/z 1128.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz,
2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 28.9, 9.4 Hz, 2H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 3H), 4.22 - 4.12 (m, 4H), 3.98 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.34 - 1.21 (m, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 9H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(126)。中間体:I2、P42、およびS3。MS (ESI) m/z 1105.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 14.0,
8.3 Hz, 4H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 2H), 4.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 12.5 Hz, 3H), 4.15 (s, 3H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.3 Hz, 10H), 3.39 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.94 - 2.76 (m, 4H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 9H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(4−(オキセタン−3−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(127)。中間体:I2、P43、およびS3。MS (ESI) m/z 1188.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz,
2H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 6.84 (dd, J = 21.8, 9.4 Hz, 1H), 5.76
- 5.64 (m, 1H), 5.11 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.95 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 4.90 - 4.73 (m, 3H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.44 (t, J = 5.1
Hz, 1H), 4.32 (td, J = 14.6, 5.4 Hz, 3H), 4.25 - 4.12 (m, 4H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.68 (d, J = 17.7 Hz, 5H), 3.48 - 3.39 (m,
2H), 3.35 (s, 4H), 2.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.24 (dd, J = 9.7, 4.5 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 5.7 Hz, 8H), 1.04 (s, 2H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(128)。中間体:I2、P41、およびS3。MS (ESI) m/z 1119.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.29
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 4.85 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.55 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 14.5, 2.5 Hz, 3H), 4.19 - 4.08 (m, 4H), 3.93 (s, 4H), 3.68 (d, J = 9.4 Hz, 6H), 3.48
- 3.39 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.94 - 2.73 (m, 5H),
2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.08 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.35 - 1.26 (m,
1H), 1.24 - 1.09 (m, 9H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(129)。中間体:I2、P40、およびS3。MS (ESI) m/z 1147.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタ
ノール-d4) δ 8.33 - 8.26 (m, 1H), 8.16 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70
(dt, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 - 6.77 (m, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.84 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.59 - 4.52
(m, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 3H), 4.22 - 4.13 (m, 4H), 3.96 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 6H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 3H), 2.08 (d, J = 8.6 Hz,
2H), 1.32 - 1.16 (m, 6H), 1.15 (s, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.03 (s, 2H), 0.89 (s, 1H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(130)。中間体:I2、P28、およびS3。MS (ESI) m/z 1116.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 3H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 25.9, 9.4 Hz, 2H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 14.5, 2.5 Hz, 3H), 4.19 - 4.13 (m, 4H), 3.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
3.75 (s, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.46 - 3.32 (m, 3H), 2.93 (s, 2H), 2.24 (dd, J = 9.6, 4.6 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.19 - 1.10 (m, 9H), 1.03 (s, 3H)。
ヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(131a)。表題化合物131aを、化合物1aの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにP38を利用して調製した。MS (ESI) m/z 924.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 11.2, 7.8 Hz, 4H), 4.44 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 3.90 (d, J = 13.2 Hz,
1H), 3.71 (t, J = 5.9 Hz, 8H), 2.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s,
3H)。
4.30 (s, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 3H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.66 (s, 3H), 2.86 - 2.67 (m, 5H), 2.45 (s, 7H), 1.16
(s, 4H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.89 (d, J =
6.7 Hz, 1H)。
J = 7.8 Hz, 3H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.80 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 4.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 6.5 Hz, 5H), 3.94 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.68 (d, J = 9.6 Hz, 8H), 3.48 (s, 2H), 3.44 (s,
1H), 2.96 - 2.81 (m, 3H), 2.79 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.45 (s, 8H), 2.21 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.99 (d, J = 9.2 Hz
, 3H), 1.16 (s, 5H), 1.14 (s, 8H), 1.11 (s, 4H), 1.02 (s, 4H)。
モルホリノ)ピリジン-3-イル)エチニル)フェニル)-2-ヒドロキシブチル)-2-(4-(1-(ジフ
ルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)ヒドラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(132b)の合成。表題化合物132bを、化合物1の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに132aおよびS23を利用して調製した。MS (ESI) m/z 852.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.19 - 8.08
(m, 2H), 7.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 5H), 4.07 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.74 (ddd, J = 10.7, 6.3, 2.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 3H), 1.37 (s, 7H), 1.31 (s, 5H), 1.27 (s, 3H),
1.25 (s, 3H)。
2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(132)。表題化合物132を、中間体I2の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに132bを利用して調製した。MS (ESI) m/z 1102.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.25 - 8.10 (m, 3H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (d,
J = 7.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 7.15 (dd, J = 20.4,
9.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.03 (m, 4H), 3.93 (d, J =
13.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 6H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
−イミダゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−10−ヒドロキシ−11−(4−ヨードベンジル)−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,8,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(133b)の合成。133a(75%、0.3g、0.29mmol)を、DCM(10mL)およびHCl(ジオキサン中4.0M、2.6mL)に溶解させた。この反応物を3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、その粗製物質をDCM(10mL)に溶解させ、そしてHATU(0.24g、0.64mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.6ml、0mol)を添加し、その後、A3(0.21g、0.86mmol)を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を5mLのMeOHで希釈し、そして濃縮した。その粗製残渣をEtOAcで希釈し、そして5%のLiCl、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(30%〜70%のEtOAc/Hex)により精製して、133b(296mg、67%)を得た。MS (ESI) m/z 1014.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58
(t, J = 59.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.14 (s, 0H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s,
3H), 2.92 - 2.67 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。
(s, 2H), 8.09 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.49 (t, J =
60.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 18.4, 8.1 Hz, 3H), 7.14 (d, J = 8.0
Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.72 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.8 Hz, 4H), 3.84 (d, J = 13.2
Hz, 1H), 3.58 (d, J = 8.6 Hz, 5H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 2.90 - 2.62 (m, 4H), 2.56 (s, 1H), 2.12 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (s, 3H),
0.93 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((4−(7−メチル−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)フェニル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル。中間体:P4、A3、およびS5。MS (ESI) m/z 1137.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.11
(d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.50 (m,
6H), 7.46 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28
(d, J = 9.5 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 5H), 4.35
(d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.5 Hz, 3H), 3.85 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.08 (s, 4H), 2.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.73 -
2.62 (m, 1H), 1.07 (s, 4H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 4H), 0.94 (s,
3H)。
((5S,10S,11S,14S)−8−(2,6−ジフルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−10−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−11−(4−((6−((1R,4R)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,8,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(135)。中間体:P14、A3、およびS6。MS (ESI) m/z 1120.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 6.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.86 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 4.61
(s, 1H), 4.49 (dq, J = 11.2, 6.0, 5.5 Hz, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.35 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J =
13.3 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.87 - 2.73 (m, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.23 (s, 2H), 1.06 (d, J = 5.4 Hz, 6H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−8−(4−((6−((R)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(136)。中間体:P13、A3、およびS8。MS (ESI) m/z 1118.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 5.4, 2.6 Hz, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.47 (dt, J = 7.7, 4.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (s,
0H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 22.7, 13.2 Hz, 2H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.03 (d, J = 13.2 Hz, 4H), 3.84
(d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 3.59 (d, J =
9.3 Hz, 6H), 3.49 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 0H), 2.81 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 4H), 1.04 (d, J = 2.8 Hz, 0H), 1.02 (s, 2H), 1.00 - 0.95 (m,
1H), 0.94 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(4−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−8−(4−((6−((R)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(137)。中間体:P15、A3、およびS8。MS (ESI) m/z 1118.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (dd, J =
8.6, 5.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 23.4, 12.6 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 10.4 Hz, 4H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.48 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 4H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 1.06 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(4−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−((1R,4R)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(138)。中間体:P15、A3、およびS6。MS (ESI) m/z 1120.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.56 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 14.3, 8.7 Hz,
3H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.74 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 11.6, 6.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 16.3 Hz, 2H),
3.60 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.23 (s, 2H), 1.06 (d, J = 4.6 Hz,
6H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
((5S,10S,11S,14S)−8−(2,6−ジフルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−10−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−11−(4−((6−(6−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,8,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(139)。中間体:P14、A3、およびS4。MS (ESI) m/z 1120.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.46 (d,
J = 2.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.59
(td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 6.73 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96
- 4.83 (m, 4H), 4.59 - 4.47 (m, 2H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 4.07 (d, J = 13.4 Hz, 4H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz,
1H), 3.64 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.82 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.07 (s, 4H), 1.06 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
((5S,10S,11S,14S)−8−(2,6−ジフルオロ−4−(4−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−10−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−11−(4−((6−(6−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,8,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(140)。中間体:P15、A3、およびS4。MS (ESI) m/z 1120.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.66 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H),
7.76 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J
= 7.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 6.84 (d, J = 10.1 Hz,
0H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 2H),
4.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.18 (d,
J = 12.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 0H), 3.74 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.65
(s, 2H), 2.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.16 (s, 4H), 1.15
(s, 3H), 1.12 (s, 2H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(4−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(141)。中間体:P4、A3、およびS10。MS (ESI) m/z 1143 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.9
Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 3H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.56 (d, J = 8.7 Hz, 7H), 2.75 (dd, J = 44.1, 8.8 Hz, 4H), 2.46 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.07 (s,
3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−8−(4−((6−(8−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(142)。中間体:P4、A3、およびS11。MS (ESI) m/z 1170.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H),
7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J
= 2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 4.45 (s, 0H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 4.05 - 3.89 (m, 3H), 3.88 - 3.56 (m, 8H), 3.06 - 2.85
(m, 3H), 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.50 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 3H), 1.16 (s, 4H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s,
3H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−8−(4−((6−(8−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(143)。中間体:P4、A3、およびS12。MS (ESI) m/z 1170.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H),
7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J
= 2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 4.44 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.23
(s, 1H), 4.14 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 14.4 Hz, 1H),
3.86 - 3.57 (m, 8H), 2.97 - 2.84 (m, 3H), 2.84 - 2.68 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.32 (s, 2H), 2.22 - 2.04 (m, 3H), 1.16 (s, 4H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(3−メチルオキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(144)。中間体:P4、A3、およびS13。MS (ESI) m/z 1170.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.23 - 8.13 (m, 1H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.1
Hz, 2H), 6.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4
.43 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.14 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.95 (d, J
= 13.2 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 8.2, 4.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.11 (dt, J
= 11.9, 2.1 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.83 - 2.76 (m,
1H), 2.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 0H), 2.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−8−(4−((6−(4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(145)。中間体:P4、A3、およびS15。MS (ESI) m/z 1143.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.36 - 8.26 (m, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H),
7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 0H), 7.57 (dd, J = 7.3, 3.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d,
J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 6.81 (d, J = 10.1 Hz,
1H), 4.45 (s, 0H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.02 (m, 5H), 4.00 - 3.82 (m, 3H), 3.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J =
10.9 Hz, 6H), 2.97 - 2.85 (m, 3H), 2.55 - 2.35 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 1.16 (s, 4H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−8−(4−((6−(4−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(146)。中間体:P4、A3、およびS14。MS (ESI) m/z 1143.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.8 Hz,
1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 0H), 7.69 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 6.96 - 6.85
(m, 2H), 6.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 4H), 3.95 (d, J = 13.3
Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.00 - 2.82 (m, 3H), 2.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 0H), 2.21 (d, J = 8.5 Hz, 0H), 1.16 (s, 5H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(147)。中間体:P22、A3、およびS3。MS (ESI) m/z 1282.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 - 8.31
(m, 1H), 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 -
7.04 (m, 4H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 4.74 -
4.68 (m, 4H), 4.37 - 4.17 (m, 6H), 4.10 - 3.99 (m, 6H), 3.86 (d,
J = 13.1 Hz, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.34 - 3.25 (m, 5H), 2.81 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 4H), 2.03 - 1.93 (m, 4H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2−クロロ−4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(148)。中間体:P25、A3、およびS3。MS (ESI) m/z 1114.7 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.85
(m, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.87 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 4.73 - 4.66 (m, 2H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 3H), 3.99 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.29 (s,
1H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジクロロ−4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(149)。中間体:P24、A3、およびS3。MS (ESI) m/z 1148.5
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.33 (t, J
= 5.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz,
2H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.87
(t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.71 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 2H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.20 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 4H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.05 (s, 6H), 0.99 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((5−メチル−6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(150)。中間体:P4、A3、およびS44。MS (ESI) m/z 1171.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.4 Hz,
1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H),
6.69 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 2H), 4.73 - 4.68 (m,
2H), 4.41 (s, 1H), 4.34 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.0
Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 4H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.64 (
s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.48 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.27 (s, 5H), 2.17 - 2.11 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。19F NMR (377
MHz, メタノール-d4) δ -77.38 , -77.71 , -77.88 , -96.97 (dd, J =
59.8, 18.8 Hz), -114.92。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((4−メチル−6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(151)。中間体:P4、A3、およびS46。MS (ESI) m/z 1171.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.20 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 0H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2
Hz, 2H), 7.38 (s, 0H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H),
6.82 (s, 0H), 6.79 (s, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 2H), 4.83 - 4.77 (m,
2H), 4.51 (s, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.29 (s, 0H), 4.16 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.38 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 3H), 2.78 (dd, J = 12.5, 9.0 Hz, 1H),
2.44 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.16 (s,
4H), 1.13 (d, J = 12.7 Hz, 7H), 1.02 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.38 , -77.71 , -77.82 , -96.97 (dd, J = 59.8, 18.6 Hz), -114.92。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−メチル−6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(152)。中間体:P4、A3、およびS45。MS (ESI) m/z 1170.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz,
1H), 7.68 (s, 0H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45
(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (s, 0H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J =
2.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.47 - 4.43 (m, 1H), 4.38 (d, J = 13.8 Hz, 2H),
4.32 - 4.27 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.2 Hz, 4H), 3.95 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.38 - 3.35
(m, 1H), 3.34 - 3.32 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 18.8, 5.2 Hz, 3H), 2.78 (dd, J = 12.5, 9.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 2.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.16 (s, 5H), 1.13 (d, J = 13.1 Hz,
7H), 1.02 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.39 , -77.71 , -77.86 , -96.97 (dd, J = 59.9, 18.5 Hz), -114.92。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((5−メチル−6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(153)。中間体:P7、A3、およびS44。MS (ESI) m/z 1170.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.16 (d, J =
9.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.55 (td, J = 7.4, 3.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (s,
1H), 7.24 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 4H), 7.16 (d, J = 10.0 Hz, 1H),
6.79 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.79 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 3H), 4.49 (s, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.57 (d,
J = 13.5 Hz, 2H), 3.51 (s, 0H), 3.47 (dt, J = 3.3, 1.7 Hz, 2H),
3.43 (s, 1H), 2.99 (s, 0H), 2.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.36 (s, 4H), 2.34 (s, 0H), 2.24
(s, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 0H), 1.33 - 1.26 (m, 1H), 1.17 (s, 3H),
1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.39 , -77.51 , -77.71 , -96.88 (d, J = 59.6 Hz), -115.03 , -130.01。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((4−メチル−6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(154)。中間体:P7、A3、およびS46。MS (ESI) m/z 1169.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.64 (s, 0H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.11 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.77 (s, 0H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.44 (d, J
= 9.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 3H), 4.12 (d, J = 10.0 Hz, 4H),
3.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.66 (s,
3H), 3.38 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.94 - 2.73 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J =
7.4 Hz, 0H), 1.20 - 1.10 (m, 10H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.35 , -77.62 , -77.67 , -96.90 (d, J = 59.9
Hz), -115.01。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−メチル−6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(155)。中間体:P7、A3、およびS45。MS (ESI) m/z 1169.7 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.64 (s, 0H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.23 (dd,
J = 15.6, 8.1 Hz, 5H), 4.44 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.12 (d, J =
12.6 Hz, 3H), 3.94 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.66 (s,
4H), 2.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 4H), 2.03 (s, 0H), 1.98 (s, 1H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (s, 5H), 1.15 (s, 4H), 1.12 (s, 4H), 1.03 (s, 4H)。19F NMR (376
MHz, メタノール-d4) δ -77.36 , -77.48 , -77.68 , -96.91 (d, J = 59.7 Hz)。
((2S)−1−(2−((2S,3S)−3−((S)−2−((シクロプロピルカルボニル)アミノ)−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチルブタンアミド)−2−ヒドロキシ−4−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)フェニル)ブチル)−2−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)ヒドラジニル)−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバミン酸シクロプロピル(156)。中間体:P4、A6、およびS3。MS (ESI) m/z 1208.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.30 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.4
Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.63 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 7.23 (d, J
= 8.0 Hz, 3H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.7 Hz,
2H), 5.05 - 4.90 (m, 3H), 4.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J
= 12.0 Hz, 3H), 4.24 - 3.84 (m, 7H), 3.75 (s, 1H), 3.01 - 2.66 (m, 5H), 2.22 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 2H), 2.03 (s, 32H), 1.29 (s,
1H), 1.19 - 1.07 (m, 10H), 1.03 (s, 3H), 1.00 - 0.50 (m, 8H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(157)。中間体:P8、A3、およびS3。MS (ESI) m/z 1138.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
8.43 (s, 1H), 8.28 - 8.25 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 6H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 3H), 4.81 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 3H), 4.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.21 (m, 5H), 4.14 (dd, J = 4.7,
2.4 Hz, 4H), 4.08 - 3.83 (m, 3H), 3.70 (d, J = 24.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 14.1, 1.7 Hz, 3H), 3.29 (p, J = 1.6 Hz, 6H), 2.93 - 2.66 (m, 5H), 2.28 - 2.02 (m, 3H), 1.11 (d, J = 14.3 Hz, 7H), 1.04 (s, 4H), 0.93 (s, 4H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8
−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(158)。中間体:P6、A3、およびS3。MS (ESI) m/z 1120.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.16 - 7.99 (m, 2H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.71 - 7.37 (m, 4H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.10 (m, 2H), 6.86
(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 4.39 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.01 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 13.1, 4.1 Hz, 4H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz,
3H), 2.98 - 2.60 (m, 4H), 1.96 - 1.86 (m, 3H), 1.69 (d, J = 7.8
Hz, 2H), 1.11 (d, J = 9.3 Hz, 7H), 1.02 (s, 3H), 1.00 - 0.76 (m, 4H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(159)。中間体:P4、A3、およびS58。MS (ESI) m/z 1102.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (s, 2H), 8.20 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.55 (t, J = 61.0 Hz, 1H), 7.46 (d,
J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.15 (d, J = 15.7 Hz, 4H), 3.95 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.03 (d, J = 2.8 Hz,
3H), 2.90 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.17
(s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−8−(4−((2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5,14−ビス(3−(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザテトラデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(160)。中間体:P4、A8、およびS7。MS (ESI) m/z 1205.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (s, 2H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 60.0, 59.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J
= 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz,
2H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 3H), 4.08 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.46 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.04 - 2.85 (m, 3H), 2.79 (d, J = 12.7
Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 12.2, 6.9 Hz, 2H), 1.86 - 1.65 (m, 12H)。
(d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H),
4.44 (d, J = 11.9 Hz, 4H), 4.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.14 (d,
J = 13.3 Hz, 3H), 4.02 - 3.87 (m, 4H), 3.67 (d, J = 10.7 Hz, 10H), 3.28 - 3.18 (m, 3H), 3.03 - 2.85 (m, 4H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 3H), 1.81 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)
。
ール-d4) δ 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.18 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.71 - 7.36 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J =
8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.36 -
4.22 (m, 4H), 4.16 (d, J = 28.1 Hz, 4H), 3.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 11.1 Hz, 8H), 3.26 - 3.17 (m, 3H), 2.99 - 2.69 (m, 5H), 2.19 - 1.96 (m, 5H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s,
3H), 1.02 (s, 3H)。
δ 8.53 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 3H), 7.89 (dd, J =
9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.32 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (dd, J
= 8.4, 2.4 Hz, 4H), 7.14 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 4.2
Hz, 3H), 4.36 - 4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.00 (m, 2H), 3.97 - 3.82 (m, 3H), 3.67 (d, J = 9.7 Hz, 5H), 3.28 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.00 - 2.70 (m, 4H), 2.08 - 1.91 (m, 2H), 1.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H),
1.49 (s, 9H), 1.23 - 1.08 (m, 9H), 1.03 (s, 3H)。
+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.63 - 7.55
(m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 14.9,
8.2 Hz, 4H), 6.73 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.7 Hz, 1H
), 4.28 - 4.13 (m, 4H), 4.13 - 3.91 (m, 4H), 3.83 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 10.5 Hz, 7H), 3.14 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.75 (dd, J = 47.8, 9.1 Hz, 4H), 2.12 - 1.85 (m, 3H), 1.16 - 0.97 (m, 9H), 0.94 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(6−(オキセタン−3−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(163)。中間体:P4、A3、およびS17。MS (ESI) m/z 1141.7 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.17 - 8.03 (m, 2H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.49 - 4.34
(m, 6H), 4.28 (s, 4H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J =
13.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.59 (s,
3H), 3.57 (s, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 3H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−((3aR,6aS)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(164)。中間体:P4、A3、およびS18。MS (ESI) m/z 1114.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 8.19 - 8.05 (m, 2H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J
= 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz,
2H), 7.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.6 Hz, 2H),
3.85 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.58 (d, J = 10.7 Hz,
6H), 3.36 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 18.9, 9.2 Hz, 5H), 2.70 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.02 (s,
3H), 0.93 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−((3aR,6aS)−5−(オキセタン−3−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(165)。中間体:P4、A3、およびS19。MS (ESI) m/z 1156.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J =
2.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.8
Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J =
2.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.67 (m, 2H), 4.63 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 2H), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J =
13.3 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 4.3 Hz, 6H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.87 - 2.62 (m, 4H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−8−(4−((6−(8−イソプロピル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(166)。中間体:P7、A3、およびS22。MS (ESI) m/z 1142.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 0H), 7.41 (s, 0H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 13.7, 8.3 Hz, 3H),
6.73 (dd, J = 18.5, 9.6 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 4.30
- 4.15 (m, 3H), 4.13 - 3.94 (m, 3H), 3.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H),
3.58 (d, J = 10.5 Hz, 6H), 3.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.
64 (m, 3H), 2.14 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H),
1.37 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.12 - 0.97 (m, 9H), 0.94 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−8−(4−((6−(8−エチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(167)。中間体:P7、A3、およびS21。MS (ESI) m/z 1128.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (d,
J = 0.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 21.7 Hz, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 13.9, 8.2 Hz, 4H), 6.73 (dd, J = 18.8, 9.5 Hz, 2H),
4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 3H), 4.13 (d, J = 4.3 Hz,
2H), 4.02 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.58
(d, J = 10.5 Hz, 7H), 3.09 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92 - 2.72 (m, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.11 - 0.98 (m, 9H), 0.94 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(168)。中間体:P7、A3、およびS20。MS (ESI) m/z 1113.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (d,
J = 0.7 Hz, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 1H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 14.5, 8.2 Hz, 5H), 6.74 (dd, J = 15.5, 9.4 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 17.7, 11.9 Hz, 3H), 4.02 (d, J = 13.4 Hz, 4H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 10.4 Hz, 7H), 3.16 (s, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 0H), 2.85 - 2.58 (m, 6H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.13 - 0.96 (m, 9H), 0.94 (s, 3H)。
((2S)−1−(2−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−
イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−2−((2S,3S)−2−ヒドロキシ−4−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)フェニル)−3−((S)−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチル−2−(((オキセタン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタンアミド)ブチル)ヒドラジニル)−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバミン酸オキセタン−3−イル(169)。中間体:P4、A4、およびS3。MS (ESI) m/z 1239.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 59.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz,
2H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.29 (dp, J = 17.2, 5.7 Hz, 2H), 4.76 - 4.73 (m, 4H), 4.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.56 (ddd, J = 10.3, 7.3, 5.4 Hz, 2H), 4.52 - 4.42 (m, 4H), 4.32 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 3H), 3.77 - 3.60 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 3H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.09
(s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(170)。中間体:P13、A3、およびS3。MS (ESI) m/z 1146.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.29 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 4.9, 4.4, 2.3 Hz, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 6.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 2H), 4.46 - 4.41 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H),
4.19 - 4.07 (m, 4H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.95 - 2.70
(m, 4H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.22 - 1.04 (m, 13H), 1.02 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(171)。中間体:P4、A3、およびS7。MS (ESI) m/z 1156.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 2H), 8.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.8
Hz, 1H), 7.44 (d, J = 59.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.72 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.11 - 3.98
(m, 4H), 3.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.41 - 3.28 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 3H), 2.68 (dd, J = 12.6, 9.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.95 - 1.83
(m, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−8−(4−((2−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(172)。中間体:P4、A3、およびS36。MS (ESI) m/z
1100.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.41 (s, 2H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J =
59.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d,
J = 2.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 4.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 5H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 2.87 - 2.61 (m, 4H), 2.05 - 1.96
(m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−((1R,4R)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(173)。中間体:P4、A3、およびS6。MS (ESI) m/z 1141.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 - 8.23 (m, 1H), 8.17 (d, J = 9.4 Hz, 1H),
8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.53
(t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H),
6.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 5.07 - 5.01 (m, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 4.64 - 4.54
(m, 2H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.30 (d, J =
10.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.94 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.33 (s, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−((1S,4S)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(174)。中間体:P4、A3、およびS30。MS (ESI) m/z 1141.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.25 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J =
9.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.53 (t, J = 59.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J =
7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.9 Hz, 1H
), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.94
(d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.94 - 2.73 (m, 4H), 2.33 (s, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)
。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(6−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(175)。中間体:P28、A3、およびS4。MS (ESI) m/z 1102.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.66 (d, J = 5.0 Hz,
1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.88 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5
Hz, 2H), 7.46 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J =
8.8 Hz, 2H), 4.97 (s, 3H), 4.62 (dd, J = 8.1, 4.1 Hz, 2H), 4.44
(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.26 - 4.07 (m, 4H),
3.98 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.99 - 2.85 (m, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.11 (d, J
= 11.2 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(6−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(176)。中間体:P4、A3、およびS4。MS (ESI) m/z 1141.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.07 - 4.91 (m, 3H), 4.61 (dd, J = 8.2, 4.1 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 3H), 3.95 (d, J = 13.3
Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.95 - 2.70 (m, 4H), 2.10 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((4−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(177)。中間体:P28、A3、およびS3。MS (ESI) m/z 1115.9 [M+H]
+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.69 - 8.60 (m, 1H), 8.18 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.94 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.01 - 4.92 (m, 3H), 4.84 - 4.76 (m, 2H), 4.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 4H), 3.97 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 3H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.21 (q, J = 11.1, 10.5 Hz, 4H), 1.27 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.39 , -77.73 , -77.85 , -114.65。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((4−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(178)。中間体:P4、A3、およびS3。MS (ESI) m/z 1154.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 3H), 4.
86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.72 - 4.64 (m, 2H), 4.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 3H), 3.85 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.85 - 2.63 (m, 4H), 2.18 - 1.99 (m, 4H), 1.22 - 1.18 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s,
3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.40 , -77.49 , -77.73 ,
-96.96 (dd, J = 60.0, 18.7 Hz), -114.92。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(9−(オキセタン−3−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(179)。中間体:P28、A3、およびS1。MS (ESI)
m/z 1133.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 2H), 8.02 - 7.82 (m, 3H), 7.60 (d,
J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.82
- 4.76 (m, 2H), 4.66 - 4.58 (m, 2H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 4.13 - 3.89 (m, 7H), 3.78 -
3.72 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.68 - 3.65 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.37 , -77.71 , -77.99 , -114.58。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(9−(オキセタン−3−イル)−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(180)。中間体:P4、A3、およびS1。MS (ESI) m/z 1171.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 8.20 - 8.13 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J =
8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.62 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.46
- 4.40 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 6H), 3.99 - 3.89 (m, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.12 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.98 - 2.72 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.14
(s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.38 , -77.71 , -77.85 , -96.97 (dd, J = 59.7, 19.1 Hz), -114.93。
Hz, 1H), 3.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.79 (tdd, J = 20.0, 11.2, 6.9 Hz, 2H), 1.37 (s, 8H), 1.31 (s, 7H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -96.90 (d, J = 59.8 Hz), -115.32。
て、ただし代わりに181bおよびS3を利用して調製した。MS (ESI) m/z 1239.9 [M+H] +。
3.84 (m, 4H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 3H), 2.95 - 2.71 (m, 4H), 2.21 (ttd, J = 7.5, 5.0, 2.3 Hz, 4H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 9.3 Hz, 7H), 1.16 - 1.00 (m, 13H)。
(2S)−2−アセトアミド−N−((2S,3S)−4−(2−((S)−2−アセトアミド−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチルブタノイル)−1−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)ヒドラジニル)−3−ヒドロキシ−1−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)フェニル)ブタン−2−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチルブタンアミド(182)。表題化合物182を、化合物181の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに中間体:P4、A1、S3および酢酸を利用して調製した
。MS (ESI) m/z 1123.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.35 (m, 4H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.94 (d, J
= 2.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 3H), 4.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 6.3, 5.4 Hz, 3H), 4.15 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.98 - 3.65 (m, 5H), 3.11
(dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 3H), 2.98 - 2.67 (m, 4H), 2.13 (d, J = 10.3 Hz, 0H), 1.98 - 1.83 (m, 9H), 1.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.17
(d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 0H)。
aの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにI4およびP4を利用して調製した。MS (ESI) m/z 999.3 [M+H] +。
1124.6 [M+H] +。
J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 1H),
7.53 (d, J = 59.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H),
6.86 (dd, J = 9.0, 0.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.99
- 4.93 (m, 3H), 4.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.0 Hz,
1H), 4.54 (s, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 3H), 4.26 - 4.06 (m, 5H), 3.81 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 3H), 2.97 -
2.76 (m, 4H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.09 (s,
3H), 1.06 (s, 3H), 0.97 (s, 9H)。
1111.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.35 - 8.26 (m,
1H), 8.18 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (t, J
= 59.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz,
2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 2H), 4.84 - 4.77 (m, 3H), 4.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 5H), 3.96 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.81 -
3.72 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.39 (s, 1H), 2.91 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H),
1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.75 (dd, J = 8.2, 3.6 Hz, 2H)。
((2S)−1−(((2S,3S)−4−(1−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−2−((S)−3,3−ジメチル−2−(((オキセタン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタノイル)ヒドラジニル)−3−ヒドロキシ−1−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)フェニル)ブタン−2−イル)アミノ)−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバミン酸メチル。中間体:P4、A3、S3および炭酸4−ニトロフェニル オキセタン−3−イル。MS (ESI) m/z 1143.6
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.44 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.85 (d, J =
2.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.76 - 4.68 (m, 2H), 4.51 (dt, J =
23.0, 6.4 Hz, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 5H), 3.87 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.89 - 2.60 (m, 5H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.24 - 1.17 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.78 (s, 9H)。
((2S)−1−(((2S,3S)−4−(1−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−2−((S)−3,3−ジメチル−2−プロピオンアミドブタノイル)ヒドラジニル)−3−ヒドロキシ−1−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)フェニル)ブタン−2−イル)アミノ)−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバミン酸メチル。中間体:P4、A3、S3および塩化プロピオニル。MS (ESI) m/z 1099.6 M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.22 - 8.18
(m, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 59.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0
Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 8.1, 6.9 Hz, 2H), 4.73 - 4.69 (m, 2H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 3H), 4.09 - 4.02 (m, 4H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.86
(d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.31 -
3.24 (m, 2H), 2.84 - 2.64 (m, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.03 - 0.97 (m, 6H), 0.77 (s, 9H)。
((2S)−1−(((2S,3S)−4−(2−((S)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチルブタノイル)−1−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)ヒドラジニル)−3−ヒドロキシ−1−(4−((2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)フェニル)ブタン−2−イル)アミノ)−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバミン酸メチル(186)。中間体:P4、A3、S7およびシクロプロパンカルボン酸。MS (ESI) m/z 1167.0 M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (s, 2H), 8.22 (d, J =
9.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 59.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d,
J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82
- 4.77 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.65 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 4H), 3.92 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.45 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.27 - 2.10 (m,
2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.97 - 0.88 (m, 1H), 0.87 - 0.70 (m, 3H)。
ピル(187a)の合成。表題化合物187aを、化合物133aの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにI5およびP4を利用して調製した。MS (ESI) m/z 861.1[M+H] +。
2H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 13.6 Hz,
2H), 4.23 - 4.06 (m, 4H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.97 - 2.73 (m, 3H), 2.31
- 2.18 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.16 - 1.12 (m, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.68 - 0.58 (m, 4H)。
R)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(188)の合成。S6a(59.8mg、0.167mmol)、ビス(ネオペンチルグリコロアト)ジボロン(38mg、0.168mmol)、プロピオン酸カリウム(44.5mg、0.397mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(2.8mg、0.004mmol)の2−MeTHF(1mL)中の懸濁物を、アルゴンで15分間脱気し、次いで90℃で一晩加熱した。室温まで冷却し、次いでH2O中1Mのリン酸カリウム(0.39ml)を添加し、そして5分間脱気した。2−Me THF(1mL)中のPd(tBu2PPh)2Cl2(4.5mg、0.007mmol)および1a(100mg、0.1mmol)を添加し、そしてさらに5分間脱気した。65℃で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。EtOAcで希釈し、そしてブラインで洗浄した。分離した有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、その残渣をHPLCにより精製し、そしてその生成物を凍結乾燥させて、188を得た。MS (ESI) m/z 1131.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d,
J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.65
(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.32 - 5.96 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 3H), 4.45 (dd, J = 14.2, 4.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.92 - 2.73 (m, 4H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.05 (d, J
= 4.5 Hz, 7H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−(2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(189)。中間体:I2、P1およびS7
a。MS (ESI) m/z 1132.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (s, 2H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (t, J = 60.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 6.88 (d, J = 9.9 Hz, 0H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.39 - 4.23
(m, 1H), 4.13 (d, J = 13.3 Hz, 5H), 3.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H),
3.75 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (d, J = 14.5 Hz,
2H), 3.03 - 2.73 (m, 4H), 2.29 - 2.11 (m, 2H), 2.01 (d, J = 9.1
Hz, 2H), 1.14 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−イミダゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−(2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(190)。中間体:I3、P1およびS7a。MS (ESI) m/z 1079.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (s, 2H), 8.20 - 8.03 (m, 2H), 7.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 59.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.9, 8.2 Hz, 4H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.79 (d,
J = 10.0 Hz, 0H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.75 - 4.63 (m, 2H), 4.54 - 4.34 (m, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 3H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.75 (s, 8H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−(2−((1R,4R)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリミジン−5−イル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル。(191)中間体:I2、P10およびS6a。MS (ESI) m/z 1132.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.64 (s, 2H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 0H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 15.4, 7.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.21 (m, 6H), 7.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.21 (tt, J = 55.3, 3.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.02 - 4.89 (m, 2H), 4.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.59 (td, J = 14.1, 13.7, 6.4 Hz, 3H), 4.52 (s,
1H), 4.46 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.87 - 3.69 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 3H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.34 (s, 2H), 1.44 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.26 (s, 2H), 1.14 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−(2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(192)。中間体:I3、P4およびS7a。MS (ESI) m/z 1078.1 [M+H]
+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (s, 3H), 8.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 59.8 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 6H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.46 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 13.6 Hz, 7H), 3.97 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.62 (s, 5H), 3.56 (s,
4H), 3.46 (d, J = 14.3 Hz, 4H), 2.92 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.81
(d, J = 10.7 Hz, 3H), 2.21 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 2.01 (d, J =
9.0 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.13 (s, 6H), 1.10 (s, 5H), 0.84 (s, 14H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−(2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(193)。中間体:I3、P10およびS7a。MS (ESI) m/z 1092.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (s, 2H), 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 17.0, 8.2 Hz, 4H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.21 (tt, J = 55.4, 3.9 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.59 (td, J = 14.3, 4.0 Hz, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.12 (d, J = 20.4 Hz, 4H), 3.96 (d,
J = 13.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.47
(d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 2.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.13
(s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.85 (s, 9H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−(6−((1R,4R)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(194)。中間体:I2、P13およびS6a。MS (ESI) m/z 1092.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23
(dd, J = 14.4, 8.2 Hz, 4H), 6.76 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.54 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.52 - 4.46
(m, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 2H), 4.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 9.6
Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.82 (d, J = 7.2 Hz, 0H), 2.70 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 2H), 1.05
(d, J = 5.1 Hz, 8H), 0.98 (d, J = 16.3 Hz, 3H), 0.92 (s, 2H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−(6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(195)。中間体:I2、P10およびS3c。MS (ESI) m/z 1146.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.29 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.8 Hz, 1H),
6.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.12 (tt, J = 55.3, 3.9 Hz, 1H), 4.86
(t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 - 4.66 (m, 2H), 4.51 (td, J = 14.3, 3.9 Hz, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 4.26 - 4.09 (m, 3H), 4.03 (d, J
= 8.7 Hz, 4H), 3.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.91
- 2.73 (m, 2H), 2.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 6.4 Hz,
2H), 2.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (s, 2H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−(6−((1R,4R)−5−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(196)。中間体:I2、P4およびS6a。MS (ESI) m/z 1117.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 8.20 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.8 Hz, 1H),
7.34 (dd, J = 11.9, 8.1 Hz, 3H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.02
(d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 19.9, 10.1 Hz, 3H), 4.20 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 2H), 3.56 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 2.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 2.22 (s, 2H), 1.05 (s, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (s,3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−(2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(197)。中間体:I2、P10およびS7a。MS (ESI) m/z 1146.4 [M+H] 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (s, 2H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz,
1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.7
Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.21 (tt, J = 55.3, 4.0 Hz,
1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.84 - 4.73 (m, 4H), 4.60 (td, J
= 14.3, 3.9 Hz, 2H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 4H), 3.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 2.99 - 2.74 (m, 4H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz,
メタノール-d4) δ -77.37 , -77.69 , -77.80 , -115.42 , -125.27 (dt,
J = 55.2, 14.3 Hz)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−(2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(198)。中間体:I2、P13およびS7a。MS
(ESI) m/z 1122.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (s, 2H), 8.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32
(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 4H), 7.03 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.87
(t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.76 - 4.70 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.37 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 4
H), 3.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.60 (tt, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.38 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.89 - 2.62 (m, 4H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H),
1.12 - 0.93 (m, 13H), 0.93 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−(2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(199)。中間体:I2、P4およびS7a。MS (ESI) m/z 1132.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (s, 2H), 8.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.9, 59.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.9
Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.72 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.37 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.12
- 3.96 (m, 4H), 3.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.37 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.87 - 2.75 (m,
3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 1.92 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.05 (s, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−(6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(200)。中間体:I2、P4およびS31b。MS (ESI) m/z 1182.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 8.22 - 8.04 (m, 3H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.85 (d,
J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (dd, J =
8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.21
(s, 1H), 4.16 - 4.01 (m, 4H), 3.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.44 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.41 - 3.33 (m,
3H), 2.95 - 2.63 (m, 5H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 1H), 1.05 (s, 6H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリミジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−(2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(201)。中間体:I2、P16およびS7a。MS (ESI) m/z 1094.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 0H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 10.0 Hz, 0H), 6.83 (d, J = 9.9 Hz, 0H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H),
4.83 (s, 8H), 4.53 - 4.41 (m, 0H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 2H), 3.98 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 0H), 3.65 (s, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 1H), 3.00 - 2.75 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.02 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 13.2 Hz,
5H), 1.02 (s, 1H)。
カン−14−イル)カルバミン酸メチル(202)
20mLのバイアル内で、202a(50mg、0.05mmol)、S53(38.1mg、0.08mmol)、XPhos Pd G2(16.4mg、0.01mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(5.6mg、0.01mmol)およびリン酸三カリウム(106mg、0.5mmol)の、ジオキサン(3mL)および水(1mL)中の溶液をアルゴンで10分間脱気した。この混合物を100℃まで1時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、MeOHで希釈し、セライトで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をHPLCにより精製し、そしてその生成物を凍結乾燥させて、202を得た。MS (ESI) m/z 1117.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 3.9
Hz, 4H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 6.78 (d, J = 9.8 Hz, 0H), 4.88 (t, J = 7.3
Hz, 2H), 4.52 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 4H), 4.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.5 Hz, 4H), 3.87 (t, J = 14.4 Hz, 3H), 3.68 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.94 - 2.76 (m, 3H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.03 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.05 (s, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−(6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(203)。中間体:I2、P22およびS60。MS (ESI) m/z 1259.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30
(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 19.7, 9.0 Hz, 2H), 4.95 (dd, J = 7.5, 2.8 Hz, 4H), 4.85 - 4.72 (m, 5H), 4.61 - 4.24 (m, 7H), 4.16 (s, 6H), 3.73 - 3.44 (m, 6H), 3.
44 - 3.34 (m, 3H), 2.99 - 2.73 (m, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 3H), 1.29
(s, 18H), 1.19 - 0.96 (m, 10H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−(6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(204)。中間体:I2、P13およびS60。MS (ESI) m/z 1121.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (s,
1H), 8.19 (s, 0H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.22 (m, 7H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.54 (d,
J = 59.0 Hz, 0H), 4.38 - 4.24 (m, 4H), 4.24 - 3.93 (m, 6H), 3.64 (d, J = 6.0 Hz, 5H), 3.56 - 3.39 (m, 6H), 2.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.42 - 0.62 (m, 16H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(5−シクロプロピル−1,3,4−
オキサジアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−(6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(205)。中間体:I3、P40およびS60。MS (ESI) m/z 1123.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 19.9, 9.2 Hz, 2H), 7.53 (d,
J = 7.3 Hz, 3H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.13 (dd, J = 21.7, 9.5 Hz, 2H), 4.99 - 4.83 (m, 4H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 5H), 4.18
(d, J = 11.8 Hz, 5H), 3.78 (s, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.59 (d, J =
13.0 Hz, 7H), 3.01 - 2.76 (m, 5H), 2.35 - 2.23 (m, 4H), 2.14 (t,
J = 6.9 Hz, 3H), 1.32 - 1.10 (m, 19H), 1.10 - 0.95 (m, 5H)。
((5S,8S,9S,14S)−5−(tert−ブチル)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−(6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(206)。中間体:I1、P41およびS60。MS
(ESI) m/z 987.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.64 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 8.0,
5.1 Hz, 2H), 4.53 (dq, J = 12.1, 6.2, 5.7 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 14.1, 2.4 Hz, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 4H), 4.00 - 3.89 (m, 5H), 3.75 (s, 2H), 3.60 (d, J = 16.6 Hz, 6H), 3.49 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.95 (td, J = 12.3, 11.7, 7.2 Hz, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.82 (s, 9H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−(6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(207)。中間体:I2、P41およびS60。MS (ESI) m/z 1095.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 4H), 7.12
(dd, J = 19.4, 9.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.95 (t,
J = 7.5 Hz, 2H), 4.85 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 2H), 4.58 - 4.44 (m, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 3H), 4.22 - 4.09 (m, 4H), 3.93 (s, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 4H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 2H), 2.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.18 -
1.08 (m, 8H), 1.02 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−
ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−(6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(208)。中間体:I2、P4およびS60。MS (ESI) m/z 1131.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.36
(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 - 8.02 (m, 2H), 7.44 (h, J = 4.1, 3.5 Hz, 3H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.58 - 4.43 (m, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 3H), 4.21 - 4.11 (m, 3H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 6H), 3.01 - 2.86 (m, 3H), 2.80 (dd, J = 12.6, 9.1 Hz, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.13 (d, J = 14.1 Hz, 7H), 1.03 (s, 2H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−8−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(209)。中間体:I2、P4および1−(ジフルオロメチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール。MS (ESI) m/z 1004.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.32 (s, 2H), 8.09 (d, J
= 2.7 Hz, 2H), 8.02 (s, 2H), 7.66 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 7.56 -
7.31 (m, 13H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 5H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 5H), 3.93 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.56 (s, 6H), 3.35 (s,
1H), 2.95 - 2.84 (m, 7H), 2.79 (dd, J = 12.6, 9.2 Hz, 3H), 1.24
- 1.09 (m, 28H), 1.02 (s, 6H)。
((S)−1−(2−((2S,3S)−3−((S)−2−((シクロプロピルカルボニル)アミノ)−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチルブタンアミド)−4−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−2−ヒドロキシブチル)−2−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)ヒドラジニル)−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバミン酸シクロプロピル(210)。中間体:I2a、A4、P7および1−(ジフルオロメチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール。MS (ESI) m/z 1056.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 -
7.45 (m, 4H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 4.47 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.01 (td, J = 5.6, 3.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.94 - 2.73 (m, 5H), 2.01
(s, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.17 - 1.09 (m, 10H), 1.02 (s, 3H), 0.69 - 0.51 (m, 8H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−8−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(211)。中間体:I
2、P7および1−(ジフルオロメチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール。MS (ESI) m/z 1004.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 -
7.35 (m, 3H), 7.25 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 4.35 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.54 (s, 4H), 3.46 (s, 3H), 2.82 - 2.65 (m, 4H), 1.91 (s, 1H), 1.08 - 0.99 (m, 9H), 0.92 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -76.33 - -79.41 (m), -96.67 (dd, J = 145.1, 59.7 Hz)。
1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(212)。表題化合物212を、化合物1aの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに212aおよびP20を利用して調製した。MS (ESI) m/z 1146.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 8.71 (s, 2H), 8.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, J
= 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.19 (tt, J = 55.6, 3.9 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.56 (td, J = 14.3, 3.9 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 4H), 3.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.93 - 2.73 (m, 3H), 2.25 - 2.17
(m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.15 - 1.12 (m, 6H), 1.11 (s, 3H),
1.01 (s, 3H)。
ール-d4) δ 8.34 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.20 - 8.06 (m, 2H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 4H), 7.48 - 7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 5.4,
2.7 Hz, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 4.16 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 2.93 - 2.74 (m, 4H), 1.69
(dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 1H), 1.58 (tt, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 1.36
- 1.20 (m, 1H), 1.17 (d, J = 13.5 Hz, 9H), 1.07 (s, 3H), 0.91 (q, J = 10.2, 9.5 Hz, 1H), 0.89 - 0.66 (m, 1H), 0.65 - 0.54 (m, 1H)。
N−((S)−1−(2−((2S,3S)−3−((S)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチルブタンアミド)−4−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−2−ヒドロキシブチル)−2−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)ヒドラジニル)−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(214)。表題化合物214を、化合物213の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにP7を利用して調製した。MS (ESI) m/z 1024.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.33 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 2H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.64 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.34 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.5 Hz, 4H), 4.81 - 4.78 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 4.12 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.77 (dd,
J = 12.5, 9.3 Hz, 1H), 1.69 (dt, J = 8.0, 3.7 Hz, 1H), 1.57 (tt, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 1.24 (d, J =
7.7 Hz, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 9H), 1.06 (s, 2H), 0.94 - 0.68 (m,
7H), 0.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
(S)−N−((2S,3S)−4−(1−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−2−((S)−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチル−2−プロピオンアミドブタノイル)ヒドラジニル)−1−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−3−ヒドロキシブタン−2−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチル−2−プロピオンアミドブタンアミド(215)。表題化合物215を、化合物213の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにP7およびプロピオン酸を利用して調製した。MS (ESI) m/z 1000.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
8.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.14 - 8.00 (m, 5H), 7.71 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 10.9 Hz, 1H),
7.52 - 7.44 (m, 4H), 7.25 (t, J = 8.6 Hz, 5H), 4.78 - 4.74 (m,
1H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 4.14 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.92 (d, J
= 13.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 8.7 Hz,
4H), 2.76 (dd, J = 12.7, 9.3 Hz, 1H), 2.25 - 1.99 (m, 6H), 1.25
- 0.95 (m, 24H)。
N−((S)−1−(2−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−2−((2S,3S)−4−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−2−ヒドロキシ−3−((S)−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチル−2−(1−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド)ブタンアミド)ブチル)ヒドラジニル)−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)−1−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド(216)。表題化合物216を、化合物213の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにP7および1−メチルシクロプロパンカルボン酸を利用して調製した。MS (ESI) m/z 1052.7 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタ
ノール-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 4H), 6.87 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 6.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H),
4.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.73 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.50 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.41 (dd, J = 12.6, 9.0 Hz, 1H), 0.95 - 0.54 (m, 25H), 0.22 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 0.13 (ddd, J = 9.8, 6.4, 3.6 Hz, 1H)。
(S)−2−アセトアミド−N−((2S,3S)−4−(2−((S)−2−アセトアミド−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチルブタノイル)−1−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)ヒドラジニル)−1−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−3−ヒドロキシブタン−2−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3,3
−ジメチルブタンアミド(217)。表題化合物217を、化合物213の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにP7および無水酢酸を利用して調製した。MS (ESI) m/z 972.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (d, J = 21.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 20.2 Hz, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.25 (t, J = 8.3 Hz, 4H), 5.48 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 4.78 - 4.73 (m, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 3H), 2.77 (dd, J = 12.7, 9.2 Hz, 1H), 2.15 (s, 1H), 2.03 (d, J = 0.5 Hz, 15H), 1.93 (s, 2H), 1.81 (s, 2H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -76.14 - -79.22 (m), -96.72 (dd, J = 133.4, 59.8
Hz)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−8−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(218)。((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−8−(4−ヨードベンジル)−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(0.02g、0.02mmol)の1,4−ジオキサン(0.3mL)中の溶液に、1−(ジフルオロメチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.01g、0.04mmol)、XPhos Pd G2(0.005g、0.003mmol)、XPhos(0.001g、0.003mmol)およびリン酸三カリウム(0.01ml)を、水(0.01mL)中の水溶液として添加した。得られた懸濁物をアルゴンで5分間スパージし、その後、100℃のアルミニウム加熱ブロックに入れて、アルゴンの雰囲気下で一晩、撹拌し、加熱した。完了したら、その残渣を逆相高圧液体クロマトグラフィー(水中20〜83%のアセトニトリル、0.1%のTFA緩衝剤)により精製した。集めた生成物画分を重炭酸ナトリウム(水性、飽和)でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして順相シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜8%のメタノール)によりさらに精製して、((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−8−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−
14−イル)カルバミン酸メチルを得た。ES/MS m/z 950.542 [M+H] +。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(219)。中間体:P44、A3、およびS7。MS (ESI) m/z 1157.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.97 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.17 (d, J = 9.8
Hz, 1H), 8.00 (t, J = 58.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 8.2, 7.1
Hz, 2H), 4.83 - 4.78 (m, 3H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.30 (d, J =
10.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 4H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.47 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.29 -
2.17 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.37
, -77.70 , -77.82 , -98.78 (d, J = 58.6 Hz), -114.26。
((2S)−1−(2−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−2−((2S,3S)−2−ヒドロキシ−4−(4−((2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)フェニル)−3−((S)−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチル−2−(((オキセタン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタンアミド)ブチル)ヒドラジニル)−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバミン酸オキセタン−3−イル(220)。中間体:P4、A4、およびS7。MS (ESI) m/z 1240.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (s, 2H), 8.12 (d, J = 9.3
Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.07 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.21 (m, 2H), 4.92 - 4.83 (m, 2H), 4.73 - 4.69 (m, 2H), 4.56 (ddd, J = 12.4, 7.3, 5.2 Hz, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 2H), 4.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 4H), 3.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.39 - 3.32 (m,
3H), 2.86 - 2.78 (m, 3H), 2.68 (dd, J = 12.6, 8.9 Hz, 1H), 2.14
- 2.08 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.07 (s, 3H),
1.05 - 0.99 (m, 3H), 0.99 - 0.93 (m, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタ
ノール-d4) δ -77.46 , -77.56 , -77.78 , -96.92 (d, J = 59.7 Hz), -114.94。
((2S)−1−(2−((2S,3S)−3−((S)−2−(シクロプロパンカルボキサミド)−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチルブタンアミド)−2−ヒドロキシ−4−(4−((2−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)フェニル)ブチル)−2−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)ヒドラジニル)−4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバミン酸メチル(221)。中間体I9を、シクロプロピルカルボニルクロリドで、水性2M NaOHの存在下でアシル化し、その後、S7と、実施例1について提供した手順と同様にカップリングさせた。MS (ESI) m/z 1166.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (s, 2H), 8.07 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.7
Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 2H), 4.74 - 4.68 (m, 3H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 4H), 3.85 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.41 - 3.31 (m, 2H),
2.86 - 2.75 (m, 3H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 1H), 0.79 - 0.62
(m, 2H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.41 , -77.71 , -77.73 , -96.95 (dd, J = 59.9, 20.5 Hz), -114.88。
((5S,8S,11S,12S,17S)−8−(tert−ブチル)−14−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−12−ヒドロキシ−5−イソプロピル−18,18−ジメチル−11−(4−((2−(6−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,9,16−テトラオキソ−2−オキサ−4,7,10,14,15−ペンタアザノナデカン−17−イル)カルバミン酸メチル(222)。MS (ESI) m/z 1147.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (s, 2H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz,
1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.13 (tt, J = 55.3, 3.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 4H), 4.39 (s, 0H), 4.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.90 - 2.66 (m, 3H), 2.06 - 1.86 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76 (s, 9H), 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.64 , -115.17 , -125.29 (dt, J = 55.2, 14.2 Hz)。
((5S,8S,11S,12S,17S)−5,8−ジ−tert−ブチル−14−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−12−ヒドロキシ−18,18−ジメチル−11−(4−((2−(6−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリミジン−5−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,9,16−テトラオキソ−2−オキサ−4,7,10,14,15−ペンタアザノナデカン−17−イル)カルバミン酸メチル(223)。MS (ESI) m/z 1174.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H),
7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.13 (tt, J = 55.3, 3.9 Hz, 1H),
4.92 - 4.83 (m, 2H), 4.74 - 4.68 (m, 2H), 4.51 (td, J = 14.3, 3.9 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H),
4.09 - 3.94 (m, 3H), 3.91 (s, 1H), 3.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.28 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.89 - 2.66 (m, 4H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.80 (s, 9H), 0.75 (s,
9H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.71 , -115.18 , -125.29
(dt, J = 55.3, 14.2 Hz)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−8−(4−((6−(8−((S)−テトラヒドロフラン−2−カルボニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(224)。中間体:P28、I3、およびS25。MS (ESI) m/z 1104.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 2H), 7.93 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.9
Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.11 - 3.73 (m, 8H), 3.66 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.53
(s, 3H), 3.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.90 - 2.64 (m, 4H), 2.20 -
1.67 (m, 10H), 1.05 (s, 4H), 1.02 (s, 3H), 0.76 (s, 9H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.33 , -78.06 , -114.28。
((5S,8S,9S,14S)−5−(tert−ブチル)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−8−(4−((6−(8−((S)−テトラヒドロフラン−2−カルボニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(225)。中間体:P28、I1、およびS25。MS (ESI) m/z 1050.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.67 (dt, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H),
8.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.74 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 - 6.89
(m, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.23 - 3.81 (m, 8H), 3.75 (s, 1H),
3.73 - 3.69 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.24 - 3.14 (m,
1H), 2.99 - 2.79 (m, 4H), 2.32 - 1.75 (m, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.84 (s, 9H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -78.01 , -114.33。
((5S,8S,9S,14S)−5−(tert−ブチル)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−8−(4−((6−(8−(ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(226)。中間体:I1、P41およびS61。MS (ESI) m/z 1033.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 4H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.90 (d,
J = 9.3 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.89 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.64 - 3.59
(m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.87 - 2.62 (m, 3H), 2.06 -
1.95 (m, 2H), 1.84 (q, J = 7.2, 6.6 Hz, 2H), 0.79 (s, 9H), 0.74
(s, 9H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.75 , -115.32。
((5S,8S,9S,14S)−5−(tert−ブチル)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−8−(4−((6−(8−((S)−テトラヒドロフラン−2−カルボニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(227)。中間体:I1、P41およびS25。MS (ESI) m/z 1053.3 [M+H] +。1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 2H), 7.52 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 4H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.09 - 3.89 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.56 (s, 3H),
3.10 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.61 (m, 4H), 2.18 - 1.67 (m,
7H), 0.80 (s, 9H), 0.75 (s, 9H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4)
δ -77.94 , -115.33。
((5S,8S,9S,14S)−8−(4−((6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−5−(tert−ブチル)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(228)。中間体:I1、およびP41。MS (ESI) m/z 971.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.3
Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 4H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 5H), 3.70 - 3.50 (m, 15H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.72 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.75 (s, 9H)。19F NMR (377 MHz, メタ
ノール-d4) δ -77.88 , -115.32。
5,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル($$$)。中間体:I2、P39、S3。MS (ESI) m/z 1030.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.29
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.87 (m,
2H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J
= 9.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 4.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.85 - 4.78 (m, 2H), 4.58 - 4.49
(m, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 3H), 4.23 - 4.09 (m, 4H), 3.98 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.69 (s,
3H), 3.64 (s, 3H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 3H), 2.80 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s,
3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル。中間体:I3、P8、およびS3。MS (ESI) m/z 1083.8 [M+H] +。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (d, J = 21.6 Hz, 4H), 7.72 -
7.55 (m, 3H), 7.42 - 7.29 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 - 6.77 (m, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 8.2,
5.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.81 - 3.60 (m, 9H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 2.98
- 2.70 (m, 4H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.08 (d, J = 22.3 Hz, 6H), 0.80 (s, 10H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロベンジル)−16−フルオロ−5−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル。中間体:I1a、A7、P8、およびS3。MS (ESI) m/z 1083.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.48 - 8.06 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82
(dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 3H), 4.54 (s, 1H), 4.35 (d, J = 13.4 Hz,
2H), 4.24 - 3.89 (m, 12H), 3.83 - 3.59 (m, 8H), 3.39 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.00 - 2.72 (m, 4H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.12 - 2.00
(m, 2H), 0.92 - 0.75 (m, 13H)。
((5S,8S,9S,14S)−5−(tert−ブチル)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−
イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル。中間体:I1、P4、およびS3。MS (ESI) m/z 1047.5 [M+H] +。1H 1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 8.30 - 8.26 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.80 (d,
J = 9.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 2H), 7.48 - 7.31 (m, 5H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.84
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.30 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.18 - 4.02 (m, 5H), 4.02 - 3.88 (m, 3H), 3.79 - 3.63 (m, 9H), 3.35 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.98 - 2.77 (m, 5H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 2.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 0.87 (d,
J = 21.8 Hz, 19H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16−フルオロ−5−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル。中間体:I1a、A7、P7、およびS3。MS (ESI) m/z 1084.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 - 8.28 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3
Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 7H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 3H), 4.52 (s, 1H),
4.35 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.25 - 3.89 (m, 13H), 3.67 (d, J = 8.3 Hz, 8H), 3.37 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 4H), 2.26
- 2.19 (m, 2H), 2.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 0.95 - 0.83 (m, 13H)
。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2−クロロ−6−フルオロ−4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−16−フルオロ−5−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル。中間体:I1a、A7、P26、およびS3。MS (ESI) m/z 1060.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 - 8.28 (m, 1H), 7.91 (q, J = 13.2, 11.5 Hz, 4H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 3H), 4.52 (s, 1H), 4.35 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.30 - 3.96 (m, 12H), 3.73 (s, 1H), 3.66 (d,
J = 16.2 Hz, 6H), 3.38 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.78 (m, 5H), 2.23 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 0.93 -
0.81 (m, 13H)。
((5S,8S,9S,14S)−16,16,16−トリフルオロ−11−(2−フ
ルオロ−4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル。中間体:I2、P14、およびS3。MS (ESI) m/z 1116.4 [M+H] +。
((5S,8S,9S,14S)−8−(4−((6−(8−(2,2−ジフルオロエチル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル。中間体:P4、A3、およびS63。MS (ESI) m/z 1078.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.29 - 8.24 (m, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 2H), 7.74 - 7.61 (m, 3H),
7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.31 (m,
2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 4.27 - 4.10 (m, 7H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 10.7 Hz, 10H), 3.42 (d, J
= 13.5 Hz, 2H), 2.95 - 2.73 (m, 4H), 2.29 (d, J = 10.5 Hz, 2H),
2.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.20 - 1.08 (m, 10H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2−クロロ−6−フルオロ−4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル。中間体:I3、P26、およびS3。MS (ESI) m/z 1060.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 18.0, 8.2 Hz, 3H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.42 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0
Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.81 - 4.76 (m, 3H), 4.46 - 4.23 (m, 5H), 4.18 - 4.03 (m, 5H), 3.68 (s, 5H), 3.62 (s, 3H), 3.37 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 2.96 - 2.75 (m, 4H), 2.23 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 16.0 Hz, 7H), 0.84 (s, 10H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2−クロロ−6−フルオロ−4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−8−(4−((6−(8−(2,2−ジフルオロエチル)−
3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−16−フルオロ−5−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル。中間体:I1a、A7、P26、およびS63。MS (ESI) m/z 1068.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.28 - 8.24 (m, 1H), 8.00 - 7.82 (m, 4H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.31 - 3.95 (m, 15H), 3.66 (d, J = 15.6 Hz, 10H), 3.43 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.99 - 2.79 (m, 4H), 2.34
- 2.24 (m, 2H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.96 - 0.80 (m, 14H)
。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(4−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル。中間体:I2、P15、およびS3。MS (ESI) m/z 1134.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (dd, J = 8.6,
5.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.61 (m, 5H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.53
(s, 1H), 4.44 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 19.5, 12.0 Hz,
4H), 4.17 (d, J = 14.3 Hz, 5H), 3.98 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.67
(d, J = 16.2 Hz, 8H), 3.38 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.75 (m, 5H), 2.23 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.18 - 1.10 (m, 10H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−8−(4−((6−(8−イソプロピル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル。中間体:I2、P28、およびS22。MS (ESI) m/z 1102.1 [M+H] +。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−8−(4−((6−(8−エチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル。中間体:I2、P28、およびS21。MS (ESI) m/z 1088.1 [M+H] +。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−16,16,16−トリフルオロ−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル。中間体:I2、P28、およびS20。MS (ESI) m/z 1074.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J =
8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.33 (dd,
J = 19.0, 11.6 Hz, 3H), 4.20 - 4.06 (m, 5H), 3.98 (d, J = 13.0
Hz, 1H), 3.66 (d, J = 21.3 Hz, 8H), 3.26 (s, 1H), 2.91 (d, J =
7.9 Hz, 7H), 2.31 (s, 2H), 2.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.19 - 1.10 (m, 11H), 1.03 (s, 3H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オ
クタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル。中間体:I3、P9、およびS3。MS (ESI) m/z 1065.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.39 - 8.28 (m, 2H), 8.08 (d, J = 26.3 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H),
7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 - 6.73 (m, 2H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.37 (t,
J = 13.2 Hz, 3H), 4.15 (s, 3H), 3.95 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 3.78
(d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10.5 Hz, 5H), 3.62 (s, 3H), 3.38 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J
= 11.1 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.76 (s, 10H)。
((5S,8S,9S,14S)−11−(2−クロロ−6−フルオロ−4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−16−フルオロ−5−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−3,6,13−トリオキソ−8−(4−((6−(8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル。中間体:I1a、A7、P26、およびS62。MS (ESI) m/z 1086.4 [M+H] +。1H 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.67 - 8.62 (m, 1H), 7.99 -
7.80 (m, 5H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 7.1, 5.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J =
8.0 Hz, 2H), 4.30 - 3.96 (m, 10H), 3.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.77 - 3.46 (m, 10H), 3.23 - 3.11 (m, 3H), 2.99 - 2.80 (m, 5H), 2.08 - 1.98 (m, 3H), 1.78 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.95 - 0.80 (m, 12H)。
((5S,8S,9S,14S)−16,16,16−トリフルオロ−11−(2−フルオロ−4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−9−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−8−(4−((6−(8−(オキセタン−3−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリジン−3−イル)エチニル)ベンジル)−3,6,13−トリオキソ−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−オキサ−4,7,11,12−テトラアザヘキサデカン−14−イル)カルバミン酸メチル(ABC)。中間体:I2、P29、およびS3。MS (ESI) m/z 1098.7 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 - 8.61 (m, 1H), 8.29
(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 18.5, 7.8 Hz, 2H), 7.75 - 7.62 (m, 4H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H),
7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J
= 8.9 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.82 - 4.76 (m, 2H), 4.53 - 4.12 (m, 10H), 3.99 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.37 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.86 (dd, J
= 31.3, 7.8 Hz, 4H), 2.22 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.18 - 1.05 (m, 9H), 0.94 (s, 3H)。
MT−4 HIVアッセイ。
ータを下記の表1に報告する。
アッセイプロトコルは、下記の点を変更して、MT−4抗ウイルスアッセイについて記載したものと同じである:各薬物を、2シリーズの四連で、各シリーズについて異なる出発濃度を用いて行い、そして19回の1.5倍希釈を、プレートにわたって実施した。これにより、各化合物について40のデータ点の阻害曲線が得られる。データを解析し、そしてHill係数を、Graph Pad Prism(San Diego,CA)で決定する。EC95を、式EC95=(19)1/hill係数×EC50により決定した。HD値を、代表例として特定の化合物について決定し、そして下記の表5に報告した。
複数の試験化合物および1個の対照化合物(ベラパミル)を、3つの異なる種において、二連のセットで試験した。
試験化合物濃度:1uM;タンパク質濃度:0.5mg/mL(イヌ、ラット、およびヒトの肝ミクロソームについて);補因子:NADPH再生系(NRS)溶液;時間点:2分、12分、25分、45分、および65分。
5uLの化合物(50uMのストック溶液、50:50のACN:H2O)
25uLのNRS溶液
6.25uLの20mg/mL肝ミクロソーム
213.75uLの100mM KPO4(pH7.4)
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
250uLの総体積
37℃のインキュベーション温度で、NADPH再生系の添加により反応を開始させ、各時間点で、25uLの反応混合物を取り出し、そして225uLのクエンチ溶液(50%のMeOH、25%のACN、25%のH2O、および内部標準として200nMのラベタロール)を含むプレートに添加した。プレートをボルテックスした後に、これらを30分間遠心分離して、タンパク質を除去した。約100μLの上清を新たなプレートに取り出し、そして150μLの水で希釈した。約20μLのこの混合物をLC/MS/MSシステムに注入して、化合物の応答を監視した。インビトロで測定したt1/2を使用して、Clint値を計算した。データを下記の表1および図1に提示する。
特定の化合物について、トリチウム化アナログ(H3)を調製して、これらのヒト予測クリアランスを増大した解像度でさらに決定した。これらの研究を、トリチウム化アナログを使用して、上に記載されたように実施した。これらの化合物からのデータは、下記の表2に見られ、そして図1に報告される(ATVおよびDRVはトリチウム化されていないことに留意のこと)。
イヌPK
試験物品を、IV注入投与については5%のEtOH、55%のPEG 300および40%の水(pH2、HCl)中に製剤化し、そして経口投与については5%のエタノール、55%のPEG 300、1%のTween 80および39%の水(pH2)中に製剤化した。各投与群は、3匹の非ナイーブ雄性ビーグル犬からなった。投与時に、これらの動物を秤量すると9〜12kgであった。これらの動物を、用量投与の前に一晩、および投与後4時間まで絶食させた。試験物品を、静脈内注入によって30分間にわたり投与した。注入の速度を、各動物の体重に従って、0.5mg/kgまたは1.0mg/kgの用量を送達するように調節した。経口投与群については、試験物品を、経口栄養投与によって、2mL/kgの用量体積で投与した。
報告する。VSS=見かけの分布体積、t1/2=半減期、F=経口バイオアベイラビリティ。
試験物品を、IV注入投与については5%のエタノール、55%のPEG 300および40%の水(pH2)中に製剤化し、そして経口投与については5%のエタノール、55%のPEG 300、1%のTween 80および39%の水(pH2)中に製剤化した。各投与群は、3匹の雄性ナイーブSDラットからなった。投与時に、これらの動物を秤量すると0.27〜0.32kgであった。用量投与の前に、これらの動物を一晩絶食させた。試験物品を、静脈内注入によって30分間にわたり投与した。注入の速度を、各動物の体重に従って、0.5mg/kgまたは1.0mg/kgの用量を送達するように調節した。経口投与群については、試験物品を、経口栄養投与によって動物に投与した。連続的な静脈血サンプル(およそ0.30mLずつ)を、IV投与群の動物については、投与前、ならびに投与の0.25時間後、0.48時間後、0.58時間後、0.75時間後、1.5時間後、3時間後、6時間後、8時間後、12時間後および24時間後に採取した。経口群の動物については、血液サンプルを投与前、投与の0.25時間後、0.50時間後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後、12時間後および24時間に採取した。これらの血液サンプルを、抗凝固剤としてEDTA−K2を含むVacutainerTMチューブに集め、そして即座に氷上に置き、血漿の遠心分離まで氷上に置いておいた。LC/MS/MS法を使用して、血漿中の試験化合物の濃度を測定した。ノンコンパートメント薬物動態学的分析を、血漿中濃度−時間のデータに対して実施した。
プールした血漿(少なくとも3匹の雄性および3匹の雌性由来)を、Bioreclamation IVTから得た。ナトリウムEDTAを抗凝固剤として使用した。10%の血漿を、1.5%(w/v)のナトリウムEDTAからなる0.133Mのリン酸バッファで希釈した。
血漿中対細胞培養培地中の分析物の結合比を、以下の等式:
比=C10%血漿/CCCM
を使用して計算した。ここでC10%血漿は、透析後の10%血漿中濃度(PARにより決定される)であり、そしてCCCMは、透析後の血漿培養培地中濃度(PARにより決定される)である。各濃度を、透析中に起こる透析セル内での液体体積の変化について、重量補正した。
阻害剤の効力を、蛍光原読み出しを用いる酵素アッセイを使用して測定した。100mMの酢酸アンモニウム(pH5.3)、100mMのNaCl、1mMのEDTA、1mMのDTT、0.25mg/mLのBSAおよび1%のDMSOを含む反応バッファに、2.5nMの組換えHIVプロテアーゼおよび試験化合物を、様々な濃度のうちの1つで添加した。20分間の予備インキュベーション後、蛍光原基質(2−アミノベンゾイル)Thr−Ile−Nle−(p−ニトロ)Phe−Gln−Arg(Bachem)を40μMの最終濃度まで添加することにより、酵素反応を開始させた。このアッセイ溶液の総体積は、100□Lであった。この反応を、20分間にわたり、Tecan Infinite M1000プレートリーダーで、320nmの励起波長および420nmの検出波長を使用して測定した。進行曲線の傾きが、反応速度の尺度であった。反応速度を阻害剤濃度の関数としてプロットし、そしてそのデータを、Morrisonにより記載されたタイトバインディング等式(Biochim.Biophys.Acta 1969,185,269−286)を使用して当てはめて、Ki値を得た。
式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(I)において:
R 1 は、N、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員の複素環、またはN、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールであり、ここで該5員〜10員の複素環または5員〜10員のヘテロアリールは、1個〜5個のR a 基で必要に応じて置換されており;
R 2 およびR 3 は各々独立して、C 1〜4 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、O−R 2A 、C 1〜2 アルキル−O−R 2A 、N−(R 3A ) 2 、またはC 1〜2 アルキル−N−(R 3A ) 2 であり、
ここで各R 2A は独立して、C 1〜4 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する4員〜10員のヘテロシクリルであり、
ここで各R 3A は独立して、水素、C 1〜4 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、またはCOO(R e )であり、
そして各C 3〜6 シクロアルキルまたは4員〜10員のヘテロシクリルは、1個〜3個のR f 基によって必要に応じて置換されており、ここで各R f は独立して、C 1〜2 アルキルまたはハロゲンであり;
R 4 は、水素、ハロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜4 アルコキシ、またはC 1〜4 ハロアルコキシであり;
R 7 は、水素、ハロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜4 アルコキシ、またはC 1〜4 ハロアルコキシであり;
R 5 、R 6 、R 8 、およびR 9 は各々独立して、水素、ハロ、C 1〜2 アルキル、C 1〜2 ハロアルキル、またはC 3〜6 シクロアルキルであり;
そしてR 4 、R 5 およびR 6 のうちの2個もしくはそれより多く、またはR 7 、R 8 、およびR 9 のうちの2個もしくはそれより多くは、必要に応じて一緒になって、1個またはそれより多くのC 3〜6 シクロアルキル基を形成し、該C 3〜6 シクロアルキル基は、ハロゲン、C 1〜2 アルキル、およびC 1〜2 ハロアルキルから選択される1個〜4個の基で必要に応じて置換されており;
各R 10 は独立して、ハロゲン、シアノ、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜6 アルキル、またはC 3〜6 シクロアルキルであり;
nは、0〜4であり;
各R a は独立して、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、ヒドロキシルおよびC 1〜4 アルコキシから選択される1個〜2個の基を有するC 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、N、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有しR a1 で必要に応じて置換された4員〜10員のヘテロシクリル、またはO−R 3B であり、
ここでR 3B は、R a1 で必要に応じて置換されたC 3〜6 シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有しR a1 で必要に応じて置換された4員〜10員のヘテロシクリルであり、
ここで各R a1 は独立して、C 1〜4 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜4 ハロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜8員のヘテロシクリルであり;
Aは、エチニルまたは結合であり;
X 1 は、6員〜10員のアリール、またはN、O、およびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールであり、ここで6員〜10員のアリールまたは5員〜10員のヘテロアリールの各々は、1個〜4個のR b 基で必要に応じて置換されており;
X 2 は、水素、またはN、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する4員〜10員のヘテロシクリルであり、ここで該4員〜10員のヘテロシクリルは、1個のR 11 で必要に応じて置換されており、そして1個〜5個のR b 基で必要に応じて置換されており;
R 11 は、C=O(R c )、CH 2 (R d )、S(O) 1〜2 (C 1〜4 アルキル)、S(O) 1〜2 C 3〜6 シクロアルキル、N、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する4員〜10員のヘテロシクリル、またはN、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜9員のヘテロアリールであり、ここで4員〜10員のヘテロシクリルまたは5員〜9員のヘテロアリールの各々は、1個〜5個のR b 基で必要に応じて置換されており;
各R b は独立して、ハロゲン、オキソ、C 1〜4 アルキル、ヒドロキシルおよびC 1〜4 アルコキシから選択される1個〜2個の基を有するC 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 アルコキシ、またはCOO(R e )であり;
R c は、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 アルコキシ、N(R e ) 2 、C 3〜6 シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜6員のヘテロシクリルであり、ここで該C 3〜6 シクロアルキルおよび該4員〜6員のヘテロシクリルは、1個〜5個のR b 基によって必要に応じて置換されており;
R d は、COO(R e )、N(R e ) 2 、C 3〜6 シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜6員のヘテロシクリルであり、ここで該C 3〜6 シクロアルキルおよび該4員〜6員のヘテロシクリルは、1個〜5個のR b 基によって必要に応じて置換されており;
各R 12 は、C 1〜2 アルキル、ハロ、−OC 1〜2 アルキル、またはシアノであり;
各pは、0〜4であり;
そして各R e は独立して、水素またはC 1〜4 アルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項2)
R 2 およびR 3 は各々独立して、C 1〜4 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、またはO−R 2A であり、ここでR 2A は、C 1〜4 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する4員〜10員のヘテロシクリルである、上記項1に記載の化合物。
(項3)
R 2 およびR 3 が各々独立して:
である、上記項1または2に記載の化合物。
(項4)
R 2 およびR 3 は、各々がメトキシである、上記項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項5)
R 4 が、水素、C 1〜4 アルキル、またはC 1〜4 ハロアルキルである、上記項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項6)
R 4 がC 1〜4 ハロアルキルである、上記項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項7)
R 4 がCF 3 である、上記項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項8)
R 7 が、水素、C 1〜4 アルキル、またはC 1〜4 ハロアルキルである、上記項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項9)
R 7 がC 1〜4 ハロアルキルである、上記項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
(項10)
R 7 がCF 3 である、上記項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(項11)
R 5 およびR 6 がC 1〜2 アルキルである、上記項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項12)
R 5 およびR 6 がメチルである、上記項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
(項13)
R 8 およびR 9 がC 1〜2 アルキルである、上記項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
(項14)
R 8 およびR 9 がメチルである、上記項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(項15)
nが2である、上記項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
(項16)
各R 10 がハロゲンである、上記項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
(項17)
各R 10 がフルオロである、上記項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(項18)
Aがエチニルである、上記項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
(項19)
R 1 が、N、O、およびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員の複素環、またはN、O、およびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールであり、ここで該5員〜6員の複素環または5員〜6員のヘテロアリールは、1個〜3個のR a 基で必要に応じて置換されている、上記項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項20)
R 1 が、N、O、およびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員の複素環であり、そして1個〜3個のR a 基で必要に応じて置換されている、上記項1〜
19のいずれか1項に記載の化合物。
(項21)
R 1 が独立して:
である、上記項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
(項22)
R 1 が:
である、上記項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
(項23)
R a が独立して、C 1〜4 アルキル、ヒドロキシルおよびC 1〜4 アルコキシから選択される1個〜2個の基を有するC 1〜4 アルキル、またはC 1〜4 ハロアルキルである、上記項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
(項24)
R a が:
である、上記項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
(項25)
R a がC 1〜4 ハロアルキルである、上記項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
(項26)
R a が:
である、上記項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
(項27)
X 1 が、6員アリール、またはN、O、およびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールであり、ここで6員アリールまたは5員〜6員のヘテロアリールの各々は、1個〜4個のR b 基で必要に応じて置換されている、上記項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
(項28)
X 1 がピリミジンまたはピリジンである、上記項1〜27のいずれか1項に記載の化合物。
(項29)
X 1 が:
である、上記項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
(項30)
X 2 が、N、O、およびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜10員のヘテロシクリルであり、そして1個のR 11 で必要に応じて置換されており、そして1個〜5個のR b 基で必要に応じて置換されている、上記項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
(項31)
X 2 が
であり、ここで:
a) R P1 、R P2 、R P3 、およびR P4 は、各々が水素であるか;
b) R P1 とR P3 とは一緒になって、−CH 2 −もしくは−CH 2 CH 2 −基を形成し、そしてR P2 およびR P4 は、各々が水素であるか;
c) R P2 とR P4 とは一緒になって、−CH 2 −もしくは−CH 2 CH 2 −基を形成し、そしてR P1 およびR P3 は、各々が水素である、
d) R P1 とR P4 とは一緒になって、−CH 2 −基を形成し、そしてR P2 およびR P3 は、各々が水素であるか;または
e) R P2 とR P3 とは一緒になって、−CH 2 −基を形成し、そしてR P1 およびR P4 は、各々が水素である、
上記項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項32)
R P1 とR P3 とは一緒になって、−CH 2 −もしくは−CH 2 CH 2 −基を形成し、そしてR P2 およびR P4 は、各々が水素であるか;または
R P2 とR P4 とは一緒になって、−CH 2 −もしくは−CH 2 CH 2 −基を形成し、そしてR P1 およびR P3 は、各々が水素である。
上記項31に記載の化合物。
(項33)
X 2 が:
である、上記項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項34)
X 2 が:
である、上記項1〜33のいずれか1項に記載の化合物。
(項35)
R 11 が、N、O、およびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜10員のヘテロシクリルである、上記項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
(項36)
R 11 が、1個の酸素を有する4員〜6員の複素環である、上記項1〜35のいずれか1項に記載の化合物。
(項37)
R 11 が、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、またはテトラヒド
ロピラン−4−イルである、上記項1〜36のいずれか1項に記載の化合物。
(項38)
pが0である、上記項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
(項39)
前記式(I)の化合物が、式(Ia):
の化合物であり、式(Ia)において、R 10a およびR 10b は独立して、ハロゲン、シアノ、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜6 アルキル、またはC 3〜6 シクロアルキルである、上記項1〜38のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項40)
前記式(I)の化合物が、式(Ib):
の化合物であり、式(Ib)において:
Z 1 およびZ 2 は独立して、NまたはCHであり;そして
mは、0〜2である、
上記項1〜39のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項41)
前記式(I)の化合物が、式:
の化合物であり、ここで:
Z 1 およびZ 2 は独立して、NまたはCHである、
上記項1〜40のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項42)
前記式(I)の化合物が、式(Id):
の化合物である、上記項1〜38のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項43)
前記式(I)の化合物が、式(Ie):
の化合物である、上記項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
(項44)
Aが結合である、上記項1〜17または19〜38のいずれか1項に記載の化合物。
(項45)
実施例1〜245のいずれかの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項46)
から選択される、上記項1〜45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項47)
である、上記項1〜46のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項48)
である、上記項1〜46のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項49)
である、上記項1〜46のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項50)
である、上記項1〜46のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項51)
である、上記項1〜46のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項52)
である、上記項1〜46のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項53)
である、上記項1〜46のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項54)
である、上記項1〜46のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項55)
である、上記項1〜46のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項56)
である、上記項1〜46のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項57)
である、上記項1〜46のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項58)
治療有効量の上記項1〜57のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な添加剤を含有する、薬学的組成物。
(項59)
1種、2種、3種、または4種のさらなる治療剤をさらに含有する、上記項58に記載の薬学的組成物。
(項60)
前記さらなる治療剤が、HIVのための併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟阻害剤、潜伏逆転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV
p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL−13アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量化アンタゴニスト、HIV−1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV−1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−3(MLK−3)阻害剤、HIV−1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK−9阻害剤、樹状ICAM−3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激因子、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆トランスクリプターゼプライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、HIV遺伝子療法、ならびにHIVワクチン、あるいはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、上記項59に記載の薬学的組成物。
(項61)
前記さらなる治療剤が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのH
IV非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびHIVを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、上記項59に記載の薬学的組成物。
(項62)
前記さらなる治療剤が、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される、上記項59〜61に記載の薬学的組成物。
(項63)
前記さらなる治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される、上記項59〜62に記載の薬学的組成物。
(項64)
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置または予防する方法であって、治療有効量の、上記項1〜57のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、該処置または予防を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項65)
前記方法が、前記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、1種、2種、3種、または4種のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する、上記項64に記載の方法。
(項66)
前記さらなる治療剤が、HIVのための併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟阻害剤、潜伏逆転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV
p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL−13アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量化アンタゴニスト、HIV−1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV−1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−3(MLK−3)阻害剤、HIV−1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK−9阻害剤、樹状ICAM−3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激因子、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆トランスクリプターゼプライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、HIV遺伝子療法、ならびにHIVワクチン、あるいはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、上記項65に記載の方法。
(項67)
前記さらなる治療剤が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのH
IV非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびHIVを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、上記項65または66に記載の方法。
(項68)
前記さらなる治療剤が、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される、上記項65〜67に記載の方法。
(項69)
前記さらなる治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される、上記項65〜68に記載の方法。
(項70)
治療において使用するための、上記項1〜57のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項71)
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置または予防する方法において使用するための、上記項1〜57のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、該方法が、治療有効量の該化合物を、該処置または予防を必要とする被験体に投与する工程を包含する、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項72)
前記方法が、1種、2種、3種または4種のさらなる治療剤を投与する工程を包含する、上記項71に記載の使用のための化合物。
(項73)
前記さらなる治療剤が、上記項1〜57のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩と同時に投与される、上記項72に記載の使用のための化合物。
(項74)
上記項1〜57のいずれか1項に記載の化合物が、前記さらなる治療剤と、同時投与のためのユニタリ剤形で組み合わせられている、上記項72に記載の使用のための化合物。
(項75)
上記項1〜57のいずれか1項に記載の化合物が投与され、そして前記さらなる治療剤が逐次投与される、上記項72に記載の使用のための化合物。
(項76)
前記さらなる治療剤が、HIVのための併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟阻害剤、潜伏逆転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV
p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL−13アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量化アンタゴニスト、HIV−1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV−1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−3(MLK−3)阻害剤、HIV−1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト
、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK−9阻害剤、樹状ICAM−3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激因子、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆トランスクリプターゼプライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、HIV遺伝子療法、ならびにHIVワクチン、あるいはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、上記項72に記載の使用のための化合物。
(項77)
前記さらなる治療剤が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびHIVを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、上記項72に記載の使用のための化合物。
(項78)
前記化合物が、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせられる、上記項72に記載の使用のための化合物。
(項79)
前記化合物が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせられる、上記項72に記載の使用のための化合物。
(項80)
前記化合物が、テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシルまたはフマル酸テノホビルジソプロキシルと組み合わせられる、上記項72に記載の使用のための化合物。
(項81)
前記化合物が、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第二のさらなる治療剤と組み合わせられる、上記項72に記載の使用のための化合物。
(項82)
前記化合物が、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに第二のさらなる治療剤と組み合わせられ、ここで該第二のさらなる治療剤がエムトリシタビンである、上記項72に記載の使用のための化合物。
(項83)
前記化合物が、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシル、およびヘミフマル酸テノホビルジソプロキシルからなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに第二のさらなる治療剤と組み合わせられ、ここで該第二のさらなる治療剤がエムトリシタビンである、上記項72に記載の使用のための化合物。
(項84)
前記さらなる治療剤が:
、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、上記項59〜61のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項85)
前記さらなる治療剤が:
、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、上記項59〜61または84のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項86)
前記さらなる治療剤が:
、またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項59〜61または84〜85のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項87)
前記さらなる治療剤が:
、またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項59〜61または84〜85のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項88)
前記さらなる治療剤が:
、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、上記項65〜67のいずれか1項に記載の方法。
(項89)
前記さらなる治療剤が:
、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、上記項65〜67または88のいずれか1項に記載の方法。
(項90)
前記さらなる治療剤が:
、またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項65〜67または88〜89のいずれか1項に記載の方法。
(項91)
前記さらなる治療剤が:
、またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項65〜67または88〜89のいずれか1項に記載の方法。
(項92)
前記化合物が:
、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択されるさらなる治療剤と組み合わせられる、上記項72〜77のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
(項93)
前記化合物が:
、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択されるさらなる治療剤と組み合わせられる、上記項72〜77または92のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
(項94)
前記化合物が:
、またはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせられる、上記項72〜77または92〜93のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
(項95)
前記化合物が:
、またはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせられる、上記項72〜77または92〜93のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
(項96)
前記さらなる治療剤が、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、ラミブジン、GS−9131、ドルテグラビル、およびカボテグラビルからなる群より選択される、上記項59〜61に記載の薬学的組成物。
(項97)
前記さらなる治療剤が、ビクテグラビル、エムトリシタビン、およびGS−9131からなる群より選択される、上記項59〜61または96のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項98)
前記さらなる治療剤が、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、ラミブジン、GS−9131、ドルテグラビル、およびカボテグラビルからなる群より選択される、上記項65〜67のいずれか1項に記載の方法。
(項99)
前記さらなる治療剤が、ビクテグラビル、エムトリシタビン、およびGS−9131からなる群より選択される、上記項65〜67または98のいずれか1項に記載の方法。
(項100)
前記化合物が、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、ラミブジン、GS−9131、ドルテグラビル、およびカボテグラビルからなる群より選択されるさらなる治療剤と組み合わせられる、上記項72〜77のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
(項101)
前記化合物が、ビクテグラビル、エムトリシタビン、およびGS−9131からなる群より選択されるさらなる治療剤と組み合わせられる、上記項72〜77または100のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
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