JP2021003114A - 血漿カリクレイン系バイオマーカーを決定するためのアッセイ - Google Patents
血漿カリクレイン系バイオマーカーを決定するためのアッセイ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021003114A JP2021003114A JP2020144118A JP2020144118A JP2021003114A JP 2021003114 A JP2021003114 A JP 2021003114A JP 2020144118 A JP2020144118 A JP 2020144118A JP 2020144118 A JP2020144118 A JP 2020144118A JP 2021003114 A JP2021003114 A JP 2021003114A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pkal
- subject
- plasma
- hmwk
- inhibitor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 title claims abstract description 104
- 102000003827 Plasma Kallikrein Human genes 0.000 title claims abstract description 78
- 238000003556 assay Methods 0.000 title abstract description 87
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 139
- 108010000487 High-Molecular-Weight Kininogen Proteins 0.000 claims abstract description 112
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 108
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 85
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 82
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 70
- 238000000678 plasma activation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 102000002261 High-Molecular-Weight Kininogen Human genes 0.000 claims abstract 13
- 206010019860 Hereditary angioedema Diseases 0.000 claims description 105
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 72
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 67
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 59
- 238000001262 western blot Methods 0.000 claims description 50
- 102000010631 Kininogens Human genes 0.000 claims description 45
- 108010077861 Kininogens Proteins 0.000 claims description 45
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 claims description 37
- 108010011867 ecallantide Proteins 0.000 claims description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 23
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 21
- VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N kalbitor Chemical group C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]3CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=4NC=NC=4)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC3=O)CSSC2)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)[C@@H](C)CC)[C@H](C)O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N 0.000 claims description 19
- -1 DX-2930 Proteins 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 73
- 238000001994 activation Methods 0.000 abstract description 66
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 66
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 129
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 110
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 76
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 72
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 69
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 54
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 48
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 46
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 45
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 45
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 45
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 42
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 41
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 39
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 39
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 37
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 30
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 28
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 28
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 27
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 27
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 26
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 26
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 25
- 108700040183 Complement C1 Inhibitor Proteins 0.000 description 24
- 102000055157 Complement C1 Inhibitor Human genes 0.000 description 24
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 24
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 24
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 24
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 22
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 101000975003 Homo sapiens Kallistatin Proteins 0.000 description 20
- 101001077723 Homo sapiens Serine protease inhibitor Kazal-type 6 Proteins 0.000 description 20
- 229940122920 Kallikrein inhibitor Drugs 0.000 description 20
- 102100023012 Kallistatin Human genes 0.000 description 20
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 20
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 20
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 20
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 18
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 17
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 16
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 16
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 13
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 12
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 12
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 12
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 12
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- 102100033312 Alpha-2-macroglobulin Human genes 0.000 description 11
- 101000984722 Bos taurus Pancreatic trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 11
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 11
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 11
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 11
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 11
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 10
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 10
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 10
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 9
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 9
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 241000894007 species Species 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- 229940123765 Bradykinin B2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 8
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 8
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 8
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 8
- 229940127379 Kallikrein Inhibitors Drugs 0.000 description 8
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 8
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003359 bradykinin B2 receptor antagonist Substances 0.000 description 8
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 8
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 8
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 7
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 7
- 102100027637 Plasma protease C1 inhibitor Human genes 0.000 description 7
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 7
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108010059382 Zea mays trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 5
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 5
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 5
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 5
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 5
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 4
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 101710085045 B2 bradykinin receptor Proteins 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037823 Cerebral ischemia/reperfusion injury Diseases 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 4
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 4
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 4
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 4
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 4
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 4
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 4
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 4
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 4
- 101710111227 Kininogen-1 Proteins 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 4
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000020307 Spinal disease Diseases 0.000 description 4
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 4
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 4
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 4
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 4
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 4
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 229940124788 therapeutic inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 4
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 4
- HKMZRZUEADSZDQ-DZJWSCHMSA-N (2s)-2-[[(2s,3as,7as)-1-[(3r)-2-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s,4r)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]-4-hydroxypyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]-3- Chemical compound CC(O)=O.NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2SC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@H](CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H]3CCCC[C@@H]32)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C[C@@H](O)C1 HKMZRZUEADSZDQ-DZJWSCHMSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 101150072419 F12 gene Proteins 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010055171 Hypertensive nephropathy Diseases 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- 108010058188 Low-Molecular-Weight Kininogen Proteins 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 3
- 229940050762 firazyr Drugs 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 3
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 2
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- 101001091365 Homo sapiens Plasma kallikrein Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 101000836058 Mus musculus Serine protease inhibitor A3C Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 101000836071 Rattus norvegicus Serine protease inhibitor A3K Proteins 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 208000020560 abdominal swelling Diseases 0.000 description 2
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000288 anti-kallikrein effect Effects 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000004023 fresh frozen plasma Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 229940018902 kalbitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- OVBICQMTCPFEBS-SATRDZAXSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-[bi Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OVBICQMTCPFEBS-SATRDZAXSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000090 Abdominal rigidity Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- WQVFQXXBNHHPLX-ZKWXMUAHSA-N Ala-Ala-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O WQVFQXXBNHHPLX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- HUUOZYZWNCXTFK-INTQDDNPSA-N Ala-His-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N HUUOZYZWNCXTFK-INTQDDNPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- BGDILZXXDJCKPF-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Cys Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BGDILZXXDJCKPF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DPLFNLDACGGBAK-KKUMJFAQSA-N Arg-Phe-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N DPLFNLDACGGBAK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LOVIQNMIPQVIGT-BVSLBCMMSA-N Arg-Trp-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LOVIQNMIPQVIGT-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N Asn-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AYKKKGFJXIDYLX-ACZMJKKPSA-N Asn-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AYKKKGFJXIDYLX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- FANQWNCPNFEPGZ-WHFBIAKZSA-N Asp-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O FANQWNCPNFEPGZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- POTCZYQVVNXUIG-BQBZGAKWSA-N Asp-Gly-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O POTCZYQVVNXUIG-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 201000007120 C1 inhibitor deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- ZOLXQKZHYOHHMD-DLOVCJGASA-N Cys-Ala-Phe Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ZOLXQKZHYOHHMD-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UXUSHQYYQCZWET-WDSKDSINSA-N Cys-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O UXUSHQYYQCZWET-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- YWEHYKGJWHPGPY-XGEHTFHBSA-N Cys-Thr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O YWEHYKGJWHPGPY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- IPHGBVYWRKCGKG-FXQIFTODSA-N Gln-Cys-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IPHGBVYWRKCGKG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HUWSBFYAGXCXKC-CIUDSAMLSA-N Glu-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O HUWSBFYAGXCXKC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ISXJHXGYMJKXOI-GUBZILKMSA-N Glu-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O ISXJHXGYMJKXOI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NUSWUSKZRCGFEX-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Cys Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NUSWUSKZRCGFEX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YLJHCWNDBKKOEB-IHRRRGAJSA-N Glu-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O YLJHCWNDBKKOEB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JZJGEKDPWVJOLD-QEWYBTABSA-N Glu-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JZJGEKDPWVJOLD-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WJZLEENECIOOSA-WDSKDSINSA-N Gly-Asn-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O WJZLEENECIOOSA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CEXINUGNTZFNRY-BYPYZUCNSA-N Gly-Cys-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC([O-])=O CEXINUGNTZFNRY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- IAYPZSHNZQHQNO-KKUMJFAQSA-N His-Ser-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N IAYPZSHNZQHQNO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 101000889990 Homo sapiens Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 101001081555 Homo sapiens Plasma protease C1 inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010073257 Idiopathic angioedema Diseases 0.000 description 1
- VEPIBPGLTLPBDW-URLPEUOOSA-N Ile-Phe-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N VEPIBPGLTLPBDW-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 101710176219 Kallikrein-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038297 Kallikrein-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000201 Kininogen-1 heavy chain Proteins 0.000 description 1
- 102400000965 Kininogen-1 heavy chain Human genes 0.000 description 1
- 101800000979 Kininogen-1 light chain Proteins 0.000 description 1
- 102400000969 Kininogen-1 light chain Human genes 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KJIXWRWPOCKYLD-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N KJIXWRWPOCKYLD-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- TYEJPFJNAHIKRT-DCAQKATOSA-N Lys-Met-Cys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N TYEJPFJNAHIKRT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 102100033320 Lysosomal Pro-X carboxypeptidase Human genes 0.000 description 1
- BKIFWLQFOOKUCA-DCAQKATOSA-N Met-His-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N BKIFWLQFOOKUCA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010088535 Pep-1 peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- KIEPQOIQHFKQLK-PCBIJLKTSA-N Phe-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KIEPQOIQHFKQLK-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- UEHNWRNADDPYNK-DLOVCJGASA-N Phe-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N UEHNWRNADDPYNK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- DNAXXTQSTKOHFO-QEJZJMRPSA-N Phe-Lys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 DNAXXTQSTKOHFO-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- OWSLLRKCHLTUND-BZSNNMDCSA-N Phe-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OWSLLRKCHLTUND-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- LTAWNJXSRUCFAN-UNQGMJICSA-N Phe-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LTAWNJXSRUCFAN-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 108010015078 Pregnancy-Associated alpha 2-Macroglobulins Proteins 0.000 description 1
- NUZHSNLQJDYSRW-BZSNNMDCSA-N Pro-Arg-Trp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O NUZHSNLQJDYSRW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- AIZVVCMAFRREQS-GUBZILKMSA-N Pro-Cys-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AIZVVCMAFRREQS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 206010037884 Rash pruritic Diseases 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101150097162 SERPING1 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 241001274197 Scatophagus argus Species 0.000 description 1
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N Ser-Tyr-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N Thr-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N Tyr-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940075791 berinert Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000001314 canonical amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229940088949 cinryze Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 1
- 108700005721 conestat alfa Proteins 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 102000021053 glycine binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091011207 glycine binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010084264 glycyl-glycyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000045903 human LPA Human genes 0.000 description 1
- 102000044507 human SERPING1 Human genes 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940039088 kininogenase Drugs 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000000504 luminescence detection Methods 0.000 description 1
- 108010057284 lysosomal Pro-X carboxypeptidase Proteins 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 210000004967 non-hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 108010016054 tissue-factor-pathway inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000055046 tissue-factor-pathway inhibitor 2 Human genes 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
- C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/755—Factors VIII, e.g. factor VIII C (AHF), factor VIII Ag (VWF)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/36—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against blood coagulation factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/56—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving blood clotting factors, e.g. involving thrombin, thromboplastin, fibrinogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21034—Plasma kallikrein (3.4.21.34)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21038—Coagulation factor XIIa (3.4.21.38)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
- G01N2333/4701—Details
- G01N2333/4713—Plasma globulins, lactoglobulin
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/914—Hydrolases (3)
- G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- G01N2333/95—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99)
- G01N2333/964—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue
- G01N2333/96402—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from non-mammals
- G01N2333/96405—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from non-mammals in general
- G01N2333/96408—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from non-mammals in general with EC number
- G01N2333/96411—Serine endopeptidases (3.4.21)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/914—Hydrolases (3)
- G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- G01N2333/95—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99)
- G01N2333/964—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue
- G01N2333/96425—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals
- G01N2333/96427—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general
- G01N2333/9643—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general with EC number
- G01N2333/96433—Serine endopeptidases (3.4.21)
- G01N2333/96441—Serine endopeptidases (3.4.21) with definite EC number
- G01N2333/96455—Kallikrein (3.4.21.34; 3.4.21.35)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/914—Hydrolases (3)
- G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- G01N2333/95—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99)
- G01N2333/964—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue
- G01N2333/96425—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals
- G01N2333/96427—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general
- G01N2333/9643—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general with EC number
- G01N2333/96433—Serine endopeptidases (3.4.21)
- G01N2333/96441—Serine endopeptidases (3.4.21) with definite EC number
- G01N2333/96458—Factor XII (3.4.21.38)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/02—Screening involving studying the effect of compounds C on the interaction between interacting molecules A and B (e.g. A = enzyme and B = substrate for A, or A = receptor and B = ligand for the receptor)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/20—Screening for compounds of potential therapeutic value cell-free systems
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/22—Haematology
- G01N2800/224—Haemostasis or coagulation
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
Abstract
Description
本願は、2013年10月21日に出願された米国仮特許出願第61/893,505号の出願日の優先権、および2014年2月14日に出願された米国仮特許出願第61/939,837号の出願日の優先権を主張するものであり、その全体が本明細書における参照により本明細書に組み込まれる。
血漿カリクレイン(pKal)は、循環系における主要なブラジキニン産生酵素である。pKalの活性化は、遺伝性血管浮腫(HAE)に関連する疾患病理に関係している接触系を介して起きる。ブラジキニンは、疼痛、炎症、浮腫および血管新生の重要な媒介因子である。
血漿カリクレイン(PKal)は、接触系のセリンプロテアーゼ構成要素であり、かつ循環系における主要なブラジキニン産生酵素である。接触系は、異物もしくは負に帯電した表面への曝露の際の第XIIa因子によって、またはプロリルカルボキシペプチダーゼにより内皮細胞表面上で活性化される(Sainz I.M.ら、Thromb Haemost 98、77〜83、2007)。血漿カリクレインの活性化は、第XII因子のそのフィードバック活性化を介して内因性の凝固を増幅し、そして炎症促進性のノナペプチドであるブラジキニンの産生を介して炎症を増強する。循環中の主要なキニノゲナーゼとして、血漿カリクレインは、脈管系におけるブラジキニンの産生に大きな役割を果たす。血漿カリクレインの主要な天然の阻害剤である、C1−阻害因子タンパク質の遺伝的欠損は、遺伝性血管浮腫(HAE)をもたらす。HAEに罹患した患者は、多くの場合、未知のトリガーによって引き起こされる痛みを伴う浮腫の急性発作に苦しめられる(Zuraw B.L.ら、N Engl J Med 359、1027〜1036、2008)。動物モデルにおける薬剤の使用もしくは遺伝的研究を通じて、血漿カリクレイン−キニン系(血漿KKS)は、さまざまな疾患に関与している。
便宜のため、本開示のさらなる説明の前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲において使用される特定の用語をここで定義する。他の用語は、明細書に現れるときに定義する。
[結合している]=N [遊離]/((1/Ka)+[遊離])
で表される関係を有し、ここで(N)は、標的分子当たりの結合部位の数である。
血漿カリクレインは、大部分がその基質である高分子量キニノーゲン(HMWK)に結合している、プレカリクレインと呼ばれる不活性の酵素前駆体として循環する。刺激に応答して、第XII因子は活性化して第XIIa因子となる。第XIIa因子は、プレカリクレインを切断して、活性血漿カリクレインを形成する(図1)。循環中のプレカリクレインのおよそ75〜90%が、HMWKのドメイン6との非活性部位相互作用を通じてHMWKに結合する。遊離のおよびHMWKに結合した活性pKalは切断型HMWKおよびブラジキニンを産生する。血漿カリクレイン活性化のバイオマーカーを表2に示す。バイオマーカーの適合性は、HAEの急性発作の存在および非存在におけるその濃度を追跡することによって実証できる。これらのバイオマーカーの濃度はまた、ブラジキニン媒介浮腫の発作時もしくはpKal活性に媒介される他の疾患の際に変動し得る。
本明細書に開示されるバイオマーカーの濃度(例えば量)、もしくは本明細書に開示されるバイオマーカーの濃度の変化は、本明細書に記載されるアッセイおよび/もしくは当技術分野に公知のアッセイを用いて評価することができる。バイオマーカーの濃度を評価するのに利用できるアッセイには、例えばイムノアッセイ、例えばウェスタンブロット、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)(例えばサンドイッチELISA)、ラジオイムノアッセイ、電気化学発光に基づく検出アッセイおよび関連する技術が挙げられる。質量分析に基づくアプローチを使用することもできる。発色基質に依存するアッセイもまた利用できる。
プレカリクレインの濃度は、プレカリクレインに関する既存のアッセイ、例えばイムノアッセイ、例えばプレカリクレインELISAを用いて評価できる。例えば、プレカリクレインELISAキットは、antibodiesonline.comより市販されている(カタログ番号ABIN858073)。プレカリクレインに結合する抗体は当技術分野において公知であり、例えばイムノアッセイにおいて、プレカリクレインの検出のために利用できる。例えば、マウスモノクローナル抗ヒトプレカリクレイン抗体が作製されている。例えばVeloso,D.ら、Blood、1987、70(4):1053〜1062を参照できる。ヒツジ抗ヒトプレカリクレイン抗体は、GenWay Biotech,Inc.(GenWayID:GWB−58AC79)より市販されている。
活性血漿カリクレイン(活性化pKal)は、例えばイムノアッセイを用いて検出できる。イムノアッセイは、例えばDX−2930もしくはDX−2922のような、活性血漿カリクレインにのみ結合する抗体を使用することができる。一実施態様において、アッセイは、活性pKalと、捕捉試薬、例えばカリクレイン阻害剤、例えばDX−88と配列が類似であるポリペプチド、例えばDX−88と1個、2個もしくは5個未満のアミノ酸残基が異なるポリペプチド、例えばEPIKAL−2との結合に依存する。
血漿カリクレインα2マクログロブリン複合体(α2M−pKal複合体)は、例えばイムノアッセイを用いて検出できる。例えば、サンドイッチに基づくELISAアッセイが、実施例2に記載されるように開発されている。定量的サンドイッチELISAはまた、Kaufman,N.ら、Blood、1991、77(12):2660−2667およびWachtfogel,Y.T.ら、1989、Blood、73:468〜471において報告される。免疫固定化酵素アッセイは、Harpel,P.C.ら、J Biol Chem、1985、260(7):4257〜4263において報告される。例えば、chromogenicsubstrates.comにおいて入手可能であり、そのプロトコールがchromogenicsubstrates.com/methods/chromogenic_substrates_methods_kallikrein−like.htmにおいて提供される、発色基質S−2302を用いる発色基質アッセイもまた利用できる。
C1INH−pKal複合体は、例えばイムノアッセイ、例えばELISA法、例えば実施例3に記載される方法を用いて検出できる。例えば、抗pKal抗体(例えばマウスmAb 13G11)が捕捉抗体であり、C1INHに対する抗体が検出抗体として使用されるサンドイッチELISA、またはC1INHに対する抗体が捕捉抗体として使用され、抗pKal抗体(例えばマウスmAb 13G11)が検出抗体であるサンドイッチELISAが利用できる。C1INHに対する抗体は当技術分野において公知である。例えば、ヒトC1阻害因子に対するマウスモノクローナル抗体はABBIOTECから入手可能である(カタログ番号250122)。ヒトC1阻害因子に対する他のマウスモノクローナル抗体(4G12)は、pierce−antibodies.comから入手可能である(製品番号LF−MA0136)。ヤギ抗ヒトC1阻害因子抗体は、Quidelより入手可能である(カタログ番号A300)。C1INH−pKal複合体の検出のための他のELISAサンドイッチアッセイは、Wachtfogel,Y.T.ら、1989、Blood、73:468〜471において使用された。
インタクト高分子量キニノーゲン(HMWK)は、例えば、凝集法もしくは例えばラジオイムノアッセイのような免疫学的方法を用いてアッセイできる(例えばKerbiriou−Nabias,D.M.、Br J Haematol、1984、56(2):2734〜2786を参照できる)。ヒトHMWK軽鎖に対するモノクローナル抗体は公知である(例えば、Reddigari,S.R.およびKaplan,A.P.、Blood、1999、74:695〜702を参照できる)。発色基質に基づくHMWKのアッセイもまた使用できる(例えば、Scott,C.F.ら、Thromb Res、1987、48(6):685〜700;Gallimore,M.J.らThromb Res、2004、114(2):91−96を参照できる)。
>gi|156231037|ref|NP_001095886.1| キニノーゲン−1アイソフォーム1前駆体[Homo sapiens]
MKLITILFLCSRLLLSLTQESQSEEIDCNDKDLFKAVDAALKKYNSQNQSNNQFVLYRITEATKTVGSDTFYSFKYEIKEGDCPVQSGKTWQDCEYKDAAKAATGECTATVGKRSSTKFSVATQTCQITPAEGPVVTAQYDCLGCVHPISTQSPDLEPILRHGIQYFNNNTQHSSLFMLNEVKRAQRQVVAGLNFRITYSIVQTNCSKENFLFLTPDCKSLWNGDTGECTDNAYIDIQLRIASFSQNCDIYPGKDFVQPPTKICVGCPRDIPTNSPELEETLTHTITKLNAENNATFYFKIDNVKKARVQVVAGKKYFIDFVARETTCSKESNEELTESCETKKLGQSLDCNAEVYVVPWEKKIYPTVNCQPLGMISLMKRPPGFSPFRSSRIGEIKEETTVSPPHTSMAPAQDEERDSGKEQGHTRRHDWGHEKQRKHNLGHGHKHERDQGHGHQRGHGLGHGHEQQHGLGHGHKFKLDDDLEHQGGHVLDHGHKHKHGHGHGKHKNKGKKNGKHNGWKTEHLASSSEDSTTPSAQTQEKTEGPTPIPSLAKPGVTVTFSDFQDSDLIATMMPPISPAPIQSDDDWIPDIQIDPNGLSFNPISDFPDTTSPKCPGRPWKSVSEINPTTQMKESYYFDLTDGLS(配列識別番号5)
切断型高分子量キニノーゲン(HMWK)は、本明細書において「切断型キニノーゲン」とも呼ばれ、例えば、例えばウェスタンブロットのような実施例1に記載されるような方法を用いてアッセイできる。例えばマウスmAbクローン11H05のような、切断型HMWKに結合する抗体を使用できる。さらに、切断型HMWKは、質量分析を用いて評価してもよい。切断型HMWKの濃度を評価するためのイムノブロット技術は、当技術分野に公知である(例えば、Buhler R.ら、Blood Coagul Fibrinolysis、1995、6(3):223〜232を参照できる)。
> 切断型キニノーゲン−1重鎖
QESQSEEIDCNDKDLFKAVDAALKKYNSQNQSNNQFVLYRITEATKTVGSDTFYSFKYEIKEGDCPVQSGKTWQDCEYKDAAKAATGECTATVGKRSSTKFSVATQTCQITPAEGPVVTAQYDCLGCVHPISTQSPDLEPILRHGIQYFNNNTQHSSLFMLNEVKRAQRQVVAGLNFRITYSIVQTNCSKENFLFLTPDCKSLWNGDTGECTDNAYIDIQLRIASFSQNCDIYPGKDFVQPPTKICVGCPRDIPTNSPELEETLTHTITKLNAENNATFYFKIDNVKKARVQVVAGKKYFIDFVARETTCSKESNEELTESCETKKLGQSLDCNAEVYVVPWEKKIYPTVNCQPLGMISLMK (配列識別番号6)
> 切断型キニノーゲン−1軽鎖
SSRIGEIKEETTVSPPHTSMAPAQDEERDSGKEQGHTRRHDWGHEKQRKHNLGHGHKHERDQGHGHQRGHGLGHGHEQQHGLGHGHKFKLDDDLEHQGGHVLDHGHKHKHGHGHGKHKNKGKKNGKHNGWKTEHLASSSEDSTTPSAQTQEKTEGPTPIPSLAKPGVTVTFSDFQDSDLIATMMPPISPAPIQSDDDWIPDIQIDPNGLSFNPISDFPDTTSPKCPGRPWKSVSEINPTTQMKESYYFDLTDGLS (配列識別番号7)
抗体および抗原結合断片を、提供される方法において使用できる。ある実施態様において、捕捉剤は、抗体もしくは抗原結合断片であるかもしくはそれらを含む。ある実施態様において、検出剤は、抗体もしくは抗原結合断片であるかもしくはそれらを含む。ある実施態様において、pKal媒介もしくはブラジキニン媒介の障害の治療のための治療組成物は、抗体もしくは抗原結合断片であるかもしくはそれらを含む。
ある実施態様において、血漿カリクレイン活性を含む疾患もしくは病状は遺伝性血管浮腫(HAE)である。遺伝性血管浮腫(HAE)はまた、「クインケ浮腫」、C1エステラーゼ阻害因子欠乏症、C1阻害因子欠乏症、および遺伝性血管神経性浮腫(HANE)としても知られる。HAEは、重度の腫脹(血管性浮腫)の再発性エピソードを特徴とし、これは例えば四肢、顔、生殖器、消化管、気道に影響を与え得る。HAEの症状は、例えば腕、脚、唇、目、舌、および/もしくは喉の腫脹;喉の腫脹もしくは突然の嗄声を伴い得る気道閉塞;明らかな原因のない腹部痙攣の繰り返しエピソード;ならびに/または重度であり得て、腹部痙攣、嘔吐、脱水、下痢、疼痛、および/もしくはショックにつながり得る、腸の腫脹を含む。HAEに罹患する人の約3分の1が、発作中に辺縁紅斑と呼ばれるかゆみのない発疹を発症する。
他の例示的な血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは症状は、非ヒスタミン依存性特発性血管性浮腫、関節リウマチ、クローン病、狼瘡、アルツハイマー病、敗血症性ショック、熱傷損傷、脳虚血/再潅流傷害、脳浮腫、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑浮腫、血管炎、動脈もしくは静脈の血栓症、補助人工心臓もしくはステントに関連する血栓症、血栓症を伴うヘパリン起因性血小板減少、血栓塞栓症、不安定狭心症を伴う冠動脈性心疾患、浮腫、眼疾患、痛風、腸疾患、口腔粘膜炎、神経因性疼痛、炎症性疼痛、脊柱管狭窄症変性脊椎疾患、術後イレウス、大動脈瘤、変形性関節症、遺伝性血管浮腫、肺塞栓症、脳卒中、頭部外傷もしくは腫瘍周囲脳浮腫、敗血症、急性中大脳動脈(MCA)虚血事象(脳卒中)、再狭窄(例えば血管形成術後)、全身性エリテマトーデス腎炎、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経疾患、タンパク質ミスフォールディングに関連する疾患、血管新生に関連する疾患、高血圧性腎症および糖尿病性腎症、アレルギーおよび呼吸器疾患(例えば、アナフィラキシー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、持続性鼻炎)および組織損傷(例えば、熱傷もしくは化学的損傷)を含む。
本明細書に記載される方法のようなアッセイ方法を用いて同定されるpKal媒介もしくはブラジキニン媒介障害の危険性があるかもしくはそれに罹患している対象は、任意の好適な治療剤によって治療され得る。ある実施態様において、提供される方法は、例えばバイオマーカー検出のような提供されるアッセイの結果に基づいて、対象のために治療を選択することを含む。
血漿カリクレイン結合剤(例えば結合タンパク質、例えばポリペプチド、例えば阻害ポリペプチド、例えば抗体、例えば阻害抗体、もしくは他の結合剤、例えば小分子)は、例えば血漿カリクレイン活性を含む疾患および症状のようなさまざまな疾患および症状のための有用な治療剤である。例えば、ある実施態様において、血漿カリクレイン活性を含む該疾患もしくは症状は、遺伝性血管浮腫(HAE)である。ある実施態様において、血漿カリクレイン結合タンパク質もしくはポリペプチドは、pKal媒介もしくはブラジキニン媒介の障害の危険性があるかもしくはそれに罹患している対象に投与される。
A4_HUMAN(P05067)、A4_MACFA(P53601)、A4_MACMU(P29216)、A4_MOUSE(P12023)、A4_RAT(P08592)、A4_SAISC(Q95241)、AMBP_PLEPL(P36992)、APP2_HUMAN(Q06481)、APP2_RAT(P15943)、AXP1_ANTAF(P81547)、AXP2_ANTAF(P81548)、BPT1_BOVIN(P00974)、BPT2_BOVIN(P04815)、CA17_HUMAN(Q02388)、CA36_CHICK(P15989)、CA36_HUMAN(P12111)、CRPT_BOOMI(P81162)、ELAC_MACEU(O62845)、ELAC_TRIVU(Q29143)、EPPI_HUMAN(O95925)、EPPI_MOUSE(Q9DA01)、HTIB_MANSE(P26227)、IBP_CARCR(P00993)、IBPC_BOVIN(P00976)、IBPI_TACTR(P16044)、IBPS_BOVIN(P00975)、ICS3_BOMMO(P07481)、IMAP_DROFU(P11424)、IP52_ANESU(P10280)、ISC1_BOMMO(P10831)、ISC2_BOMMO(P10832)、ISH1_STOHE(P31713)、ISH2_STOHE(P81129)、ISIK_HELPO(P00994)、ISP2_GALME(P81906)、IVB1_BUNFA(P25660)、IVB1_BUNMU(P00987)、IVB1_VIPAA(P00991)、IVB2_BUNMU(P00989)、IVB2_DABRU(P00990)、IVB2_HEMHA(P00985)、IVB2_NAJNI(P00986)、IVB3_VIPAA(P00992)、IVBB_DENPO(P00983)、IVBC_NAJNA(P19859)、IVBC_OPHHA(P82966)、IVBE_DENPO(P00984)、IVBI_DENAN(P00980)、IVBI_DENPO(P00979)、IVBK_DENAN(P00982)、IVBK_DENPO(P00981)、IVBT_ERIMA(P24541)、IVBT_NAJNA(P20229)、MCPI_MELCP(P82968)、SBPI_SARBU(P26228)、SPT3_HUMAN(P49223)、TKD1_BOVIN(Q28201)、TKD1_SHEEP(Q29428)、TXCA_DENAN(P81658)、UPTI_PIG(Q29100)、AMBP_BOVIN(P00978)、AMBP_HUMAN(P02760)、AMBP_MERUN(Q62577)、AMBP_MESAU(Q60559)、AMBP_MOUSE(Q07456)、AMBP_PIG(P04366)、AMBP_RAT(Q64240)、IATR_HORSE(P04365)、IATR_SHEEP(P13371)、SPT1_HUMAN(O43278)、SPT1_MOUSE(Q9R097)、SPT2_HUMAN(O43291)、SPT2_MOUSE(Q9WU03)、TFP2_HUMAN(P48307)、TFP2_MOUSE(O35536)、TFPI_HUMAN(P10646)、TFPI_MACMU(Q28864)、TFPI_MOUSE(O54819)、TFPI_RABIT(P19761)、TFPI_RAT(Q02445)、YN81_CAEEL(Q03610)
EpiKal2: Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Arg Ala Ala His Pro Arg Trp Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列識別番号4)
ある実施態様において、ブラジキニンB2受容体アンタゴニストが対象に投与される。例示的なブラジキニンB2受容体アンタゴニストはイカチバント(FIRAZYR(登録商標))であり、それはブラジキニンB2受容体への天然のブラジキニンの結合を阻止するアミノ酸10個を含むペプチド模倣薬剤である。
ある実施態様において、C1−INH補充剤が対象に投与される。例示的なC1−INH補充剤は、公的に入手可能であり、例えば、精製ヒト低温殺菌ナノ濾過C1−INH濃縮物であるBerinert(登録商標)が挙げられる。
接触系の分析に基づくと、切断型キニノーゲンは、接触系活性化を測定する好適なバイオマーカーである。切断型キニノーゲンは、HAE発作時、肝硬変において、ならびに敗血症における接触系活性化の結果として上昇することがこれまでに示されている。抗体のファージディスプレイライブラリを、インタクトキニノーゲンの枯渇と組み合わせて、切断型キニノーゲンに対してパニングした。並行して、マウスを切断型キニノーゲンによって免疫して、そしてハイブリドーマ細胞株からモノクローナル抗体を得た。その両方の試みにより、切断型キニノーゲンとインタクトキニノーゲンの両方に結合する数多くの異なるモノクローナル抗体が得られたが、切断型キニノーゲンにのみ結合する抗体はまったく得られなかった。
これらの複合体の検出のために、ELISAに基づく免疫アッセイが開発されている。サンドイッチに基づくELISAアッセイは、以前記載されていたものと類似であり、Kaufmanら、Blood 77、2660〜2667、およびWachtfogel、Blood 73、468〜471を参照できる。
C1INH−pKal複合体の検出のためのELISAが開発されている。このサンドイッチアッセイはpKalおよびC1INHに対する抗体を、捕捉試薬もしくは検試薬のいずれかとして用いる。このアッセイの開発の第一のステップは、C1INH−pKal複合体の調製である。この共有結合の複合体を、C1INHに対して2〜4倍モル過剰のpKalをインキュベートすることによって調製した。次に、複合体を、図3に示されるように、陽イオン交換クロマトグラフィー(Capto S樹脂)を用いて精製した。該複合体を、280nmにおいて計算されたモル吸光係数(121、740M−1cm−1)を用いて定量した。C1INH−pKalを測定するために類似のアッセイを用いた以前の報告は、吸光係数について報告しなかった。疾患の際にどれほど多くのpKalが活性化されるかを決定するためのアッセイでは薬剤の用量の情報を提供するので、濃度の正確な決定は重要である。
α2M−pKal複合体の検出のためにELISAを開発した。このサンドイッチアッセイは、pKalおよびα2Mに対する抗体を、捕捉試薬もしくは検出試薬のいずれかとして用いる。このアッセイの開発の第一のステップは、α2M−pKal複合体の調製である。この共有結合の複合体を、α2Mに対して2〜4倍モル過剰のpKalをインキュベートすることによって調製した。次に、該複合体を、図6に示されるように、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて精製した。α2Mは、テトラマーまでのオリゴマー分布として存在する〜180kDaのサブユニットからなる。pKalと相互作用すると、α2Mのそれぞれのモノマーは、pKal上のリジンアミンによるα2M中のチオエステル結合の加水分解により共有アミド結合を形成する傾向がある。結果として、定量を複雑にする架橋種の分布が予測され得る。複合体の活性を測定し、そして標準曲線を用いて濃度に変換することによってα2M−pKal複合体を定量化する方法を誘導した(図7)。α2Mと標的プロテアーゼとの共有結合複合体は、小分子の合成ペプチド基質に向かう活性部位を妨害しないということが文献において周知であるので、この定量方法は可能である。
ELISAを用いて、接触活性化を誘導すると知られるカオリンもしくは硫酸デキストランのような試薬で処理された正常ヒト血漿におけるpKal活性化を検出した。図10に示されるように、該アッセイは、硫酸デキストランによるインビトロ活性化後に血漿中で形成される複合体を検出することができる。
ウェスタンブロットを用いて、発作中に得られ、抗プロテアーゼカクテルを含むクエン酸加採血管中に採取した患者由来の血漿が、インタクトキニノーゲン(すなわち1本鎖)の量の減少を示すことを示した(図11)。切断型キニノーゲン(すなわち2本鎖)の増加が観察された(データは示されない)。
(i)HMWKエクスビボ活性化
HMWKエクスビボ活性化アッセイを用いて、接触活性化に対するpKal阻害剤候補の阻害活性を評価することができる。要約すると、第XIIa因子(例えば5nM)を用いて、正常ヒト血漿における接触系活性化を刺激するか、もしくはHAE発作試料を模倣して1本鎖HMWKの濃度をおよそ10〜50%低減し、これをSimple Western(SBHD)もしくはウェスタンブロット(TGA)において検出することができる。接触活性化の低減が、DX−2930処置試料において観察された。
このアッセイにおいて、血漿試料中の切断型キニノーゲンの濃度を測定するためにSCATチューブの血漿を、Simple Western(SBHD)およびWestern blot(TGA)によって分析した。切断型HMWKは、正常ヒト血漿と比較して、基礎状態のおよび発作時のHAE試料において上昇していることが見出された。切断型HMWKは、DX−2930で処置したHAE患者、ならびにDX−2930で処置した健康なボランティアにおいて低減すると予想される。
正常ヒト血漿における接触系活性化を評価するためもしくはHAE発作試料を模倣するため(1本鎖HMWKの10〜50%の低減を目的として)、および接触系活性化に対するpKal阻害剤の阻害活性を評価するために、酵素に基づくこのアッセイを開発した。接触活性の低減が、DX−2930で処置した対象において観察された。このアッセイは、処置した対象(例えばサルもしくはヒトの患者)におけるDX−2930生物活性のようなpKal阻害剤を評価するのに有用である。
切断型HMWKの濃度を、LiCor検出を伴い得るウェスタンブロット解析によって測定した。以下の実施例8も参照できる。必要に応じて、クエン酸もしくは抗プロテアーゼカクテルを、このアッセイにおいて抗凝固剤として使用した。HAE試料では正常血漿と比較して切断型HMWKの増加が観察された。このアッセイは、処置した対象(例えばサルもしくはヒトの患者)におけるDX−2930生物活性のようなpKal阻害剤を評価するのに有用である。
血漿中でのプレカリクレインから血漿カリクレイン(pKal)へのエクスビボ活性化は、例えば、DX−2930のようなpKalの治療阻害剤の生物活性の証拠を提供するための薬力学的(PD)バイオマーカーとして、および、疾患試料における活性化pKalの検出のためとしての両方に利用できる。
DX−2930を皮下投与されたヒト対象由来の血漿におけるDX−2930のエクスビボ阻害(生物活性)を、この試験において調べた。
・DX−2930 (106.7 mg/ml = 732 μM)
・ヒト第XIIa因子 ‐ ERL HFXIIa 2790P (1.72 mg/ml = 25.3 μM)
・トウモロコシトリプシン阻害剤(CTI) ‐ ERL CTI 360 (1.54 mg/ml = 123 μM)
・ペプチド基質 = PFR−AMC、Sigma カタログ番号99273、ロット037K1207.
・アッセイ緩衝液= 20 mM Tris pH 7.5、150 mM NaCl、1 mM EDTA、0.1% Triton X−100、0.1% PEG−8000
・Corning 96穴白色ポリスチレンマイクロプレート カタログ番号3789
・Spectramax M2プレートリーダー
・DX−2930フェーズ1A試験において採取したクエン酸加血漿
1:40希釈した血漿を、10nMの第XIIa因子の添加により、2分間室温で活性化した。第XIIa因子を、100nMのCTIの添加によりクエンチさせて、血漿カリクレイン(pKal)のタンパク分解活性を、試料の血漿をさらに1:10希釈して10μMの蛍光ペプチド基質PFR−AMCを添加することにより評価した。それぞれの血漿試料を、pKal活性の割合として報告し、これを、それぞれの個体に関する投与前の対照に基づいて「%阻害」へと変換した。
クエン酸加血漿試料を、DX−2930フェーズ1a試験において健康な対象から得て、血漿中のエクスビボ生物活性アッセイを用いて分析した。用量群3(1.0mg/kgDX−2930)および用量群4(3.0mg/kgDX−2930)において、pKal活性の有意な阻害が観察され、それぞれ、およそ19%および36%のpKal活性の最大阻害を達成した(図33)。群3および群4において達成された阻害は持続し、およそ20日間という見かけの半減期と一致した。用量群1(0.1mg/kgDX−2930)および用量群2(0.3mg/kgDX−2930)におけるpKal活性の阻害は有意ではなかった。
DX−2930により処置されたヒト対象の血漿中のDX−2930の生物活性を、本明細書に記載されるウェスタンブロット解析を用いて調べた。
当業者は、単なるルーチンの実験を用いて、本明細書に記載される本開示の具体的な実施態様に対する多くの均等物を、認識するかまたは解明するであろう。本願の開示の範囲は、上述の説明に限定されないと意図され、むしろ添付の特許請求の範囲に説明される。
Claims (15)
- 対象における血漿の活性化を評価するための方法であって、
対象から血漿試料を提供すること、および
前記血漿試料において、切断型高分子量キニノーゲン(HMWK)のレベルを測定すること、
を含む方法。 - 前記切断型HMWKのレベルがウェスタンブロット解析によって測定される、請求項1に記載の方法。
- 前記ウェスタンブロット解析がProtein Simpleウェスタンブロット解析である、請求項2に記載の方法。
- 前記対象が血漿カリクレイン(pKal)に関連する疾患を有するかまたはそれを有する危険性がある、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象がpKal阻害剤によって治療されている、請求項4に記載の方法。
- 前記pKal阻害剤の有効性を評価することをさらに含み、前記治療前と比較して前記治療後の低減した切断型HMWKのレベルは、pKal阻害剤が有効であることを示す、請求項5に記載の方法。
- 前記対象が、血漿カリクレイン(pKal)に関連する疾患を有するかまたはそれを有する危険性があるかを評価することをさらに含み、既定の値と比較して上昇した切断型HMWKのレベルは、前記対象が前記疾患を有するかまたはそれを有する危険性があることを示す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患が遺伝性血管浮腫(HAE)である、請求項7に記載の方法。
- 前記対象が血漿カリクレイン(pKal)関連疾患を有するヒト患者であり、かつ該疾患の治療が行われており、そして前記血漿試料が、前記治療の過程の後もしくは前記治療の過程の最中に得られる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療の有効性を評価することをさらに含み、前記治療前と比較して低減した切断型HMWKのレベル、または前記治療の最中にわたって低減した切断型HMWKのレベルは、前記治療が有効であることを示す、請求項9に記載の方法。
- 前記患者が遺伝性血管浮腫(HAE)を有し、かつpKal阻害剤によって治療されている、請求項10に記載の方法。
- 前記pKal阻害剤が、DX−88、DX−2930、またはEPIKAL−2である、請求項11に記載の方法。
- 血漿カリクレイン(pKal)に関連する疾患を有する対象の治療に使用するためのpKal阻害剤であって、前記対象は、既定の値と比較して上昇したレベルの切断型高分子量キニノーゲン(HMWK)を有し、前記対象は、
前記対象から血漿試料を提供すること、および
前記血漿試料において切断型HMWKのレベルを測定すること、
によって特定される、pKal阻害剤。 - 前記方法が、前記血漿試料を前記pKal系活性化剤と共にインキュベートすることを含み、任意に前記pKal系活性化剤は第XIIa因子である、請求項13に記載のpKal阻害剤。
- 前記pKal阻害剤が、DX−88、DX−2930、またはEPIKAL−2である、請求項13または14に記載のpKal阻害剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022137393A JP2022188017A (ja) | 2013-10-21 | 2022-08-31 | 血漿カリクレイン系バイオマーカーを決定するためのアッセイ |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361893505P | 2013-10-21 | 2013-10-21 | |
US61/893,505 | 2013-10-21 | ||
US201461939837P | 2014-02-14 | 2014-02-14 | |
US61/939,837 | 2014-02-14 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016549206A Division JP6757252B2 (ja) | 2013-10-21 | 2014-10-17 | 血漿カリクレイン系バイオマーカーを決定するためのアッセイ |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022137393A Division JP2022188017A (ja) | 2013-10-21 | 2022-08-31 | 血漿カリクレイン系バイオマーカーを決定するためのアッセイ |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021003114A true JP2021003114A (ja) | 2021-01-14 |
JP7135039B2 JP7135039B2 (ja) | 2022-09-12 |
Family
ID=52993413
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016549206A Active JP6757252B2 (ja) | 2013-10-21 | 2014-10-17 | 血漿カリクレイン系バイオマーカーを決定するためのアッセイ |
JP2020144118A Active JP7135039B2 (ja) | 2013-10-21 | 2020-08-28 | 血漿カリクレイン系バイオマーカーを決定するためのアッセイ |
JP2022137393A Pending JP2022188017A (ja) | 2013-10-21 | 2022-08-31 | 血漿カリクレイン系バイオマーカーを決定するためのアッセイ |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016549206A Active JP6757252B2 (ja) | 2013-10-21 | 2014-10-17 | 血漿カリクレイン系バイオマーカーを決定するためのアッセイ |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022137393A Pending JP2022188017A (ja) | 2013-10-21 | 2022-08-31 | 血漿カリクレイン系バイオマーカーを決定するためのアッセイ |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11372002B2 (ja) |
EP (2) | EP3060582B1 (ja) |
JP (3) | JP6757252B2 (ja) |
KR (3) | KR20230054745A (ja) |
CN (1) | CN105873951A (ja) |
AU (3) | AU2014340450B2 (ja) |
BR (1) | BR112016008970B1 (ja) |
CA (1) | CA2927824A1 (ja) |
DK (1) | DK3060582T3 (ja) |
ES (1) | ES2837858T3 (ja) |
IL (3) | IL289514B2 (ja) |
PL (1) | PL3060582T3 (ja) |
WO (1) | WO2015061183A1 (ja) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4234583A3 (en) | 2013-01-20 | 2024-01-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Evaluation and treatment of bradykinin-mediated disorders |
CN110658337B (zh) | 2013-10-21 | 2023-06-16 | 武田药品工业株式会社 | 自身免疫性疾病的诊断和治疗 |
CA2927824A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-04-30 | Dyax Corp. | Assays for determining plasma kallikrein system biomarkers |
BR112017020864A2 (pt) * | 2015-03-30 | 2018-07-10 | Dyax Corp | inibidores de calicreína plasmática e usos dos mesmos para a prevenção de ataque de angioedema hereditário |
IL311909A (en) | 2015-08-13 | 2024-06-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | A method for estimating the level of a drug directed to a contact system in a subject |
CN108291917B (zh) * | 2015-10-19 | 2021-08-27 | 武田药品工业株式会社 | 检测裂解的高分子量激肽原的免疫测定方法 |
NZ743482A (en) * | 2015-12-15 | 2023-04-28 | Takeda Pharmaceuticals Co | Peptide quantitation assay for differentiating full-length high molecular weight kininogen (hmwk) and cleaved hmwk |
AU2017325983B2 (en) * | 2016-09-16 | 2023-12-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Protein biomarkers for diseases associated with the contact activation system |
KR102569559B1 (ko) * | 2016-09-16 | 2023-08-23 | 다케다 파머수티컬 컴패니 리미티드 | 유전성 혈관부종에 대한 rna 바이오마커 |
MX2019002918A (es) * | 2016-09-16 | 2019-07-18 | Dyax Corp | Biomarcadores de metabolitos para enfermedades asociadas con el sistema de activacion por contacto. |
EP3521828A1 (en) * | 2018-01-31 | 2019-08-07 | Centogene AG | Method for the diagnosis of hereditary angioedema |
US20200407771A1 (en) * | 2018-02-22 | 2020-12-31 | The Regents Of The University Of California | Threshold-stimulated plasma kallikrein activity as a biomarker for diagnosis of bradykinin-mediated angioedema |
CN111057745B (zh) * | 2019-12-30 | 2022-08-12 | 中国科学院生态环境研究中心 | 一种物质的血液毒性效应的高通量筛选方法 |
CN113777331A (zh) * | 2020-06-09 | 2021-12-10 | 张曼 | 尿液激肽原-1及其多肽片段在烧伤中的应用 |
CN114166924A (zh) * | 2021-12-03 | 2022-03-11 | 中国医学科学院北京协和医院 | 尿液蛋白标志物在诊断遗传性血管水肿中的用途 |
WO2024003617A2 (en) * | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Protein biomarkers for lanadelumab treatment |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070192882A1 (en) * | 2004-05-18 | 2007-08-16 | Georg Dewald | Hereditary angioedema type III |
WO2012094587A1 (en) * | 2011-01-06 | 2012-07-12 | Dyax Corp. | Plasma kallikrein binding proteins |
JP2013516389A (ja) * | 2009-01-06 | 2013-05-13 | ダイアックス コーポレーション | カリクレイン阻害剤による粘膜炎治療 |
Family Cites Families (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1312564C (en) | 1985-07-12 | 1993-01-12 | Robert W. Colman | Monoclonal antibodies to human plasma prekallikrein and methods of preparing and using same |
US5047323A (en) | 1986-01-22 | 1991-09-10 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Method for detecting human kininogen using monoclonal antibodies thereto |
US4908431A (en) | 1986-01-22 | 1990-03-13 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Monoclonal antibodies to human kininogen and methods of preparing same |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US4881175A (en) | 1986-09-02 | 1989-11-14 | Genex Corporation | Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
KR960009766B1 (ko) | 1986-09-10 | 1996-07-24 | 니혼 소오끼 세이야꾸 가부시기가이샤 | 생리 활성물질 측정법 |
US4882272A (en) | 1986-10-01 | 1989-11-21 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | High molecular weight kininogen assay |
US5025796A (en) | 1988-12-01 | 1991-06-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Apparatus and methods for determining in vivo response to thermal stimulation in in an unrestrained subject |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
LU91067I2 (fr) | 1991-06-14 | 2004-04-02 | Genentech Inc | Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines |
AU2548992A (en) | 1991-08-13 | 1993-03-16 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Modulation of blood pressure and inhibition of platelet activation with kininogen fragment |
US5795865A (en) | 1994-01-11 | 1998-08-18 | Dyax Corp. | Kallikrein-inhibiting "kunitz domain" proteins and analogues thereof |
US6057287A (en) | 1994-01-11 | 2000-05-02 | Dyax Corp. | Kallikrein-binding "Kunitz domain" proteins and analogues thereof |
JPH1084995A (ja) | 1996-09-12 | 1998-04-07 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 血液凝固第xii因子活性化法 |
US5789261A (en) | 1996-10-30 | 1998-08-04 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Solid phase immunoassay |
US6242210B1 (en) | 1997-05-20 | 2001-06-05 | Actinova Limited | Treatment of bacterial infections |
JP4346798B2 (ja) | 1999-08-19 | 2009-10-21 | 協和メデックス株式会社 | Hcvコア抗原の検出または定量方法およびそれに用いる検出または定量試薬。 |
US6994852B1 (en) | 1999-11-12 | 2006-02-07 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Inhibition of angiogenesis by antibodies against high molecular weight kininogen domain 5 |
US7067713B2 (en) * | 2000-01-31 | 2006-06-27 | Pharming Intellectual Property B.V. | C1 Inhibitor produced in the milk of transgenic non-human mammals |
US7678541B2 (en) | 2000-11-21 | 2010-03-16 | Hologic, Inc. | Methods and compositions for the detection of a nucleic acid using a non-invasive cleavage reaction |
JP2002221519A (ja) | 2001-01-29 | 2002-08-09 | Sysmex Corp | 抗凝固剤およびそれを用いた抗凝固剤処理方法 |
US20040152633A1 (en) | 2001-05-31 | 2004-08-05 | Jorgensen Marianne Ulrich | Kunitz-type sequences and polypeptides |
US6913900B2 (en) * | 2001-08-29 | 2005-07-05 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Plasma prekallikrein activation and kallikrein production assay |
AU2003243394B2 (en) | 2002-06-07 | 2008-06-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Prevention and reduction of blood loss |
US20070003552A1 (en) * | 2002-07-09 | 2007-01-04 | Gebbink Martijn F B | Cross-beta structure comprising amyloid binding proteins and methods for detection of the cross-beta structure, for modulating cross-beta structures fibril formation and for modulating cross-beta structure-mediated toxicity and method for interfering with blood coagulation |
US7235530B2 (en) | 2004-09-27 | 2007-06-26 | Dyax Corporation | Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof |
JP5632126B2 (ja) | 2005-12-29 | 2014-11-26 | ダイアックス コーポレーション | プロテアーゼ阻害 |
US7276480B1 (en) | 2005-12-30 | 2007-10-02 | Dyax Corp. | Prevention and reduction of blood loss |
JP5322935B2 (ja) | 2006-07-31 | 2013-10-23 | アクティベサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド | 血漿カリクレインの阻害薬 |
AU2008289005A1 (en) | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Genzyme Corporation | Treatment with kallikrein inhibitors |
WO2009053050A1 (en) * | 2007-10-22 | 2009-04-30 | Georg Dewald | Disorders of vasoregulation and methods of diagnosing them |
CA2729937A1 (en) | 2008-07-07 | 2010-01-14 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Fibromyalgia test method |
WO2010062663A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-06-03 | Schering Corporation | Inflammatory bowel disease biomarkers and related methods of treatment |
EP2369930A4 (en) | 2008-12-02 | 2012-10-03 | Joslin Diabetes Ct | METHOD OF REDUCING BLOOD PRESSURE FROM PLASMA CALLICINE INHIBITORS |
FR2942233B1 (fr) | 2009-02-19 | 2015-03-13 | Lfb Biotechnologies | Moyens pour la purification d'une proteine du plasma sanguin, et procedes pour sa mise en oeuvre |
KR101077275B1 (ko) | 2009-05-07 | 2011-10-27 | 한국기초과학지원연구원 | 당단백질의 당쇄화를 이용한 암 진단 방법 |
SG10201408429UA (en) | 2009-12-18 | 2015-02-27 | Activesite Pharmaceuticals Inc | Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein |
US9206123B2 (en) | 2009-12-18 | 2015-12-08 | Activesite Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein |
RS57870B1 (sr) | 2010-01-06 | 2018-12-31 | Dyax Corp | Proteini koji vezuju kalikrein plazme |
WO2012009447A2 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-19 | University Of Rochester | THE cAMP/PKA/HDAC5 PATHWAY AND USES THEREOF |
AU2011336345B2 (en) | 2010-12-02 | 2016-07-07 | Becton, Dickinson And Company | Blood collection devices containing blood stabilization agent |
EP2717923B1 (en) | 2011-06-10 | 2017-09-27 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating kallikrein (klkb1) expression |
WO2012170947A2 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating factor 12 expression |
EP4234583A3 (en) | 2013-01-20 | 2024-01-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Evaluation and treatment of bradykinin-mediated disorders |
CA2899594A1 (en) | 2013-02-01 | 2014-08-07 | Keith A. Moskowitz | Blood collection devices containing contact pathway inhibition additives |
CA2927824A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-04-30 | Dyax Corp. | Assays for determining plasma kallikrein system biomarkers |
CN110658337B (zh) | 2013-10-21 | 2023-06-16 | 武田药品工业株式会社 | 自身免疫性疾病的诊断和治疗 |
BR112016016916B1 (pt) | 2014-01-21 | 2023-12-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Uso de um anticorpo que se liga à calicreína plasmática ativa para tratamento de angiodema hereditário (hae) |
CN108291917B (zh) | 2015-10-19 | 2021-08-27 | 武田药品工业株式会社 | 检测裂解的高分子量激肽原的免疫测定方法 |
-
2014
- 2014-10-17 CA CA2927824A patent/CA2927824A1/en active Pending
- 2014-10-17 AU AU2014340450A patent/AU2014340450B2/en active Active
- 2014-10-17 BR BR112016008970-7A patent/BR112016008970B1/pt active IP Right Grant
- 2014-10-17 DK DK14856778.7T patent/DK3060582T3/da active
- 2014-10-17 CN CN201480070281.6A patent/CN105873951A/zh active Pending
- 2014-10-17 EP EP14856778.7A patent/EP3060582B1/en active Active
- 2014-10-17 ES ES14856778T patent/ES2837858T3/es active Active
- 2014-10-17 PL PL14856778T patent/PL3060582T3/pl unknown
- 2014-10-17 KR KR1020237012295A patent/KR20230054745A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-10-17 KR KR1020227027698A patent/KR102521947B1/ko active IP Right Grant
- 2014-10-17 KR KR1020167013432A patent/KR102432826B1/ko active IP Right Grant
- 2014-10-17 EP EP20197583.6A patent/EP3808857A1/en active Pending
- 2014-10-17 IL IL289514A patent/IL289514B2/en unknown
- 2014-10-17 WO PCT/US2014/061247 patent/WO2015061183A1/en active Application Filing
- 2014-10-17 US US15/030,811 patent/US11372002B2/en active Active
- 2014-10-17 JP JP2016549206A patent/JP6757252B2/ja active Active
-
2016
- 2016-04-19 IL IL245205A patent/IL245205B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-04-19 IL IL274055A patent/IL274055B/en unknown
- 2020-08-10 AU AU2020217316A patent/AU2020217316B2/en active Active
- 2020-08-28 JP JP2020144118A patent/JP7135039B2/ja active Active
-
2021
- 2021-12-20 US US17/555,636 patent/US20220291232A1/en active Pending
-
2022
- 2022-08-31 JP JP2022137393A patent/JP2022188017A/ja active Pending
-
2024
- 2024-05-21 AU AU2024203355A patent/AU2024203355A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070192882A1 (en) * | 2004-05-18 | 2007-08-16 | Georg Dewald | Hereditary angioedema type III |
JP2013516389A (ja) * | 2009-01-06 | 2013-05-13 | ダイアックス コーポレーション | カリクレイン阻害剤による粘膜炎治療 |
WO2012094587A1 (en) * | 2011-01-06 | 2012-07-12 | Dyax Corp. | Plasma kallikrein binding proteins |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BLOOD, vol. 74, no. 2, JPN6019029414, 1989, pages 695 - 702, ISSN: 0004601525 * |
NATURE METHODS 8, 982(2011), JPN6018030367, ISSN: 0004601526 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7135039B2 (ja) | 血漿カリクレイン系バイオマーカーを決定するためのアッセイ | |
JP7441662B2 (ja) | pKal関連疾病の評価、アッセイおよび治療 | |
JP6772237B2 (ja) | ブラジキニン媒介障害の評価および治療 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200828 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210928 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211202 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20211206 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220328 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220802 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220831 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7135039 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |