JP2020526520A - Ido阻害剤の非晶質形体および結晶形体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮出願番号第62/527,855号(2017年6月30日に提出)の利益を請求するものであり、この全ては参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書は、固体形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド、ならびにその塩および水和物、その製造方法、それらを含む医薬組成物およびそれらを使用する方法に関する。
(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドは、本明細書中において化合物1として示され、以下の構造:
本発明は、固体形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド(化合物1)、例えば固体形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの遊離塩基、固体形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド一水和物、固体形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドのメタンスルホン酸塩および固体形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドのメタンスルホン酸塩一水和物に関する。記述した固体形体を含む組成物、ならびにそれらの製造方法およびそれらの治療における使用方法も記述されている。
一実施態様において、本発明は、一水和物で存在する化合物1(遊離塩基)の固体形体に関する。例えば、化合物1の遊離塩基一水和物の固体形体は、化合物1の遊離塩基の分子あたりに約1分子の水を含む。
表2.化合物1の遊離塩基一水和物の形体2についての単結晶X線データ
表3.化合物1の遊離塩基水和物の形体2の原子座標
一実施態様において、本明細書は、化合物1(遊離塩基)の結晶形体に関し、これは本明細書において形体4として示される。化合物1の遊離塩基の形体4は、商業スケールでの固体剤型の製造を十分に可能とし得る望ましい操作特性および安定特性を有する。
表5. 化合物1の遊離塩基の形体4についての単結晶X線データ
表6. 化合物1の遊離塩基の形体4の原子座標
一実施態様において、本明細書は、化合物1のメタンスルホン酸(MSA)塩の結晶形体に関する。ある局面において、化合物1のMSA塩の結晶形体は、非溶媒和物である。別の態様において、化合物1のMSA塩の結晶形体は、非水和(即ち、無水)である。さらに別の局面において、化合物1のMSA塩の結晶形体は、非溶媒和物および非水和物(即ち、無水)である。
表7A.化合物1のMSA塩の形体1についてのピークリスト
表8:化合物1のMSA塩の形体1についての単結晶X線データ
表9. 化合物1のMSA塩の形体1の原子座標
一実施態様において、本明細書は、一水和物である固体形体の化合物1のメタンスルホン酸(MSA塩)に関する。例えば、固体形体の化合物1のMSA塩一水和物は、化合物1のMSA塩の分子あたりに約1分子の水を含む。
本発明の化合物および医薬組成物は、IDOの酵素活性に感受性があるあらゆる疾患または症状の治療または予防において有用である。これらには、ウイルスおよび他の感染症(例えば、皮膚感染、GI感染、***、泌尿生殖器感染、全身性感染)、増殖性疾患(例えば、癌)および自己免疫性疾患(例えば、関節リウマチ、狼瘡)を包含する。化合物および医薬組成物は、動物、好ましくは哺乳類(例えば、家畜、ネコ、イヌ、マウス、ラット)、より好ましくはヒトに投与され得る。投与に関するあらゆる方法を使用して、化合物または医薬組成物を、患者に送達してもよい。ある実施態様において、化合物または医薬組成物は、経口投与される。他の実施態様において、化合物または医薬組成物は、非経口投与される。
本明細書においてさらに提供されるものは、化合物1の固体形体あるいは化合物1の水和物または塩の固体形体が、1以上のがん免疫療法剤と共に投与される治療方法である。本明細書において使用されるがん免疫療法剤は、癌の免疫療法としても知られており、患者における免疫免疫応答を増強、刺激および/または上方調節するのに有効である。
本発明は、治療上有効な量の1以上の本発明に記載の固体形体を含み、1以上の医薬的に許容し有る担体(添加物)および/または希釈剤と共に、所望により上記した1以上の別の治療薬と共に製剤される医薬的に許容され得る組成物を提供する。
本明細書のある態様は、結晶形体に関する。結晶形体は、シャープな最大値を有するX線回折パターンを生じる。
態様1. 結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの形体4。
態様2. 7.6、12.0、13.5、14.4、17.6、20.1、20.7および22.0°2θ±0.2°2θから選択される少なくとも1つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、態様1の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの形体4。
態様3. 7.6、12.0、13.5、14.4、17.6、20.1、20.7および22.0°2θ±0.2°2θから選択される2つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、態様1の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの形体4。
態様4. 7.6、12.0、13.5、14.4、17.6、20.1、20.7および22.0°2θ±0.2°2θから選択される3つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、態様1の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの形体4。
態様5. 7.6、12.0、13.5、14.4、17.6、20.1、20.7および22.0°2θ±0.2°2θから選択される4つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、態様1の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの形体4。
態様6. 結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド一水和物の形体2。
態様7. 9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1および21.6°2θ±0.2°2θから選択される少なくとも1つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、態様6の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド一水和物の形体2。
態様8. 9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1および21.6°2θ±0.2°2θから選択される2つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、態様6の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド一水和物の形体2。
態様9. 9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1および21.6°2θ±0.2°2θから選択される3つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、態様6の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド一水和物の形体2。
態様10. 9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1および21.6°2θ±0.2°2θから選択される4つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、態様6の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド一水和物の形体2。
態様11. 結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸の形体1。
態様12. 12.2、12.6、13.4、14.8、16.4、16.8、19.6および24.0°2θ±0.2°2θから選択される少なくとも1つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、態様11の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド メタンスルホン酸の形体1。
態様13. 12.2、12.6、13.4、14.8、16.4、16.8、19.6および24.0°2θ±0.2°2θから選択される2つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、態様11の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸の形体1。
態様14. 12.2、12.6、13.4、14.8、16.4、16.8、19.6および24.0°2θ±0.2°2θから選択される3つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、態様11の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸の形体1。
態様15. 12.2、12.6、13.4、14.8、16.4、16.8、19.6および24.0°2θ±0.2°2θから選択される4つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、態様11の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸の形体1。
態様16. 非晶質形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸。
態様17.
結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの形体4;
結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド一水和物の形体2;または
結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸の形体1;あるいは
それらの組合せ;
ならびに医薬的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
態様18. 非晶質形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド、非晶質形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸またはそれらの組合せ、
をさらに含む、態様17の医薬組成物。
態様19. 非晶質形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドをさらに含む、態様17の医薬組成物。
態様20. 治療上有効な量の、
結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの形体4;
結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド一水和物の形体2;または
結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸の形体1;あるいは
それらの組合せを、癌の治療が必要な患者に投与することを特徴とする、
癌の治療が必要な患者における癌の治療方法。
態様21. 癌が、前立腺、大腸、直腸、膵臓、子宮頸部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、頸部、皮膚(例えば、メラノーマおよび基底細胞癌)、中皮、白血球細胞(例えば、リンパ腫および白血病)、食道、***、筋肉、結合組織、肺(例えば、小細胞肺癌および非小細胞癌)、副腎、甲状腺、腎臓または骨の癌;あるいは、神経膠腫、中皮腫、腎臓細胞癌、胃癌、肉腫(例えば、カポジ肉腫)、絨毛癌、皮膚基底細胞癌または精上皮腫である、態様20の方法。
態様22. 非晶質形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド、非晶質形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸またはそれらの組合せを投与することをさらに特徴とする、態様20の方法。
態様23. 免疫チェックポイント阻害剤をさらに含む、態様20の方法。
態様24. 免疫チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ(YERVOY(登録商標))、ニボルブマブ(OPDIVO(登録商標))、ペムブロリズマブ(KEYTRUDA(登録商標))またはそれらの組合せを含む、態様20の方法。
態様25. インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼを、
結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1s,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの形体4;
結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド一水和物の形体2;または
結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸の形体1;
あるいはそれらの組合せを、
所望により、非晶質形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド、非晶質(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸またはその組合せと組み合わせて、
接触させることを特徴とする、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの活性を調節する方法。
単結晶データ
化合物1のMSA塩の形体1に関する単結晶X線データを、Bruker X8 APEX II CCD回折計(MICROSTAR-Hマイクロフォーカス、単色性Cu Kα放射(λ=1.54178Å)の回転対陽極X線発生器を備えた)を用いて収集した。単結晶は、データ収集中は室温においた。
非晶質形体の化合物1の遊離塩基および非晶質形体の化合物1のMSA塩についてのPXRDパターンを、Cu Kα照射:λ=1.541 Åを用いるEmpyrean(PANalytical)X線粉末回折計で記録した。この粉末回折計には、45kVおよび40mAの出力レベルに設定されたセラミックチューブおよびRTMS PIXcel 1D検出器が備え付けられている。入射光学系機器は、0.02rad ソーラースリット;10 mm ビームマスク;1°散乱防止スリット;および10 mm照射波長に設定された自動発散スリットから成る。回折光学系は、0.02rad ソーラースリット;10 mm 照射波長に設定された自動散乱防止スリット;Ni-K-βフィルターおよび〜2.9°の検出器ウィンドウから成る。データを、反射配置で、連続スキャンモードにてスピニングしながら、2〜40°の2θ範囲にわたり、0.033〜040°のステップワイズおよび正味の計測時間〜317秒/ステップで収集した。200 mgより多い粉末サンプルを、バックフィルサンプルホルダー内に詰めた。
キャピラリー
PXRDデータを、Bruker C2 GADDSを用いて得た。この放射線は、Cu Kα(40 KV, 40 mA)であった。サンプル−検出器の距離は15cmであった。サンプルを、直径<1mmの密封されたガラスキャピラリー内に置いた。キャピラリーを、データ収集中に回転させた。データを、少なくとも1000秒のサンプル暴露時間で、おおよそ2<2θ<32°について集めた。得られる二次元回折アークを積分して、おおよそ2〜32°2θの範囲にて0.05°2θのステップサイズでの典型的な1次元PXRDパターンを作成した。
化合物1の遊離塩基水和物、化合物1の遊離塩基および化合物1のMSA塩についての示差走査熱量測定(DSC)実験を、TA Instrument-model Q2000またはQ1000を用いて行った。サンプル(約1〜10 mg)を、アルミニウムパン内で秤量して、正確に100mgまで記録した後にサンプルをDSCに移した。機器を、50mL/minにて窒素ガスでパージした。データを、10℃/分の加熱速度で室温から300℃の間で集めた。DSCプロットは下降する吸熱ピークを描いた。
化合物1の遊離塩基水和物、化合物1の遊離塩基および化合物1のMSA塩についての熱重量測定分析(TGA)実験を、TA Instrument-model Q5000またはQ500を用いて行った。サンプル(約10〜30 mg)を、事前に風袋重量を計ったプラチナパンに置いた。サンプル重量を、正確に測定して、計器により千ミリグラムまで記録した。炉を、100 mL/minにて窒素ガスでパージした。データを、10℃/minの加熱速度で室温〜300℃まで収集した。
炭素13の交差分極マジック角回転(CPMAS)固体状態NMR実験を、500 MHzのプロトン周波数で走査するBruker AV III機器で行った。固体サンプルを、4 mm ZrO2ローター内で13 kHzにて回転させた。接触時間は4ミリ秒であって、プロトンチャンネルを50〜100%傾斜させた(A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951)(G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A., 1994, 110, 219-227)。遅延時間を、20秒であるAPIの5x1H T1で維持した。プロトンデカップリングを、4.3μ秒のパルス(58公称帯域幅)のTPPMシークエンスを用いて行った。スペクトルの観測幅は、100 ppmの中心から300 ppmであった。2048のデータポイントを取得して(36Hzのデジタル解像を示す)、アポダイゼーションの前に8192にゼロフィリングした。2048の自由誘導減衰を同時に重ね合わせた。このスペクトルを、3-メチルグルタル酸を用いてTMSと間接的に比較した(D. Barich, E. Gorman, M. Zell, and E. Munson, Solid State Nuc. Mag. Res., 2006, 30, 125-129)。おおよそ80mgのサンプルを各試験に用いた。温度を280Kに設定した。
フーリエ変換赤外分光分析を、全反射測定法(ATR)によりIS50-ATR分光器を用いて行った。スペクトルを、4 cm-1および64スキャンの解像にて反射モードを用いて収集した。スペクトルを、4 cm-1および64スキャンの解像にて反射モードを用いて収集した。
FT-ラマンスペクトルを、高感度InGaS検出器を備えたNicolet iS50 FT-ラマン分光分析器を用いて4cm-1と64スキャンの解像にて得た。レーザー励起波長は1064nmであった。このレーザー出力は0.5Wであった。
VHPLCパラメーター
VHPLC系:Waters UV/Vis検出器を備えたWaters AcQuity BSMまたはH-Class VHPLC 系カラム:Ascentis Express C18, 150 mm x 2.1 mm i.d., 2.7 um 粒子サイズ
検出波長:218 nm
VHPLC検出時間の制約:ノーマル
VHPLCサンプリング速度:20 Hz
VHPLCバンド幅:1.2 nm 分解能
流速:0.5 mL/min
インジェクション容量:1uL
カラム温度:30℃
作動時間:〜14分
サンプル温度:5℃
移動相A:水:アセトニトリル:TFA (95:5:0.05)
移動相B:水:アセトニトリル:TFA (5:95:0.05)
化合物1についての典型的な保持時間:保持時間(分)5.66;相対保持時間(分)1.00
ミクロ溶解実験を、光ファイバーUVモニタリングシステムを用いてpIon μDiss Profiler microdissolution instrument(pION μDiss Profiler)において下記の通りに行った:
プローブ:2.5 mm プローブ(5 mm経路長)
容量:15 ml
攪拌:150 rpm
温度:37℃(溶液および機器の浴温度)
ブランク:Instant FaSSIF/FeSSIF
標準物:6つの標準物濃度(0、5、15、25、50、100、200μg/ml)
ビヒクル:10 mg/ml DMSO
波長:280 nm, ベースライン450 nm
化合物1は、本明細書に参照により組み込まれるWO2016/073770に記載の方法を用いて製造され得る。
1Lの丸底フラスコに、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド水和物(132.0g)および酢酸エチル(610 g)を入れた。スラリーを、全ての固体が溶解するまで加熱した。溶液を、真空下で、濃縮乾固させた。得られる固体を、50℃で、真空下に乾燥させて、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド(126.0 g, 99.6%収率)を白色固体として得た。
50 Lのガラスを焼き付けた反応容器に、窒素ブランケット下にて、13.75 kg アセトニトリル、次いで2.68 kg N,N,N',N'-テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩(TCFH)を入れて、2.0 kg アセトニトリルでリンスした。2.03 Kg N-メチルイミダゾールに続いて、1.95 kg アセトニトリルを加えた。2.48 Kg (R)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン酸に続いて、1.05 kg アセトニトリルを加えた。混合物を0.5時間保持して、1.21 kgの4-クロロアニリンに続いて1.0 kg アセトニトリルを入れた。混合物を、HPLC分析により反応の完了が認められるまで、20℃で維持した。次いで、溶液を、60℃に加熱して、水(9.25 kg)を入れた。次いで、溶液を40℃に冷却して、混合物を1時間エージングして、種晶(32 g)を入れて、1.15 kgの2:1 水:アセトニトリルを用いてリンスして、得られるスラリーを1時間維持した。次いで、スラリーを、20℃に冷却して、25.75 kgの水を入れた。スラリーを濾過して、このケーキを、6.9 kgの2:1 水:アセトニトリルで3回洗った。このケーキを、50℃で真空乾燥させて、3.33 kgの(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド水和物を白色固体(94.1%収率)として得た。
非晶質形体の化合物1の遊離塩基(250 mg)を、有機溶媒(2 mL)、例えば、エタノール、アセトン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランに、40℃〜50℃で溶解した。水(2 mL)を、0.5 mLづつ溶解して、水(1mL)の添加後、油が出た事でエマルジョンが観察された。エマルジョンをエージングにより、結晶化がおこった。結晶を、ブフナー漏斗で単離した。
500 mL丸底フラスコに、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド水和物(15.0 g)およびアセトニトリル(176 g)を入れて、全ての固体が溶解するまで攪拌した。溶液を、真空下において、濃縮乾固させた。追加のアセトニトリル(176 g)を加えて、溶液を、真空下において濃縮乾固させた。酢酸エチル(134 g)を入れて、それが均一溶液となるまで攪拌して、真空下において再度濃縮乾固した。全ての溶媒を除去してから、酢酸エチル(50 g)を入れた。溶液を、40℃に加熱して、マグネチックスターラーにより攪拌した。種晶(220 mg)を入れて、ヘプタン(144 g)を45分かけて加えた。スラリーを、徐々に20℃に冷却して、追加のヘプタン(27 g)を加えた。スラリーを、次いで、50℃に加熱して、徐々に20℃に冷却する温度サイクルを行った。スラリーを終夜攪拌した。固体を濾過して、真空下で乾燥させて、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド(12.0 g, 84.5%収率)を白色固体として得た。
化合物1の遊離塩基(250 mg)を、40℃で酢酸エチル(1mL)に溶解した。ヘプタン(700 uL)を加えて、次いで化合物1の遊離塩基の形体4の種晶(約10 mg)を加えた。これにより、スラリーが形成した。スラリーを、10分間エージングして、次いで更にヘプタン(3 mL)を加えた。スラリーを、おおよそ1時間エージングして、次いでブフナー漏斗で単離して、真空下において、50℃のオーブン内で終夜乾燥させた。
化合物1の遊離塩基の形体2(100 mg)を、真空オーブン内で、終夜50℃で乾燥させて、この物質を脱水した。物質を、次いで65℃で終夜、ヘプタン(1mL)中でスラリー化した。相転移が、数時間後に起こり、その後化合物1の遊離塩基の形体4に変換した。
ガラスのバイアルに、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホネート(2.6 g)およびメタノール(0.1 L)を加えた。混合物を、固体が溶解するまで室温にて攪拌して、透明なスプレー溶液を得た。2.6%(w/v)のスプレー溶液を、次いで65℃で、2液のスプレーノズル(2050 LC/64AC, Spraying Systems Co.)を介して、特注の小スケールのスプレードライヤーにより、メタノール溶媒から加熱した窒素ガスを用いてスプレードライした。適用したスプレードライパラメーターは次の通りであった:溶液スプレー速度/1.3 mL/分, 標準的32L/分のインレットN2ガス流量、65℃のインレットN2温度。スプレードライヤー内で、固体物質を、4''フィルターペーパー上で収集した。スプレードライした白色固体(2.3 g)を、フィルターペーパーから回収して、ガラスバイアルに移した。スプレードライした固体を、真空乾燥させた、室温にてガラスバイアル内で終夜乾燥させた。
化合物1のMSA塩の形体1/ジクロロメタンのロータリーエバポレーションにより、非晶質化合物1のMSA塩を得た。この物質は、60℃の熱ストレスによって、化合物1のMSA塩の形体1へと再結晶化した。
化合物1の遊離塩基(50 g)を、25℃で、500RPMで攪拌しながら1Lの反応容器内で酢酸エチル(500 mL)に溶解した。酢酸エチル(250 mL)中の1モル当量のMSA溶液を調製して、2時間かけてポンプにより反応容器に入れた。得られるスラリーを、30分間エージングした。結晶を、ブフナー漏斗で単離して、終夜50℃のオーブンで乾燥させた。
10Lのグラスライニング反応容器に、窒素雰囲気下において、N,N,N',N'-テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩(TCFH)(349 g)およびアセトニトリル(2L)を入れた。N-メチルイミダゾール(245 g)、次いでアセトニトリル(0.3L)を加えた。(R)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン酸(300 g)に続いて、アセトニトリル(0.3 L)を加えた。混合物を、0.5時間保持し、4-クロロアニリン(139 g)、次いでアセトニトリル(0.4L)を入れた。混合物を、HPLC分析により、反応が完了したと判定されるまで20℃で維持した。溶液を、次いで60℃に加熱して、水(1.2 L)を入れた。次いで、溶液を40℃に冷却して、種晶(3 g)を入れて、得られるスラリーを、1時間維持した。スラリーを、次いで20℃に冷却して、水(2.7 L)を入れた。スラリーを濾過して、ケーキを、2:1 水/アセトニトリル(3L)を用いて3回洗った。このケーキを、酢酸エチル(5.1 L)で溶解して、溶液を、真空下において、41℃で4.2 Lの容量まで蒸留した。スラリーを20℃に冷却して、種晶(4.14 g)を入れて、メタンスルホン酸(95.7 g)/酢酸エチル(2.9 L)の溶液を加えた。スラリーを、次いで濾過して、酢酸エチル(1.65 L)で2回洗い、50℃で真空下において乾燥させて、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホネート(445 g, 88%収率)を白色固体として得た。
化合物1のMSA塩一水和物の形体2を、エタノール/水(85/15 v/v)の室温での60%相対湿度の水分活性にて、化合物1のMSA塩の形体1をスラリー化することにより製造できる。化合物1のMSA塩水和物の形体2の単結晶を、メタノール/アセトニトリルの8/92v/vにおいて、周囲温度で、化合物1のMSA塩の形体1の溶液を蒸発させることにより成長させた。
12か月の安定性試験は、化合物1のMSA塩の形体1の温度、湿度および光の影響を試験した。以下の表を参照されたい。試験は、二重LDPEバッグ内に詰められた薬物の1つのバッチから構成され、フタおよびガスケットが付いた0.6 LのHDPE内に置いた。化合物1のMSA塩の形体1は、5℃および25℃/60%の相対湿度(RH)の長期的条件下で少なくとも貯蔵12か月まで、40℃/75% RHの加速条件下で6か月および50℃のストレス条件下で3か月間、安定なままであった。光安定性試験からのデータにより、この薬物は光から保護される必要はないことが示された。化合物1のMSA塩の形体1は、25℃または25℃以下で貯蔵され得る。
化合物1のMSA塩の形体1のpH溶解度を、22±3℃で、pH調整のためにNaOH(1Nまたは10N 水溶液)およびHCl(濃または1N 水溶液)を用いて試験した。測定を、Orion ATI Model 370 pHメーターを用いて行った。化合物1のMSA塩の形体1(約20〜30 mg)を、各々11個の10ccタイプIのガラスバイアル内で秤量した。各バイアルに、様々な酸性水溶液および塩基性水溶液(5 mL)を加えた。各バイアルにストッパーを付けて、ボルテックスにかけて、超音波処理により十分に混合した。各サンプルのpHを記録した。
カラム:Waters YMC Pro-Pack C18;Part # AS12S05-1546WT, S-5μm, 150 x 4.6 mm ID
移動相 溶媒A: 水 w/0.05% TFA
溶媒B: アセトニトリル w/0.05% TFA
流速:1.0 mL/min
カラム温度:周囲温度 RT
検出器波長:250 nm
インジェクション容量:10μL
処理濃度:おおよそ100 mcg/mL
サンプル/標準希釈液:50% アセトニトリル/50% Milli-Q Water
典型的な化合物1
保持時間:15.5分(RRT 1.0)
化合物1のMSA塩の形体1は、非晶質形体またはHCl塩(アモルファスおよび結晶形体)と比較して、FeSSiFおよびFaSSiFの両方において、迅速な速度かつ程度の溶解を示す。化合物1のMSA塩の形体1の溶解速度から、急速な吸収が示唆される。図7を参照されたい。化合物1MSA塩の形体1は、化合物1の遊離塩基(非晶質形体)と比較して、より迅速な速度かつ程度の溶解を示す。図8を参照されたい。
FaSSIFおよびFeSSIF中の化合物1のMSA塩の形体1およびMSA塩一水和物の形体2の溶解を評価した。至適用量(target doses)は、FaSSIF(pH 6.5)およびFeSSIF(pH5)中で150 mg/250 mL(0.60 mg/mL API当量)であった。
この試験により、FaSSIFおよびFeSSIF中での化合物1の遊離塩基(非晶質形体)、化合物1の遊離塩基の形体2および化合物1のMSA塩の形体1の溶解の差異を評価した。
粒子サイズの低下は、0202 Jet o Mizer loop Millを用いて、ジェットミルにより達成され得る。粒子衝突は、2つのグラインディングノズルを介して、高圧で窒素ガスが、ミリングチャンバーに供給されることにより可能となる。ミルへの薬剤物質の供給速度は、薬剤を、ミルのフィーダーホッパーから、視覚的に一定の供給速度でミリングチャンバーへと供給するフィーダーにより制御される。高圧窒素ガスは、薬剤をミルフィードホッパーからミリングチャンバーへと注入するためにベンチュリノズルを介して供給され、これは、ベンチュリ圧として示される。グラインディング圧およびベンチュリ圧は、ミリング開始後に所望のレベルに調整され、両者はフィーダーホッパーから生成物の逆流が観察されたとしても、同じレベルで維持される。ベンチュリ圧は、通常、10 PSIを超えるグラインディング圧に調整される。微粒化された薬剤は、ミルチャンバー排出口を介して、コンバインサイクロンと多孔式ファブリックフィルターメディアのアセンブリからなる生成物の回収ユニット内に存在する。ミリングパラメーターは、サンプル分析に基づいて、調整され得る。12.7μm〜24.0μm(レーザー光散乱によるD90)の範囲である粒子サイズが、このミリング操作により達成される。ミリングパラメーターおよび物理学的特性は、以下の表に示される。
化合物1の遊離塩基の形体4の固体状態の安定性を試験した。これら実験結果は、以下の表に示す。少なくとも2週間の間、変化は見られなかった。
化合物1の遊離塩基一水和物の形体2の固体状態の安定性を試験した。それらの実験結果は、以下の表に示す。全てのサンプルにおいて、4週間または8週間の間には、PXRDにおける変化は見られなかった。全てのサンプル中で、DSC/TGAにおける変化は、4週間では見られなった。8週間後の形体変化、脱水または非晶質形体の形成についてのエビデンスは無かった。全てのサンプル中において、8週間でのTGAにおける変化は無かった。
非晶質形体の化合物1のMSA物質は、60℃の熱ストレス9日後に化合物1のMSA塩の形体1へと変換した。化合物1のMSA塩一水和物の形体2は、40℃で75%相対湿度のストレス6日間後に、化合物1のMSA塩の形体1および化合物1のMSA塩一水和物の形体2へと変換した。75%相対湿度で、化合物1のMSA塩一水和物の形体2へと部分変換したことから、X線の非晶質形体の物質が、化合物1のMSA塩の形体1よりも、化合物1のMSA塩水和物の形体2へとより速い変換速度を有し得ることが示唆された。
加熱試験を、化合物1の遊離塩基一水和物の形体2、化合物1の遊離塩基の形体4および化合物1の遊離塩基の非晶質形体において起こり得る、あらゆる形体変化を試験するために実施した。
Claims (30)
- 結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの形体4。
- 7.6、12.0、13.5、14.4、17.6、20.1、20.7および22.0°2θ±0.2°2θから選択される少なくとも1つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、請求項1記載の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの形体4。
- 7.6、12.0、13.5、14.4、17.6、20.1、20.7および22.0°2θ±0.2°2θから選択される2つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、請求項1記載の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの形体4。
- 7.6、12.0、13.5、14.4、17.6、20.1、20.7および22.0°2θ±0.2°2θから選択される3つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、請求項1記載の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの形体4。
- 7.6、12.0、13.5、14.4、17.6、20.1、20.7および22.0°2θ±0.2°2θから選択される4つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、請求項1記載の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの形体4。
- 結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド一水和物の形体2。
- 9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1および21.6°2θ±0.2°2θから選択される少なくとも1つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、請求項6記載の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド一水和物の形体2。
- 9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1および21.6°2θ±0.2°2θから選択される2つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、請求項6記載の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド一水和物の形体2。
- 9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1および21.6°2θ±0.2°2θから選択される3つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、請求項6記載の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド一水和物の形体2。
- 9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1および21.6°2θ±0.2°2θから選択される4つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、請求項6記載の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド一水和物の形体2。
- 結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸の形体1。
- 12.2、12.6、13.4、14.8、16.4、16.8、19.6および24.0°2θ±0.2°2θから選択される、少なくとも1つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、請求項11記載の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸の形体1。
- 12.2、12.6、13.4、14.8、16.4、16.8、19.6および24.0°2θ±0.2°2θから選択される2つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、請求項11記載の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸の形体1。
- 12.2、12.6、13.4、14.8、16.4、16.8、19.6および24.0°2θ±0.2°2θから選択される3つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、請求項11記載の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸の形体1。
- 12.2、12.6、13.4、14.8、16.4、16.8、19.6および24.0°2θ±0.2°2θから選択される4つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、請求項11記載の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸の形体1。
- 非晶質形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸。
- 結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸一水和物の形体2。
- 9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1および21.6°2θ±0.2°2θから選択される少なくとも1つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、請求項17記載の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸一水和物の形体2。
- 9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1および21.6°2θ±0.2°2θから選択される2つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、請求項17記載の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸一水和物の形体2。
- 9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1および21.6°2θ±0.2°2θから選択される3つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、請求項17記載の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸一水和物の形体2。
- 9.4、12.4、17.2、17.6、20.1、21.1および21.6°2θ±0.2°2θから選択される4つのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、請求項17記載の結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸一水和物の形体2。
- 結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの形体4;または
結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド一水和物の形体2;または
結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸の形体1;または
結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸一水和物の形体2;あるいはその組合せ;
および医薬的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。 - 非晶質形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド、非晶質形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸またはその組合せをさらに含む、請求項22記載の医薬組成物。
- 非晶質形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドを更に含む、請求項22記載の医薬組成物。
- 治療上有効な量の、
結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの形体4;または
結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド一水和物の形体2;または
結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸の形体1;または
結晶形体のR)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸一水和物の形体2;またはそれらの組み合わせ、癌の治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、患者における癌の治療方法。 - 癌が、前立腺、大腸、直腸、膵臓、子宮頸部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、頸部、皮膚(例えば、メラノーマおよび基底細胞癌)、中皮、白血球細胞((例えば、リンパ腫および白血病を含む)、食道、***、筋肉、結合組織、肺(小細胞肺癌および非小細胞癌)、副腎、甲状腺、腎臓または骨の癌;あるいは、神経膠腫、中皮腫、腎臓細胞癌、胃癌、肉腫((例えば、カポジ肉腫)、絨毛癌、皮膚基底細胞癌または精巣上皮腫である、請求項25記載の方法。
- 非晶質形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド、非晶質形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸またはそれらの組合せを投与することを更に含む、請求項25または請求項26記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤の投与を更に含む、請求項25〜27のいずれか1項記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ(YERVOY(登録商標)、ニボルブマブ(OPDIVO(登録商標))、ペムブロリズマブ(KEYTRUDA(登録商標))またはその組合せである、請求項28記載の方法。
- インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼを、
結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの形体4;または
結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド一水和物の形体2;または
結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸の形体1;または
結晶形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸一水和物の形体2;またはそれらの組合せ;
非晶質形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド、非晶質形体の(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸またはそれらの組合せを所望により組み合わせて、接触させることを特徴とする、インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼの活性を調節する方法。
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