JP2021014409A

JP2021014409A - タンパク質結合性薬物

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Publication number: JP2021014409A
Application number: JP2017223980A
Authority: JP
Inventors: 幸倫庄子; Yoshimichi Shoji; 一弥小竹; Kazuya Kotake; 巧森下; Takumi Morishita; 達哉北尾; Tatsuya Kitao
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2017-11-21
Filing date: 2017-11-21
Publication date: 2021-02-12
Also published as: WO2019103050A1

Abstract

【課題】生体内投与後、速やかに血中アルブミンに結合し、持続的に全身に循環し、効率的に腫瘍組織に集積した後、活性薬物を放出し、高い腫瘍組織内濃度を示し、優れた抗腫瘍作用を示し、副作用を軽減した化合物を提供すること。【解決手段】本発明によれば、癌細胞に対して優れた抗癌作用を示すと共に、副作用の少ない優れた抗癌剤となり得る、一般式（Ｉ）：（Ｉ）［式中の各記号の定義は、明細書に記載のとおりである。］で表される化合物またはその医薬上許容される塩を提供することができる。【選択図】なし

Description

本発明は、投与後体内でアルブミン等のタンパク質に結合し、腫瘍組織等の標的臓器に効果的に集積し、腫瘍細胞等の細胞周囲ないし細胞内のリソゾーム等において特異的な低ｐＨ環境もしくは特異的酵素により加水分解され、活性薬物を放出する新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。また、本発明は、上記新規化合物またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成物に関する。さらに、本発明は、上記新規化合物またはその医薬上許容される塩を含有してなる抗癌剤、癌転移および／または癌再発の予防・治療剤に関する。さらに、本発明は、アルブミン、トランスフェリンまたはグロブリン等のタンパク質や高分子に上記新規化合物を結合させ、精製後、蛋白または高分子結合製剤とするための方法に関する。

癌の化学療法に用いられる多くの低分子抗癌剤は、比較的速やかに代謝され、あるいは***されるため、投与後、腫瘍組織中で充分な濃度に達しなかったり、治療に必要な充分な時間留まらないため治療効果を最大限に発揮できないことがある。また、均一な生体分布を示すため正常組織にも分布し、このことに起因する副作用の発現が問題となっている。このため、抗癌剤を癌細胞に集積させ、選択的に作用させることができれば、高い治療効果を有し、副作用が軽減した優れた抗癌剤を提供することができる。そこで、抗癌剤を誘導体化して、薬物投与後、腫瘍組織に選択的かつ効率的に移行・集積させ、腫瘍細胞近傍や細胞内の標的部位で選択的、且つ効率的に活性薬物を放出させ、腫瘍細胞における活性薬物の濃度を増大させ、治療効果を向上させると同時に、正常細胞におけるその濃度を減少させ、副作用を軽減する優れた化合物の創製が望まれている。即ち、薬物投与後、正常組織より腫瘍組織に高濃度移行し、肝臓等の正常組織に移行した場合も、正常組織による代謝では、活性薬物には復元せず、腫瘍組織に集積し、腫瘍組織内で効率よく活性薬物に復元する化合物が見出せれば、副作用の少ない優れた抗癌剤となり得る。

癌組織では、新生血管のバリアーが不完全であり、正常組織では組織内に透過しない高分子が移行・集積し、リンパ系が未熟なため集積した高分子が組織から除去されにくく長時間にわたり滞留する現象（ＥＰＲ効果）が知られている。このＥＰＲ効果を利用して、抗癌剤を効率よく標的部位である腫瘍組織に送達・分布させるドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の開発が試みられてきた。これらのＤＤＳとして、リポゾーム封入製剤（特許文献１、２、３）、高分子コンジュゲート製剤（特許文献４）、生体内タンパクとコンジュゲートを生成する誘導体（特許文献７、８、９、１０、１１、非特許文献３）、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）（特許文献５）等が知られている。リポゾーム封入製剤と抗体薬物複合体については開発され臨床に供されている製品があるが、高分子コンジュゲート製剤と生体内タンパクとコンジュゲートを生成する誘導体については未だ製品化に至っていない。高分子コンジュゲート製剤、生体内タンパクとコンジュゲートを生成する誘導体、抗体薬物複合体についてはいずれも特定の反応性基を介して高分子ないしタンパク質と共有結合し、腫瘍組織の環境もしくは酵素により加水分解され、抗癌剤を放出する。高分子ないしタンパク質との結合としてはアミド結合、ヒドラゾン結合、エステル結合等が用いられている。加水分解は低ｐＨ環境や、腫瘍組織に高発現している酵素、例えば、γ−グルタチオントランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、前立腺癌において過剰発現している前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、トリプシンやリソゾーム酵素カテプシン等により生起する（特許文献４、６、７、８、９、１０、１１、非特許文献１、２）。

生体内蛋白とコンジュゲートを生成する誘導体の１例は、種々の抗癌剤にマレイミド側鎖をヒドラゾン結合させた誘導体であり、例えば、静脈内投与後、速やかにアルブミンのシステイン−３４のＳＨ基に結合し、アルブミンコンジュゲート体としてＥＰＲ効果により腫瘍組織に移行・集積する。腫瘍組織ではＥＰＲ効果によりアルブミが集積し、長く留まることはよく知られている（非特許文献３）。さらにアルブミンは担体蛋白ｇｐ６０受容体によっても腫瘍血管を透過し、ＳＰＡＲＣ（Secreted Protein, Acidic and Rich in Cysteine）により腫瘍細胞内に取り込まれリソゾームの低ｐＨによりヒドラゾン結合が加水分解を受け抗癌剤を放出することが知られている（非特許文献４）。これまでにaldoxorubicin、ＤＫ−０４９等の誘導体が検討されてきたが、未だ開発に成功したものはない。特に、マレイミド側鎖を結合させる抗癌剤が難溶性化合物の場合、注射剤化のためには適切な可溶性基を導入する必要があるが、開発に成功した例はない。

特許第５６９２８８７号公報国際公開第２００５／０１１６３３号国際公開第２０１４／０５０５０９号特許第４７８１１７号公報国際公開第２０１３／０８７７１６号特開２０１６−７２３号公報米国特許第８６４２５５５号明細書特許第４６１７２９６号公報特許第５３９２９５６号公報米国特許第８１５３５８１号明細書国際公開第２０１６／２０５７３８号

Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２４（５），４７９−４８０，１９８１Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，５７７−５９５，２００１Ｊ．ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ．１３２，１７１−１８３，２００８Ｊ．ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ．１９０，３３１−３３６，２０１４

本発明の課題は、生体内投与後、速やかに血中アルブミンに結合し、持続的に全身に循環し、効率的に腫瘍組織に移行・集積した後、長く留まり、活性薬物を放出し、高い腫瘍組織内濃度を示し、優れた抗腫瘍作用を示し、副作用を軽減した化合物を提供することである。さらに、注射可能な優れた水溶性を有する該化合物を提供することである。また、アルブミンや抗体（グロブリン）に結合させた蛋白コンジュゲート製剤または高分子を結合させた高分子コンジュゲート製剤を製造するための化合物を提供することである。

現在臨床に使用されている薬物の大部分は低分子化合物であり、通常高いクリアランスを示し、速やかに代謝ないし***される．また、均一な生体分布を示す。その為、薬物が作用部位で充分な濃度に到達しなかったり、充分な時間残存しないため期待した治療効果が得られなかったり、正常組織にも分布し作用することから副作用が発現することがある。これらは、高い細胞毒性を有する抗癌剤において特に顕著である。一方、高分子はＥＰＲ効果により、正常組織に比べて腫瘍組織に選択的に移行・集積し、かつより長く留まることが知られている。さらに、多くの固形腫瘍組織では、正常組織に比べ、低ｐＨ（弱酸性）であることが知られている。これらの現象に着目し、ヒドラゾン結合によりタンパク質と結合可能な基（マレイミジル基）を導入した化合物が報告されている（特許文献１０）。本発明者らは、これらの低分子薬物の問題点および腫瘍組織の特異的な環境に着目し、鋭意研究を重ねた結果、新規な誘導体化の手法を見出し、本発明を完成するに至った。即ち、第１級アミノ基、第２級アミノ基、または環状アミノ基を有する低分子薬物（すなわち、活性薬物）の該アミノ基に低ｐＨで解離するマロン酸型エナミン結合を導入し、スペーサーを介してタンパク質と結合可能な基（マレイミジル基）を連結した化合物（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）またはその医薬上許容される塩は、全身投与後に、血漿タンパク質、例えば血漿アルブミンと共有結合させ、長時間血中に留まらせ、腫瘍組織に効率的に集積させ、腫瘍組織に到達させた後に、その低ｐＨ環境下で、活性薬物を効率よく放出することによって、医薬として極めて優れた抗癌作用を示す。また、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、腫瘍組織に比べ正常組織における活性薬物の濃度を減少させ、副作用を軽減させることができる。また、本発明の化合物は、容易且つ安価に入手可能なマロン酸から得られる誘導体と前記アミノ基を有する活性薬物とを反応させることにより、簡便に得ることができる。さらに、マロン酸構造のカルボキシル基により難溶性の活性薬物に水溶性を付与することができ、側鎖にもカルボキシル基、アミノ基ないしヒドロキシ基を容易に導入することができるので、より水溶性を高めることができる。また、マロン酸構造のカルボキシル基やリンカー部分に脂溶性側鎖や水溶性側鎖を導入することにより、その水溶性を調整することもできる。

本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、投与後に、癌細胞に対して優れた抗癌作用を有し、さらに副作用の少ない優れた抗癌剤となり得る。また、本発明の化合物を用いて、アルブミン結合製剤、抗体結合製剤または高分子結合製剤を製造することも可能である。

即ち、本発明は、
［１］一般式（Ｉ）：

（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ａは、スペーサーを表し、
Ｂは、タンパク質と結合可能な基を表し、
Ｅは、酸素原子または単結合を表し、

で表される基は、アミノ基を有する活性薬物の残基であって、式中のＮは、該アミノ基の窒素原子を表し、該アミノ基は、第１級アミノ基、第２級アミノ基または環状アミノ基を表す。］で表される化合物（以下、「化合物（Ｉ）」と称することもある。）またはその医薬上許容される塩。
［２］アミノ基を有する活性薬物が、抗癌剤である上記［１］記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［３］Ｒ^１が、水素原子、あるいはカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいアルキル基であり、
Ａが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ−、−ＮＲ−（Ｒは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す。）、フェニレン基、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より選択される１以上の基を内部又は末端にそれぞれ有していてもよく、且つそれぞれ置換されていてもよい、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基；置換されていてもよいアリーレン基；置換されていてもよいシクロアルキレン基；あるいは置換されていてもよいアリーレンジカルボニル基であり、ならびに
Ｂが、それぞれ置換されていてもよい、マレイミジル基、ハロアセトアミノ基、ハロアセトキシ基、ピリジルジチオ基（−Ｓ−Ｓ−Ｐｙ）、Ｎ−スクシンイミジルオキシカルボニル基またはイソチオシアナト基である、上記［１］または［２］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［４］Ａが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ−（Ｒは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す。）およびフェニレン基からなる群より選択される１以上の基を内部又は末端にそれぞれ有していてもよく、且つカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ_１−２０アルキレン基、Ｃ_２−２０アルケニレン基またはＣ_２−２０アルキニレン基；あるいはカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキレン基であり、ならびに
Ｂが、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基でそれぞれ置換されていてもよい、マレイミジル基またはＮ−スクシンイミジルオキシ基である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［５］Ａが、１以上の−Ｏ−を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよい、Ｃ_１−１０アルキレン基であり、および
Ｂが、ハロゲン原子で置換されていてもよいマレイミジル基である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［６］Ｒ^１が、水素原子、またはカルボキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基である、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［７］アミノ基を有する活性薬物が、ゲムシタビン、５’−デオキシ−５−フルオロシチジン、アムルビシン、パルボシクリブ、イブルチニブ、ピララリシブ、ＡＺＤ−５３６３、ツシジノスタット、クリゾチニブまたはイマチニブである、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［７’］アミノ基を有する活性薬物が、ゲムシタビン、５’−デオキシ−５−フルオロシチジン、アムルビシン、パルボシクリブ、ツシジノスタット、クリゾチニブまたはイマチニブである、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［８］Ｒ^１が、水素原子であり、
Ａが、１以上の−Ｏ−を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基で置換されていてもよい、Ｃ_１−６アルキレン基であり、
Ｂが、マレイミジル基であり、
Ｅが、酸素原子であり、および

で表される基が、ゲムシタビンの残基である、上記［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［９］Ｒ^１が、水素原子であり、
Ａが、１以上の−Ｏ−を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基で置換されていてもよい、Ｃ_１−６アルキレン基であり、
Ｂが、マレイミジル基であり、
Ｅが、酸素原子であり、および

で表される基が、アムルビシンの残基である、上記［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１０］アルブミン、グロブリン、トランスフェリン、またはスルファニル基を有するタンパクまたは高分子に、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を結合させたタンパクまたは高分子コンジュゲート。
［１１］上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはコンジュゲートを有効成分として含有する医薬組成物。
［１２］上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはコンジュゲートを有効成分として含有する抗癌剤。
［１３］上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはコンジュゲートを有効成分として含有する癌、癌転移および／または癌再発の予防または治療剤、に関する。

本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、生体内に投与後、血漿タンパク質と結合し、効率的に腫瘍組織到達後、活性薬物に変換される化合物であり、抗癌剤、癌転移および／または癌再発の予防・治療剤として有用である。本発明の化合物は、生理的なｐＨ（約７．４）および温度（３５〜４０℃（好ましくは、３７℃））で、ヒト血漿アルブミンと共存させることにより、速やかに結合し、腫瘍組織で想定される弱酸性条件（ｐＨ３以上７未満）で経時的に活性薬物を放出することができる。また、マウス等に静脈内投与後、コンジュゲート体が血中に持続的に滞留し、活性薬物の血中濃度が低いことにより、コンジュゲート体の腫瘍組織集積と活性体の正常組織毒性軽減が期待できる。また、グロブリンに結合させ、弱酸性条件で経時的に活性薬物を放出させることができるため、抗体結合製剤の製造にも利用することが可能である。

また、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬は、副作用が少ないことから、安全性の高い癌治療剤・癌転移および／または癌再発の予防・治療剤となり得る。
本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、それらに限定されないが、乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、食道癌、鼻咽頭癌、下垂体癌、胆嚢癌、甲状腺癌、唾液腺癌、膀胱癌、腎細胞癌、黒色腫、肝細胞癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、髄芽細胞腫、肉腫、脳腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、白血病またはリンパ腫の予防・治療剤として有用である。

本発明について以下に詳細に説明する。

本明細書中に用いられる用語および各記号の定義について、以下に説明する。
本明細書において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子をいう。

本明細書において、「アルキル」は、直鎖状または分岐鎖状の炭素数が１以上の一価の飽和炭化水素基を意味し、特に炭素数範囲の限定がない場合には、好ましくは、炭素数が１〜２０のアルキル基であり、中でも、炭素数が１〜１２のアルキル基がより好ましく、炭素数が１〜６のアルキル基（Ｃ_１−６アルキル基）が特に好ましい。Ｃ_１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、４−メチルペンチル、へキシル等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_１−６アルコキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ_１−６アルキル」基が結合した基、すなわち、炭素数が１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基を意味する。該「Ｃ_１−６アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、１−エチルプロピルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_１−６アルキルスルホニル」は、スルホニル基に前記「Ｃ_１−６アルキル」基が結合した一価の基、すなわち、炭素数が１〜６の直鎖または分岐鎖アルキルスルホニル基を意味する。該「Ｃ_１−６アルキルスルホニル」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、へキシルスルホニル等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ_１−６アルキルスルホニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ」としては、例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、sec−ブチルスルホニルオキシ、tert−ブチルスルホニルオキシ、ペンチルスルホニルオキシ、イソペンチルスルホニルオキシ、ネオペンチルスルホニルオキシ、１−エチルプロピルスルホニルオキシ、へキシルスルホニルオキシ等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_３−８シクロアルキル」は、炭素数が３〜８の飽和炭化水素環から誘導される一価の基を意味する。また、該Ｃ_３−８シクロアルキルは、架橋していてもよい。該「Ｃ_３−８シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル」は、前記「Ｃ_１−６アルキル」に前記「Ｃ_３−８シクロアルキル」基が置換した一価の基を意味する。該「Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル」としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_１−６アルキル−カルボニル」は、カルボニルに前記「Ｃ_１−６アルキル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ_１−６アルキル−カルボニル」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、イソペンタノイル、１−メチルブチリル、ピバロイル、ヘキサノイル、イソヘキサノイル、３，３−ジメチルブチリル、１−エチルブチリル、４−メチルヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ_１−６アルキル−カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ」としては、例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、イソペンタノイルオキシ、１−メチルブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、イソヘキサノイルオキシ、３，３−ジメチルブチリルオキシ、１−エチルブチリルオキシ、４−メチルヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル」は、カルボニルに前記「Ｃ_１−６アルコキシ」基が結合した一価の基、すなわち、炭素数が１〜６の直鎖または分岐鎖アルコキシ−カルボニル基を意味する。該「Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、１−エチルプロピルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、sec−ブトキシカルボニルオキシ、tert−ブトキシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、イソペンチルオキシカルボニルオキシ、ネオペンチルオキシカルボニルオキシ、１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ、へキシルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル」は、カルボニルに前記「Ｃ_３−８シクロアルキル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル」としては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル−カルボニル」は、カルボニルに前記「Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル−カルボニル」としては、例えば、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、シクロヘプチルメチルカルボニル、シクロオクチルメチルカルボニル等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニルオキシ」としては、例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、シクロヘプチルカルボニルオキシ等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ_３−８シクロアルキル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル」は、カルボニルに前記「Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニル等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ、シクロブチルオキシカルボニルオキシ、シクロペンチルオキシカルボニルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ、シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_２−６アルケニル」は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有し、炭素数が２〜６の直鎖状または分岐鎖状の一価の炭化水素基を意味する。該「Ｃ_２−６アルケニル」としては、例えば、ビニル、１−プロペニル（アリル）、２−プロペニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ブテン−２−イル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテン−２−イル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ペンテン−２−イル、２−ペンテン−３−イル、４−メチル−１−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、ブタジエニル（例、ブタ−１，３−ジエン−１−イル）、ペンタジエニル（例、ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_２−６アルキニル」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有し、炭素数が２〜６の直鎖状または分岐鎖状の一価の炭化水素基を意味する。該「Ｃ_２−６アルキニル」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−メチル−２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、４−メチル−１−ペンチニル等が挙げられる。

本明細書において、「アリール」は、炭素数が６〜１４の一価の芳香族炭化水素基を意味する。該「アリール」としては、例えば、フェニル、ナフチル（例、１−ナフチル、２−ナフチル）、アセナフチレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル等のＣ_６−１４アリール基が挙げられる。中でも、Ｃ_６−１０アリール基が好ましく、フェニルが特に好ましい。

本明細書において、「アリールＣ_１−６アルキル」は、前記「Ｃ_１−６アルキル」に前記「アリール」基が置換した一価の基を意味する。該「アリールＣ_１−６アルキル」としては、例えば、ベンジル、ナフチルメチル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、１−フェニルプロピル等が挙げられる。

本明細書において、「アリールＣ_１−６アルコキシ」は、酸素原子に前記「アリールＣ_１−６アルキル」基が結合した一価の基を意味する。該「アリールＣ_１−６アルコキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、ナフチルメチルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、１−フェニルエチルオキシ、１−フェニルプロピルオキシ等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_６−１４アリール−カルボニル」は、カルボニルに前記「Ｃ_６−１４アリール」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ_６−１４アリール−カルボニル」としては、例えば、ベンゾイル、ナフチルカルボニル、アセナフチレニルカルボニル、アズレニルカルボニル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ_６−１４アリール−カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ」の好適な例としては、例えば、ベンゾイルオキシ等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル」は、カルボニルに前記「Ｃ_６−１４アリールオキシ」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル」としては、例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、アセナフチレニルオキシカルボニル、アズレニルオキシカルボニル、アントリルオキシカルボニル、フェナントリルオキシカルボニル等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニルオキシ」としては、例えば、フェノキシカルボニルオキシ、ナフチルオキシカルボニルオキシ、アセナフチレニルオキシカルボニルオキシ、アズレニルオキシカルボニルオキシ、アントリルオキシカルボニルオキシ、フェナントリルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_６−１４アリールスルホニル」は、スルホニル基に前記「Ｃ_６−１４アリール」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ_６−１４アリールスルホニル」としては、例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、アセナフチレニルスルホニル、アズレニルスルホニル、アントリルスルホニル、フェナントリルスルホニル等が挙げられる。

本明細書において、「Ｃ_６−１４アリールスルホニルオキシ」は、酸素原子に前記「Ｃ_６−１４アリールスルホニル」基が結合した一価の基を意味する。該「Ｃ_６−１４アリールスルホニルオキシ」としては、例えば、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ、アセナフチレニルスルホニルオキシ、アズレニルスルホニルオキシ、アントリルスルホニルオキシ、フェナントリルスルホニルオキシ等が挙げられる。

本明細書において、「アリールＣ_１−６アルコキシ−カルボニル」は、カルボニルに前記「アリールＣ_１−６アルコキシ」基が結合した一価の基を意味する。該「アリールＣ_１−６アルコキシ−カルボニル」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、２−フェニルエチルオキシカルボニル、１−フェニルエチルオキシカルボニル、１−フェニルプロピルオキシカルボニル等が挙げられる。

本明細書において、「アリールＣ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「アリールＣ_１−６アルコキシ−カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「アリールＣ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ、ナフチルメチルオキシカルボニルオキシ、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、１−フェニルプロピルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。

本明細書において、「アリールＣ_１−６アルキル−カルボニル」は、カルボニルに前記「アリールＣ_１−６アルキル」基が結合した一価の基を意味する。該「アリールＣ_１−６アルキル−カルボニル」としては、例えば、ベンジルカルボニル、ナフチルメチルカルボニル、２−フェニルエチルカルボニル、１−フェニルエチルカルボニル、１−フェニルプロピルカルボニル等が挙げられる。

本明細書において、「アリールＣ_１−６アルキル−カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「アリールＣ_１−６アルキル−カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「アリールＣ_１−６アルキル−カルボニルオキシ」としては、例えば、ベンジルカルボニルオキシ、ナフチルメチルカルボニルオキシ、２−フェニルエチルカルボニルオキシ、１−フェニルエチルカルボニルオキシ、１−フェニルプロピルカルボニルオキシ等が挙げられる。

本明細書において、「アルキレン」は、炭素数が１〜２０の直鎖状または分岐鎖状の二価の飽和炭化水素基を意味する。該「アルキレン」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、１，３−ブチレン、１，４−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、２，２−ジメチルエチレン、２，２−ジメチルプロピレン等が挙げられ、好適には、炭素数が１〜１０のアルキレン基（Ｃ_１−１０アルキレン基）であり、より好適には、炭素数が１〜６のアルキレン基（Ｃ_１−６アルキレン基）である。

本明細書において、「シクロアルキレン」は、炭素数が３〜１２の二価の脂環式炭化水素基を意味する。好適には、炭素数が３〜８の環状アルキレン基（Ｃ_３−８シクロアルキレン基）を意味する。好適には、例えば、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，２−ジイル、シクロペンタン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロオクタン−１，５−ジイル等が挙げられ、更に好適には、炭素数が３〜６のシクロプロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，２−ジイル、シクロペンタン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル等の環状アルキレン基（Ｃ_３−６シクロアルキレン基）である。

本明細書において、「アルケニレン」は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有し、炭素数が２〜２０の直鎖状または分岐鎖状の二価の炭化水素基を意味する。該「アルケニレン」としては、例えば、ビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン（例、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−）、ブテニレン（例、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）、ペンテニレン（例、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−等）、ヘキセニレン（例、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−等）、ヘプテニレン（例、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−等）、オクテニレン（例、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−等）等が挙げられ、好適には、炭素数が２〜１０のアルケニレン基（Ｃ_２−１０アルケニレン基）である。

本明細書において、「アルキニレン」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有し、炭素数が２〜２０の直鎖状または分岐鎖状の二価の炭化水素基を意味する。該「アルキニレン」としては、例えば、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロピニレン（例、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−）、ブチニレン（例、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）、ペンチニレン（例、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−等）、ヘキシニレン（例、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−等）、ヘプチニレン（例、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−等）、オクチニレン（例、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−等）等が挙げられ、好適には、炭素数が２〜１０のアルキニレン基（Ｃ_２−１０アルキニレン基）である。

本明細書において、「アリーレン」は、前記「アリール」基から誘導される二価の芳香族炭化水素基を意味する。該「アリーレン」としては、例えば、ベンゼン−１，４−ジイル（以下、１，４−フェニレンともいう）、ベンゼン−１，３−ジイル、ベンゼン−１，２−ジイル（以下、１，２−フェニレンともいう）、ナフタレン−１，８−ジイル（以下、１，８−ナフチレンともいう）、ナフタレン−１，５−ジイル（以下、１，５−ナフチレンともいう）、アントラセン−１，４−ジイル等のＣ_６−１４アリーレンが挙げられ、好適には、Ｃ_６−１０アリーレンであり、より好適には、１，４−フェニレンである。

本明細書において、「複素環基」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する３〜１４員（単環、２環または３環系）複素環基を意味し、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書において、「芳香族複素環基」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する一価の５〜１４員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を意味する。本発明における縮合芳香族複素環基は２または３環系であり、複数の環にヘテロ原子を有していてもよい。単環式芳香族複素環基としては、５または６員環基が挙げられ、縮合芳香族複素環基としては、該基を構成する各環が５または６員環である基が挙げられる。該「芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル等の５または６員の単環式芳香族複素環基、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル（例、５−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジル、ナフチリジニル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、カルバゾリル、ジベンゾチオフェニル等の８ないし１４員縮合芳香族複素環基が挙げられる。

本明細書において、「非芳香族複素環基」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する一価の３〜１４員の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基を意味する。本発明における縮合非芳香族複素環基は２または３環系であり、両環にヘテロ原子を有していてもよい。単環式非芳香族複素環基としては、３〜９員環基（好ましくは、４〜７員環基）が挙げられ、縮合非芳香族複素環基としては、該基を構成する各環が５または６員環である基が挙げられる。該「非芳香族複素環基」としては、例えば、オキセタニル（例、３−オキセタニル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、オキサゾリジニル、イミダゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、アジリジニル（例、１−アジリジニル、２−アジリジニル）、アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピペリジル（例、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、ジオキサニル（例、１，４−ジオキサン−２−イル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、アゾカニル（例、１−アゾカニル、２−アゾカニル、３−アゾカニル、４−アゾカニル）、アゾナニル（例、１−アゾナニル、２−アゾナニル、３−アゾナニル、４−アゾナニル、５−アゾナニル）、ピペラジニル（例、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル）、ジアゼピニル（例、１，４−ジアゼピン−１−イル、１，４−ジアゼピン−２−イル、１，４−ジアゼピン−５−イル、１，４−ジアゼピン−６−イル）、ジアゾカニル（例、１，４−ジアゾカン−１−イル、１，４−ジアゾカン−２−イル、１，４−ジアゾカン−５−イル、１，４−ジアゾカン−６−イル、１，５−ジアゾカン−１−イル、１，５−ジアゾカン−２−イル、１，５−ジアゾカン−３−イル）、テトラヒドロピラニル（例、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−２−イル）、モルホリニル（例、４−モルホリニル）、チオモルホリニル（例、４−チオモルホリニル）、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル等の３ないし９員の単環式非芳香族複素環基、ベンゾピラニル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル（例、３，４−ジヒドロイソキノリン−２−イル）、ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロインドール−５−イル、２，３−ジヒドロインドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、２，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）等の８ないし１４員の縮合非芳香族複素環基等が挙げられる。

本明細書において、「複素環Ｃ_１−６アルキル」は、前記「Ｃ_１−６アルキル」に前記「複素環基」が置換した一価の基を意味する。該「複素環Ｃ_１−６アルキル」の好適な例としては、例えば、アゼチジン−１−イルメチル、モルフホリン−４−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル等が挙げられる。

本明細書において、「複素環オキシ」は、酸素原子に前記「複素環基」が結合した一価の基を意味する。該「複素環オキシ」の好適な例としては、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルオキシ等が挙げられる。

本明細書において、「複素環カルボニル」は、カルボニルに前記「複素環基」が結合した一価の基を意味する。該「複素環カルボニル」の好適な例としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピぺリジン−４−イルカルボニル等が挙げられる。

本明細書において、「複素環カルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「複素環カルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「複素環カルボニルオキシ」の好適な例としては、例えば、テトラヒドロピラン−４−イルカルボニルオキシ、ピぺリジン−４−イルカルボニルオキシ、ピロリジン−２−イルカルボニルオキシ、アゼチジン−３−イルカルボニルオキシ等が挙げられる。

本明細書において、「複素環スルホニル」は、スルホニルに前記「複素環基」が結合した一価の基を意味する。該「複素環スルホニル」の好適な例としては、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルスルホニル等が挙げられる。

本明細書において、「複素環スルホニルオキシ」は、酸素原子に前記「複素環スルホニル」基が結合した一価の基を意味する。該「複素環スルホニルオキシ」としては、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルスルホニルオキシ等が挙げられる。

本明細書において、「複素環オキシカルボニル」は、カルボニルに前記「複素環オキシ」基が結合した一価の基を意味する。該「複素環オキシカルボニル」としては、例えば、テトラヒドロピラン−４−イルオキシカルボニル等が挙げられる。

本明細書において、「複素環オキシカルボニルオキシ」は、酸素原子に前記「複素環オキシカルボニル」基が結合した一価の基を意味する。該「複素環オキシカルボニルオキシ」としては、例えば、テトラヒドロピラン−４−イルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。

本明細書において、「スペーサー」は、１〜２０個の炭素原子からなる２価の有機基を意味し、脂肪族炭素鎖（直鎖状、分岐鎖状、環状）および／または芳香環を含む。スペーサーは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ−、−ＮＲ−（Ｒは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す。）、フェニレン基、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より選択される１以上の基を内部又は末端に有していてもよい、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基；アリーレン基；シクロアルキレン基；あるいはアリーレンジカルボニル基であり、該「スペーサー」は、１以上の置換基によって置換されていてもよい。該置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、スルホン酸基（スルホ基）、リン酸基（ホスホ基）、ジＣ_１−６アルキルリン酸基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、アリール基、アリールＣ_１−６アルキル基、複素環基等が挙げられ、これらはそれぞれ、さらにカルボキシ基、アミノ基またはヒドロキシ基で置換されていてもよい。中でも、カルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基、アミノ基等の水溶性の置換基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（より好ましくは、カルボキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基）；カルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（より好ましくは、カルボキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基）等が好ましい。

本明細書において、「タンパク質と結合可能な基」は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩がタンパク質と結合を形成し得る基を意味する。タンパク質と結合可能な基としては、例えば、マレイミジル基、ハロアセトアミノ基、ハロアセトキシ基、ピリジルジチオ基（−Ｓ−Ｓ−Ｐｙ）、Ｎ−スクシイミジルオキシカルボニル基、イソチオシアナト基等が挙げられる。これらの基は、場合によっては、１以上の置換基（例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基等が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子である。）によって置換されていてもよい。

「置換されていてもよい」とは、無置換または１〜４個の置換基で置換されている態様を意味する。２〜４置換の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
「置換された」とは、１〜４個の置換基で置換されている態様を意味する。２〜４置換の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

本明細書において、「置換されていてもよいアルキル」は、無置換または１〜４個の置換基で置換されたアルキル基を意味する。「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；カルボキシ基；シアノ基；ニトロ基；置換されていてもよいアミノ基；スルホ基；ホスホ基；ジＣ_１−６アルキルリン酸基；カルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基；Ｃ_３−８シクロアルキル基；複素環基；カルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ基；複素環カルボニルオキシ基；Ｃ_３−７シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基；複素環オキシカルボニルオキシ基等が挙げられ、好適には、例えば、２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−カルボキシエチル等が挙げられる。

本明細書において、「置換されていてもよいアルキレン基（あるいは、Ｃ_１−２０アルキレン基またはＣ_１−１０アルキレン基）」、「置換されていてもよいアルケニレン基（または、Ｃ_２−２０アルケニレン基）」、「置換されていてもよいアルキニレン基（または、Ｃ_２−２０アルキニレン基）」または「置換されていてもよいシクロアルキニレン基」は、無置換または１以上の置換基で置換された、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基またはシクロアルキニレン基を意味する。「置換されていてもよい、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基またはシクロアルキニレン基」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、スルホ基、ホスホ基、ジＣ_１−６アルキルリン酸基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、アリール基、アリールＣ_１−６アルキル基、複素環基等が挙げられ、これらはそれぞれ、さらにカルボキシ基、アミノ基またはヒドロキシ基で置換されていてもよい。中でも、カルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基、アミノ基等の水溶性の置換基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（より好ましくは、カルボキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基）；カルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（より好ましくは、カルボキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基）等が好ましい。

本明細書において、「置換されていてもよいアミノ基」は、無置換、またはモノ−若しくはジ−置換されていてもよいアミノ基を意味する。「置換されていてもよいアミノ基」の置換基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル基、Ｃ_６−１０アリール基、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルキル基、複素環基、複素環Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、アシル基等が挙げられ、これらはそれぞれ、さらにＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、ホスホ基、スルホ基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基等で置換されていてもよい。

前記「置換されていてもよいアミノ基」の置換基としての「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、ｎ−プロピオニル、イソプロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、ヘキサノイル等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基、アリールＣ_１−６アルキル−カルボニル基、アリールＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、１−ナフチルメチルオキシカルボニル、２−ナフチルメチルオキシカルボニル等）、Ｃ_６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル等）、複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピリジルカルボニル等）、複素環スルホニル基（例、ピロリジニルスルホニル、ピペリジルスルホニル、モルホリニルスルホニル等）、複素環オキシカルボニル基、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ_２）、モノ若しくはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル等）、チオカルバモイル基（−ＣＳＮＨ_２）、スルファモイル基（−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２）、モノ若しくはジ−Ｃ_１−６アルキルスルファモイル基（例、ジメチルスルファモイル等）等が挙げられ、これらはそれぞれ、さらにＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、ホスホ基、スルホ基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基等で置換されていてもよい。

本明細書において、「アミノ基を有する活性薬物」とは、生体内に投与することにより薬理作用を示す化学物質であって、分子内にアミノ基（第１級アミノ基（脂肪族第１級アミノ基、芳香族第１級アミノ基）、第２級アミノ基（脂肪族第２級アミノ基、芳香族第２級アミノ基）または環状アミノ基を有する薬物を意味する。当該活性薬物に包含される抗真菌剤には、フルシトシンが挙げられる。当該活性薬物に包含される抗癌剤には、現在、癌の化学療法に使用されているか、または使用するために試験中である化合物のみならず、毒性または副作用が強いため臨床使用があきらめられた化合物、さらには本発明の目的に沿うのであれば、将来抗癌剤として提供される化合物も包含される。
このような抗癌剤には、限定されるものではないが、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、ダウノルビシン、アクラルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質；カリケアマイシン等のエンジエン系抗生物質；ミトキサントロン等のアントラキノン系化合物；ゲムシタビン、５’−デオキシ−５−フルオロシチジン、シタラビン、アザシチジン、フルダラビン、ネララビン、クロファラビン、クラドリビン、メトトレキセート等の代謝拮抗剤；パルボシクリブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ラパチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、ニロチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、アファチニブ、ルキソリチニブ、イブルチニブ、ピララリシブ、ＡＺＤ−５３６３等のキナーゼ阻害剤；ツシジノスタット等のヒストンジアセチラーゼ阻害剤；エリブリン等のマクロライド系化合物；ブレオマイシン、アクチノマイシン等のペプチド系化合物；ビノレルビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン等のビンカアルカロイド系化合物；メルファラン等のアルキル化剤；メイタンシン誘導体；モノメチルアウリスタチン誘導体等の微小管阻害剤；イリノテカン誘導体、エキサテカン誘導体等のトポイソメラーゼ阻害剤に包含される化合物が挙げられる。

前記「環状アミノ基」とは、アミノ基の窒素原子と共に形成される、第２級の飽和又は部分不飽和の含窒素非芳香族複素環基を意味する。「環状アミノ基」としては、アミノ基の窒素原子の他の環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を有していてもよく、４ないし７員（好ましくは５又は６員）の単環式含窒素非芳香族複素環基および縮合含窒素非芳香族複素環基が挙げられる。「環状アミノ基」の例としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロトリアゾリル等の４ないし７員の単環式含窒素非芳香族複素環基、該単環式含窒素非芳香族複素環基が１又は２個の炭素環（例、ベンゼン環等）または複素環と縮合した縮合含窒素非芳香族複素環基等の第２級環状アミノ基等が挙げられる。

本明細書において、「アミノ基を有する活性薬物の残基」とは、前記活性薬物中に存在する第１級アミノ基（脂肪族第１級アミノ基または芳香族第１級アミノ基）、第２級アミノ基（脂肪族第２級アミノ基または芳香族第２級アミノ基）または環状アミノ基の水素原子が除去された基を意味する。具体的には、例えば、前記式：

で表される基が、下記のようなアミノ基を有する活性薬物残基を表すが、これらに限定されない

（本発明の化合物）
本発明の化合物は、下記式（Ｉ）：

（Ｉ）

で表される基は、アミノ基を有する活性薬物の残基であって、式中のＮは、該アミノ基の窒素原子を表し、該アミノ基は、第１級アミノ基、第２級アミノ基または環状アミノ基を表す。］で表される化合物（すなわち、化合物（Ｉ））である。

以下、本発明の化合物（Ｉ）の各基について説明する。

Ｒ^１は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表す。

Ｒ^１は、好ましくは、水素原子、あるいはカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、２−カルボキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、tert−ブチル）であり、より好ましくは、水素原子、またはカルボキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、２−カルボキシエチル）であり、特に好ましくは、水素原子である。

Ａは、スペーサーを表す。

Ａは、好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ−、−ＮＲ−（Ｒは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す。）、フェニレン基、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より選択される１以上の基を内部又は末端にそれぞれ有していてもよく、且つそれぞれ置換されていてもよい、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基；置換されていてもよいアリーレン基；置換されていてもよいシクロアルキレン基；あるいは置換されていてもよいアリーレンジカルボニル基である。

Ａは、より好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ−（Ｒは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す。）およびフェニレン基からなる群より選択される１以上の基を内部又は末端にそれぞれ有していてもよく、且つそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ_１−２０アルキレン基、Ｃ_２−２０アルケニレン基またはＣ_２−２０アルキニレン基；あるいはカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキレン基であり、更に好ましくは、１以上の−Ｏ−を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよい、Ｃ_１−１０アルキレン基であり、特に好ましくは、１以上の−Ｏ−を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基で置換されていてもよい、Ｃ_１−６アルキレン基である。

Ｂは、タンパク質と結合可能な基を表す。

Ｂは、好ましくは、それぞれ置換されていてもよい、マレイミジル基、ハロアセトアミノ基、ハロアセトキシ基、ピリジルジチオ基（−Ｓ−Ｓ−Ｐｙ）、Ｎ−スクシンイミジルオキシカルボニル基またはイソチオシアナト基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基でそれぞれ置換されていてもよい、マレイミジル基またはＮ−スクシンイミジルオキシカルボニル基であり、更に好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいマレイミジル基であり、特に好ましくは、マレイミジル基である。

Ｅは、酸素原子または単結合を表す。

Ｅは、好ましくは、酸素原子である。

で表される基は、アミノ基を有する活性薬物の残基であって、式中のＮは、該アミノ基の窒素原子を表し、該アミノ基は、第１級アミノ基、第２級アミノ基または環状アミノ基を表す。

で表される、アミノ基を有する活性薬物の残基における、活性薬物は、好ましくは、抗癌剤であり、より好ましくは、ゲムシタビン（芳香族第１級アミノ基）、５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（芳香族第１級アミノ基）、アムルビシン（脂肪族第１級アミノ基）、パルボシクリブ（脂肪族第２級アミノ基）、イブルチニブ（芳香族第１級アミノ基）、ピララリシブ（脂肪族第１級アミノ基）、ＡＺＤ−５３６３（脂肪族第１級アミノ基）、ツシジノスタット（芳香族第１級アミノ基）、クリゾチニブ（脂肪族第２級アミノ基）またはイマチニブ（芳香族第２級アミノ基）であり、更に好ましくは、ゲムシタビンまたはアムルビシンである。

本発明の化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が好適である。

［化合物（ＩＡ）］
Ｒ^１が、水素原子、あるいはカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、２−カルボキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、tert−ブチル）であり、
Ａが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ−、−ＮＲ−（Ｒは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す。）、フェニレン基、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より選択される１以上の基を内部又は末端にそれぞれ有していてもよく、且つそれぞれ置換されていてもよい、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基；置換されていてもよいアリーレン基；置換されていてもよいシクロアルキレン基；あるいは置換されていてもよいアリーレンジカルボニル基であり、
Ｂが、それぞれ置換されていてもよい、マレイミジル基、ハロアセトアミノ基、ハロアセトキシ基、ピリジルジチオ基（−Ｓ−Ｓ−Ｐｙ）、Ｎ−スクシンイミジルオキシカルボニル基またはイソチオシアナト基であり、
Ｅが、酸素原子または単結合であり、並びに

で表される基が、抗癌剤の残基
である、化合物（Ｉ）。

［化合物（ＩＢ）］
Ｒ^１が、水素原子、あるいはカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、２−カルボキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、tert−ブチル）（好ましくは、カルボキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、２−カルボキシエチル））であり、
Ａが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ−（Ｒは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す。）およびフェニレン基からなる群より選択される１以上の基を内部又は末端にそれぞれ有していてもよく、且つカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ_１−２０アルキレン基、Ｃ_２−２０アルケニレン基またはＣ_２−２０アルキニレン基；あるいはカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキレン基であり、
Ｂが、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基でそれぞれ置換されていてもよい、マレイミジル基またはＮ−スクシンイミジルオキシカルボニル基であり、
Ｅが、酸素原子または単結合であり、並びに

で表される基が、ゲムシタビン、５’−デオキシ−５−フルオロシチジン、アムルビシン、パルボシクリブ、イブルチニブ、ピララリシブ、ＡＺＤ−５３６３、ツシジノスタット、クリゾチニブまたはイマチニブの残基（好ましくは、ゲムシタビン、５’−デオキシ−５−フルオロシチジン、アムルビシン、パルボシクリブ、ツシジノスタット、クリゾチニブまたはイマチニブの残基）
である、化合物（Ｉ）。

［化合物（ＩＣ）］
Ｒ^１が、水素原子、あるいはカルボキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、２−カルボキシエチル）であり、
Ａが、１以上の−Ｏ−を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよい、Ｃ_１−１０アルキレン基（好ましくは、Ｃ_１−６アルキレン基）であり、
Ｂが、ハロゲン原子で置換されていてもよいマレイミジル基であり、
Ｅが、酸素原子であり、並びに

で表される基が、ゲムシタビンまたはアムルビシンの残基
である、化合物（Ｉ）。

［化合物（ＩＤ）］
Ｒ^１が、水素原子であり、
Ａが、１以上の−Ｏ−を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基で置換されていてもよい、Ｃ_１−６アルキレン基であり、
Ｂが、マレイミジル基であり、
Ｅが、酸素原子であり、並びに

で表される基が、ゲムシタビンの残基
である、化合物（Ｉ）。

［化合物（ＩＥ）］
Ｒ^１が、水素原子であり、
Ａが、１以上の−Ｏ−を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基で置換されていてもよい、Ｃ_１−６アルキレン基であり、
Ｂが、マレイミジル基であり、
Ｅが、酸素原子であり、並びに

で表される基が、アムルビシンの残基
である、化合物（Ｉ）。

化合物（Ｉ）の好ましい具体例としては、例えば、下記実施例および表１−１〜表１−９に記載の実施例１〜４１の化合物（以下、化合物（Ｉ−１）〜化合物（Ｉ−４１）ともいう。）が挙げられ、中でも、
（１）2−({(2S，4R)−2−アセチル−4−[(2S，4S，5R)−4，5−ジヒドロキシテトラヒドロピラン−2−イルオキシ]−5，12−ジヒドロキシ−6，11−ジオキソ−1，2，3，4，6，11−ヘキサヒドロナフタセン−2−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ5−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル）ペンチル（化合物（Ｉ−１））、
（２）2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル）ペンチル（化合物（Ｉ−２））、
（３）2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル）ペンチルナトリウム（化合物（Ｉ−３））、
（４）2−({(2S，4R)−2−アセチル−4−[(2S，4S，5R)−4，5−ジヒドロキシテトラヒドロピラン−2−イルオキシ]−5，12−ジヒドロキシ−6，11−ジオキソ−1，2，3，4，6，11−ヘキサヒドロナフタセン−2−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ5−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル）ペンチルナトリウム（化合物（Ｉ−４））、
（５）2−{4−[6−(6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7，8−ジヒドロピリド[2，3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イルメチレン}マロン酸 1−カルボキシ−5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)ペンチルエチル（化合物（Ｉ−５））、
（６）2−[4−(4−{6−アミノ−5−[1−(2，6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ]ピリジン−3−イル}ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イルメチレン]マロン酸 1−カルボキシ−5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)ペンチルエチル（化合物（Ｉ−６））、
（７）2−[6−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル）ヘキサノイル)−3−[{2−メチル−5−[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルアミノ]フェニル}−(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]アクリル酸（化合物（Ｉ−１７））、または
（８）2−[(5−フルオロ−2−{4−[(3−ピリジン−3−イルアクロイルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}フェニルアミノ)メチレン]マロン酸モノ5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル）ペンチル（化合物（Ｉ−３２））
が特に好ましい。

本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有される。

本発明化合物は自体公知の方法によって、その医薬上許容される塩にすることができる。本発明化合物が、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基または酸と反応させることにより、塩基性塩または酸性塩にすることができる。

本発明化合物の医薬上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、エタノールアミン塩、ピペラジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、tert−ブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、メグルミン塩、トロメタミン塩、コリン塩、ベンザチン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩等の有機塩基塩類またはリジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩等のアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。

本発明化合物の医薬上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；および、グリシン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。

本発明化合物またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成物は、医薬上許容される担体等を配合して、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に投与することができる。担体としては、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、タルク等）、溶剤（例えば、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等）、溶解補助剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール等）、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等）、着色剤（例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等）、甘味剤（例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等）等が挙げられる。
上記諸成分を混合した後、混合物を自体公知の手段に従い、例えば、カプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ等の経口投与用、または注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、外用剤（例、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口投与用の製剤とすることができる。
中でも、注射剤等の非経口投与用の製剤が好ましい。

本発明の医薬組成物中の本発明化合物またはその医薬上許容される塩の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％の範囲であり、好ましくは約０．１ないし５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度の範囲である。

（製造方法）
本発明化合物は、その基本骨格または置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等に記載された方法がある。
その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護、または当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
このような官能基としては、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えば、T.W.GreeneおよびP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基があり、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法によれば、当該置換基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、または所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
以下に本発明の化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。

（製法１）
製法１は、一般式（１）で表される化合物（化合物（１））に一般式（２）で表される化合物（化合物（２））を反応させ一般式（Ｉ）で表される化合物（化合物（Ｉ））を製造する方法である。
本製法に用いられる化合物（２）は自体公知の方法に準じて、マロン酸から製造することができる。

〔式中、Ｒ^１、Ａ、ＢおよびＥは前記と同意義であり、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル基を表し、Ｃ−ＮＨ−Ｄは、アミノ基を有する活性薬物を表す。〕

製法１において化合物（１）と化合物（２）の反応は、不活性溶媒中で行われ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム等の無機塩等の塩基の存在下に行ってもよい。

使用される不活性溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル；あるいはこれらの混合物等が挙げられる。

反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、−２０から１５０℃で、３０分から４８時間である。

化合物（２）の使用量は、特に限定はなく化合物（１）１モルに対して、通常1〜５モル、好ましくは１〜３モルであり、塩基の使用量は、特に限定はなく化合物（１）１モルに対して、通常1〜５モル、好ましくは１〜３モルである。

（製法２）
製法２は、化合物（１）に一般式（３）で表される化合物（化合物（３））を反応させ化合物（Ｉ）を製造する方法である。
本製法に用いられる化合物（３）は自体公知の方法に準じて、マロン酸から製造することができる。

〔式中、Ｒ^１、Ａ、Ｂ、ＥおよびＣ−ＮＨ−Ｄは前記と同意義であり、Ｒ^３はＣ_１−６アルキルまたはアリールを示す。〕

製法２において化合物（１）と化合物（３）の反応は、不活性溶媒中で行われる。

反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、−２０から１５０℃で、３０分から２０時間である。

化合物（３）の使用量は、特に限定はなく化合物（１）１モルに対して通常1〜５モル、好ましくは１〜３モルである。

（製法３）
製法３は、化合物（１）に一般式（４）で表される化合物（化合物（４））を反応させ化合物（Ｉ）を製造する方法である。
本製法に用いられる化合物（４）は自体公知の方法に準じて、マロン酸から製造することができる。

〔式中、Ｒ^１、Ａ、Ｂ、ＥおよびＣ−ＮＨ−Ｄは前記と同意義である。〕

製法３において化合物（１）と化合物（４）との反応は、不活性溶媒中で行われる。

化合物（４）の使用量は、特に限定はなく化合物（１）１モルに対して通常1〜５モル、好ましくは１〜３モルである。

（製法４）
製法４は、化合物（１）に一般式（５）で表される化合物（化合物（５））を反応させ化合物（Ｉ）を製造する方法である。
本製法に用いられる化合物（５）は自体公知の方法に準じて、マロン酸から製造することができる。

〔式中、Ｒ^１、Ａ、Ｂ、ＥおよびＣ−ＮＨ−Ｄは前記と同意義であり、Ｘはハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。〕

製法４において化合物（１）と化合物（５）との反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム等の無機塩等の塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。

化合物（５）の使用量は、特に限定はなく化合物（１）１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルであり、塩基の使用量は、それぞれ、化合物（１）１モルに対して、通常０．０５〜２モル、好ましくは０．０５〜１モルである。

（製法５）
製法５は、化合物（１）に一般式（６）で表される化合物（化合物（６））を反応させ化合物（Ｉ）を製造する方法である。
本製法に用いられる化合物（６）は自体公知の方法に準じて、マロン酸から製造することができる。

製法５において化合物（１）と化合物（６）との反応は、不活性溶媒中で行われる。

化合物（６）の使用量は、特に限定はなく化合物（１）１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。

（製法６）
製法６は、自体公知の方法にて化合物（１）から一般式（７）で表される化合物（化合物（７））、次いで一般式（８）で表される化合物（化合物（８））に導き、得られた化合物（８）に一般式（９）で表される化合物（化合物（９））を反応させ化合物（Ｉ）を製造する方法である。
本製法に用いられる化合物（９）は自体公知の方法に準じて、マロン酸から製造することができる。

製法６において、化合物（１）から化合物（７）への反応は、自体公知の方法にて、化合物（１）の第２級アミノ基をホルミル化することによって行うことができる。

製法６において、化合物（７）から化合物（８）への反応は、ローソン試薬等を用いた自体公知の方法にて、化合物（７）のアミド基をチオアミド基に変換することによって行うことができる。

製法６において、化合物（８）と化合物（９）との反応は、自体公知の方法（例えば、J. Org. Chem., 2014, 79, 7405-7414に記載の方法等）に準じて行うことができる。

上記製法１〜６で得られた中間体および化合物（Ｉ）が保護基を有する場合は、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。各保護基の除去の方法は、例えば、T.W. GreeneおよびP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の方法に準じて行うことができる。

上記の方法で製造された本発明化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、本発明化合物またはそれらの製造における中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。また、不斉合成によっても上記異性体を製造することができる。上記異性体をラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。

本発明の化合物またはその医薬上許容される塩の投与量は、投与対象、症状、その他の要因によって異なるが、例えば、成人の癌患者に対して非経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。

本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、投与後に、体内で血漿タンパク質、例えば血漿アルブミンと共有結合し、選択的かつ効率的に腫瘍組織に移行後、その低ｐＨ環境下で、活性薬物を効率よく放出し、医薬として極めて優れた抗癌作用を示す化合物であり、抗癌剤、癌転移および／または癌再発の予防・治療剤として有用である。
予防・治療対象となる癌の種類は特に限定されないが、例えば、乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、食道癌、鼻咽頭癌、下垂体癌、胆嚢癌、甲状腺癌、唾液腺癌、膀胱癌、腎細胞癌、黒色腫、肝細胞癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、髄芽細胞腫、肉腫、脳腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、白血病またはリンパ腫等の予防・治療に有用である。

また、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、その薬効を損なわない限り、他の薬剤、例えば、既存の抗癌剤と併用することができる。この際、投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩等と併用薬の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等に応じて適宜選択することができる。

既存の抗癌剤としては、例えば、化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤、分子標的薬、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）等が挙げられる。
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。

「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。

「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。

「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。

「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）等が用いられる。

「免疫療法剤」としては、生物反応修飾物質（例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体）等が用いられる。

「分子標的薬」としては、例えば、トシツモマブ、イブリツモマブ、アレムツズマブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、アファチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、カルフィルゾミブ、セツキシマブ、ダサチニブ、デノスマブ、エドレコロマブ、エルロチニブ、エベロリムス、ビスモデギブ、ゲフィチニブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イマチニブ、イピリムマブ、ラパチニブ、レナリドミド、ニロチニブ、ニモツズマブ、オラパリブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、シルツキシマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トラスツズマブ、トレチノイン、バンデタニブ、ボリノスタット、カボザンチニブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、アレクチニブ、セリチニブ、イブルチニブ、パルボシクリブ、レゴラフェニブ、ピララリシブ等が用いられる。

「免疫チェックポイント阻害剤」としては、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ等が用いられる。

次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

<実施例１>
2−({(2S，4R)−2−アセチル−4−[(2S，4S，5R)−4，5−ジヒドロキシテトラヒドロピラン−2−イルオキシ]−5，12−ジヒドロキシ−6，11−ジオキソ−1，2，3，4，6，11−ヘキサヒドロナフタセン−2−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ5−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル）ペンチル（化合物（Ｉ−１））

（1a）1−(5−ヒドロキシペンチル)ピロール−2，5−ジオン

N−メトキシカルボニルマレイミド（7.05 g、68.3 mmol）を飽和重曹水（400 mL）に溶解し、氷冷下、5−アミノ−1−ペンタノール（10.6 g、68.3 mmol）を加え、同温にて4 時間撹拌した。反応液をジクロロメタンジクロロメタンにて6回抽出し、有機層を合わせ乾燥（Na2SO4）した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、7：3→2：8、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、1−(5−ヒドロキシペンチル)ピロール−2，5−ジオンの白色粉末（11.51 g、収率92％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ：1.30-1.42 (2H, m), 1.55-1.68 (4H, m), 3.53 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.60-3.67 (2H, m), 3.67-3.70 (1H, br), 6.69 (2H, s).

（1b）マロン酸 tert−ブチル 5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)ペンチル

（1a）の化合物（3.13 g、19.5 mmol）にジエチルエーテル（25 mL）を加え、2.2 M DEAD トルエン溶液（11.5 mL、25 mmol）を滴下し、室温にて40 分間撹拌した。氷冷下、反応液にマロン酸モノ−tert−ブチル（4.66 g、25.4 mmol）のジエチルエーテル（45 mL）の懸濁液およびトリフェニルホスフィン（6.65 g、25.4 mmol）を加え、室温にて1時間、氷冷下、45分間撹拌した。反応液の析出物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮後、ジエチルエーテルを加え、再度、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、9：1→4：6、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、マロン酸 tert−ブチル 5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)ペンチルの無色油状物（2.77 g、収率44％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ：1.33-1.41 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.59-1.72 (4H, m), 3.28 (2H, s), 3.52 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.12 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.69 (2H, s).

（1c）2−エトキシメチレンマロン酸 tert−ブチル 5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)ペンチル

（1b）の化合物（8.48 g、26.1 mmol）およびオルトぎ酸トリエチル（26 mL、0.16 mol）を無水酢酸（50 mL）に溶解し、氷冷下、塩化亜鉛（3.56 g、26.1 mmol）を加え、同温にて25分間、室温にて45時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、水にて洗浄後、水層をトルエンにて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、乾燥(Na₂SO₄)した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、8：2→4：6、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、2−エトキシメチレンマロン酸 tert−ブチル 5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)ペンチルの黄色油状物（2.15 g、収率22％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ：1.33-1.44 (5H, m), 1.47 (4.5H, s), 1.51 (4.5H, s), 1.61-1.75 (4H, m), 3.52 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.09-4.20 (4H, m), 6.68 (2H, s), 7.47 (0.5H, s), 7.49 (0.5H, s).

（1d）2−エトキシメチレンマロン酸モノ5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)ペンチル

（1c）の化合物（523 mg、1.37 mmol）をジクロロメタン（1.2 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1.2 mL）を加え、室温にて35分間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下溶媒を留去する操作を3回行い、得られた残渣の溶媒を酢酸エチルにて2回共沸し、2−エトキシメチレンマロン酸モノ5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)ペンチルの黄色油状物（610 mg、quant.）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ：1.30-1.53 (5H, m), 1.59-1.82 (4H, m), 3.50-3.57 (2H, m), 4.25-4.31 (2H, m), 4.35-4.48 (2H, m), 6.70 (2H, s), 8.10 (0.3H, s), 8.37 (0.7H, s)

（1e）2−({(2S，4R)−2−アセチル−4−[(2S，4S，5R)−4，5−ジヒドロキシテトラヒドロピラン−2−イルオキシ]−5，12−ジヒドロキシ−6，11−ジオキソ−1，2，3，4，6，11−ヘキサヒドロナフタセン−2−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ5−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル）ペンチル（化合物（Ｉ−１））

（1d）の化合物（610 mg、1.37 mmolとして計算）をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶解し、アムルビシン（442 mg、0.914 mmol）のテトラヒドロフラン（10.5 mL）懸濁液を加え、室温にて1時間撹拌後、ジクロロメタン（4 mL）を加え、室温にてさらに11.5時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にクロロホルム−メタノールを加え、不溶物をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた溶液をカラムクロマトグラフィー（Chromatorex COOH MB100-75/200 (Fuji Silysia)、クロロホルム：メタノール、10：0→9：1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチル-tert-ブチルメチルエーテル (1:4) （2 mL）を加え、不溶物をろ取し、橙色粉末（294 mg）を得た。得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム、5：5→0：1、クロロホルム：メタノール、1：0→9：1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を再度、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム、5：5→0：1、クロロホルム：メタノール、1：0→9：1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、2−({(2S，4R)−2−アセチル−4−[(2S，4S，5R)−4，5−ジヒドロキシテトラヒドロピラン−2−イルオキシ]−5，12−ジヒドロキシ−6，11−ジオキソ−1，2，3，4，6，11−ヘキサヒドロナフタセン−2−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ5−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル）ペンチル（化合物（Ｉ−１））の橙色粉末（175 mg、収率21％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ：1.14-1.25 (2H, m), 1.38-1.68 (5H, m), 1.73-1.85 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.58-2.69 (2H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.47-3.65 (3H, m), 3.73-3.83 (2H, m), 3.95-4.13 (2H, m), 4.45 (1H, d, J=4.4 Hz), 4.51 (1H, d, J=4.4 Hz), 4.97-5.06 (1H, br), 5.23-5.31 (1H, br), 6.99 (2H, s), 7.90-8.02 (3H, m), 8.23-8.33 (2H, m), 10.18-10.27 (1H, m), 12.55 (1H, s), 13.27-13.36 (1H, br), 13.43-13.52 (1H, br).
MS（ESI）m/z：761 [M-H]^-, 785 [M+Na]⁺

<実施例２>
2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル）ペンチル（化合物（Ｉ−２））

（2a）2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸 tert−ブチル 5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル）ペンチル

（1c）の化合物（50 mg、0.13 mmol）およびゲムシタビン（34 mg、0.13 mmol）を1,4-ジオキサン（2.1 mL）およびジメチルスルホキシド（0.7 mL）の混液に溶解し、100℃ にて63時間撹拌した。
（1c）の化合物（585 mg、1.53 mmol) およびゲムシタビン（403 mg、1.53 mmol）を1,4-ジオキサン（25 mL）およびジメチルスルホキシド（8.3 mL）の混液に溶解し、100℃ にて46時間撹拌した。先の反応液と合わせ、酢酸エチルを加え、水にて洗浄後、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、水にて3回、飽和食塩水にて1回順次洗浄後、乾燥(Na₂SO₄)した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1：0→9：1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、淡黄色粉末（376 mg）を得た。得られた粉末にｎ−ヘキサン：酢酸エチル（2:1)（3.5 mL）を加え、不溶物をろ取し，2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸 tert−ブチル 5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル）ペンチルの淡黄色粉末（258 mg、収率26％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ:1.28-1.36 (2H, m), 1.43-1.72 (13H, m), 3.40 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.61-3.69 (1H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.86-3.90 (1H, m), 4.07-4.24 (3H, m), 5.29-5.35 (1H, br), 6.16 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.31 (1H, d, J=6.4 Hz), 6.63 (0.5H, d, J=7.3 Hz), 6.73 (0.5H, d, J=7.4 Hz), 6.98-7.01 (2H, m), 8.16-8.23 (1H, m), 8.54 (0.5H, d, J=12.2 Hz), 8.63 (0.5H, d, J=11.9 Hz), 10.46-10.56 (1H, m).

（2b）2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル）ペンチル（化合物（Ｉ−２））

（2a）の化合物（258 mg、0.431 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（0.4 mL）を加え、同温にて3.5時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下溶媒を留去する操作を3回行った後、得られた残渣にｎ−ヘキサン：酢酸エチル（2:1)（2 mL）を加え、不溶物をろ取し、微黄色粉末（161 mg）を得た。得られた粉末に酢酸エチル（1.5 mL）を加え、不溶物をろ取し、2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル）ペンチル（化合物（Ｉ−２））の白色粉末（70.4 mg、収率30％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 1.25-1.38 (2H, m), 1.48-1.70 (4H, m), 3.37-3.43 (2H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.86-3.92 (1H, m), 4.12-4.24 (3H, m), 5.28-5.36 (1H, br), 6.16 (1H, t, J=7.1 Hz), 6.32 (1H, d, J=6.1 Hz), 6.63 (0.6H, d, J=7.3 Hz), 6.73 (0.4H, d, J=7.3 Hz), 6.97-7.02 (2H, m), 8.18-8.27 (1H, m), 8.65-8.78 (1H, m), 10.50 (0.6H, d, J=12.2 Hz), 10.86 (0.4H, d, J=12.2 Hz), 12.36-13.10 (1H, br).

<実施例３>
2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸 5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル）ペンチルナトリウム（化合物（Ｉ−３））

（2b）の化合物（260 mg、0.479 mmol）のテトラヒドロフラン（9.6 mL）およびエタノール（3.2 mL）の溶液に、あらかじめ加熱溶解後放冷し調製した0.1 M ヘキサン酸ナトリウムのエタノール溶液（4.80 mL、0.48 mmol）を加え、室温にて10分間撹拌後、減圧下室温にて残液約1 mL程度になるまで濃縮後、酢酸エチル（5 mL）を加え、超音波照射後、不溶物をろ取し、2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸 5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル）ペンチルナトリウム（化合物（Ｉ−３））の微褐色粉末（198 mg、収率73％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 1.20-1.38 (2H, m), 1.46-1.68 (4H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 3.56-3.70 (1H, m), 3.74-3.90 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.12-4.26 (1H, m), 5.32-5.45 (1H, br), 6.10-6.20 (2H, m), 6.33-6.47 (1H, m), 6.99 (2H, s), 7.95-8.05 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 13.75-13.95 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 541 [M-H]^-, 565 [M+Na]⁺, 587 [M-H+2Na]⁺

<実施例４>
2−({(2S，4R)−2−アセチル−4−[(2S，4S，5R)−4，5−ジヒドロキシテトラヒドロピラン−2−イルオキシ]−5，12−ジヒドロキシ−6，11−ジオキソ−1，2，3，4，6，11−ヘキサヒドロナフタセン−2−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)ペンチルナトリウム（化合物（Ｉ−４））

（1e）の化合物（35 mg、0.046 mmol）をテトラヒドロフラン（0.23 mL）に溶解し、0.20 M 2−エチルヘキサン酸ナトリウムのエタノール溶液（0.23 mL、0.046 mmol）を滴下し、室温にて20分間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン（0.23 mL）を加え、析出物をろ取後、得られた粉末を酢酸エチル（0.5 mL）にて2回洗浄し、2−({(2S，4R)−2−アセチル−4−[(2S，4S，5R)−4，5−ジヒドロキシテトラヒドロピラン−2−イルオキシ]−5，12−ジヒドロキシ−6，11−ジオキソ−1，2，3，4，6，11−ヘキサヒドロナフタセン−2−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ5−（2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル）ペンチルナトリウム（化合物（Ｉ−４））の赤褐色粉末（22 mg、収率60％）を得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 1.20-1.65 (6H, m), 1.68-1.80 (1H, m), 1.85-2.05 (1H, m), 2.13-2.20 (0.2H, m), 2.28-2.40 (3.8H, m), 2.50-2.73 (1H, m), 3.03-3.58 (4H, m), 3.68-3.85 (2H, m), 3.88-4.17 (4H, m), 5.03-5.12 (1H, m), 5.44-5.54 (1H, m), 6.68 (0.4H, s), 6.77 (1.6H, s), 7.65-7.78 (1H, m), 7.85-7.95 (2H, m), 8.27-8.38 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 785 [M+Na]⁺, 807 [M-H+2Na]⁺, 761 [M-H]^-

<実施例５>
2−{4−[6−(6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7，8−ジヒドロピリド[2，3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イルメチレン}マロン酸 1−カルボキシ−5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)ペンチルエチル（化合物（Ｉ−５））

（5a）6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシヘキサン酸

N^ε−カルボベンゾキシリジン（200 mg、0.713 mmol）を50％酢酸（24 mL）に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（395 mg、5.72 mmol）の水（4 mL）の溶液を25分かけて滴下し、同温にて45分間撹拌した。氷冷下、反応液に冷水を加え酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせ0.10 M塩酸および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥(Na₂SO₄)した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にトルエンを加え、再度減圧下溶媒を留去し、淡黄色油状物（147 mg）を得た。得られた油状物にジエチルエーテル（2 mL）およびｎ−ペンタン（1 mL）を加え、不溶物をろ取し、6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシヘキサン酸の白色粉末（54 mg、収率27％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.38-1.59 (4H, m), 1.67-1.94 (2H, m), 3.09-3.30 (2H, m), 4.22-4.31 (1H, m), 4.87-4.98 (1H, br), 5.07-5.17 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).

（5b）2−アセトキシ−6−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン酸

（5a）の化合物（3.90 g、13.9 mmol）をテトラヒドロフラン（40 mL）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（3.86 mL、27.8 mmol）および塩化アセチル（1.04 mL、14.8 mmol) を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて7回抽出後、水層に塩酸を加えpH 2とした。水層を酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせ乾燥(Na₂SO₄)した。減圧下溶媒を留去し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Chromatorex COOH MB100-75/200 (Fuji Silysia)、クロロホルム：メタノール、1：0→9：1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、2−アセトキシ−6−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン酸の黄色油状物（2.83 g、収率63％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ(ppm) ：1.39-1.59 (4H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.13 (3H, s), 3.16-3.24 (2H, m), 4.83-4.91 (1H, br), 4.99 (1H, t, J=6.0 Hz), 5.07-5.16 (2H, br), 7.28-7.37 (5H, m).

（5c）2−アセトキシ−6−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン酸 tert−ブチル

（5b）の化合物（2.73 g、8.44 mmol）をtert−ブタノール（6 mL）に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル（2.21 g、10.1 mmol）のtert−ブタノール（2 mL）の溶液、N, N−ジメチルアミノピリジン（129 mg、1.06 mmol）を加え、室温にて4時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、乾燥(Na₂SO₄)した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、95：5→60：40、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、2−アセトキシ−6−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン酸 tert−ブチルの微黄色油状物（2.27 g、収率71％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ(ppm) : 1.38-1.58 (13H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 2.12 (3H, s), 3.16-3.24 (2H, m), 4.71-4.78 (1H, br), 4.84 (1H, t, J=6.1 Hz), 5.09 (2H, s), 7.29-7.38 (5H, m).

（5d）6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシヘキサン酸 tert−ブチル

（5c）の化合物（2.27 g、5.98 mmol）をメタノール（4.7 mL）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（1.65 g、11.9 mmol）の水（4.7 mL）溶液を加え、同温にて1時間、室温にて25分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、乾燥(Na₂SO₄)した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、80：20→40：60、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシヘキサン酸 tert−ブチルの微黄色油状物（1.97 g、収率98％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ(ppm) : 1.36-1.59 (13H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 2.83 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.16-3.24 (2H, m), 4.00-4.06 (1H, m), 4.73-4.82 (1H, br), 5.09 (2H, s), 7.28-7.37 (5H, m).

（5e）6−アミノ−2−ヒドロキシヘキサン酸 tert−ブチル

10% Pd-C（164 mg）をトルエン（0.5 mL）にて湿らせ、（5d）の化合物（1.64 g、4.86 mmol）のメタノール（50 mL）溶液を加え、0.32 MPa、室温にて1時間、接触水素添加した。反応液の不溶物をセライトにてろ別後、ろ液の溶媒を減圧下留去し、6−アミノ−2−ヒドロキシヘキサン酸 tert−ブチルの黄色油状物（980 mg、quant.）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ(ppm) : 1.38-1.65 (17H, m), 1.72-1.82 (1H, m), 2.70 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.02-4.07 (1H, m).

（5f）6−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)−2−ヒドロキシヘキサン酸 t-ブチル

（5e）の化合物（203 mg、0.978 mmolとして計算）を飽和重曹水（5.7 mL）に溶解し、氷冷下、N−メトキシカルボニルマレイミド（182 mg、1.17 mmol）を加え、同温にて25分間、室温にて1時間撹拌した。反応液をジクロロメタンにて8回抽出し、有機層を合わせ乾燥(Na₂SO₄)後、減圧下溶媒を留去し、6−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)−2−ヒドロキシヘキサン酸 tert−ブチルの黄色油状物（260 mg、収率78％、反応の副生成物であるメチルカルバメートを含む）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ(ppm) : 1.32-1.52 (11H, m), 1.56-1.69 (2H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 2.81 (1H, d, J=5.4 Hz), 3.52 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.99-4.05 (1H, m), 6.68 (2H, s).

（5g）マロン酸 1−tert−ブトキシカルボニル−5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)ペンチルエチル

（5f）の化合物（純度：83％)（260 mg、0.76 mmol）にマロン酸モノエチル（121 mg、0.916 mmol）のジクロロメタン（2.6 mL）溶液およびEDC・HCl（219 mg、1.14 mmol）を加え、室温にて40分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて2回抽出後、有機層を合わせ、水にて洗浄した。乾燥 (Na₂SO₄) 後、減圧下溶媒を留去した。
同様に（5f）の化合物（純度：83％)（1.44 g、4.2 mmol）にマロン酸モノエチル（666 mg、5.04 mmol）のジクロロメタン（20 mL）溶液およびEDC・HCl（1.21 g、6.31 mmol）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて2回抽出し、有機層を合わせ乾燥(Na₂SO₄)した。減圧下溶媒を留去し、先の残渣を合わせ、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、70：30→30：70、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、マロン酸 1−tert−ブトキシカルボニル−5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)ペンチルエチルの無色油状物（1.57 g、収率80％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ(ppm) : 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.35-1.49 (11H, m), 1.58-1.68 (2H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 3.43-3.47 (2H, m), 3.52 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.21 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.89 (1H, t, J=6.2 Hz), 6.69 (2H, s).

（5h）2−エトキシメチレンマロン酸 1−tert−ブトキシカルボニル−5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)ペンチルエチル

（5g）の化合物（1.57 g、3.95 mmol）を無水酢酸（16 mL）に溶解し、オルトぎ酸トリエチル（1.97 mL、11.8 mmol）および塩化亜鉛（54 mg、0.40 mmol）を加え、60℃ にて35分間、80℃ にて1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、トルエンにて2回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na₂SO₄) した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣にトルエンを加え、減圧下溶媒を留去する操作を2回行い、黄色油状物（1.90 g）を得た。
得られた油状物（1.90 g、3.95 mmolとして計算）をアセトニトリル（20 mL）に溶解し、氷冷下、塩化マグネシウム（543 mg、5.70 mmol）およびトチエチルアミン（0.79 mL、5.7 mmol）を加え、同温にて10分間撹拌した。反応液に10％クエン酸水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na₂SO₄) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、70：30→40：60、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、2−エトキシメチレンマロン酸 1−tert−ブトキシカルボニル−5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)ペンチルエチルの淡黄色油状物（1.45 g、収率81％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ(ppm) : 1.22-1.33 (3H, m), 1.37-1.50 (14H, m), 1.58-1.68 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 3.48-3.55 (2H, m), 4.19-4.30 (4H, m), 4.90-4.97 (1H, m), 6.68 (2H, s), 7.68-7.71 (1H, m).

（5i）2−エトキシメチレンマロン酸 1−カルボキシ−5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)ペンチルエチル

（5h）の化合物（419 mg、0.924 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温にて30分間撹拌した。反応液にトルエン（15 mL）を加え、溶媒を減圧下留去する操作を3回繰り返し、2−エトキシメチレンマロン酸 1−カルボキシ−5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)ペンチルエチルの無色油状物（367 mg、crude）を得た。得られた化合物は、精製することなく次の反応に用いた。

（5j）2−{4−[6−(6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7，8−ジヒドロピリド[2，3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イルメチレン}マロン酸 1−カルボキシ−5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)ペンチルエチル（化合物（Ｉ−５））

（5i）の化合物（367 mg、0.924 mmolとして計算）をテトラヒドロフラン（11 mL）に溶解し、パルボシクリブ（497 mg、1.11 mmol）を加え、室温にて3.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Chromatorex COOH MB100-75/200 (Fuji Silysia)、クロロホルム：メタノール、1：0→9：1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1：0→95：5、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチル（2 mL）およびtert-ブチルメチルエーテル（6 mL）に懸濁後、超音波照射し、不溶物をろ取した。得られた粉末をtert-ブチルメチルエーテル（2 mL）にて洗浄し、黄色粉末（298.2 mg）を得た。得られた粉末を再度カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1：0→95：5→90：10、V/V）にて精製し、目的分画の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル（1.5 mL）およびｎ−ヘキサン（1.5 mL）に懸濁後、超音波照射し、不溶物をろ取し、ｎ−ヘキサン（1 mL）にて洗浄した。得られた黄色粉末を酢酸エチル（1 mL）に懸濁後、超音波照射し、不溶物をろ取し、酢酸エチル（1 mL）にて洗浄し、黄色粉末（100.8 mg）を得た。得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（Chromatorex DM1020T ODS (Fuji Silysia)、0.01 M NaH₂PO₄-Na₂HPO₄ (pH 7.0)-アセトニトリル、80:20→70:30→65:35、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に食塩を飽和させ、クロロホルムにて3回抽出した。有機層を合わせ、乾燥 (Na₂SO₄) し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、超音波照射し、粉末化した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣を酢酸エチル（0.5 mL）およびｎ−ヘキサン（5 mL）に懸濁し、超音波照射後、不溶物をろ取し、2−{4−[6−(6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7，8−ジヒドロピリド[2，3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イルメチレン}マロン酸 1−カルボキシ−5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1イル)ペンチルエチル（化合物（Ｉ−５））の黄色粉末（40 mg、収率5.4％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 1.13-1.40 (5H, m), 1.45-1.65 (4H, m), 1.66-1.96 (6H, m), 2.15-2.37 (5H, m), 2.42 (3H, s), 3.00-3.90 (10H, m), 4.00-4.24 (2H, m), 4.67-4.86 (1H, br), 5.82 (1H, quint, J=8.6 Hz), 7.00 (2H, s), 7.47-7.63 (2H, m), 7.89 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.04-8.14 (1H, br), 8.95 (1H, s), 10.15 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 797 [M-H]^-, 799 [M+H]⁺, 821 [M+Na]⁺

<実施例６>
2−[4−(4−{6−アミノ−5−[1−(2，6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ]ピリジン−3−イル}ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イルメチレン]マロン酸 1−カルボキシ−5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)ペンチルエチル（化合物（Ｉ−６））

（5i）の化合物（396.3 mg、0.904 mmolとして計算）をテトラヒドロフラン（9.0 mL）に溶解し、クリゾチニブ（489 mg、1.08 mmol）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1：0→90：10、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチル（1 mL）およびtert-ブチルメチルエーテル（4 mL）に懸濁後、超音波照射した。不溶物をろ取後、tert-ブチルメチルエーテル（2 mL）にて洗浄し、淡黄色粉末（248.2 mg）を得た。得られた淡黄色粉末をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1：0→95：5→85：15、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチル（2 mL）に懸濁後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル（1 mL）およびｎ−ヘキサン（1 mL）に懸濁後，超音波照射し，不溶物をろ取した．得られた粉末をｎ−ヘキサン（1 mL）にて洗浄し、2−[4−(4−{6−アミノ−5−[1−(2，6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ]ピリジン−3−イル}ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イルメチレン]マロン酸 1−カルボキシ−5−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)ペンチルエチル（化合物（Ｉ−６））の淡黄色粉末（88.7 mg、収率12％）を得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 1.24-1.34 (3H, m), 1.38-1.52 (2H, m), 1.55-1.67 (2H, m), 1.82-1.93 (5H, m), 2.07-2.23 (4H, m), 3.23-3.47 (2H, m), 3.49 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.76-3.90 (2H, br), 4.19 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.40-4.52 (1H, m), 4.80-4.92 (1H, m), 6.18 (1H, q, J=6.6 Hz), 6.77 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.23 (1H, t, J=8.5 Hz), 7.41-7.49 (1H, m), 7.55 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.68-7.74 (1H, br), 7.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 799 [M-H]^-, 801 [M+H]⁺, 823 [M+Na]⁺

<実施例７>
2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エトキシ]エチル（化合物（Ｉ−７））

（7a）1−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピロール−2，5−ジオン

2−(2−アミノエトキシ)エタノール（3.84 mL、38.7 mmol）を飽和重曹水（230 mL）に溶解し、氷冷下、N−メトキシカルボニルマレイミド（6.00 g、38.7 mmol）を加え、同温にて1時間、室温にて1.5時間撹拌した。反応液をジクロロメタン8回抽出し、有機層を合わせ、乾燥(Na₂SO₄)後、減圧下溶媒を留去し、1−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]ピロール−2，5−ジオンの黄色油状物（6.84 g、収率72％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ(ppm) : 2.29 (1H, t, J=6.1 Hz), 3.57 (2H, t, J=4.4 Hz), 3.62-3.71 (4H, m), 3.75 (2H, t, J=5.4 Hz), 6.72 (2H, s).

（7b）マロン酸 tert−ブチル 2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エトキシ]エチル

（7a）の化合物（純度：81％）（6.64 g、29 mmol）にマロン酸モノ−tert−ブチル（5.19 g、32.4 mmol）のジクロロメタン（100 mL）溶液、EDC・HCl （7.76 g、40.5 mmol）およびN, N−ジメチルアミノピリジン（660 mg、5.40 mmol）を加え、室温にて15分間撹拌した。反応液に5％クエン酸水を加え、ジクロロメタンにて2回抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を合わせ、乾燥 (Na₂SO₄) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、60：40→30：70、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、マロン酸 tert−ブチル 2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エトキシ]エチルの無色油状物（5.71 g、収率60％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ(ppm) : 1.47 (9H, s), 3.31 (2H, s), 3.62-3.68 (4H, m), 3.73 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.24 (2H, t, J=4.6 Hz), 6.71 (2H, s).

（7c）2−エトキシメチレンマロン酸 tert−ブチル 2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エトキシ]エチル

（7b）の化合物（5.82 g、1.8 mmol) を無水酢酸（35 mL）に溶解し、氷冷下、オルトぎ酸トリエチル（28.9 mL、53 mmol）および塩化亜鉛（2.43 g、17.8 mmol）を加え、同温にて15分間、室温にて13.5時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥(Na₂SO₄)した。減圧下溶媒を留去し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、8：2→4：6、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、2−エトキシメチレンマロン酸 tert−ブチル 2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エトキシ]エチルの黄色油状物（1.84 g、収率27％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ(ppm) : 1.34-1.40 (3H, m), 1.47 (3.6H, s), 1.51 (5.4H, s), 3.61-3.75 (6H, m), 4.08-4.27 (3.2H, m), 4.29 (0.8H, t, J=4.9 Hz), 6.70 (2H, s), 7.48 (0.4H, s), 7.54 (0.6H, s).

（7d）2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸 tert−ブチル 2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エトキシ]エチル

（7c）の化合物（787 mg、2.05 mmol）にゲムシタビン（450 mg、1.71 mmol）のジメチルスルホキシド（1 mL）の溶液および1,4-ジオキサン（3 mL）を加え、100℃ にて17時間、室温に戻しながら48時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて3回抽出し、有機層を合わせ水にて2回、飽和食塩水にて1回順次洗浄後、乾燥(Na₂SO₄)した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1：0→93：7、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸 tert−ブチル 2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エトキシ]エチルの微黄色泡状粉末（562 mg、収率55％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ(ppm) : 1.46 (4.5H, s), 1.50 (4.5H, s), 3.53-3.58 (4H, m), 3.61-3.69 (3H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.83-3.91 (1H, m), 4.12-4.27 (3H, m), 5.29-5.37 (1H, br), 6.16 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.33 (1H, d, J=6.6 Hz), 6.59 (0.5H, d, J=7.3 Hz), 6.73 (0.5H, d, J=7.6 Hz), 6.96-7.00 (2H, m), 8.16-8.23 (1H, m), 8.55 (0.5H, d, J=10.6 Hz), 8.63 (0.5H, d, J=10.5 Hz), 10.37-10.46 (0.5H, br), 10.50-10.58 (0.5H, br).

（7e）2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エトキシ]エチル（化合物（Ｉ−７））

（7d）の化合物（562 mg、0.936 mmol）をジクロロメタン（4.8 mL）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（1.6 mL）を加え、同温にて45分間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下溶媒を留去する操作を3回行った後、得られた残渣に酢酸エチル（3 mL）を加え、不溶物をろ取し、2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エトキシ]エチル（化合物（Ｉ−７））の白色粉末（280 mg、収率55％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 3.55-3.61 (4H, m), 3.62-3.70 (3H, m), 3.76-3.84 (1H, m), 3.86-3.92 (1H, m), 4.12-4.29 (3H, m), 5.23-5.47 (1H, br), 6.17 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.33 (1H, d, J=6.1 Hz), 6.58 (0.4H, d, J=7.3 Hz), 6.73 (0.6H, d, J=7.3 Hz), 6.97 (2H, s), 8.19-8.28 (1H, m), 8.68-8.78 (1H, m), 10.40 (0.4H, d, J=12.4 Hz), 10.89 (0.6H, d, J=12.2 Hz), 12.24-13.08 (1H, br).
MS (ESI) m/z : 543 [M-H]^-, 545 [M+H]⁺, 567 [M+Na]⁺

<実施例８>
2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エタンスルフィニル]エチル（化合物（Ｉ−８））

（8a）1−[2−(2−ヒドロキシエタンスルファニル)エチル]ピロール−2，5−ジオン

無水マレイン酸（809 mg、8.25 mmol）をジエチルエーテル（25 mL）に溶解し、2−(2−アミノエチルスルファニル)エタノール（1.00 g、8.25 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をアセトニトリル（85 mL）に懸濁後、臭化亜鉛（1.86 g、8.26 mmol）および1，1，1，3，3，3−ヘキサメチルジシラザン（8.8 mL、41 mmol）を加え、1.5時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルにて希釈後、6.0 M塩酸にて酸性とし、2層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、7：3→0：1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、1−[2−(2−ヒドロキシエチルスルファニル)エチル]ピロール−2，5−ジオンの無色油状物（425 mg、収率26％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ(ppm) : 2.56 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.69 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.51 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.55-3.62 (2H, m), 4.26 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.05 (2H, s).

（8b）マロン酸 tert−ブチル 2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エタンスルファニル]エチル

（8a）の化合物（17.2 g、60.9 mmol）をジクロロメタン（180 mL）に溶解し、マロン酸モノ−tert−ブチル（10.7 g、66.8 mmol）、EDC・HCl（15.2 g、79.3 mmol）を加え、室温にて20分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて2回抽出し、有機層を合わせ、乾燥 (Na₂SO₄)後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、80：20→55：45、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、マロン酸 tert−ブチル 2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エチルスルファニル]エチルの淡黄色油状物（16.5 g、収率79％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ(ppm) : 1.47 (9H, s), 2.76-2.83 (4H, m), 3.32 (2H, s), 3.74 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.29 (2H, t, J=6.8 Hz), 6.72 (2H, s).

（8c）2−エトキシメチレンマロン酸 tert−ブチル 2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エタンスルファニル]エチル

（8b）の化合物（1.36 g、3.96 mmol）を無水酢酸（8.0 mL）に溶解し、オルトぎ酸トリエチル（2.0 mL、12 mmol）および塩化亜鉛（81 mg、0.79 mmol）を加え、100℃にて2時間撹拌した。反応液に塩化亜鉛（81 mg,、0.79 mmol）を追加し、さらに100℃ にて0.5時間撹拌した。反応液に水を加えトルエンにて2回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na₂SO₄) し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をアセトニトリル（12 mL）に溶解し、氷冷下塩化マグネシウム（565 mg、5.94 mmol）およびトリエチルアミン（0.83 mL、6.0 mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した。反応液に10％クエン酸水を加え、酢酸エチルにて2回抽出後,、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、乾燥 (Na₂SO₄) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、8：2→5：5、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、2−エトキシメチレンマロン酸 tert−ブチル 2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エチルスルファニル]エチルの無色油状物（945 mg、収率60％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ(ppm) : 1.37 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48 (4.5H, s), 1.51 (4.5H, s), 2.76-2.85 (4H, m), 3.70-3.76 (2H, m), 4.10-4.21 (2H, m), 4.27-4.37 (2H, m), 6.71 (2H, s), 7.50 (0.5H, s), 7.54 (0.5H, s).

（8d）2−エトキシメチレンマロン酸 tert−ブチル 2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エチルスルフィニル]エチル

（8c）の化合物（50 mg、0.13 mmol）をジクロロメタン（0.2 mL）に溶解し、氷冷下、m-CPBA （純度：74.6％）（29 mg、0.13 mmol）を加え、同温にて0.5時間撹拌した。反応液を乾燥 (Na₂SO₄) し、減圧下溶媒を留去した。
（8c）の化合物（570 mg、1.43 mmol）を用いて同様の操作を行い、先に得られた残渣と合わせカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、1：1→0：1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、2−エトキシメチレンマロン酸 tert−ブチル 2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エチルスルフィニル]エチルの無色油状物（585 mg、収率90％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ(ppm) : 1.38 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.42-1.55 (9H, m), 2.97-3.19 (4H, m), 3.93-4.25 (4H, m), 4.46-4.59 (1H, m), 4.62-4.72 (1H, m), 6.74 (2H, s), 7.53 (0.5H, s), 7.59 (0.5H, s).

（8e）2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸 tert−ブチル 2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エタンスルフィニル]エチル

（8d）の化合物（200 mg、0.481 mmol）を1,4-ジオキサン（0.50 mL）およびジメチルスルホキシド（0.20 mL）に溶解し、ゲムシタビン（190 mg、0.722 mmol）を加え、80℃ にて11時間、室温にて31時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて3回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na₂SO₄) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1：0→9：1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸 tert−ブチル 2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エタンスルフィニル]エチルの白色泡状粉末（258 mg、収率85％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ(ppm) : 1.41-1.56 (9H, m), 2.91-3.31 (4H, m), 3.60-3.71 (1H, m), 3.75-3.95 (4H, m), 4.12-4.26 (1H, m), 4.35-4.65 (2H, m), 5.28-5.40 (1H, br), 6.12-6.20 (1H, m), 6.29-6.36 (1H, br), 6.60-6.67 (0.6H, d, J=7.3 Hz), 6.72-6.77 (0.4H, d, J=7.1 Hz), 7.01-7.09 (2H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 8.60-8.71 (1H, m), 10.44 (0.6H, d, J=12.4 Hz), 10.59 (0.4H, d, J=12.4 Hz).

（8f）2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エタンスルフィニル]エチル（化合物（Ｉ−８））

（8e）の化合物（100 mg、0.158 mmol）をジクロロメタン（1.0 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温にて15分間撹拌した。反応液にトルエン（5 mL）を加えて減圧下濃縮する操作を2回繰り返し、得られた残渣に酢酸エチル（5 mL）を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に酢酸エチル（3 mL）を加え、不溶物をろ取し、 2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エタンスルフィニル]エチル（化合物（Ｉ−８））の白色粉末（67 mg、収率75％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 2.91-3.28 (5H, m), 3.62-3.70 (1H, m), 3.76-3.94 (4H, m), 4.12-4.26 (1H, m), 4.43-4.76 (2H, m), 6.12-6.43 (2H, m), 6.62-6.68 (0.5H, m), 6.70-6.75 (0.5H, m), 7.00-7.08 (2H, m), 8.17-8.27 (1H, m), 8.72-8.86 (1H, m), 10.46 (0.5H, d, J=12.7 Hz), 10.86 (0.5H, d, J=12.7 Hz).
MS (ESI) m/z : 575 [M-H]^-, 577 [M+H]⁺, 599 [M+Na]⁺

<実施例９>
2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エタンスルホニル]エチル（化合物（Ｉ−９））

（9a）マロン酸 tert−ブチル 2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エタンスルホニル]エチル

（8b）の化合物（3.00 g、8.74 mmol）をジクロロメタン（60 mL）に溶解し、m-CPBA (純度：75％)（6.07 g、26 mmol）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、乾燥 (Na₂SO₄) 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、6：4→5：5、クロロホルム：メタノール、1：0→9：1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、マロン酸 tert−ブチル 2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エタンスルホニル]エチルの無色油状物（3.09 g、収率94％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ(ppm) : 1.46 (9H, s), 3.37 (2H, s), 3.38-3.43 (4H, m), 4.04 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.58 (2H, t, J=5.6 Hz), 6.75 (2H, s).

（9b）2−エトキシメチレンマロン酸 tert−ブチル 2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エタンスルホニル]エチル

（9a）の化合物（2.99 g、7.96 mmol）を無水酢酸（30 mL）に溶解し、氷冷下、オルトぎ酸トリエチル（3.98 mL、26.9 mmol）および塩化亜鉛（217 mg、1.59 mmol）を加え、80℃ にて1.5時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、乾燥 (Na₂SO₄) した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣にトルエンを加え、減圧下溶媒を留去し、黄色油状物（3.79 g）を得た。
得られた油状物（3.79 g、7.96 mmolとして計算）をアセトニトリル（40 mL）に溶解し、氷冷下、塩化マグネシウム（1.14 g、12.0 mmol）およびトリエチルアミン（1.66 mL、12.0 mmol）を加え、同温にて15分間撹拌した。反応液に10％クエン酸水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na₂SO₄) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、6：4→3：7、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、2−エトキシメチレンマロン酸 tert−ブチル 2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エタンスルホニル]エチルの微黄色油状物（2.20 g、収率64％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ(ppm) : 1.36-1.43 (3H, m), 1.46-1.49 (9H, m), 3.39-3.50 (4H, m), 4.03 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.21 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.56-4.62 (2H, m), 6.73 (2H, s), 7.56 (0.4H, s), 7.68 (0.6H, s).

（9c）2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸 tert−ブチル 2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エタンスルホニル]エチル

（9b）の化合物（410 mg、0.950 mmol）およびゲムシタビン（250 mg、0.950 mmol）をジメチルスルホキシド（0.5 mL）に溶解し、1,4-ジオキサン（1.8 mL）を加え、100℃ にて14時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせ水にて2回、飽和食塩水にて1回順次洗浄後、乾燥 (Na₂SO₄) した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1：0→93：7、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸 tert−ブチル 2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エタンスルホニル]エチルの白色粉末（319 mg、収率52％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 1.45 (5.4H, m), 1.51 (3.6H, m), 3.49 (0.8H, t, J=6.8 Hz), 3.55 (1.2H, t, J=6.8 Hz), 3.61-3.71 (3H, m), 3.78-3.84 (1H, m), 3.84-3.93 (3H, m), 4.14-4.25 (1H, m), 4.51 (0.8H, t, J=5.7 Hz), 4.54 (1.2H, t, J=5.3 Hz), 5.31-5.37 (1H, m), 6.12-6.20 (1H, m), 6.33 (1H, d, J=6.6 Hz), 6.58 (0.6H, d, J=7.6 Hz), 6.74 (0.4H, d, J=7.6 Hz), 6.99 (0.8H, s), 7.05 (1.2H, s), 8.19-8.24 (1H, m), 8.63-8.72 (1H, m), 10.33 (0.6H, d, J=12.4 Hz), 10.62 (0.4H, d, J=12.2 Hz).

（9d）2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エタンスルホニル]エチル（化合物（Ｉ−９））

（9c）の化合物（289 mg、0.446 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、同温にて35分間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下溶媒を留去する操作を3回行った後、得られた残渣に酢酸エチル（5 mL）を加え、不溶物をろ取し、白色粉末（126 mg）を得た。得られた粉末に再度、酢酸エチル（2 mL）を加え、不溶物をろ取し、2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル) エタンスルホニル]エチル（化合物（Ｉ−９））の白色粉末（93 mg、収率35％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 3.50 (0.8H, t, J=6.6 Hz), 3.57 (1.2H, t, J=6.5 Hz), 3.61-3.72 (3H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 3.83-3.92 (3H, m), 4.12-4.26 (1H, m), 4.49 (0.8H, t, J=5.4 Hz), 4.55 (1.2H, t, J=5.1 Hz), 5.30-5.37 (1H, m), 6.11-6.19 (1H, m), 6.33 (1H, d, J=6.4 Hz), 6.60 (0.6H, d, J=7.6 Hz), 6.73 (0.4H, d, J=7.3 Hz), 6.99 (0.8H, s), 7.04 (1.2H, s), 8.24 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.76-8.86 (1H, m), 10.35 (0.6H, d, J=12.7 Hz), 10.87 (0.4H, d, J=12.2 Hz), 12.43-13.15 (1H, br).
MS (ESI) m/z : 591 [M-H]^-, 593 [M+H]⁺, 615 [M+Na]⁺

<実施例１０>
2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エタンスルファニル]エチル（化合物（Ｉ−１０））

（10a）2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸 tert−ブチル 2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エタンスルファニル]エチル

ゲムシタビン（297 mg、1.13 mmol）を1,4-ジオキサン（0.50 mL）およびジメチルスルホキシド（0.20 mL）に溶解し、（8c）の化合物（300 mg、0.751 mmol）を加え、80℃ にて8時間、室温にて14時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 (Na₂SO₄) し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、1：1→0：1、V/V）にて精製した。目的分画の溶媒を減圧下留去し、2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸 tert−ブチル 2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル)エタンスルファニル]エチルの白色泡状粉末（291 mg、収率63％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ(ppm) : 1.49-1.57 (9H, m), 2.68-2.92 (5H, m), 3.34-3.41 (1H, m), 3.72-3.80 (2H, m), 3.91-4.09 (3H, m), 4.29-4.35 (1H, m), 4.38-4.44 (1H, m), 4.45-4.61 (1H, br), 5.99-6.08 (1H, m), 6.22-6.32 (1H, m), 6.71 (2H, s), 7.96-8.03 (1H, m), 8.76-8.89 (1H, m), 10.66 (0.5H, d, J=12.0 Hz), 10.94 (0.5H, d, J=12.0 Hz).

（10b）2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル) エタンスルファニル]エチル（化合物（Ｉ−１０））

（10a）の化合物（100 mg、0.162 mmol）をジクロロメタン（1.0 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温にて20分間撹拌した。反応液にトルエン（5 mL）を加えて減圧下濃縮する操作を3回繰り返し、得られた残渣に酢酸エチル（5 mL）を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に酢酸エチル（3 mL）を加え、不溶物をろ取し、 2−({1−[(2R，4R, 5R)−3，3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−2−イル]−2−オキソ−1，2−ジヒドロキシピリミジン−4−イルアミノ}メチレン)マロン酸モノ2−[2−(2，5−ジオキソ−2，5−ジヒドロピロール−1−イル) エタンスルファニル]エチル（化合物（Ｉ−１０））の白色粉末（48 mg、収率53％）を得た。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 2.74-2.98 (4H, m), 3.62-3.75 (2H, m), 3.76-3.86 (1H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 4.23-4.48 (3H, m), 6.17-6.30 (1H, m), 6.31-6.42 (1H, m), 6.78 (2H, s), 8.25-8.37 (1H, m), 8.87-9.14 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 559 [M-H]^-, 561 [M+H]⁺, 583 [M+Na]⁺

以下の表１−１〜表１−９に示す実施例１１〜４１の化合物（以下、化合物（Ｉ−１１）〜化合物（Ｉ−４１）という。）は、実施例１〜１０に準じて合成した。

試験例１
アルブミンコンジュゲート体の活性薬物への復元性
5.0%ヒト血漿アルブミン（HSA）生理食塩水溶液 (pH7.4)を予め37℃ で 10 分保温し、実施例化合物の溶液を加え（終濃度 100 μM）、同温にて結合反応を開始した。添加 10 分後に、氷浴中で急冷し、実施例化合物の HSA コンジュゲート溶液を得た。
各実施例化合物の HSA コンジュゲート溶液に、0.5 M 酢酸緩衝液を添加し、反応液の pH を 5.5 とした後、37℃ で保温し、反応を開始した。反応開始6 時間後に 0.1 M リン酸緩衝液を加えて混合し、pH 7.4 とし、サンプル液とした。
サンプル液の各実施例化合物由来の活性薬物の濃度をLC/MS/MS (QTRAP6500) で測定し、活性薬物の生成率を算出した。
脂肪族第１級アミノ基を有する活性薬物の誘導体である化合物（Ｉ−１）および化合物（Ｉ−１８）、脂肪族第２級アミノ基を有する活性薬物の誘導体である化合物（Ｉ−５）、化合物（Ｉ−６）、化合物（Ｉ−１９）、化合物（Ｉ−２０）、化合物（Ｉ−３０）、化合物（Ｉ−３１）および化合物（Ｉ−４１）、芳香族第１級アミノ基を有する活性薬物の誘導体である化合物（Ｉ−３）、化合物（Ｉ−７）〜化合物（Ｉ−１０）、化合物（Ｉ−１２）〜化合物（Ｉ−１４）、化合物（Ｉ−１６）、化合物（Ｉ−２１）、化合物（Ｉ−２４）、化合物（Ｉ−２５）、化合物（Ｉ−２８）、化合物（Ｉ−２９）、化合物（Ｉ−３２）および化合物（Ｉ−３５）〜化合物（Ｉ−３７）、芳香族第２級アミノ基を有する活性薬物の誘導体である化合物（Ｉ−１７）を結合させたHAS結合サンプルのpH 5.5、37℃、6 時間保温により、結合した各実施例化合物の５０〜８８％が活性薬物に復元した。

試験例２
γ-グロブリンコンジュゲート体の生成と復元性
10mg/mL のヒト由来γ-グロブリンリン酸緩衝溶液（pH7.4）に、Tris(2-carboxyethyl)phosphine Hydrochloride（終濃度150μM）を加え、20℃で90分インキュベートし、γ-グロブリンのジスルフィド結合を還元した。ジメチルアセトアミドを加え、芳香族第１級アミノ基を有する活性薬物の誘導体である化合物（Ｉ−３）を、グロブリンの10倍モル当量加え、20℃で60分インキュベートし、N-アセチルシステイン水溶液を加えた。
次いで、限外濾過フィルターユニットAmicon Ultra（50K）で、4℃、15,000 rpm、30分遠心分離後、約220μMの化合物（Ｉ−３）を含有するγ-グロブリンコンジュゲート溶液を得た。
γ-グロブリンコンジュゲート溶液に0.5M 酢酸緩衝液を添加し、反応液のpHを5.5 とした後、37℃で保温し、反応を開始した。反応開始後、48時間後に、0.1M リン酸緩衝液を加え、pH7.4とし、活性薬物濃度をLC/MS/MS (QTRAP6500) で測定し、活性薬物の生成率を算出した。
化合物（Ｉ−３）のγ-グロブリンコンジュゲート体サンプルの、pH5.5、37℃、48時間保温により、結合した化合物（Ｉ−３）の８９％が活性薬物に復元した。

試験例３
マウス静脈内投与後の血中濃度
雄性 ICR マウス（1群3匹）に実施例化合物の調製投与液（実施例化合物の活性薬物10mg相当/5mL/kg）を尾静脈内投与し、0.25、1、8、24 および 48 時間後に深麻酔下に心臓採血し、4℃、3,000 rpm で 10 分間遠心分離し、血漿を採取した。得られた血漿50μLに1N 塩酸20μLおよびアセトニトリル130μLを加え、80℃で1時間インキュベートし、4℃、15,000 rpm で 5 分間遠心分離した。
得られた血漿中の実施例化合物の濃度をLC/MS/MS (QTRAP6500)を用いて測定した。また、上記血漿処理上清中の活性薬物の濃度を LC/MS/MS (QTRAP6500) で測定した。
芳香族第１級アミノ基を有する活性薬物の誘導体である化合物（Ｉ−３）、脂肪族第１級アミノ基を有する活性薬物の誘導体である化合物（Ｉ−４）、脂肪族第２級アミノ基を有する活性薬物の誘導体である化合物（Ｉ−５）および化合物（Ｉ−６）、ならびに芳香族第２級アミノ基を有する活性薬物の誘導体である化合物（Ｉ−１７）の投与0.25時間後の実施例化合物の血漿中濃度はそれぞれ、174、45、89、35および35μM を示し、その後、48時間以上にわたり、緩やかに消失した。

本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、抗癌剤、癌転移および／または癌再発の予防・治療剤として有用である。また、本発明化合物を含有する医薬は、優れた抗癌作用を有し、且つ副作用が少ないことから、安全性の高い癌治療剤、癌転移および／または癌再発の予防・治療剤となり得る。

Claims

一般式（Ｉ）：
（Ｉ）
［式中、
Ｒ^１は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ａは、スペーサーを表し、
Ｂは、タンパク質と結合可能な基を表し、
Ｅは、酸素原子または単結合を表し、

で表される基は、アミノ基を有する活性薬物の残基であって、式中のＮは、該アミノ基の窒素原子を表し、該アミノ基は、第１級アミノ基、第２級アミノ基または環状アミノ基を表す。］で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
アミノ基を有する活性薬物が、抗癌剤である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｒ^１が、水素原子、あるいはカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいアルキル基であり、
Ａが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ−、−ＮＲ−（Ｒは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す。）、フェニレン基、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より選択される１以上の基を内部又は末端にそれぞれ有していてもよく、且つそれぞれ置換されていてもよい、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基；置換されていてもよいアリーレン基；置換されていてもよいシクロアルキレン基；あるいは置換されていてもよいアリーレンジカルボニル基であり、ならびに
Ｂが、それぞれ置換されていてもよい、マレイミジル基、ハロアセトアミノ基、ハロアセトキシ基、ピリジルジチオ基、Ｎ−スクシンイミジルオキシカルボニル基またはイソチオシアナト基である、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ａが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ−（Ｒは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す。）およびフェニレン基からなる群より選択される１以上の基を内部又は末端にそれぞれ有していてもよく、且つカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ_１−２０アルキレン基、Ｃ_２−２０アルケニレン基またはＣ_２−２０アルキニレン基；あるいはカルボキシ基、スルホ基、ホスホ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキレン基であり、ならびに
Ｂが、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基でそれぞれ置換されていてもよい、マレイミジル基またはＮ−スクシンイミジルオキシカルボニル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ａが、１以上の−Ｏ−を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよい、Ｃ_１−１０アルキレン基であり、および
Ｂが、ハロゲン原子で置換されていてもよいマレイミジル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｒ^１が、水素原子、またはカルボキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
アミノ基を有する活性薬物が、ゲムシタビン、５’−デオキシ−５−フルオロシチジン、アムルビシン、パルボシクリブ、ツシジノスタット、クリゾチニブまたはイマチニブである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｒ^１が、水素原子であり、
Ａが、１以上の−Ｏ−を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基で置換されていてもよい、Ｃ_１−６アルキレン基であり、
Ｂが、マレイミジル基であり、
Ｅが、酸素原子であり、および
で表される基が、ゲムシタビンの残基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
Ｒ^１が、水素原子であり、
Ａが、１以上の−Ｏ−を内部に有していてもよく、且つカルボキシ基で置換されていてもよい、Ｃ_１−６アルキレン基であり、
Ｂが、マレイミジル基であり、
Ｅが、酸素原子であり、および
で表される基が、アムルビシンの残基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
アルブミン、グロブリン、トランスフェリンまたはスルファニル基を有するタンパクまたは高分子に、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を結合させたタンパクまたは高分子コンジュゲート。
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはコンジュゲートを有効成分として含有する医薬組成物。
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはコンジュゲートを有効成分として含有する抗癌剤。
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはコンジュゲートを有効成分として含有する癌、癌転移および／または癌再発の予防または治療剤。