JP2021028300A - 掻痒抑制剤 - Google Patents
掻痒抑制剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021028300A JP2021028300A JP2017232344A JP2017232344A JP2021028300A JP 2021028300 A JP2021028300 A JP 2021028300A JP 2017232344 A JP2017232344 A JP 2017232344A JP 2017232344 A JP2017232344 A JP 2017232344A JP 2021028300 A JP2021028300 A JP 2021028300A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mixture
- acid
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】新たな掻痒抑制剤の提供。【解決手段】式(I)で示されるトランス−アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩を含有する掻痒抑制剤。(式中、m1、m2、n1およびn2は、それぞれ同じまたは異なって1〜6の整数を意味する。)【選択図】なし
Description
本発明はアスタキサンチン誘導体を含有する掻痒抑制剤に関する。
タクロリムスは、ストレプトミセス・ツクバエンシス(Streptomyces tsukubaensis)の培養物から単離された、化学名17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシシクロヘキシル)−1−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオンのマクロライド系免疫抑制剤であり、医薬としては通常、下記一般式で示される1水和物形態として使用される。
タクロリムスを外用剤として用いた場合、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患に有用であることが知られている(特許文献1)。たとえば、アトピー性皮膚炎患者は皮膚のバリアー機能が破壊され皮膚の異常乾燥や掻痒が生じると考えられており、タクロリムスを含む外用剤が掻痒抑制に有用であることが知られている。
一方、タクロリムスは水にも油性溶媒にも溶け難い難溶性物質であるため、これを含む製剤にはタクロリムスを溶解することができる可溶化剤を用いる必要がある。
かかる可溶化剤としてこれまで界面活性剤やそれ以外の物質の使用が検討されてきたが、可溶化剤が皮膚刺激性を有する、タクロリムスを化学的に安定に保持しうること自体が難しい、といった問題を抱えている。たとえば可溶化剤として炭酸プロピレンを用いたタクロリムス軟膏剤として、プロトピック(登録商標)軟膏があるが、炭酸プロピレンは皮膚刺激のある物質であり、軟膏剤に用いるには適さない。これに対し、特許文献2〜4のパテントファミリーでは、可溶化剤としてトリアセチンを用いた外用剤において、より皮膚刺激が少なく、安定性に優れることを見出している。
一方、タクロリムスは水にも油性溶媒にも溶け難い難溶性物質であるため、これを含む製剤にはタクロリムスを溶解することができる可溶化剤を用いる必要がある。
かかる可溶化剤としてこれまで界面活性剤やそれ以外の物質の使用が検討されてきたが、可溶化剤が皮膚刺激性を有する、タクロリムスを化学的に安定に保持しうること自体が難しい、といった問題を抱えている。たとえば可溶化剤として炭酸プロピレンを用いたタクロリムス軟膏剤として、プロトピック(登録商標)軟膏があるが、炭酸プロピレンは皮膚刺激のある物質であり、軟膏剤に用いるには適さない。これに対し、特許文献2〜4のパテントファミリーでは、可溶化剤としてトリアセチンを用いた外用剤において、より皮膚刺激が少なく、安定性に優れることを見出している。
このような状況のもと、上記にも記載のとおり、タクロリムスは水にも油性溶媒にも溶け難い難溶性物質であることに変わりはなく、タクロリムスに代替しうる新薬であってタクロリムスと同等またはそれ以上の掻痒抑制効果を有する新薬の開発が望まれている。
本発明の主な目的は、タクロリムスに代替可能でそれと同等またはそれ以上の掻痒抑制効果を有する掻痒抑制剤を提供することにある。
本発明の主な目的は、タクロリムスに代替可能でそれと同等またはそれ以上の掻痒抑制効果を有する掻痒抑制剤を提供することにある。
本発明者らは、掻痒抑制のための治療薬として新たな治療薬を見出すべく鋭意検討した結果、式(I)で示されるトランス−アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩が掻痒に対し優れた抑制効果を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の発明〔1〕〜〔3〕を提供するものである。
〔1〕式(I)で示されるトランス−アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩を含有する掻痒抑制剤。
(式中、m1、m2、n1およびn2は、それぞれ同じまたは異なって1〜6の整数を意味する。)
〔2〕掻痒抑制剤製造のための、前記式(I)で示されるトランス−アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩の使用。
〔3〕前記式(I)で示されるトランス−アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩の有効量を投与することを特徴とする掻痒抑制のための治療方法。
〔3〕前記式(I)で示されるトランス−アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩の有効量を投与することを特徴とする掻痒抑制のための治療方法。
本発明の式(I)で示されるトランス−アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩は、ヒト、犬、猫、馬などの各種動物全般の掻痒に対し優れた有効性を有するものであり、式(I)で示されるアスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩を含有する医薬組成物は掻痒抑制剤として優れたものである。
本発明の掻痒抑制剤は、前記式(I)で表されるトランス−アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩を有効成分として含有する。「掻痒抑制」とは、掻破衝動(掻きたいという欲求)を起こす不快な感覚、いわゆるかゆみを抑制するという意味である。「掻痒」には、発疹を伴うかゆみと、発疹を伴わないかゆみとがある。発疹を伴うかゆみには、虫刺症、じんま疹、疥癬、体部白癬、アトピー性皮膚炎、乾癬、接触皮膚炎、おむつ皮膚炎、貨幣状皮膚炎、皮脂減少性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、扁平苔癬、薬疹、薬物性肝障害、手湿疹、足白癬、老人性疣贅、掌蹠膿疱症、尖圭コンジローマなどに起因するかゆみがある。発疹を伴わないかゆみには、皮膚掻痒症、原発性胆汁性肝硬変、糖尿病、慢性腎不全、腎透析、***、痛風、甲状腺機能低下症、貧血、多血症、ホジキン病・悪性リンパ腫、白血病、多発性硬化症、脊髄癆、慢性結膜炎、アレルギー性結膜炎、眼瞼けいれん、外耳道炎、アレルギー性鼻炎、外陰カンジダ症、老人性乾皮症、老人性外陰炎、トリコモナス腟炎、肛門掻痒症などに起因するかゆみがあり、単なる皮膚の乾燥によるかゆみも含まれる。本発明にかかる掻痒抑制剤は塗布などによる外用、または内服や注射による投与によりこれらかゆみを抑制しうるものであり、本発明によって処置し得る対象には、ヒトを含む温血動物、たとえばイヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、サル、ウサギ、ラットまたはマウスが含まれるが、これらに限定されない。
(式中、m1、m2、n1およびn2は、それぞれ同じまたは異なって1〜6の整数を示す。)
式(I)の化合物の中では、m1およびm2がそれぞれ1の整数であり、n1およびn2がそれぞれ3の整数を示す場合が好ましい。
式(I)にかかる化合物、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物およびそれらの光学異性体は、分子内にカルボキシル基を有することから望まれる塩基物質或いは塩基化合物と通常の塩形成反応をさせることにより薬学上許容される塩を形成することができる。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、リシン塩、オルニチン塩、アルギニン塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ、中でもリシン塩を好ましいものとして挙げることができる。
式(I)の化学構造式において、アスタキサンチン基本骨格中の中鎖炭素鎖部分における二重結合部分は化学構造上トランスおよびシスの幾何異性体の構造を取り得る。本発明にかかる有効成分については、式(I)のトランス体のみならず、以下の式(Ia)や式(Ib)に代表されるシス体も本発明にかかる掻痒抑制剤の有効成分として挙げることができる。本発明の掻痒抑制剤については、式(I)のトランス体やその幾何異性体であるシス体の各種混合比での混合物並びにトランス体とシス体の混合物も有効成分として含むものである。
(式中、m1、m2、n1およびn2は、前記と同じ意味を有する。)
(式中、m1、m2、n1およびn2は、前記と同じ意味を有する。)
また、式(I)の化合物、その幾何異性体およびそれら幾何異性体の混合物は、以下に代表される光学異性体(IA)を包含し得るものであり、その対掌体やそれらの混合物、ジアステレオマーも全て本発明にかかる掻痒抑制剤の有効成分として包含する。
(式中、m1、m2、n1およびn2は、前記と同じ意味を有する。)
式(I)の化合物、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物およびそれらの光学異性体の中では、上記の式(IA)のトランス体の化合物が好ましい。
また、上記式(IA)のトランス体の化合物中でも、m1およびm2はそれぞれ1の整数を意味しn1およびn2はそれぞれ3の整数を意味する化合物が好ましい。
また、上記式(IA)のトランス体の化合物中でも、m1およびm2はそれぞれ1の整数を意味しn1およびn2はそれぞれ3の整数を意味する化合物が好ましい。
前記のように、式(IA)で示される光学活性トランス−アスタキサンチン誘導体またはその塩がより好ましく、さらに式(IA)で示される光学活性トランス−アスタキサンチン誘導体に対応する光学活性シス−アスタキサンチン誘導体およびその塩を実質的に含有しない高純度の光学活性トランス−アスタキサンチン誘導体またはその塩がさらに好ましい。ここで、本発明にかかる掻痒抑制剤の有効成分を「高純度」で含有するとは、当該有効成分中の純度が少なくとも95%以上、好ましくは98%以上である場合をいう。
本発明にかかる式(I)の化合物、その幾何異性体、それらの光学異性体およびそれらの塩は、国際公開第2015/178404号明細書に記載の製造方法や同方法と公知の方法を適宜組み合わせることにより製造することができる。それらの製造方法の中で、式(I)の化合物の幾何異性体、それらの光学異性体の製造方法について上記式(IA)の光学異性体の製造方法を代表として以下に説明する。
(1A) 脱保護反応
(式中、m1、m2、n1およびn2は、前記と同じ意味を有し、Rは保護基を意味する。)
原料化合物である式(II)の化合物の保護基を脱離することにより、目的とする式(IA)の光学活性のトランス−アスタキサンチン誘導体を製造することができる。
当該脱離反応は、保護基の通常の脱離反応が使用でき、具体的には、酸による脱離反応をあげることができる。
保護基としては、第三級ブチル基、トリメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基等をあげることができ、好適なものとしては第三級ブチル基、トリメチルシリル基等をあげることができる。
保護基としては、第三級ブチル基、トリメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基等をあげることができ、好適なものとしては第三級ブチル基、トリメチルシリル基等をあげることができる。
酸による脱離反応の場合には、式(II)の化合物を不活性な溶媒中、酸を加え反応させることにより、目的とする式(IA)の化合物を製造することができる。
使用される溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;クロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類;ギ酸エチル、ギ酸イソプロピル、ギ酸イソブチル、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸ブチルのような有機酸エステル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類;トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸類;水;またはこれらの溶媒の混合溶媒をあげることでき、好適には、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類、アルコール類、有機酸類、アミド類、水、またはこれらの溶媒の混合溶媒であり、更に好適には、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、アルコール類、有機酸類、エーテル類、水またはこれらの溶媒の混合溶媒であり、最も好適には、ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ギ酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、または水とこれらの有機溶媒の混合溶媒(保護基がC1−C6アルキル基である場合)をあげることができる。
使用され得る酸は、通常の反応において、酸として使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸;酢酸、ギ酸、蓚酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸;塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸;または酸性イオン交換樹脂であり得、好適には、無機酸または有機酸であり、最も好適には、塩酸、酢酸、ギ酸およびトリフルオロ酢酸をあげることができる。
反応温度は、反応させる原料化合物や使用する酸、溶媒等により異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好適には、0℃乃至100℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至10日間であり、好適には、30分間乃至5日間である。溶媒の使用量は、通常式(II)の化合物の使用重量に対し10倍乃至50倍容量を使用すればよく、好適には30倍容量使用すればよい。酸の使用量は、原料である式(II)の化合物に対し、無機酸であれば、通常5倍乃至50倍モル量、好適には10倍乃至30倍モル量使用すればよく、有機酸であれば、通常100倍乃至1000倍モル量、好適には200倍乃至600倍モル量使用すればよい。
使用される溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;クロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類;ギ酸エチル、ギ酸イソプロピル、ギ酸イソブチル、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸ブチルのような有機酸エステル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類;トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸類;水;またはこれらの溶媒の混合溶媒をあげることでき、好適には、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類、アルコール類、有機酸類、アミド類、水、またはこれらの溶媒の混合溶媒であり、更に好適には、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、アルコール類、有機酸類、エーテル類、水またはこれらの溶媒の混合溶媒であり、最も好適には、ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ギ酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、または水とこれらの有機溶媒の混合溶媒(保護基がC1−C6アルキル基である場合)をあげることができる。
使用され得る酸は、通常の反応において、酸として使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸;酢酸、ギ酸、蓚酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸;塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸;または酸性イオン交換樹脂であり得、好適には、無機酸または有機酸であり、最も好適には、塩酸、酢酸、ギ酸およびトリフルオロ酢酸をあげることができる。
反応温度は、反応させる原料化合物や使用する酸、溶媒等により異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好適には、0℃乃至100℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至10日間であり、好適には、30分間乃至5日間である。溶媒の使用量は、通常式(II)の化合物の使用重量に対し10倍乃至50倍容量を使用すればよく、好適には30倍容量使用すればよい。酸の使用量は、原料である式(II)の化合物に対し、無機酸であれば、通常5倍乃至50倍モル量、好適には10倍乃至30倍モル量使用すればよく、有機酸であれば、通常100倍乃至1000倍モル量、好適には200倍乃至600倍モル量使用すればよい。
以上の脱保護反応により得られる生成物は、前記の9−シス体や13−シス体等の幾何異性体を含有し得るので、カラムクロマトグラフィー、再沈殿や結晶化等の分離、精製手段を目的に応じて適宜組み合わせることにより、同幾何異性体を分離、除去し、目的とする式(IA)の光学活性のトランス−アスタキサンチン誘導体を高純度で単離、製造することができる。
また、分離した前記シス体は、上記の如き精製、分離方法を適宜組み合わせることにより単離取得することができる。
また、分離した前記シス体は、上記の如き精製、分離方法を適宜組み合わせることにより単離取得することができる。
(1B) シス体からトランス体への変換方法
(式中、m1、m2、n1およびn2は、前記と同じ意味を有する。)
本製造法で使用される代表的シス体は上記のごとき式(IAa)および(IAb)の化合物であり、これらは、単独の原料化合物として、或いはシス体の混合物として、或いはシス体を過剰に含むトランス体との混合物として不活性な溶媒に溶解後、ヨウ素等の転換試薬を用いて反応させることにより目的とする式(IA)の高純度の光学活性トランス−アスタキサンチン誘導体を製造することができる。
使用される溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされず、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、水等をあげることができる。
上記転換試薬として好適に使用されるものしては、ヨウ素をあげることができる。
反応温度は、反応させる原料化合物や使用する転換試薬、溶媒等により異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好適には、10℃乃至100℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至10日間であり、好適には、30分間乃至5日間である。溶媒の使用量は、通常式(IAa)または式(IAb)の化合物の使用重量に対し通常10倍乃至50倍容量を使用すればよく、好適には30倍容量使用すればよい。転換試薬の使用量は、原料である式(IAa)または式(IAb)の化合物に対し通常0.01倍モル量以上、好適には0.1倍モル量以上使用すればよい。
上記転換試薬として好適に使用されるものしては、ヨウ素をあげることができる。
反応温度は、反応させる原料化合物や使用する転換試薬、溶媒等により異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好適には、10℃乃至100℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至10日間であり、好適には、30分間乃至5日間である。溶媒の使用量は、通常式(IAa)または式(IAb)の化合物の使用重量に対し通常10倍乃至50倍容量を使用すればよく、好適には30倍容量使用すればよい。転換試薬の使用量は、原料である式(IAa)または式(IAb)の化合物に対し通常0.01倍モル量以上、好適には0.1倍モル量以上使用すればよい。
以上の転換反応により得られる生成物において、前記9−シス体や13−シス体等の幾何異性体を分離する方法としては、カラムクロマトグラフィー、再沈殿や結晶化等の方法をあげることができ、目的に応じてこれらの方法を適宜組み合わせることにより、同幾何異性体を分離し、目的とする式(IA)の光学活性のトランス−アスタキサンチン誘導体を高純度で単離、製造することができる。
また、分離されたシス体も上記の分離手段を適宜組み合わせて用いることにより、夫々のシス体として単離、製造することができる。
また、分離されたシス体も上記の分離手段を適宜組み合わせて用いることにより、夫々のシス体として単離、製造することができる。
次に上記の原料化合物(II)の代表的製造方法を以下に説明する。
(2A) 3S,3’S−アスタキサンチンに側鎖部分全体を直接結合させる方法
(式中、m1およびn1は、前記と同じ意味を有し、Rは保護基(例えば、第三級ブチル基)を意味する。)
3S,3’S−アスタキサンチンを不活性な溶媒に溶解後、縮合試薬存在下、式(I)の化合物における側鎖部分にあたる式(III)の化合物を反応させることにより、式(II)の化合物を製造することができる。
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の有機溶媒をあげることができる。
縮合試薬としては、通常の縮合反応に使用されるものを使用することができ、具体例としては水溶性カルボジイミド塩酸塩(例えば、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩)、N,N−ジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド等をあげることができる。縮合試薬の使用量は、原料である3S,3’S−アスタキサンチンに対し通常2倍モル量以上、好適には2.5倍モル量〜20倍モル量使用すればよい。
側鎖部分にあたる式(III)の化合物については、3S,3’S−アスタキサンチンに対し通常2倍モル量以上、好適には2.5倍モル〜20倍モル量使用すればよい。
反応温度は、反応させる原料化合物や使用する縮合試薬、溶媒等により異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好適には、−10℃乃至100℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至10日間であり、好適には、30分間乃至5日間である。溶媒の使用量は、3S,3’S−アスタキサンチンの使用重量に対し通常10倍乃至50倍容量を使用すればよく、好適には30倍容量使用すればよい。
縮合試薬としては、通常の縮合反応に使用されるものを使用することができ、具体例としては水溶性カルボジイミド塩酸塩(例えば、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩)、N,N−ジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド等をあげることができる。縮合試薬の使用量は、原料である3S,3’S−アスタキサンチンに対し通常2倍モル量以上、好適には2.5倍モル量〜20倍モル量使用すればよい。
側鎖部分にあたる式(III)の化合物については、3S,3’S−アスタキサンチンに対し通常2倍モル量以上、好適には2.5倍モル〜20倍モル量使用すればよい。
反応温度は、反応させる原料化合物や使用する縮合試薬、溶媒等により異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好適には、−10℃乃至100℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至10日間であり、好適には、30分間乃至5日間である。溶媒の使用量は、3S,3’S−アスタキサンチンの使用重量に対し通常10倍乃至50倍容量を使用すればよく、好適には30倍容量使用すればよい。
得られる式(II)の化合物は、通常、カラムクロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の精製手段を適宜組み合わせることにより精製、単離することができる。
なお、側鎖部分全体は、以下の方法により製造することができる。
なお、側鎖部分全体は、以下の方法により製造することができる。
(2A−1)
(式中、m1、およびn1は、前記と同じ意味を有し、Rは保護基(例えば、第三級ブチル基)を意味する。)
式(IV)の化合物にカルボニルジイミダゾール(V)および式(VII)の化合物を順次反応することにより目的とする式(III)の化合物を製造することができる。
具体的には、式(IV)の化合物を不活性な溶媒中、カルボニルジイミダゾール(V)を塩基等の試薬の存在下或いは非存在下反応させることにより、中間物である式(VI)の化合物を得ることができる。さらに、式(VII)の化合物を塩基等の試薬の存在下トリメチルシリルクロリドと反応させ、次いで式(VI)の化合物と反応させることにより、目的とする式(III)の化合物を製造することができる。
具体的には、式(IV)の化合物を不活性な溶媒中、カルボニルジイミダゾール(V)を塩基等の試薬の存在下或いは非存在下反応させることにより、中間物である式(VI)の化合物を得ることができる。さらに、式(VII)の化合物を塩基等の試薬の存在下トリメチルシリルクロリドと反応させ、次いで式(VI)の化合物と反応させることにより、目的とする式(III)の化合物を製造することができる。
式(VI)の化合物を得る工程では、溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン等の有機溶媒をあげることができ、これら有機溶媒の使用量は式(IV)の化合物の使用重量に対し通常5倍乃至30倍容量、好適には15倍容量を使用すればよい。
塩基試薬としては、通常の縮合反応に使用されるものを使用することができ、具体例としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン等をあげることができる。
反応温度は、反応させる原料化合物や使用する試薬、溶媒等により異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好適には、0℃乃至30℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分間乃至10日間であり、好適には、30分間乃至2日間をあげることができる。
目的とする式(III)の化合物を得る工程では、トリメチルシリルクロリドと式(VII)の化合物を反応させる溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、ピリジン等の有機溶媒をあげることができ、これら有機溶媒の使用量は式(VII)の化合物の使用重量に対し通常5倍乃至50倍容量、好適には20倍容量を使用すればよい。
塩基としては、通常の縮合反応に使用されるものを使用することができ、具体例としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン等をあげることができる。塩基、試薬の使用量は、原料である式(VI)の化合物に対し通常2倍モル以上、好適には2.5倍モル乃至5.0倍モル使用すればよい。
反応温度は、反応させる原料化合物や使用する試薬、溶媒等により異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好適には、0℃乃至30℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分間乃至5日間であり、好適には、30分間乃至2日間をあげることができる。次いで式(VI)の化合物を加え、反応させるときの反応温度は、反応させる原料化合物や使用する試薬、溶媒等により異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好適には、10℃乃至60℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至10日間であり、好適には、30分間乃至4日間をあげることができる。
塩基試薬としては、通常の縮合反応に使用されるものを使用することができ、具体例としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン等をあげることができる。
反応温度は、反応させる原料化合物や使用する試薬、溶媒等により異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好適には、0℃乃至30℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分間乃至10日間であり、好適には、30分間乃至2日間をあげることができる。
目的とする式(III)の化合物を得る工程では、トリメチルシリルクロリドと式(VII)の化合物を反応させる溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、ピリジン等の有機溶媒をあげることができ、これら有機溶媒の使用量は式(VII)の化合物の使用重量に対し通常5倍乃至50倍容量、好適には20倍容量を使用すればよい。
塩基としては、通常の縮合反応に使用されるものを使用することができ、具体例としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン等をあげることができる。塩基、試薬の使用量は、原料である式(VI)の化合物に対し通常2倍モル以上、好適には2.5倍モル乃至5.0倍モル使用すればよい。
反応温度は、反応させる原料化合物や使用する試薬、溶媒等により異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好適には、0℃乃至30℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分間乃至5日間であり、好適には、30分間乃至2日間をあげることができる。次いで式(VI)の化合物を加え、反応させるときの反応温度は、反応させる原料化合物や使用する試薬、溶媒等により異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好適には、10℃乃至60℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至10日間であり、好適には、30分間乃至4日間をあげることができる。
(2B) 3S,3’S−アスタキサンチンに側鎖部分のパーツを順次結合させる方法
(式中、m1、m2、n1およびn2は、前記と同じ意味を有し、Rは保護基(例えば、第三級ブチル基或いはトリメチルシリル基)を意味する。)
本製造方法については、基本、一般式(VII)で示される化合物とカルボニルジイミダゾール(V)を反応させて得られる側鎖部分のパーツ(VIII)を3S,3’S−アスタキサンチンに結合させ、次に、得られた生成物(IX)に側鎖部分のパーツ(XI)を結合させることにより達成できる。
カルボニルジイミダゾール(V)を使用した工程では上記(2A−1)の製造法に示した各種反応条件を同様に使用すればよい。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン等の有機溶媒をあげることができ、これら有機溶媒の使用量は式(VII)の化合物の使用重量に対し通常2倍乃至30倍容量を使用すればよく、好適には7倍容量使用すればよい。
反応温度は、反応させる原料化合物や使用する試薬、溶媒等により異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好適には、−10℃乃至100℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至10日間であり、好適には、30分間乃至5日間をあげることができる。塩基はトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン等をあげることができる。
得られる側鎖部分のパーツ(VIII)と3S,3’S−アスタキサンチンとの結合反応については、上記の2Aの反応と同様に反応させることにより、式(IX)の化合物を製造することができる。
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン等の有機溶媒をあげることができ、これら有機溶媒の使用量は式(VII)の化合物の使用重量に対し通常2倍乃至30倍容量を使用すればよく、好適には7倍容量使用すればよい。
反応温度は、反応させる原料化合物や使用する試薬、溶媒等により異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好適には、−10℃乃至100℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至10日間であり、好適には、30分間乃至5日間をあげることができる。塩基はトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン等をあげることができる。
得られる側鎖部分のパーツ(VIII)と3S,3’S−アスタキサンチンとの結合反応については、上記の2Aの反応と同様に反応させることにより、式(IX)の化合物を製造することができる。
目的とする一般式(II)を得る工程は、上記で得られた一般式(IX)を有する化合物に一般式(XI)を反応させることにより達成できる。本反応は上記一般式(VIII)を製造する方法に準じて行われる。
反応温度は、反応させる原料化合物や使用する試薬、溶媒等により異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好適には、0℃乃至40℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至10日間であり、好適には、30分間乃至30時間をあげることができる。
なお、一般式(XI)を有する化合物を製造する方法は、(1)Rがt―ブチル基の場合は一般的に知られたアミノ酸のt−ブチルエステルを合成する方法に準じて達成でき、(2)Rがトリメチルシリル基の場合は、一般式(X)を有する化合物とトリメチルシリルクロリドを不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより達成できる(前記一般式(III)の化合物を作る方法に準じて達成できる)。(2)の反応は一般的に知られたヒドロキシル基やカルボキシル基をシリル化する方法に準じて達成できる。なお、一般式(XI)におけるRがトリメチルシリル基の場合は一般式(II)を生成する反応の後処理に水或いは弱酸性水を使用することにより、トリメチルシリル基を容易に脱離させることが出来る。
反応温度は、反応させる原料化合物や使用する試薬、溶媒等により異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好適には、0℃乃至40℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至10日間であり、好適には、30分間乃至30時間をあげることができる。
なお、一般式(XI)を有する化合物を製造する方法は、(1)Rがt―ブチル基の場合は一般的に知られたアミノ酸のt−ブチルエステルを合成する方法に準じて達成でき、(2)Rがトリメチルシリル基の場合は、一般式(X)を有する化合物とトリメチルシリルクロリドを不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより達成できる(前記一般式(III)の化合物を作る方法に準じて達成できる)。(2)の反応は一般的に知られたヒドロキシル基やカルボキシル基をシリル化する方法に準じて達成できる。なお、一般式(XI)におけるRがトリメチルシリル基の場合は一般式(II)を生成する反応の後処理に水或いは弱酸性水を使用することにより、トリメチルシリル基を容易に脱離させることが出来る。
得られた生成物を、通常のカラムクロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の精製手段を適宜組わせて使用することにより、目的とする式(II)の化合物を製造することができる。
本発明に係る式(I)の化合物、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩は、外用剤、経口剤または注射剤として投与可能であり、好ましくは外用剤で投与されるのがよい。
外用剤は典型的には軟膏剤、液剤、ローション剤、リニメント剤、ゲル剤、エアロゾール剤、プラスター剤、パップ剤、クリーム剤などの形態で投与可能である。
これら外用剤には、薬学的に許容される添加剤、たとえば可溶化剤、基剤、乳化剤、湿潤剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、pH調節剤、吸収促進剤、ゲル化剤、防腐剤、充填剤、保存剤、防腐剤、色素、香料、清涼剤、増粘剤、酸化防止剤、美白剤、紫外線吸収剤などの成分が配合されてもよく、当該外用剤、経口剤または注射剤は通常の製剤化技術を用いることにより製造することができる。
経口剤については錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等いずれの形態で投与されてもよく、薬学的に許容される、賦形剤、崩壊剤、結合剤等の医薬添加剤と適宜混合し、通常の製剤化技術を用いることにより製造することができる。
注射剤については、薬学的に許容される、浸透圧調節剤、安定化剤、可溶化剤、PH調節剤等を適宜組み合わせて用い、通常の製剤化技術により製造することができる。
外用剤は典型的には軟膏剤、液剤、ローション剤、リニメント剤、ゲル剤、エアロゾール剤、プラスター剤、パップ剤、クリーム剤などの形態で投与可能である。
これら外用剤には、薬学的に許容される添加剤、たとえば可溶化剤、基剤、乳化剤、湿潤剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、pH調節剤、吸収促進剤、ゲル化剤、防腐剤、充填剤、保存剤、防腐剤、色素、香料、清涼剤、増粘剤、酸化防止剤、美白剤、紫外線吸収剤などの成分が配合されてもよく、当該外用剤、経口剤または注射剤は通常の製剤化技術を用いることにより製造することができる。
経口剤については錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等いずれの形態で投与されてもよく、薬学的に許容される、賦形剤、崩壊剤、結合剤等の医薬添加剤と適宜混合し、通常の製剤化技術を用いることにより製造することができる。
注射剤については、薬学的に許容される、浸透圧調節剤、安定化剤、可溶化剤、PH調節剤等を適宜組み合わせて用い、通常の製剤化技術により製造することができる。
本発明に係る式(I)の化合物、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩を外用剤または経口剤として投与する場合には、本発明の外用剤または経口剤の投与回数および投与量は、処置する症状、剤型、投与経路、患者の年齢、体重、性別もしくは一般的な健康状態、および基剤等によって適宜選択することができるが、適量、例えば体重約70kgの温血動物に適用するとき1日当たりの量で0.01〜500mg、好ましくは1〜100mg、より好ましくは5〜20mgを1日1回またはそれ以上、例えば、1〜6回で投与すればよい。
本発明に係る式(I)の化合物、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩を注射剤として投与する場合には、通常成人に対し1日あたり5.0〜80.0mgを静脈内に投与すればよく、症状に応じて適宜増減すればよい。
本発明に係る式(I)の化合物、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩は、上記の投与量の範囲においては、安全性においても特に問題はない。
本発明に係る式(I)の化合物、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩を注射剤として投与する場合には、通常成人に対し1日あたり5.0〜80.0mgを静脈内に投与すればよく、症状に応じて適宜増減すればよい。
本発明に係る式(I)の化合物、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩は、上記の投与量の範囲においては、安全性においても特に問題はない。
以下、本発明の実施例について説明する。
ただし、本発明の範囲は下記実施例に何ら限定されるものではない。
本実施例では、掻痒評価モデルとして塩化ピクリルにより掻痒を惹起されたNC/Ngaマウスモデルを用い、掻痒に対する本発明の化合物の抑制作用を検討した。当該モデルによれば、NC/Ngaマウスが皮膚炎症状を示さないような清浄な環境下でも、ハプテンとなる塩化ピクリルを連続処置することにより掻痒関連物質である血中IgEを増加させ、アトピー性皮膚炎様症状を示し、強い掻痒感を惹起することができる(非特許文献A:松田浩珍、田中あかね、アトピー性皮膚炎モデルとしてのNC/Ngaマウスの有効性、CRJ Letters.1998、Vol.11、No.11および非特許文献B:日本チャールス・リバー株式会社技術資料AD−NC−10、NC/NgaTndCrljマウスを実験モデルとして使用するアトピー性皮膚炎症状の発症プロトコール、2009年改定参照)。
ただし、本発明の範囲は下記実施例に何ら限定されるものではない。
本実施例では、掻痒評価モデルとして塩化ピクリルにより掻痒を惹起されたNC/Ngaマウスモデルを用い、掻痒に対する本発明の化合物の抑制作用を検討した。当該モデルによれば、NC/Ngaマウスが皮膚炎症状を示さないような清浄な環境下でも、ハプテンとなる塩化ピクリルを連続処置することにより掻痒関連物質である血中IgEを増加させ、アトピー性皮膚炎様症状を示し、強い掻痒感を惹起することができる(非特許文献A:松田浩珍、田中あかね、アトピー性皮膚炎モデルとしてのNC/Ngaマウスの有効性、CRJ Letters.1998、Vol.11、No.11および非特許文献B:日本チャールス・リバー株式会社技術資料AD−NC−10、NC/NgaTndCrljマウスを実験モデルとして使用するアトピー性皮膚炎症状の発症プロトコール、2009年改定参照)。
(1)モデル作製
NC/Nga Slc、雄性を日本エスエルシー(株)から購入し、検疫・馴化期間中の一般状態に異常の認められなかった8週齢のNC/Ngaマウスを実験に使用した。選択後にイソフルラン(和光純薬工業)麻酔下で、マウスの胸部、腹部および背部を、電気バリカンを用いて剃毛した。剃毛翌日に、動物をイソフルラン麻酔下でマイクロピペットを用い、感作物質を150μL/匹の液量で胸腹部および両足の裏に塗布することにより感作した(胸部:50μL、腹部:50μL、足の裏:25μL)。感作日を0日目とした。
なお、非特許文献Bに従い塩化ピクリル(東京化成工業)を再結晶化したものを、5%(W/V)の濃度になるようにエタノール/アセトン溶液(いずれも和光純薬工業製、体積割合エタノール:アセトン=4:1)に溶解させこれを感作物質とした。
NC/Nga Slc、雄性を日本エスエルシー(株)から購入し、検疫・馴化期間中の一般状態に異常の認められなかった8週齢のNC/Ngaマウスを実験に使用した。選択後にイソフルラン(和光純薬工業)麻酔下で、マウスの胸部、腹部および背部を、電気バリカンを用いて剃毛した。剃毛翌日に、動物をイソフルラン麻酔下でマイクロピペットを用い、感作物質を150μL/匹の液量で胸腹部および両足の裏に塗布することにより感作した(胸部:50μL、腹部:50μL、足の裏:25μL)。感作日を0日目とした。
なお、非特許文献Bに従い塩化ピクリル(東京化成工業)を再結晶化したものを、5%(W/V)の濃度になるようにエタノール/アセトン溶液(いずれも和光純薬工業製、体積割合エタノール:アセトン=4:1)に溶解させこれを感作物質とした。
続いて感作4日目、11日目、18日目(群分け前日)に誘発を行った。誘発前日に、動物をイソフルラン麻酔下で背部を電気バリカンおよびシェーバーを用いて剃毛を行い、誘発日にはイソフルラン麻酔下でマイクロピペットを用い、惹起物質を150μL/匹の液量で背部に塗布することにより皮膚炎を誘発した。
なお、非特許文献Bに従い再結晶化した塩化ピクリルを、1%(W/V)の濃度になるように加温しながら食用オリーブ油(J−オイルミルズ)に溶解させ用事調製しこれを惹起物質とした。
皮膚炎感作後18日および19日目に皮膚症状を観察した。これを指標にして皮膚炎症状が惹起されたものを、層別連続無作為化法を用いて、19日目に表1のとおりに群わけを行った。なお、群分け後、各群の体重に統計学的有意差がないことを確認した。
なお、非特許文献Bに従い再結晶化した塩化ピクリルを、1%(W/V)の濃度になるように加温しながら食用オリーブ油(J−オイルミルズ)に溶解させ用事調製しこれを惹起物質とした。
皮膚炎感作後18日および19日目に皮膚症状を観察した。これを指標にして皮膚炎症状が惹起されたものを、層別連続無作為化法を用いて、19日目に表1のとおりに群わけを行った。なお、群分け後、各群の体重に統計学的有意差がないことを確認した。
(2)軟膏調製および投与
被験物質(化合物Xとして)、上記式(IA)の光学活性トランスーアスタキサンチン誘導体のリシン塩(m1およびm2はそれぞれ1の整数、n1およびn2はそれぞれ3の整数、純度97.6%)を使用した。化合物Xは下記製造例の記載に従い製造した。
軟膏練り台と軟膏練用ヘラを用いて化合物Xを白色ワセリン(Wako)に混合し、0.005%、0.05%および0.5%濃度の軟膏を調製した。調製は用時調製にて行い、調製後の軟膏は、投与終了まで遮光した。溶媒群として軟膏調製用の白色ワセリンを用いた。
陽性対象として、ハプテン誘発性皮膚炎マウスモデルで掻痒を抑制することや臨床的にアトピー性皮膚炎での有意な掻痒感軽減が報告されているアトピー性皮膚炎治療薬のタクロリムスの市販の軟膏剤(プロトピック(登録商標)軟膏0.1%、アステラス製薬株式会社)を用いた(非特許文献C:Inagaki et al., Inhibition of scratching behavior associated with allergic dermatitis in mice by tacrolimus, but not by dexamethasone. Eur J Pharmacol. 2006 Sep 28;546(1-3):189-96.および非特許文献D:Katoh et al.、 Effects of tacrolimus ointment on facial eruption、 itch、 and scratching in patients with atopic dermatitis. J Dermatol. 2004 Mar;31(3):194-9.参照)。
処置として感作20日目(群分け翌日)より感作26日目まで、表1の郡構成に従い化合物Xを1日1回、7日間連続で背部皮膚に経皮投与(開放塗布)した。なお、動物に対しては、イソフルラン麻酔下でスパーテルを用いそれぞれ100mg/匹の塗布量で投与した。
被験物質(化合物Xとして)、上記式(IA)の光学活性トランスーアスタキサンチン誘導体のリシン塩(m1およびm2はそれぞれ1の整数、n1およびn2はそれぞれ3の整数、純度97.6%)を使用した。化合物Xは下記製造例の記載に従い製造した。
軟膏練り台と軟膏練用ヘラを用いて化合物Xを白色ワセリン(Wako)に混合し、0.005%、0.05%および0.5%濃度の軟膏を調製した。調製は用時調製にて行い、調製後の軟膏は、投与終了まで遮光した。溶媒群として軟膏調製用の白色ワセリンを用いた。
陽性対象として、ハプテン誘発性皮膚炎マウスモデルで掻痒を抑制することや臨床的にアトピー性皮膚炎での有意な掻痒感軽減が報告されているアトピー性皮膚炎治療薬のタクロリムスの市販の軟膏剤(プロトピック(登録商標)軟膏0.1%、アステラス製薬株式会社)を用いた(非特許文献C:Inagaki et al., Inhibition of scratching behavior associated with allergic dermatitis in mice by tacrolimus, but not by dexamethasone. Eur J Pharmacol. 2006 Sep 28;546(1-3):189-96.および非特許文献D:Katoh et al.、 Effects of tacrolimus ointment on facial eruption、 itch、 and scratching in patients with atopic dermatitis. J Dermatol. 2004 Mar;31(3):194-9.参照)。
処置として感作20日目(群分け翌日)より感作26日目まで、表1の郡構成に従い化合物Xを1日1回、7日間連続で背部皮膚に経皮投与(開放塗布)した。なお、動物に対しては、イソフルラン麻酔下でスパーテルを用いそれぞれ100mg/匹の塗布量で投与した。
(3)化合物Xの製造例
以下の記載における化学構造式中のアスタキサンチン骨格中鎖炭素鎖部分における幾何異性体は便宜的に全トランス体の化学構造式で示す。
以下の記載における化学構造式中のアスタキサンチン骨格中鎖炭素鎖部分における幾何異性体は便宜的に全トランス体の化学構造式で示す。
(3.1)4−(イミダゾール−1−イルカルボニルアミノ)酪酸t−ブチル(本化学名中、tは第三級を意味する。以下、同様とする。)の合成:
カルボニルジイミダゾール(9.95kg)に塩化メチレン(79.6kg)を加えて、撹拌し、4−アミノ酪酸t−ブチル塩酸塩(8.0kg)の塩化メチレン(53.1kg)溶液を−5〜5℃で加え、反応混合物を同温度で30分間撹拌した。15〜25℃に加温し、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に、水(40kg)を加えて、撹拌し、有機層を分離した。得られた溶液を5%食塩水(42.1kg)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標記粗生成物(濃縮残分、10.4kg)を得た。
NMRスペクトル(δppm、CDCl3):8.22(1H、s)、7.92(1H、br)、7.28(1H、d、J=0.8Hz)7.05(1H、d、J=0.8Hz)、3.45(2H、dt、J=6.0、6.0Hz)、2.40(2H、t、J=6.4)、1.92(2H、tt、J=6.4、6.4Hz)、1.44(9H、s)。
マススペクトル(+ESI、m/z):254.00(M+H)+。
NMRスペクトル(δppm、CDCl3):8.22(1H、s)、7.92(1H、br)、7.28(1H、d、J=0.8Hz)7.05(1H、d、J=0.8Hz)、3.45(2H、dt、J=6.0、6.0Hz)、2.40(2H、t、J=6.4)、1.92(2H、tt、J=6.4、6.4Hz)、1.44(9H、s)。
マススペクトル(+ESI、m/z):254.00(M+H)+。
(3.2)4−(3−カルボキシメチルウレイド)酪酸t−ブチルの合成:
4−(イミダゾール−1−イルカルボニルアミノ)酪酸t−ブチル(上記(3.1)の化合物)(10.4kg)に塩化メチレン(185.7kg)、グリシン(7.4kg)、トリエチルアミン(8.3kg)を加えて、撹拌し、−5〜5℃でクロロトリメチルシラン(8.9kg)を加え、該反応混合物を15〜30℃で60時間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、酢酸エチル(208kg)、塩酸(5.66kg)と20%食塩水(106kg)の混合液を加えて、撹拌し、有機層を分離した。得られた溶液を塩酸(5.66kg)と20%食塩水(106kg)の混合液で洗浄した。水層を酢酸エチル(57.4kg)で抽出し、有機層と抽出液を合わせた。得られた溶液を20%食塩水(100kg)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル(14.4kg)を加えて、撹拌し、45〜55℃で均一溶液とした。該溶液を20〜30℃に冷却し、n−ヘプタン(108.7kg)を滴下し、結晶の析出を確認後、1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、標記化合物(7.98kg、純度99.2%)を白色結晶として得た。
なお、生成物の純度は、高速液体クロマトグラフィー(カラム:株式会社ワイエムシィ製 YMC−Triart C18 ExRS 及び移動相:アセトニトリル/pH8のリン酸塩緩衝液=3/7、流速:1mL/min、検出波長:210nm)を用いて、決定した。
NMRスペクトル(δppm、CDCl3):6.16(1H、t、J=5.6Hz)、6.01(1H、t、J=5.6Hz)、3.67(2H、d、J=6.0Hz)、2.97(2H、dt、J=6.4、6.4Hz)、2.17(2H、t、J=7.2Hz)、1.56(2H、tt、J=7.2、7.2Hz)、1.39(9H、s)。
マススペクトル(+ESI、m/z):260.92(M+H)+。
なお、生成物の純度は、高速液体クロマトグラフィー(カラム:株式会社ワイエムシィ製 YMC−Triart C18 ExRS 及び移動相:アセトニトリル/pH8のリン酸塩緩衝液=3/7、流速:1mL/min、検出波長:210nm)を用いて、決定した。
NMRスペクトル(δppm、CDCl3):6.16(1H、t、J=5.6Hz)、6.01(1H、t、J=5.6Hz)、3.67(2H、d、J=6.0Hz)、2.97(2H、dt、J=6.4、6.4Hz)、2.17(2H、t、J=7.2Hz)、1.56(2H、tt、J=7.2、7.2Hz)、1.39(9H、s)。
マススペクトル(+ESI、m/z):260.92(M+H)+。
(3.3)4−(3−{4−[18−(4(S)−[3−(3−t−ブトキシカルボニルプロピル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1(E),3(E),5(E),7(E),9(E),11(E),13(E),15(E),17(E)−ノナニエル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニル−1(S)−オキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸t−ブチルの合成:
3(S),3’(S)−アスタキサンチン(1.8kg)、4−(3−カルボキシメチルウレイド)酪酸t−ブチル(上記(3.2)の化合物)(2.75kg)に、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(2.95kg)及び塩化メチレン(71.6kg)を加えて、撹拌し、溶液とした。該溶液に−5〜5℃で1−(3-ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(4.63kg)を加え、同温度で4時間撹拌した。反応混合物に水(3.6kg)を加えて、撹拌し、更に、酢酸エチル(48.4kg)を加えて、撹拌し、減圧下にて濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル(48.4kg)、水(45kg)を加えて、撹拌し、有機層を分離した。得られた溶液を塩酸水(0.3M、46.4kg)で3回、10%食塩水(45.9kg)、炭酸水素ナトリウム水溶液(約7%、48.2kg)、20%食塩水(45kg)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて濃縮乾固し、標記化合物(濃縮残渣、3.26kg、純度98.1%)を得た。
なお、生成物の純度は、高速液体クロマトグラフィー(カラム:株式会社ワイエムシィ製 YMC−TriartC18 ExRS 及び移動相:0.025%トリフルオロ酢酸入りアセトニトリル/0.025%トリフルオロ酢酸水=30〜98/70〜2、流速:1mL/min、検出波長:474nm)を用いて、決定した。
NMRスペクトル(δppm、CDCl3):6.18−6.72(14H、m)、5.56(2H、dd、J=6.4、13.2Hz)、5.04(2H、t、J=5.3Hz)、4.81(2H、t、5.7Hz)、4.25(2H、dd、J=18.1、6.6Hz)、4.03(2H、dd、J=18.3、4.6Hz)、3.19−3.26(4H、m)、2.29(4H、t、J=7.3Hz)、2.02−2.13(4H、m)、1.99(12H、s)、1.90(3H、s)、1.76−1.83(4H、m)、1.44(18H、s)、1.34(6H、s)、1.23(6H、s)。
マススペクトル(+ESI、m/z):1081.88(M+H)+、1103.67(M+Na)+。
なお、生成物の純度は、高速液体クロマトグラフィー(カラム:株式会社ワイエムシィ製 YMC−TriartC18 ExRS 及び移動相:0.025%トリフルオロ酢酸入りアセトニトリル/0.025%トリフルオロ酢酸水=30〜98/70〜2、流速:1mL/min、検出波長:474nm)を用いて、決定した。
NMRスペクトル(δppm、CDCl3):6.18−6.72(14H、m)、5.56(2H、dd、J=6.4、13.2Hz)、5.04(2H、t、J=5.3Hz)、4.81(2H、t、5.7Hz)、4.25(2H、dd、J=18.1、6.6Hz)、4.03(2H、dd、J=18.3、4.6Hz)、3.19−3.26(4H、m)、2.29(4H、t、J=7.3Hz)、2.02−2.13(4H、m)、1.99(12H、s)、1.90(3H、s)、1.76−1.83(4H、m)、1.44(18H、s)、1.34(6H、s)、1.23(6H、s)。
マススペクトル(+ESI、m/z):1081.88(M+H)+、1103.67(M+Na)+。
(3.4)4−(3−{4(S)−[18−(4−{3−(3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1(E),3(E),5(E),7(E),9(E),11(E),13(E),15(E),17(E)−ノナニエル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニル−1(S)−オキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸の合成:
4−(3−{4−[18−(4(S)−[3−(3−t−ブトキシカルボニルプロピル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1(E),3(E),5(E),7(E),9(E),11(E),13(E),15(E),17(E)−ノナニエル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニル−1(S)−オキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸t−ブチル(上記(3.3)の化合物)(18.12g)にギ酸(272mL)を加えて、25〜35℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(1087mL)に加えて、撹拌し、酢酸エチル(1087mL)を加えて、撹拌し、有機層を分離した。有機層を水(543mL)で2回、10%食塩水(543.4g)で2回、順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。濃縮残渣をテトラヒドロフラン(81.1mL)、水(8.11mL)で溶解し、該溶液にアセトニトリル(486.8mL)を滴下し、固体の析出を確認した後、1時間撹拌した。析出した固体を濾取、乾燥し、標記化合物(4.48g、純度90.7%)を暗紫〜暗赤色固体として得た。
なお、生成物の純度は、高速液体クロマトグラフィー(カラム:株式会社ワイエムシィ製 YMC−TriartC18 ExRS 及び移動相:0.025%トリフルオロ酢酸入りアセトニトリル/0.025%トリフルオロ酢酸水=30〜98/70〜2、流速:1mL/min、検出波長:474nm)を用いて、決定した。
なお、生成物の純度は、高速液体クロマトグラフィー(カラム:株式会社ワイエムシィ製 YMC−TriartC18 ExRS 及び移動相:0.025%トリフルオロ酢酸入りアセトニトリル/0.025%トリフルオロ酢酸水=30〜98/70〜2、流速:1mL/min、検出波長:474nm)を用いて、決定した。
(3.5)4−(3−{4(S)−[18−(4−{3−(3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1(E),3(E),5(E),7(E),9(E),11(E),13(E),15(E),17(E)−ノナニエル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニル−1(S)−オキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸の合成:
4−(3−{4(S)−[18−(4−{3−(3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1(E),3(E),5(E),7(E),9(E),11(E),13(E),15(E),17(E)−ノナニエル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニル−1(S)−オキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸(上記(3.4)の粗生成物)(4.0g)に、テトラヒドロフラン(18.4mL)、水(2.0mL)を加え、撹拌し、溶解した。該溶液にアセトニトリル(60mL)を滴下し、固体の析出を確認した後、1時間撹拌した。析出した固体を濾取、乾燥し、暗紫〜暗赤色固体を得た(3.31g、純度96.9%)。得られた固体(3.26g)に、テトラヒドロフラン(15.0mL)、水(1.6mL)を加え、撹拌し、溶解した。該溶液にアセトニトリル(49mL)を滴下し、固体の析出を確認した後、1時間撹拌した。析出した固体を濾取、乾燥し、暗紫〜暗赤色固体を得た(2.93g、純度98.9%)。得られた固体(2.38g)に、テトラヒドロフラン(10.9mL)、水(1.2mL)を加え、撹拌し、溶解した。該溶液にアセトニトリル(36mL)を滴下し、固体の析出を確認した後、1時間撹拌した。析出した固体を濾取、乾燥し、標記化合物(2.18g、純度99.3%)を暗紫〜暗赤色固体として得た。
なお、生成物の純度は、高速液体クロマトグラフィー(カラム:株式会社ワイエムシィ製 YMC−TriartC18 ExRS 及び移動相:0.025%トリフルオロ酢酸入りアセトニトリル/0.025%トリフルオロ酢酸水=30〜98/70〜2、流速:1mL/min、検出波長:474nm)を用いて、決定した。
なお、生成物の純度は、高速液体クロマトグラフィー(カラム:株式会社ワイエムシィ製 YMC−TriartC18 ExRS 及び移動相:0.025%トリフルオロ酢酸入りアセトニトリル/0.025%トリフルオロ酢酸水=30〜98/70〜2、流速:1mL/min、検出波長:474nm)を用いて、決定した。
(3.6)4−(3−{4(S)−[18−(4−{3−(3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1(E),3(E),5(E),7(E),9(E),11(E),13(E),15(E),17(E)−ノナニエル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニル−1(S)−オキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸二リシン塩;化合物Xの合成:
4−(3−{4(S)−[18−(4−{3−(3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1(E),3(E),5(E),7(E),9(E),11(E),13(E),15(E),17(E)−ノナニエル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニル−1(S)−オキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸(上記(3.5)の化合物)(0.50g、)に、エタノール(10mL)、水(0.5mL)を加えて撹拌した。該懸濁溶液にL−リシン1水和物(0.174g、)の水(2mL)溶液を室温で加えた。該反応混合物に水(7.5mL)を加えて、撹拌し、溶解した。該反応混合物にエタノール(32mL)を室温で滴下し、固体の析出を確認した後、1時間撹拌した。析出した固体を濾取、乾燥し、標記化合物(0.47g、純度98.6%、光学純度99.0%de)を暗紫〜暗赤色固体として得た。
なお、生成物の純度は、上記同様に高速液体クロマトグラフィーを用いて決定した。光学純度は高速液体クロマトグラフィー(カラム:株式会社ワイエムシィ製 YMC CHIRAL ART Amylose・SA(5μm,4.6mmI.D.x250mm)、カラム温度:25℃及び移動相:THF/水/TFA (40:60:0.1)、流速:1mL/min、検出波長:474nm、カラム保持時間:15.4分(S、S)、17.6分(meso)、20.6分(R、R))を用いて、決定した。
4−(3−{4(S)−[18−(4−{3−(3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1(E),3(E),5(E),7(E),9(E),11(E),13(E),15(E),17(E)−ノナニエル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニル−1(S)−オキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸(上記(3.5)の化合物)(0.50g、)に、エタノール(10mL)、水(0.5mL)を加えて撹拌した。該懸濁溶液にL−リシン1水和物(0.174g、)の水(2mL)溶液を室温で加えた。該反応混合物に水(7.5mL)を加えて、撹拌し、溶解した。該反応混合物にエタノール(32mL)を室温で滴下し、固体の析出を確認した後、1時間撹拌した。析出した固体を濾取、乾燥し、標記化合物(0.47g、純度98.6%、光学純度99.0%de)を暗紫〜暗赤色固体として得た。
なお、生成物の純度は、上記同様に高速液体クロマトグラフィーを用いて決定した。光学純度は高速液体クロマトグラフィー(カラム:株式会社ワイエムシィ製 YMC CHIRAL ART Amylose・SA(5μm,4.6mmI.D.x250mm)、カラム温度:25℃及び移動相:THF/水/TFA (40:60:0.1)、流速:1mL/min、検出波長:474nm、カラム保持時間:15.4分(S、S)、17.6分(meso)、20.6分(R、R))を用いて、決定した。
(4)掻痒評価
掻痒を評価するために掻痒行動の測定を行った。
掻痒を評価するために掻痒行動の測定を行った。
(4.1)掻痒行動の算出
感作26日目の投与終了後、動物を30分間デジタルビデオにて動画撮影し、そのビデオ映像をもとに動物の掻痒行動をカウントした。各群の掻痒行動回数の算出結果(平均値)を図1および表2に示す。
感作26日目の投与終了後、動物を30分間デジタルビデオにて動画撮影し、そのビデオ映像をもとに動物の掻痒行動をカウントした。各群の掻痒行動回数の算出結果(平均値)を図1および表2に示す。
(4.2)掻痒行動の算出結果
図1および表2に示すとおり、白色ワセリン投与群では129±26回を示した。陽性対照物質のタクロリムス軟膏投与群では126±17回を示した。化合物Xに関しては、0.005%投与群では110±37回を示し、0.05%投与群では86±15回を示し、0.5%投与群では95±15回を示した。
このように陽性対照物質では掻痒行動回数抑制が認められなかったのに対し、化合物Xについては掻痒行動回数抑制が認められた。
図1および表2に示すとおり、白色ワセリン投与群では129±26回を示した。陽性対照物質のタクロリムス軟膏投与群では126±17回を示した。化合物Xに関しては、0.005%投与群では110±37回を示し、0.05%投与群では86±15回を示し、0.5%投与群では95±15回を示した。
このように陽性対照物質では掻痒行動回数抑制が認められなかったのに対し、化合物Xについては掻痒行動回数抑制が認められた。
(5)まとめ
以上の結果により、塩化ピクリル誘発性皮膚炎モデルにおいて化合物Xは掻痒抑制作用を持つことが示され、化合物Xはタクロリムスに代替可能でそれと同様またはそれ以上の掻痒抑制効果を有することがわかる。
以上の結果により、塩化ピクリル誘発性皮膚炎モデルにおいて化合物Xは掻痒抑制作用を持つことが示され、化合物Xはタクロリムスに代替可能でそれと同様またはそれ以上の掻痒抑制効果を有することがわかる。
Claims (7)
- 式(I)で示されるトランス−アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩を含有する掻痒抑制剤。
- 式(I)において、m1およびm2がそれぞれ1の整数であり、n1およびn2はそれぞれ3の整数である請求項1記載の掻痒抑制剤。
- 塩がリシン塩である請求項1または2記載の掻痒抑制剤。
- 式(IA)で示される光学活性トランス−アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物またはそれらの塩を含有する掻痒抑制剤。
- 式(IA)において、m1およびm2がそれぞれ1の整数であり、n1およびn2がそれぞれ3の整数である請求項4記載の掻痒抑制剤。
- 式(IA)で示される光学活性トランス−アスタキサンチン誘導体に対応する光学活性シス−アスタキサンチン誘導体およびその塩を実質的に含有しない、請求項4または5記載の掻痒抑制剤。
- 塩がリシン塩である請求項4〜6のいずれか1項記載の高純度の光学活性トランス−アスタキサンチン誘導体の塩を含有する掻痒抑制剤。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017232344A JP2021028300A (ja) | 2017-12-04 | 2017-12-04 | 掻痒抑制剤 |
PCT/JP2018/044565 WO2019111896A1 (ja) | 2017-12-04 | 2018-12-04 | 掻痒抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017232344A JP2021028300A (ja) | 2017-12-04 | 2017-12-04 | 掻痒抑制剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021028300A true JP2021028300A (ja) | 2021-02-25 |
Family
ID=66751603
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017232344A Pending JP2021028300A (ja) | 2017-12-04 | 2017-12-04 | 掻痒抑制剤 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2021028300A (ja) |
WO (1) | WO2019111896A1 (ja) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006022121A (ja) * | 2005-07-04 | 2006-01-26 | Yamaha Motor Co Ltd | アトピー性皮膚炎抑制剤 |
RU2693455C2 (ru) * | 2014-05-20 | 2019-07-03 | Аста Фармасьютикалз Ко., Лтд. | Каротеноидное производное, его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция, содержащая его |
-
2017
- 2017-12-04 JP JP2017232344A patent/JP2021028300A/ja active Pending
-
2018
- 2018-12-04 WO PCT/JP2018/044565 patent/WO2019111896A1/ja active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019111896A1 (ja) | 2019-06-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10568874B2 (en) | Indane-amines as PD-L1 antagonists | |
JPH07509247A (ja) | ラパマイシン誘導体 | |
AU2019283837A1 (en) | Ppar agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof | |
US11905276B2 (en) | Bicyclic compound that acts as CRBN protein regulator | |
US11872217B2 (en) | Indanes as PD-L1 inhibitors | |
JP6289659B2 (ja) | 五環トリテルペン構造修飾化合物とその調製方法及び応用 | |
CA1267141A (fr) | Esters et amides de l'acide eicosatrynoique et leur application en pharmacie et en cosmetique | |
WO2019111896A1 (ja) | 掻痒抑制剤 | |
TW201922690A (zh) | 環-amp反應元素結合蛋白的抑制劑 | |
JP5881864B2 (ja) | 炭素環ヌクレオシドならびにその医薬的使用および組成物 | |
JP7223842B2 (ja) | 選択的a2a受容体アンタゴニスト | |
JP2003512424A (ja) | 6−メトキシ−2−ナフチル酢酸プロドラッグ | |
RU2566757C2 (ru) | Арилфторфосфатные ингибиторы кишечного апикального мембранного натрий/фосфатного котранспорта | |
WO2019111897A1 (ja) | 皮膚炎治療剤 | |
JPH0789920A (ja) | 新規な化合物 | |
US7074938B2 (en) | Method for the synthesis of soritin compounds | |
JP2021008404A (ja) | 変形性関節症改善剤 | |
JP2019099505A (ja) | 脳血管障害治療剤 | |
JPWO2019159868A1 (ja) | 大腸炎改善剤 | |
WO2019138995A1 (ja) | ドライアイ改善剤 | |
JPH09505813A (ja) | ビフェニル沃素化誘導体及びその診断用途 | |
JP2019043884A (ja) | 敗血症治療剤 | |
JP2019142799A (ja) | 筋機能低下改善剤 | |
JP2019142815A (ja) | 心不全改善剤 | |
JP2021116259A (ja) | アルブミン結合性を有するnoラジカル放出型抗がん剤としてのニトロ化フェニルカルボン酸誘導体 |