JP2020527546A - 治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
X1はL、FまたはMであり、
X2はVまたはIであり、
X3はVまたはIまたはAまたはPであり、
X4はPまたはLまたはKまたはRである)に対して少なくとも70%の類似性を有するアミノ酸配列を有する。
(i)NOX2を介するエンドソームROS生成の減少、
(ii)炎症症状の軽減をもたらす活性化TLR7の減少、
(iii)免疫刺激低下の低減、
(iv)液性免疫応答ネットワークの負の制御の低減、
(v)病原体感染能の低下、
(vi)炎症の軽減、
(vii)がん増殖能の低下、および/または
(viii)これらにより生じる自己免疫症状もしくは疾患の回復
をもたらす、活性化TLR7レベルの低下を可能とする。
(a)アミノ酸4〜190個の長さと、
(b)TLR7のR97〜C100に対応するアミノ酸配列RCNCと、
(c)TLR7のC98に対応する位置にシステインと
を含む。
X1はL、FまたはMであり、
X2はVまたはIであり、
X3はVまたはIまたはAまたはPであり、
X4はPまたはLまたはKまたはRである)、または配列番号27に対して少なくとも約70%の類似性を有するアミノ酸配列を有する、アミノ酸10個を含む。上記の配列は、ヒトTLRまたはその等価物の95〜104番目のアミノ酸に対応する。ヒトTLR7は、104番目にPを含む。マウスTLR7では、アミノ酸Lが、104番目である。ともに95番目にDを有する。
ウイルス
インフルエンザA型ウイルス(IAV)ワクチン株HKx31(H3N2)およびBJx109(H3N2)は、ディーキン大学医学部およびメルボルン大学免疫微生物学部ピーター・ドハーティ感染免疫研究所により提供された。ウイルスは、6.7×108プラーク形成単位/ml(PFU/ml)で提供され、−80℃で保存された。アリコートを解凍し、使用する当日にリン酸緩衝食塩水(PBS;Sigma Aldrich社、セントルイス、米国(No.D837)in vitro感染に必要とする場合)で希釈した。ヒトIAVウイルスは、季節性H3N2(A/New York/55/2004、A/Brisbane/9/2007)、季節性H1N1(A/Brazil/11/1978、A/New Caledonia/20/1999、A/Solomon Islands/3/2006)、A(H1N1)pdm09株(A/California/7/2009、A/Auckland/1/2009)、ライノウイルス(RV16株)、呼吸器合胞体ウイルス(A2株)、ヒトパラインフルエンザウイルス3型(C243)、ヒトメタニューモウイルス(CAN97−83株)、ムンプスウイルス(Enders株)およびニューカッスル病ウイルス(V4株)を含み、メルボルン大学免疫微生物学部ピーター・ドハーティ感染免疫研究所により提供された。さらなるウイルスは、次の研究所により提供された:デングウイルス血清型2型(Vietnam2005単離菌、モナシュ大学、クレイトン、ビクトリア州)、ロタウイルス(アカゲザルおよびUK株、微生物免疫学部ピーター・ドハーティ感染免疫研究所)、センダイウイルス(Cantell株、モナシュ大学ハドソン医学研究所、単純ヘルペスウイルス2型(186株、モナシュ大学ハドソン医学研究所)、ワクシニアウイルス(Western Reserve株、WR NIH−TC、オーストラリア国立大学)およびHIV(NL4−3(AD8)−EGFP株、メルボルン大学ピーター・ドハーティ感染免疫研究所)。ウイルスは、リン酸緩衝食塩水(PBS、Cat#D8537、Sigma社、米国)中に提供され、使用するまで−80℃で保存された。使用する当日に、ウイルスを急速に解凍し、37℃でインキュベートした後、感染させた。指示する場合、HKx31ウイルスは、熱(56℃)により30分間またはUV光(30分)により不活化した。
肺炎レンサ球菌EF3030(カプセル型19F)を親肺炎レンサ球菌株としてすべての実験において使用した(豪国メルボルン大学により提供された)。EF3030株は、典型的に、菌血症ではない状態の鼻咽頭に定着するため、ヒト保菌モデルとして頻用される臨床的単離菌である。感染実験では、肺炎レンサ球菌は、0.5%w/vの酵母抽出物を添加したTodd−Hewitt培地中に0.4〜0.45の光学密度(600nm)まで37℃で静的に増殖させた。培養物を湿った氷上に5分間置き、8%v/vのグリセリン中に−70℃で凍結した。生菌数を確認した後に各実験を行った。分類不可能なインフルエンザ菌の定義の株(NTHi;MU/MMC−1)は、発明者らがこれまでに示したように(Kingら(2013年)The Journal of Allergy and Clinical Immunology131巻(5号)1314〜1321頁e1314頁)、事前に分類および配列決定され、NTHiであることが実証された。
次のカスタムペプチドをGenicBio Limited社から購入した:YGRKKRRQRRRDLRCNCVPVL−NH2(配列番号57)(C98i−TAT;アミノ酸10個のTLR7阻害物質)、YGRKKRRQRRRCLVPNDCRLV−NH2(配列番号44)(スクランブルC98i−TAT;アミノ酸10個のTLR7阻害物質)、DLRCNCVPVL−NH2(配列番号1)(C98i−無TAT;アミノ酸10個の、HIV−TATを除くTLR7阻害物質)、DFRCNCVPIP−NH2(配列番号26)、(ヒトC98i−無TAT;アミノ酸10個の、HIV−TATを除くTLR7阻害物質)、RCNC−NH2(配列番号45)(4AA C98i−無TAT;アミノ酸4個の、HIV−TATを除くTLR7阻害物質)、RANC−NH2(配列番号46)(4AA 98M C98i−無TAT;システイン98変異、アミノ酸4個の、HIV−TATを除くTLR7阻害物質)、RANA−NH2(配列番号47)(4AA 98100M C98i−無TAT;システイン98および100変異、アミノ酸4個の、HIV−TATを除くTLR7阻害物質)、RCNA−NH2(配列番号48)(4AA 100M C98i−無TAT;システイン100変異、アミノ酸4個の、HIV−TATを除くTLR7阻害物質)。すべてのペプチドを、エンドトキシンを含まない水中に溶解し、10mMの保存液としてアリコート20μL、50μLおよび100μLに調製し、−20℃で保存した。
gp91ds−tat(YGRKK−RRQRR−RCSTR−IRRQL−NH2、配列番号23)の調製を標準的Fmoc固相ペプチド合成(SPPS)によりFmoc−PAL−PEG−PS樹脂(Life Technologies社、米国、0.17mmol/gをロード)上で行った。N,Nジメチルホルムアミド(DMF)中20%v/vのピペリジンを使用してFmoc脱保護反応を行った。カップリング剤としてO13(6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HCTU)および活性化剤としてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)によりFmoc保護アミノ酸を使用してカップリング反応を行った。2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)試験を使用して反応を監視し、遊離アミノ基の非存在または存在を示した。脱保護およびカップリング反応による配列の入れ替えは、適切なFmoc鎖および側鎖保護アミノ酸を使用して、すべてのアミノ酸残基20個について手動で行った。最終の脱保護ステップの後、トリフルオロ酢酸(TFA)/トリイソプロピルシラン(TIPS)/1,2−エタンジチオール(EDT)/水(92.5:2.5:2.5:2.5)を使用して4時間、ペプチドのごく一部を樹脂から切断し、その間に側鎖保護基を同時に除去した。次いで、粗ペプチドを逆相高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によりPhenomenex Luna5 C8(2)100Å AXIAカラム(10Å、250×21.2mm)を使用し0.1%のTFA/水および0.1%v/vのTFA/ACNを緩衝液として用いて精製した。精製したgp91ds−tatペプチドが正確な分子量有することをESI−MS解析により確かめた:C109H207N52O25Sの計算値[M+5H+]m/z535.3、観測値m/z535.7;C109H208N52O25Sの計算値[M+6H+]m/z446.3、観測値m/z446.6;C109H209N52O25Sの計算値[M+7H+]m/z382.7、観測値m/z382.9。
老齢で同齢(6〜12週)の同腹雄ナイーブWT対照およびNOX2−/yマウス(gp91phox−/−としても知られる[Pollockら(1995年)Nature Genetics9巻(2号)202〜209頁])を、ペントレン(penthrane)を吸入させることにより麻酔し、PBSで希釈した35L容量のHkx31を1×104または1×105プラーク形成単位(PFU)で鼻腔内(i.n.)感染させた。インフルエンザ感染後1、3または7日目にマウスを安楽死させた。いくつかの実験では、Hk−x31による感染の1日前およびその後3日間毎日、麻酔下のマウスをジメチルスルホキシド(DMSO、対照;Sigma社)、非結合gp91dstat(0.02mg/kg、0.2mg/kg)、コレステノール結合gp91dstat(0.02mg/kg、0.2mg/kg)またはコレスタノール結合スクランブルgp91ds−TAT(0.02mg/kg)のいずれかの鼻腔内送達により処置した。さらなる実験では、麻酔下のマウスをイミキモド(50μg/マウス、i.n.)またはカタラーゼ(1000U/マウス、i.n.)で処置し、次いで1日目に、安楽死させて解析した。
ケタミン/キシラゼン(100mg/kg)混合物の腹腔内(i.p.)注射によりマウスを犠死させた。下顎から胸郭の上部まで切開し、そこで唾液腺を分離して気管の表面を露出した。気管上の平滑筋の層を除去し、気管の上部付近を小さく切開することを可能とした。シース付きの21ゲージ針を管腔に挿入し、PBS300〜400μlで繰り返し(4回)洗浄した。BALF中の全細胞を0.4%w/vのトリパンブルー溶液(Thermofisher Scientific社、米国)で染色し、Countess(登録商標)自動セルカウンター(Invitrogen社、Cat#C10227)を使用して生細胞を評価した。細胞の識別解析は、3×gで5分間、Cytospin3(Shandon社、英国)上で遠心分離したBALF(5×104細胞)から準備した。この後、スライドを100%v/vのプロパノール中に1分間固定し、一晩乾燥させた。最終的に、Rapid I Aqueous Red Stain(商標)(AMBER Scientific社、豪国)およびRapid II Blue Stain(商標)(AMBER Scientific社、豪国)で10分間試料を染色し、次いで、70%v/vのエタノールおよび無水エタノールに2回浸した後、キシレン中に5分間(2回)置いた。次いで、試料をDPX封入剤(Labchem社、NSW州、豪国)中に載せ、カバーガラスを上部に定着させた。ランダムフィールドから採取した1試料あたり細胞500個を、標準の形態学的基準によりマクロファージ、好中球、好酸球およびリンパ球に識別した。データは、各細胞型に総生細胞数を掛けて計算した総細胞数として、および細胞集団のパーセントとして表した。
ヒト肺胞マクロファージは、豪国クレイトンのモナシュ大学モナシュ医療センターにおいて、原因となる肺疾患を調べるために、気管支鏡検査を受けている対象から入手した。気管支鏡を右中葉に差し込み、食塩水25〜50mLを気道内に流し込み、その後、吸引した。細胞をPBSで2回洗浄した後、培養培地(ロズウェルパーク記念研究所培地(RPMI、Life Technologies社、Cat#21870−076)に10%v/vのFCSならびに100U/mLのペニシリンおよび100μg/mLのストレプトマイシンを追加)中に約24時間懸濁した後に使用した。
細胞を24ウェルプレート内のスライドガラス上に播種し、24時間DMEM中で接着させた。次いで、HKx31インフルエンザA型ウイルス(MOIは0.1、1または10)の非存在または存在下で無血清16培地中に様々な時点(5分、15分、30分および1時間)において細胞をインキュベートした。いくつかの場合では、細胞をダイナソア(100μM)またはダイナソア用の溶媒、DMSO(0.1%w/v)で30分間前処理した後、感染させた。次いで、細胞をPBS(0.01M)で洗浄し、4%v/vのパラホルムアルデヒド(PFA)で15分間固定した。細胞を10分間PBS含有トリトンX−100(0.25%v/v)で処理し、次いで、15分を超えて3回、PBSで洗浄した。次いで、10%v/vのヤギ血清含有PBSで2時間および/またはマウスオンマウスIgGブロッキング試薬(Cat#MKB−2213、Vector Laboratories社)で試料をインキュベートした。この後、4℃で24時間、核タンパク質の一次抗体を加えて(1:1000)インフルエンザA型ウイルスを局在化するか、精製マウス抗NOX2を加えて(1:500)NOX2を局在化するか、ウサギ抗TLR7を加えて(1:1000)TLR7を局在化するか、またはマウス抗初期エンドソーム抗原1を加えて(EEA1:1000)初期エンドソームを局在化した。いくつかの実験では、抗体の組合せを指示濃度で使用して、タンパク質共局在性を決定した。細胞をPBS(0.01M)で30分を超えて3回洗浄した。洗浄後、二次抗体ヤギ抗ウサギalexa594(1:1000)、ヤギ抗ウサギ赤色647(1:500、1:1000)および/またはビオチン化抗マウスIgGを適切なウェルに暗所で加え2時間おいた。最終的に、細胞をPBS(0.01M)で30分を超えて3回洗浄し、必要に応じて、マウス一次および二次抗フルオレセインアビジンDCSを5分間適用した。ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI)10〜20μLで3分間標識した顕微鏡スライド上にカバーガラスを載せた。スライドを観察し、Nikon社の正立、倒立共焦点蛍光顕微鏡(Nikon D−eclipse C1)上で撮影した。解析プロセスを通じて処理群についてマスク化した2人の観察者により、すべての免疫組織化学検査を行い、適切な対照実験をすべて実施し、これによって、一次および二次抗体のすべての組合せを使用して交差反応が生じないことを確実とした。
ヒト肺胞マクロファージ;WT、TLR7−/−、TLR2−/−、TLR3−/−、TLR4−/−、TRIF−/−、MyD88−/−、RIG−I−/−およびNLRP3−/−BMDM;マウス一次WT、NOX2−/y、NOX4−/−、TLR7−/−、TLR9−/−またはSOD3−/−肺胞マクロファージならびにRAW264.7細胞を、24ウェルプレート内のスライドガラス上に播種して(1×105細胞/ウェル)、DMEMまたはRPMI培地中に細胞を24時間接着させた後、OxyBURST Green H2HFF(100μM)および/またはLysoTracker Deep Red(50nM)で5分間前処理した。この後、PBS(対照群;0.01M)、イミキモド(10μg/mL)、一本鎖RNA(ssRNA;100μM)とともにインキュベートするか、あるいはH3N2インフルエンザウイルス(A/New York/55/2004、A/Brisbane/9/2007)、季節性H1N1インフルエンザA型ウイルス(A/Brazil/11/1978、A/New Caledonia/20/1999、A/Solomon Islands/3/2006)、A(H1N1)pdmインフルエンザA型ウイルス(A/California/7/2009、A/Auckland/1/2009)のいずれか、または再集合体ワクチン株HKx31(MOIは0.1〜10)もしくはBJx109(MOIは10)に無血清培地中で様々な時点(5分、15分、30分および1時間)において感染させた。他のウェルは、デングウイルス(MOIは10)、センダイウイルス(40HAU/mL)、ヒトパラインフルエンザウイルス(MOIは10)、ヒトメタニューモウイルス(MOIは10)、ライノウイルス(MOIは10)、呼吸器合胞体ウイルス(MOIは10)、HIV(MOIは10)、ニューカッスル病ウイルス(MOIは10)、ムンプスウイルス(MOIは10)、アカゲザルもしくはUKロタウイルス(それぞれMOIは10)または単純ヘルペスウイルス2型(MOIは10)に類似条件下で感染させた。いくつかの場合では、細胞をスーパーオキシドジスムターゼ(SOD;300U/mL)、アポシニン(300μM)、gp91dstat(50μM)またはバフィロマイシンA(100nM)で30分間前処理した後に感染させた。次いで、細胞をPBS(0.01M)で洗浄し、4%のPFAで15分間固定した。次いで固定後、細胞をPBSで30分を超えて3回洗浄した。次いで、DAPI10〜20μLで3分間標識した顕微鏡スライド上にスライドガラスを載せ、次いで解析し、Nikon社の正立共焦点蛍光顕微鏡(Nikon D−eclipse C1)上で撮影した。
NOX2オキシダーゼ活性を測定するために、発明者らは、共焦点蛍光顕微鏡を使用してp47phoxおよびNOX2の集合を評価した。対照ならびにHKx31ウイルス感染WTおよびTLR7−/−肺胞マクロファージを上記のように「共焦点蛍光顕微鏡」下で処理した。さらなる実験では、WT細胞をダイナソア(100μM)またはバフィロマイシンA(100nM)で30分間処理した後にウイルス感染させた。試料を10%v/vのヤギ血清含有PBSに2時間曝した後、ウサギ抗p47phox抗体(1:1000)およびマウス抗NOX2抗体(1:500)を加え、その後、上に明示するように、適切な二次抗体を加えた。
L−O12増強化学発光を使用してROS生成を定量した。RAW264.7細胞および一次マウス肺胞マクロファージを96ウェルOptiViewプレート内に播種した(5×104細胞/ウェル)。RAW264.7細胞をDMSO(対照、適切な濃度)、非結合gp91dstat(100nM〜30μM)、コレスタノール結合gp91dstat(100nM〜30μM)またはエチル結合gp91dstat(100nM〜30μM)のいずれかで1時間処理した。DMSO(対照)、非結合gp91dstat(0.02mg/kg、0.2mg/kg)、コレスタノール結合gp91dstat(0.02mg/kg、0.2mg/kg)で処置、および/またはHkx31インフルエンザA型ウイルス(1×105PFU)に感染させたマウスからBALFを採取した。次いで、細胞を37℃のKrebs−HEPES緩衝液で培地から洗浄し、次いで、PKCおよびNADPHオキシダーゼ活性化物質であるホルボールジブチレート(PDB;10〜6mol/L)の非存在(すなわち、基礎ROS生成)または存在(ROS生成刺激)下でL−O12(10〜4mol/L)を含むKrebs−HEPES緩衝液に曝露した。同一の処理をブランクウェル(すなわち、無細胞)に実施し、これはバックグラウンド発光の対照として作用した。すべての処理群は、3回ずつ実施した。Chameleon(商標)発光検出器(Hidex社、モデル425105、フィンランド)を使用して光子発光[相対発光量(RLU)/秒]を検出し、各ウェルのデータを1秒について60サイクルにわたって記録した。各群の個々のデータの点数は、3回の平均値から各ブランク対照を引くことにより導き出した。データは、用量応答曲線における%対照として、またはそのままの生の値として(ex vivo実験)表す。
HA−TLR7 cDNAをSino Biological社(マウスTLR7;Cat#MG50962−NY、Gene Bank Ref Seq番号NM_133211.3を有する)から購入した。QuikChange Multi Site−Directed Mutagenesis kit(Cat#200514、Agilent Technologies社)を使用してTLR7の鍵となるシステイン残基(Cys260、Cys263、Cys270、Cys273、Cys98およびCys445)をアラニンに置換変異させた。WTおよび変異HA−TLR7の配列は、豪国ゲノム研究所により確認された。直鎖状ポリエチレンイミン(PEI)を使用して細胞にトランスフェクトした[Hallsら(2015年)Methods in Molecular Biology1335巻131〜161頁]。
細胞を播種し、黒色で光学的に透明な96ウェルプレート内でPEIを使用して200ng/ウェルのFRETバイオセンサーDNAを懸濁状態で48時間トランスフェクトした。実験前に、0.5%v/vのFBS培地中で一晩、細胞を部分的に血清飢餓培養した。Jensenら(2014年)The Journal of Biological Chemistry289巻(29号)20283〜20294頁に記載のように、GE Healthcare社のハイコンテンツなINCell2000Analyzerを、Nikon社Plan Fluor ELWD40×(NA0.6)対物レンズおよびFRETモジュールとともに使用して蛍光イメージングを実施した。CFP/YFP(CKAR)発光比解析では、CFPフィルター(430/24)を使用して細胞を経時的に励起し、YFP(535/30)およびCFP(470/24)フィルターを使用して発光を測定し、ポリクロイックモジュールをCFP/YFPフィルターのペア用に最適化した(Quad3)。GFP/RFP(EKAR)発光比解析では、FITCフィルター(490/20)を使用して細胞を経時的に励起し、dsRed(605/52)およびFITC(525/36)フィルターを使用して発光を測定し、ポリクロイックモジュールをFITC/dsRedフィルターのペア用に最適化した(Quad4)。細胞を100秒毎に20分間撮像した(2つの視野を12のウェルにおいて100秒毎に画像取得)。記載のように(Hallsら(2015年)上記参照)、FIJIより配給のImageJ34用に作成された自家スクリプトを使用してデータを解析した。
細胞をイミキモド(10μg/ml)、ポリI:C(100ng/ml)、CpG(10μg/mL)、ssRNA(500μg/mL)またはカタラーゼ(1000U/ml)で24時間処理した。指示する場合、細胞をアポシニン(300μM)、SOD(300U/mL)またはバフィロマイシンA(100nM)で30分間前処理した。DMSO(対照)、非結合gp91dstat(0.02mg/kg、0.2mg/kg)、コレスタノール結合gp91dstat(0.02mg/kg、0.2mg/kg)、スクランブルコレスタノール結合gp91dstat(0.02mg/kg)のいずれかで処置、および/またはHk−x31インフルエンザA型ウイルス(1×105PFU)に感染させたマウスの肺組織からRNAを抽出して、感染から3日後にウイルスmRNAおよびサイトカイン発現を評価した。Buffer RLT(Qiagen社、米国)とβメルカプトエタノール(Sigma社;1%)との混合物を含むエッペンドルフ(Eppendorf)チューブに右肺葉を置き、弯剪刀を使用してこれを小片に刻んだ。この後、超音波ホモジナイザー(Hielscher Ultrasonics GmBH社、テルトウ、独国)を使用して肺試料を均質化し、14,000rpmで5分間遠心分離した。1:1の割合のライセートを70%v/vのRNaseを含まないエタノールと混合し、RNaseyスピンカラム(RNeasy Minikit、Cat#74104、Qiagen社)に移した。試料を10,000rpmで15秒間回転させ、次いで、Buffer RW1で洗浄した。通過画分の廃棄後、DNaseI(Cat#79254、Qiagen社)5μlをBuffer RDD35μlと混合し、スピンカラムの膜上にピペットで直接滴下し、室温で15分間インキュベートした。Buffer RPEを加え、10,000rpmで15秒間遠心分離した。通過画分の廃棄後、Buffer RPEを再度加え、10,000rpmで2分間回転させた。14,000rpmで1分間さらに回転させた後、残留通過画分をスピンカラムから除去した。最終的にRNaseを含まない水を加え、遠心分離してRNAをエッペンドルフチューブ内に溶出した。Nanodrop1000分光光度計(Thermo Scientific社、米国)を使用してRNA試料を測定した。High−Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Cat#4368814、Applied Biosystems社、フォスターシティ、CA州、米国)を使用して全RNA1.0〜2.0μgを用いてcDNA合成を実施した。High−Capacity cDNA RT kit中の試薬の混合物にRNAを加えて、最終用量20μlを作製した。これをBioRad Mycycler(商標)サーマルサイクラー(BioRad社、米国)を使用して、次の設定で転写した:25℃で10分間、37℃で120分間、85℃で5分間および4℃で静置。試料を−20℃で保存した後に使用した。TaqMan Universal PCR Master Mix(Cat#4304437、Applied Biosystems社、フォスターシティ、CA州、米国)またはSYBR Green PCR Master Mix(Cat#4367659、Applied Biosystems社、フォスターシティ、CA州、米国)を使用して定量的ポリメラーゼ連鎖反応を行い、ABI Step One(商標)およびStepOnePlus(商標)Real−time PCR Systems(Perkin−Elmer Applied Biosystems社、フォスターシティ、CA州、米国)上で解析した。TNF−α、IL−1β、IFN−βおよびIL−6用のPCRプライマーは、Assayon−Demand Gene Expression Assay Mixに含まれていた。さらに、インフルエンザウイルスのセグメント3ポリメラーゼ(PA)のフォワードおよびリバースのカスタムデザインプライマーを使用してウイルス力価を測定した(表4)。PCRプログラム実行設定:50℃で2分間、その後95℃で1時間、次いで95℃で15秒+60℃で60秒+プレートを読取る(40サイクル)。定量値129は、閾値サイクル(Ct)数から取得した。標的遺伝子発現レベルは、18秒またはGAPDH mRNA発現に対して各試料について正規化し、データは、対照と比較して表した。
HKx31感染(1×104PFU)野生型およびNOX2−/yマウスのBALF中に分泌されたIFN−β(VeriKine HMマウスIFNβ血清ELISAキット;Cat#42410−1、PBL Assay Science社)、IL−1β(Quantikine ELISAマウスIL−1β/IL−IF2;Cat#MLB00C、R&D Systems社)、TNF−α(Quantikine ELISAマウスTNFα、Cat#MTA00B、R&D Systems社)およびIL−6(Quantikine ELISAマウスIL−6、Cat#M6000B、R&D Systems社)のタンパク質レベルを、ELISAを使用して測定し、製造者の指示に従って市販のキットを使用して実施した。試料のサイトカイン力価は、4つのパラメータによる標準曲線に対するフィッティングにより光学密度をプロットすることによって決定した。
種々の抗体アイソタイプ(IgA、IgE、IgG1、Ig2a、IgG2b、IgG3、IgMおよび総IgG)の血清およびBALFレベルをHKx31感染(1×104PFU)WTおよびNOX2−/yマウスにおいてProcartaPlex Multiplex Immunoassay(Mouse Isotyping 7plex、Cat#EPX070−2815−901、eBioscience社)を製造者の指示に従って使用して定量した。簡潔には、抗体結合磁気ビーズを96ウェルプレートの各ウェル内に加えた。スタンダード抗体をユニバーサルアッセイ緩衝液中に段階希釈して(1:4)、7点測定標準曲線を作成した。血清およびBALF試料(ユニバーサルアッセイ緩衝液中1:20,000に希釈)ならびに/またはスタンダード抗体を、抗体結合磁気ビーズを含む96ウェルプレートの適切なウェルに加えた。この後、検出抗体混合物を各ウェルに加え、プレートを暗室のマイクロプレート振盪機(500rpm)上、室温で30分間インキュベートした。洗浄後、読取り用緩衝液をすべてのウェルに加えた。プレートをMagpix(登録商標)マルチプレックスリーダー(Luminex社、米国)によりxPONENT(登録商標)ソフトウェア(Luminex社、米国)を使用して読み取った。Procartaplex(商標)Analyst1.0ソフトウェア(eBioscience社、米国)を使用して、各試料の血清およびBALF抗体濃度を標準曲線から補間した。
蛍光顕微鏡データを定量するために、共焦点システムから取得した画像をImageJにおいて解析した。図の説明文において他に指示しない限り、少なくとも3回の独立した実験から入手した1処置群あたり細胞約100〜150個を解析して、各細胞の蛍光を計算し、次いで、これを平均し、蛍光領域のパーセントとして表した。すべての統計検定は、GraphPad Prism(GraphPad Software社バージョン6.0、サンディエゴ、CA州、米国)を使用して実施した。P<0.05を、有意であるとした。単離した細胞の培養研究では、nは、種々の継代由来の細胞を使用した別々の実験を表す。
イミキモド(Cat#tlrl−imq、Invivogen社)、H.M.WポリI:C(Cat#tlrl−pic、Invivogen社)およびCpG ODN(Cat#tlrl−1668、Invivogen社)は、エンドトキシンを含まない水中に溶解し、5〜10mg/mLの保存液としてアリコート30μLおよび100μLに調製し、−20℃で保存した。ssRNA(Cat#tlrl−lrna40、Invivogen社)は、エンドトキシンを含まない水中に溶解し、5mMの保存液としてアリコート50μLに調製し、−20℃で保存した。ダイナソア(Cat#D7693、Sigma社)(その日に新たに調製)は、DMSO(100%)中に溶解し、10mMの保存液として調製した。FBS(Cat#12003C、Sigma社)は、アリコート50mlとして−20℃で保存した。ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(Cat#P4333、Sigma社)は、−20℃で保存した。SOD(Cat#S2515、Sigma社)は、蒸留水中に溶解し、30,000ユニット/mlの保存液(10μl)として調製し、−20℃で保存した。OxyBURST Green H2HFFウシ血清アルブミン(BSA)(Cat#1329、Molecular probes社、Life Technologies社)およびLysotracker Deep Red(Cat#L12492、Molecular probes社、Life Technologies社)の保存液(1mg/mL)を作成した直後、PBSに溶解して使用した。バフィロマイシンA(ストレプトマイセス(Streptomyces)由来、Cat#B1793、Sigma社)は、100μMの保存液としてアリコート10μLに調製し、−20℃で保存した。使用するその日に新たに作成したアポシニン(4’−ヒドロキシ−3’−メトキシアセトフェノン、Cat#A10809;Sigma社)およびgp91dstat(Cat#AS−63818;Anaspec社)は、100mMおよび50mMの保存液としてそれぞれ100%v/vのDMSO中に調製した。ホルボールジブチレート(Cat#P1239;Sigma社)は、100%v/vのDMSO中に10mMの保存液として溶解し、使用するその日に新たに作成した。カタラーゼ(Cat#C1345、Sigma社)は、106U/mlの保存液として蒸留水中に調製し、−20℃で保存した。5mMのMitoSOX(Cat#M3600850;Molecular probes社、Life Technologies社)は、MitoSOX(商標)mitochondrial superoxide indicator(Component A)のうちの1つのバイアルの内容(50μg)をDMSO13μL中に溶解することにより調製した。キサンチンオキシダーゼ(Cat#X1875;Sigma社)は、蒸留水に30U/mlまで溶解することにより、その日に新たに調製し、キサンチン(Cat#X0626;Sigma社)は、100mMの保存液として0.1MのNaOH中に調製した。ML171(Cat#492002;Calbiochem社)。
インフルエンザウイルスはエンドソームROSを活性化する
エンドソームROS生成のウイルス病理における潜在的役割に取り組むために、オルトミクソウイルス科ファミリーの第IV群マイナスセンスssRNAウイルスに属し、エンドサイトーシスにより内部移行するインフルエンザA型ウイルスを、はじめに検討した。マウス肺胞マクロファージ(AM)、マウス腹膜RAW264.7細胞または骨髄由来マクロファージ(BMDM)をインフルエンザA型ウイルス株HKx31(H3N2)に曝露すると、インフルエンザ核タンパク質(NP)蛍光が用量および時間依存性に増加した。これは、ダイナミン阻害物質であるダイナソア(100μM)によりほとんど消失し、これにより、内部移行がクラスリン被覆ピットまたはカベオリン依存性機構であることが示された。内部移行したウイルスが、初期エンドソームマーカーEEA1と強力に共存することが示された(図1a(Figure 1A))。しかし、NPのすべてがEEA1と共存するとは限らず、これにより、インフルエンザA型ウイルスが、排他的に初期エンドソームにおいては存在せず(図1a)、後期エンドソームおよび/またはリソソームに既に侵入した可能性があることが示された。NOX2は、対照およびインフルエンザ感染細胞においてEEA1と共存した(図1b(Figure 1B))。したがって、ROS生成の酵素的機構が初期エンドソームに存在し、これがインフルエンザA型ウイルス感染により著しく増強され、内部移行したウイルスとの共存を促進する。ウイルスの取込みに応答したエンドソームROS生成をOxyBURST16により評価した。一連の低病原性から高病原性、季節性および流行性インフルエンザA型ウイルスに曝露すると、マウス一次AM(図1cおよびd(Figure 1C and D))ならびにヒト肺胞マクロファージ(図1h(Figure 1H))においてOxyBURST蛍光が急速および用量依存性に増加した。このOxyBURST由来のシグナルは、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD;300U/mL)を加えることにより消失した。このSODは、ウイルス17とともにエンドソーム内に内部移行し、スーパーオキシドをH2O2に変換する(図1e、f(Figure 1E and F)。対照的に、ROSシグナルは、エンドソームSODが欠損したマウス(SOD3−/−マウス)由来のAMにおいて著しく増加し、スーパーオキシド誘導体の検出を確立した。ROS生成が酸性化したエンドソームにおいて生じたことを確認するために、OxyBURST蛍光の共存をLysoTracker(50nM)によりインフルエンザウイルスの存在下で実証した(図1g(Figure 1G))。バフィロマイシンA(100nM)による液胞型V−ATPaseポンプの阻害、およびこれによるエンドソーム酸性化の阻害によって、LysoTracker蛍光およびインフルエンザA型ウイルス感染に応答したエンドソームROS生成が消失した(図1g)。エンドソームROSは、NOX2−/y肺胞マクロファージにおいて最少であったが、NOX4−/−マクロファージにおいて、およびNOX1阻害物質ML171(100nM)で処理したマクロファージにおいては影響を受けなかった(図1eおよびf)。インフルエンザA型ウイルスのAMへの内部移行は、NOX2−/y細胞において障害されず、これにより、エンドソームROS生成の減少が、ウイルス侵入が減少したためではないことが示された。加えて、熱およびUV不活性型インフルエンザ(複製欠損性)は、エンドソームROS生成の増加を引き起こし、これは、生ウイルス対照に類似していた(図1iおよびj(Figure 1Iおよび1J)。したがって、インフルエンザA型ウイルスは、サブタイプ、株および病原性にかかわらず、エンドソームにおいて、NOX2オキシダーゼ依存性ROS生成は刺激するが、NOX4およびNOX1オキシダーゼ依存性ROS生成はともに刺激せず、これは、エンドソーム酸性化は必要とするが、ウイルス複製は必要としない。
エンドソームTLR7−NOX2シグナル伝達系
RNAウイルスは、エンドソームTLR7(ssRNAウイルスの)[Lundら(2004年)Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America101巻(15号)5598〜5603頁、DieboldらScience303巻(5663号)1529〜1531頁]およびTLR3(dsRNAウイルス)、ならびに細胞質センサーであるレチノイン酸誘導遺伝子I(RIG−I)(ウイルスRNA担持5’トリホスフェートを検出可能(Lundら(2004年)上記参照))およびNOD様受容体(NLR)により認識される[IwasakiおよびPillai(2014年)上記参照;Ichinoheら(2009年)The Journal of Experimental Medicine206巻(1号)79〜87頁;Allenら(2009年)Immunity30巻(4号)556〜565頁]。インフルエンザA型ウイルスが酸性化エンドソーム内に侵入すると、ウイルスRNAが遊離し、TLR7が活性化し、NOX2オキシダーゼ依存性ROS生成を刺激すると仮定した。この示唆と一致して、TLR7は、インフルエンザA型ウイルス(図2a(Figure 2A))、NOX2(図2b(Figure 2B))およびEFA1(図2c(Figure 2C))と共存し、TLR7−/−マウス由来の一次AM、ならびにTLR7およびMyD88欠損BMDMでは、インフルエンザA型ウイルスに応答して最少のエンドソームROS生成を示す(図2d(Figure 2D))。PKC活性化因子であるホルボールジブチレート(PDB;10〜6M)によるNOX2活性化が、このような細胞とWT対照細胞とで類似していたため、TLR7−/−およびMyD88−/−細胞における、ウイルスに応答したエンドソームROS生成の欠乏は、NOX2オキシダーゼそれ自体の能力の低下が原因ではなかった。NOX2オキシダーゼ活性の第2の尺度として、NOX2触媒サブユニットのp47phox制御サブユニットとの会合度を調べることにより酵素集合を評価した。刺激されていない細胞では、NOX2とp47phoxとの共局在は、ほとんど存在しなかった(図2e(Figure 2E))。しかし、インフルエンザウイルスにより、NOX2とp47phoxとの強力な共存が生じ、これは、ダイナソアまたはバフィロマイシンAによる前処理によって減少し、TLR7−/−細胞においてほとんど消失した(図2e)。TLR7の活性化によりエンドソームROS生成が生じるというさらなる証拠を提供するために、特異的TLR7アゴニストであるイミキモド(10μg/mL)を使用した。イミキモドによって、ヒトおよびWTマウス由来のAMにおいてエンドソームROSは顕著に増加したが、NOX2−/yマウス由来のAM(図2f(Figure 2F))またはTLR7もしくはMyD88欠損マクロファージにおいては、増加しなかった。最終的には、AMまたはRAW264.7細胞は、グアニジンおよびウリジンに富むssRNA配列(ssRNA40;100μM)により活性化された。TLR7依存性機構を介してIL−1β、IL−6およびTNF−αのmRNAを増加可能な濃度では、ssRNA40により、エンドソームROS生成の上昇が生じた(図2g(Figure 2G))。対照的に、インフルエンザA型ウイルスに応答したエンドソームROS生成は、RIG−I−/−、NLRP3−/−、TLR2−/−およびTLR4−/−マクロファージにおいて、ならびにTLR3阻害物質(50μM)で処理したマクロファージにおいて保たれた。
エンドソームROSのウイルス株非依存性
マクロファージをライノウイルス(ピコルナウイルス科、第IV群)、呼吸器合胞体ウイルス(パラミクソウイルス科、第V群)、ヒトパラインフルエンザウイルス(パラミクソウイルス科、第V群)、ヒトメタニューモウイルス(パラミクソウイルス科、第V群)、センダイウイルス(パラミクソウイルス科、第V群)、デングウイルス(フラビウイルス科、第IV群)、またはHIV(レトロウイルス科、第VI群、ssRNA−RTウイルス)に曝露すると、エンドソームROSの有意な上昇が生じた。これは、TLR7−/−マクロファージでは顕著に抑制されたが、TLR9−/−細胞では影響されなかった(図3aおよびb(Figure 3Aおよび3B)。ムンプスウイルス(パラミクソウイルス科、第V群)とニューカッスル病ウイルス(NDV、パラミクソウイルス科、第V群)はともに、有意にはエンドソームROSを生成できなかった(図3aおよびb)。ここで、このようなウイルスが、エンドサイトーシスではなく細胞膜融合プロセスを介して、細胞に主に侵入することに注目すべきである。マクロファージをロタウイルス(アカゲザル株またはウシUK株、(レオウイルス科、第III群))へ曝露した場合でも、エンドソームROSを生成することができなかった(図3aおよびb)。DNAウイルスである単純ヘルペスウイルス2型(ヘルペスウイルス科、第I群)およびワクシニアウイルス(ポックスウイルス科、第I群)ではそれぞれ、エンドソームROSの上昇が、WTマクロファージおよびTLR7−/−マクロファージでは生じたが、TLR9−/−マクロファージでは生じなかった(図3aおよびb)。TLR7によりssRNAウイルス、またはTLR9によりDNAウイルスのいずれかが特異的に認識されることによって、NOX2オキシダーゼ依存性にエンドソームROSのバーストが生じることが結論付けられる。
細菌およびウイルスは異なるROS経路を活性化する
細胞膜TLR、特にTLR1、TLR2およびTLR4、ならびにエンドソーム内に存在しないもの(TLR7等)は、細菌を検知すると、ミトコンドリアをマクロファージファゴソームへ動員し、ミトコンドリア依存性にROSを生成する(Westら(2011年)Nature472巻(7344号)476〜480頁)。しかし、エンドソームTLRを刺激することによって、ミトコンドリアROSを増大させることはできなかった(Westら(2011年)上記参照)。イミキモドによるTLR7活性化は、エンドソームROSの有意な上昇を生じるが(図2f(Figure 2F))、マクロファージミトコンドリアスーパーオキシドの生成を増加させることができなかった。グラム陽性細菌である肺炎レンサ球菌(SP)またはグラム陰性の分類不可能なインフルエンザ菌(NTHI)に応答するファゴソームROSの生成を調べた。SPとNTHIはともに、WTマウスマクロファージにおいてROS生成を生じた(図4(Figure 4))。これは、SOD3−/−細胞では有意に増強されたが、TLR7−/−マクロファージでは影響されなかった(図4)。したがって、エンドソームROS生成は、エンドサイトーシスそれ自体に特有ではないが、「病原体(カーゴ)特異的」応答であると言える。抗菌目的で生成されたROSは、中心的ハブとして作用して自然免疫シグナル伝達を促進する、ミトコンドリアに必須の役割を必要とする。対象的に、ssRNAウイルスは、このような抗菌のためのROS生成経路を利用しない。
エンドソームH2O2はTLR7免疫を抑制する
エンドソームROSの機能的重要性を確立するために、エンドソームTLR7依存性であり、したがって、ウイルス病原性に関連する、サイトカインの生成についてNOX2阻害の影響を評価した(Dieboldら(2004年)上記参照)。イミキモドによってIFN−β、IL−1β、TNF−αおよびIL−6発現がWTマクロファージにおいては有意に上昇したが、TLR7−/−マクロファージ(図5a)またはバフィロマイシンA(100nM)で処理したマクロファージ(図5b)においては上昇しなかったことを示すことにより、エンドソームおよびTLR7依存性シグナルを確認した。第2に、NOX2オキシダーゼ阻害物質およびH2O2スカベンジャーであるアポシニン(300μM)によって前処理することにより、IFN−β、IL−1β、TNF−αおよびIL−6発現が、イミキモドに応答してWTマクロファージでは有意に増強されたが、TLR7−/−マクロファージでは増強されず、NOX2オキシダーゼ由来ROSのサイトカイン発現に対する抑制作用が、TLR7に依存することを示した(図5a)。対照的に、TLR3アゴニストであるポリI:C(25μg/mL)に応答したIFN−β、IL−1β、TNF−αおよびIL−6発現は、アポシニンによる前処理により抑制されたが、TLR9アゴニストであるCpG(10μg/mL)により引き起こされた、同一のこのようなサイトカインの増加は、アポシニンによって影響されなかった。NOX2オキシダーゼがTLR7免疫にin vivoで影響するかどうかをさらに試験した。WTおよびNOX2−/yマウスを、単一用量のイミキモド(50μg/マウス、鼻腔内)で処置して、24時間後に肺におけるIFN−β、IL−1β、IL−6およびTNF−αを測定した。この測定の時点は、RNA感染の初期相を反映するように選択された。イミキモドに応答した気道炎症の識別可能な変化は存在しなかったが(図5c)、イミキモドで処置すると、IFN−β、IL−1β、IL−6およびTNF−αのレベルがNOX2−/yマウスにおいて上昇した(図5d)。
NOX2オキシダーゼは抗体生成を減衰させる
エンドソームNOX2オキシダーゼ活性の抑制作用を、インフルエンザA型ウイルス感染後にやはり生じるI型IFNおよびIL−1β発現について調べた。第1に、ウイルスにより、転写因子であるIRF−7の、TLR7−/−BMDMではなくWT BMDMの核への移行が引き起こされ、インフルエンザA型ウイルスが、TLR7依存性抗ウイルスシグナル伝達をマクロファージにおいて活性化したことを示した。第2に、ウイルスにより、IFN−β、IL−1β、IL−6、およびTNF−α発現がNOX2−/yAMにおいて大幅に上昇した(図8a(Figure 8A))。第3に、インフルエンザA型ウイルス(Hkx31;105PFU/マウス)にマウスをin vivoで24時間感染させると、肺IFN−β、IL−1β、TNF−αおよびIL−6のmRNA(図8b(Figure 8B))、ならびに血清(図8c(Figure 8C))および肺IFN−βタンパク質(図8d(Figure 8D))がNOX2−/yマウスにおいて大幅に増加した。したがって、十分に機能的なNOX2オキシダーゼにより、インフルエンザA型ウイルスにより引き起こされる抗ウイルスサイトカイン生成が抑制される。TLR7は、B細胞の活性化および抗体生成に必須である。NOX2オキシダーゼにより、TLR7依存性免疫がインフルエンザA型ウイルスに対してin vivoで抑制されるかどうかを試験するために、熱により不活化した複製欠損インフルエンザA型ウイルスを刺激として使用し、これにより、ある種のウイルス型は、TLR7 PRRの結合を主に引き起こし、RIG−IおよびNLRP3には、ほとんど全く寄与しないと予想された20。不活化ウイルスの鼻腔内接種は、7日間の体重減少(図8e(Figure 8E))またはBALFにおける気道炎症(図8f(Figure 8F))に作用しなかった。NOX2が欠失すると、肺におけるIFN−β、IL−1βおよびTNF−α mRNAレベル(図8g(Figure 8G))、ならびに血清およびBALFの両方におけるIgA、総IgG、IgG1、IgG2bおよびIgG3レベル(図8hおよびi(Figure 8HおよびI)の有意な上昇が生じた。したがって、インフルエンザA型ウイルス感染後にエンドソームNOX2オキシダーゼが活性化されると、ウイルスの最適クリアランスおよび再感染に対する抵抗性に必要とされるプロセスである抗体生成の抑制による、抗ウイルスサイトカインおよび液性免疫の抑制が生じる。
エンドソーム標的化NOX2阻害物質
革新的な分子標的システムを合成して、ウイルスシグナル伝達プラットフォームを、ROS生成を抑止することによって破壊するために、特異的NOX2オキシダーゼ阻害物質(すなわち、gp91ds−TAT)を直接エンドソームに送達した。この実施のため、PEGリンカーにより膜アンカーコレスタノールと結合したgp91ds−tatをペプチドのN末端領域に含む3部分構造体を作製した。類似の構築物は、ベータセクレターゼ酵素阻害物質のエンドソーム局在性を増強することが、これまでに示されている(Rajendranら(2008年)Science320巻(5875号)520〜523頁)。同一のPEGリンカーを使用してコレスタノールと結合したCy5フルオロフォアにより、核周囲領域における細胞質蛍光、ならびにEEA1、NOX2およびインフルエンザウイルスNPとの共局在が、ウイルス感染後にダイナソア(100μM)感受性様式で生じて、エンドサイトーシスがその主な細胞侵入機序であるという証拠をもたらした(図9a〜e(Figure 9A〜E))。マクロファージにおけるin vitroでのスーパーオキシド生成は、コレスタノール結合gp91ds−TAT(Cgp91ds−TAT)により、非結合薬物(Ugp91ds−TAT;図9f(Figure 9F))と比較して少なくとも10倍強い効力で抑制された。これは、化合物のROS除去特性の増強に起因しない(図9g(Figure 9G))。
NOX2の役割
ウイルスがエンドソーム区画内に侵入すると、NOX2オキシダーゼ依存性のROS生成がエンドソームにおいて引き起こされるという証拠をここで提供する。エンドソームにおけるスーパーオキシドの濃縮への主要な寄与体は、この区画内で直接生成されるスーパーオキシドであることをここで提唱する。スーパーオキシドは、NOX2の一次生成物であり、NOX2のトポロジー、およびこの触媒サブユニットを通じた一方向性の電子の移動によって、エンドソーム区画においてのみ生成され得る。これを踏まえて、スーパーオキシドが、負の電荷を有するために、その生成部位から遠く離れては移動しないことは十分に受け入れられている。スーパーオキシドと比べると、過酸化水素は、膜を透過して拡散するいくらかの能力を有しており、そのため、いくつかのエンドソームH2O2が、細胞膜のような細胞の他の部位で発現したNOX2により、他の部位で生成されている可能性があると予想され得る。ほとんど離れていない部位で生成されたH2O2が、エンドソーム区画内に入る方法を見出している可能性が高いことを示す、いくつかの証拠が存在している。ウイルス感染後のPKC活性化は、NOX2活性化に重要であり、1)ウイルスが細胞に侵入しないよう阻止される(図2Hおよび2I(Figure 2Hおよび2I))、2)エンドソーム酸性化がバフィロマイシンAにより遮断される(図2Hおよび2I)、または3)TLR7が存在しない(すなわち、TLR7−/−マクロファージを使用する)場合に著しく障害される。したがって、エンドソームNOX2由来のROS生成は、ウイルスがエンドソームに侵入し、エンドソーム特異的経路を活性化した後にのみ生じ、このことは、エンドソームNOX2にH2O2生成の中心的部位としてのさらなる信憑性を与えている。
TLR7のC98を包含するおとりペプチドの生成
HIV−TAT取込みペプチド部分(YGRKKRRQRRR、配列番号2)に動作可能に結合する、マウスTLR7のD95〜L104(DLRCNCVPVL、配列番号1)を含む、おとりペプチドを生成する。おとりペプチド(本明細書においてC98iと呼ぶ)は、C98とC475との間に形成するジスルフィド結合を阻止し、したがって、TLR7の活性化を防ぐ。
C98iはTLR7アゴニスト(イミキモド)に対する応答を遮断する
図12a(Figure 12A)(生データ)および図12b(Figure 12B)(正規化データ)は、イミキモド(TLR7アゴニスト)への曝露後に骨髄由来マクロファージにより生成されるサイトカインIL−1βが、C98iの存在下で上昇することを示す。類似の結果が、図15に示される。データは、C98iがTLR7活性を遮断していることを示す。
C98iはTLR7アゴニスト(ガーディキモド)に対する応答を遮断する
図13は、C98iが、TLR7アゴニストであるガーディキモドに対するTLR7応答を遮断することを示す。IL−1βの基礎的非刺激レベルに対する作用は示されない(図13)。トリプトファンを98番目に有する近縁腫のファミリーメンバーであるTLR9、またはTLR4アゴニスト応答もしくはTLR2アゴニスト応答に対しても作用しなかった。TLR7とTLR4、およびTLR7とTLR2の間の配列相同性は、非常にわずかしか存在しない。
C98iの無TATバージョンの作用
TATの非存在下では、C98iペプチドは、TLR7アゴニストであるイミキモドの応答をin vitroで阻害する能力を保持する。TATの非存在は、「無TAT」と呼ばれる。結果を図16aに示す。細胞生存に対する有害作用は存在しなかった(図16b)。
C98iはインフルエンザa型ウイルス応答を阻害する
図17は、C98iが、インフルエンザA型ウイルス(X31)応答(IL−6−mRNA発現)をin vitroで阻害することを示す。C98iの非存在下では、IL−6のmRNA発現は、C98i+インフルエンザA型ウイルス(X31)と比較して有意に高い。
スクランブルC98iアミノ酸配列の作用
C98iのアミノ酸配列を組み換えて、YGRKKRRQRRRCLVPNDCRLV−NH2(配列番号44)を生成した。スクランブルC98iペプチド配列は、TLR7アゴニスト(イミキモド)を阻害することができなかった。結果を図18に示す。
TLR7アゴニスト(イミキモド)応答に対する短ペプチドの作用
C98iのおとりペプチドのArg−Cys−Asn−Cys(RCNC)[配列番号45]モチーフを修飾して、RANC(配列番号46)、RANA(配列番号47)およびRCNA(配列番号48)を形成した。このような短ペプチドを、無TATを用いて試験して、TLR7アゴニストであるイミキモドに対するその作用を確認した。図19は、RANC、RCNC、RANC、RANAまたはRCNAが、いずれもTLR7アゴニストであるイミキモドの応答をin vitroで阻害しなかったことを示す。
ウイルス感染後のC98iの抗酸化および免疫調節作用のin vitroおよびin vivoにおける検査
単離マクロファージを使用したin vitroでの実験:酸化ストレスおよびウイルス複製をC98iの存在または非存在下で調べるためのアッセイ。次のウイルスを調べた:低病原性から高病原性のインフルエンザA型ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、デングウイルス。
自己免疫についてのループス様モデル試験におけるin vivoでのC98iの免疫調節作用の検査
野生型C57BL/6マウスをC98iで処置し、次いで、皮膚外用のTLR7アゴニストのイミキモド(Aldara Cream)を耳に週3回処置する。処置後、マウスを血清自己抗体およびクレアチニンレベル、ならびに腎臓、脾臓、肝臓、心臓および皮膚の組織病理について調べる。免疫学的異常を免疫組織化学検査、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、および蛍光活性化細胞分類により解析する。
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Claims (47)
- TLR7により媒介される免疫刺激活性を対象において阻害する方法であって、TLR7を発現する前記対象由来の細胞を、TLR7のC98とC475との間またはその対応する位置の間のジスルフィド結合形成に拮抗する有効量の薬剤に接触させることを含む方法。
- 薬剤が、TLR7のアミノ酸4〜194の間の連続アミノ酸最大190個に対して少なくとも70%のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を有する、アミノ酸約4〜約190個の長さのペプチドを含み、但し、ペプチドがTLR7の98番目に相当する位置にシステイン残基を含むことを条件とする、請求項1に記載の方法。
- ペプチドが、TLR7のアミノ酸48〜148の間の連続アミノ酸最大100個に対して少なくとも70%のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み、但し、ペプチドがTLR7の98番目に相当する位置にシステイン残基を含むことを条件とする、請求項2に記載の方法。
- ペプチドが、TLR7のアミノ酸78〜118の間の連続アミノ酸最大40個に対して少なくとも70%のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み、但し、ペプチドがTLR7の98番目に相当する位置にシステイン残基を含むことを条件とする、請求項3に記載の方法。
- 薬剤が、ヒトTLR7の95〜X104番目のアミノ酸に対応する、DX1RCNCX2PX3X4(配列番号27)(ここで、X1はL、FまたはMであり、X2はVまたはIであり、X3はVまたはIまたはAまたはPであり、X4はPまたはLまたはKまたはRである)に対して少なくとも70%の類似性を有するアミノ酸配列を有するペプチドを含み、但し、ペプチドがTLR7の98番目に相当する位置にシステイン残基を含むことを条件とする、請求項1に記載の方法。
- ペプチドが、アミノ酸配列DFRCNCVPIP(配列番号26)を含む、請求項5に記載の方法。
- ペプチドが、アミノ酸配列DLRCNCVPVL(配列番号1)を含む、請求項5に記載の方法。
- ペプチドが、ペプチドの細胞への取込みを可能とする、ペプチドのN末端またはC末端に結合する部分をさらに含む、請求項2〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 部分が、親水性ペプチド、両親媒性ペプチド、周期性アミノ酸配列またはコレステノールとの結合体を有するペプチドである、請求項8に記載の方法。
- 親水性ペプチドが、TAT(配列番号2)、SynB1(配列番号3)、SynB3(配列番号4)、PTD−4(配列番号5)、PTD−5(配列番号6)、FHVcoat(配列番号7)、BMV Gag−(7−25)(配列番号8)、HTLV−II Rex−(4−16)(配列番号9)、D−Tat(配列番号10)およびR9−Tat(配列番号11)からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 両親媒性ペプチドが、トランスポータンキメラ(配列番号12)、MAP(配列番号13)、SBP(配列番号14)、FBP(配列番号15)、MPG[MPGac](配列番号16)、MPG(ΔNLS)(配列番号17)、Pep−1(配列番号18)およびPep−2(配列番号19)からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 周期性アミノ酸配列を有するペプチドが、ポリアルギニンまたはポリリジン配列を含む、請求項9に記載の方法。
- 対象が、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 自己免疫疾患、ウイルスもしくは微生物による病態形成、炎症またはがんの阻害における、請求項13に記載の方法。
- 自己免疫疾患、ウイルスもしくは微生物による病態形成、炎症またはがんを対象において阻害する医薬の製造における、TLR7のC98とC475との間またはその対応する位置の間のジスルフィド結合形成に拮抗する薬剤の使用。
- 自己免疫疾患、ウイルスもしくは微生物による病態形成、炎症またはがんについて対象を治療する方法であって、TLR7を発現する前記対象由来の細胞を、TLR7のC98とC475との間またはその対応する位置の間のジスルフィド結合形成に拮抗する有効量の薬剤に接触させることを含む方法。
- 薬剤が、TLR7のアミノ酸4〜194の間の連続アミノ酸最大190個に対して少なくとも70%のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を有する、アミノ酸約4〜約190個の長さのペプチドを含み、但し、ペプチドがTLR7の98番目に相当する位置にシステイン残基を含むことを条件とする、請求項16に記載の方法。
- ペプチドが、TLR7のアミノ酸48〜148の間の連続アミノ酸最大100個に対して少なくとも70%のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を有し、但し、ペプチドがTLR7の98番目に相当する位置にシステイン残基を含むことを条件とする、請求項17に記載の方法。
- ペプチドが、TLR7のアミノ酸78〜118の間の連続アミノ酸最大40個に対して少なくとも70%のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を有し、但し、ペプチドがTLR7の98番目に相当する位置にシステイン残基を含むことを条件とする、請求項18に記載の方法。
- 薬剤が、D95〜X104に対応し、ここで、Xは、P(ヒト)またはL(マウス)である、DFRCNCVPIP(配列番号26)に対して少なくとも70%の類似性を有するアミノ酸配列を有するペプチドであり、但し、ペプチドがTLR7の98番目に相当する位置にシステイン残基を含むことを条件とする、請求項16に記載の方法。
- ペプチドが、アミノ酸配列DFRCNCVPIP(配列番号26)を含む、請求項20に記載の方法。
- ペプチドが、ペプチドの細胞への取込みを可能とする、ペプチドのN末端またはC末端に結合する部分をさらに含む、請求項17〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 部分が、親水性ペプチド、両親媒性ペプチドまたは周期性アミノ酸配列を有するペプチドである、請求項20に記載の方法。
- 親水性ペプチドが、TAT(配列番号2)、SynB1(配列番号3)、SynB3(配列番号4)、PTD−4(配列番号5)、PTD−5(配列番号6)、FHVcoat(配列番号7)、BMV Gag−(7−25)(配列番号8)、HTLV−II Rex−(4−16)(配列番号9)、D−Tat(配列番号10)およびR9−Tat(配列番号11)からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 両親媒性ペプチドが、トランスポータンキメラ(配列番号12)、MAP(配列番号13)、SBP(配列番号14)、FBP(配列番号15)、MPG(配列番号16)、Pep−1(配列番号17)およびPep−2(配列番号18)からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 周期性アミノ酸配列を有するペプチドが、ポリアルギニンもしくはポリリジン配列またはコレステノールとの結合体を含む、請求項23に記載の方法。
- 対象が、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である、請求項16〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における自己免疫疾患、ウイルスもしくは微生物による病態形成、炎症またはがんの阻害における使用のための、TLR7のC98とC475との間またはその対応する位置の間のジスルフィド結合形成に拮抗する薬剤。
- 薬剤が、TLR7のアミノ酸4〜194の間の連続アミノ酸最大190個に対して少なくとも70%のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を有する、アミノ酸約4〜約190個の長さのペプチドを含み、但し、ペプチドがTLR7の98番目に相当する位置にシステイン残基を含むことを条件とする、請求項15に記載の使用または請求項28に記載の薬剤。
- 薬剤が、ヒトTLR7の95〜104番目のアミノ酸に対応する、DX1RCNCX2PX3X4(配列番号27)(ここで、X1はL、FまたはMであり、X2はVまたはIであり、X3はVまたはIまたはAまたはPであり、X4はPまたはLまたはKまたはRである)に対して少なくとも70%の類似性を有するアミノ酸配列を有するペプチドを含み、但し、ペプチドがTLR7の98番目に相当する位置にシステイン残基を含むことを条件とする、請求項29に記載の使用または薬剤。
- ペプチドが、アミノ酸配列DFRCNCVPIP(配列番号26)を含む、請求項30に記載の使用または薬剤。
- ペプチドが、ペプチドの細胞への取込みを可能とする、ペプチドのN末端またはC末端に結合する部分をさらに含む、請求項29〜31のいずれか一項に記載の使用または薬剤。
- 部分が、親水性ペプチド、両親媒性ペプチドまたは周期性アミノ酸配列もしくはコレステノールとの結合体を有するペプチドである、請求項32に記載の使用または薬剤。
- 親水性ペプチドが、TAT(配列番号2)、SynB1(配列番号3)、SynB3(配列番号4)、PTD−4(配列番号5)、PTD−5(配列番号6)、FHVcoat(配列番号7)、BMV Gag−(7−25)(配列番号8)、HTLV−II Rex−(4−16)(配列番号9)、D−Tat(配列番号10)およびR9−Tat(配列番号11)からなる群から選択される、請求項33に記載の使用または薬剤。
- 両親媒性ペプチドが、トランスポータンキメラ(配列番号12)、MAP(配列番号13)、SBP(配列番号14)、FBP(配列番号15)、MPG[MPGac](配列番号16)、MPG(ΔNLS)(配列番号17)、Pep−1(配列番号18)およびPep−2(配列番号19)からなる群から選択される、請求項33に記載の使用または薬剤。
- 周期性アミノ酸配列を有するペプチドが、ポリアルギニンまたはポリリジン配列を含む、請求項33に記載の使用または薬剤。
- 対象が、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である、請求項29〜36のいずれか一項に記載の使用または薬剤。
- TLR7のC98とC475との間またはその対応する位置の間のジスルフィド結合形成に拮抗する薬剤、ならびに1つまたは複数の医薬担体、賦形剤および/または希釈剤を含む医薬組成物。
- 薬剤が、TLR7のアミノ酸4〜194の間の連続アミノ酸最大190個に対して少なくとも70%のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を有する、アミノ酸約4〜約190個の長さのペプチドを含み、但し、ペプチドがTLR7の98番目に相当する位置にシステイン残基を含むことを条件とする、請求項38に記載の医薬組成物。
- 薬剤が、ヒトTLR7の95〜104番目のアミノ酸に対応する、DX1RCNCX2PX3X4(配列番号27)(ここで、X1は、L、FまたはMであり、X2は、VまたはIであり、X3は、VまたはIまたはAまたはPであり、X4は、PまたはLまたはKまたはRである)に対して少なくとも70%の類似性を有するアミノ酸配列を有するペプチドを含み、但し、ペプチドがTLR7の98番目に相当する位置にシステイン残基を含むことを条件とする、請求項39に記載の医薬組成物。
- ペプチドが、アミノ酸配列DFRCNCVPIP(配列番号26)を含む、請求項40に記載の医薬組成物。
- ペプチドが、ペプチドの細胞への取込みを可能とする、ペプチドのN末端またはC末端に結合する部分をさらに含む、請求項39〜41のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 部分が、親水性ペプチド、両親媒性ペプチドまたは周期性アミノ酸配列もしくはコレステノールとの結合体を有するペプチドである、請求項42に記載の医薬組成物。
- 親水性ペプチドが、TAT(配列番号2)、SynB1(配列番号3)、SynB3(配列番号4)、PTD−4(配列番号5)、PTD−5(配列番号6)、FHVcoat(配列番号7)、BMV Gag−(7−25)(配列番号8)、HTLV−II Rex−(4−16)(配列番号9)、D−Tat(配列番号10)およびR9−Tat(配列番号11)からなる群から選択される、請求項43に記載の医薬組成物。
- 両親媒性ペプチドが、トランスポータンキメラ(配列番号12)、MAP(配列番号13)、SBP(配列番号14)、FBP(配列番号15)、MPG[MPGac](配列番号16)、MPG(ΔNLS)(配列番号17)、Pep−1(配列番号18)およびPep−2(配列番号19)からなる群から選択される、請求項39に記載の医薬組成物。
- 周期性アミノ酸配列を有するペプチドが、ポリアルギニンまたはポリリジン配列を含む、請求項43に記載の医薬組成物。
- ヒトまたは非ヒト哺乳動物における使用のための、請求項38〜46のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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