JP2020530840A - 胆汁うっ滞性疾患を治療するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、複数の生存可能な細菌を含む製剤を提供し、製剤は、第1の胆汁代謝活性(例えば、胆汁酸または胆汁酸塩ヒドロラーゼ活性;以下も参照)を示すことができる少なくとも1つの細菌OTUまたは種、及び薬学的に許容される賦形剤を含む。
本発明の組成物は、健康な哺乳類、例えばヒトの消化管内で同定された微生物、例えば細菌を含む。いくつかの実施形態では、組成物において有用な細菌のタイプは、小腸(例えば、ヒト小腸)で同定されたタイプである。いくつかの場合では、細菌のタイプは主に結腸において同定される。いくつかの実施形態には、細菌の混合集団(例えば、小腸及び結腸由来の細菌)が含まれる。いくつかの場合では、組成物は、糞便調製物、例えば、ヒトの糞便に直接由来する調製物に由来する。ヒトの糞便に「直接由来する」とは、組成物の細菌を、そのような細菌をほとんどまたはまったく培養せずに、ヒトの糞便から分離することを意味する。
いくつかの実施形態では、クレード、操作的分類単位(OTU)、種、及び株を、16S rDNA配列(複数可)によって同定する。クレード、OTU、種、及び株の関連性は、クレード、OTU、種、または株間の同一性の割合によって判定することができる。いくつかの場合では、同一性の割合を、16S rDNA配列を用いて判定する。16S rDNA配列は、全長の1つ以上の可変領域であり、単一の配列に由来するか、またはある株、種、もしくはOTU由来の複数の16S rDNA配列に由来する複合体であり得る。参照配列とクエリ配列の間の同一性の割合は、当技術分野で公知の方法を使用して決定することができる。そのような決定のための方法の非限定的な例を以下に提供する。本明細書中で使用する場合、2つのヌクレオチド配列間の関連性は、パラメータ「同一性」によって説明される。一般的に、2つの細菌は、それらが少なくとも95%、例えば97%、98%、99%、または100%の16S rDNA同一性を有している場合、同じOTUまたは種である。いくつかの実施形態では、16S rDNA同一性を、全長の16S rDNA分子に対して判定する。いくつかの実施形態では、16S rDNA同一性を、16S rDNA分子の断片、例えば、可変領域(例えば、V4)に対して判定する。いくつかの実施形態では、同一性を、例えば、少なくとも10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、75、100、125、150、175、200、225、250、300、またはそれ以上の長さのヌクレオチド(または本明細書に記載の任意の数の間の範囲;もしくはそのような範囲内の特定の値)の断片に対して判定する。
i)ギャップの挿入ごとのペナルティスコアの割り当て(ギャップペナルティスコア)
ii)既存のギャップの追加の位置での拡張ごとのペナルティスコアの割り当て(拡張ペナルティスコア)
iii)同一のアミノ酸のアライメント時のハイスコアの割り当て、及び
iv)同一ではないアミノ酸のアライメント時の可変スコアの割り当て。
いくつかの実施形態では、治療は、対象、例えば、胆汁うっ滞性疾患もしくは病態のリスクがあるか、最近治療されたか、または胆汁うっ滞性疾患もしくは病態と診断された患者に組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、組成物は経口剤形である。いくつかの実施形態では、組成物は、1つ以上の薬学的に許容される担体(賦形剤)と組み合わせて、活性成分として本明細書に記載の細菌共生体を含む。本発明の組成物の製造において、細菌は通常、賦形剤と混合するか、賦形剤で希釈するか、または例えば、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態のそのような担体内に封入する。賦形剤を希釈剤として機能させる場合、それは、活性成分のビヒクル、担体または溶媒として作用する固体、半固体、または液体物質であり得る。したがって、製剤は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体溶媒中で)、例えば、最大10重量%の活性成分を含む軟膏、ソフトカプセル、ハードカプセル、ジェルキャップ、錠剤、坐剤、溶液、またはパッケージ化された散剤の形態であり得る。適切な賦形剤として、例えば、PBS、グリセロール、カカオバター、またはポリエチレングリコールが挙げられる。
本明細書に記載の組成物は、例えば、胆汁うっ滞性疾患または病態を予防または治療するために、治療を必要とする対象、例えば、ヒトなどの哺乳類への投与に有用である。そのような疾患の例として、全身性胆汁うっ滞(GC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、原発性胆汁性胆管炎(PBS)、進行性家族性肝内胆汁うっ滞(PFIC)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、妊娠期胆汁うっ滞、胆管炎、肝炎、アルコール性肝疾患、肝細胞癌、肝硬変、嚢胞性線維症、及び移植片対宿主病(GVHD)が挙げられる。さらに、例えば、胆石、炎症性狭窄、がん、または膵炎による肝外胆管の閉塞を有する対象を、本発明の方法により治療することができる。例えば、BSH、7α−脱ヒドロキシル化、及びヒドロキシステロイド脱水素化活性(低活性の参照と比較した活性の上昇)を提供することができる最大BA活性組成物を使用して、異常な胆汁酸組成、例えば、抱合型一次胆汁酸の異常な蓄積を示す胆汁うっ滞性疾患患者を治療することができる。
上述のように、本明細書に記載するような本発明の組成物または製剤を、胆汁うっ滞性疾患の治療または予防に有用な別の薬剤と併用して投与することができる。したがって、例えば、本発明の組成物または製剤を、以下の薬剤の1つ以上と併用して投与することができる:Ocaliva(登録商標)(OCA、INT−747)、INT−767(FXR/TGR5アゴニスト)、LJN452、GS−9674(PX−102)、PX−104、EDP−305、EP024297、WAY−362450(FXR−450)(XL335)、GSK2324、GW4064、フェキサラミン、内在性胆汁酸(CDCA、LCA/DCA、及び/またはUDCA)。これらの追加の薬剤は、本発明の組成物もしくは製剤とは別の組成物において投与することができるか、またはそれらと組み合わせてさらなる新規組成物を作り出すことができる。追加の薬剤は、本発明の組成物もしくは製剤と同時に投与することができるか、または代替的に当業者によって適切であると判断されるような、本発明の組成物もしくは製剤の1、2、4、8、12、24、もしくはそれ以上の時間もしくは日以内に投与することができる。本発明の併用または製剤の特定の一例では、本発明の組成物と併用してOcaliva(OCA)を投与し、CDCAを増加させる。
マウスモデル
胆汁酸代謝が悪影響を受ける動物モデルを使用して、胆汁うっ滞性疾患の症状を改善する能力について候補組成物を試験することができる。そのようなモデルを使用し、候補組成物をモデルに投与して、疾患の少なくとも1つの徴候もしくは症状を改善するかまたは疾患進行率を低下させることにより、候補組成物を用いて胆汁うっ滞を治療することができることを示す。
すべての技術的特徴は、そのような特徴のすべての可能な組み合わせで個別に組み合わせることができる。
材料
タウロコール酸(t−CA)、タウロケノデオキシコール酸(t−CDCA)、グリココール酸(gCA)、グリコケノデオキシコール酸(gCDCA)、コール酸(CA)、ケノデオキシコール酸(CDCA)、デオキシコール酸(DCA)、リトコール酸(LCA)、及び3,5−ジエトキシカルボニル−1,4−ジヒドロコリジン(DDC)は、Sigma−Aldrich(St.Louis、MO)から入手した。β−ムリコール酸(bMCA)、7−オキソコール酸、7−オキソケノデオキシコール酸、及びタウロ−β−ムリコール酸(t−MCA)は、Santa Cruz Biotechnology(Dallas、TX)から入手した。α−ムリコール酸(aMCA)、タウロ−α−ムリコール酸(t−MCA)、12−オキソコール酸、12−オキソデオキシコール酸、3−イソデオキシコール酸(3β12α)、ヒオデオキシコール酸(3α6α)、ヒオコール酸(HCA)、及び3−オキソデオキシコール酸は、Steraloids(Newport、RI)から入手した。LC−MSベースの酵素アッセイで使用する胆汁酸ストックは、化合物をエタノールに溶解することにより調製した。細胞ベースのアッセイに使用するケノデオキシコール酸(CDCA;Sigma−Aldrich)及びオベチコール酸(OCA;MedChemExpress,NJ)をDMSOに溶解してストックを作成した。
無菌マウス及び従来のマウスは、Taconic Biosciences(Hudson、NY)から購入し、6〜10週齢(両端含む)で使用した。無菌マウスに強制経口投与で7.5%重炭酸ナトリウム100μLを投与し、消化管の酸を中和して、投与する細菌の生存率を向上させた。重炭酸ナトリウムを投与してからおよそ10〜30分後、マウスに強制経口投与により特定の細菌組成物200μLを投与した。マウスは無菌的に取り扱い、無菌アイソレーターに収容し、無菌の固形飼料及び水を与えた。すべての研究は、各研究施設の個々の動物管理使用委員会から承認を受けた。
マウスから新鮮な糞便ペレットを、投与の直前に、次いで投与の1日後、3日後、7日後に、または毎週、直接採取した。各時点で、2つの糞便ペレットを無菌の1.7mL微量遠心管に回収した。一方の糞便ペレットを−80℃で凍結させ、LC−MSによる分析のために保存した。第2の糞便ペレットを、PBS(v/v)中の15%グリセロール100μLにホモジナイズし、−80℃で凍結させ、微生物分析及び配列分析のために保存した。
次世代シーケンシング(NGS;ハイスループット配列分析)を使用して16S rDNA V4配列を使用して配列を分析し、マッピングして、最も近い対応するOTUを同定した。すべての種の読み取り結果に関して、配列同一性は少なくとも97%(最近接0.1%)であった。種の識別情報を割り当てるために、内部で独自に手動で精選した参照OTUデータベースを使用した。
PBS中の細菌の全細胞懸濁液を、各々の終濃度150μg/mlの抱合型胆汁酸の混合物とともにインキュベートした。96ウェルプレートの反応混合物を嫌気性条件下、37℃で4時間インキュベートした。インキュベーション後、試料を嫌気性チャンバーから取り出した。等量のアセトニトリルを試料に加えて胆汁酸を抽出し、プレートを遠心分離して細菌をペレット化し、得られた上清を0.2μmフィルターで濾過し、LC−MS分析用の試料を生成した。
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSDH)及び7α−脱ヒドロキシル化活性をアッセイするために、ブレインハートインフュージョン(BHI)培地中の細菌懸濁液を、それぞれ濃度100μMのコール酸またはケノデオキシコール酸の存在下、嫌気性チャンバー内で37℃、4時間、個別にインキュベーションした。インキュベーション後、試料を嫌気性チャンバーから取り出した。等量のアセトニトリルを試料に加えて胆汁酸を抽出し、プレートを遠心分離して細菌をペレット化し、得られた上清を0.2μmフィルターで濾過し、LC−MS分析用の試料を生成した。
研究用セルバンク(RCB)のコレクションを使用して、in vivo研究用に設計された組成物(DE)を作成した。各セルバンクの栄養力価(CFU/mL)を用いて、各投与について最終力価1.00E+07CFU/株で設計された組成物を作成するために必要なそれぞれの体積を計算した。設計された組成物に加える個々のRCBの体積は、以下のように計算した:
[すべての投与に必要な栄養力価の合計(例えば、1.00E+07での10回の投与=1.00E+08CFU合計)]/[CFU/mLでのRCB栄養力価]=1.00E+07CFU/投与での10回の投与に必要な体積
これを定義したDE中のRCBごとに繰り返して体積を決定し、その後、各RCBの計算した体積を嫌気性チャンバーで組み合わせてRCBを調合し、ボルテックスし、スピンダウンし、15%グリセロール−PBSの最終体積に再懸濁した。
マウス糞便ペレットの重量を測定し、10×w/v抽出緩衝液(水中50%メタノール)中でホモジナイズし、氷上で1時間抽出した。肝臓組織試料も同様に計量し、2×w/v抽出緩衝液(水中50%メタノール)中でホモジナイズし、氷上で1時間抽出した。インキュベーション後、試料を等量の冷アセトニトリルでさらに抽出し、遠心分離し、分析のためにLC−MSにロードする前に、0.22μmフィルターで上清を濾過した。
末梢血清試料をアセトニトリルで1:1に希釈し、遠心分離し、分析のためにLC−MSにロードする前に0.22μmフィルターで上清を濾過した。門脈血清試料をアセトニトリルで1:10に希釈し、同様に遠心分離し、LC−MS分析の前に濾過した。最後に、胆汁試料をアセトニトリルで1:100に希釈し、遠心分離し、LC−MS分析のために0.22μmフィルターで濾過した。ヒト及びマウスの両方の試料について、同じ手順を利用した。
0.2μmのプレカラムフィルターが前に付いたMicrosolv二座C18カラムを備えたAgilent1260 HPLCを使用して、胆汁酸を分離した。0.1%ギ酸を含む水及びアセトニトリルの勾配を使用して流速0.4ml/分で分離を達成した。試料を5μLの量で注入した。HPLCシステムを、Agilentの低質量チューニングミックスを使用して50〜1700m/zの質量範囲に較正したBruker Compass(商標)qTOF質量分析計に結合した。各実行を、各実行の開始時に注入した参照質量溶液に対してさらに較正した。胆汁酸をネガティブモードで検出し、既知の純粋な標準及びBrukerデータ解析ソフトウェアを使用して測定される曲線下面積と比較した一意のm/z及び保持時間によって同定した。PBS中の0.001μM〜100μMの濃度範囲の純粋な標準から作成した検量線を使用して、代謝産物を定量化した。糞便試料については、個々の胆汁酸を総胆汁酸プールの割合として表し、総胆汁酸プールは試料中に検出されたすべての胆汁酸の合計として測定した。肝臓試料については、総胆汁酸レベルは、検出されたすべての胆汁酸の合計として測定し、試料組織重量(nM/ng)に対して正規化した。LC−MSで検出される胆汁酸を以下の表4に記載する。
投与の3日後にマウスから採取した回腸遠位部試料を、回収時に瞬間凍結させた。ホモジナイゼーションによりRNAを単離した後、QiagenRNeasy(登録商標)Plus Miniキットを使用して、製造元の指示に従って抽出した。RNA−to−CTワンステップqPCR発現キット(Life Technologies、Carlsbad、CA)により、βアクチン、NR1H4(Mm00436425_m1)、NRB02(Mm00442278_m1)、またはFGF15(Mm00433278_m1)に対するTaqman(登録商標)プライマーとともに約50ngのRNAを用いて、リアルタイムqPCR反応を実行した。すべての遺伝子発現を、ハウスキーピング遺伝子であるβアクチンの発現に対して正規化した。
天然N末端DNA結合ドメイン(DBD)を酵母Gal4 DBDに置換したFXR受容体ハイブリッドを発現するIndigoのFXRレポーターCHO細胞株を使用して、FXRレポーター細胞アッセイを、Indigo BiosciencesによりSeres Therapeuticsの指示に従って実施した。レポーター遺伝子であるホタルルシフェラーゼは、Gal4上流活性化配列(UAS)に機能的に連結している。簡潔に述べると、レポーター細胞をCDCA、OCA、またはビヒクル(0.2%DMSO)の連続希釈曲線に供し、高湿度5%CO2チャンバー内で37℃、24時間インキュベートした。基質及び検出試薬の存在下でインキュベーション後に発光を測定した。さらに、Live Cell Multiplex(LCM)アッセイ(Indigo Biosciences)を使用して、アッセイ内で生細胞数を測定した。データは、ビヒクル群に対して正規化して示す(図7)。
ALP測定には全血または血清試料を使用した。100μLの試料をVetScan哺乳類肝機能検査ディスク(Abaxis)にロードし、VetScan VS2シリーズの化学分析(Abaxis)を使用して分析した。比較のために、ALPレベル及び追加の血清生化学分析レポートを印刷した。
無菌マウスモデルでは、出願人は、設計された細菌組成物を使用して、総胆汁酸レベル、及び特に一次胆汁酸から二次胆汁酸への変換の両方の、標的化された減少を示した。出願人はまた、設計された組成物による二次胆汁酸経路の標的化された回復の影響を受ける、腸内の胆汁酸特異的シグナル伝達を示した。これらの実験については、以下で詳細に説明する。
細菌をGI生着させた無菌マウスモデルを使用して、in vivoでの特定の細菌組成物の胆汁酸代謝活性を特徴決定した。無菌マウスは微生物を一切保有していない。したがって、マウスが無菌環境で維持されている限り、無菌マウスに特定の細菌組成物を導入することにより、組成物の胆汁酸代謝活性を直接分析することができる。
胆汁酸代謝に関連する組成物を試験するためのマウス生着モデルの適合性、及び標的化された方法で胆汁酸代謝を変化させる細菌組成物の能力をさらに調べるために、設計された組成物を生着させた無菌マウス由来の糞便試料を、胆汁酸組成物について分析し、無菌及び通常化対照マウスと比較した。
本発明のいくつかの態様では、胆汁うっ滞性疾患の患者は、胆汁酸プールの減少により恩恵を得ることができる。一次及び二次胆汁酸はFXRを介してシグナルを伝達し、肝臓での胆汁酸合成を調節し、存在する場合、CYP7A1及び他の胆汁酸合成遺伝子の発現を調節して胆汁酸の産生を減少させる(Hylemon et al.,JLF 50:1509−1520,2009)。報告によれば、一次及び二次胆汁酸プールを欠く無菌マウスは、従来のマウスに比べて胆汁酸産生が増加し、総胆汁酸レベルが高かった(Sayin et al.,Cell Metab.17:225−2235,2013)。胆汁酸合成に対する設計された細菌組成物の効果を測定するために、無菌マウス、設計された組成物を生着させたマウス、及び通常化マウスの総肝胆汁酸プールを上記の方法を使用してアッセイした。
胆汁酸、特に非抱合型一次胆汁酸CDCAは、ファルネソイドX受容体FXR(NR1H4)を介して回腸でシグナルを伝達し、FGF15の上方制御を引き起こすことが報告されている。FGF15は肝臓に作用して胆汁酸合成を低下させ、したがって腸肝系の総胆汁酸を減少させる。したがって、設計された細菌組成物によって誘発される胆汁酸特性の変化が、機能、特にFXRシグナル伝達を変化させることができるかどうかを試験するバイオマーカーとしてFGF15遺伝子の発現を用いた。文献で報告されているように、FXRレベル自体は変化しないと予想された(Sayin et al.,Cell Metab.17:225−235,2013;Song et al.,Tox.Appl.Pharmacol.283:57−64,2015)。
オベチコール酸(OCA)は、一般的にウルソデオキシコール酸と併用して、または一部の患者では単一の治療レジメンとして、原発性胆汁性胆管炎(PBC)の治療用にFDAで承認されている。オベチコール酸はまた、PSC及びNASHの治療薬としても臨床開発中である。しかしながら、OCAは望ましくない副作用を生じ得る。FXRアゴニストであるオベチコール酸は、CDCAの合成誘導体であり、ヒトFXRの活性化においてCDCAに比べて100倍強力であると報告されている。
ヒコール酸(HCA;は6−α−ヒドロキシムリコール酸であり;OCAは6−α−エチルコール酸である)は、胎児の胆汁に中程度のレベルで存在し、ヒト成人ではより低いレベルで存在すると報告されている胆汁酸である(Setchell et al.,J.Biol.Chem.263:16637−16644,1988)。HCAには既知の機能特性はない。上記のin vitroレポーターアッセイを使用して、出願人はHCAがhFXRアゴニスト活性を有するかどうかを試験した。結果を図8に示す。
MDR2遺伝子を欠損するマウスは胆汁うっ滞性疾患を発症する(Tabibian et al.,Hepatology 63(1):185−196,2016)。無菌のMDR2−/−マウスは、おそらくは適切な量のホスファチジルコリンを欠く胆汁に由来する胆管細胞毒性、ならびにマイクロバイオームにより合成される一次及び二次胆汁酸の不足により、より急速で重度の胆汁うっ滞を発症する。これらのマウスに、一次胆汁酸塩を脱抱合化できないか、または二次胆汁酸を産生できない細菌を生着させ(上記のBSHなしの組成物及びBSHのみの組成物)、疾患の進行を、二次胆汁酸の完全なスイートを産生できるマイクロバイオームを生着させたマウス(上記の最大BA)と比較することにより、マイクロバイオームへの介入によって胆汁うっ滞の進行を制御する能力が示される。
PSC患者の二次胆汁酸レベルの低下
原発性硬化性胆管炎(PSC)では、胆管の閉塞により、患者の肝胆道系及び末梢組織の胆汁酸濃度が有意に変化し、肝臓内のシグナル伝達及び組織損傷が変化すると考えられる(Chazouillers,Clin.Res.Hepatol.Gasteroentrology 36:S21−S25,2012)。Trottier et al.による研究(Trottier et al.,Dig.Liver Dis.44:303−310,2012)により、PSC患者の末梢血清中の総胆汁酸の有意な増加、及び二次胆汁酸の低下が示されている。しかしながら、胆汁または門脈血清などの肝胆道循環に関連する系内での胆汁酸レベルの変化は、十分に特徴付けられていない。本明細書中では、PSC(末期肝疾患)の7名の患者由来の門脈、胆汁、及び末梢血清中の25のユニークな胆汁酸を特性決定する。これらの測定値を12名の健康なドナーの測定値と比較し、胆汁うっ滞性肝疾患患者の胆汁酸の合計レベル及び組成の有意な変化を示した。
現在、胆汁うっ滞性肝疾患の進行を研究するために、1年にわたって疾患を発症するmdr2−/−欠損モデル(上記参照)、及びより迅速なDDC食餌誘発性胆汁うっ滞モデルの2つのマウスモデルが利用されている。DDC食餌モデルは、胆汁うっ滞性疾患の遺伝的mdr2−/−ノックアウトモデルの代替として最近公開された(Fickert et al.,Am.J.Pathol.171(2):525−536,2007)。このモデルは、PSC患者に通常認められる胆管の閉塞を示し、PSCの胆汁うっ滞性疾患に関連するALP及びALT血清レベルの上昇を示す。しかしながら、マウスの胆汁酸代謝に対するDDC食餌誘発性胆汁うっ滞性疾患の影響は依然として不明である。
以前の研究では、mdr2−/−欠損モデルにおいて、マイクロバイオームの欠如が胆汁うっ滞性肝疾患のより急速な発症につながることが示されている。したがって、最初に胆汁うっ滞性疾患のDDC食餌誘発性モデルにおける疾患発症に対するマイクロバイオームの重要性を評価した。無菌のスイスアルビノマウスに無菌のDDC添加食餌を与え、疾患の発症をモニタリングした。体重減少、血清生化学及び全体的な健康を用いて疾患の進行をモニタリングした。並行して、従来の方法で飼育したスイスアルビノマウスにもDDC食餌を与えた。無菌マウスは、従来のマウスに比べて急激な体重減少(図10A)及び肝臓のより重度の生化学的変化(図10B〜D)を示し、マイクロバイオームが肝疾患に対する抵抗性に重要な役割を果たすことが示唆された。
胆汁うっ滞性疾患に対する抵抗性におけるマイクロバイオームの重要性をさらに示すために、無菌のスイスアルビノマウスに、従来の方法で飼育したスイスアルビノマウス由来のマウスFMTを生着させた。無菌マウスに4週間生着させた後、DDC添加食餌を処置して胆汁うっ滞性肝疾患を誘発した。FMTで処置したマウスは、無菌マウスに比べてより遅い速度で疾患を発症し、DDC食餌に対する応答が従来のマウスと同等であった(図10)。体重減少と血清ALPレベルの両方が、FMTを生着させたマウスにおいて無菌のスイスアルビノマウスに比べて低く、健康なマイクロバイオームを回復させることはDDC誘発性胆汁うっ滞性肝疾患に対する抵抗性を高めるのに十分であることが示唆された。胆汁酸特性により、無菌マウスに比べて腸内の胆汁酸組成を回復させるのにFMT処置で十分であることも判明した(図10E)。
従来のスイスアルビノ及びC57Bl/6バックグラウンドマウスにDDC添加食餌を与えると、C57Bl/6バックグラウンドマウスは、スイスアルビノマウスに比べて食餌誘発性肝疾患に対する感受性が高かった(図11A〜11B)。C57Bl/6マウスは、同年齢のスイスアルビノマウスに比べて、より急速な体重減少を示した。しかしながら、ALPの血清レベルは同等のままであった。しかしながら、マイクロバイオームの非存在下では、無菌のスイスアルビノマウスはもはや抵抗性がなく、C57Bl/6マウスと同等の速度で疾患を発症し(図11A〜11B)、遺伝的バックグラウンドではなくマイクロバイオームの組成がマウスの肝疾患に対する感受性を決定する可能性が示唆された。無菌のスイスアルビノ及びC57Bl/6マウスは、同様の速度で体重が減少し、血清中のALPレベルの上昇を示した。C57Bl/6マウスのALPレベルはわずかに高く、その遺伝的バックグラウンドにおける疾患のさらなる進行が示唆された。
上記の結果は、DDC食餌誘発性肝疾患に対する保護におけるマイクロバイオームの重要な役割を示している。特に、肝疾患の進行に伴う胆汁酸代謝の変化、及び二次胆汁酸レベルが低下したマウスの肝疾患に対する感受性の増加は、胆汁うっ滞性肝疾患への応答における微生物の胆汁酸代謝及び胆汁酸自体の役割を示唆している。
Tabibanら(Tabiban et al.,Hepatol.63:185−196,2015)により、FVB遺伝的バックグラウンドを有する無菌mdr2−/−マウスが、従来のmdr2−/−マウスに比べて、より急速に、より重度の肝疾患を発症することが以前に示されている。DDC食餌誘発性胆汁うっ滞性疾患モデルにおいて胆汁うっ滞性疾患に対してより高感受性であることが示された遺伝的バックグラウンドであるmdr2−/−欠損を有するC57Bl/6マウスを使用することを選択した(図11)。C57Bl/6バックグラウンドにおけるmdr2−/−欠損変異体の無菌誘導体は、早期致死を生じ、生存した仔は4週齢に達する前に重度の疾患及び致死性を示した。
次いで、マイクロバイオームの非存在下でのDDC食餌誘発性肝疾患の進行に対する一次及び二次胆汁酸添加の特定の役割を調べた。無菌マウスに、一次(CA+CDCA)または二次(DCA+LCA)胆汁酸を添加した食餌を1週間与え、その後DDC処置に供した。DDC処置とともに胆汁酸の添加を継続し、シグナル伝達を維持させた。DDC食餌の無菌及び従来の対照と比較した体重減少及び血清生化学に基づいて、肝疾患の発症率についてマウスをモニタリングした。
二次胆汁酸代謝を回復させる能力が肝疾患感受性に対するマイクロバイオームの有益な効果に必要かどうかを判断するために、すべての微生物の胆汁酸活性を欠失させた細菌株からなる設計された組成物でマウスを処置する(BAなし、図1)。この組成物は腸内の胆汁酸を修飾することができず、生着させたマウスは無菌マウスと同じ胆汁酸組成を保持する。これらの実験では、BAなし組成物、最大BA組成物(2°胆汁酸代謝を回復させる)、またはマウス由来FMTでマウスを処置し、4週間生着させる。生着させたマウスにDDC添加食餌を与え、体重減少及び血清生化学に基づいて肝疾患の発症をモニタリングする。BAなし生着マウスにおいて、最大BAまたはFMTマウスに比べて疾患がより急速に進行することから、胆汁うっ滞性肝疾患に対するマイクロバイオーム抵抗性による一次及び二次胆汁酸の産生の役割が示唆される。
株の全ゲノム配列に基づいて胆汁酸代謝活性の可能性がある株を同定するために使用することができる遺伝子相同性検索法の2つの例を以下に記載する。1つの方法では、株の全ゲノム配列由来のタンパク質コード領域を、BLASTpで所望の胆汁酸活性を触媒する既知の特徴決定されているタンパク質のデータベースとペアで比較し;データベース内のタンパク質のいずれかと十分な類似性を有するタンパク質を含む株を、所望の胆汁酸活性を有する株として推定する。第2の方法では、株の全ゲノム配列由来のタンパク質コード領域を、所望の胆汁酸活性を触媒する既知の特徴決定されているタンパク質の複数配列アライメントに由来するプロファイル隠れマルコフモデル(HMM)と比較し;プロファイルHMMと十分な類似性を有するタンパク質を含む株を、所望の胆汁酸活性を有する株として推定することができる。配列データベース、プロファイルHMM、及び適切な類似性のカットオフの詳細は、以下で説明するクエリ対象の胆汁酸活性によって異なる。
Claims (33)
- 複数の生存細菌を含む製剤であって、前記製剤が、第1の胆汁酸または胆汁酸塩ヒドロラーゼ活性を示すことができる少なくとも1つの細菌OTUまたは種と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、前記製剤。
- 前記OTUもしくは種の16S rDNA配列、またはその断片が、図16の配列、またはその部分に対して、少なくとも95%または少なくとも97%同一である、請求項1に記載の製剤。
- 前記第1の胆汁酸または胆汁酸塩ヒドロラーゼ活性とは異なる特異性を有する第2の胆汁酸または胆汁酸塩ヒドロラーゼ活性、脱抱合化、酸化、及び脱ヒドロキシル化からなる群から選択される活性を示すことができる少なくとも1つの生存細菌OTUまたは種をさらに含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が、少なくとも2つの異なる細菌OTUまたは種を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記製剤が、2つの異なる細菌OTUまたは種を含み、前記製剤が、酸化及びジヒドロキシル化活性を示すことができる、請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が、表1の少なくとも2つのクレードから選択される、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、40、45、または50のOTUまたは細菌種を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の製剤。
- 表1の組成物のOTUまたは細菌種のそれぞれの16S rDNAが、図16の少なくとも1つの配列、またはその部分に対して、少なくとも95%または97%の配列同一性を有する、請求項6に記載の製剤。
- 前記製剤が、表2の少なくとも2つのクレードから選択される、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、40、または50のOTUまたは細菌種を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記製剤が、表1のパートBもしくはC、表2、または表3の、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、40、または50のOTUまたは細菌種を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記製剤が:1、6、86、87、90、100、101、164、195、196、197、203、204、及び297からなる群から選択される5、10、15、または20クレード由来の1つ以上のOTUまたは細菌種を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記製剤中の異なるOTUまたは種の数が、60、50、30、20、または15未満である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記製剤の1つ以上の細菌OTUまたは種の胆汁酸塩ヒドロラーゼ、脱抱合化、酸化、または脱ヒドロキシル化活性が、動物ベースのアッセイ、細胞ベースのアッセイ、in vitroアッセイ、配列決定を用いて、またはこれらのタイプのアッセイを併用して検出される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記製剤の各細菌OTUまたは種が、加水分解、脱抱合化、酸化、または脱ヒドロキシル化からなる群から選択される胆汁酸または胆汁酸塩代謝活性を有する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の製剤。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の製剤を含む、治療製剤。
- 前記生存細菌が、小腸、結腸、または両方に送達される、請求項13に記載の治療製剤。
- 胆汁うっ滞性疾患もしくは病態と診断されているか、または胆汁うっ滞性疾患もしくは病態のリスクがある対象の治療方法であって、前記方法が、前記対象に微生物組成物を投与することを含み、前記微生物組成物中の少なくとも1つの細菌OTUまたは種が、一次胆汁酸または胆汁酸塩を脱抱合化することができる、前記治療方法。
- 前記微生物組成物中の少なくとも1つのOTUまたは細菌種が、一次胆汁酸または塩を二次胆汁酸または塩に代謝することができる、請求項16に記載の方法。
- 前記OTUの16S rDNA配列が、図16の配列、またはその部分に対して、少なくとも95%同一(例えば、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一)である、請求項16または17に記載の方法。
- 胆汁うっ滞性疾患もしくは病態と診断されているか、または胆汁うっ滞性疾患もしくは病態のリスクがある対象の治療方法であって、請求項1〜15のいずれか1項に記載の製剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記対象が、全身性胆汁うっ滞(GC)、原発性硬化性肝硬変(PSC)、原発性胆汁性肝硬変(PBS)、進行性家族性肝内胆汁うっ滞(PFIC)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、妊娠期胆汁うっ滞、胆管炎、肝炎、アルコール性肝疾患、肝細胞癌、肝硬変、嚢胞性線維症、移植片対宿主病(GVHD)、もしくは肝外胆管の閉塞と診断されているか、またはそのリスクがある、請求項16〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記肝外胆管の閉塞が、胆石、炎症性狭窄、がん、または膵炎によるものである、請求項20に記載の方法。
- 胆汁うっ滞性疾患もしくは病態と診断されているか、または胆汁うっ滞性疾患もしくは病態のリスクがあり、オベチコール酸(OCA)、ウルソデオキシコール酸(UDCA)、またはオベチコール酸もしくはUDCAの誘導体を処方されている対象の治療方法であって、前記方法が、前記対象に
(i)CDCA、BSH活性を有する細菌、または一方もしくは両方及び/または活性を阻害することができる化合物のうちの1つ以上を含む組成物;ならびに
(ii)薬学的に許容される賦形剤
を投与することを含む、前記治療方法。 - ヒコール酸またはヒコール酸の濃度を増加させることができる細菌を含む、組成物。
- 胆汁うっ滞性疾患もしくは病態と診断されているか、または胆汁うっ滞性疾患もしくは病態のリスクがある対象の治療方法であって、前記方法が、前記対象に、UDCA及びBSH活性を有するがリトコール酸(LCA)レベルを増加させない細菌を含む組成物を投与することを含む、前記治療方法。
- 前記組成物が、一次胆汁酸または塩を二次胆汁酸または塩に代謝することができる細菌をさらに含む、請求項24に記載の方法。
- UDCAで治療中の対象の治療に使用するための、BSH活性を有する細菌を含む組成物であって、前記細菌が、LCAレベルを増加させない、前記組成物。
- 前記組成物が、一次胆汁酸または塩を二次胆汁酸または塩に代謝することができる細菌をさらに含む、請求項26に記載の組成物。
- 前記対象にOCAを投与することをさらに含む、請求項16〜22、24、及び25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記微生物組成物が、ヒトの糞便に直接由来するか、設計された組成物であるか、細菌胞子を含むか、または胞子形成細菌を含む、請求項16〜22、24、及び25のいずれか1項に記載の方法。
- 胆汁うっ滞性疾患もしくは病態と診断されているか、または胆汁うっ滞性疾患もしくは病態のリスクがある対象の治療に使用するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の製剤を含む、組成物。
- 対象における胆汁酸代謝を変化させるための組成物中で使用するための細菌種の同定方法であって、前記方法が、細菌株のタンパク質コード配列を、所望の胆汁酸活性を触媒するタンパク質のデータベース中の参照配列と比較することを含み、参照配列に対して相同性を有する配列を含む細菌株を同定することが、前記組成物において使用するための細菌株を同定することを意味する、前記同定方法。
- 細菌種の胆汁酸代謝活性を、in vitroアッセイまたは動物モデルベースのアッセイを使用して試験することをさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 前記配列相同性のレベルが、少なくとも75%、80%、85%、90%、93%、95%、97%、98%、99%、または100%の同一性である、請求項31または32に記載の方法。
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