JP2020524691A - IRAK4調節因子としてのピラゾロ[1,5a]ピリミジン誘導体 - Google Patents
IRAK4調節因子としてのピラゾロ[1,5a]ピリミジン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)の化合物、及びインターロイキン−1受容体関連キナーゼ(IRAK4)阻害剤として使用する方法が本明細書に記載されている。
Description
関連出願の相互参照
本願は、2017年6月21日出願の国際特許出願第PCT/CN2017/089358号に対する優先権の利益を主張し、その全文が参照により本明細書に組み入れられる。
本願は、2017年6月21日出願の国際特許出願第PCT/CN2017/089358号に対する優先権の利益を主張し、その全文が参照により本明細書に組み入れられる。
技術分野
本発明は、インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4(IRAK4)の阻害に有用な化合物に関する。
本発明は、インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4(IRAK4)の阻害に有用な化合物に関する。
背景技術
Toll様受容体(TLR)等のTIR−ドメイン(Toll−インターロイキン1受容体ドメイン)含有細胞表面受容体、並びにIL−1及びIL−18の受容体は、自然免疫において重要な役割を果たしており、そして、自己免疫の発生機序に関与している。TLRは、例えば、病原性又は内因性のリガンドを認識し、そして、樹状細胞の成熟及びT細胞への抗原提示についての必須シグナルを提供する。同様に、これら受容体からのシグナル伝達を媒介するタンパク質が、自己免疫障害の発病機序において重要な役割を果たしていることも示されている。例えば、TIRドメインと直接相互作用するアダプタータンパク質であるMyD88が欠損しているマウスは、細菌、真菌、及び寄生虫の感染症により罹患しやすい。更に、MyD88欠損マウスは、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)及び連鎖球菌細胞壁誘発性関節炎に対して抵抗性である。
Toll様受容体(TLR)等のTIR−ドメイン(Toll−インターロイキン1受容体ドメイン)含有細胞表面受容体、並びにIL−1及びIL−18の受容体は、自然免疫において重要な役割を果たしており、そして、自己免疫の発生機序に関与している。TLRは、例えば、病原性又は内因性のリガンドを認識し、そして、樹状細胞の成熟及びT細胞への抗原提示についての必須シグナルを提供する。同様に、これら受容体からのシグナル伝達を媒介するタンパク質が、自己免疫障害の発病機序において重要な役割を果たしていることも示されている。例えば、TIRドメインと直接相互作用するアダプタータンパク質であるMyD88が欠損しているマウスは、細菌、真菌、及び寄生虫の感染症により罹患しやすい。更に、MyD88欠損マウスは、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)及び連鎖球菌細胞壁誘発性関節炎に対して抵抗性である。
インターロイキン−1受容体関連キナーゼ(IRAK)ファミリーは、4つのファミリーメンバー、IRAK1、IRAK2、IRAK3(IRAKーMとも呼ばれる)、及びIRAK4で構成される。これらタンパク質は、MyD88−ファミリーアダプタータンパク質との相互作用を媒介する典型的なN末端デスドメイン及び中央に位置するキナーゼドメインを特徴とする。IRAK1及びIRAK4はキナーゼ活性を有するが、IRAK2及びIRAK3は触媒的に不活性である。これらの上流の同種受容体を活性化すると、IRAK4がIRAK1をリン酸化すると考えられ、その結果、IRAK1が活性化及び自己リン酸化し、次いで、下流の基質がリン酸化される。IRAK1の過剰リン酸化は、その受容体複合体からの解離並びにその結果生じるユビキチン化及びプロテアソーム分解を導く。
Pellino-2等の下流の基質のリン酸化により、最終的に、p38及びc−JunN末端キナーゼ(JNK)等のMAPK、並びにNF−kBが活性化され、続いて、炎症促進性サイトカイン、ケモカイン、及び破壊酵素が生成される。
Pellino-2等の下流の基質のリン酸化により、最終的に、p38及びc−JunN末端キナーゼ(JNK)等のMAPK、並びにNF−kBが活性化され、続いて、炎症促進性サイトカイン、ケモカイン、及び破壊酵素が生成される。
自然免疫及び自己免疫疾患の発病機序におけるIRAK4の役割が明らかになりつつある。例えば、Li et al., "IRAK-4: A novel member of the IRAK family with the properties of an IRAK-kinase," PNAS 2002, 99(8), 5567-5572;Flannery et al., "The interleukin-1 receptor-associated kinases: Critical regulators of innate immune signaling," Biochem Pharm 2010, 80(12), 1981-1991を参照。IRAK4において不安定化又はヌルの突然変異を有する患者は、TLRシグナル伝達と、IL−1及びTNF等の炎症促進性サイトカイン並びにIFNα及びIFNβ等の抗ウイルス性サイトカインの生成とにおいて欠陥を示す。これら患者は、グラム陽性細菌感染症に対する易感染性の増大を示すが、一般的に、グラム陰性細菌、ウイルス、及び真菌の感染症に対しては抵抗性である。同様に、IRAK4欠損マウスは、TLR及びIL−1によって媒介されるサイトカイン生成に欠陥を有し、そして、感染症に対する易感染性の増大を示す。IRAK1欠損マウスは、リポ多糖類(LPS)、IL−1、及びIL−18に対する応答性の喪失、並びにTh1発生の障害を示す。これらマウスは、実験的自己免疫性脳脊髄炎に対して抵抗性であり、CNS炎症をほとんど又は全く示さなかった。
したがって、IRAK4の機能を調節する化合物は、炎症性、細胞増殖性、及び免疫関連の病態、並びにIRAKによって媒介されるシグナル伝達に関連する疾患、例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ループス、糖尿病、肥満、アレルギー疾患、乾癬、喘息、移植片拒絶反応、癌、及び敗血症等の疾患を処置するための治療剤の開発に対する魅力的なアプローチとなる。
発明の概要
本発明の一態様は、式Iの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
A1は、CH2又はNHであり;
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14は、
からなる群から選択され、そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
本発明の一態様は、式Iの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
A1は、CH2又はNHであり;
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14は、
からなる群から選択され、そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
本発明の別の態様は、式IIの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−OCH3、−CH2NH2、
からなる群から選択され;
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14、R15は、各出現時に独立して、メチル若しくは−CH2OHであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に6員スピロ結合複素環式基を形成し;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルであり、R5又はR16のうちの1個以下が水素であってもよい)。
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−OCH3、−CH2NH2、
からなる群から選択され;
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14、R15は、各出現時に独立して、メチル若しくは−CH2OHであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に6員スピロ結合複素環式基を形成し;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルであり、R5又はR16のうちの1個以下が水素であってもよい)。
本発明の更に別の態様は、式IIIの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14、R15は、各出現時に独立して、メチル若しくは−CH2OHであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に6員スピロ結合複素環式基を形成し;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14、R15は、各出現時に独立して、メチル若しくは−CH2OHであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に6員スピロ結合複素環式基を形成し;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
本発明の更に別の態様は、式IVの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルであり;そして、
R17は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルであり;そして、
R17は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
本発明の更に別の態様は、式Vの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
本発明の更に別の態様は、式VIの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14、R15は、各出現時に独立して、メチル若しくは−CH2OHであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に6員スピロ結合複素環式基を形成し;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14、R15は、各出現時に独立して、メチル若しくは−CH2OHであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に6員スピロ結合複素環式基を形成し;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
本発明の更に別の態様は、式VIIの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルであり;
R17は、場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルであり;
R17は、場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
本発明の更に別の態様は、式VIIIの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14及びR15は、−OH、−CH3、及び−CH2CH2CNからなる群から選択され;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14及びR15は、−OH、−CH3、及び−CH2CH2CNからなる群から選択され;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
また、本発明の化合物と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。
別の態様は、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は癌の処置等の治療において使用するための本発明の化合物を含む。
別の態様は、患者におけるIRAK4の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を軽減する方法を含む。該方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物を患者に投与することを含み得る。
別の態様は、IRAK4の阻害に応答する疾患を処置するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を含む。
別の態様は、IRAK4の阻害に応答する疾患又は障害を処置するためのキットを含む。該キットは、本発明の化合物を含む第1の医薬組成物と使用説明書とを含み得る。
発明を実施するための形態
定義
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、F、Cl、Br、又はIを指す。更に、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。
定義
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、F、Cl、Br、又はIを指す。更に、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。
用語「アルキル」とは、飽和の直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を指し、アルキル基は、場合により置換されていてもよい。一例では、アルキル基は、1〜18個の炭素原子である(C1−C18)。他の例では、アルキル基は、C0−C6、C0−C5、C0−C3、C1−C12、C1−C10、C1−C8、C1−C6、C1−C5、C1−C4、又はC1−C3である。C0アルキルは、結合を指す。アルキル基の例は、メチル(Me、−CH3)、エチル(Et、−CH2CH3)、1−プロピル(n−Pr、n−プロピル、−CH2CH2CH3)、2−プロピル(i−Pr、i−プロピル、−CH(CH3)2)、1−ブチル(n−Bu、n−ブチル、−CH2CH2CH2CH3)、2−メチル−1−プロピル(i−Bu、i−ブチル、−CH2CH(CH3)2)、2−ブチル(s−Bu、s−ブチル、−CH(CH3)CH2CH3)、2−メチル−2−プロピル(t−Bu、t−ブチル、−C(CH3)3)、1−ペンチル(n−ペンチル、−CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH2CH3)、3−ペンチル(−CH(CH2CH3)2)、2−メチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH2CH3)、3−メチル−2−ブチル(−CH(CH3)CH(CH3)2)、3−メチル−1−ブチル(−CH2CH2CH(CH3)2)、2−メチル−1−ブチル(−CH2CH(CH3)CH2CH3)、1−ヘキシル(−CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ヘキシル(−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3−ヘキシル(−CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CH3)2CH2CH2CH3)、3−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3−メチル−3−ペンチル(−C(CH3)(CH2CH3)2)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH3)C(CH3)3、1−ヘプチル、及び1−オクチルを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルキル」の置換基は、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、SO、SO2、フェニル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、及びピリミジニルのうちの1〜4例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの1〜4例によって置換されていてもよい。
「アリール」とは、1個以上の基に縮合しているかどうかにかかわらず、指定の数の炭素原子を有するか、又は数が指定されていない場合は14個以下の炭素原子を有する、炭素環式芳香族基を指す。一例は、6〜14個の炭素原子を有するアリール基を含む。別の例は、6〜10個の炭素原子を有するアリール基を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル、1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル等を含む(例えば、Lang’s Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照)。具体的なアリールは、フェニルである。置換フェニル又は置換アリールは、例えば、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、SO、SO2、フェニル、ピペリジニル、ピペリジニル、及びピリミジニル等の、例えば、本明細書において指定される基(「場合により置換されている」の定義を参照)から選択される1個、2個、3個、4個、又は5個の置換基、例えば、1〜2個、1〜3個、又は1〜4個の置換基で置換されているフェニル基又はアリール基を意味し、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの1〜4例によって置換されていてもよい。用語「置換フェニル」の例は、モノ−又はジ(ハロ)フェニル基、例えば、2−クロロフェニル、2−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、4−ブロモフェニル、3,4−ジブロモフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル等;モノ−又はジ(ヒドロキシ)フェニル基、例えば、4−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、2,4−ジヒドロキシフェニル、これらの保護ヒドロキシ誘導体等;ニトロフェニル基、例えば、3−又は4−ニトロフェニル;シアノフェニル基、例えば、4−シアノフェニル;モノ−又はジ(アルキル)フェニル基、例えば、4−メチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、2−メチルフェニル、4−(イソプロピル)フェニル、4−エチルフェニル、3−(n−プロピル)フェニル等;モノ又はジ(アルコキシ)フェニル基、例えば、3,4−ジメトキシフェニル、3−メトキシ−4−ベンジルオキシフェニル、3−エトキシフェニル、4−(イソプロポキシ)フェニル、4−(t−ブトキシ)フェニル、3−エトキシ−4−メトキシフェニル等;3−又は4−トリフルオロメチルフェニル;モノ−若しくはジカルボキシフェニル又は(保護カルボキシ)フェニル基、例えば、4−カルボキシフェニル、モノ−若しくはジ(ヒドロキシメチル)フェニル、又は(保護ヒドロキシメチル)フェニル、例えば、3−(保護ヒドロキシメチル)フェニル又は3,4−ジ(ヒドロキシメチル)フェニル;モノ−若しくはジ(アミノメチル)フェニル又は(保護アミノメチル)フェニル、例えば、2−(アミノメチル)フェニル又は2,4−(保護アミノメチル)フェニル;あるいは、モノ−又はジ(N−(メチルスルホニルアミノ))フェニル、例えば、3−(N−メチルスルホニルアミノ))フェニルを含む。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なる二置換フェニル基、例えば、3−メチル−4−ヒドロキシフェニル、3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル、2−メトキシ−4−ブロモフェニル、4−エチル−2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル、2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル、2−クロロ−5−ジフルオロメトキシ等に加えて、置換基が異なる三置換フェニル基、例えば、3−メトキシ−4−ベンジルオキシ−6−メチルスルホニルアミノ、3−メトキシ−4−ベンジルオキシ−6−フェニルスルホニルアミノ、及び置換基が異なる四置換フェニル基、例えば、3−メトキシ−4−ベンジルオキシ−5−メチル−6−フェニルスルホニルアミノを表す。
用語「発明の化合物」及び「本発明の化合物」等は、特に指定しない限り、式I、式II、式III、式VI、式V、式VI、式VII、及び式VIIIの化合物、並びに本明細書における表1及び2の化合物を含み、これらの立体異性体(アトロプ異性体を含む)、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、塩(例えば、薬学的に許容し得る塩)、及びプロドラッグを含む。幾つかの実施態様では、溶媒和物、代謝物、同位体、若しくはプロドラッグ、又はこれらの任意の組み合わせは除外される。
「シクロアルキル」とは、シクロアルキル基が、場合により、本明細書に記載される1個以上の置換基で独立して置換されていてもよい、非芳香族の飽和又は部分不飽和の炭化水素環基を指す。一例では、シクロアルキル基は、3〜12個の炭素原子である(C3−C12)。他の例では、シクロアルキルは、C3−C8、C3−C10、又はC5−C10である。他の例では、単環としてのシクロアルキル基は、C3−C8、C3−C6、又はC5−C6である。別の例では、二環としてのシクロアルキル基は、C7−C12である。別の例では、スピロ系としてのシクロアルキル基は、C5−C12である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1−シクロペンタ−1−エニル、1−シクロペンタ−2−エニル、1−シクロペンタ−3−エニル、シクロヘキシル、過重水素化シクロヘキシル、1−シクロヘキサ−1−エニル、1−シクロヘキサ−2−エニル、1−シクロヘキサ−3−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルを含む。7〜12個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置は、[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]、又は[6,6]の環系を含むが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルキルは、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、及びビシクロ[3.2.2]ノナンを含むが、これらに限定されない。スピロシクロアルキルの例は、スピロ[2.2]ペンタン、スピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[2.4]ヘプタン、スピロ[2.5]オクタン、及びスピロ[4.5]デカンを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているシクロアルキル」の置換基は、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、SO、SO2、フェニル、ピペリジニル、ピペリジニル、及びピリミジニルのうちの1〜4例を含み、これらのアルキル、アリール、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの1〜4例によって置換されていてもよい。
「複素環式基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロシクロ」は、互換的に用いられ、そして、環原子が炭素であり、かつ環又は環系中の少なくとも1個の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、3〜20個の環原子を有する任意の単環式、二環式、三環式、又はスピロの、飽和、部分飽和、又は不飽和の、芳香族(ヘテロアリール)又は非芳香族(例えば、ヘテロシクロアルキル)の環系を指す。環系の任意の環原子がヘテロ原子である場合、分子の残部への該環系の結合点にかかわらず、その系は複素環である。一例では、ヘテロシクリルは、3〜11個の環原子(「員」)を含み、そして、環原子が炭素であり、環又は環系中の少なくとも1個の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、単環、二環、三環、及びスピロ環系を含む。一例では、ヘテロシクリルは、1〜4個のヘテロ原子を含む。一例では、ヘテロシクリルは、1〜3個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される1〜2個、1〜3個、又は1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される1〜2個、1〜3個、又は1〜4個のヘテロ原子を有する4〜6員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、3員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、4員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、5〜6員の単環、例えば、5〜6員のヘテロアリールを含む。別の例では、ヘテロシクリルは、3〜11員のヘテロシクロアルキル、例えば、4〜11員のヘテロシクロアルキルを含む。幾つかの実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1個の窒素を含む。一例では、ヘテロシクリル基は、0〜3個の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄のヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく(例えば、NO、SO、SO2)、そして、任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい(例えば、[NR4]+Cl−、[NR4]+OH−)。複素環の例は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,2−ジチエタニル、1,3−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−1H−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、1,4−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,1−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、4,5,6,7−テトラヒドロ[2H]インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イミダゾリル、1,6−ジヒドロイミダゾール[4,5−d]ピロロ[2,3−b]ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、1−ピロリニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−2,4−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、2−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、8−アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザスピロ[3.5]ノナニル、アザスピロ[2.5]オクタニル、アザスピロ[4.5]デカニル、1−アザスピロ[4.5]デカン−2−オニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、1,1−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。硫黄又は酸素の原子と1〜3個の窒素原子とを含有する5員複素環の例は、チアゾール−2−イル及びチアゾール−2−イルN−オキシドを含むチアゾリル、1,3,4−チアジアゾール−5−イル及び1,2,4−チアジアゾール−5−イルを含むチアジアゾリル、オキサゾリル、例えばオキサゾール−2−イル、並びにオキサジアゾリル、例えば、1,3,4−オキサジアゾール−5−イル及び1,2,4−オキサジアゾール−5−イルである。2〜4個の窒素原子を含有する5員環複素環の例は、イミダゾリル、例えば、イミダゾール−2−イル;トリアゾリル、例えば、1,3,4−トリアゾール−5−イル;1,2,3−トリアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−5−イル、及びテトラゾリル、例えば、1H−テトラゾール−5−イルを含む。ベンゾ縮合5員複素環の例は、ベンズオキサゾール−2−イル、ベンズチアゾール−2−イル、及びベンズイミダゾール−2−イルである。6員複素環の例は、1〜3個の窒素原子及び任意で硫黄又は酸素の原子を含有し、例えば、ピリジル、例えば、ピリダ−2−イル、ピリダ−3−イル、及びピリダ−4−イル;ピリミジル、例えば、ピリミダ−2−イル及びピリミダ−4−イル;トリアジニル、例えば、1,3,4−トリアジン−2−イル及び1,3,5−トリアジン−4−イル;ピリダジニル、具体的には、ピリダジン−3−イル、及びピラジニルである。ピリジンN−オキシド及びピリダジンN−オキシド、並びにピリジル、ピリミダ−2−イル、ピリミダ−4−イル、ピリダジニル、及び1,3,4−トリアジン−2−イルの基は、複素環基の他の例である。複素環は、場合により置換されていてもよい。例えば、「場合により置換されている複素環」の置換基は、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、SO、SO2、フェニル、ピペリジニル、ピペリジニル、及びピリミジニルのうちの1〜4例を含み、これらのアルキル、アリール、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの1〜4例によって置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」とは、少なくとも1個の環が、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5員又は6員の芳香環であり、そして、一例の実施態様では、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素である、任意の単環式、二環式、又は三環式の環系を指す。例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照。上記ヘテロアリール環のいずれかがアリール環に縮合しており、該アリール環又は該ヘテロアリール環が分子の残部に結合している任意の二環式基も定義に含まれる。一実施態様では、ヘテロアリールは、1個以上の環原子が窒素、硫黄、又は酸素である、5〜6員の単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の例は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ[1,5−b]ピリダジニル、イミダゾール[1,2−a]ピリミジニル、及びプリニルに加えて、ベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びインドリルを含む。ヘテロアリール基は、場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアリール」の置換基は、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、SO、SO2、フェニル、ピペリジニル、ピペリジニル、及びピリミジニルのうちの1〜4例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの1〜4例によって置換されていてもよい。
具体的な実施態様では、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子で結合する。一例として、炭素で結合しているヘテロシクリル基は、ピリジン環の2位、3位、4位、5位、若しくは6位、ピリダジン環の3位、4位、5位、若しくは6位、ピリミジン環の2位、4位、5位、若しくは6位、ピラジン環の2位、3位、5位、若しくは6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、若しくはテトラヒドロピロールの環の2位、3位、4位、若しくは5位、オキサゾール、イミダゾール、若しくはチアゾールの環の2位、4位、若しくは5位、イソキサゾール、ピラゾール、若しくはイソチアゾールの環の3位、4位、若しくは5位、アジリジン環の2位若しくは3位、アゼチジン環の2位、3位、若しくは4位、キノリン環の2位、3位、4位、5位、6位、7位、若しくは8位、又はイソキノリン環の1位、3位、4位、5位、6位、7位、若しくは8位における結合配置を含む。
特定の実施態様では、ヘテロシクリル基は、N結合している。一例として、窒素で結合しているヘテロシクリル又はヘテロアリールの基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2−ピロリン、3−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2−イミダゾリン、3−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2−ピラゾリン、3−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H−インダゾールの1位、イソインドール又はイソインドリンの2位、モルホリンの4位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの9位における結合配置を含む。
用語「アルコキシ」とは、式−OR(式中、Rは、本明細書に定義されるとおりのアルキルである)によって表される直鎖又は分枝鎖の一価の基を指す。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ−、ジ−、及びトリ−フルオロメトキシ、並びにシクロプロポキシを含む。「ハロアルコキシ」は、その用語が本明細書でRとして定義されるハロアルキル基を指す。
用語「アルカノイル」は、基(アルキル)−C(=O)−(式中、アルキルは、本明細書に定義されるとおりである)を指す。例えば、C1−C6アルカノイルは、式(C1−C5アルキル)−C(=O)−の基を指す。アルカノイル基は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、3−メチルペンタノイル、及びヘキサノイルを含む。
「場合により置換されている」とは、特に指定しない限り、ある基が、置換されていないか、あるいはその基について列挙される置換基のうちの1個以上(例えば、0個、1個、2個、3個、4個、若しくは5個以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲)(該置換基は、同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよいことを意味する。ある実施態様では、場合により置換されている基は、1個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、2個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、3個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、4個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、5個の置換基を有する。
本明細書で使用するとき、化学構造において結合と交差する波線
は、該化学構造において波状結合が接続されている原子の、分子の残部又は分子の断片の残部への結合点を示す。幾つかの実施態様では、結合点を示すために、アスタリスクを伴う矢印が波線と同様に用いられる。
は、該化学構造において波状結合が接続されている原子の、分子の残部又は分子の断片の残部への結合点を示す。幾つかの実施態様では、結合点を示すために、アスタリスクを伴う矢印が波線と同様に用いられる。
特定の実施態様では、二価基は、特定の結合配置を指定せずに一般的に記載される。特に指定しない限り、一般的な記載は、両方の結合配置を含むことを意味すると理解される。例えば、基R1−R2−R3において、基R2が−CH2C(O)−と記載されている場合、特に指定しない限り、この基は、R1−CH2C(O)−R3としてもR1−C(O)CH2−R3としても結合し得ると理解される。
語句「薬学的に許容し得る」とは、適宜、動物、例えばヒト等に投与したときに副作用、アレルギー反応、又は他の有害反応を生じさせない分子実体及び組成物を指す。
本発明の化合物は、塩、例えば、薬学的に許容し得る塩の形態であってよい。「薬学的に許容し得る塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容し得る酸付加塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸、並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸(maloneic acid)、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボニン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸のクラスから選択され得る有機酸と共に形成される、遊離塩基の生物学的な効果及び特性を保持し、そして、生物学的にも又は他の点でも不快でない塩を指す。
「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等の無機塩基に由来するものを含む。具体的な塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩である。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基に由来する塩は、一級、二級、及び三級のアミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(piperidine)、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含む。具体的な有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインを含む。
幾つかの実施態様では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、パルチミン酸塩、L−乳酸塩、D−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、L−酒石酸塩、D−酒石酸塩、ステアリン酸塩、フロ酸塩(例えば、2−フロ酸塩又は3−フロ酸塩)、ナパジシル酸塩(ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩又はナフタレン−1−(スルホン酸)−5−スルホン酸塩)、エジシル酸塩(エタン−1,2−ジスルホン酸塩又はエタン−1−(スルホン酸)−2−スルホン酸塩)、イセチオン酸塩(2−ヒドロキシエチルスルホン酸塩)、2−メシチレンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、2,5−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、D−マンデル酸塩、L−マンデル酸、ケイ皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩(mesitylate)(2−メシチレンスルホン酸塩)、ナプシル酸塩(2−ナフタレンスルホン酸塩)、カンシル酸塩(ショウノウ−10−スルホン酸塩、例えば、(1S)−(+)−10−ショウノウスルホン酸塩)、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、馬尿酸塩(2−(ベンゾイルアミノ)酢酸塩)、オロチン酸塩、キシリル酸塩(p−キシレン−2−スルホン酸塩)、及びパモン酸(2,2’−ジヒドロキシ−1,1’−ジナフチルメタン−3,3’−ジカルボン酸塩)から選択される。
「滅菌」製剤は、無菌であるか、又は全ての生きている微生物及びその胞子を含まない。
「立体異性体」とは、化学的構成は同一であるが、空間内の原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。立体異性体は、ジアステレオマー、鏡像異性体、配座異性体等を含む。
「キラル」とは、鏡像パートナーを重ねることができない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。
「ジアステレオマー」とは、2個以上の不斉中心を有し、そして、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、又は生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動等の高解像度分析手順及びHPLC等のクロマトグラフィー下で分離することができる。
「鏡像異性体」とは、互いの重ねることができない鏡像である、化合物の2つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される立体化学の定義及び慣行は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。多くの有機化合物は、光学活性型で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記載において、接頭辞D及びL又はR及びSは、そのキラル中心を中心とする分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭辞d及びl又は(+)及び(−)は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために用いられ、(−)又はlは、該化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdが前に記載されている化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体を鏡像異性体と称することもあり、そして、このような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学的な反応又はプロセスにおいて立体選択も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない、2つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
用語「互変異性体」又は「互変異性型」とは、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られている)は、ケト−エノール及びイミン−エナミンの異性化等のプロトンの転位を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再構成による相互変換を含む。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。「溶媒和物」とは、1個以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形又は非晶形で存在し得る。一般に、全ての物理的形態が本発明の範囲内であることが意図される。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体を指す。
「代謝物」とは、指定の化合物又はその塩の、体内における代謝を通して生成された生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から得られ得る。
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識(例えば、14C又は3H)同位体を調製し、それを、検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kg超)でラット、マウス、モルモット、サル等の動物又はヒトに投与し、代謝が生じるのに十分な時間(典型的には、約30秒間〜30時間)放置し、そして、尿、血液、又は他の生体試料からその変換生成物を単離することによって同定される。これら生成物は、標識されているので容易に単離される(他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される)。代謝物の構造は、例えば、MS、LC/MS、又はNMR分析等の従来の方法で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、インビボにおいて他にみられない限り、本発明の化合物の処置的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
「アミノ保護基」とは、本明細書で使用するとき、化合物の他の官能基で反応が行われている間アミノ基をブロック又は保護するために一般的に使用される基の誘導体を指す。このような保護基の例は、カルバマート、アミド、アルキル及びアリールの基、並びにイミンに加えて、所望のアミン基を再生するために除去することができる多くのN−ヘテロ原子誘導体を含む。具体的なアミノ保護基は、Pmb(p−メトキシベンジル)、Boc(tert−ブチルオキシカルボニル)、Fmoc(9−フルオレニルメチルオキシカルボニル)、及びCbz(カルボベンジルオキシ)である。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護アミノ」とは、上記アミノ保護基のうちの1つで置換されているアミノ基を指す。
「カルボキシ保護基」とは、本明細書で使用するとき、分子の残部を破壊することなく適当な時点で除去して保護されていないカルボキシ基を与えることができる、分子の他の位置における後続反応の条件に対して安定である基を指す。カルボキシ保護基の例は、エステル基及びヘテロシクリル基を含む。カルボン酸基のエステル誘導体は、化合物の他の官能基で反応が行われている間カルボン酸基をブロック又は保護するために用いることができる。このようなエステル基の例は、置換ベンジルを含む置換アリールアルキル、例えば、4−ニトロベンジル、4−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、2,4,6−トリメトキシベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、3,4−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、4,4’−ジメトキシベンズヒドリル、2,2’,4,4’−テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル又は置換アルキルのエステル、例えば、メチル、エチル、t−ブチルアリル、又はt−アミル、トリフェニルメチル(トリチル)、4−メトキシトリチル、4,4’−ジメトキシトリチル、4,4’,4’’−トリメトキシトリチル、2−フェニルプロパ−2−イル、チオエステル、例えば、t−ブチルチオエステル、シリルエステル、例えば、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、2,2,2−トリクロロエチル、ベータ−(トリメチルシリル)エチル、ベータ−(ジ(n−ブチル)メチルシリル)エチル、p−トルエンスルホニルエチル、4−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、1−(トリメチルシリルメチル)プロパ−1−エン−3−イル、及び同様の部分を含む。カルボキシ保護基の別の例は、1,3−オキサゾリニル等のヘテロシクリル基である。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護カルボキシ」とは、上記カルボキシ保護基のうちの1つで置換されているカルボキシ基を指す。
「ヒドロキシ保護基」とは、本明細書で使用するとき、化合物の他の官能基で反応が行われている間ヒドロキシ基をブロック又は保護するために一般的に使用されるヒドロキシ基の誘導体を指す。このような保護基の例は、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル(例えば、TBS、TBDPS)の基を含む。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護ヒドロキシ」とは、上記ヒドロキシ保護基のうちの1つで置換されているヒドロキシ基を指す。
本発明の化合物は、1個以上の不斉炭素原子を含有し得る。したがって、該化合物は、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はこれらの混合物として存在し得る。該化合物の合成は、出発物質として又は中間体としてラセミ体、ジアステレオマー、又は鏡像異性体を使用してもよい。特定のジアステレオマー化合物の混合物は、クロマトグラフィー法又は結晶化法によって分離することができるか又は1つ以上の特定のジアステレオマーを富化することができる。同様に、鏡像異性体混合物も、同じ技術又は当技術分野において公知の他の技術を用いて分離又は鏡像異性的に富化することができる。不斉炭素又は窒素原子は、それぞれ、R又はS配置であってよく、そして、これら配置の両方が本発明の範囲内である。
本明細書に示す構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、全ての立体異性体が想到され、そして、本発明の化合物として含まれる。特定の配置を表す黒くさび又は点線によって立体化学が指定されている場合、その立体異性体は、そのように指定され、そして、規定される。特に指定しない限り、黒くさび又は点線が用いられる場合、相対立体化学が意図される。
別の態様は、生理学的条件下で放出、例えば加水分解されて本発明の化合物を生成する公知のアミノ保護基及びカルボキシ保護基を含む、本発明の化合物のプロドラッグを含む。
用語「プロドラッグ」とは、親薬物に比べて患者に対する有効性が低く、そして、酵素的に又は加水分解的に活性化することができるか又はより活性の高い親型に変換することができる薬学的活性物質の前駆体又は誘導体の形態を指す。例えば、Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)及びStella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照。プロドラッグは、ホスファート含有プロドラッグ、チオホスファート含有プロドラッグ、スルファート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、D−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、又は場合により置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、並びに5−フルオロシトシン及び5−フルオロウリジンのプロドラッグを含むがこれらに限定されない。
プロドラッグの具体的な分類は、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ、又はグアニジドの基中の窒素原子が、ヒドロキシ基、アルキルカルボニル(−CO−R)基、アルコキシカルボニル(−CO−OR)、又はアシルオキシアルキル−アルコキシカルボニル(−CO−O−R−O−CO−R)基(式中、Rは、一価又は二価の基、例えば、アルキル、アルキレン、又はアリールである)、又は式−C(O)−O−CP1P2−ハロアルキルを有する基(式中、P1及びP2は、同じであるか又は異なり、そして、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル、又はアリールである)で置換されている化合物である。特定の実施態様では、窒素原子は、本発明の化合物のアミジノ基の窒素原子のうちの1つである。プロドラッグは、本発明の化合物を活性化基、例えばアシル基と反応させて、例えば、該化合物中の窒素原子を活性化アシル基の例示的なカルボニルに結合させることによって調製することができる。活性化カルボニル化合物の例は、カルボニル基に結合している脱離基を含有するものであり、そして、例えば、アシルハロゲン化物、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、アシルフェノキシド、例えば、p−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルを含む。該反応は、一般的に、−78〜約50℃等の低温で不活性溶媒中において実施される。また、該反応は、無機塩基、例えば炭酸カリウム若しくは重炭酸ナトリウム、又は有機塩基、例えば、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンを含むアミン等の存在下で実施してもよい。
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているとおり、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミサクシナート、アミノ酢酸ジメチル、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等であるがこれらに限定されない基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルと同様に、ヒドロキシ及びアミノの基のカルバマートプロドラッグも含まれる。アシル基が、場合により、エーテル、アミン、及びカルボン酸の官能基を含むがこれらに限定されない基で置換されているアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が上記のとおりのアミノ酸エステルである、(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、(C1−C6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1−C6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1−C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1−C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1−C6)アルカノイル、アルファ−アミノ(C1−C4)アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル(各アルファ−アミノアシル基は、独立して、天然のL−アミノ酸、P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、又はグリコシル(炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られる基)から選択される)等の基による、アルコール基の水素原子の置換を含む。
「脱離基」とは、化学反応における第1の反応物質から外される、該化学反応における第1の反応物質の部分を指す。脱離基の例は、ハロゲン原子、アルコキシ基、及びスルホニルオキシ基を含むが、これらに限定されない。スルホニルオキシ基の例は、アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メチルスルホニルオキシ(メシラート基)及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ(トリフラート基))、及びアリールスルホニルオキシ基(例えば、p−トルエンスルホニルオキシ(トシラート基)及びp−ニトロスルホニルオキシ(ノシラート基))を含むが、これらに限定されない。
「被験体」、「個体」、又は「患者」は、脊椎動物である。特定の実施態様では、脊椎動物は、哺乳類である。哺乳類は、家畜(例えば、ウシ)、スポーツ動物、ペット(例えば、モルモット、ネコ、イヌ、ウサギ、及びウマ)、霊長類、マウス及びラットを含むが、これらに限定されない。特定の実施態様では、哺乳類は、ヒトである。患者に化合物を投与することを含む実施態様では、該患者は、典型的には、それを必要としている。
用語「阻害」及び「低減」、又はこれら用語の任意の変形は、所望の結果を得るための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、正常と比較して、約、最大約、又は少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲だけ活性(例えば、IRAK4活性)が減少、低減し得る。
幾つかの実施態様では、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、及び式VIIIの化合物、例えば、表1及び2の化合物は、IRAK1よりもIRAK4の阻害に対して選択的である。「阻害に対して選択的」とは、該化合物が、IRAK1活性と比較して、IRAK4活性の少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲のより良好な阻害剤であるか、又はIRAK1活性と比較して、IRAK4活性の少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、又は500倍より良好な阻害剤であることを意味する。
「治療的に有効な量」とは、(i)特定の疾患、病態、若しくは障害を治療若しくは予防するか、又は(ii)特定の疾患、病態、若しくは障害の1つ以上の症状を減弱、寛解、若しくは排除し、そして、任意で(iii)本明細書に記載される特定の疾患、病態、若しくは障害の1つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延する、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、及び式VIIIの化合物(例えば、表1及び2の化合物)等の本発明の化合物の量を意味する。幾つかの実施態様では、治療的に有効な量は、自己免疫性又は炎症性の疾患(例えば、ループス)の症状を低減又は緩和するのに十分な量である。幾つかの実施態様では、治療的に有効な量は、B細胞の活性又は数を著しく減少させるのに十分な、本明細書に記載される化学実体の量である。癌の場合、薬物の治療的に有効な量は、癌細胞の数を低減する、腫瘍サイズを低減する、癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害する(すなわち、ある程度減速させ、そして、好ましくは停止させる)、腫瘍の転移を阻害する(すなわち、ある程度減速させ、そして、好ましくは停止させる)、腫瘍の成長をある程度阻害する、又は癌に関連する症状のうちの1つ以上をある程度軽減することができる。薬物が既存の癌細胞の成長を妨げるか又は殺傷することができる限りにおいて、該薬物は細胞増殖抑制性又は細胞毒性であり得る。癌療法については、例えば、無増悪期間(TTP)を評価するか又は奏効率(RR)を求めることによって効果を測定することができる。
「処置」(及び「処置する」又は「処置している」等の変形)とは、処置される個体又は細胞の自然経過を変化させる試みにおける臨床的介入を指し、そして、予防のため又は臨床病理の過程で実施してよい。処置の望ましい効果は、疾患の発症又は再発の予防、症状の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的帰結の減弱、疾患の状態の安定化(すなわち、悪化しない)、疾患増悪率の低減、疾患状態の寛解又は緩和、処置を受けなかった場合の予測生存期間と比べた生存期間の延長、及び緩解又は予後の改善を含む。幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、疾患若しくは障害の発症を遅延させるか又は疾患若しくは障害の進行を減速させるために用いられる。処置を必要としているものは、既に病態若しくは障害を有しているものに加えて、病態若しくは障害を有しやすいもの(例えば、遺伝子の突然変異を通して)、又は病態若しくは障害を予防したいものを含む。
「炎症性障害」とは、過剰又は無秩序な炎症応答が、過剰の炎症症状、宿主組織の損傷、又は組織機能の喪失を引き起こす任意の疾患、障害、又は症状を指す。また、「炎症性障害」とは、白血球の流入又は好中球の走化性によって媒介される病理学的状態も指す。
「炎症」とは、組織の傷害又は破壊によって誘発される局所的保護応答を指し、傷害性物質及び傷害組織の両方を破壊、希釈、又は隔離(隔絶)する機能を有する。炎症は、白血球の流入又は好中球の走化性と明白に関連している。炎症は、病原体及びウイルスの感染から、並びに心筋梗塞又は脳卒中後の外傷又は再灌流、外来抗原に対する免疫応答、及び自己免疫応答等の非感染的手段から生じ得る。したがって、本発明の化合物、例えば、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、及び式VIIIの化合物(例えば、表1及び2の化合物)による処置が受け入れられる炎症性障害は、特異的防御系の反応及び非特異的防御系の反応に関連する障害を包含する。
「特異的防御系」とは、特異的抗原の存在に反応する免疫系の構成要素を指す。特異的防御系の応答に起因する炎症の例は、外来抗原に対する古典的な応答、自己免疫疾患、及びT細胞によって媒介される遅延型過敏反応を含む。慢性炎症性疾患、固形の移植された組織及び器官、例えば腎臓及び骨髄の移植片の拒絶反応、並びに移植片対宿主病(GVHD)は、特異的防御系の炎症反応の更なる例である。
用語「非特異的防御系」とは、免疫記憶ができない白血球(例えば、顆粒球及びマクロファージ)によって媒介される炎症性障害を指す。少なくとも部分的に非特異的防御系の反応に起因する炎症の例は、成人(急性)呼吸促迫症候群(ARDS)又は多臓器損傷症候群;再灌流傷害;急性糸球体腎炎;反応性関節炎;急性炎症成分を伴う皮膚疾患;急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系炎症性障害、例えば、脳卒中;熱傷;炎症性腸疾患;顆粒球輸血関連症候群;及びサイトカイン誘発毒性等の病態に関連する炎症を含む。
「自己免疫疾患」とは、組織の傷害が、身体自身の構成成分に対する体液性又は細胞媒介性の応答に関連している任意の障害群を指す。自己免疫疾患の非限定的な例は、関節リウマチ、ループス、及び多発性硬化症を含む。
「アレルギー疾患」とは、本明細書で使用するとき、アレルギーに起因する任意の症状、組織の損傷、又は組織機能の喪失を指す。「関節疾患」とは、本明細書で使用するとき、様々な病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とする任意の疾患を指す。「皮膚炎」とは、本明細書で使用するとき、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする皮膚の疾患の大きなファミリーのいずれかを指す。「移植拒絶反応」とは、本明細書で使用するとき、移植された組織及び周囲の組織の機能喪失、疼痛、膨潤、白血球増加症、並びに血小板減少症を特徴とする、器官又は細胞(例えば、骨髄)等の移植された組織に対する任意の免疫反応を指す。本発明の治療方法は、炎症細胞の活性化に関連する障害を処置する方法を含む。
「炎症細胞の活性化」とは、炎症細胞(単球、マクロファージ、Tリンパ球、Bリンパ球、顆粒球(すなわち、好中球、好塩基球、及び好酸球等の多形核白血球)、マスト細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、及び内皮細胞を含むがこれらに限定されない)における、増殖性細胞応答の刺激(サイトカイン、抗原、又は自己抗体を含むがこれらに限定されない)、可溶性メディエーター(サイトカイン、酸素基、酵素、プロスタノイド、又は血管作用性アミンを含むがこれらに限定されない)の産生、又は新規の若しくはより多数のメディエーター(主要組織適合性抗原又は細胞接着分子を含むがこれらに限定されない)の細胞表面発現による誘導を指す。これら細胞におけるこれら表現型のうちの1つ又は組み合わせの活性化が、炎症性障害の発症、永続化、又は増悪の一因となり得ることを当業者であれば理解するであろう。
幾つかの実施態様では、本発明の方法に従って処置することができる炎症性障害は、喘息、鼻炎(例えば、アレルギー性鼻炎)、アレルギー性気道症候群、アトピー性皮膚炎、気管支炎、関節リウマチ、乾癬、ループス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、接触皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、及び遅延型過敏反応を含むがこれらに限定されない。
用語「癌」及び「癌性」、「新生物」、及び「腫瘍」、並びに関連する用語は、典型的には無秩序な細胞成長を特徴とする、哺乳類における生理学的病態を指すか又は説明する。「腫瘍」は、1つ以上の癌性細胞を含む。癌の例は、癌腫、芽細胞腫、肉腫、精上皮腫、グリア芽細胞腫、黒色腫、白血病、及び骨髄性又はリンパ性の悪性腫瘍を含む。このような癌のより具体的な例は、扁平細胞癌(例えば、扁平上皮細胞癌)、並びに小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌を含む。他の癌は、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞癌、ヘアリーセル白血病、口腔、咽頭(口腔)、***、舌、口、唾液腺、食道、喉頭、肝細胞、胃(gastric)、胃(stomach)、胃腸、小腸、大腸、膵臓、頸部、卵巣、肝臓、膀胱、肝癌、乳、結腸、直腸、結腸直腸、泌尿生殖器、胆汁道、甲状腺、乳頭、肝臓、子宮内膜、子宮、唾液腺、腎臓又は腎、前立腺、精巣、外陰、腹膜、肛門、陰茎、骨、多発性骨髄腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、中枢神経系、脳、頭頸部、ホジキン、及び関連する転移を含む。新生物性障害の例は、骨髄増殖性障害、例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、例えば原発性骨髄線維症、及び慢性骨髄性白血病(CML)を含む。
「化学療法剤」は、所与の障害、例えば、癌又は炎症性障害の処置において有用な剤である。化学療法剤の例は、当技術分野において周知であり、そして、参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2010/0048557号に開示されているもの等の例を含む。更に、化学療法剤は、化学療法剤のいずれかの薬学的に許容し得る塩、酸、又は誘導体、並びにこれらのうちの2つ以上の組み合わせを含む。
特に指定しない限り、本明細書に記載される構造は、同位体的に富化された1つ以上の原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意味する。本発明の化合物に取り込まれ得る例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I、及び125I等を含む。同位体標識された化合物(例えば、3H及び14Cで標識されたもの)は、化合物又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化(すなわち、3H)及びカーボン−14(すなわち、14C)の同位体は、調製が容易であり、そして、検出可能であるため有用であり得る。更に、ジュウテリウム(すなわち、2H)等のより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性に起因する特定の治療上の利点(例えば、インビボにおける半減期の延長又は必要投与量の低減)を与えることができる。幾つかの実施態様では、本発明の化合物において、1つ以上の炭素原子が13C若しくは14Cが富化された炭素によって置換されている。陽電子放出同位体、例えば、15O、13N、11C、及び18Fは、基質の受容体占有について調べるための陽電子放出断層撮影(PET)試験に有用である。同位体標識された化合物は、一般的に、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって、本明細書のスキーム又は実施例に開示されるものと同様の手順に従うことによって調製することができる。
本発明の一実施態様に関して論じられる任意の限定が、本発明の任意の他の実施態様にも適用され得ることが具体的に企図される。更に、本発明の任意の化合物又は組成物を本発明の任意の方法で用いることができ、そして、本発明の任意の方法を用いて、本発明の任意の化合物又は組成物を生成又は利用することができる。
構造とその名称との間に何らかの矛盾がある場合、構造を優先する。
用語「又は」の使用は、一方の選択肢のみを指すか又は選択肢が相互排他的であることを明示しない限り「及び/又は」を意味するために用いられるが、本開示は、一方の選択肢のみ及び「及び/又は」を指す定義を支持する。
本願全体を通して、用語「約」は、ある値が、その値を求めるために用いられる装置又は方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために用いられる。
本明細書で使用するとき、「a」又は「an」は、特に明示しない限り、1つ以上を意味する。本明細書で使用するとき、「別の」は、少なくとも第2の又はそれ以上を意味する。
本明細書で使用する標題は、構造化する目的のみを意図する。
IRAK4阻害剤
上述のとおり、本発明の一態様は、式Iの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
A1は、CH2又はNHであり;
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14は、
からなる群から選択され、そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
上述のとおり、本発明の一態様は、式Iの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
A1は、CH2又はNHであり;
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14は、
からなる群から選択され、そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
式Iの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、A1はCH2である。
式Iの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、A1はNHである。
式Iの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R3は水素である。
式Iの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R3は、−Cl、−OH、−CH3からなる群から選択される。式Iの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R3は−Clである。式Iの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R3は−OHである。式Iの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R3は−CH3である。
式Iの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R4は水素である。
式Iの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R4は−Clである。
式Iの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R4は、−C(O)NR8R9(式中、R8は水素であり、そして、R9はシクロプロピルである)である。
式Iの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R4は、−NR8R9(式中、R8は水素であり、そして、R9は−C(O)R13(式中、R13はメチルである)である)である。
式Iの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R5は、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CN、
からなる群から選択される。
からなる群から選択される。
式Iの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R16は水素である。
式Iの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R16は、−CH2OHである。
本発明の別の態様は、式IIの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−OCH3、−CH2NH2、
からなる群から選択され;
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14、R15は、各出現時に独立して、メチル若しくは−CH2OHであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に6員スピロ結合複素環式基を形成し;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルであり、R5又はR16のうちの1個以下が水素であってもよい)。
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−OCH3、−CH2NH2、
からなる群から選択され;
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14、R15は、各出現時に独立して、メチル若しくは−CH2OHであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に6員スピロ結合複素環式基を形成し;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルであり、R5又はR16のうちの1個以下が水素であってもよい)。
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R3は水素である。
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R4は水素である。
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R4は−Clである。
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R4は−NR8R9であり、そして更に、各R8及びR9は、独立して、水素、メチル、シクロプロピル、ピペリジル、及び場合によりR13で置換されているエチルからなる群から選択され、そして更に、R13は−NH2である。
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R4は、3〜7員の単環式の飽和又は部分飽和の複素環式基である。
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、3〜7員の単環式の飽和又は部分飽和の複素環式基は、オキソで置換されている。
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、3〜7員の単環式の飽和又は部分飽和の複素環式基は、−NR8R9で置換されており、そして更に、各R8及びR9は、それぞれ水素である。
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、3〜7員の単環式の飽和又は部分飽和の複素環式基は、1個以上のR13で置換されており、そして更に、各R13は−Fである。
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R14及びR15は、いずれもメチルである。
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R14はメチルであり、そして、R15は−CH2OHである。
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R14、R15は、一緒になって、構造
(式中*は、スピロ結合している炭素を示す)を有する6員スピロ結合複素環式基を形成する。
(式中*は、スピロ結合している炭素を示す)を有する6員スピロ結合複素環式基を形成する。
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R16は水素である。
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R16は−CH2NH2である。
本発明の更に別の態様は、式IIIの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14、R15は、各出現時に独立して、メチル若しくは−CH2OHであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に6員スピロ結合複素環式基を形成し;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14、R15は、各出現時に独立して、メチル若しくは−CH2OHであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に6員スピロ結合複素環式基を形成し;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
式IIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R3は水素である。
式IIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R4は水素である。
式IIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R5は−N(CH3)2である。
式IIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R14及びR15は、いずれもメチルである。
式IIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R16は水素である。
本発明の更に別の態様は、式IVの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルであり;そして、
R17は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルであり;そして、
R17は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
式IVの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R3は水素である。
式IVの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R4は水素である。
式IVの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R16は水素である。
式IVの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R17は、水素、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OHからなる群から選択される。
本発明の更に別の態様は、式Vの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
式Vの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R3は水素である。
式Vの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R4は水素である。
式Vの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R16は水素である。
本発明の更に別の態様は、式VIの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14、R15は、各出現時に独立して、メチル若しくは−CH2OHであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に6員スピロ結合複素環式基を形成し;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14、R15は、各出現時に独立して、メチル若しくは−CH2OHであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に6員スピロ結合複素環式基を形成し;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
式VIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R3は水素である。
式VIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R4は水素である。
式VIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R14及びR15はメチルである。
式VIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R16は水素である。
本発明の更に別の態様は、式VIIの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルであり;
R17は、場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルであり;
R17は、場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
式VIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R3は水素である。
式VIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R4は水素である。
式VIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R16は水素である。
式VIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R17はメチルである。
本発明の更に別の態様は、式VIIIの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14及びR15は、−OH、−CH3、及び−CH2CH2CNからなる群から選択され;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14及びR15は、−OH、−CH3、及び−CH2CH2CNからなる群から選択され;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。
式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R3は水素である。
式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R4は水素である。
式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R14は−CH3であり、そして、R15は−CH2CH2CNである。
式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R14は−CH3であり、そして、R15は−OHである。
式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、R16は水素である。
いくつかの実施態様では、化合物は、以下に示す表1及び2の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される。
IRAK4阻害剤の合成
本発明の化合物は、以下に図示及び記載する例示的な合成反応スキームに示す様々な方法によって作製することができる。これら化合物の調製において使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.等の商業的供給元から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, vol. 1-21;R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999;Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991;Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds.) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9;Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, vol. 1-40等の参照文献に記載の手順に従って当業者に公知の方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、単に、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示するものであり、これら合成反応スキームの様々な変形例が作成され得、そして、本願に含まれる開示を参照した当業者に示唆される。
本発明の化合物は、以下に図示及び記載する例示的な合成反応スキームに示す様々な方法によって作製することができる。これら化合物の調製において使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.等の商業的供給元から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, vol. 1-21;R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999;Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991;Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds.) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9;Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, vol. 1-40等の参照文献に記載の手順に従って当業者に公知の方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、単に、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示するものであり、これら合成反応スキームの様々な変形例が作成され得、そして、本願に含まれる開示を参照した当業者に示唆される。
例示目的のために、以下の反応スキームは、本発明の化合物に加えて重要な中間体を合成するための経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を用いてもよいことを理解するであろう。幾つかの具体的な出発物質及び試薬を以下の反応スキームに図示し、そして、論じるが、様々な誘導体又は反応条件を提供するために他の出発物質及び試薬に置き換えてもよい。更に、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて本開示を考慮して更に修飾することもできる。
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要に応じて、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない従来の技術を用いて、単離及び精製され得る。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特性評価することができる。
逆の指定のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは約−78℃〜約150℃、より好ましくは約0℃〜約125℃、そして、最も好ましくはかつ簡便にはおよそ室温(又は周囲温度)、すなわち約20℃の反応温度範囲で、周囲圧力において、不活性雰囲気下で実施される。
以下のスキームにおける幾つかの化合物は、一般化された置換基で示されているが、当業者であれば、本発明において企図される様々な化合物を与えるためにR基の性質を変更してもよいことを直ちに理解するであろう。更に、反応条件は例示的なものであり、そして、別の条件も周知である。以下の実施例における反応順序は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
以下のスキームにおける幾つかの化合物は、一般化された置換基で示されているが、当業者であれば、本発明において企図される様々な化合物を与えるためにR基の性質を変更してもよいことを直ちに理解するであろう。更に、反応条件は例示的なものであり、そして、別の条件も周知である。以下の実施例における反応順序は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
スキーム1に関しては、必須の3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル誘導体は、7−ハロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル誘導体I−1aをニトロ化してI−1bを与え、続いて、ハロゲンをアミンで置換してI−2aを与えることによって調製できる。典型的なアミンは、モルホリン及び3−ヒドロキシメチルピペリジンを含む。ニトロ基を還元し、そして、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(I−3)又はその活性化誘導体と縮合させて、所望のアミドを与える。必須前駆体は、市販されているか又は本明細書に記載のとおり調製される。
芳香族ニトロ化は周知であり、そして、当技術分野において公知の様々な条件下で実施することができる。例えば、芳香族化合物を濃硝酸又は濃硫酸に曝露することによってニトロ化を実施することができる。活性基質は、HNO3のみで、又はH2O、HOAc、及び無水酢酸中でニトロ化され得、そして、活性化合物は、HNO3及びH2SO4の混合物によって酸化され得る。他のニトロ化試薬は、NaNO3/TFA、Cu(NO3)2/HOAc/Ac2O、N2O4、NO2 +BF4 −、NO2 +PF6−、及びNO2 +CF3SO4−を含む。例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York, NY, 1992, pp. 522-23を参照。
ニトロ基の還元は、様々な周知の還元剤を用いて実施され得る。例えば、不活性溶媒の存在下、そして、白金又はパラジウム等の水素化反応を触媒するのに有効な金属の存在下において、水素雰囲気下で、ニトロを還元することができる。また、(例えば希塩酸等の希酸溶液で鉄粉末を洗浄することによって生成される)活性化された鉄、亜鉛、又はスズ等の活性化金属を用いて、還元を実施することもできる。
アミン2b中間体と3とのカップリングは、一般的に使用されるカップリング試薬を用いて行われるか、あるいは3を対応する酸塩化物に変換し、そして、2bと縮合させてもよい。
酸塩化物による一級アミンのアシル化は、典型的には、共溶媒として水を用いて又は用いずにDMF、DCM、THF、ピリジン等の不活性溶媒中、0℃〜60℃の温度で、一般的にNa2CO3、NaHCO3、K2CO3、DIPEA、TEA、又はピリジン等の塩基の存在下において実施されて、対応するアミドを与える。カルボン酸は、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル等の当業者に周知の標準的な試薬を用いて、その酸塩化物に変換され得る。これら試薬は、DIPEA、TEA、又はピリジン等の塩基の存在下で使用され得る。
あるいは、当業者に周知のペプチド合成用に開発された試薬を利用することによって、カルボン酸をその場で活性化誘導体に変換することもできる。これら活性化酸を記載のとおりアミンと直接反応させて、対応するアミドを与えた。一般的なカップリング試薬は、場合によりHOBt等の修飾剤の存在下、NMM、TEA、又はDIPEA等の塩基を含むか又は含まない、DMF又はDCM等の不活性溶媒中、0℃〜60℃の温度における、EDC、DCC、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)、ブロモ−トリス−ピロロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBrOP)、2−フルオロ−1−メチルピペリジニウムp−トルエンスルホナート(向山試薬)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、又は(3−ヒドロキシ−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジナト−O)トリ−1−ピロロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyAOP)を含む。アミンのアシル化(例えば、J. March, supra pp. 417-425; H. G. Benz, Synthesis of Amides and Related Compounds in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991 pp. 381-411;R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 972-976を参照)については概説されている。
本明細書に例示される5,6−ジアミノ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン誘導体は、スキームIIに示すとおり、重要な中間体として2,2−ジメチル−5−ニトロ−6−ハロ−3H−ベンゾフランII−3bを利用することによって調製できる。メチルグリニャールをメチル5−クロロ−2−フルオロ−フェニルアセタートに付加して、第三級アルコールII−2を与え、これは分子内環化を受けてII−3aを与える。スキームIと同様に、ニトロ化及びアミンによる塩化物の置換に続いて、ニトロの還元及びI−3によるアシル化を実施する。当業者は、それぞれ、メチル2,5−ジフルオロフェニルアセタート及びメチル5−ブロモ−2−フルオロフェニルアセタートから対応する5−フルオロ及び5−ブロモ誘導体が容易に入手可能であることを理解するであろう。
スキームIIIに関しては、2位におけるアミン以外の置換基の導入は、有機金属を1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)プロパン−2−オン又はその誘導体に付加することによって容易に達成され得、そして、本明細書に記載される更なる転換に持ち越される。II−3bとホウ酸誘導体又はホウ酸エステルとのパラジウム触媒カップリングによって、5−アミノ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−6−イル部分が炭素−炭素結合によって置換基に結合している化合物が調製された。同様に、カリウムtert−ブトキシド又は他の好適な強塩基の存在下、5−アミノ−2,2−ジメチル−6−フルオロ−3H−ベンゾフラン(III−2b)をアルコールと反応させることによって、エーテル置換基を容易に調製できる。続いて、ニトロ基の還元、得られたアミンのアシル化、そして、続いて、必要になる場合がある任意の脱保護を、標準的な方法を用いて実施する。
ジヒドロフラン環に結合しているヒドロキシメチル置換基を有する化合物は、5−クロロ−2−フルオロベンジルマグネシウムブロミドとピルビン酸メチルとを縮合させることによってアクセス可能であり、これによって、IV−2が与えられた。(スキームIV)ペンダントカルボン酸の分子内環化及び還元によってIV−bを与え、これを、既に記載したものと同様のプロトコールを用いて最終化合物に変換する。
スキームVに関しては、メチル2−メチルスルホニル−4−モルホリノ−5−ニトロ−ベンゾアート(V−3b)を分子内環化してモルホリノ−5−ニトロ−1,1−ジオキソ−ベンゾチオフェン−3−オン(V−4)を与え、これを、続いて、水素化ホウ素ナトリウム還元及びそれに続くトリエチルシラン/TFA還元を含む2段階シーケンスを利用してV−6bに還元することによって、3H−ベンゾチオフェン−1,1−ジオキシド誘導体を調製することができ、これは既に記載したとおり持ち越される。ニトロ基の還元及び得られたアミンのアシル化は、既に記載したとおり実施される。
IRAK4阻害剤による処置方法及び使用
本発明の化合物は、IRAK4阻害剤として有用である。したがって、一実施態様では、エクスビボ細胞等の細胞を本発明の化合物と接触させて、該細胞内のIRAK4活性を阻害する方法が提供される。
本発明の化合物は、IRAK4阻害剤として有用である。したがって、一実施態様では、エクスビボ細胞等の細胞を本発明の化合物と接触させて、該細胞内のIRAK4活性を阻害する方法が提供される。
また、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る賦形剤、担体、又は希釈剤とを含む医薬組成物も提供される。本発明の化合物(このような化合物を含む医薬組成物を含む)は、本明細書に記載される方法において使用することができる。
更に、患者におけるIRAK4の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を低減する方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む方法が提供される。
また、患者における癌を処置する方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む方法も提供される。
更に、患者における炎症性又は自己免疫性の疾患を処置する方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む方法も提供される。幾つかの実施態様では、該疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患(IBD)、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経因性疼痛、通風、及び痛風性関節炎からなる群から選択される。
幾つかの実施態様では、本発明の化合物を使用して処置され得るIRAK4の阻害に応答する他の疾患及び病態は、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、及び神経変性を含む。
更に、処置における、本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。幾つかの実施態様では、炎症性疾患の処置における、本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。幾つかの実施態様では、炎症性疾患を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。更に、幾つかの実施態様では、炎症性疾患の処置において使用するための、本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩が提供される。
幾つかの実施態様では、処置され得る疾患又は病態は、急性腎傷害、急性呼吸促迫症候群、急性肺傷害、成人発症スチル病、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻炎、同種移植片拒絶、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、気管支炎、偽痛風としても知られているカルシウムピロリン酸沈着症(CPPD)、脳血管障害(例えば、脳卒中)、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、接触皮膚炎、クローン病、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、皮膚ループス、遅延型過敏症、糖尿病、子宮内膜症、痛風、通風性関節炎、移植片対宿主病、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患(IBD)、炎症性筋炎(例えば、多発性筋炎、皮膚筋炎)、間質性肺疾患、ループス、ループス腎炎、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、神経変性、神経因性疼痛、非アルコール性脂肪性肝疾患、肥満、乾癬、関節リウマチ、鼻炎、強皮症、敗血症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、全身性硬化症、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
また、処置を必要としている患者におけるIRAK4を阻害する方法であって、本発明の化合物を該患者に投与することを含む方法も提供される。
投薬量及び投与
本発明は、本発明の化合物と、少なくとも1つの治療的に不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬に加えて、このような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、所望の純度を有する式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物又はこれらの立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩は、周囲温度及び適切なpHで、生理学的に許容し得る担体、すなわち、使用される投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって剤形に製剤化され得る。製剤のpHは、主に、具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、典型的には、約3〜約8の範囲のいずれでもよい。一例では、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物は、酢酸緩衝液中、pH5で製剤化される。別の実施態様では、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存することができる。
本発明は、本発明の化合物と、少なくとも1つの治療的に不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬に加えて、このような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、所望の純度を有する式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物又はこれらの立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩は、周囲温度及び適切なpHで、生理学的に許容し得る担体、すなわち、使用される投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって剤形に製剤化され得る。製剤のpHは、主に、具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、典型的には、約3〜約8の範囲のいずれでもよい。一例では、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物は、酢酸緩衝液中、pH5で製剤化される。別の実施態様では、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存することができる。
組成物は、良質の医療実施基準(good medical practice)に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される具体的な障害、障害の重篤度、処置される具体的な患者、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項によって決定され、そして、IRAK4活性を阻害するのに必要な最低量である。典型的には、このような量は、正常細胞、又は患者の全身に対して毒性のある量を下回り得る。
適用するための医薬組成物(又は製剤)は、薬物を投与するために使用される方法に応じて様々な方法で包装され得る。一般的に、流通用物品は、適切な形態の医薬製剤の入った容器を含む。好適な容器は当業者に周知であり、そして、瓶(プラスチック及びガラス)、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダ等の材料を含む。また、容器は、パッケージの内容物に不用心にアクセスされるのを防ぐために改竄防止アセンブラージュを含んでいてもよい。更に、容器には、容器の内容物について説明するラベルが設けられている。また、ラベルは、適切な警告を含んでいてもよい。
徐放性調製品を調製することもできる。徐放性調製品の好適な例は、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、該マトリクスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセル等の成形物品の形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリラート)又はポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド、L−グルタミン酸及びガンマ−エチル−L−グルタミン酸塩のコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、例えばLUPRON DEPOT(商標)(乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドで構成される注入可能なミクロスフィア)等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、及びポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸を含む。
ヒト患者を処置するための用量は、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩 約0.1mg〜約1000mgの範囲であってよい。典型的な用量は、該化合物 約1mg〜約300mgであり得る。用量は、具体的な化合物の吸収、分布、代謝、及び排出を含む薬物動態学的及び薬力学的な特性に依存して、1日1回(QD)、1日2回(BID)、又はより高頻度で投与されてよい。更に、毒性係数が、投薬量及び投与レジメンに影響を与えることがある。経口投与されるとき、丸剤、カプセル剤、又は錠剤は、特定の期間にわたって毎日又はより低頻度で服用され得る。多数の処置サイクルにわたってレジメンを繰り返してもよい。
本発明の化合物は、経口、局所(頬側及び舌下を含む)、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、硬膜外、及び鼻腔内、並びに局所処置が望ましい場合、病巣内への投与を含む、任意の好適な手段によって投与してよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下への投与が含まれる。
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与してよい。このような組成物は、医薬調製品において慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味剤、増量剤、及び更なる活性剤を含有していてよい。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, H. C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004;Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及びRowe, R. C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。また、製剤は、薬物(すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物)を美しく見せるために、又は医薬品(すなわち、医薬)の製造を支援するために、1つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、混濁剤(opaquing agent)、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、及び他の公知の添加剤を含んでいてもよい。
経口投与の場合、様々な賦形剤、例えばクエン酸を含有する錠剤を、様々な崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、及び特定の複合ケイ酸塩、並びに結合剤、例えばスクロース、ゼラチン、及びアカシアと共に使用してよい。更に、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクは、多くの場合、打錠目的に有用である。類似の種類の固体組成物を、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルにおいて使用してもよい。したがって、好ましい材料は、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁剤又はエリキシル剤が経口投与に望ましいとき、含まれている活性化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの組み合わせ等の希釈剤と共に、様々な甘味剤又は着香剤、着色剤又は染料、及び必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤と合わせてもよい。
好適な経口剤形の例は、無水ラクトース 約90〜30mg、クロスカルメロースナトリウム 約5〜40mg、ポリビニルピロリドン(PVP)K30 約5〜30mg、及びステアリン酸マグネシウム 約1〜10mgが配合された、本発明の化合物 約25mg、50mg、100mg、250mg、又は500mgを含有する錠剤である。まず粉末状成分を混合し、次いで、PVPの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、従来の設備を用いて錠剤形態に圧縮してよい。エアゾール製剤の例は、例えば、本発明の化合物 5〜400mgを好適な緩衝液、例えば、リン酸緩衝液に溶解させ、必要に応じて、等張化剤、例えば、塩化ナトリウム等の塩を添加することによって調製することができる。該溶液を、例えば、0.2マイクロメートルのフィルタを用いて濾過して、不純物及び夾雑物を除去してもよい。
一実施態様では、医薬組成物は、少なくとも1つの更なる抗増殖剤も含む。
したがって、実施態様は、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物、又はこれらの立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を含む。更なる実施態様は、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤と共に、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を含む。
したがって、本発明は、更に、動物用担体と共に、上に定義された少なくとも1つの活性成分を含む動物用組成物を提供する。動物用担体は、組成物を投与する目的のために有用な物質であり、そして、他の点では獣医学の分野において不活性又は許容可能でありかつ該活性成分と相溶性である固体状、液体状、又は気体状の物質であってよい。これら動物用組成物は、非経口的に、経口的に、又は任意の他の望ましい経路によって投与され得る。
併用療法
式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物は、単独で、又は本明細書に記載される疾患若しくは障害を処置するための他の処置剤と組み合わせて使用してよい。医薬組み合わせ製剤又は投与レジメンの第2の化合物は、好ましくは、互いに有害な影響を与えないように式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物に対して補完的な活性を有する。併用療法は、「相乗効果」を提供し得、そして、「相乗的である」、すなわち、活性成分を共に使用したときに得られる効果が、別々に化合物を使用することによって得られる効果の合計よりも大きくなることを証明し得る。
式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物は、単独で、又は本明細書に記載される疾患若しくは障害を処置するための他の処置剤と組み合わせて使用してよい。医薬組み合わせ製剤又は投与レジメンの第2の化合物は、好ましくは、互いに有害な影響を与えないように式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物に対して補完的な活性を有する。併用療法は、「相乗効果」を提供し得、そして、「相乗的である」、すなわち、活性成分を共に使用したときに得られる効果が、別々に化合物を使用することによって得られる効果の合計よりも大きくなることを証明し得る。
併用療法は、同時レジメン又は逐次レジメンとして投与され得る。逐次投与されるとき、組み合わせ物は2回以上の投与で投与され得る。併用投与は、別々の製剤又は単一の医薬製剤を使用する同時投与、及びいずれかの順序の連続投与を含み、好ましくは、両方の(又は全ての)活性剤がその生物活性を同時に発揮する期間が存在する。
したがって、本発明に係る併用療法は、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの少なくとも1つの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の投与と、少なくとも1つの他の処置方法の使用とを含む。式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物及び他の薬学的活性剤の量、並びに投与の相対的タイミングは、所望の併用療法効果を達成するために選択される。
幾つかの実施態様では、併用療法において本明細書に記載される化合物と共に使用され得る第2の剤は、ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)の阻害剤、例えば、低分子BTK阻害剤であってよい。幾つかの実施態様では、第2の剤は、プレドニゾンであってよい。
製品
本発明の別の実施態様では、上記疾患及び障害の処置に有用な物質を含有する製品、すなわち「キット」が提供される。一実施態様では、該キットは、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む容器を含む。該キットは、更に、容器上に又は該容器に付随するラベル又は添付文書を含んでいてもよい。用語「添付文書」は、処置用製品の適応症、使用法、投与量、投与、禁忌、及び/又は使用に関する警告についての情報を含む、このような処置用製品の商業用パッケージに慣例上含まれる説明書を指すために用いられる。好適な容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等を含む。該容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成してよい。該容器は、病態を処置するのに有効な式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物又はその製剤を保持し得、そして、滅菌アクセスポートを有し得る(例えば、該容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する静脈注射溶液用の袋又はバイアルであってよい)。該組成物中の少なくとも1つの活性剤は、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物である。あるいは又は更に、製品は、注射用静菌性水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液等の医薬希釈剤を含む第2の容器を更に含んでいてよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含んでいてもよい。
本発明の別の実施態様では、上記疾患及び障害の処置に有用な物質を含有する製品、すなわち「キット」が提供される。一実施態様では、該キットは、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む容器を含む。該キットは、更に、容器上に又は該容器に付随するラベル又は添付文書を含んでいてもよい。用語「添付文書」は、処置用製品の適応症、使用法、投与量、投与、禁忌、及び/又は使用に関する警告についての情報を含む、このような処置用製品の商業用パッケージに慣例上含まれる説明書を指すために用いられる。好適な容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等を含む。該容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成してよい。該容器は、病態を処置するのに有効な式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物又はその製剤を保持し得、そして、滅菌アクセスポートを有し得る(例えば、該容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する静脈注射溶液用の袋又はバイアルであってよい)。該組成物中の少なくとも1つの活性剤は、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物である。あるいは又は更に、製品は、注射用静菌性水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液等の医薬希釈剤を含む第2の容器を更に含んでいてよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含んでいてもよい。
別の実施態様では、該キットは、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIの化合物の固体経口形態、例えば、錠剤又はカプセル剤を送達するのに好適である。このようなキットは、多数の単位剤形を含み得る。このようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装業界において周知であり、そして、医薬単位剤形を包装するために広く使用されている。
実施例
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の調製及び生物学的評価について説明する。これら実施例及び下記調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、そして、実施できるようにするために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するとみなされるべきではなく、単に、その例示及び代表例である。
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の調製及び生物学的評価について説明する。これら実施例及び下記調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、そして、実施できるようにするために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するとみなされるべきではなく、単に、その例示及び代表例である。
以下の中間体の非限定的な群は、本発明に係る化合物を調製するのに有用である。
工程A. メチル 2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)アセタート
メタノール(50mL)中の2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)酢酸(8.4g、44.5mmol)と濃硫酸(3.0mL)との混合物を、還流で18時間撹拌した。減圧下で濃縮後、残留物をジクロロメタン(200mL)に溶解した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、粗メチル 2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)アセタート(7.6g)を黄色の油状物として与え、これを更に精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=203.1[M+1]+。
メタノール(50mL)中の2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)酢酸(8.4g、44.5mmol)と濃硫酸(3.0mL)との混合物を、還流で18時間撹拌した。減圧下で濃縮後、残留物をジクロロメタン(200mL)に溶解した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、粗メチル 2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)アセタート(7.6g)を黄色の油状物として与え、これを更に精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=203.1[M+1]+。
工程B. 1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロパン−2−オール
無水テトラヒドロフラン(70mL)中のメチル 2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)アセタート(7.6g、37.5mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(エチルエーテル中3M、37.5mL、113mmol)を−78℃で滴下した。反応物を室温まで温め、30分間撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水相を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロパン−2−オール(6.9g)を黄色の油状物として与え、これを更に精製することなく用いた。MS(ESI): /z=185.1[M−OH]+。
無水テトラヒドロフラン(70mL)中のメチル 2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)アセタート(7.6g、37.5mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(エチルエーテル中3M、37.5mL、113mmol)を−78℃で滴下した。反応物を室温まで温め、30分間撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水相を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロパン−2−オール(6.9g)を黄色の油状物として与え、これを更に精製することなく用いた。MS(ESI): /z=185.1[M−OH]+。
工程C. 6−クロロ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン
テトラヒドロフラン(170mL)中の1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロパン−2−オール(6.9g、34.05mmol)とカリウム tert−ブタノラート(9.55g、85.12mmol)との混合物を、65℃で18時間撹拌した。反応物を、1N塩酸溶液でpH3に酸性化した。酢酸エチル(200mL)を加え、有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:1:20〜1:10 酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、6−クロロ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン(4.3g、69%)を無色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.99(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 2.93(s, 2H), 1.44(s, 6H)。
テトラヒドロフラン(170mL)中の1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロパン−2−オール(6.9g、34.05mmol)とカリウム tert−ブタノラート(9.55g、85.12mmol)との混合物を、65℃で18時間撹拌した。反応物を、1N塩酸溶液でpH3に酸性化した。酢酸エチル(200mL)を加え、有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:1:20〜1:10 酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、6−クロロ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン(4.3g、69%)を無色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.99(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 2.93(s, 2H), 1.44(s, 6H)。
工程D. 6−クロロ−2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン
25℃で、ジクロロメタン(45mL)中の6−クロロ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン(4.3g、23.54mmol)の溶液に、発煙硝酸(4.5mL)をゆっくりと加えた。出発物質が消費すると、水及び酢酸エチル(100mL)を加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、6−クロロ−2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン(5.0g)を橙色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.84(s, 1H), 6.83(s, 1H), 3.04(s, 2H), 1.52(s, 6H)。
25℃で、ジクロロメタン(45mL)中の6−クロロ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン(4.3g、23.54mmol)の溶液に、発煙硝酸(4.5mL)をゆっくりと加えた。出発物質が消費すると、水及び酢酸エチル(100mL)を加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、6−クロロ−2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン(5.0g)を橙色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.84(s, 1H), 6.83(s, 1H), 3.04(s, 2H), 1.52(s, 6H)。
工程A. メチル 3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパノアート
ジエチルエーテル(50mL)中のマグネシウム(1.35g、56.3mmol)及びヨウ素(100mg、0.39mmol)の溶液に、還流で加熱し、1−(ブロモメチル)−4−クロロ−2−フルオロ−ベンゼン(5.0g、22.4mmol)を滴下した。反応物を30分間撹拌した、次に、この溶液を、−78℃でジエチルエーテル(50mL)中のピルビン酸メチル(2.3g、22.5mmol)の溶液に加え、30分間撹拌し、続いて室温に2時間温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチル(200mL)を加え、有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配 1:20〜1:10 酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、メチル 3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパノアート(2.8g、51%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.33 - 7.25(m, 1H), 7.18 - 7.09(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.03(s, 2H), 1.39(s, 3H)。
ジエチルエーテル(50mL)中のマグネシウム(1.35g、56.3mmol)及びヨウ素(100mg、0.39mmol)の溶液に、還流で加熱し、1−(ブロモメチル)−4−クロロ−2−フルオロ−ベンゼン(5.0g、22.4mmol)を滴下した。反応物を30分間撹拌した、次に、この溶液を、−78℃でジエチルエーテル(50mL)中のピルビン酸メチル(2.3g、22.5mmol)の溶液に加え、30分間撹拌し、続いて室温に2時間温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチル(200mL)を加え、有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配 1:20〜1:10 酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、メチル 3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパノアート(2.8g、51%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.33 - 7.25(m, 1H), 7.18 - 7.09(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.03(s, 2H), 1.39(s, 3H)。
工程B. 6−クロロ−2−メチル−3H−ベンゾフラン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(10mL)中のメチル 3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパノアート(493mg、2mmol)とカリウム tert−ブタノラート(561mg、5mmol)との混合物を、60℃で18時間撹拌した。室温まで冷やした後、水及び1N塩酸溶液をpH=3になるまで加えた。酢酸エチル(20mL)を加え、有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配 1:1〜2:1 酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、6−クロロ−2−メチル−3H−ベンゾフラン−2−カルボン酸(271mg、64%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ10.95 - 10.24(m, 1H), 7.04(d, J =8.0 Hz, 1H), 6.87(dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 3.59(d, J= 16 Hz, 1H), 3.13(d, J = 16Hz, 1H), 1.73,(s, 3H)。
テトラヒドロフラン(10mL)中のメチル 3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパノアート(493mg、2mmol)とカリウム tert−ブタノラート(561mg、5mmol)との混合物を、60℃で18時間撹拌した。室温まで冷やした後、水及び1N塩酸溶液をpH=3になるまで加えた。酢酸エチル(20mL)を加え、有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配 1:1〜2:1 酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、6−クロロ−2−メチル−3H−ベンゾフラン−2−カルボン酸(271mg、64%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ10.95 - 10.24(m, 1H), 7.04(d, J =8.0 Hz, 1H), 6.87(dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 3.59(d, J= 16 Hz, 1H), 3.13(d, J = 16Hz, 1H), 1.73,(s, 3H)。
工程C. 6−クロロ−2−メチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン−2−カルボン酸
25℃で、ジクロロメタン(10mL)中の6−クロロ−2−メチル−3H−ベンゾフラン−2−カルボン酸(230mg、1.08mmol)の溶液に、発煙硝酸(0.5mL)をゆっくりと加えた。得られた溶液を5分間撹拌した。水及び酢酸エチル(20mL)を加え、有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配 1:4〜1:3 酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、6−クロロ−2−メチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン−2−カルボン酸(150mg、54%)を橙色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.84(s, 1H), 6.99(s, 1H), 3.68(d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.23(d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.80(s, 3H)。
25℃で、ジクロロメタン(10mL)中の6−クロロ−2−メチル−3H−ベンゾフラン−2−カルボン酸(230mg、1.08mmol)の溶液に、発煙硝酸(0.5mL)をゆっくりと加えた。得られた溶液を5分間撹拌した。水及び酢酸エチル(20mL)を加え、有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配 1:4〜1:3 酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、6−クロロ−2−メチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン−2−カルボン酸(150mg、54%)を橙色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.84(s, 1H), 6.99(s, 1H), 3.68(d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.23(d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.80(s, 3H)。
工程D. (6−クロロ−2−メチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン−2−イル)メタノール
テトラヒドロフラン(75mL)中の6−クロロ−2−メチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン−2−カルボン酸(1.93g、7.5mmol)とボラン(テトラヒドロフラン中1M、14.0ml、14mmol)との混合物を、25℃で2時間撹拌した。メタノール(10mL)をゆっくりと加え、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出 1:1 酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、(6−クロロ−2−メチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン−2−イル)メタノール(580mg、32%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ 7.84(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.60 - 5.80(m, 1H), 3.68(d, J =16.8 Hz, 1H), 3.23(d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.80(s, 3H)。MS(ESI):m/z=244.1[M+1]+。
テトラヒドロフラン(75mL)中の6−クロロ−2−メチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン−2−カルボン酸(1.93g、7.5mmol)とボラン(テトラヒドロフラン中1M、14.0ml、14mmol)との混合物を、25℃で2時間撹拌した。メタノール(10mL)をゆっくりと加え、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出 1:1 酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、(6−クロロ−2−メチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン−2−イル)メタノール(580mg、32%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ 7.84(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.60 - 5.80(m, 1H), 3.68(d, J =16.8 Hz, 1H), 3.23(d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.80(s, 3H)。MS(ESI):m/z=244.1[M+1]+。
工程A. tert−ブチル 4−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボキシラート
還流で、ジエチルエーテル(25mL)中のマグネシウム(2.40g、100mmol)及びヨウ素(180mg、0.71mmol)に、1−(ブロモメチル)−2,4−ジフルオロベンゼン(8.20g、39.6mmol)をゆっくりと加え、混合物を30分間撹拌した。次に、混合物を、−78℃でジエチルエーテル(200mL)中のtert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(6.50g、32.6mmol)の溶液に加え、反応物を室温で2時間撹拌した。水及び酢酸エチル(200mL)を加え、有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配 1:4〜1:2 酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、tert−ブチル 4−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボキシラート(9.50g、73%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=350.1[M+23]+。
還流で、ジエチルエーテル(25mL)中のマグネシウム(2.40g、100mmol)及びヨウ素(180mg、0.71mmol)に、1−(ブロモメチル)−2,4−ジフルオロベンゼン(8.20g、39.6mmol)をゆっくりと加え、混合物を30分間撹拌した。次に、混合物を、−78℃でジエチルエーテル(200mL)中のtert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(6.50g、32.6mmol)の溶液に加え、反応物を室温で2時間撹拌した。水及び酢酸エチル(200mL)を加え、有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配 1:4〜1:2 酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、tert−ブチル 4−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボキシラート(9.50g、73%)を白色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=350.1[M+23]+。
工程B. tert−ブチル 6−フルオロスピロ[3H−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(30mL)中のtert−ブチル 4−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボキシラート(491mg、1.5mmol)とカリウム tert−ブタノラート(420mg、3.75mmol)との混合物を、65℃で3時間撹拌した。水を加え、反応物を酢酸エチル(60mL)で抽出した。有機相を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、tert−ブチル 6−フルオロスピロ[3H−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート(409mg)を黄色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=252.2[M−55]+。
テトラヒドロフラン(30mL)中のtert−ブチル 4−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボキシラート(491mg、1.5mmol)とカリウム tert−ブタノラート(420mg、3.75mmol)との混合物を、65℃で3時間撹拌した。水を加え、反応物を酢酸エチル(60mL)で抽出した。有機相を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、tert−ブチル 6−フルオロスピロ[3H−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート(409mg)を黄色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=252.2[M−55]+。
工程C. 6−フルオロスピロ[3H−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]
ジクロロメタン(9mL)中のtert−ブチル 6−フルオロスピロ[3H−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート(270mg、0.88mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて、反応物をpH7に中和し、混合物をジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去後、6−フルオロスピロ[3H−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン](189mg)を黄色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=208.2[M+1]+。
ジクロロメタン(9mL)中のtert−ブチル 6−フルオロスピロ[3H−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート(270mg、0.88mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて、反応物をpH7に中和し、混合物をジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去後、6−フルオロスピロ[3H−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン](189mg)を黄色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=208.2[M+1]+。
工程D. 6−フルオロ−5−ニトロ−スピロ[3H−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]
ジクロロメタン(10mL)中の6−フルオロスピロ[3H−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン](171mg、0.83mmol)の溶液に、濃硝酸(0.5mL、8mmol)を加えた。反応物を25℃で1時間撹拌した。水を加え、続いて飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応物を中和した。混合物をジクロロメタン(50mL)で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、6−フルオロ−5−ニトロ−スピロ[3H−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン](135mg)を黄色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=253.2[M+1]+。
ジクロロメタン(10mL)中の6−フルオロスピロ[3H−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン](171mg、0.83mmol)の溶液に、濃硝酸(0.5mL、8mmol)を加えた。反応物を25℃で1時間撹拌した。水を加え、続いて飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応物を中和した。混合物をジクロロメタン(50mL)で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、6−フルオロ−5−ニトロ−スピロ[3H−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン](135mg)を黄色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=253.2[M+1]+。
工程E. tert−ブチル 6−フルオロ−5−ニトロ−スピロ[3H−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート
6−フルオロ−5−ニトロ−スピロ[3H−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン](135mg、0.54mmol)、トリエチルアミン(108mg、1.07mmol)及びジ−tert−ブチル ジカルボナート(80.3mg、0.80mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。次に、反応物を真空中で濃縮して、tert−ブチル 6−フルオロ−5−ニトロ−スピロ[3H−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート(270mg)を黄色の固体として得、これを更に精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=297.1[M−55]+。
6−フルオロ−5−ニトロ−スピロ[3H−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン](135mg、0.54mmol)、トリエチルアミン(108mg、1.07mmol)及びジ−tert−ブチル ジカルボナート(80.3mg、0.80mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。次に、反応物を真空中で濃縮して、tert−ブチル 6−フルオロ−5−ニトロ−スピロ[3H−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート(270mg)を黄色の固体として得、これを更に精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=297.1[M−55]+。
工程A. tert−ブチル 4−(2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
アセトニトリル(30mL)中のtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラート(2.70g、14.5mmol)及び6−クロロ−2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン(中間体A、3.00g、13.2mmol)の溶液に、炭酸カリウム(5.5g、39.5mmol)を加えた。混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機物をブライン(50mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中0〜30%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル 4−(2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(4.2g、11.1mmol、収率84.4%)を白色の固体として与えた。MS(ESI): /z=378.2[M+H]+。
アセトニトリル(30mL)中のtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラート(2.70g、14.5mmol)及び6−クロロ−2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン(中間体A、3.00g、13.2mmol)の溶液に、炭酸カリウム(5.5g、39.5mmol)を加えた。混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機物をブライン(50mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中0〜30%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル 4−(2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(4.2g、11.1mmol、収率84.4%)を白色の固体として与えた。MS(ESI): /z=378.2[M+H]+。
工程B. tert−ブチル 4−(5−アミノ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
メタノール(30mL)中のtert−ブチル 4−(2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(3.40g、9.79mmol)の溶液に、10%パラジウム担持炭素(1.04g、0.98mmol)を加えた。混合物を、20℃で3時間、15psiで水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮して、tert−ブチル 4−(5−アミノ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(3.10g、8.92mmol、収率91.2%)を黄色の固体として与えた。MS(ESI): /z=348.2[M+H]+。
メタノール(30mL)中のtert−ブチル 4−(2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(3.40g、9.79mmol)の溶液に、10%パラジウム担持炭素(1.04g、0.98mmol)を加えた。混合物を、20℃で3時間、15psiで水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮して、tert−ブチル 4−(5−アミノ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(3.10g、8.92mmol、収率91.2%)を黄色の固体として与えた。MS(ESI): /z=348.2[M+H]+。
工程C. tert−ブチル 4−(2,2−ジメチル−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
ピリジン(50mL)中のtert−ブチル 4−(5−アミノ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(4.1g、11.8mmol)の溶液に、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(2.57g、14.2mmol)を加えた。反応物を60℃で4時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。有機物をブライン(100mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、tert−ブチル 4−[2,2−ジメチル−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)−3H−ベンゾフラン−6−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(4.4g、8.93mmol、収率75.7%)を褐色の固体として与えた。生成物を更に精製することなく用いた。
ピリジン(50mL)中のtert−ブチル 4−(5−アミノ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(4.1g、11.8mmol)の溶液に、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(2.57g、14.2mmol)を加えた。反応物を60℃で4時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。有機物をブライン(100mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、tert−ブチル 4−[2,2−ジメチル−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)−3H−ベンゾフラン−6−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(4.4g、8.93mmol、収率75.7%)を褐色の固体として与えた。生成物を更に精製することなく用いた。
工程D. N−(2,2−ジメチル−6−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ジクロロメタン(50mL)中のtert−ブチル 4−[2,2−ジメチル−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)−3H−ベンゾフラン−6−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(4.4g、8.92mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL、8.93mmol)を加えた。反応混合物を25℃で4時間撹拌した。反応物を濃縮して、N−(2,2−ジメチル−6−ピペラジン−1−イル−3H−ベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(3.2g、8.15mmol、収率91.3%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.34(s, 1H), 9.39(dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 9.02(dd, J = 4.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.70(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.39(dd, J = 6.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 4.17 - 4.13(m, 1H), 3.32 - 3.28(m, 2H), 3.16(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.07 - 3.00(m, 6H), 1.41(s, 6H)。LCMS(ESI):m/z=393.0[M+H]+。
ジクロロメタン(50mL)中のtert−ブチル 4−[2,2−ジメチル−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)−3H−ベンゾフラン−6−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(4.4g、8.92mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL、8.93mmol)を加えた。反応混合物を25℃で4時間撹拌した。反応物を濃縮して、N−(2,2−ジメチル−6−ピペラジン−1−イル−3H−ベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(3.2g、8.15mmol、収率91.3%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.34(s, 1H), 9.39(dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 9.02(dd, J = 4.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.70(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.39(dd, J = 6.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 4.17 - 4.13(m, 1H), 3.32 - 3.28(m, 2H), 3.16(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.07 - 3.00(m, 6H), 1.41(s, 6H)。LCMS(ESI):m/z=393.0[M+H]+。
工程A. 5−エチルピラゾリジン−3−オン
エタノール(50mL)中のヒドラジン水和物(1.03g、17.5mmol)の溶液に、エタノール(5mL)中のメチル 2−ペンテノアート(2.00g、17.5mmol)を滴下した。混合物を25℃で1時間撹拌し、次に80℃で12時間加熱した。反応物を濃縮して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(2.00g、99%)。
エタノール(50mL)中のヒドラジン水和物(1.03g、17.5mmol)の溶液に、エタノール(5mL)中のメチル 2−ペンテノアート(2.00g、17.5mmol)を滴下した。混合物を25℃で1時間撹拌し、次に80℃で12時間加熱した。反応物を濃縮して、標記化合物を黄色の油状物として与えた(2.00g、99%)。
工程B. tert−ブチル 4−(5−エチル−3−オキソピラゾリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
クロロホルム(50mL)中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドン(4.19g、21.0mmol)及び5−エチルピラゾリジン−3−オン(2.00g、17.5mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.22g、19.8mmol)を0℃で加えた。反応物を25℃で2時間撹拌し、続いて50℃で2時間撹拌し、水(25mL)を用いて0℃でクエンチした。有機層を濃縮し、シリカのクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、所望の生成物を無色の油状物として与えた(4.00g、77%)。LCMS(ESI):m/z=298[M+H]+。
クロロホルム(50mL)中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドン(4.19g、21.0mmol)及び5−エチルピラゾリジン−3−オン(2.00g、17.5mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.22g、19.8mmol)を0℃で加えた。反応物を25℃で2時間撹拌し、続いて50℃で2時間撹拌し、水(25mL)を用いて0℃でクエンチした。有機層を濃縮し、シリカのクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、所望の生成物を無色の油状物として与えた(4.00g、77%)。LCMS(ESI):m/z=298[M+H]+。
工程C. 5−エチル−1−(ピペリジン−4−イル)ピラゾリジン−3−オン塩酸塩
酢酸エチル中の4M塩化水素(43.8mL、175mmol)中のtert−ブチル 4−(5−エチル−3−オキソ−ピラゾリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(3.50g、11.8mmol)の混合物を、25℃で10分間撹拌した。溶液を濃縮して、所望の生成物を白色の固体として与えた(2.70g、99%)。
酢酸エチル中の4M塩化水素(43.8mL、175mmol)中のtert−ブチル 4−(5−エチル−3−オキソ−ピラゾリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(3.50g、11.8mmol)の混合物を、25℃で10分間撹拌した。溶液を濃縮して、所望の生成物を白色の固体として与えた(2.70g、99%)。
工程A. 3−ベンジルオキシシクロブタノール
メタノール(20mL)中の3−(ベンジルオキシ)シクロブタノン(5.0g、28.4mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.18g、31.2mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、3−ベンジルオキシシクロブタノール(5g、99%)を無色の油状物として与えた。
メタノール(20mL)中の3−(ベンジルオキシ)シクロブタノン(5.0g、28.4mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.18g、31.2mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、3−ベンジルオキシシクロブタノール(5g、99%)を無色の油状物として与えた。
工程B. (3−フルオロシクロブトキシ)メチルベンゼン
ジクロロメタン(40mL)中の3−ベンジルオキシシクロブタノール(5.0g、28.0mmol)の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(7.41mL、56.1mmol)を0℃で滴下した。反応物を15℃で16時間撹拌し、氷水(50mL)でクエンチした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え(100mL)、混合物をジクロロメタン(200mL)で抽出した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中10%酢酸エチル)により精製して、(3−フルオロシクロブトキシ)メチルベンゼン(1.30g、26%)を黄色の油状物として与えた。
ジクロロメタン(40mL)中の3−ベンジルオキシシクロブタノール(5.0g、28.0mmol)の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(7.41mL、56.1mmol)を0℃で滴下した。反応物を15℃で16時間撹拌し、氷水(50mL)でクエンチした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え(100mL)、混合物をジクロロメタン(200mL)で抽出した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中10%酢酸エチル)により精製して、(3−フルオロシクロブトキシ)メチルベンゼン(1.30g、26%)を黄色の油状物として与えた。
工程C. 3−フルオロシクロブタノール
メタノール(150mL)中の(3−フルオロシクロブトキシ)メチルベンゼン(1.00g、5.55mmol)の溶液に、10%パラジウム担持炭素(29.5g、27.7mmol)及び水酸化パラジウム担持炭素(3.90g、27.7mmol)を加えた。反応混合物を水素(45psi)下、50℃で16時間撹拌し、濾過し、低温度で濃縮して、3−フルオロシクロブタノール(350mg、収率70%)を無色の油状物として与えた。
メタノール(150mL)中の(3−フルオロシクロブトキシ)メチルベンゼン(1.00g、5.55mmol)の溶液に、10%パラジウム担持炭素(29.5g、27.7mmol)及び水酸化パラジウム担持炭素(3.90g、27.7mmol)を加えた。反応混合物を水素(45psi)下、50℃で16時間撹拌し、濾過し、低温度で濃縮して、3−フルオロシクロブタノール(350mg、収率70%)を無色の油状物として与えた。
工程A. メチル 5−ヒドロキシ−2−メチル−4−ニトロベンゾアート
酢酸(30mL)中のメチル 5−ヒドロキシ−2−メチルベンゾアート(3.00g、18.0mmol)の撹拌した溶液に、ジニトロオキシ銅(5.08g、27.1mmol)を25℃で加えた。混合物を25℃で30分間撹拌し、氷水に注ぎ、そして酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、メチル 5−ヒドロキシ−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート(1.35g、35%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.24(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.66(s, 1H), 3.94(s, 3H), 2.54(s, 3H)。
酢酸(30mL)中のメチル 5−ヒドロキシ−2−メチルベンゾアート(3.00g、18.0mmol)の撹拌した溶液に、ジニトロオキシ銅(5.08g、27.1mmol)を25℃で加えた。混合物を25℃で30分間撹拌し、氷水に注ぎ、そして酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、メチル 5−ヒドロキシ−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート(1.35g、35%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.24(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.66(s, 1H), 3.94(s, 3H), 2.54(s, 3H)。
工程B. メチル 5−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−4−ニトロベンゾアート
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のメチル 5−ヒドロキシ−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート(1.11g、5.26mmol)の溶液に、クロロジフルオロ酢酸メチル(1.14g、7.89mmol)及び炭酸カリウム(1.09g、7.89mmol)を加えた。混合物を窒素下、100℃で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:石油エーテル中0〜5%酢酸エチル)により精製して、メチル 5−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート(800mg、収率58%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.91(s, 1H), 7.79(s, 1H), 6.62(t, J = 72.8 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 2.66(s, 3H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のメチル 5−ヒドロキシ−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート(1.11g、5.26mmol)の溶液に、クロロジフルオロ酢酸メチル(1.14g、7.89mmol)及び炭酸カリウム(1.09g、7.89mmol)を加えた。混合物を窒素下、100℃で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:石油エーテル中0〜5%酢酸エチル)により精製して、メチル 5−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート(800mg、収率58%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.91(s, 1H), 7.79(s, 1H), 6.62(t, J = 72.8 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 2.66(s, 3H)。
中間体H. N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−ピペラジン−1−イル−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程A. 6−クロロ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン
メタノール(90mL)中のメチル 2−(ブロモメチル)−5−クロロ−4−ニトロ−ベンゾアート(WO2013/079505、4.5g、14.6mmol)の撹拌した溶液に、トリメチルアミン(2.95g、29.2mmol)及び(3R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチル−ブタン−2−オール(WO2014/074675、3.5g、29.2mmol)を加えた。混合物を窒素下、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中40〜63%酢酸エチル)により精製して、6−クロロ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(定量的収率)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.36(s, 1H), 8.03(s, 1H), 4.91(d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.58(m, 2H), 4.47(ddd, J = 49.2, 9.4, 1.9 Hz, 1H), 4.00(ddd, J = 38.6, 14.9, 1.9 Hz, 1H), 3.74(ddd, J = 16.2, 14.9, 9.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.23(m, 1H), 1.18(dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 6H)。LCMS(ESI):m/z=317.1[M+H]+。
メタノール(90mL)中のメチル 2−(ブロモメチル)−5−クロロ−4−ニトロ−ベンゾアート(WO2013/079505、4.5g、14.6mmol)の撹拌した溶液に、トリメチルアミン(2.95g、29.2mmol)及び(3R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチル−ブタン−2−オール(WO2014/074675、3.5g、29.2mmol)を加えた。混合物を窒素下、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中40〜63%酢酸エチル)により精製して、6−クロロ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(定量的収率)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.36(s, 1H), 8.03(s, 1H), 4.91(d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.58(m, 2H), 4.47(ddd, J = 49.2, 9.4, 1.9 Hz, 1H), 4.00(ddd, J = 38.6, 14.9, 1.9 Hz, 1H), 3.74(ddd, J = 16.2, 14.9, 9.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.23(m, 1H), 1.18(dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 6H)。LCMS(ESI):m/z=317.1[M+H]+。
工程B. 4−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−ニトロ−3−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド(15mL)中の6−クロロ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(500mg、1.58mmol)、tert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラート(588mg、3.16mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(612mg、4.74mmol)の混合物を、窒素下、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:石油エーテル中30〜65%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル 4−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−ニトロ−3−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(460mg,0.986mmol、収率62.5%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=489.2[M+Na]+。
ジメチルスルホキシド(15mL)中の6−クロロ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(500mg、1.58mmol)、tert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラート(588mg、3.16mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(612mg、4.74mmol)の混合物を、窒素下、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:石油エーテル中30〜65%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル 4−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−ニトロ−3−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(460mg,0.986mmol、収率62.5%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=489.2[M+Na]+。
工程C. tert−ブチル 4−[6−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−3−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート
標記化合物を、実施例60(工程F)と類似の手法で作製して、tert−ブチル 4−[6−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−3−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(1.4g、3.14mmol、収率99.6%)を白色の固体として与えた。
標記化合物を、実施例60(工程F)と類似の手法で作製して、tert−ブチル 4−[6−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−3−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(1.4g、3.14mmol、収率99.6%)を白色の固体として与えた。
工程D. tert−ブチル (R)−4−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−オキソ−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)イソインドリン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
標記化合物を、実施例60(工程G)と類似の手法で作製して、tert−ブチル 4−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−3−オキソ−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)イソインドリン−5−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(1.80g、3.10mmol、収率98.6%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=582.4[M+H]+。
標記化合物を、実施例60(工程G)と類似の手法で作製して、tert−ブチル 4−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−3−オキソ−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)イソインドリン−5−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(1.80g、3.10mmol、収率98.6%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=582.4[M+H]+。
工程E. N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−ピペラジン−1−イル−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
酢酸エチル(10mL)中のtert−ブチル 4−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−3−オキソ−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)イソインドリン−5−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(1.50g、2.58mmol)の撹拌した溶液に、塩化水素(酢酸エチル中4M、20mL、80mmol)を加えた。混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−ピペラジン−1−イル−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩(1.20g、2.32mmol、収率89.8%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=482.2[M+H]+。
酢酸エチル(10mL)中のtert−ブチル 4−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−3−オキソ−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)イソインドリン−5−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(1.50g、2.58mmol)の撹拌した溶液に、塩化水素(酢酸エチル中4M、20mL、80mmol)を加えた。混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−ピペラジン−1−イル−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩(1.20g、2.32mmol、収率89.8%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=482.2[M+H]+。
工程A. (E)−エチル 2−((ジメチルアミノ)メチレン)−3−オキソペンタノアート
N,N−ジメチルホルムアミド ジメチル アセタール(1.67mL、12.5mmol)中のエチルプロピオニルアセタート(1.48mL、10.40mmol)の溶液を、マイクロ波照射下、120℃で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、エチル(E)−エチル 2−((ジメチルアミノ)メチレン)−3−オキソペンタノアート(2.0g、96%)を黄色の油状物として与えた。
N,N−ジメチルホルムアミド ジメチル アセタール(1.67mL、12.5mmol)中のエチルプロピオニルアセタート(1.48mL、10.40mmol)の溶液を、マイクロ波照射下、120℃で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、エチル(E)−エチル 2−((ジメチルアミノ)メチレン)−3−オキソペンタノアート(2.0g、96%)を黄色の油状物として与えた。
工程B. エチル 5−エチルイソオキサゾール−4−カルボキシラート
エタノール(100mL)中のエチル(E)−エチル 2−((ジメチルアミノ)メチレン)−3−オキソペンタノアートの溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.22g、17.6mmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌した後、それを濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、エチル 5−エチルイソオキサゾール−4−カルボキシラート(2.3g、77%)を無色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.48(s, 1H), 4.33(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 - 1.32(m, 6H)。
エタノール(100mL)中のエチル(E)−エチル 2−((ジメチルアミノ)メチレン)−3−オキソペンタノアートの溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.22g、17.6mmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌した後、それを濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、エチル 5−エチルイソオキサゾール−4−カルボキシラート(2.3g、77%)を無色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.48(s, 1H), 4.33(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 - 1.32(m, 6H)。
工程C. (5−エチルイソオキサゾール−4−イル)メタノール
テトラヒドロフラン(100mL)中のエチル 5−エチルイソオキサゾール−4−カルボキシラート(2.1g、12.4mmol)の撹拌した溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1M、37.2mL、37.2mmol)を−78℃で滴下した。混合物を窒素下、20℃で16時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(4mL)でクエンチした。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、(5−エチルイソオキサゾール−4−イル)メタノール(1.4g、89%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.22(s, 1H), 4.53(s, 2H), 2.82(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31(t, J = 7.6 Hz, 3H)。
テトラヒドロフラン(100mL)中のエチル 5−エチルイソオキサゾール−4−カルボキシラート(2.1g、12.4mmol)の撹拌した溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1M、37.2mL、37.2mmol)を−78℃で滴下した。混合物を窒素下、20℃で16時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(4mL)でクエンチした。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、(5−エチルイソオキサゾール−4−イル)メタノール(1.4g、89%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.22(s, 1H), 4.53(s, 2H), 2.82(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31(t, J = 7.6 Hz, 3H)。
工程D. 5−エチルイソオキサゾール−4−カルボアルデヒド
ジクロロメタン(30mL)中の(5−エチルイソオキサゾール−4−イル)メタノール(800mg、6.29mmol)の溶液に、二酸化マンガン(5.5g、62.9mmol)を加えた。反応混合物を20℃で16時間撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、5−エチルイソオキサゾール−4−カルボアルデヒド(400mg、51%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.94(s, 1H), 8.56(s, 1H), 3.14(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41(t, J = 7.6 Hz, 3H)。
ジクロロメタン(30mL)中の(5−エチルイソオキサゾール−4−イル)メタノール(800mg、6.29mmol)の溶液に、二酸化マンガン(5.5g、62.9mmol)を加えた。反応混合物を20℃で16時間撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)により精製して、5−エチルイソオキサゾール−4−カルボアルデヒド(400mg、51%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.94(s, 1H), 8.56(s, 1H), 3.14(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41(t, J = 7.6 Hz, 3H)。
工程A. (E)−エチル 3−(ピロリジン−1−イル)アクリラート
トルエン(20mL)中のプロピオル酸エチル(ethyl propiolate)(2.96mL、29.6mmol)の溶液に、トルエン(5mL)中のピロリジン(2.4mL、29.0mmol)の溶液を滴下した。混合物を23℃で12時間撹拌し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、(E)−エチル 3−(ピロリジン−1−イル)アクリラートを黄色の油状物として与えた(4.2g、86%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.63(d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.44(d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.10(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37 - 3.10(m, 4H), 2.02 - 1.97(m, 4H), 1.23(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
トルエン(20mL)中のプロピオル酸エチル(ethyl propiolate)(2.96mL、29.6mmol)の溶液に、トルエン(5mL)中のピロリジン(2.4mL、29.0mmol)の溶液を滴下した。混合物を23℃で12時間撹拌し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、(E)−エチル 3−(ピロリジン−1−イル)アクリラートを黄色の油状物として与えた(4.2g、86%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.63(d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.44(d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.10(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37 - 3.10(m, 4H), 2.02 - 1.97(m, 4H), 1.23(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程B. エチル 3−エチルイソオキサゾール−4−カルボキシラート
トルエン(45mL)中の(E)−エチル 3−(ピロリジン−1−イル)アクリラート(3.2g、18.9mmol)、1−ニトロプロパン(1.87mL、20.8mmol)、イソシアナトベンゼン(5.69mL、52.38mmol)及びトリエチルアミン(0.39mL、2.84mmol)の溶液を、20℃で2時間撹拌し、次に60℃で12時間加熱した。反応混合物を20℃に冷却し、沈殿物を濾別し、そしてトルエン(30mL×2)ですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、エチル 3−エチルイソオキサゾール−4−カルボキシラートを無色の油状物として与えた(2.2g、69%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.84(s, 1H), 4.33(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.38 - 1.28(m, 6H)。
トルエン(45mL)中の(E)−エチル 3−(ピロリジン−1−イル)アクリラート(3.2g、18.9mmol)、1−ニトロプロパン(1.87mL、20.8mmol)、イソシアナトベンゼン(5.69mL、52.38mmol)及びトリエチルアミン(0.39mL、2.84mmol)の溶液を、20℃で2時間撹拌し、次に60℃で12時間加熱した。反応混合物を20℃に冷却し、沈殿物を濾別し、そしてトルエン(30mL×2)ですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、エチル 3−エチルイソオキサゾール−4−カルボキシラートを無色の油状物として与えた(2.2g、69%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.84(s, 1H), 4.33(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.38 - 1.28(m, 6H)。
工程C. (3−エチルイソオキサゾール−4−イル)メタノール
テトラヒドロフラン(40mL)中のエチル 3−エチルイソオキサゾール−4−カルボキシラート(2.2g、13mmol)の撹拌した溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1M、39.0mL、39.0mmol)を0℃で滴下した。混合物を窒素下、0℃で4時間撹拌した。メタノール(20mL)を、反応混合物に0℃でゆっくりと加えた。混合物を20℃で1時間撹拌し、2M酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液(50mL)を加え、続いて更に1時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜9%メタノール)により精製して、(3−エチルイソオキサゾール−4−イル)メタノールを無色の油状物として与えた(1.4g、85%)。
テトラヒドロフラン(40mL)中のエチル 3−エチルイソオキサゾール−4−カルボキシラート(2.2g、13mmol)の撹拌した溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1M、39.0mL、39.0mmol)を0℃で滴下した。混合物を窒素下、0℃で4時間撹拌した。メタノール(20mL)を、反応混合物に0℃でゆっくりと加えた。混合物を20℃で1時間撹拌し、2M酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液(50mL)を加え、続いて更に1時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜9%メタノール)により精製して、(3−エチルイソオキサゾール−4−イル)メタノールを無色の油状物として与えた(1.4g、85%)。
工程D. 3−エチルイソオキサゾール−4−カルボアルデヒド
ジクロロメタン(5mL)中の(3−エチルイソオキサゾール−4−イル)メタノール(1.4g、11.0mmol)の撹拌した溶液に、二酸化マンガン(9.6g、110mmol)を加えた。混合物を20℃で48時間撹拌した後、それを濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜9%メタノール)により精製して、3−エチルイソオキサゾール−4−カルボアルデヒドを無色の油状物として与えた(1g、73%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.04(s, 1H), 8.93(s, 1H), 2.97(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33(t, J = 7.6 Hz, 3H)。
ジクロロメタン(5mL)中の(3−エチルイソオキサゾール−4−イル)メタノール(1.4g、11.0mmol)の撹拌した溶液に、二酸化マンガン(9.6g、110mmol)を加えた。混合物を20℃で48時間撹拌した後、それを濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜9%メタノール)により精製して、3−エチルイソオキサゾール−4−カルボアルデヒドを無色の油状物として与えた(1g、73%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.04(s, 1H), 8.93(s, 1H), 2.97(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33(t, J = 7.6 Hz, 3H)。
工程A. (2R,4R)−メチル 1−(2−クロロアセチル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシラート
ジクロロメタン(50mL)中のメチル(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシラート塩酸塩(10.0g、55.1mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(16.8mL、121mmol)を加え、続いてジクロロメタン(25mL)中のクロロアセチルクロリド(4.56mL、60.6mmol)を0℃で滴下した。混合物を15℃で3時間撹拌し、濃縮して、粗メチル(2R,4R)−メチル 1−(2−クロロアセチル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシラート(10.0g、82%)を黄色の固体として与えた。
ジクロロメタン(50mL)中のメチル(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシラート塩酸塩(10.0g、55.1mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(16.8mL、121mmol)を加え、続いてジクロロメタン(25mL)中のクロロアセチルクロリド(4.56mL、60.6mmol)を0℃で滴下した。混合物を15℃で3時間撹拌し、濃縮して、粗メチル(2R,4R)−メチル 1−(2−クロロアセチル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシラート(10.0g、82%)を黄色の固体として与えた。
工程B. (7R,8aR)−2−ベンジル−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1,4−ジオン
2−エトキシエタノール(100mL)中のメチル(2R,4R)−メチル 1−(2−クロロアセチル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシラート(10.0g、45.1mmol)の溶液に、トリエチルアミン(8.01mL、57.8mmol)及びベンジルアミン(6.0mL、54.9mmol)を加えた。混合物を140℃で16時間撹拌し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:酢酸エチル中0〜3%メタノール)により精製して、(7R,8aR)−2−ベンジル−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1,4−ジオン(8.0g、68%)を褐色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.34 - 7.22(m, 5H), 4.75(d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.44(m, 2H), 4.20 - 4.01(m, 1H), 3.99( d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.85(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.75(d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.30(m, 2H), 2.65 - 2.40(m, 2H)。
2−エトキシエタノール(100mL)中のメチル(2R,4R)−メチル 1−(2−クロロアセチル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシラート(10.0g、45.1mmol)の溶液に、トリエチルアミン(8.01mL、57.8mmol)及びベンジルアミン(6.0mL、54.9mmol)を加えた。混合物を140℃で16時間撹拌し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:酢酸エチル中0〜3%メタノール)により精製して、(7R,8aR)−2−ベンジル−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1,4−ジオン(8.0g、68%)を褐色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.34 - 7.22(m, 5H), 4.75(d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.44(m, 2H), 4.20 - 4.01(m, 1H), 3.99( d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.85(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.75(d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.30(m, 2H), 2.65 - 2.40(m, 2H)。
工程C. (7R,8aR)−2−ベンジルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オール
テトラヒドロフラン(300mL)中の水素化アルミニウムリチウム(4.6g、123mmol)に、テトラヒドロフラン(100mL)中の(7R,8aR)−2−ベンジル−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1,4−ジオン(8.0g、30.7mmol)を0℃で加えた。反応混合物を65℃で16時間撹拌した後、それを0〜5℃に冷却し、酢酸エチル(40mL)、水(8mL)、10% NaOH溶液(16mL)、及び水(24mL)の連続添加でクエンチした。混合物を20〜25℃で30分間撹拌し、得られた懸濁液をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:酢酸エチル中0〜1%メタノール)により精製して、(7R,8aR)−2−ベンジルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オール(7.0g、98%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.33 - 7.24(m, 5H), 4.68(d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.11(m, 1H), 3.53 - 3.49(m, 2H), 2.81 - 2.75(m, 4H), 2.16 - 1.82(m, 6H), 1.17 - 1.13(m, 1H)。
テトラヒドロフラン(300mL)中の水素化アルミニウムリチウム(4.6g、123mmol)に、テトラヒドロフラン(100mL)中の(7R,8aR)−2−ベンジル−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1,4−ジオン(8.0g、30.7mmol)を0℃で加えた。反応混合物を65℃で16時間撹拌した後、それを0〜5℃に冷却し、酢酸エチル(40mL)、水(8mL)、10% NaOH溶液(16mL)、及び水(24mL)の連続添加でクエンチした。混合物を20〜25℃で30分間撹拌し、得られた懸濁液をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:酢酸エチル中0〜1%メタノール)により精製して、(7R,8aR)−2−ベンジルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オール(7.0g、98%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.33 - 7.24(m, 5H), 4.68(d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.11(m, 1H), 3.53 - 3.49(m, 2H), 2.81 - 2.75(m, 4H), 2.16 - 1.82(m, 6H), 1.17 - 1.13(m, 1H)。
工程D. (7R,8aR)−2−ベンジル−7−メトキシオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(7R,8aR)−2−ベンジルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オール(500mg、2.15mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(112mg、2.80mmol)を0℃で、続いてヨードメタン(268uL、4.30mmol)加えた。混合物を25℃で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(1mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜2%メタノール)で精製して、(7R,8aR)−2−ベンジル−7−メトキシオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(200mg、38%)を無色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.30 - 7.22(m, 5H), 3.85 - 3.84(m, 1H), 3.60 - 3.49(m, 2H), 3.25(s, 3H), 3.12 - 3.09(m, 1H), 2.94 - 2.87(m, 2H), 2.78 - 2.72(m, 1H), 2.35 - 1.97(m, 6H), 1.40 - 1.35(m, 1H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(7R,8aR)−2−ベンジルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オール(500mg、2.15mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(112mg、2.80mmol)を0℃で、続いてヨードメタン(268uL、4.30mmol)加えた。混合物を25℃で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(1mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜2%メタノール)で精製して、(7R,8aR)−2−ベンジル−7−メトキシオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(200mg、38%)を無色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.30 - 7.22(m, 5H), 3.85 - 3.84(m, 1H), 3.60 - 3.49(m, 2H), 3.25(s, 3H), 3.12 - 3.09(m, 1H), 2.94 - 2.87(m, 2H), 2.78 - 2.72(m, 1H), 2.35 - 1.97(m, 6H), 1.40 - 1.35(m, 1H)。
工程E. (7R,8aR)−7−メトキシオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン
メタノール(20mL)中の湿潤(wet)水酸化パラジウム担持炭素(228mg、0.32mmol)に、(7R,8aR)−2−ベンジル−7−メトキシオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(400mg、1.62mmol)及び水酸化アンモニウム水溶液(0.59mL、16.2mmol)を加えた。混合物をH2(15psi)下、20℃で2時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜20%メタノール)により精製して、(7R,8aR)−7−メトキシオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(80mg、32%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.88 - 3.86(m, 1H), 3.29(s, 3H), 3.22 - 3.10(m, 2H), 3.08 - 2.95(m, 3H), 2.70 - 2.60(m, 1H), 2.27 - 2.23(m, 3H), 2.22 - 2.06(m, 1H), 1.44 - 1.40(m, 1H)。
メタノール(20mL)中の湿潤(wet)水酸化パラジウム担持炭素(228mg、0.32mmol)に、(7R,8aR)−2−ベンジル−7−メトキシオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(400mg、1.62mmol)及び水酸化アンモニウム水溶液(0.59mL、16.2mmol)を加えた。混合物をH2(15psi)下、20℃で2時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜20%メタノール)により精製して、(7R,8aR)−7−メトキシオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(80mg、32%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.88 - 3.86(m, 1H), 3.29(s, 3H), 3.22 - 3.10(m, 2H), 3.08 - 2.95(m, 3H), 2.70 - 2.60(m, 1H), 2.27 - 2.23(m, 3H), 2.22 - 2.06(m, 1H), 1.44 - 1.40(m, 1H)。
工程A. (7S,8aR)−2−ベンジルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル 4−ニトロベンゾアート
テトラヒドロフラン(50mL)中の(7R,8aR)−2−ベンジル−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オール(2.0g、8.61mmol)、トリフェニルホスフィン(3.3g、12.9mmol)及び4−ニトロ安息香酸(2.10g、12.9mmol)の溶液に、窒素下、0℃でジイソプロピル アゾジカルボキシラート(3.41mL、17.2mmol)を滴下した。反応混合物を20℃で16時間撹拌した。ジクロロメタン(100mL)を加え、混合物を水(50mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜2%メタノール)により精製して、(7S,8aR)−2−ベンジルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル 4−ニトロベンゾアート(3.0g、91%)を黄色の油状物として与えた。
テトラヒドロフラン(50mL)中の(7R,8aR)−2−ベンジル−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オール(2.0g、8.61mmol)、トリフェニルホスフィン(3.3g、12.9mmol)及び4−ニトロ安息香酸(2.10g、12.9mmol)の溶液に、窒素下、0℃でジイソプロピル アゾジカルボキシラート(3.41mL、17.2mmol)を滴下した。反応混合物を20℃で16時間撹拌した。ジクロロメタン(100mL)を加え、混合物を水(50mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜2%メタノール)により精製して、(7S,8aR)−2−ベンジルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル 4−ニトロベンゾアート(3.0g、91%)を黄色の油状物として与えた。
工程B. (7S,8aR)−2−ベンジルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オール
テトラヒドロフラン(20mL)及び水(10mL)中の(7S,8aR)−2−ベンジルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル 4−ニトロベンゾアート(3.0g、7.87mmol)の溶液に、水酸化リチウム水和物(1.6g、39.37mmol)を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌した後、それを1M塩酸でpH=8に酸性化し、そして酢酸エチル(30mL×10)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜2%メタノール)により精製して、(7S,8aR)−2−ベンジルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オール(800mg、44%)を褐色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.33 - 7.23(m, 5H), 4.73(d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.10(m, 1H), 3.51 - 3.42(m, 2H), 3.23(dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 2.80 - 2.77(m, 2H), 2.70 - 2.60(m, 1H), 2.25 - 2.04(m, 3H), 1.90(dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 1.67(t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.49 - 1.46(m, 2H)。
テトラヒドロフラン(20mL)及び水(10mL)中の(7S,8aR)−2−ベンジルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル 4−ニトロベンゾアート(3.0g、7.87mmol)の溶液に、水酸化リチウム水和物(1.6g、39.37mmol)を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌した後、それを1M塩酸でpH=8に酸性化し、そして酢酸エチル(30mL×10)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜2%メタノール)により精製して、(7S,8aR)−2−ベンジルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オール(800mg、44%)を褐色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.33 - 7.23(m, 5H), 4.73(d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.10(m, 1H), 3.51 - 3.42(m, 2H), 3.23(dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 2.80 - 2.77(m, 2H), 2.70 - 2.60(m, 1H), 2.25 - 2.04(m, 3H), 1.90(dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 1.67(t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.49 - 1.46(m, 2H)。
工程A. (8aS)−2−ベンジル−1,3,4,6,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オン
ジクロロメタン(2mL)中の塩化オキサリル(1.20g、9.47mmol)の溶液に、ジメチルスルホキシド(1.03g、13.3mmol)を−78℃で滴下した。反応混合物を−78℃で10分間撹拌した。(7R,8aS)−2−ベンジル−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オール(1.10g、4.73mmol)を滴下し、混合物を20分間撹拌した。トリエチルアミン(2.40g、23.7mmol)を滴下した後、反応物を20℃までゆっくりと温め、水(30mL)でクエンチし、そしてジクロロメタン(100mL)で抽出した。有機相をブライン(80mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶離する)により精製して、(8aS)−2−ベンジル−1,3,4,6,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オン(550mg、50%)を黄色の油状物として与えた。LCMS(ESI):m/z=231.2[M+H]+。
ジクロロメタン(2mL)中の塩化オキサリル(1.20g、9.47mmol)の溶液に、ジメチルスルホキシド(1.03g、13.3mmol)を−78℃で滴下した。反応混合物を−78℃で10分間撹拌した。(7R,8aS)−2−ベンジル−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オール(1.10g、4.73mmol)を滴下し、混合物を20分間撹拌した。トリエチルアミン(2.40g、23.7mmol)を滴下した後、反応物を20℃までゆっくりと温め、水(30mL)でクエンチし、そしてジクロロメタン(100mL)で抽出した。有機相をブライン(80mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶離する)により精製して、(8aS)−2−ベンジル−1,3,4,6,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オン(550mg、50%)を黄色の油状物として与えた。LCMS(ESI):m/z=231.2[M+H]+。
工程B. (8aS)−2−ベンジル−7−メチレン−1,3,4,6,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン
テトラヒドロフラン(8mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(2.32g、6.51mmol)の混合物に、カリウム tert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1M; 6.51mL、6.51mmol)を0℃で加えた。反応混合物を2時間撹拌した。テトラヒドロフラン(2mL)中の(8aS)−2−ベンジル−1,3,4,6,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オン(500mg、2.17mmol)を滴下し、混合物を15℃で12時間撹拌した。反応物を水(35mL)で希釈し、酢酸エチル(60mL)で抽出した。有機相をブライン(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶離する)により精製して、(8aS)−2−ベンジル−7−メチレン−1,3,4,6,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(300mg、60%)を黄色の油状物として与えた。
テトラヒドロフラン(8mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(2.32g、6.51mmol)の混合物に、カリウム tert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1M; 6.51mL、6.51mmol)を0℃で加えた。反応混合物を2時間撹拌した。テトラヒドロフラン(2mL)中の(8aS)−2−ベンジル−1,3,4,6,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−オン(500mg、2.17mmol)を滴下し、混合物を15℃で12時間撹拌した。反応物を水(35mL)で希釈し、酢酸エチル(60mL)で抽出した。有機相をブライン(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶離する)により精製して、(8aS)−2−ベンジル−7−メチレン−1,3,4,6,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(300mg、60%)を黄色の油状物として与えた。
工程C. (8aR)−7−メチル−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキシラート
メタノール(5mL)中のジ−tert−ブチルジカルボナート(382mg、1.75mmol)、パラジウム担持炭素(28.0mg、0.26mmol)及び(8aR)−2−ベンジル−7−メチレン−1,3,4,6,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(200mg、0.88mmol)の混合物を、H2(15psi)下、15℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル (8aR)−7−メチル−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキシラート(160mg、76%)を無色の油状物として与えた。
メタノール(5mL)中のジ−tert−ブチルジカルボナート(382mg、1.75mmol)、パラジウム担持炭素(28.0mg、0.26mmol)及び(8aR)−2−ベンジル−7−メチレン−1,3,4,6,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(200mg、0.88mmol)の混合物を、H2(15psi)下、15℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル (8aR)−7−メチル−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキシラート(160mg、76%)を無色の油状物として与えた。
工程D. (8aR)−7−メチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン
メタノール(5mL)中のtert−ブチル (8aR)−7−メチル−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキシラート(160mg、0.67mmol)の溶液に、メタノール中の4M塩化水素(5mL、19.97mmol)を加えた。反応物を15℃で1時間撹拌した後、それを濃縮して、(8aR)−7−メチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(90mg、96%)を無色の油状物として与えた。
メタノール(5mL)中のtert−ブチル (8aR)−7−メチル−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキシラート(160mg、0.67mmol)の溶液に、メタノール中の4M塩化水素(5mL、19.97mmol)を加えた。反応物を15℃で1時間撹拌した後、それを濃縮して、(8aR)−7−メチル−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(90mg、96%)を無色の油状物として与えた。
工程A. 3−((フェニルスルホニル)メチレン)オキセタン
乾燥テトラヒドロフラン(15mL)中のメチルフェニルスルホン(3g、19.2mmol)の撹拌した溶液に、n−ブチルリチウム(テトラヒドロフラン中2.5M;15.4mL、38.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を30分間撹拌した。ジエチルクロロホスファート(4mL、27.8mmol)を加え、混合物を0℃で更に30分間撹拌した。次に、それを−78℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン(3mL)中の3−オキセタノン(1.38g、19.2mmol)の溶液を加えた。混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、シリカプラグに通して濾過して、3−((フェニルスルホニル)メチレン)オキセタンを白色の固体として与えた(3g、74%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.90 - 7.87(m, 2H), 7.66 - 7.64(m, 1H), 7.59 - 7.56(m, 2H), 6.12(s, 1H), 5.65(d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.29(d, J = 5.6 Hz, 2H)。
乾燥テトラヒドロフラン(15mL)中のメチルフェニルスルホン(3g、19.2mmol)の撹拌した溶液に、n−ブチルリチウム(テトラヒドロフラン中2.5M;15.4mL、38.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を30分間撹拌した。ジエチルクロロホスファート(4mL、27.8mmol)を加え、混合物を0℃で更に30分間撹拌した。次に、それを−78℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン(3mL)中の3−オキセタノン(1.38g、19.2mmol)の溶液を加えた。混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、シリカプラグに通して濾過して、3−((フェニルスルホニル)メチレン)オキセタンを白色の固体として与えた(3g、74%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.90 - 7.87(m, 2H), 7.66 - 7.64(m, 1H), 7.59 - 7.56(m, 2H), 6.12(s, 1H), 5.65(d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.29(d, J = 5.6 Hz, 2H)。
工程B. 1−ベンジル−4−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピペラジン
メタノール(25mL)中の3−((フェニルスルホニル)メチレン)オキセタン(1g、4.76mmol)の撹拌した溶液に、1−ベンジルピペラジン(922mg、5.23mmol)を加えた。反応混合物を50℃で24時間撹拌した。マグネシウム削りくず(650mg、27.1mmol)を加え、混合物を20℃で12時間撹拌した。石油エーテル(50mL)を加え、続いて硫酸ナトリウム十水和物(2g)を加えた。混合物を20℃で20分間撹拌し、濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜5%メタノール)により精製して、1−ベンジル−4−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピペラジン(220mg、収率19%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.73 - 7.26(m, 5H), 4.59(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.22(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 2.60 - 2.45(m, 4H), 2.41 - 2.38(m, 4H), 1.38(s, 3H)。
メタノール(25mL)中の3−((フェニルスルホニル)メチレン)オキセタン(1g、4.76mmol)の撹拌した溶液に、1−ベンジルピペラジン(922mg、5.23mmol)を加えた。反応混合物を50℃で24時間撹拌した。マグネシウム削りくず(650mg、27.1mmol)を加え、混合物を20℃で12時間撹拌した。石油エーテル(50mL)を加え、続いて硫酸ナトリウム十水和物(2g)を加えた。混合物を20℃で20分間撹拌し、濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜5%メタノール)により精製して、1−ベンジル−4−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピペラジン(220mg、収率19%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.73 - 7.26(m, 5H), 4.59(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.22(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 2.60 - 2.45(m, 4H), 2.41 - 2.38(m, 4H), 1.38(s, 3H)。
工程C. 1−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピペラジン
エタノール(10mL)中の1−ベンジル−4−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピペラジン(170mg、0.69mmol)の撹拌した溶液に、10%湿潤パラジウム担持炭素(73mg)を加えた。混合物をH2(45psi)下、25℃で1時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、1−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピペラジン(98mg、91%)を無色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.59(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.23(d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.91(m, 2H), 2.45 - 2.31(m, 6H), 1.37(s, 3H)。
エタノール(10mL)中の1−ベンジル−4−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピペラジン(170mg、0.69mmol)の撹拌した溶液に、10%湿潤パラジウム担持炭素(73mg)を加えた。混合物をH2(45psi)下、25℃で1時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、1−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピペラジン(98mg、91%)を無色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.59(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.23(d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.91(m, 2H), 2.45 - 2.31(m, 6H), 1.37(s, 3H)。
工程A. 1−フルオロシクロブタンカルボニルクロリド
ジクロロメタン(10mL)中の1−フルオロシクロブタンカルボン酸(300mg、2.54mmol)の溶液に、エタンジオイルジクロリド(ethanedioyl dichloride)(0.26mL、3.05mmol)を加え、続いてN,N−ジメチルホルムアミド(0.02mL、0.250mmol)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、1−フルオロシクロブタンカルボニルクロリド(346mg、2.53mmol、収率99.8%)を無色の油状物として与え、これを更に精製することなくそのまま次の工程に用いた。
ジクロロメタン(10mL)中の1−フルオロシクロブタンカルボン酸(300mg、2.54mmol)の溶液に、エタンジオイルジクロリド(ethanedioyl dichloride)(0.26mL、3.05mmol)を加え、続いてN,N−ジメチルホルムアミド(0.02mL、0.250mmol)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、1−フルオロシクロブタンカルボニルクロリド(346mg、2.53mmol、収率99.8%)を無色の油状物として与え、これを更に精製することなくそのまま次の工程に用いた。
工程B. (4−ベンジルピペラジン−1−イル)−(1−フルオロシクロブチル)メタノン
ジクロロメタン(10mL)中の1−ベンジルピペラジン塩酸塩(539mg、2.53mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(327mg、2.53mmol)を加え、続いてジクロロメタン(10mL)中の1−フルオロシクロブタンカルボニルクロリド(346mg、2.53mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中10〜30%の酢酸エチル)により精製して、(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−(1−フルオロシクロブチル)メタノン(640mg、2.32mmol、収率91.4%)を無色の油状物として与えた。
ジクロロメタン(10mL)中の1−ベンジルピペラジン塩酸塩(539mg、2.53mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(327mg、2.53mmol)を加え、続いてジクロロメタン(10mL)中の1−フルオロシクロブタンカルボニルクロリド(346mg、2.53mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中10〜30%の酢酸エチル)により精製して、(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−(1−フルオロシクロブチル)メタノン(640mg、2.32mmol、収率91.4%)を無色の油状物として与えた。
工程C. 1−ベンジル−4−[(1−フルオロシクロブチル)メチル]ピペラジン
ジエチルエーテル(20mL)中の水素化アルミニウムリチウム(181mg、4.78mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(2mL)中の(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−(1−フルオロシクロブチル)メタノン(440mg、1.59mmol)の溶液を滴下した。混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を硫酸ナトリウム十水和物(10g)でクエンチし、30分間撹拌し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル中10〜30%の酢酸エチル)により精製して、1−ベンジル−4−[(1−フルオロシクロブチル)メチル]ピペラジン(270mg、1.03mmol、収率64.6%)を無色の油状物として与えた。
ジエチルエーテル(20mL)中の水素化アルミニウムリチウム(181mg、4.78mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(2mL)中の(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−(1−フルオロシクロブチル)メタノン(440mg、1.59mmol)の溶液を滴下した。混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を硫酸ナトリウム十水和物(10g)でクエンチし、30分間撹拌し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル中10〜30%の酢酸エチル)により精製して、1−ベンジル−4−[(1−フルオロシクロブチル)メチル]ピペラジン(270mg、1.03mmol、収率64.6%)を無色の油状物として与えた。
工程D. 1−[(1−フルオロシクロブチル)メチル]ピペラジン塩酸塩
メタノール(10mL)中の1−ベンジル−4−[(1−フルオロシクロブチル)メチル]ピペラジン(200mg、0.760mmol)の溶液に、パラジウム(10%担持活性炭素、81.1mg、0.1mmol)及び水酸化パラジウム(20%担持炭素、53.5mg、0.100mmol)を加え、続いて塩酸(0.01mL)を加えた。混合物を水素(15psi)下、25℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、1−[(1−フルオロシクロブチル)メチル]ピペラジン塩酸塩(130mg、0.623mmol、収率81.7%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 3.66 - 3.77(m, 10H), 2.44 - 2.53(m, 4H), 1.91 - 2.03(m, 1H), 1.70 - 1.82(m, 1H)。
メタノール(10mL)中の1−ベンジル−4−[(1−フルオロシクロブチル)メチル]ピペラジン(200mg、0.760mmol)の溶液に、パラジウム(10%担持活性炭素、81.1mg、0.1mmol)及び水酸化パラジウム(20%担持炭素、53.5mg、0.100mmol)を加え、続いて塩酸(0.01mL)を加えた。混合物を水素(15psi)下、25℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、1−[(1−フルオロシクロブチル)メチル]ピペラジン塩酸塩(130mg、0.623mmol、収率81.7%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 3.66 - 3.77(m, 10H), 2.44 - 2.53(m, 4H), 1.91 - 2.03(m, 1H), 1.70 - 1.82(m, 1H)。
工程A. tert−ブチル 4−[3−(4−ニトロベンゾイル)オキシシクロブチル]ピペラジン−1−カルボキシラート
トルエン(10mL)中の4−ニトロ安息香酸(978mg、5.85mmol)、トリフェニルホスフィン(1.5g、5.85mmol)及びtert−ブチル 4−(3−ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(500mg、1.95mmol)の混合物に、窒素下、0℃で、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート(1.17mL、5.85mmol)を加えた。添加後、混合物を100℃で2時間加熱した。反応物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機物をブライン(10mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル50〜80/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、tert−ブチル 4−[3−(4−ニトロベンゾイル)オキシシクロブチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(420mg、収率53%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.32 - 8.29(m, 2H), 8.23 - 8.22(m, 2H), 5.37 - 5.32(m, 1H), 3.48 - 3.45(m, 4H), 3.10 - 3.03(m, 1H), 2.52 - 2.45(m, 2H), 2.39 - 2.36(m, 2H), 2.35 - 2.32(m, 4H), 1.47(s, 9H)。
トルエン(10mL)中の4−ニトロ安息香酸(978mg、5.85mmol)、トリフェニルホスフィン(1.5g、5.85mmol)及びtert−ブチル 4−(3−ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(500mg、1.95mmol)の混合物に、窒素下、0℃で、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート(1.17mL、5.85mmol)を加えた。添加後、混合物を100℃で2時間加熱した。反応物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機物をブライン(10mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル50〜80/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、tert−ブチル 4−[3−(4−ニトロベンゾイル)オキシシクロブチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(420mg、収率53%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.32 - 8.29(m, 2H), 8.23 - 8.22(m, 2H), 5.37 - 5.32(m, 1H), 3.48 - 3.45(m, 4H), 3.10 - 3.03(m, 1H), 2.52 - 2.45(m, 2H), 2.39 - 2.36(m, 2H), 2.35 - 2.32(m, 4H), 1.47(s, 9H)。
工程B. trans−tert−ブチル 4−(3−ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン−1−カルボキシラート
メタノール(2mL)中のtert−ブチル 4−[3−(4−ニトロベンゾイル)オキシシクロブチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(320mg、0.79mmol)の混合物に、炭酸カリウム(218mg、1.58mmol)を0℃で加えた。反応物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機物をブライン(10mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、tert−ブチル 4−(3−ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(150mg、収率74.1%)を白色の固体として与えた。
メタノール(2mL)中のtert−ブチル 4−[3−(4−ニトロベンゾイル)オキシシクロブチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(320mg、0.79mmol)の混合物に、炭酸カリウム(218mg、1.58mmol)を0℃で加えた。反応物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機物をブライン(10mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、tert−ブチル 4−(3−ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(150mg、収率74.1%)を白色の固体として与えた。
工程C. trans−3−ピペラジン−1−イルシクロブタノール塩酸塩
メタノール(5mL)中のtert−ブチル 4−(3−ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(150mg、0.59mmol)の溶液に、塩化水素(0.15mL、0.59mmol、4M)を0℃で加えた。反応物を20℃で2時間撹拌した。反応物を濃縮して、3−ピペラジン−1−イルシクロブタノール塩酸塩(100mg、収率89%)を白色の固体として与え、これを精製することなくそのまま用いた。
メタノール(5mL)中のtert−ブチル 4−(3−ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(150mg、0.59mmol)の溶液に、塩化水素(0.15mL、0.59mmol、4M)を0℃で加えた。反応物を20℃で2時間撹拌した。反応物を濃縮して、3−ピペラジン−1−イルシクロブタノール塩酸塩(100mg、収率89%)を白色の固体として与え、これを精製することなくそのまま用いた。
工程A. 1−ベンジル−4−(3−ベンジルオキシシクロブチル)ピペラジン
メタノール(15mL)中の3−(ベンジルオキシ)シクロブタノン(11.0g、62.4mmol)、1−ベンジルピペラジン(5.0g、28.3mmol)の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.9g、62.4mmol)を加えた。反応混合物を18℃で16時間撹拌した。反応物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機物をブライン(10mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル30〜35/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−ベンジル−4−(3−ベンジルオキシシクロブチル)ピペラジン(4.0g、収率42%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.31 - 7.22(m, 10H), 4.39(s, 2H), 3.79 - 3.72(m, 1H), 3.50(s, 2H), 2.47 - 2.13(m, 11H), 1.88 - 1.82(m, 2H)。
メタノール(15mL)中の3−(ベンジルオキシ)シクロブタノン(11.0g、62.4mmol)、1−ベンジルピペラジン(5.0g、28.3mmol)の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.9g、62.4mmol)を加えた。反応混合物を18℃で16時間撹拌した。反応物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機物をブライン(10mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル30〜35/水中0.05%水酸化アンモニア)により精製して、1−ベンジル−4−(3−ベンジルオキシシクロブチル)ピペラジン(4.0g、収率42%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.31 - 7.22(m, 10H), 4.39(s, 2H), 3.79 - 3.72(m, 1H), 3.50(s, 2H), 2.47 - 2.13(m, 11H), 1.88 - 1.82(m, 2H)。
工程B. cis−tert−ブチル 4−(3−ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン−1−カルボキシラート
メタノール(50mL)中の1−ベンジル−4−(3−ベンジルオキシシクロブチル)ピペラジン(3.9g、11.6mmol)及びジ−tert−ブチルジカルボナート(3.8g、17.4mmol)の溶液に、20%水酸化パラジウム担持炭素(2.0g、1.44mmol)及び10%パラジウム(1.6g、1.44mmol)担持炭素を加えた。反応混合物を水素(50psi)下、50℃で1時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、cis−tert−ブチル 4−(3−ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(2.3g、収率77%)を無色の油状物として与えた。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 3.99 - 3.92(m, 1H), 3.45(s, 4H), 2.53 - 2.49(m, 2H), 2.49 - 2.36(m, 5H), 1.82 - 1.75(m, 2H), 1.45(s, 9H)。
メタノール(50mL)中の1−ベンジル−4−(3−ベンジルオキシシクロブチル)ピペラジン(3.9g、11.6mmol)及びジ−tert−ブチルジカルボナート(3.8g、17.4mmol)の溶液に、20%水酸化パラジウム担持炭素(2.0g、1.44mmol)及び10%パラジウム(1.6g、1.44mmol)担持炭素を加えた。反応混合物を水素(50psi)下、50℃で1時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、cis−tert−ブチル 4−(3−ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(2.3g、収率77%)を無色の油状物として与えた。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 3.99 - 3.92(m, 1H), 3.45(s, 4H), 2.53 - 2.49(m, 2H), 2.49 - 2.36(m, 5H), 1.82 - 1.75(m, 2H), 1.45(s, 9H)。
工程C. cis−3−ピペラジン−1−イルシクロブタノール塩酸塩
メタノール(5mL)中のtert−ブチル 4−(3−ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(150mg、0.59mmol)の溶液に、塩化水素(0.15mL、0.59mmol、4M)を0℃で加えた。反応物を20℃で2時間撹拌した後、それを濃縮して、cis−3−ピペラジン−1−イルシクロブタノール塩酸塩(100mg、収率89%)を白色の固体として与え、これを精製することなくそのまま用いた。
メタノール(5mL)中のtert−ブチル 4−(3−ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(150mg、0.59mmol)の溶液に、塩化水素(0.15mL、0.59mmol、4M)を0℃で加えた。反応物を20℃で2時間撹拌した後、それを濃縮して、cis−3−ピペラジン−1−イルシクロブタノール塩酸塩(100mg、収率89%)を白色の固体として与え、これを精製することなくそのまま用いた。
工程A. tert−ブチル 4−(アゼチジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
メチルアルコール(10mL)、ジクロロメタン(10mL)及び酢酸(0.50mL)中のアゼチジン塩酸塩(1.0g、10.7mmol)の溶液に、1−boc−4−ピペリドン(4.2g、21.4mmol)を加えた。反応混合物を30℃で1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.3g、21.4mmol)を加えた。撹拌を室温で16時間続け、その後、反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、pH=7に調整した。混合物を濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜20%メタノール)により精製して、tert−ブチル 4−(アゼチジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(2.5g、97%)を白色の固体として与えた。
メチルアルコール(10mL)、ジクロロメタン(10mL)及び酢酸(0.50mL)中のアゼチジン塩酸塩(1.0g、10.7mmol)の溶液に、1−boc−4−ピペリドン(4.2g、21.4mmol)を加えた。反応混合物を30℃で1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.3g、21.4mmol)を加えた。撹拌を室温で16時間続け、その後、反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、pH=7に調整した。混合物を濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜20%メタノール)により精製して、tert−ブチル 4−(アゼチジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(2.5g、97%)を白色の固体として与えた。
工程B. 4−(アゼチジン−1−イル)ピペリジン
ジクロロメタン(20mL)中のtert−ブチル 4−(アゼチジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(3.0g、12.5mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(6mL、80.5mmol)を0℃で加えた。反応混合物を15℃で2時間撹拌し、濃縮して、粗4−(アゼチジン−1−イル)ピペリジン(1.5g)を白色の固体として与え、これを更に精製することなくそのまま用いた。
ジクロロメタン(20mL)中のtert−ブチル 4−(アゼチジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(3.0g、12.5mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(6mL、80.5mmol)を0℃で加えた。反応混合物を15℃で2時間撹拌し、濃縮して、粗4−(アゼチジン−1−イル)ピペリジン(1.5g)を白色の固体として与え、これを更に精製することなくそのまま用いた。
工程A. cis−2a,3−ジヒドロ−1H−インデノ[1,2−b]アゼト−2(7bH)−オン
ジエチルエーテル(30mL)中のインデン(5.5g、47.4mmol)の溶液に、クロロスルホニル イソシアナート(4.5mL、52.1mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。n−ヘキサン(50mL)を加えた。得られた結晶質のN−クロロスルホニル誘導体を濾過し、ジエチルエーテル(100mL)に再溶解し、そして水(25mL)及びジエチルエーテル(25mL)中の亜硫酸ナトリウム(5g)の混合物に滴下した。水相を分離し、10%水酸化カリウム水溶液の添加により僅かに塩基性化した。得られた沈殿物を濾過して、cis−2a,3−ジヒドロ−1H−インデノ[1,2−b]アゼト−2(7bH)−オン(5g、66%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): 7.36 - 7.22(m, 4H), 6.22(br s, 1H), 5.05(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.05(dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 3.37(d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.09(dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H)。
ジエチルエーテル(30mL)中のインデン(5.5g、47.4mmol)の溶液に、クロロスルホニル イソシアナート(4.5mL、52.1mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。n−ヘキサン(50mL)を加えた。得られた結晶質のN−クロロスルホニル誘導体を濾過し、ジエチルエーテル(100mL)に再溶解し、そして水(25mL)及びジエチルエーテル(25mL)中の亜硫酸ナトリウム(5g)の混合物に滴下した。水相を分離し、10%水酸化カリウム水溶液の添加により僅かに塩基性化した。得られた沈殿物を濾過して、cis−2a,3−ジヒドロ−1H−インデノ[1,2−b]アゼト−2(7bH)−オン(5g、66%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): 7.36 - 7.22(m, 4H), 6.22(br s, 1H), 5.05(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.05(dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 3.37(d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.09(dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H)。
工程B. cis−tert−ブチル 2−オキソ−2,2a,3,7b−テトラヒドロ−1H−インデノ[1,2−b]アゼテ−1−カルボキシラート
アセトニトリル(10mL)中のcis−2a,3−ジヒドロ−1H−インデノ[1,2−b]アゼト−2(7bH)−オン(1.5g、9.42mmol)の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(288mg、2.36mmol)を加え、続いてジ−tert−ブチルジカルボナート(4.11g、18.9mmol)を加えた。反応物を25℃で2時間撹拌し、水(100mL)で希釈し、そして酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、cis−tert−ブチル 2−オキソ−3,7b−ジヒドロ−2aH−インデノ[1,2−b]アゼテ−1−カルボキシラート(1.5g、61%)を白色の固体として与えた。
アセトニトリル(10mL)中のcis−2a,3−ジヒドロ−1H−インデノ[1,2−b]アゼト−2(7bH)−オン(1.5g、9.42mmol)の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(288mg、2.36mmol)を加え、続いてジ−tert−ブチルジカルボナート(4.11g、18.9mmol)を加えた。反応物を25℃で2時間撹拌し、水(100mL)で希釈し、そして酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、cis−tert−ブチル 2−オキソ−3,7b−ジヒドロ−2aH−インデノ[1,2−b]アゼテ−1−カルボキシラート(1.5g、61%)を白色の固体として与えた。
工程C. tert−ブチル (2−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバマート
テトラヒドロフラン(5mL)中のtert−ブチル 2−オキソ−3,7b−ジヒドロ−2aH−インデノ[1,2−b]アゼテ−1−カルボキシラート(1.2g、4.63mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(329mg、8.68mmol)を加えた。反応物を15℃で2時間撹拌し、水(0.33mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.33mL)及び水(1.0mL)の連続添加でクエンチした。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜60%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル N−[2−(ヒドロキシメチル)インダン−1−イル]カルバマート(1.2g、79%)を白色の固体として与えた。
テトラヒドロフラン(5mL)中のtert−ブチル 2−オキソ−3,7b−ジヒドロ−2aH−インデノ[1,2−b]アゼテ−1−カルボキシラート(1.2g、4.63mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(329mg、8.68mmol)を加えた。反応物を15℃で2時間撹拌し、水(0.33mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.33mL)及び水(1.0mL)の連続添加でクエンチした。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜60%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル N−[2−(ヒドロキシメチル)インダン−1−イル]カルバマート(1.2g、79%)を白色の固体として与えた。
工程A: 4−(2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン−6−イル)−1−メチル−イミダゾール
N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の6−ブロモ−2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン(200mg、0.74mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(103mg、0.15mmol)の溶液に、トリブチル−(1−メチルイミダゾール−4−イル)スタンナン(382mg、1.03mmol)を窒素下で加えた。混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水(20ml)で希釈し、そして酢酸エチル(20ml×2)で抽出した。有機相をブライン(10ml×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中5〜10%酢酸エチル)により精製して、4−(2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン−6−イル)−1−メチル−イミダゾール(113mg、56%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.62(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.13(s, 1H),7.07(s, 1H), 3.73(s, 3H), 3.06(s, 2H), 1.52(s, 6H)。LCMS(ESI):m/z=274.0[M+H]+。
N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の6−ブロモ−2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン(200mg、0.74mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(103mg、0.15mmol)の溶液に、トリブチル−(1−メチルイミダゾール−4−イル)スタンナン(382mg、1.03mmol)を窒素下で加えた。混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水(20ml)で希釈し、そして酢酸エチル(20ml×2)で抽出した。有機相をブライン(10ml×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中5〜10%酢酸エチル)により精製して、4−(2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン−6−イル)−1−メチル−イミダゾール(113mg、56%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.62(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.13(s, 1H),7.07(s, 1H), 3.73(s, 3H), 3.06(s, 2H), 1.52(s, 6H)。LCMS(ESI):m/z=274.0[M+H]+。
工程B: 2,2−ジメチル−6−(1−メチルイミダゾール−4−イル)−3H−ベンゾフラン−5−アミン
メタノール(4ml)中の4−(2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン−6−イル)−1−メチル−イミダゾール(120mg、0.44mmol)の溶液に、10%パラジウム担持炭素(46mg、0.22mmol)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(15psi)下、25℃で2時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、分取TLC(ジクロロメタン中5%メタノール)により精製して、2,2−ジメチル−6−(1−メチルイミダゾール−4−イル)−3H−ベンゾフラン−5−アミン(85mg、80%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=243.9[M+H]+。
メタノール(4ml)中の4−(2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン−6−イル)−1−メチル−イミダゾール(120mg、0.44mmol)の溶液に、10%パラジウム担持炭素(46mg、0.22mmol)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(15psi)下、25℃で2時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、分取TLC(ジクロロメタン中5%メタノール)により精製して、2,2−ジメチル−6−(1−メチルイミダゾール−4−イル)−3H−ベンゾフラン−5−アミン(85mg、80%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=243.9[M+H]+。
工程C: N−[2,2−ジメチル−6−(1−メチルイミダゾール−4−イル)−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ピリジン(2ml)中の2,2−ジメチル−6−(1−メチルイミダゾール−4−イル)−3H−ベンゾフラン−5−アミン(85mg、0.35mmol)の溶液に、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(95mg、0.52mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を分取TLC(石油エーテル中10%酢酸エチル)により精製して、N−[2,2−ジメチル−6−(1−メチルイミダゾール−4−イル)−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(45mg、33.2%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 11.45(s, 1H), 8.78 - 8.76(m, 2H), 8.67 - 8.65(m, 1H), 8.28(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.98(dd, J=7.2, 4.0 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 3.71(s, 3H), 3.08(s, 2H), 1.51(s, 6H)。LCMS(ESI):m/z=389.0[M+H]+。
ピリジン(2ml)中の2,2−ジメチル−6−(1−メチルイミダゾール−4−イル)−3H−ベンゾフラン−5−アミン(85mg、0.35mmol)の溶液に、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(95mg、0.52mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を分取TLC(石油エーテル中10%酢酸エチル)により精製して、N−[2,2−ジメチル−6−(1−メチルイミダゾール−4−イル)−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(45mg、33.2%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 11.45(s, 1H), 8.78 - 8.76(m, 2H), 8.67 - 8.65(m, 1H), 8.28(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.98(dd, J=7.2, 4.0 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 3.71(s, 3H), 3.08(s, 2H), 1.51(s, 6H)。LCMS(ESI):m/z=389.0[M+H]+。
本発明による化合物の非限定的な例を、以下に提供する。
工程A. ベンジル (2−(4−(2,2−ジメチル−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)カルバマート
N−(2,2−ジメチル−6−ピペラジン−1−イル−3H−ベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(中間体D)(188mg、0.478mmol)及びベンジル(2−ブロモエチル)カルバマート(136mg、0.526mmol)を、1,4−ジオキサン(16mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.250mL、1.43mmol)で処理した。反応混合物を90℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜100%酢酸イソプロピル/ヘプタン)により精製して、ベンジル (2−(4−(2,2−ジメチル−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)カルバマート(228mg、0.400mmol、収率84%)を固体として与えた。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 10.35(s, 1H), 8.81(dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.42 - 7.28(m, 5H), 7.05(s, 1H), 6.64(s, 1H), 5.30(s, 1H), 5.12(s, 2H), 3.36(s, 2H), 3.05 - 3.01(m, 2H), 2.93(s, 4H), 2.69(s, 3H), 2.58(s, 2H), 1.48(s, 6H)。
N−(2,2−ジメチル−6−ピペラジン−1−イル−3H−ベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(中間体D)(188mg、0.478mmol)及びベンジル(2−ブロモエチル)カルバマート(136mg、0.526mmol)を、1,4−ジオキサン(16mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.250mL、1.43mmol)で処理した。反応混合物を90℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜100%酢酸イソプロピル/ヘプタン)により精製して、ベンジル (2−(4−(2,2−ジメチル−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)カルバマート(228mg、0.400mmol、収率84%)を固体として与えた。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 10.35(s, 1H), 8.81(dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.42 - 7.28(m, 5H), 7.05(s, 1H), 6.64(s, 1H), 5.30(s, 1H), 5.12(s, 2H), 3.36(s, 2H), 3.05 - 3.01(m, 2H), 2.93(s, 4H), 2.69(s, 3H), 2.58(s, 2H), 1.48(s, 6H)。
工程B. N−(6−(4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ベンジル (2−(4−(2,2−ジメチル−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)カルバマート(228mg、0.400mmol)を、濃塩酸(1.0mL、32mmol)に懸濁し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下でセライト上に吸収させた。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配 ジクロロメタン中0〜20%メタノール)により精製して、標記化合物(118mg、0.271mmol、収率68%)を固体として与えた。N−(6−(4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(30mg、0.0689mmol)のサンプルを、分取HPLC((GEMINI NX、5*3cm c18、5um; A:アセトニトリル20〜60%; B:水中0.1%水酸化アンモニウム)により更に精製するために除去して、標記化合物(8.23mg、0.0189mmol)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.39(s, 1H), 9.37(dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.90(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.68(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.35(dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.62(s, 1H), 3.00(s, 2H), 2.83(t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.75(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 - 2.57(m, 4H), 2.46(s, 2H), 1.41(s, 6H)。MS(ESI):m/z=436.2[M+1]+。
ベンジル (2−(4−(2,2−ジメチル−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)カルバマート(228mg、0.400mmol)を、濃塩酸(1.0mL、32mmol)に懸濁し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下でセライト上に吸収させた。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配 ジクロロメタン中0〜20%メタノール)により精製して、標記化合物(118mg、0.271mmol、収率68%)を固体として与えた。N−(6−(4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(30mg、0.0689mmol)のサンプルを、分取HPLC((GEMINI NX、5*3cm c18、5um; A:アセトニトリル20〜60%; B:水中0.1%水酸化アンモニウム)により更に精製するために除去して、標記化合物(8.23mg、0.0189mmol)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.39(s, 1H), 9.37(dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.90(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.68(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.35(dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.62(s, 1H), 3.00(s, 2H), 2.83(t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.75(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 - 2.57(m, 4H), 2.46(s, 2H), 1.41(s, 6H)。MS(ESI):m/z=436.2[M+1]+。
実施例2. N−(2,2−ジメチル−6−(4−(2−(メチルスルホンアミド)エチル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(6−(4−(2−アセトアミドエチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例1)(44mg、0.10mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(2.5mg、0.020mmol)を、ジメチルスルホキシド(3.4mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.042mL、0.30mmol)で処理し、続いてメタンスルホニルクロリド(0.0082mL、0.11mmol)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、分取HPLC((Gemini NX、5*3cm c18、5um; A:アセトニトリル20〜60%; B:水中0.1%水酸化アンモニウム)により精製して、N−(2,2−ジメチル−6−(4−(2−(メチルスルホンアミド)エチル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(23mg、0.043mmol、収率42%)を固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.39(s, 1H), 9.36(dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.90(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.68(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.35(dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 6.69(s, 1H), 3.17 - 3.05(m, 2H), 3.00(s, 2H), 2.94(s, 3H), 2.82(t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.72 - 2.60(m, 4H), 2.54(t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.41(s, 6H)。MS(ESI):m/z=478.2[M+1]+。
N−(6−(4−(2−アセトアミドエチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例1)(44mg、0.10mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(2.5mg、0.020mmol)を、ジメチルスルホキシド(3.4mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.042mL、0.30mmol)で処理し、続いてメタンスルホニルクロリド(0.0082mL、0.11mmol)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、分取HPLC((Gemini NX、5*3cm c18、5um; A:アセトニトリル20〜60%; B:水中0.1%水酸化アンモニウム)により精製して、N−(2,2−ジメチル−6−(4−(2−(メチルスルホンアミド)エチル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(23mg、0.043mmol、収率42%)を固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.39(s, 1H), 9.36(dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.90(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.68(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.35(dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 6.69(s, 1H), 3.17 - 3.05(m, 2H), 3.00(s, 2H), 2.94(s, 3H), 2.82(t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.72 - 2.60(m, 4H), 2.54(t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.41(s, 6H)。MS(ESI):m/z=478.2[M+1]+。
実施例3.
N−(6−(4−(2−アセトアミドエチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(6−(4−(2−アセトアミドエチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例1)(44mg、0.10mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(2.5mg、0.020mmol)を、ジメチルスルホキシド(3.4mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.042mL、0.30mmol)で処理し、続いて塩化アセチル(0.0076mL、0.11mmol)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして粗残留物を分取HPLC((Gemini NX、5*3cm c18、5um; A:アセトニトリル20〜60%; B:水中0.1%水酸化アンモニウム)により精製して、N−(6−(4−(2−アセトアミドエチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(22mg、0.047mmol、収率46%)を固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.38(s, 1H), 9.36(dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.89(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.78(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 3.19(q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00(s, 2H), 2.82(t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.74 - 2.58(m, 4H), 2.45(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81(s, 3H), 1.41(s, 6H)。MS(ESI):m/z=478.2[M+1]+。
N−(6−(4−(2−アセトアミドエチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(6−(4−(2−アセトアミドエチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例1)(44mg、0.10mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(2.5mg、0.020mmol)を、ジメチルスルホキシド(3.4mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.042mL、0.30mmol)で処理し、続いて塩化アセチル(0.0076mL、0.11mmol)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして粗残留物を分取HPLC((Gemini NX、5*3cm c18、5um; A:アセトニトリル20〜60%; B:水中0.1%水酸化アンモニウム)により精製して、N−(6−(4−(2−アセトアミドエチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(22mg、0.047mmol、収率46%)を固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.38(s, 1H), 9.36(dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.89(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.78(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 3.19(q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00(s, 2H), 2.82(t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.74 - 2.58(m, 4H), 2.45(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81(s, 3H), 1.41(s, 6H)。MS(ESI):m/z=478.2[M+1]+。
実施例4.
N−(6−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(2,2−ジメチル−6−ピペラジン−1−イル−3H−ベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(中間体D)(107mg、0.273mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(6.74mg、0.0546mmol)、及び2−ブロモ−N,N−ジメチル−エタンアミン臭化水素酸塩(76.4mg、0.328mmol)を、ジメチルスルホキシド(9.1mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.11mL、0.820mmol)で処理した。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応物を周囲温度まで冷やした。2−ブロモ−N,N−ジメチル−エタンアミン臭化水素酸塩(76.4mg、0.328mmol)及びトリエチルアミン(0.11mL、0.820mmol)を加え、反応混合物を120℃で6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取HPLC((Gemini NX、5*3cm c18、5um; A:アセトニトリル20〜60%; B:水中0.1%水酸化アンモニウム)により精製して、N−(6−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(73mg、0.158mmol、収率58%)を固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.40(s, 1H), 9.36(dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.91(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.36(dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 2.99(s, 2H), 2.80(t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.66(d, J = 7.3 Hz, 4H), 2.48(s, 2H), 2.37(dd, J = 7.9, 5.7 Hz, 2H), 2.15(s, 6H), 1.41(s, 6H)。MS(ESI):m/z=464.2[M+1]+。
N−(6−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(2,2−ジメチル−6−ピペラジン−1−イル−3H−ベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(中間体D)(107mg、0.273mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(6.74mg、0.0546mmol)、及び2−ブロモ−N,N−ジメチル−エタンアミン臭化水素酸塩(76.4mg、0.328mmol)を、ジメチルスルホキシド(9.1mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.11mL、0.820mmol)で処理した。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応物を周囲温度まで冷やした。2−ブロモ−N,N−ジメチル−エタンアミン臭化水素酸塩(76.4mg、0.328mmol)及びトリエチルアミン(0.11mL、0.820mmol)を加え、反応混合物を120℃で6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取HPLC((Gemini NX、5*3cm c18、5um; A:アセトニトリル20〜60%; B:水中0.1%水酸化アンモニウム)により精製して、N−(6−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(73mg、0.158mmol、収率58%)を固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.40(s, 1H), 9.36(dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.91(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.36(dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 2.99(s, 2H), 2.80(t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.66(d, J = 7.3 Hz, 4H), 2.48(s, 2H), 2.37(dd, J = 7.9, 5.7 Hz, 2H), 2.15(s, 6H), 1.41(s, 6H)。MS(ESI):m/z=464.2[M+1]+。
実施例19及び20.
N−(6−(((3S,4S)−4−アミノ−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及びN−(6−(((3R,4R)−4−アミノ−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(6−(((3S,4S)−4−アミノ−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及びN−(6−(((3R,4R)−4−アミノ−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程A. trans−tert−ブチル−3−アミノ−4−((2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−カルボキシラート
6−クロロ−2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン(中間体A)(200mg、0.88mmol)とtrans−tert−ブチル−3−アミノ−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボキシラート(355mg、1.76mmol)との混合物を、ジメチルスルホキシド(6.8mL)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中60%重量、70.3mg、1.76mmol)を用いて室温で処理した。16時間後、反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、水で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸イソプロピル(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配 ヘプタン中0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、trans−tert−ブチル−3−アミノ−4−((2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−カルボキシラート(244mg、0.620mmol、収率70%)を固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.82(s, 1H), 6.85(s, 1H), 4.67(d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.64(m, 1H), 3.49 - 3.40(m, 2H), 3.40 - 3.31(m, 2H), 3.15 - 3.08(m, 1H), 3.01(s, 2H), 1.46(s, 6H), 1.40(s, 9H)。
6−クロロ−2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン(中間体A)(200mg、0.88mmol)とtrans−tert−ブチル−3−アミノ−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボキシラート(355mg、1.76mmol)との混合物を、ジメチルスルホキシド(6.8mL)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中60%重量、70.3mg、1.76mmol)を用いて室温で処理した。16時間後、反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、水で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸イソプロピル(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配 ヘプタン中0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、trans−tert−ブチル−3−アミノ−4−((2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−カルボキシラート(244mg、0.620mmol、収率70%)を固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.82(s, 1H), 6.85(s, 1H), 4.67(d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.64(m, 1H), 3.49 - 3.40(m, 2H), 3.40 - 3.31(m, 2H), 3.15 - 3.08(m, 1H), 3.01(s, 2H), 1.46(s, 6H), 1.40(s, 9H)。
工程B. trans−tert−ブチル−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−((2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−カルボキシラート
室温で、ジクロロメタン(1.5mL)中のtrans−tert−ブチル−3−アミノ−4−((2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−カルボキシラート(243mg、0.62mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL、0.93mmol)を加え、続いてクロロギ酸ベンジル(0.11mL、0.74mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配 ヘプタン中0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、trans−tert−ブチル−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−((2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−カルボキシラート(302mg、0.57mmol、収率93%)を固体として与えた。
室温で、ジクロロメタン(1.5mL)中のtrans−tert−ブチル−3−アミノ−4−((2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−カルボキシラート(243mg、0.62mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL、0.93mmol)を加え、続いてクロロギ酸ベンジル(0.11mL、0.74mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配 ヘプタン中0〜100%酢酸イソプロピル)により精製して、trans−tert−ブチル−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−((2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−カルボキシラート(302mg、0.57mmol、収率93%)を固体として与えた。
工程C. trans−ベンジル (4−((2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−3−イル)カルバマート
trans−tert−ブチル−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−((2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−カルボキシラート(302mg、0.57mmol)を、ジクロロメタン(6mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を用いて室温で処理した。30分後、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配 ジクロロメタン中0〜20%メタノール)により精製して、trans−ベンジル(4−((2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−3−イル)カルバマート(290mg、0.678mmol、定量)を固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.89(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.37(s, 5H), 6.98(s, 1H), 5.10(m, 3H), 4.29(s, 1H), 3.65(dd, J = 13.4, 4.5 Hz, 1H), 3.55(dd, J = 12.7, 6.1 Hz, 1H), 3.45(d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.03(s, 2H), 1.46(s, 6H)。
trans−tert−ブチル−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−((2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−カルボキシラート(302mg、0.57mmol)を、ジクロロメタン(6mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を用いて室温で処理した。30分後、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配 ジクロロメタン中0〜20%メタノール)により精製して、trans−ベンジル(4−((2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−3−イル)カルバマート(290mg、0.678mmol、定量)を固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.89(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.37(s, 5H), 6.98(s, 1H), 5.10(m, 3H), 4.29(s, 1H), 3.65(dd, J = 13.4, 4.5 Hz, 1H), 3.55(dd, J = 12.7, 6.1 Hz, 1H), 3.45(d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.03(s, 2H), 1.46(s, 6H)。
工程D. trans−ベンジル (1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−((2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−3−イル)カルバマート
ジオキサン(11mL)中のtrans−ベンジル (4−((2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−3−イル)カルバマート(290mg、0.678mmol)の溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL、1.01mmol)で処理し、続いて2−ブロモアセトアミド(106mg、0.742mmol)で処理した。反応混合物を60℃で16時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗残留物のtrans−ベンジル (1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−((2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−3−イル)カルバマート(380mg、粗)を粘性の橙色の油状物として与え、これを更に精製することなく実施した(予測定量、330mg、0.67mmol)
ジオキサン(11mL)中のtrans−ベンジル (4−((2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−3−イル)カルバマート(290mg、0.678mmol)の溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL、1.01mmol)で処理し、続いて2−ブロモアセトアミド(106mg、0.742mmol)で処理した。反応混合物を60℃で16時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗残留物のtrans−ベンジル (1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−((2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−3−イル)カルバマート(380mg、粗)を粘性の橙色の油状物として与え、これを更に精製することなく実施した(予測定量、330mg、0.67mmol)
工程E. trans−ベンジル (−4−((5−アミノ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピロリジン−3−イル)カルバマート
標記化合物を、実施例46(工程C)と類似の手法で作製して、trans−ベンジル (−4−((5−アミノ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピロリジン−3−イル)カルバマート(220mg、0.49mmol、収率72%)を固体として与え、これを更に精製することなく用いた。
標記化合物を、実施例46(工程C)と類似の手法で作製して、trans−ベンジル (−4−((5−アミノ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピロリジン−3−イル)カルバマート(220mg、0.49mmol、収率72%)を固体として与え、これを更に精製することなく用いた。
工程F. trans−ベンジル (1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−((2,2−ジメチル−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−3−イル)カルバマート
標記化合物を、実施例46(工程D)と類似の手法で作製して、粗trans−ベンジル(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−((2,2−ジメチル−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−3−イル)カルバマート(予測定量、294mg、0.49mmol)を暗色の残留物として与え、これを更に精製することなく用いた。
標記化合物を、実施例46(工程D)と類似の手法で作製して、粗trans−ベンジル(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−((2,2−ジメチル−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−3−イル)カルバマート(予測定量、294mg、0.49mmol)を暗色の残留物として与え、これを更に精製することなく用いた。
工程G. N−(6−(((3S,4S)−4−アミノ−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及びN−(6−(((3R,4R)−4−アミノ−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
trans−ベンジル (1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−((2,2−ジメチル−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−3−イル)カルバマート(0.484mmol)を濃塩酸で処理し、室温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取HPLC((Gemini NX、5*3cm c18、5um; A:アセトニトリル20〜60%; B:水中0.1%水酸化アンモニウム)により精製して、(±)trans−N−(6−(2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エチル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(76mg、0.163mmol、収率34%)を黄色の固体として与えた。この物質をキラルSFC(ピリジルアミド 15*3cm、5um(Thar)、A=CO2、B=メタノール{0.1%水酸化アンモニウム}30%アイソクラチック)により分割して、任意に割り当てられた絶対立体化学でN−(6−(((3R,4R)−4−アミノ−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及びN−(6−(((3S,4S)−4−アミノ−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(31mg、38%)(32mg、38%)を黄色の固体として得た。
trans−ベンジル (1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−((2,2−ジメチル−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ピロリジン−3−イル)カルバマート(0.484mmol)を濃塩酸で処理し、室温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取HPLC((Gemini NX、5*3cm c18、5um; A:アセトニトリル20〜60%; B:水中0.1%水酸化アンモニウム)により精製して、(±)trans−N−(6−(2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エチル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(76mg、0.163mmol、収率34%)を黄色の固体として与えた。この物質をキラルSFC(ピリジルアミド 15*3cm、5um(Thar)、A=CO2、B=メタノール{0.1%水酸化アンモニウム}30%アイソクラチック)により分割して、任意に割り当てられた絶対立体化学でN−(6−(((3R,4R)−4−アミノ−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及びN−(6−(((3S,4S)−4−アミノ−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(31mg、38%)(32mg、38%)を黄色の固体として得た。
実施例19、ピーク1: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.18(s, 1H), 9.37(dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.84(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.66(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.33(dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.68(s, 1H), 4.50 - 4.42(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.37 - 3.33(m, 1H), 3.04(s, 2H), 2.97(s, 2H), 2.93(dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.70(td, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 2.48(m, 1H), 2.09(m, 2H), 1.42(s, 6H)。MS(ESI):m/z=466.2[M+1]+。
実施例20、ピーク2: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.18(s, 1H), 9.37(dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.84(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.66(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.33(dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.68(s, 1H), 4.50 - 4.42(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.37 - 3.33(m, 1H), 3.04(s, 2H), 2.97(s, 2H), 2.93(dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.70(td, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 2.48(m, 1H), 2.09(m, 2H), 1.42(s, 6H)。MS(ESI):m/z=466.2[M+1]+。
工程A. ジ−tert−ブチル 2−オキソピロリジン−1,3−ジカルボキシラート
ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1M、28.3mL、28.3mmol)を、窒素下、−78℃で、テトラヒドロフラン(60mL)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピロリジノン(5.0g、27.0mmol)の溶液に滴下した。1時間撹拌した後、テトラヒドロフラン(20mL)中のジ−tert−ブチルジカルボナート(2.95g、13.5mmol)の溶液を10分間かけて滴下した。更に−78℃で30分間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中5〜10%酢酸エチル)により精製して、ジ−tert−ブチル 2−オキソピロリジン−1,3−ジカルボキシラート(3.0g、39%)を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.89 - 3.83(m, 1H), 3.71 - 3.63(m, 1H), 3.42(dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.27(m, 1H), 2.24 - 2.14(m, 1H), 1.53(s, 9H), 1.49(s, 9H)。
ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1M、28.3mL、28.3mmol)を、窒素下、−78℃で、テトラヒドロフラン(60mL)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピロリジノン(5.0g、27.0mmol)の溶液に滴下した。1時間撹拌した後、テトラヒドロフラン(20mL)中のジ−tert−ブチルジカルボナート(2.95g、13.5mmol)の溶液を10分間かけて滴下した。更に−78℃で30分間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中5〜10%酢酸エチル)により精製して、ジ−tert−ブチル 2−オキソピロリジン−1,3−ジカルボキシラート(3.0g、39%)を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.89 - 3.83(m, 1H), 3.71 - 3.63(m, 1H), 3.42(dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.27(m, 1H), 2.24 - 2.14(m, 1H), 1.53(s, 9H), 1.49(s, 9H)。
工程B. ジ−tert−ブチル 3−[3−[(6−メトキシ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1,3−ジカルボキシラート
アセトニトリル(10mL)中の5−クロロ−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例21;150mg、0.40mmol)及びジ−tert−ブチル 2−オキソピロリジン−1,3−ジカルボキシラート(126mg、0.44mmol)の溶液に、炭酸カリウム(167mg、1.21mmol)を加えた。混合物を窒素下、80℃で16時間撹拌した後、それを酢酸エチル(100mL)ですすぎながらセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:20:1 石油エーテル/ジクロロメタン中33%酢酸エチル)により精製して、ジ−tert−ブチル 3−[3−[(6−メトキシ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1,3−ジカルボキシラート(170mg、68%)を淡黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=622.1[M+H]+。
アセトニトリル(10mL)中の5−クロロ−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例21;150mg、0.40mmol)及びジ−tert−ブチル 2−オキソピロリジン−1,3−ジカルボキシラート(126mg、0.44mmol)の溶液に、炭酸カリウム(167mg、1.21mmol)を加えた。混合物を窒素下、80℃で16時間撹拌した後、それを酢酸エチル(100mL)ですすぎながらセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:20:1 石油エーテル/ジクロロメタン中33%酢酸エチル)により精製して、ジ−tert−ブチル 3−[3−[(6−メトキシ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1,3−ジカルボキシラート(170mg、68%)を淡黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=622.1[M+H]+。
工程C. N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)−5−(2−オキソピロリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2,2,2−トリフルオロ酢酸(3mL)中のジ−tert−ブチル 3−[3−[(6−メトキシ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1,3−ジカルボキシラート(150mg、0.24mmol)及びアニソール(2mL、2.41mmol)の溶液を、25℃で1時間撹拌した。反応物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、そして酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中5%メタノール)により精製して、N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)−5−(2−オキソピロリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(35mg、34%)を淡黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 9.76(s, 1H), 8.76 - 8.67(m, 2H), 8.25(s, 1H), 7.28 - 7.26(m, 1H), 6.44(s, 1H), 6.08(br s, 1H), 3.94(t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.68 - 3.49(m, 2H), 3.23 - 3.11(m, 1H), 3.02(s, 2H), 2.69 - 2.61(m, 1H), 1.48(s, 6H)。LCMS(ESI):m/z=422.1[M+H]+。
2,2,2−トリフルオロ酢酸(3mL)中のジ−tert−ブチル 3−[3−[(6−メトキシ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1,3−ジカルボキシラート(150mg、0.24mmol)及びアニソール(2mL、2.41mmol)の溶液を、25℃で1時間撹拌した。反応物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、そして酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中5%メタノール)により精製して、N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)−5−(2−オキソピロリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(35mg、34%)を淡黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 9.76(s, 1H), 8.76 - 8.67(m, 2H), 8.25(s, 1H), 7.28 - 7.26(m, 1H), 6.44(s, 1H), 6.08(br s, 1H), 3.94(t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.68 - 3.49(m, 2H), 3.23 - 3.11(m, 1H), 3.02(s, 2H), 2.69 - 2.61(m, 1H), 1.48(s, 6H)。LCMS(ESI):m/z=422.1[M+H]+。
実施例36及び37.
(S)−5−(5−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及び(R)−5−(5−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(S)−5−(5−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及び(R)−5−(5−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程A. tert−ブチル (5,5−ジフルオロ−1−(3−((6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)カルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−イル)カルバマート
5−クロロ−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例21)(100mg、0.268mmol)、エタノール(2.7mL)、tert−ブチル N−(5,5−ジフルオロ−3−ピペリジル)カルバマート(127mg、0.537mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(69.3mg、0.094mL、0.537mmol)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル中で合わせた。バイアルを密閉し、内容物をマイクロ波中で120℃で20分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンと脱イオン水に分配した。水相をジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を与え、これを精製することなく用いた。MS:m/z=573.3[M+1]+。
5−クロロ−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例21)(100mg、0.268mmol)、エタノール(2.7mL)、tert−ブチル N−(5,5−ジフルオロ−3−ピペリジル)カルバマート(127mg、0.537mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(69.3mg、0.094mL、0.537mmol)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル中で合わせた。バイアルを密閉し、内容物をマイクロ波中で120℃で20分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンと脱イオン水に分配した。水相をジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を与え、これを精製することなく用いた。MS:m/z=573.3[M+1]+。
工程B. (R)−5−(5−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及び(S)−5−(5−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸(0.670mL、8.869mmol)を、ジクロロメタン(2.7mL)中のtert−ブチル N−[5,5−ジフルオロ−1−[3−[(6−メトキシ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−3−ピペリジル]カルバマートの撹拌した溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に濃縮して、鮮黄色の固体を与えた。得られた残留物をキラルSFCにより精製して、(R)−5−(5−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(44.1mg、0.0933mmol)及び(S)−5−(5−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(43.2mg、0.0914mmol)を黄色の固体として与えた。絶対立体化学は任意に割り当てられた。
トリフルオロ酢酸(0.670mL、8.869mmol)を、ジクロロメタン(2.7mL)中のtert−ブチル N−[5,5−ジフルオロ−1−[3−[(6−メトキシ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−3−ピペリジル]カルバマートの撹拌した溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に濃縮して、鮮黄色の固体を与えた。得られた残留物をキラルSFCにより精製して、(R)−5−(5−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(44.1mg、0.0933mmol)及び(S)−5−(5−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(43.2mg、0.0914mmol)を黄色の固体として与えた。絶対立体化学は任意に割り当てられた。
実施例36、ピーク1: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.50(s, 1H), 8.87(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.00(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 4.89(s, 1H), 4.36(s, 1H), 3.85(s, 3H), 3.72(dd, J = 28.9, 13.7 Hz, 1H), 3.13 - 3.02(m, 1H), 2.96(s, 2H), 2.38(d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.00 - 1.85(m, 1H), 1.41(s, 6H)。MS(ESI):m/z=473.2[M+1]+。
実施例37、ピーク2: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.50(s, 1H), 8.86(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.16(s, 1H), 6.99(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 4.88(s, 1H), 4.35(s, 1H), 3.84(s, 3H), 3.71(dd, J = 29.0, 13.6 Hz, 1H), 3.12 - 2.95(m, 2H), 2.96(s, 2H), 2.37(d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.26 - 1.64(m, 1H), 1.41(s, 6H)。MS(ESI):m/z=473.2[M+1]+。
実施例44. 5−(ジメチルアミノ)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
アセトニトリル(2mL)中の5−クロロ−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例21;50mg、0.13mmol)の混合物に、N,N−ジエチルプロパン−2−アミン(52mg、0.40mmol)及びN,N−ジメチルアミン塩酸塩(32mg、0.40mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中20%酢酸エチル)により精製して、5−(ジメチルアミノ)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(25mg、46%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.75(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.33 - 8.31(m, 2H), 6.43(s, 1H), 6.37(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.32(br s, 6H), 3.02(s, 2H), 1.48(s, 6H)。LCMS(ESI):m/z=382[M+H]+。
アセトニトリル(2mL)中の5−クロロ−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例21;50mg、0.13mmol)の混合物に、N,N−ジエチルプロパン−2−アミン(52mg、0.40mmol)及びN,N−ジメチルアミン塩酸塩(32mg、0.40mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中20%酢酸エチル)により精製して、5−(ジメチルアミノ)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(25mg、46%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.75(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.33 - 8.31(m, 2H), 6.43(s, 1H), 6.37(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.32(br s, 6H), 3.02(s, 2H), 1.48(s, 6H)。LCMS(ESI):m/z=382[M+H]+。
実施例45.(53E,54E)−22,22−ジメチル−22,23−ジヒドロ−3,6−ジアザ−5(3,5)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−1(1,4)−ピペラジナ−2(6,5)−ベンゾフランアシクロオクタファン(benzofuranacyclooctaphan)−4−オン
工程A. tert−ブチル (2−(4−(2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)カルバマート
標記化合物を、6−クロロ−2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン(中間体A、500mg、2.20mmol)及びtert−ブチル N−(2−ピペラジン−1−イルエチル)カルバマート(604mg、2.64mmol)を用いて中間体Dと類似の手法で作製した。tert−ブチル N−[2−[4−(2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−イル]エチル]カルバマート(386mg、0.92mmol、収率42%)を黄色の残留物として得た。MS(ESI):m/z=421.3[M+H]+。
標記化合物を、6−クロロ−2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン(中間体A、500mg、2.20mmol)及びtert−ブチル N−(2−ピペラジン−1−イルエチル)カルバマート(604mg、2.64mmol)を用いて中間体Dと類似の手法で作製した。tert−ブチル N−[2−[4−(2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−イル]エチル]カルバマート(386mg、0.92mmol、収率42%)を黄色の残留物として得た。MS(ESI):m/z=421.3[M+H]+。
工程B. tert−ブチル(2−(4−(5−アミノ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)カルバマート
標記化合物を、tert−ブチル N−[2−[4−(2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−イル]エチル]カルバマート(386mg、0.92mmol)を用いて実施例149、工程Dと類似の手法で作製した。tert−ブチル (2−(4−(5−アミノ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)カルバマート(340mg、0.87mmol、収率95%)を澄明な油状物として得て、精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=391.3[M+H]+。
標記化合物を、tert−ブチル N−[2−[4−(2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−イル]エチル]カルバマート(386mg、0.92mmol)を用いて実施例149、工程Dと類似の手法で作製した。tert−ブチル (2−(4−(5−アミノ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)カルバマート(340mg、0.87mmol、収率95%)を澄明な油状物として得て、精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=391.3[M+H]+。
工程C. tert−ブチル (2−(4−(5−(5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)カルバマート
標記化合物を、tert−ブチル (2−(4−(5−アミノ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)カルバマート(126mg、0.323mmol)及び5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(83.64mg、0.387mmol)を用いて実施例50、工程Gと類似の手法で作製した。tert−ブチル(2−(4−(5−(5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)カルバマート(202mg、0.355mmol)を得て、精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=570.4[M+H]+。
標記化合物を、tert−ブチル (2−(4−(5−アミノ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)カルバマート(126mg、0.323mmol)及び5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(83.64mg、0.387mmol)を用いて実施例50、工程Gと類似の手法で作製した。tert−ブチル(2−(4−(5−(5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)カルバマート(202mg、0.355mmol)を得て、精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=570.4[M+H]+。
工程D. N−(6−(4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸(1.22g、0.81mL、10.7mmol)を、ジクロロメタン(3.2mL)中のtert−ブチル N−[2−[4−[5−[(5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−6−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]カルバマート(184.0mg、0.3227mmol)の溶液に加えた。30分後、反応混合物を濃縮して、N−(6−(4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを粘着性の橙色油状物として与え、それを更に精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=470.3[M+H]+。
トリフルオロ酢酸(1.22g、0.81mL、10.7mmol)を、ジクロロメタン(3.2mL)中のtert−ブチル N−[2−[4−[5−[(5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−6−イル]ピペラジン−1−イル]エチル]カルバマート(184.0mg、0.3227mmol)の溶液に加えた。30分後、反応混合物を濃縮して、N−(6−(4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを粘着性の橙色油状物として与え、それを更に精製することなく用いた。MS(ESI):m/z=470.3[M+H]+。
工程E. (53E,54E)−22,22−ジメチル−22,23−ジヒドロ−3,6−ジアザ−5(3,5)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−1(1,4)−ピペラジナ−2(6,5)−ベンゾフランアシクロオクタファン−4−オン
2つのマイクロ波バイアルに、それぞれN−[6−[4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル]−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル]−5−クロロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.213mmol)(前工程からの粗生成物)、ジメチルスルホキシド(10.6mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(275mg、0.371mL、2.13mmol)を入れた。バイアルを密閉し、反応混合物をマイクロ波中で120℃で30分間撹拌した。粗反応混合物を合わせ、脱イオン水とジクロロメタンに分配した。水相をジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を水(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、暗赤色の固体を与えた。生成物をHPLCにより精製して、(53E,54E)−22,22−ジメチル−22,23−ジヒドロ−3,6−ジアザ−5(3,5)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−1(1,4)−ピペラジナ−2(6,5)−ベンゾフランアシクロオクタファン−4−オン(6.5mg、0.0148mmol、収率3.5%)をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.17(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.53(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.20(t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 6.36(d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.67(m, 2H), 3.53 - 3.43(m, 3H), 3.05 - 2.97(m, 2H), 3.00 - 2.87(m, 4H), 2.86 - 2.75(m, 2H), 2.70 - 2.58(m, 2H), 1.41(s, 6H)。MS(ESI):m/z=434.2[M+H]+。
2つのマイクロ波バイアルに、それぞれN−[6−[4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル]−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル]−5−クロロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.213mmol)(前工程からの粗生成物)、ジメチルスルホキシド(10.6mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(275mg、0.371mL、2.13mmol)を入れた。バイアルを密閉し、反応混合物をマイクロ波中で120℃で30分間撹拌した。粗反応混合物を合わせ、脱イオン水とジクロロメタンに分配した。水相をジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を水(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、暗赤色の固体を与えた。生成物をHPLCにより精製して、(53E,54E)−22,22−ジメチル−22,23−ジヒドロ−3,6−ジアザ−5(3,5)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−1(1,4)−ピペラジナ−2(6,5)−ベンゾフランアシクロオクタファン−4−オン(6.5mg、0.0148mmol、収率3.5%)をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.17(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.53(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.20(t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 6.36(d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.67(m, 2H), 3.53 - 3.43(m, 3H), 3.05 - 2.97(m, 2H), 3.00 - 2.87(m, 4H), 2.86 - 2.75(m, 2H), 2.70 - 2.58(m, 2H), 1.41(s, 6H)。MS(ESI):m/z=434.2[M+H]+。
工程A. 7−ブロモ−6−ニトロ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン.
硝酸カリウム(134mg、1.33mmol)を、硫酸(7mL)中の7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(250mg、1.11mmol)の混合物に少量ずつ加えた。混合物を周囲温度まで0℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸イソプロピルで抽出した。溶解しない固体を最初に濾別し、高真空下で乾燥した。有機抽出物を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、7−ブロモ−6−ニトロ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(300mg,定量)を黄色の固体として与え、これを更に精製することなく実施した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.60(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.23(s, 1H), 2.96(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.57 - 2.51(m, 2H)。
硝酸カリウム(134mg、1.33mmol)を、硫酸(7mL)中の7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(250mg、1.11mmol)の混合物に少量ずつ加えた。混合物を周囲温度まで0℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸イソプロピルで抽出した。溶解しない固体を最初に濾別し、高真空下で乾燥した。有機抽出物を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、7−ブロモ−6−ニトロ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(300mg,定量)を黄色の固体として与え、これを更に精製することなく実施した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.60(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.23(s, 1H), 2.96(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.57 - 2.51(m, 2H)。
工程B. 7−モルホリノ−6−ニトロ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン.
ジメチルスルホキシド(7.0mL)中の7−ブロモ−6−ニトロ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(250mg、0.91mmol)とモルホリン(0.40mL、4.5mmol)との混合物を、60℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、次にジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配 ジクロロメタン中0〜20%メタノール)により精製して、7−モルホリノ−6−ニトロ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(222mg、0.80mmol、88%)を鮮黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.42(s, 1H), 7.85(s, 1H), 6.70(s, 1H), 3.76 - 3.66(m, 4H), 2.97- 2.84(m, 6H), 2.47(s, 2H)。
ジメチルスルホキシド(7.0mL)中の7−ブロモ−6−ニトロ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(250mg、0.91mmol)とモルホリン(0.40mL、4.5mmol)との混合物を、60℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、次にジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配 ジクロロメタン中0〜20%メタノール)により精製して、7−モルホリノ−6−ニトロ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(222mg、0.80mmol、88%)を鮮黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.42(s, 1H), 7.85(s, 1H), 6.70(s, 1H), 3.76 - 3.66(m, 4H), 2.97- 2.84(m, 6H), 2.47(s, 2H)。
工程C. 6−アミノ−7−モルホリノ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン.
エタノール(2.4mL)及び水(0.40mL)中の7−モルホリノ−6−ニトロ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(100mg、0.36mmol)、鉄粉(101mg、1.8mmol)及び塩化アンモニウム(96mg、1.8mmol)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配 ジクロロメタン中0〜20%メタノール)により精製して、6−アミノ−7−モルホリノ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(71mg、0.29mmol、89%)を油状物として与えた。
エタノール(2.4mL)及び水(0.40mL)中の7−モルホリノ−6−ニトロ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(100mg、0.36mmol)、鉄粉(101mg、1.8mmol)及び塩化アンモニウム(96mg、1.8mmol)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配 ジクロロメタン中0〜20%メタノール)により精製して、6−アミノ−7−モルホリノ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(71mg、0.29mmol、89%)を油状物として与えた。
工程D. N−(7−モルホリノ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド.
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(52mg、0.32mmol)、(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート(172mg、0.32mmol)、2,4,6−トリメチルピリジン(0.042mL、0.32mmol)、及び6−アミノ−7−モルホリノ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(71mg、0.29mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。濃縮後、残留物を分取HPLC((Gemini NX、5*3cm c18、5um; A:アセトニトリル20〜60%; B:水中0.1%水酸化アンモニウム)により精製して、N−(7−モルホリノ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(39mg、34%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.45(s, 1H), 10.01(s, 1H), 9.39(dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.97(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.70(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.36(dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 3.90 - 3.81(m, 4H), 2.86(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 - 2.78(m, 4H), 2.45(m, 2H)。MS(ESI):m/z=393.1[M+1]+。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(52mg、0.32mmol)、(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート(172mg、0.32mmol)、2,4,6−トリメチルピリジン(0.042mL、0.32mmol)、及び6−アミノ−7−モルホリノ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(71mg、0.29mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。濃縮後、残留物を分取HPLC((Gemini NX、5*3cm c18、5um; A:アセトニトリル20〜60%; B:水中0.1%水酸化アンモニウム)により精製して、N−(7−モルホリノ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(39mg、34%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.45(s, 1H), 10.01(s, 1H), 9.39(dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.97(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.70(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.36(dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 3.90 - 3.81(m, 4H), 2.86(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 - 2.78(m, 4H), 2.45(m, 2H)。MS(ESI):m/z=393.1[M+1]+。
工程A. 1−(2−ヒドロキシエチル)−7−モルホリノ−6−ニトロ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン.
水素化ナトリウム(油中60質量%、15mg、0.37mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の7−モルホリノ−6−ニトロ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(実施例46、工程B)(85mg、0.31mmol)の溶液に加えた。混合物を60℃で30分間加熱した。エチレンオキシドの溶液を加え、反応混合物を60℃で18時間加熱した。混合物を周囲温度に冷やし、酢酸イソプロピルで希釈し、そして水で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸イソプロピル(2×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、1−(2−ヒドロキシエチル)−7−モルホリノ−6−ニトロ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンを与えた(98mg、定量)。
水素化ナトリウム(油中60質量%、15mg、0.37mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の7−モルホリノ−6−ニトロ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(実施例46、工程B)(85mg、0.31mmol)の溶液に加えた。混合物を60℃で30分間加熱した。エチレンオキシドの溶液を加え、反応混合物を60℃で18時間加熱した。混合物を周囲温度に冷やし、酢酸イソプロピルで希釈し、そして水で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸イソプロピル(2×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、1−(2−ヒドロキシエチル)−7−モルホリノ−6−ニトロ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンを与えた(98mg、定量)。
工程B. 6−アミノ−1−(2−ヒドロキシエチル)−7−モルホリノ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
標記化合物を、実施例46(工程C)と類似の手法で作製して、6−アミノ−1−(2−ヒドロキシエチル)−7−モルホリノ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(18mg、0.062mmol、18%)を油状物として与えた。
標記化合物を、実施例46(工程C)と類似の手法で作製して、6−アミノ−1−(2−ヒドロキシエチル)−7−モルホリノ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(18mg、0.062mmol、18%)を油状物として与えた。
工程C. N−(1−(2−ヒドロキシエチル)−7−モルホリノ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド.
標記化合物を、実施例46(工程D)と類似の手法で作製して、N−(1−(2−ヒドロキシエチル)−7−モルホリノ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(6.1mg、0.014mmol、23%)を固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.56(s, 1H), 9.38(dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.97(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.70(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.36(dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 4.88(s, 1H), 3.95(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.92 - 3.85(m, 4H), 3.59(q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.93 - 2.87(m, 4H), 2.87 - 2.79(m, 2H), 2.57 - 2.52(m, 2H)。MS(ESI):m/z=437.2[M+1]+。
標記化合物を、実施例46(工程D)と類似の手法で作製して、N−(1−(2−ヒドロキシエチル)−7−モルホリノ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(6.1mg、0.014mmol、23%)を固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.56(s, 1H), 9.38(dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.97(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.70(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.36(dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 4.88(s, 1H), 3.95(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.92 - 3.85(m, 4H), 3.59(q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.93 - 2.87(m, 4H), 2.87 - 2.79(m, 2H), 2.57 - 2.52(m, 2H)。MS(ESI):m/z=437.2[M+1]+。
実施例48. N−(1−(3−ヒドロキシプロピル)−7−モルホリノ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標記化合物を、実施例36と類似の手法で作製して、N−(1−(3−ヒドロキシプロピル)−7−モルホリノ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(16mg、0.035mmol、15%)を固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.55(s, 1H), 9.39(dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.97(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.70(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.36(dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 4.62(t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.96(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.83(m, 4H), 3.47(q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.93 - 2.87(m, 4H), 2.87 - 2.78(m, 2H), 2.59 - 2.52(m, 2H), 1.72(p, J = 6.1 Hz, 2H)。MS(ESI):m/z=451.1[M+1]+。
標記化合物を、実施例36と類似の手法で作製して、N−(1−(3−ヒドロキシプロピル)−7−モルホリノ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(16mg、0.035mmol、15%)を固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.55(s, 1H), 9.39(dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.97(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.70(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.36(dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 4.62(t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.96(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.83(m, 4H), 3.47(q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.93 - 2.87(m, 4H), 2.87 - 2.78(m, 2H), 2.59 - 2.52(m, 2H), 1.72(p, J = 6.1 Hz, 2H)。MS(ESI):m/z=451.1[M+1]+。
実施例49. N−(2,2−ジメチル−6−モルホリノ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標記化合物を、実施例46(工程D)と類似の手法で作製して、N−(2,2−ジメチル−6−モルホリノ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(10.4mg、0.025mmol、収率13%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.74(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.87(s, 1H), 6.59(s, 1H), 6.35(s, 1H), 3.79(t, J=4.6 Hz, 4H), 2.98(s, 2H), 2.77(t, J=4.6 Hz, 4H), 1.41(s, 6H)。MS(ESI):m/z=410.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例46(工程D)と類似の手法で作製して、N−(2,2−ジメチル−6−モルホリノ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(10.4mg、0.025mmol、収率13%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.74(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.87(s, 1H), 6.59(s, 1H), 6.35(s, 1H), 3.79(t, J=4.6 Hz, 4H), 2.98(s, 2H), 2.77(t, J=4.6 Hz, 4H), 1.41(s, 6H)。MS(ESI):m/z=410.2[M+H]+。
実施例50及び51. (R)−N−(2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及び(S)−N−(2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程A. (2−メチル−5−ニトロ−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)メタノール.
ジメチルスルホキシド(2.2mL)中の(6−クロロ−2−メチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)メタノール(中間体B)(100mg、0.44mmol)、1−(オキセタン−3−イル)ピペラジン(94mg、0.66mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.66mmol)の混合物を、45℃で18時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤 1:2 酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、(2−メチル−5−ニトロ−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)メタノール(154mg、定量)を橙色の泡状物として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.81(t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 5.11(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.55(t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.44(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.54 - 3.39(m, 3H), 3.23 - 3.14(m, 1H), 2.98(t, J = 4.8 Hz, 5H), 2.83(dd, J = 16.1, 1.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.35(m, 4H), 1.36(s, 3H)。
ジメチルスルホキシド(2.2mL)中の(6−クロロ−2−メチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)メタノール(中間体B)(100mg、0.44mmol)、1−(オキセタン−3−イル)ピペラジン(94mg、0.66mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.66mmol)の混合物を、45℃で18時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤 1:2 酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、(2−メチル−5−ニトロ−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)メタノール(154mg、定量)を橙色の泡状物として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.81(t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 5.11(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.55(t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.44(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.54 - 3.39(m, 3H), 3.23 - 3.14(m, 1H), 2.98(t, J = 4.8 Hz, 5H), 2.83(dd, J = 16.1, 1.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.35(m, 4H), 1.36(s, 3H)。
工程B. (5−アミノ−2−メチル−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)メタノール.
エタノール(3.3mL)及び水(0.7mL)中の(2−メチル−5−ニトロ−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)メタノール(154mg、0.44mmol)、鉄粉(123mg、2.2mmol)及び塩化アンモニウム(118mg、2.2mmol)の混合物を、50℃で30分間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜20%メタノール)により精製して、(5−アミノ−2−メチル−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)メタノール(171mg、0.53mmol、定量)を油状物として与えた。
エタノール(3.3mL)及び水(0.7mL)中の(2−メチル−5−ニトロ−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)メタノール(154mg、0.44mmol)、鉄粉(123mg、2.2mmol)及び塩化アンモニウム(118mg、2.2mmol)の混合物を、50℃で30分間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜20%メタノール)により精製して、(5−アミノ−2−メチル−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)メタノール(171mg、0.53mmol、定量)を油状物として与えた。
工程C. (R)−N−(2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及び(S)−N−(2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド.
標記化合物を、実施例46、工程Dと類似の手法で作製した。生成物をキラル分取SFCにより分割して、任意に割り当てられた絶対立体化学で(R)−N−(2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及び(S)−N−(2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを黄色の固体として与えた(28.3mg、0.061mmol、11%)(28.8mg、0.062mmol、12%)。
標記化合物を、実施例46、工程Dと類似の手法で作製した。生成物をキラル分取SFCにより分割して、任意に割り当てられた絶対立体化学で(R)−N−(2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及び(S)−N−(2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを黄色の固体として与えた(28.3mg、0.061mmol、11%)(28.8mg、0.062mmol、12%)。
実施例50、ピーク1: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ10.39(s, 1H), 9.36(dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.91(dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 8.30(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 5.04(t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.57(t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.56(m, 1H), 3.48 - 3.39(m, 3H), 3.38 - 3.34(m, 1H), 3.30 - 3.26(m, 1H), 3.25 - 3.16(m, 1H), 2.89 - 2.77(m, 5H), 1.34(s, 3H)。MS(ESI):m/z=465.2[M+1]+。
実施例51、ピーク2: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ10.39(s, 1H), 9.36(dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.91(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 8.30(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 5.04(t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.57(t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.56(t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.44(h, J = 5.7 Hz, 2H), 3.40 - 3.34(m, 1H), 3.30 - 3.25(m, 2H), 3.19(dd, J = 15.6, 1.2 Hz, 1H), 2.88 - 2.78(m, 5H), 1.34(s, 3H)。MS(ESI):m/z=465.2[M+1]+。
実施例52及び53. (R)−N−(6−(4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及び(S)−N−(6−(4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標記化合物を、実施例50及び51と類似の手法で作製した。生成物をキラル分取SFCにより分割して、任意に割り当てられた絶対立体化学で(R)−N−(6−(4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及び(S)−N−(6−(4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(4.3mg、0.009mmol)(4.9mg、0.010mmol)を黄色の固体として与えた。
標記化合物を、実施例50及び51と類似の手法で作製した。生成物をキラル分取SFCにより分割して、任意に割り当てられた絶対立体化学で(R)−N−(6−(4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及び(S)−N−(6−(4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(4.3mg、0.009mmol)(4.9mg、0.010mmol)を黄色の固体として与えた。
実施例52、ピーク2: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.37(s, 1H), 9.35(dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.87(dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 8.26(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 5.02(t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.34(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.36(m, 5H), 3.29(m, 1H), 3.18(dd, J = 15.6, 1.2 Hz, 1H), 2.94(d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.86 - 2.76(dd, J = 15.6, 1.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.51(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.67 - 1.50(m, 3H), 1.41(q, J = 5.6 Hz, 1H), 1.34(s, 3H)。MS(ESI):m/z=482.3[M+1]+。
実施例53、ピーク1: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.37(s, 1H), 9.35(dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.87(dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 8.26(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 5.02(t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.34(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.36(m, 5H), 3.29(m, 1H), 3.18(dd, J = 15.6, 1.2 Hz, 1H), 2.94(d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.86 - 2.76(dd, J = 15.6, 1.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.51(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.67 - 1.50(m, 3H), 1.41(q, J = 5.6 Hz, 1H), 1.34(s, 3H)。MS(ESI):m/z=482.3[M+1]+。
実施例58及び59. (S)−N−(3−(2−シアノエチル)−3−メチル−7−モルホリノクロマン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及び(R)−N−(3−(2−シアノエチル)−3−メチル−7−モルホリノクロマン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程A. ジエチル 2−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−メチルマロナート
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の60%水素化ナトリウム(1.4g、34.5mmol)の懸濁液に、ジエチル メチルマロナート(5.0g、28.7mmol)を0℃で滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次にN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の2,4−ジフルオロ臭化ベンジル(6.5g、31.6mmol)を滴下した。混合物を0℃〜28℃に2.5時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中3〜7%酢酸エチル)により精製して、ジエチル 2−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−2−メチル−プロパンジオアート(8.4g、97%)を無色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.14 - 7.09(m, 1H), 6.80 - 6.74(m, 2H), 4.23 - 4.17(m, 4H), 3.25(s, 2H), 1.34(s, 3H), 1.26(t, J = 7.2 Hz 6H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の60%水素化ナトリウム(1.4g、34.5mmol)の懸濁液に、ジエチル メチルマロナート(5.0g、28.7mmol)を0℃で滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次にN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の2,4−ジフルオロ臭化ベンジル(6.5g、31.6mmol)を滴下した。混合物を0℃〜28℃に2.5時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中3〜7%酢酸エチル)により精製して、ジエチル 2−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−2−メチル−プロパンジオアート(8.4g、97%)を無色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.14 - 7.09(m, 1H), 6.80 - 6.74(m, 2H), 4.23 - 4.17(m, 4H), 3.25(s, 2H), 1.34(s, 3H), 1.26(t, J = 7.2 Hz 6H)。
工程B. 2−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−メチルプロパン−1,3−ジオール
テトラヒドロフラン(70mL)中のジエチル 2−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−2−メチル−プロパンジオアート(6.4g、21.2mmol)の撹拌した溶液に、水素化アルミニウムリチウム(2.0g、53.0mmol)を−10℃で数回に分けて加えた。混合物を−10℃〜25℃で3.5時間撹拌した。反応物を水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中20〜60%酢酸エチル)により精製して、2−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−2−メチル−プロパン−1,3−ジオール(4.5g、97%)を無色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.31 - 7.25(m, 1H), 6.87 - 6.80(m, 2H), 3.61 - 3.54(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.56(s, 2H), 0.77(s, 3H)。
テトラヒドロフラン(70mL)中のジエチル 2−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−2−メチル−プロパンジオアート(6.4g、21.2mmol)の撹拌した溶液に、水素化アルミニウムリチウム(2.0g、53.0mmol)を−10℃で数回に分けて加えた。混合物を−10℃〜25℃で3.5時間撹拌した。反応物を水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中20〜60%酢酸エチル)により精製して、2−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−2−メチル−プロパン−1,3−ジオール(4.5g、97%)を無色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.31 - 7.25(m, 1H), 6.87 - 6.80(m, 2H), 3.61 - 3.54(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.56(s, 2H), 0.77(s, 3H)。
工程C. (7−フルオロ−3−メチルクロマン−3−イル)メタノール
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)及びトルエン(80mL)中の2−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−2−メチル−プロパン−1,3−ジオール(4.7g、21.6mmol)の撹拌した溶液に、鉱油中60%水素化ナトリウム(1.9g、47.6mmol)を0℃で加えた。反応物を窒素下、100℃で2時間加熱した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(25mL)でクエンチし、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜15%酢酸エチル)により精製して、(7−フルオロ−3−メチル−クロマン−3−イル)メタノール(3.9g、92%)を淡黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.98 - 6.94(m, 1H), 6.61 - 6.53(m, 2H), 4.06 - 4.03(m, 1H), 3.80 - 3.77(m, 1H), 3.55(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.46(d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.64(d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.48(d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.65(s, 1H), 1.05(s, 3H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)及びトルエン(80mL)中の2−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−2−メチル−プロパン−1,3−ジオール(4.7g、21.6mmol)の撹拌した溶液に、鉱油中60%水素化ナトリウム(1.9g、47.6mmol)を0℃で加えた。反応物を窒素下、100℃で2時間加熱した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(25mL)でクエンチし、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜15%酢酸エチル)により精製して、(7−フルオロ−3−メチル−クロマン−3−イル)メタノール(3.9g、92%)を淡黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.98 - 6.94(m, 1H), 6.61 - 6.53(m, 2H), 4.06 - 4.03(m, 1H), 3.80 - 3.77(m, 1H), 3.55(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.46(d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.64(d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.48(d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.65(s, 1H), 1.05(s, 3H)。
工程D. 7−フルオロ−3−メチルクロマン−3−カルボアルデヒド
無水ジクロロメタン(80mL)中のオキサリルジクロリド(3.8mL、44.9mmol)の撹拌した溶液に、ジメチルスルホキシド(3.9g、49.3mmol)を−70℃で滴下した。混合物を窒素下、−70℃で45分間撹拌した。無水ジクロロメタン(10mL)中の(7−フルオロ−3−メチル−クロマン−3−イル)メタノール(4.4g、22.4mmol)の溶液を滴下し、窒素雰囲気下、−70℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン(11.3g、112mmol)を滴下し、窒素下、−70℃で更に1.5時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)でクエンチし、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:石油エーテル中0〜6%酢酸エチル)により精製して、7−フルオロ−3−メチル−クロマン−3−カルボアルデヒド(4.3g、99%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.62(s, 1H), 7.06 - 7.02(m, 1H), 6.65 - 6.60(m, 1H), 6.56 - 6.53(m, 1H), 4.36 - 4.33(m, 1H), 3.90(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.12(d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.62(d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.17(s, 3H)。
無水ジクロロメタン(80mL)中のオキサリルジクロリド(3.8mL、44.9mmol)の撹拌した溶液に、ジメチルスルホキシド(3.9g、49.3mmol)を−70℃で滴下した。混合物を窒素下、−70℃で45分間撹拌した。無水ジクロロメタン(10mL)中の(7−フルオロ−3−メチル−クロマン−3−イル)メタノール(4.4g、22.4mmol)の溶液を滴下し、窒素雰囲気下、−70℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン(11.3g、112mmol)を滴下し、窒素下、−70℃で更に1.5時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)でクエンチし、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:石油エーテル中0〜6%酢酸エチル)により精製して、7−フルオロ−3−メチル−クロマン−3−カルボアルデヒド(4.3g、99%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.62(s, 1H), 7.06 - 7.02(m, 1H), 6.65 - 6.60(m, 1H), 6.56 - 6.53(m, 1H), 4.36 - 4.33(m, 1H), 3.90(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.12(d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.62(d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.17(s, 3H)。
工程E. (E)−3−(7−フルオロ−3−メチル−クロマン−3−イル)プロパ−2−エンニトリル
トルエン(100mL)中の(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル(17.3g、57.3mmol)と7−フルオロ−3−メチル−クロマン−3−カルボアルデヒド(4.5g、22.9mmol)との混合物を、窒素下、100℃で15時間撹拌し、濃縮した。残留物に水(60mL)を加え、混合物をジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:石油エーテル中0〜16%酢酸エチル)により精製して、(E)−3−(7−フルオロ−3−メチル−クロマン−3−イル)プロパ−2−エンニトリル(4.7g、95%)を無色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.06(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79(d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.59(m, 1H), 6.54 - 6.51(m, 1H), 5.62(d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.05(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.87(d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.84(d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.70(d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.16(s, 3H)。
トルエン(100mL)中の(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル(17.3g、57.3mmol)と7−フルオロ−3−メチル−クロマン−3−カルボアルデヒド(4.5g、22.9mmol)との混合物を、窒素下、100℃で15時間撹拌し、濃縮した。残留物に水(60mL)を加え、混合物をジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:石油エーテル中0〜16%酢酸エチル)により精製して、(E)−3−(7−フルオロ−3−メチル−クロマン−3−イル)プロパ−2−エンニトリル(4.7g、95%)を無色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.06(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79(d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.59(m, 1H), 6.54 - 6.51(m, 1H), 5.62(d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.05(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.87(d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.84(d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.70(d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.16(s, 3H)。
工程F. 3−(7−フルオロ−3−メチルクロマン−3−イル)プロパンニトリル
酢酸エチル(50mL)中の(E)−3−(7−フルオロ−3−メチル−クロマン−3−イル)プロパ−2−エンニトリル(4.7g、21.8mmol)の撹拌した溶液に、10%パラジウム担持炭素(2.3g、2.2mmol)を加えた。混合物をH2(15psi)下、25℃で1.2時間撹拌し、セライトパッドで濾過し、濃縮して、粗3−(7−フルオロ−3−メチル−クロマン−3−イル)プロパンニトリル(4.0g、84%)を無色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.04 - 7.00(m, 1H), 6.61 - 6.56(m, 1H), 6.52 - 6.49(m, 1H), 3.85(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.77(d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.49(m, 4H), 1.72 - 1.67(m, 2H), 1.01(s, 3H)。
酢酸エチル(50mL)中の(E)−3−(7−フルオロ−3−メチル−クロマン−3−イル)プロパ−2−エンニトリル(4.7g、21.8mmol)の撹拌した溶液に、10%パラジウム担持炭素(2.3g、2.2mmol)を加えた。混合物をH2(15psi)下、25℃で1.2時間撹拌し、セライトパッドで濾過し、濃縮して、粗3−(7−フルオロ−3−メチル−クロマン−3−イル)プロパンニトリル(4.0g、84%)を無色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.04 - 7.00(m, 1H), 6.61 - 6.56(m, 1H), 6.52 - 6.49(m, 1H), 3.85(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.77(d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.49(m, 4H), 1.72 - 1.67(m, 2H), 1.01(s, 3H)。
工程G. 3−(7−フルオロ−3−メチル−6−ニトロ−クロマン−3−イル)プロパンニトリル
酢酸(5mL)と無水酢酸(10mL)との混合物中の3−(7−フルオロ−3−メチル−クロマン−3−イル)プロパンニトリル(1.0g、4.56mmol)の撹拌した溶液に、ジニトロオキシ銅(2.57g、13.7mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃〜28℃で25分間撹拌した。水を加え(100ml)、混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:石油エーテル中15〜30%酢酸エチル)により精製して、3−(7−フルオロ−3−メチル−6−ニトロ−クロマン−3−イル)プロパンニトリル(1.67g、6.32mmol)を淡黄色の油状物として与え、これは純粋ではなかった。物質を更に精製することなく進めた。
酢酸(5mL)と無水酢酸(10mL)との混合物中の3−(7−フルオロ−3−メチル−クロマン−3−イル)プロパンニトリル(1.0g、4.56mmol)の撹拌した溶液に、ジニトロオキシ銅(2.57g、13.7mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃〜28℃で25分間撹拌した。水を加え(100ml)、混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:石油エーテル中15〜30%酢酸エチル)により精製して、3−(7−フルオロ−3−メチル−6−ニトロ−クロマン−3−イル)プロパンニトリル(1.67g、6.32mmol)を淡黄色の油状物として与え、これは純粋ではなかった。物質を更に精製することなく進めた。
工程H. N−[(3S)−3−(シアノエチル)−3−メチル−7−モルホリノ−クロマン−6−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及びN−[(3R)−3−(シアノエチル)−3−メチル−7−モルホリノ−クロマン−6−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
実施例46、工程B〜Dについて記載した手順に従って、N−[3−(シアノエチル)−3−メチル−7−モルホリノ−クロマン−6−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(300mg、0.7mmol)を得、キラル分取SFCにより分割して、N−[(3S)−3−(シアノエチル)−3−メチル−7−モルホリノ−クロマン−6−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(113mg、37%; 保持時間=2.041分)及びN−[(3R)−3−(シアノエチル)−3−メチル−7−モルホリノ−クロマン−6−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(116mg、38%; RT=2.472分)を淡黄色の固体として与えた。絶対立体化学は任意に割り当てられた。
実施例46、工程B〜Dについて記載した手順に従って、N−[3−(シアノエチル)−3−メチル−7−モルホリノ−クロマン−6−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(300mg、0.7mmol)を得、キラル分取SFCにより分割して、N−[(3S)−3−(シアノエチル)−3−メチル−7−モルホリノ−クロマン−6−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(113mg、37%; 保持時間=2.041分)及びN−[(3R)−3−(シアノエチル)−3−メチル−7−モルホリノ−クロマン−6−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(116mg、38%; RT=2.472分)を淡黄色の固体として与えた。絶対立体化学は任意に割り当てられた。
実施例58、ピーク1: 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.44(s, 1H), 8.84(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.79 - 8.77(m, 2H), 8.33(s, 1H), 7.08(dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 3.96(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.84(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.76(d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.94(t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.67 - 2.57(m, 2H), 2.42 - 2.38(m, 2H), 1.85 - 1.71(m, 2H), 1.06(s, 3H)。LCMS(ESI):m/z=447.2[M+H]+。
実施例59、ピーク2: 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.44(s, 1H), 8.84(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.79 - 8.77(m, 2H), 8.33(s, 1H), 7.08(dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 3.96(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.84(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.75(d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.93(t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.67 - 2.57(m, 2H), 2.42 - 2.38(m, 2H), 1.85 - 1.71(m, 2H), 1.06(s, 3H)。LCMS(ESI):m/z=447.2[M+H]+。
実施例60. (R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程A. メチル 5−ヒドロキシ−2−メチルベンゾアート
メタノール(500mL)中の5−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸(50.0g、329mmol)の溶液に、硫酸(3.29g、32.9mmol)を加えた。混合物を窒素下、70℃で16時間撹拌し、濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗メチル 5−ヒドロキシ−2−メチル−ベンゾアート(52.0g、95%)を白色の固体として与えた。
メタノール(500mL)中の5−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸(50.0g、329mmol)の溶液に、硫酸(3.29g、32.9mmol)を加えた。混合物を窒素下、70℃で16時間撹拌し、濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗メチル 5−ヒドロキシ−2−メチル−ベンゾアート(52.0g、95%)を白色の固体として与えた。
工程B. メチル 5−アセトキシ−2−メチル−4−ニトロベンゾアート
酢酸(10mL)及び無水酢酸(20mL)中のメチル 5−ヒドロキシ−2−メチルベンゾアート(1.0g、6.0mmol)の撹拌した溶液に、ジニトロオキシ銅(1.7g、9.0mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、氷水に注ぎ、そして酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてにカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)より精製して、メチル 5−アセトキシ−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート(400mg、26%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.96(s, 1H), 7.79(s, 1H), 3.94(s, 3H), 2.67(s, 3H), 2.38(s, 3H)。
酢酸(10mL)及び無水酢酸(20mL)中のメチル 5−ヒドロキシ−2−メチルベンゾアート(1.0g、6.0mmol)の撹拌した溶液に、ジニトロオキシ銅(1.7g、9.0mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、氷水に注ぎ、そして酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてにカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:石油エーテル中0〜20%酢酸エチル)より精製して、メチル 5−アセトキシ−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート(400mg、26%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.96(s, 1H), 7.79(s, 1H), 3.94(s, 3H), 2.67(s, 3H), 2.38(s, 3H)。
工程C. メチル 5−アセトキシ−2−(ブロモメチル)−4−ニトロベンゾアート
四塩化炭素(10mL)中のメチル 5−アセトキシ−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート(279mg、1.1mmol)の撹拌した溶液に、1−ブロモ−2,5−ピロリジンジオン(235mg、1.3mmol)及び過酸化ベンゾイル(26.7mg、0.1mmol)を加えた。混合物を窒素下、95℃で16時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:溶出勾配:石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、メチル 5−アセトキシ−2−(ブロモメチル)−4−ニトロ−ベンゾアート(270mg、74%)を淡黄色の油状物として与えた。
四塩化炭素(10mL)中のメチル 5−アセトキシ−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート(279mg、1.1mmol)の撹拌した溶液に、1−ブロモ−2,5−ピロリジンジオン(235mg、1.3mmol)及び過酸化ベンゾイル(26.7mg、0.1mmol)を加えた。混合物を窒素下、95℃で16時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:溶出勾配:石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、メチル 5−アセトキシ−2−(ブロモメチル)−4−ニトロ−ベンゾアート(270mg、74%)を淡黄色の油状物として与えた。
工程D. (R)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−ヒドロキシ−5−ニトロイソインドリン−1−オン
メタノール(10mL)中のメチル 5−アセトキシ−2−(ブロモメチル)−4−ニトロ−ベンゾアート(270mg、0.8mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(165mg、1.6mmol)及び(3R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチル−ブタン−2−オール(WO2014/074675、197mg、1.6mmol)を加えた。混合物を窒素下、75℃で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:ジクロロメタン中0〜3%メタノール)により精製して、(R)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−ヒドロキシ−5−ニトロイソインドリン−1−オン(180mg、74%)を橙色の固体として与えた。
メタノール(10mL)中のメチル 5−アセトキシ−2−(ブロモメチル)−4−ニトロ−ベンゾアート(270mg、0.8mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(165mg、1.6mmol)及び(3R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチル−ブタン−2−オール(WO2014/074675、197mg、1.6mmol)を加えた。混合物を窒素下、75℃で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:ジクロロメタン中0〜3%メタノール)により精製して、(R)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−ヒドロキシ−5−ニトロイソインドリン−1−オン(180mg、74%)を橙色の固体として与えた。
工程E. (R)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−5−ニトロイソインドリン−1−オン
トルエン(25mL)中の(R)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−ヒドロキシ−5−ニトロイソインドリン−1−オン(130mg、0.4mmol)、(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール(122mg、1.1mmol)及びトリフェニルホスフィン(343mg、1.3mmol)の溶液に、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート(264mg、1.3mmol)を窒素下、0℃で加えた。混合物を0℃で20分間撹拌し、110℃に加熱し、そして16時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、(R)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−5−ニトロイソインドリン−1−オン(100mg、59%)を淡黄色の油状物として与えた。LCMS(ESI):m/z=393.1[M+H]+。
トルエン(25mL)中の(R)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−ヒドロキシ−5−ニトロイソインドリン−1−オン(130mg、0.4mmol)、(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール(122mg、1.1mmol)及びトリフェニルホスフィン(343mg、1.3mmol)の溶液に、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート(264mg、1.3mmol)を窒素下、0℃で加えた。混合物を0℃で20分間撹拌し、110℃に加熱し、そして16時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、(R)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−5−ニトロイソインドリン−1−オン(100mg、59%)を淡黄色の油状物として与えた。LCMS(ESI):m/z=393.1[M+H]+。
工程F. (R)−5−アミノ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)イソインドリン−1−オン
エタノール(5mL)及び水(1mL)中の(R)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−5−ニトロイソインドリン−1−オン(100mg、0.3mmol)の撹拌した溶液に、鉄(71.2mg、1.3mmol)及び塩化アンモニウム(68.2mg、1.3mmol)を加えた。混合物を窒素下、80℃で2時間撹拌し、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、再び濾過し、濃縮して、粗(R)−5−アミノ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)イソインドリン−1−オン(90mg、97%)を淡黄色の油状物として与えた。LCMS(ESI):m/z=363.1[M+H]+。
エタノール(5mL)及び水(1mL)中の(R)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−5−ニトロイソインドリン−1−オン(100mg、0.3mmol)の撹拌した溶液に、鉄(71.2mg、1.3mmol)及び塩化アンモニウム(68.2mg、1.3mmol)を加えた。混合物を窒素下、80℃で2時間撹拌し、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、再び濾過し、濃縮して、粗(R)−5−アミノ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)イソインドリン−1−オン(90mg、97%)を淡黄色の油状物として与えた。LCMS(ESI):m/z=363.1[M+H]+。
工程G. (R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ピリジン(5mL)中の(R)−5−アミノ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)イソインドリン−1−オン(90mg、0.3mmol)とピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(67.6mg、0.4mmol)との混合物を、16℃で16時間撹拌し、濃縮した。残留物を、最初にカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:ジクロロメタン中0〜5%メタノール)により、次に分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン中7%メタノール)により精製して、(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(79.0mg、61%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.66(s, 1H), 9.40 - 9.35(m, 1H), 8.72(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.20 - 8.15(m, 1H), 7.89(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.36(dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 4.94(s, 1H), 4.56 - 4.38(m, 3H), 4.01 - 3.89(m, 4H; including a(s, 3H)at 3.89), 3.75 - 3.65(m, 1H), 1.19, 1.18(s, 3H each)。LCMS(ESI):m/z=508.2[M+H]+。
ピリジン(5mL)中の(R)−5−アミノ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)イソインドリン−1−オン(90mg、0.3mmol)とピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(67.6mg、0.4mmol)との混合物を、16℃で16時間撹拌し、濃縮した。残留物を、最初にカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:ジクロロメタン中0〜5%メタノール)により、次に分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン中7%メタノール)により精製して、(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(79.0mg、61%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.66(s, 1H), 9.40 - 9.35(m, 1H), 8.72(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.20 - 8.15(m, 1H), 7.89(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.36(dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 4.94(s, 1H), 4.56 - 4.38(m, 3H), 4.01 - 3.89(m, 4H; including a(s, 3H)at 3.89), 3.75 - 3.65(m, 1H), 1.19, 1.18(s, 3H each)。LCMS(ESI):m/z=508.2[M+H]+。
工程A. 1−ブロモ−5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロベンゼン
テトラヒドロフラン(50mL)中のシクロプロパノール(1.3mL、26mmol)及び1−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−4−ニトロベンゼン(3.0g、13mmol)の溶液に、ナトリウム tert−ブトキシド(1.5g、15mmol)を加えた。混合物を60℃で16時間撹拌した後、それを濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5%酢酸エチル)により精製して、1−ブロモ−5−(シクロプロポキシ)−2−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(3.2g、12mmol、収率92%)を黄色の固体として与えた。
テトラヒドロフラン(50mL)中のシクロプロパノール(1.3mL、26mmol)及び1−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−4−ニトロベンゼン(3.0g、13mmol)の溶液に、ナトリウム tert−ブトキシド(1.5g、15mmol)を加えた。混合物を60℃で16時間撹拌した後、それを濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5%酢酸エチル)により精製して、1−ブロモ−5−(シクロプロポキシ)−2−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(3.2g、12mmol、収率92%)を黄色の固体として与えた。
工程B. エチル 5−シクロプロポキシ−2−メチル−4−ニトロベンゾアート
エタノール(20mL)中の1−ブロモ−5−(シクロプロポキシ)−2−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(1.0g、3.68mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(10mL、72.1mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(258mg、0.370mmol)を加えた。混合物をCO(50psi)下、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:石油エーテル中0〜5%酢酸エチル)により精製して、エチル 5−(シクロプロポキシ)−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート(400mg、1.51mmol、収率41%)を黄色の固体として与えた。
エタノール(20mL)中の1−ブロモ−5−(シクロプロポキシ)−2−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(1.0g、3.68mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(10mL、72.1mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(258mg、0.370mmol)を加えた。混合物をCO(50psi)下、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:石油エーテル中0〜5%酢酸エチル)により精製して、エチル 5−(シクロプロポキシ)−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート(400mg、1.51mmol、収率41%)を黄色の固体として与えた。
工程C. エチル 2−(ブロモメチル)−5−シクロプロポキシ−4−ニトロベンゾアート
四塩化炭素(15mL)中のエチル 5−(シクロプロポキシ)−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート(300mg、1.13mmol)、1−ブロモ−2,5−ピロリジンジオン(242mg、1.36mmol)及び過酸化ベンゾイル(27.4mg、0.110mmol)の混合物を、窒素下、95℃で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:石油エーテル中2〜5%酢酸エチル)により精製して、エチル 2−(ブロモメチル)−5−(シクロプロポキシ)−4−ニトロ−ベンゾアート(230mg、0.67mmol、収率59.1%)を淡黄色の固体として与えた。
四塩化炭素(15mL)中のエチル 5−(シクロプロポキシ)−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート(300mg、1.13mmol)、1−ブロモ−2,5−ピロリジンジオン(242mg、1.36mmol)及び過酸化ベンゾイル(27.4mg、0.110mmol)の混合物を、窒素下、95℃で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:石油エーテル中2〜5%酢酸エチル)により精製して、エチル 2−(ブロモメチル)−5−(シクロプロポキシ)−4−ニトロ−ベンゾアート(230mg、0.67mmol、収率59.1%)を淡黄色の固体として与えた。
工程D. (R)−6−シクロプロポキシ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−ニトロイソインドリン−1−オン
標記化合物を、実施例60(工程D)と類似の手法で作製して、(R)−6−シクロプロポキシ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−ニトロイソインドリン−1−オン(120mg、0.355mmol、収率42.1%)を淡黄色の油状物として与えた。
標記化合物を、実施例60(工程D)と類似の手法で作製して、(R)−6−シクロプロポキシ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−ニトロイソインドリン−1−オン(120mg、0.355mmol、収率42.1%)を淡黄色の油状物として与えた。
工程E. (R)−5−アミノ−6−シクロプロポキシ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)イソインドリン−1−オン
標記化合物を、実施例60(工程F)と類似の手法で作製して、(R)−5−アミノ−6−シクロプロポキシ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)イソインドリン−1−オンを与えた。
標記化合物を、実施例60(工程F)と類似の手法で作製して、(R)−5−アミノ−6−シクロプロポキシ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)イソインドリン−1−オンを与えた。
工程F. (R)−N−(6−シクロプロポキシ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標記化合物を、実施例60(工程G)と類似の手法で作製して、(R)−N−(6−シクロプロポキシ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを与えた。
標記化合物を、実施例60(工程G)と類似の手法で作製して、(R)−N−(6−シクロプロポキシ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを与えた。
工程A. 6−クロロ−2−イソプロピル−5−ニトロイソインドリン−1−オン
標記化合物を、中間体H(工程A)と類似の手法で作製して、6−クロロ−2−イソプロピル−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(1.16g、74%)を黄色の固体として与えた。
標記化合物を、中間体H(工程A)と類似の手法で作製して、6−クロロ−2−イソプロピル−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(1.16g、74%)を黄色の固体として与えた。
工程B. 6−シクロプロピル−2−イソプロピル−5−ニトロイソインドリン−1−オン
トルエン(15mL)及び水(5mL)中の6−クロロ−2−イソプロピル−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(500mg、1.96mmol)、シクロプロピルボロン酸(506mg、5.89mmol)、トリフェニルホスフィン(30.9mg、0.12mmol)、三塩基性リン酸カリウム(potassium phosphate tribasic)(1.25g、5.89mmol)、及び酢酸パラジウム(II)(4.41mg、0.02mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、窒素下で120℃で30分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、分取TLC(ジクロロメタン中10%メタノールで溶離する)により精製して、6−シクロプロピル−2−イソプロピル−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(280mg、55%)を黄色の油状物として与えた。
トルエン(15mL)及び水(5mL)中の6−クロロ−2−イソプロピル−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(500mg、1.96mmol)、シクロプロピルボロン酸(506mg、5.89mmol)、トリフェニルホスフィン(30.9mg、0.12mmol)、三塩基性リン酸カリウム(potassium phosphate tribasic)(1.25g、5.89mmol)、及び酢酸パラジウム(II)(4.41mg、0.02mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、窒素下で120℃で30分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、分取TLC(ジクロロメタン中10%メタノールで溶離する)により精製して、6−シクロプロピル−2−イソプロピル−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(280mg、55%)を黄色の油状物として与えた。
工程C. 5−アミノ−6−シクロプロピル−2−イソプロピルイソインドリン−1−オン
標記化合物を、実施例60(工程F)と類似の手法で作製して、5−アミノ−6−シクロプロピル−2−イソプロピル−イソインドリン−1−オン(80mg、90%)を黄色の固体として与えた。
標記化合物を、実施例60(工程F)と類似の手法で作製して、5−アミノ−6−シクロプロピル−2−イソプロピル−イソインドリン−1−オン(80mg、90%)を黄色の固体として与えた。
工程D. N−(6−シクロプロピル−2−イソプロピル−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標記化合物を、実施例60(工程G)と類似の手法で作製して、N−(6−シクロプロピル−2−イソプロピル−1−オキソ−イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(50mg、35%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.48(s, 1H), 8.88 - 8.86(m, 1H), 8.83(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.71 - 8.69(m, 1H), 7.68(s, 1H), 7.09(dd, J=6.8, 4.4 Hz, 1H), 4.71 - 4.64(m, 1H), 4.35(s, 2H), 2.09 - 2.02(m, 1H), 1.30(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.20 - 1.17(m, 2H), 0.84 - 0.82(m, 2H)。LCMS(ESI):m/z=376.4[M+H]+。
標記化合物を、実施例60(工程G)と類似の手法で作製して、N−(6−シクロプロピル−2−イソプロピル−1−オキソ−イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(50mg、35%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.48(s, 1H), 8.88 - 8.86(m, 1H), 8.83(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.71 - 8.69(m, 1H), 7.68(s, 1H), 7.09(dd, J=6.8, 4.4 Hz, 1H), 4.71 - 4.64(m, 1H), 4.35(s, 2H), 2.09 - 2.02(m, 1H), 1.30(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.20 - 1.17(m, 2H), 0.84 - 0.82(m, 2H)。LCMS(ESI):m/z=376.4[M+H]+。
工程A. メチル 4−アミノ−5−クロロ−2−メチルベンゾアート
標記化合物を、実施例60(工程F)と類似の手法で作製して、メチル 4−アミノ−5−クロロ−2−メチルベンゾアート(1.8g、98%)を黄色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=200[M+H]+。
標記化合物を、実施例60(工程F)と類似の手法で作製して、メチル 4−アミノ−5−クロロ−2−メチルベンゾアート(1.8g、98%)を黄色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=200[M+H]+。
工程B. メチル 5−クロロ−2−メチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)ベンゾアート
標記化合物を、実施例60(工程G)と類似の手法で作製して、メチル 5−クロロ−2−メチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)ベンゾアート(1.7g、98%)を褐色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=345[M+H]+。
標記化合物を、実施例60(工程G)と類似の手法で作製して、メチル 5−クロロ−2−メチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)ベンゾアート(1.7g、98%)を褐色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=345[M+H]+。
工程C. メチル 5−シアノ−2−メチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)ベンゾアート
1,4−ジオキサン(6mL)及び水(6mL)中のメチル 5−クロロ−2−メチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)ベンゾアート(500mg、1.45mmol)、酢酸カリウム(427mg、4.35mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(62mg、0.15mmol)の溶液に、[2−(2−アミノフェニル)フェニル]−メチルスルホニルオキシ−パラジウム; ジ−tert−ブチル−[2−[2,4−ジイソプロピル−6−(1−メチルエチル)フェニル]フェニル]ホスファン(115mg、0.15mmol)及びヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム三水和物(potassium hexacyanoferrate(II)trihydrate)(306mg、0.73mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波条件下で窒素下、130℃で2時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、メチル 5−シアノ−2−メチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)ベンゾアート(400mg、82%)を黄色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=336[M+H]+。
1,4−ジオキサン(6mL)及び水(6mL)中のメチル 5−クロロ−2−メチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)ベンゾアート(500mg、1.45mmol)、酢酸カリウム(427mg、4.35mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(62mg、0.15mmol)の溶液に、[2−(2−アミノフェニル)フェニル]−メチルスルホニルオキシ−パラジウム; ジ−tert−ブチル−[2−[2,4−ジイソプロピル−6−(1−メチルエチル)フェニル]フェニル]ホスファン(115mg、0.15mmol)及びヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム三水和物(potassium hexacyanoferrate(II)trihydrate)(306mg、0.73mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波条件下で窒素下、130℃で2時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、メチル 5−シアノ−2−メチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)ベンゾアート(400mg、82%)を黄色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=336[M+H]+。
工程D. メチル 2−(ブロモメチル)−5−シアノ−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)ベンゾアート
標記化合物を、実施例60(工程C)と類似の手法で作製して、メチル 2−(ブロモメチル)−5−シアノ−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)ベンゾアート(400mg、15%)を黄色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=415[M+H]+。
標記化合物を、実施例60(工程C)と類似の手法で作製して、メチル 2−(ブロモメチル)−5−シアノ−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)ベンゾアート(400mg、15%)を黄色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=415[M+H]+。
工程E. (R)−N−(6−シアノ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標記化合物を、中間体H、工程Aと類似の手法で作製して、(R)−N−(6−シアノ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(7mg、43%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.83(s, 1H), 9.43(d, J=6.8 Hz, 1H), 8.89 - 8.85(m, 1H), 8.79(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.38(dd, J=6.8, 4.8 Hz, 1H), 4.96(s, 1H), 4.77 - 4.61(m, 2H), 4.53 - 4.39(m, 1H), 4.02 - 3.88(m, 1H), 3.76 - 3.69(m, 1H), 1.18(s, 3H), 1.17(s, 3H)。LCMS(ESI):m/z=445.0[M+Na]+。
標記化合物を、中間体H、工程Aと類似の手法で作製して、(R)−N−(6−シアノ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(7mg、43%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.83(s, 1H), 9.43(d, J=6.8 Hz, 1H), 8.89 - 8.85(m, 1H), 8.79(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.38(dd, J=6.8, 4.8 Hz, 1H), 4.96(s, 1H), 4.77 - 4.61(m, 2H), 4.53 - 4.39(m, 1H), 4.02 - 3.88(m, 1H), 3.76 - 3.69(m, 1H), 1.18(s, 3H), 1.17(s, 3H)。LCMS(ESI):m/z=445.0[M+Na]+。
実施例99. (R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程A. エチル 5−フルオロ−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート
エタノール(100mL)中の1−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−4−ニトロベンゼン(5.0g、21.4mmol)及びトリエチルアミン(50mL、361mmol)の溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.5g、2.14mmol)を加えた。反応物を一酸化炭素(50psi)下、70℃で16時間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出剤 10%酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、エチル 5−フルオロ−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート(2.0g、収率41%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.92(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82(d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.42(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63(s, 3H), 1.42(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
エタノール(100mL)中の1−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−4−ニトロベンゼン(5.0g、21.4mmol)及びトリエチルアミン(50mL、361mmol)の溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.5g、2.14mmol)を加えた。反応物を一酸化炭素(50psi)下、70℃で16時間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出剤 10%酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、エチル 5−フルオロ−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート(2.0g、収率41%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.92(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82(d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.42(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63(s, 3H), 1.42(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程B. エチル 2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−4−ニトロ−ベンゾアート
四塩化炭素(5mL)中のエチル 5−フルオロ−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート(200mg、0.88mmol)の溶液に、過酸化ベンゾイル(43mg、0.18mmol)及びN−ブロモスクシンイミド(313mg、1.76mmol)を加えた。混合物を窒素下、100℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、粗反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出剤 20%酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、エチル 2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−4−ニトロ−ベンゾアート(110mg、収率41%)を黄色の油状物として与えた。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.18(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.90(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.92(s, 2H), 4.50(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
四塩化炭素(5mL)中のエチル 5−フルオロ−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート(200mg、0.88mmol)の溶液に、過酸化ベンゾイル(43mg、0.18mmol)及びN−ブロモスクシンイミド(313mg、1.76mmol)を加えた。混合物を窒素下、100℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、粗反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出剤 20%酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、エチル 2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−4−ニトロ−ベンゾアート(110mg、収率41%)を黄色の油状物として与えた。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.18(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.90(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.92(s, 2H), 4.50(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程C. (R)−6−フルオロ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−ニトロイソインドリン−1−オン
メタノール(8mL)中のトリエチルアミン(0.43mL、3.14mmol)の溶液に、エチル 2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−4−ニトロ−ベンゾアート(480mg、1.57mmol)及び(3R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチル−ブタン−2−オール(WO2014/074675、209mg、1.72mmol)を加えた。混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中50%酢酸エチル)により精製して、6−フルオロ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(300mg、1.0mmol、収率63.7%)を黄色の固体として与えた。
メタノール(8mL)中のトリエチルアミン(0.43mL、3.14mmol)の溶液に、エチル 2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−4−ニトロ−ベンゾアート(480mg、1.57mmol)及び(3R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチル−ブタン−2−オール(WO2014/074675、209mg、1.72mmol)を加えた。混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中50%酢酸エチル)により精製して、6−フルオロ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(300mg、1.0mmol、収率63.7%)を黄色の固体として与えた。
工程D. 2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン
標記化合物を、中間体H(工程B)と類似の手法で作製して、2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(80mg、0.18mmol、収率89%)を黄色の固体として与えた。
標記化合物を、中間体H(工程B)と類似の手法で作製して、2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(80mg、0.18mmol、収率89%)を黄色の固体として与えた。
工程E. 5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)イソインドリン−1−オン
標記化合物を、実施例60(工程F)と類似の手法で作製して、5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)イソインドリン−1−オン(60mg,0.14mol、収率80%)を白色の固体として与えた。
標記化合物を、実施例60(工程F)と類似の手法で作製して、5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)イソインドリン−1−オン(60mg,0.14mol、収率80%)を白色の固体として与えた。
工程F. (R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標記化合物を、実施例60(工程G)と類似の手法で作製して、N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(55mg、0.097mmol、収率74%)を白色の固体として与えた。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.91(s, 1H), 9.42 - 9.40(m, 1H), 8.96(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.46 - 7.43(m, 1H), 4.91(s, 1H), 4.59 - 4.37(m, 3H), 4.01 - 3.87(m, 1H), 3.75 - 3.65(m, 5H), 3.33 - 3.30(m, 4H), 3.05 - 3.02(m, 2H), 2.82 - 2.76(m, 2H), 2.33(m, 1H), 1.92 - 1.83(m, 4H), 1.19 - 1.18(m, 6H)。
標記化合物を、実施例60(工程G)と類似の手法で作製して、N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(55mg、0.097mmol、収率74%)を白色の固体として与えた。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.91(s, 1H), 9.42 - 9.40(m, 1H), 8.96(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.46 - 7.43(m, 1H), 4.91(s, 1H), 4.59 - 4.37(m, 3H), 4.01 - 3.87(m, 1H), 3.75 - 3.65(m, 5H), 3.33 - 3.30(m, 4H), 3.05 - 3.02(m, 2H), 2.82 - 2.76(m, 2H), 2.33(m, 1H), 1.92 - 1.83(m, 4H), 1.19 - 1.18(m, 6H)。
実施例131. (R)−5−アセトアミド−N−(6−(ジメチルアミノ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程A. (R)−5−クロロ−N−(6−(ジメチルアミノ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標記化合物を、中間体Hと類似の手法で調製した。5−クロロ−N−[6−(ジメチルアミノ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(160mg、77%)を黄色の固体として得た。
標記化合物を、中間体Hと類似の手法で調製した。5−クロロ−N−[6−(ジメチルアミノ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(160mg、77%)を黄色の固体として得た。
工程B. (R)−5−アミノ−N−(6−(ジメチルアミノ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
密閉管に、テトラヒドロフラン(5mL)中の5−クロロ−N−[6−(ジメチルアミノ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(60.0mg、0.1mmol)及び水酸化アンモニウム(5.0mL、138mmol)を入れた。混合物を50℃で10時間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中6%メタノール)により精製して、5−アミノ−N−[6−(ジメチルアミノ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(38.0mg、66%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=456.0[M+H]+。
密閉管に、テトラヒドロフラン(5mL)中の5−クロロ−N−[6−(ジメチルアミノ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(60.0mg、0.1mmol)及び水酸化アンモニウム(5.0mL、138mmol)を入れた。混合物を50℃で10時間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中6%メタノール)により精製して、5−アミノ−N−[6−(ジメチルアミノ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(38.0mg、66%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=456.0[M+H]+。
工程C. (R)−5−アセトアミド−N−(6−(ジメチルアミノ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
無水酢酸(5mL)中の5−アミノ−N−[6−(ジメチルアミノ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(43.0mg、0.1mmol)の溶液を、窒素下、100℃で5.5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中5%メタノール)により精製して、5−アセトアミド−N−[6−(ジメチルアミノ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(29.2mg、59%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.61(s, 1H), 8.73(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.71(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.12(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 4.62 - 4.43(m, 3H), 4.25 - 4.12(m, 1H), 3.74 - 3.64(m, 1H), 2.82(s, 6H), 2.53(s, 1H), 2.37(s, 3H), 1.34 - 1.32(m, 6H)。LCMS(ESI):m/z=498.2[M+H]+。
無水酢酸(5mL)中の5−アミノ−N−[6−(ジメチルアミノ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(43.0mg、0.1mmol)の溶液を、窒素下、100℃で5.5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中5%メタノール)により精製して、5−アセトアミド−N−[6−(ジメチルアミノ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(29.2mg、59%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.61(s, 1H), 8.73(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.71(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.12(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 4.62 - 4.43(m, 3H), 4.25 - 4.12(m, 1H), 3.74 - 3.64(m, 1H), 2.82(s, 6H), 2.53(s, 1H), 2.37(s, 3H), 1.34 - 1.32(m, 6H)。LCMS(ESI):m/z=498.2[M+H]+。
実施例132. (R)−N5−シクロプロピル−N3−(6−(ジメチルアミノ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3,5−ジカルボキサミド
工程A. (R)−メチル 3−((6−(ジメチルアミノ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)カルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート
メタノール(10mL)中の5−クロロ−N−[6−(ジメチルアミノ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.2mmol)の溶液に、トリエチルアミン(63.9mg、0.6mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(15.4mg、0.02mmol)を加えた。混合物を、CO(40psi)下、80℃で16時間撹拌し、濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中5%メタノール)により精製して、メチル 3−[[6−(ジメチルアミノ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート(66.0mg、63%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=499.2[M+H]+。
メタノール(10mL)中の5−クロロ−N−[6−(ジメチルアミノ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.2mmol)の溶液に、トリエチルアミン(63.9mg、0.6mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(15.4mg、0.02mmol)を加えた。混合物を、CO(40psi)下、80℃で16時間撹拌し、濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中5%メタノール)により精製して、メチル 3−[[6−(ジメチルアミノ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート(66.0mg、63%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=499.2[M+H]+。
工程B. (R)−N5−シクロプロピル−N3−(6−(ジメチルアミノ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3,5−ジカルボキサミド
密閉管(8mL)に、メチル 3−[[6−(ジメチルアミノ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート(76.0mg、0.2mmol)、シクロプロピルアミン(26.1mg、0.5mmol)及びメタノール(5mL)を入れた。混合物を100℃で18時間撹拌し、更にシクロプロピルアミン(131mg、2.3mmol)を加えた。100℃で更に7時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中5%メタノール)により精製して、N5−シクロプロピル−N3−[6−(ジメチルアミノ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3,5−ジカルボキサミド(60.4mg、74%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.30(s, 1H), 8.97(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.88(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.97(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 4.65 - 4.46(m, 3H), 4.26 - 4.13(m, 1H), 3.76 - 3.66(m, 1H), 2.92 - 2.86(m, 1H), 2.84(s, 6H), 2.41(s, 1H), 1.35 - 1.33(m, 6H), 1.03 - 0.98(m, 2H), 0.76 - 0.72(m, 2H)。LCMS(ESI):m/z=524.2[M+H]+。
密閉管(8mL)に、メチル 3−[[6−(ジメチルアミノ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボキシラート(76.0mg、0.2mmol)、シクロプロピルアミン(26.1mg、0.5mmol)及びメタノール(5mL)を入れた。混合物を100℃で18時間撹拌し、更にシクロプロピルアミン(131mg、2.3mmol)を加えた。100℃で更に7時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中5%メタノール)により精製して、N5−シクロプロピル−N3−[6−(ジメチルアミノ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3,5−ジカルボキサミド(60.4mg、74%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.30(s, 1H), 8.97(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.88(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.97(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 4.65 - 4.46(m, 3H), 4.26 - 4.13(m, 1H), 3.76 - 3.66(m, 1H), 2.92 - 2.86(m, 1H), 2.84(s, 6H), 2.41(s, 1H), 1.35 - 1.33(m, 6H), 1.03 - 0.98(m, 2H), 0.76 - 0.72(m, 2H)。LCMS(ESI):m/z=524.2[M+H]+。
実施例133. (R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−モルホリノ−1−オキソイソインドリン−5−イル)−6−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程A. (3−(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ボロン酸
50mLの三口フラスコ中で、1,4−ジオキサン(20mL)中のエチル 6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(2.0g、7.41mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.8g、11.1mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(542mg、0.74mmol)及び酢酸カリウム(2.18g、22.2mmol)を窒素下で加え、80℃で24時間撹拌した。反応物を25℃に冷却し、2M塩酸水溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を濃縮した。残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解し、2M NaOH水溶液で抽出した。水層を塩酸で酸性化し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、所望の生成物を黄色の固体として与えた(1.7g、98%)。LCMS(ESI):m/z=236[M+H]+。
50mLの三口フラスコ中で、1,4−ジオキサン(20mL)中のエチル 6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(2.0g、7.41mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.8g、11.1mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(542mg、0.74mmol)及び酢酸カリウム(2.18g、22.2mmol)を窒素下で加え、80℃で24時間撹拌した。反応物を25℃に冷却し、2M塩酸水溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を濃縮した。残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解し、2M NaOH水溶液で抽出した。水層を塩酸で酸性化し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、所望の生成物を黄色の固体として与えた(1.7g、98%)。LCMS(ESI):m/z=236[M+H]+。
工程B. 6−ボロノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸
水(12.8mL)中の(3−エトキシカルボニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ボロン酸(1g、4.26mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(536mg、12.8mmol)を加えた。混合物を65℃で40分間撹拌し、2M塩酸(2.55mL)を加えた。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、所望の生成物を白色の固体として与えた(460mg、収率52%)。LCMS(ESI):m/z=208[M+H]+。
水(12.8mL)中の(3−エトキシカルボニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ボロン酸(1g、4.26mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(536mg、12.8mmol)を加えた。混合物を65℃で40分間撹拌し、2M塩酸(2.55mL)を加えた。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、所望の生成物を白色の固体として与えた(460mg、収率52%)。LCMS(ESI):m/z=208[M+H]+。
工程C. (R)−(3−((2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−モルホリノ−1−オキソイソインドリン−5−イル)カルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ボロン酸
ジメチルスルホキシド(30mL)中の6−ボロノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(429mg、2.07mmol)の溶液に、5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−モルホリノ−イソインドリン−1−オン(500mg、1.48mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド へキサフルオロホスファート(676mg、1.78mmol)及びトリエチルアミン(0.82mL、5.93mmol)を加えた。混合物を60℃で12時間撹拌し、濃縮して、粗生成物を与え、これを次の工程でそのまま用いた。LCMS(ESI):m/z=527[M+H]+。
ジメチルスルホキシド(30mL)中の6−ボロノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(429mg、2.07mmol)の溶液に、5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−モルホリノ−イソインドリン−1−オン(500mg、1.48mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド へキサフルオロホスファート(676mg、1.78mmol)及びトリエチルアミン(0.82mL、5.93mmol)を加えた。混合物を60℃で12時間撹拌し、濃縮して、粗生成物を与え、これを次の工程でそのまま用いた。LCMS(ESI):m/z=527[M+H]+。
工程D. (R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−モルホリノ−1−オキソイソインドリン−5−イル)−6−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ジクロロメタン(15mL)及びメタノール(7.5mL)中の(R)−(3−((2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−モルホリノ−1−オキソイソインドリン−5−イル)カルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ボロン酸(750mg、1.42mmol)の溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(289mg、1.42mmol)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル25〜45/水中0.1% HCl)により精製して、所望の生成物を白色の固体として与えた(230mg、32%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.81(s, 1H), 10.72(s, 1H), 8.83(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.77(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.75(s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.58(s, 1H), 4.93(s, 1H), 4.61 - 4.46(m, 3H), 4.38 - 3.98(m, 1H), 3.91 - 3.87(m, 4H), 3.70 - 3.60(m, 1H), 2.95 - 2.90(m, 4H), 1.19 - 1.18(m, 6H)。LCMS(ESI):m/z=499.2[M+H]+。
ジクロロメタン(15mL)及びメタノール(7.5mL)中の(R)−(3−((2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−モルホリノ−1−オキソイソインドリン−5−イル)カルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ボロン酸(750mg、1.42mmol)の溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(289mg、1.42mmol)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル25〜45/水中0.1% HCl)により精製して、所望の生成物を白色の固体として与えた(230mg、32%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.81(s, 1H), 10.72(s, 1H), 8.83(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.77(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.75(s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.58(s, 1H), 4.93(s, 1H), 4.61 - 4.46(m, 3H), 4.38 - 3.98(m, 1H), 3.91 - 3.87(m, 4H), 3.70 - 3.60(m, 1H), 2.95 - 2.90(m, 4H), 1.19 - 1.18(m, 6H)。LCMS(ESI):m/z=499.2[M+H]+。
実施例134. (R)−N−(6−((1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ジメチルスルホキシド(2mL)中のN−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−(4−ピペリジルオキシ)イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩(64.0mg、0.12mmol)、2,2−ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(51.4mg、0.24mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(46.6mg、0.36mmol)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。混合物を15℃に冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、残留物を与えた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%メタノール)により精製して、(R)−N−(6−((1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(16.2mg、23.1%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.62(s, 1H), 9.40(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.87(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.73(s, 1H), 7.37(s, 2H), 6.27 - 5.97(m, 1H), 4.94(s, 1H), 4.68(s, 1H), 4.55 - 4.49(m, 2H), 4.39 - 4.37(m, 1H), 3.96 - 3.90(m, 1H), 3.71 - 3.68(m, 1H), 2.93 - 2.90(m, 2H), 2.78 - 2.73(m, 2H), 2.71(s, 1H), 2.54(s, 1H), 2.08 - 2.06(m, 2H), 2.84 - 1.82(m, 2H), 1.18(d, J = 4.0 Hz, 6H)。MS(ESI):m/z=561.3[M+1]+。
ジメチルスルホキシド(2mL)中のN−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−(4−ピペリジルオキシ)イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩(64.0mg、0.12mmol)、2,2−ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(51.4mg、0.24mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(46.6mg、0.36mmol)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。混合物を15℃に冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、残留物を与えた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%メタノール)により精製して、(R)−N−(6−((1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(16.2mg、23.1%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.62(s, 1H), 9.40(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.87(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.73(s, 1H), 7.37(s, 2H), 6.27 - 5.97(m, 1H), 4.94(s, 1H), 4.68(s, 1H), 4.55 - 4.49(m, 2H), 4.39 - 4.37(m, 1H), 3.96 - 3.90(m, 1H), 3.71 - 3.68(m, 1H), 2.93 - 2.90(m, 2H), 2.78 - 2.73(m, 2H), 2.71(s, 1H), 2.54(s, 1H), 2.08 - 2.06(m, 2H), 2.84 - 1.82(m, 2H), 1.18(d, J = 4.0 Hz, 6H)。MS(ESI):m/z=561.3[M+1]+。
実施例135. (R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程A. (R)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−ニトロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イソインドリン−1−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−ヒドロキシ−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(280mg、0.94mmol)の撹拌した溶液に、2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(436mg、1.88mmol)及び炭酸カリウム(260mg、1.88mmol)を加えた。混合物を窒素下、50℃で16時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:ジクロロメタン中0〜1%メタノール)により精製して、2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イソインドリン−1−オン(55.0mg、収率15%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=380.9[M+H]+。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−ヒドロキシ−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(280mg、0.94mmol)の撹拌した溶液に、2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(436mg、1.88mmol)及び炭酸カリウム(260mg、1.88mmol)を加えた。混合物を窒素下、50℃で16時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:ジクロロメタン中0〜1%メタノール)により精製して、2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イソインドリン−1−オン(55.0mg、収率15%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=380.9[M+H]+。
工程B. (R)−5−アミノ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イソインドリン−1−オン
エタノール(5mL)及び水(1mL)中の2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イソインドリン−1−オン(55.0mg、0.14mmol)の溶液に、鉄(40.4mg、0.72mmol)及び塩化アンモニウム(38.7mg、0.72mmol)を加えた。混合物を窒素下、80℃で8時間撹拌し、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、再び濾過し、濃縮して、粗5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イソインドリン−1−オン(43.0mg、収率85%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=351.2[M+H]+。
エタノール(5mL)及び水(1mL)中の2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イソインドリン−1−オン(55.0mg、0.14mmol)の溶液に、鉄(40.4mg、0.72mmol)及び塩化アンモニウム(38.7mg、0.72mmol)を加えた。混合物を窒素下、80℃で8時間撹拌し、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、再び濾過し、濃縮して、粗5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イソインドリン−1−オン(43.0mg、収率85%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=351.2[M+H]+。
工程C. (R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ピリジン(3mL)中の5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イソインドリン−1−オン(43mg、0.12mmol)の撹拌した溶液に、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(33mg、0.18mmol)を加えた。混合物を25℃で24時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:ジクロロメタン中0〜2%メタノール)により精製して、N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(50mg、収率80%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.77(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.85(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 8.74(dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.10(dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.46(m, 5H), 4.25 - 4.14(m, 1H), 3.75 - 3.65(m, 1H), 2.32(s, 1H), 1.35(s, 3H), 1.33(s, 3H)。LCMS(ESI):m/z=496.1[M+H]+。
ピリジン(3mL)中の5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イソインドリン−1−オン(43mg、0.12mmol)の撹拌した溶液に、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(33mg、0.18mmol)を加えた。混合物を25℃で24時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:ジクロロメタン中0〜2%メタノール)により精製して、N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(50mg、収率80%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.77(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.85(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 8.74(dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.10(dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.46(m, 5H), 4.25 - 4.14(m, 1H), 3.75 - 3.65(m, 1H), 2.32(s, 1H), 1.35(s, 3H), 1.33(s, 3H)。LCMS(ESI):m/z=496.1[M+H]+。
実施例136. (R)−N−(6−(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
メタノール(10mL)中のN−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−ピペラジン−1−イル−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(中間体H、50.0mg、0.1mmol)、シクロブタノン(36.4mg、0.5mmol)及び塩化亜鉛(28.3mg、0.2mmol)の混合物を、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を16℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(13.1mg、0.2mmol)を加えた。混合物を、60℃に更に3.5時間加熱した後、それを水(2mL)でクエンチし、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:ジクロロメタン中0〜20%メタノール)によりにより精製し、続いてSFC(カラム:AS(250mm*30mm、5um); 条件:0.1% NH3/H2O MeOH; 流速:50mL/分)により更に精製して、N−[6−(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(28.5mg、51%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.83(s, 1H), 9.41 - 9.39(m, 1H), 8.93(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.43 - 7.40(m, 1H), 4.92(s, 1H), 4.58 - 4.37(m, 3H), 4.00 - 3.87(m, 1H), 3.72 - 3.68(m, 1H), 3.00 - 2.80(m, 5H), 2.70 - 2.52(t, 4H), 2.10 - 1.95(m, 2H), 1.84 - 1.81(m, 2H), 1.68 - 1.67(m, 2H), 1.20 - 1.10(m, 6H)。LCMS(ESI):m/z=536.1[M+H]+。
メタノール(10mL)中のN−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−ピペラジン−1−イル−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(中間体H、50.0mg、0.1mmol)、シクロブタノン(36.4mg、0.5mmol)及び塩化亜鉛(28.3mg、0.2mmol)の混合物を、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を16℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(13.1mg、0.2mmol)を加えた。混合物を、60℃に更に3.5時間加熱した後、それを水(2mL)でクエンチし、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:ジクロロメタン中0〜20%メタノール)によりにより精製し、続いてSFC(カラム:AS(250mm*30mm、5um); 条件:0.1% NH3/H2O MeOH; 流速:50mL/分)により更に精製して、N−[6−(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(28.5mg、51%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.83(s, 1H), 9.41 - 9.39(m, 1H), 8.93(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.43 - 7.40(m, 1H), 4.92(s, 1H), 4.58 - 4.37(m, 3H), 4.00 - 3.87(m, 1H), 3.72 - 3.68(m, 1H), 3.00 - 2.80(m, 5H), 2.70 - 2.52(t, 4H), 2.10 - 1.95(m, 2H), 1.84 - 1.81(m, 2H), 1.68 - 1.67(m, 2H), 1.20 - 1.10(m, 6H)。LCMS(ESI):m/z=536.1[M+H]+。
実施例137. N−[6−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ジメチルスルホキシド(1mL)中のN−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−ピペラジン−1−イル−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩(中間体H、50mg、0.10mmol)及び(ヨードメチル)シクロプロパン(35mg、0.19mmol)の撹拌した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.29mmol)を加え、混合物を80℃で6時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン中9%メタノール)により精製して、N−[6−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(26mg、収率50%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 9.15(d, J=5.6 Hz, 1H), 8.91(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.75(s, 1H), 8.71(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.33 - 7.30( m, 1H), 4.67 - 4.46(m, 3H), 4.20 - 4.06(m, 1H), 3.82 - 3.75(m, 1H), 3.08 - 2.93(m, 8H), 2.48 - 2.46(m, 2H), 1.31(s, 6H), 1.02 - 0.96(m, 1H), 0.63 - 0.58(m, 2H), 0.25 - 0.21(m, 2H)。LCMS(ESI):m/z=536.1[M+H]+。
ジメチルスルホキシド(1mL)中のN−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−ピペラジン−1−イル−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩(中間体H、50mg、0.10mmol)及び(ヨードメチル)シクロプロパン(35mg、0.19mmol)の撹拌した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.29mmol)を加え、混合物を80℃で6時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン中9%メタノール)により精製して、N−[6−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(26mg、収率50%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 9.15(d, J=5.6 Hz, 1H), 8.91(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.75(s, 1H), 8.71(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.33 - 7.30( m, 1H), 4.67 - 4.46(m, 3H), 4.20 - 4.06(m, 1H), 3.82 - 3.75(m, 1H), 3.08 - 2.93(m, 8H), 2.48 - 2.46(m, 2H), 1.31(s, 6H), 1.02 - 0.96(m, 1H), 0.63 - 0.58(m, 2H), 0.25 - 0.21(m, 2H)。LCMS(ESI):m/z=536.1[M+H]+。
実施例144. N−[6−[4−(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル]−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ピリジン(3mL)中のN−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−ピペラジン−1−イル−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩(中間体H、70mg、0.14mmol)の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(17mg、0.16mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:ジクロロメタン中0〜3%メタノール)により精製して、N−[6−[4−(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル]−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(66mg、収率88%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 10.95(s, 1H), 8.89 - 8.83(m, 3H), 8.73 - 8.72(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.12(dd, J = 4.0, 7.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.46(m, 3H), 4.25 - 4.00(m, 5H), 3.74 - 3.63(m, 1H), 3.02(s, 4H), 2.39(s, 1H), 1.84 - 1.79(m, 1H), 1.34 - 1.33(m, 6H), 1.09 - 1.06(m, 2H), 0.87 - 0.82(m, 2H)。MS(ESI):m/z=550.1[M+H]+。
ピリジン(3mL)中のN−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−ピペラジン−1−イル−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩(中間体H、70mg、0.14mmol)の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(17mg、0.16mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶出勾配:ジクロロメタン中0〜3%メタノール)により精製して、N−[6−[4−(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル]−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(66mg、収率88%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 10.95(s, 1H), 8.89 - 8.83(m, 3H), 8.73 - 8.72(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.12(dd, J = 4.0, 7.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.46(m, 3H), 4.25 - 4.00(m, 5H), 3.74 - 3.63(m, 1H), 3.02(s, 4H), 2.39(s, 1H), 1.84 - 1.79(m, 1H), 1.34 - 1.33(m, 6H), 1.09 - 1.06(m, 2H), 0.87 - 0.82(m, 2H)。MS(ESI):m/z=550.1[M+H]+。
実施例147. N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(オキセタン−3−イル)−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程A. 5−アミノ−6−ブロモ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]イソインドリン−1−オン
エタノール(5mL)及び水(1mL)中の6−ブロモ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(200mg、0.55mmol)の溶液に、鉄(155mg、2.77mmol)及び塩化アンモニウム(148mg、2.77mmol)を加えた。反応物を80℃で2時間撹拌し、濾過し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、ブライン(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、5−アミノ−6−ブロモ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]イソインドリン−1−オン(170mg、92.7%)を黄色の固体として与えた。
エタノール(5mL)及び水(1mL)中の6−ブロモ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(200mg、0.55mmol)の溶液に、鉄(155mg、2.77mmol)及び塩化アンモニウム(148mg、2.77mmol)を加えた。反応物を80℃で2時間撹拌し、濾過し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、ブライン(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、5−アミノ−6−ブロモ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]イソインドリン−1−オン(170mg、92.7%)を黄色の固体として与えた。
工程B. 5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(オキセタン−3−イル)イソインドリン−1−オン
バイアルに、5−アミノ−6−ブロモ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]イソインドリン−1−オン(150mg、0.45mmol)、[4,4’−ビス(1,1−ジメチルエチル)−2,2’−ビピリジン−N1,N1’]ビス[3,5−ジフルオロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル−N]フェニル−C]イリジウム(III)へキサフルオロホスファート(50.8mg、0.05mmol)、乾燥モレキュラーシーブ(100mg)及び無水炭酸ナトリウム(48.0mg、0.45mmol)を入れ、窒素で5分間パージした。無水1,2−ジメトキシエタン(2mL)中の3−ブロモオキセタン(186mg、1.36mmol)の溶液を加え、続いてトリス(トリメチルシリル)シラン(338mg、1.36mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で5分間パージした。第2のバイアルに、塩化ニッケル(ii)ジグリム錯体(16.7mg、0.09mmol)、4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ジピリジル(24.31mg、0.09mmol)及び1,2−ジメトキシエタン(2mL)を入れ、窒素で5分間パージした。これが、緑色の活性Ni触媒溶液の形成をもたらした。触媒溶液をシリンジにより最初のバイアルに移した。得られた混合物を窒素で2分間更にパージし、窒素及び冷却ファンの下で15℃で撹拌し、そして34Wの青色LEDで16時間照射した。反応物を濾過し、濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチルで溶離する)により精製して、5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(オキセタン−3−イル)イソインドリン−1−オン(30mg、21.5%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=309.1[M+H]+。
バイアルに、5−アミノ−6−ブロモ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]イソインドリン−1−オン(150mg、0.45mmol)、[4,4’−ビス(1,1−ジメチルエチル)−2,2’−ビピリジン−N1,N1’]ビス[3,5−ジフルオロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル−N]フェニル−C]イリジウム(III)へキサフルオロホスファート(50.8mg、0.05mmol)、乾燥モレキュラーシーブ(100mg)及び無水炭酸ナトリウム(48.0mg、0.45mmol)を入れ、窒素で5分間パージした。無水1,2−ジメトキシエタン(2mL)中の3−ブロモオキセタン(186mg、1.36mmol)の溶液を加え、続いてトリス(トリメチルシリル)シラン(338mg、1.36mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で5分間パージした。第2のバイアルに、塩化ニッケル(ii)ジグリム錯体(16.7mg、0.09mmol)、4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ジピリジル(24.31mg、0.09mmol)及び1,2−ジメトキシエタン(2mL)を入れ、窒素で5分間パージした。これが、緑色の活性Ni触媒溶液の形成をもたらした。触媒溶液をシリンジにより最初のバイアルに移した。得られた混合物を窒素で2分間更にパージし、窒素及び冷却ファンの下で15℃で撹拌し、そして34Wの青色LEDで16時間照射した。反応物を濾過し、濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチルで溶離する)により精製して、5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(オキセタン−3−イル)イソインドリン−1−オン(30mg、21.5%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=309.1[M+H]+。
工程C. N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(オキセタン−3−イル)−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ピリジン(3mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(21.2mg、0.12mmol)の溶液に、5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(オキセタン−3−イル)イソインドリン−1−オン(30.0mg、0.10mmol)を加えた。反応混合物を50℃で16時間撹拌し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中3%メタノール)によりにより精製して、N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(オキセタン−3−イル)−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(30.8mg、66%)を黄色の固体として与えた。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.66(s, 1H), 8.92 - 8.83(m, 2H), 8.79(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.15(dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 5.22 - 5.14(m, 2H), 5.02 - 4.94(m, 2H), 4.88 - 4.77(m, 1H), 4.70 - 4.46(m, 3H), 4.31 - 4.14(m, 1H), 3.73 - 3.67(m, 1H), 2.39(s, 1H), 1.35(s, 3H), 1.33(s, 3H)。LCMS(ESI):m/z=454.1[M+H]+。
ピリジン(3mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(21.2mg、0.12mmol)の溶液に、5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(オキセタン−3−イル)イソインドリン−1−オン(30.0mg、0.10mmol)を加えた。反応混合物を50℃で16時間撹拌し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中3%メタノール)によりにより精製して、N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(オキセタン−3−イル)−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(30.8mg、66%)を黄色の固体として与えた。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.66(s, 1H), 8.92 - 8.83(m, 2H), 8.79(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.15(dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 5.22 - 5.14(m, 2H), 5.02 - 4.94(m, 2H), 4.88 - 4.77(m, 1H), 4.70 - 4.46(m, 3H), 4.31 - 4.14(m, 1H), 3.73 - 3.67(m, 1H), 2.39(s, 1H), 1.35(s, 3H), 1.33(s, 3H)。LCMS(ESI):m/z=454.1[M+H]+。
実施例148. (R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程A. メチル 5−ブロモ−2−(ブロモメチル)−4−ニトロベンゾアート
アセトニトリル(20mL)中のメチル 5−ブロモ−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート(1.1g、4.0mmol)の溶液に、1−ブロモ−2,5−ピロリジンジオン(857mg、4.8mmol)及び2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(65.9mg、0.4mmol)を加えた。混合物を窒素下、75℃で16時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜2%酢酸エチル)により精製して、メチル 5−ブロモ−2−(ブロモメチル)−4−ニトロ−ベンゾアート(730mg、52%)を淡黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.33(s, 1H), 7.94(s, 1H), 4.90(s, 2H), 4.01(s, 3H)。
アセトニトリル(20mL)中のメチル 5−ブロモ−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート(1.1g、4.0mmol)の溶液に、1−ブロモ−2,5−ピロリジンジオン(857mg、4.8mmol)及び2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(65.9mg、0.4mmol)を加えた。混合物を窒素下、75℃で16時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜2%酢酸エチル)により精製して、メチル 5−ブロモ−2−(ブロモメチル)−4−ニトロ−ベンゾアート(730mg、52%)を淡黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.33(s, 1H), 7.94(s, 1H), 4.90(s, 2H), 4.01(s, 3H)。
工程B. (R)−6−ブロモ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−ニトロイソインドリン−1−オン
メタノール(20mL)中のメチル 5−ブロモ−2−(ブロモメチル)−4−ニトロ−ベンゾアート(730mg、2.1mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(419mg、4.1mmol)及び(3R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチル−ブタン−2−オール(WO2014/074675、501mg、4.1mmol)を加えた。混合物を窒素下、75℃で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜3%メタノール)により精製して、6−ブロモ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(680mg、91%)を淡黄色の固体として与えた。
メタノール(20mL)中のメチル 5−ブロモ−2−(ブロモメチル)−4−ニトロ−ベンゾアート(730mg、2.1mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(419mg、4.1mmol)及び(3R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチル−ブタン−2−オール(WO2014/074675、501mg、4.1mmol)を加えた。混合物を窒素下、75℃で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜3%メタノール)により精製して、6−ブロモ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(680mg、91%)を淡黄色の固体として与えた。
工程C. (R)−メチル 6−アミノ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−オキソイソインドリン−5−カルボキシラート
メタノール(25mL)中の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(118mg、0.2mmol)、トリエチルアミン(488mg、4.8mmol)及び6−ブロモ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(580mg、1.6mmol)の混合物を、CO(15psi)下、70℃で16時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜2%メタノール)により精製して、メチル 6−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−3−オキソ−イソインドリン−5−カルボキシラート(120mg、24%)を褐色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=311.0[M+H]+。
メタノール(25mL)中の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(118mg、0.2mmol)、トリエチルアミン(488mg、4.8mmol)及び6−ブロモ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(580mg、1.6mmol)の混合物を、CO(15psi)下、70℃で16時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜2%メタノール)により精製して、メチル 6−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−3−オキソ−イソインドリン−5−カルボキシラート(120mg、24%)を褐色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=311.0[M+H]+。
工程D. (R)−5−アミノ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソインドリン−1−オン
無水テトラヒドロフラン(17mL)中のメチル 6−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−3−オキソ−イソインドリン−5−カルボキシラート(90mg、0.3mmol)の撹拌した溶液に、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3M;1.0mL、3.0mmol)を0℃で滴下した。混合物を窒素雰囲気下、18℃で6時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中9%メタノール)により精製して、5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)イソインドリン−1−オン(62mg、69%)を淡黄色の油状物として与えた。LCMS(ESI):m/z=311.1[M+H]+。
無水テトラヒドロフラン(17mL)中のメチル 6−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−3−オキソ−イソインドリン−5−カルボキシラート(90mg、0.3mmol)の撹拌した溶液に、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3M;1.0mL、3.0mmol)を0℃で滴下した。混合物を窒素雰囲気下、18℃で6時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中9%メタノール)により精製して、5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)イソインドリン−1−オン(62mg、69%)を淡黄色の油状物として与えた。LCMS(ESI):m/z=311.1[M+H]+。
工程E. (R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ピリジン(5mL)中の5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)イソインドリン−1−オン(62.0mg、0.2mmol)の撹拌した溶液に、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(54.4mg、0.3mmol)を加えた。混合物を18℃で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜6%メタノール)により精製して、N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(68.3mg、74%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 9.10(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.82(dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.68(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.24(dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.45(m, 3H), 4.19 - 4.06(m, 1H), 3.82 - 3.72(m, 1H), 1.71(s, 6H), 1.30(s, 6H)。LCMS(ESI):m/z=478.1[M+Na]+。
ピリジン(5mL)中の5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)イソインドリン−1−オン(62.0mg、0.2mmol)の撹拌した溶液に、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(54.4mg、0.3mmol)を加えた。混合物を18℃で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜6%メタノール)により精製して、N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(68.3mg、74%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 9.10(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.82(dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.68(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.24(dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.45(m, 3H), 4.19 - 4.06(m, 1H), 3.82 - 3.72(m, 1H), 1.71(s, 6H), 1.30(s, 6H)。LCMS(ESI):m/z=478.1[M+Na]+。
実施例149. N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−[1−(オキセタン−3−イル)−4−ピペリジル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程A. tert−ブチル 4−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−ニトロ−3−オキソ−イソインドリン−5−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシラート
N−boc−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(834mg、2.7mmol)、6−ブロモ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(650mg、1.8mmol)、炭酸ナトリウム(476mg、4.5mmol)及びシクロペンチル(ジフェニル)ホスファン;ジクロロパラジウム;鉄(134mg、0.180mmol)を、1,4−ジオキサン(20mL)及び水(2mL)中で合わせた。反応混合物を窒素下、80℃で3時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機物をブライン(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル 4−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−ニトロ−3−オキソ−イソインドリン−5−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシラート(700mg、1.51mmol、収率83.9%)を黄色の固体として与えた。LCMS:m/z=486.1[M+H]+。
N−boc−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(834mg、2.7mmol)、6−ブロモ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(650mg、1.8mmol)、炭酸ナトリウム(476mg、4.5mmol)及びシクロペンチル(ジフェニル)ホスファン;ジクロロパラジウム;鉄(134mg、0.180mmol)を、1,4−ジオキサン(20mL)及び水(2mL)中で合わせた。反応混合物を窒素下、80℃で3時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機物をブライン(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル 4−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−ニトロ−3−オキソ−イソインドリン−5−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシラート(700mg、1.51mmol、収率83.9%)を黄色の固体として与えた。LCMS:m/z=486.1[M+H]+。
工程B. 2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン
ジクロロメタン(15mL)中のtert−ブチル 4−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−ニトロ−3−オキソ−イソインドリン−5−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシラート(700mg、1.51mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.34mL、4.53mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、水(30mL)で希釈し、そして酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム(30mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン(540mg、1.48mmol、収率98.4%)を褐色の固体として与えた。
ジクロロメタン(15mL)中のtert−ブチル 4−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−ニトロ−3−オキソ−イソインドリン−5−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシラート(700mg、1.51mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.34mL、4.53mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、水(30mL)で希釈し、そして酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム(30mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン(540mg、1.48mmol、収率98.4%)を褐色の固体として与えた。
工程C. 2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−6−[1−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル]イソインドリン−1−オン
メタノール(4mL)中の2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン(200mg、0.55mmol)、酢酸(0.09mL、1.65mmol)、及び3−オキセタノン(79mg、1.1mmol)の混合物を、窒素下、60℃で2時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(69.2mg、1.1mmol)を20℃で加え、反応混合物を16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−6−[1−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル]イソインドリン−1−オン(200mg、0.48mmol、収率86.6%)を褐色の固体として与えた。MS:m/z=420[M+H]+。
メタノール(4mL)中の2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン(200mg、0.55mmol)、酢酸(0.09mL、1.65mmol)、及び3−オキセタノン(79mg、1.1mmol)の混合物を、窒素下、60℃で2時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(69.2mg、1.1mmol)を20℃で加え、反応混合物を16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−6−[1−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル]イソインドリン−1−オン(200mg、0.48mmol、収率86.6%)を褐色の固体として与えた。MS:m/z=420[M+H]+。
工程D. 5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−[1−(オキセタン−3−イル)−4−ピペリジル]イソインドリン−1−オン
エタノール(10mL)中の2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−6−[1−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル]イソインドリン−1−オン(100mg、0.24mmol)の溶液に、パラジウム担持炭素(36mg、0.02mmol)を加えた。得られた混合物を水素(15psi)下、60℃で16時間撹拌した後、それを濾過し、そして濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中10%メタノール)により精製して、5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−[1−(オキセタン−3−イル)−4−ピペリジル]イソインドリン−1−オン(60mg、0.15mmol、収率64.3%)を白色の油状物として与えた。LCMS:m/z=392.1[M+H]+。
エタノール(10mL)中の2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−5−ニトロ−6−[1−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル]イソインドリン−1−オン(100mg、0.24mmol)の溶液に、パラジウム担持炭素(36mg、0.02mmol)を加えた。得られた混合物を水素(15psi)下、60℃で16時間撹拌した後、それを濾過し、そして濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中10%メタノール)により精製して、5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−[1−(オキセタン−3−イル)−4−ピペリジル]イソインドリン−1−オン(60mg、0.15mmol、収率64.3%)を白色の油状物として与えた。LCMS:m/z=392.1[M+H]+。
工程E. N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−[1−(オキセタン−3−イル)−4−ピペリジル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標記化合物を、実施例60(工程G)と類似の手法で作製して、N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−[1−(オキセタン−3−イル)−4−ピペリジル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(40mg、0.07mmol、収率48.6%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.02(s, 1H), 8.91(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.82(s, 1H), 8.73(d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.15(d d, J = 4.2, 6.8 Hz, 1H), 4.70(d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.67 - 4.45(m, 3H), 4.29 - 4.14(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.59 - 3.51(m, 1H), 3.11 - 3.02(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.45(s, 1H), 2.09 - 1.93(m, 6H), 1.34(d, J = 7.6 Hz, 6H)。LCMS(ESI):m/z=537.1[M+H]+。
標記化合物を、実施例60(工程G)と類似の手法で作製して、N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−[1−(オキセタン−3−イル)−4−ピペリジル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(40mg、0.07mmol、収率48.6%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.02(s, 1H), 8.91(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.82(s, 1H), 8.73(d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.15(d d, J = 4.2, 6.8 Hz, 1H), 4.70(d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.67 - 4.45(m, 3H), 4.29 - 4.14(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.59 - 3.51(m, 1H), 3.11 - 3.02(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.45(s, 1H), 2.09 - 1.93(m, 6H), 1.34(d, J = 7.6 Hz, 6H)。LCMS(ESI):m/z=537.1[M+H]+。
実施例150. N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−[1−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程A. 5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−[1−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル]イソインドリン−1−オン
標記化合物を、実施例60(工程F)と類似の手法で作製して、5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−[1−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル]イソインドリン−1−オン(60mg、0.15mmol、収率64.6%)を白色の固体として与えた。
標記化合物を、実施例60(工程F)と類似の手法で作製して、5−アミノ−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−[1−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル]イソインドリン−1−オン(60mg、0.15mmol、収率64.6%)を白色の固体として与えた。
工程B. N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−[1−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標記化合物を、実施例60(工程G)と類似の手法で作製して、N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−[1−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(30mg、0.06mmol、収率48.6%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.23(s, 1H), 9.40(dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 9.02 - 8.97(m, 1H), 8.73(s, 1H), 8.71(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.37(dd, J = 4.2, 6.8 Hz, 1H), 5.86(m, 1H), 5.75(s, 1H), 4.93(s, 1H), 4.66 - 4.35(m, 7H), 4.02 - 3.86(m, 1H), 3.76 - 3.62(m, 2H), 3.06(m, 2H), 2.68 - 2.58(m, 2H), 2.32(s, 1H), 1.18(m, 6H)。LCMS:m/z=535.1[M+H]+。
標記化合物を、実施例60(工程G)と類似の手法で作製して、N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−[1−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(30mg、0.06mmol、収率48.6%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.23(s, 1H), 9.40(dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 9.02 - 8.97(m, 1H), 8.73(s, 1H), 8.71(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.37(dd, J = 4.2, 6.8 Hz, 1H), 5.86(m, 1H), 5.75(s, 1H), 4.93(s, 1H), 4.66 - 4.35(m, 7H), 4.02 - 3.86(m, 1H), 3.76 - 3.62(m, 2H), 3.06(m, 2H), 2.68 - 2.58(m, 2H), 2.32(s, 1H), 1.18(m, 6H)。LCMS:m/z=535.1[M+H]+。
工程A. 7−ブロモ−6−(ジメチルアミノ)−2−イソプロピル−5−ニトロイソインドリン−1−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の6−(ジメチルアミノ)−2−イソプロピル−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(500mg、1.9mmol)と1−ブロモ−2,5−ピロリジンジオン(372mg、2.09mmol)との混合物を、20℃で12時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中12%酢酸エチル)により精製して、7−ブロモ−6−(ジメチルアミノ)−2−イソプロピル−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(300mg、46.2%)を黄色の固体として与えた。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の6−(ジメチルアミノ)−2−イソプロピル−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(500mg、1.9mmol)と1−ブロモ−2,5−ピロリジンジオン(372mg、2.09mmol)との混合物を、20℃で12時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中12%酢酸エチル)により精製して、7−ブロモ−6−(ジメチルアミノ)−2−イソプロピル−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(300mg、46.2%)を黄色の固体として与えた。
工程B. 6−(ジメチルアミノ)−7−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピル−5−ニトロイソインドリン−1−オン
1,4−ジオキサン(2mL)及び水(0.2mL)中のカリウム アセトキシメチル(トリフルオロ)ボロン(53mg、0.29mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(11mg、0.01mmol)、炭酸ナトリウム(31mg、0.29mmol)、7−ブロモ−6−(ジメチルアミノ)−2−イソプロピル−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(50mg、0.15mmol)、及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(14mg、0.03mmol)の混合物を、マイクロ波中、窒素下で120℃にて50分間撹拌した。同じ反応物の3つのバッチを合わせ、濾過した。濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル(petroleum)中50%酢酸エチル)により精製して、6−(ジメチルアミノ)−7−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピル−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(22mg、17%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.58(s, 1H), 5.95 - 5.92(m, 1H), 5.03(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.69 - 4.62(m, 1H), 4.39(s, 2H), 2.82(s, 3H), 2.80(s, 3H), 1.32(d, J = 6.8 Hz, 6H)。
1,4−ジオキサン(2mL)及び水(0.2mL)中のカリウム アセトキシメチル(トリフルオロ)ボロン(53mg、0.29mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(11mg、0.01mmol)、炭酸ナトリウム(31mg、0.29mmol)、7−ブロモ−6−(ジメチルアミノ)−2−イソプロピル−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(50mg、0.15mmol)、及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(14mg、0.03mmol)の混合物を、マイクロ波中、窒素下で120℃にて50分間撹拌した。同じ反応物の3つのバッチを合わせ、濾過した。濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル(petroleum)中50%酢酸エチル)により精製して、6−(ジメチルアミノ)−7−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピル−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(22mg、17%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.58(s, 1H), 5.95 - 5.92(m, 1H), 5.03(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.69 - 4.62(m, 1H), 4.39(s, 2H), 2.82(s, 3H), 2.80(s, 3H), 1.32(d, J = 6.8 Hz, 6H)。
工程C. 5−アミノ−6−(ジメチルアミノ)−7−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピルイソインドリン−1−オン
エタノール(3mL)及び水(0.6mL)中の6−(ジメチルアミノ)−7−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピル−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(30.0mg、0.09mmol)、塩化アンモニウム(27.3mg、0.51mmol)、及び鉄(28.5mg、0.51mmol)の混合物を、80℃で1時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、5−アミノ−6−(ジメチルアミノ)−7−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピル−イソインドリン−1−オン(26mg、96%)を白色の固体として与えた。
エタノール(3mL)及び水(0.6mL)中の6−(ジメチルアミノ)−7−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピル−5−ニトロ−イソインドリン−1−オン(30.0mg、0.09mmol)、塩化アンモニウム(27.3mg、0.51mmol)、及び鉄(28.5mg、0.51mmol)の混合物を、80℃で1時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、5−アミノ−6−(ジメチルアミノ)−7−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピル−イソインドリン−1−オン(26mg、96%)を白色の固体として与えた。
工程D. N−(6−(ジメチルアミノ)−7−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピル−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ピリジン(1mL)中の5−アミノ−6−(ジメチルアミノ)−7−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピル−イソインドリン−1−オン(25.5mg、0.10mmol)とピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(35.2mg、0.19mmol)との混合物を、30℃で12時間撹拌した。混合物をメタノール(1mL)でクエンチし、濾過した。濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中10%メタノール)により精製して、N−[6−(ジメチルアミノ)−7−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピル−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(19mg、48%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 11.63(s, 1H), 8.86 - 8.75(m, 4H), 7.09(dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 6.35(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.99(d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.67 - 4.60(m, 1H), 4.37(s, 2H), 2.99(s, 6H), 1.31(d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS(ESI):m/z=409.1[M+H]+。
ピリジン(1mL)中の5−アミノ−6−(ジメチルアミノ)−7−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピル−イソインドリン−1−オン(25.5mg、0.10mmol)とピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(35.2mg、0.19mmol)との混合物を、30℃で12時間撹拌した。混合物をメタノール(1mL)でクエンチし、濾過した。濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中10%メタノール)により精製して、N−[6−(ジメチルアミノ)−7−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピル−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(19mg、48%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 11.63(s, 1H), 8.86 - 8.75(m, 4H), 7.09(dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 6.35(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.99(d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.67 - 4.60(m, 1H), 4.37(s, 2H), 2.99(s, 6H), 1.31(d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS(ESI):m/z=409.1[M+H]+。
工程A. エチル 2−メチル−5−モルホリノ−4−ニトロ−ベンゾアート
エチル 5−フルオロ−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート(1.4g、6.16mmol)とモルホリン(2.15g、24.7mmol)との混合物を、110℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出勾配:10〜50%酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、エチル 2−メチル−5−モルホリノ−4−ニトロ−ベンゾアート(1.6g、収率88%)を赤色の油状物として与えた。
エチル 5−フルオロ−2−メチル−4−ニトロ−ベンゾアート(1.4g、6.16mmol)とモルホリン(2.15g、24.7mmol)との混合物を、110℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出勾配:10〜50%酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、エチル 2−メチル−5−モルホリノ−4−ニトロ−ベンゾアート(1.6g、収率88%)を赤色の油状物として与えた。
工程B. エチル 5−モルホリノ−4−ニトロ−2−(2−オキソエチル)ベンゾアート
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のエチル 2−メチル−5−モルホリノ−4−ニトロ−ベンゾアート(0.5g、1.70mmol)の溶液に、Bredereck試薬(0.3g、1.70mmol)を加えた。混合物を140℃で3時間撹拌し、室温まで冷やし、濃縮乾固して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出勾配:10〜50%酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、エチル 5−モルホリノ−4−ニトロ−2−(2−オキソエチル)ベンゾアート(0.2g、収率36%)を赤色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.80(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.61(s, 1H), 4.37(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.08(s, 2H), 3.85(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.10(t, J = 4.4 Hz, 4H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のエチル 2−メチル−5−モルホリノ−4−ニトロ−ベンゾアート(0.5g、1.70mmol)の溶液に、Bredereck試薬(0.3g、1.70mmol)を加えた。混合物を140℃で3時間撹拌し、室温まで冷やし、濃縮乾固して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出勾配:10〜50%酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、エチル 5−モルホリノ−4−ニトロ−2−(2−オキソエチル)ベンゾアート(0.2g、収率36%)を赤色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.80(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.61(s, 1H), 4.37(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.08(s, 2H), 3.85(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.10(t, J = 4.4 Hz, 4H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程C. 2−メチル−7−モルホリノ−6−ニトロ−イソキノリン−1−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のメチルアミン(135mg、4.34mmol)の溶液に、エチル 5−モルホリノ−4−ニトロ−2−(2−オキソエチル)ベンゾアート(200mg、0.62mmol)を加え、反応物をマイクロ波条件下、140℃で30分間照射した。反応混合物を濃縮乾固し、分取薄層クロマトグラフィー(溶出剤 50%酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、2−メチル−7−モルホリノ−6−ニトロ−イソキノリン−1−オン(60mg、収率33%)を赤色の油状物として与えた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.15(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.09(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.47(d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.86(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.63(s, 3H), 3.12(t, J = 4.4 Hz, 4H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のメチルアミン(135mg、4.34mmol)の溶液に、エチル 5−モルホリノ−4−ニトロ−2−(2−オキソエチル)ベンゾアート(200mg、0.62mmol)を加え、反応物をマイクロ波条件下、140℃で30分間照射した。反応混合物を濃縮乾固し、分取薄層クロマトグラフィー(溶出剤 50%酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、2−メチル−7−モルホリノ−6−ニトロ−イソキノリン−1−オン(60mg、収率33%)を赤色の油状物として与えた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.15(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.09(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.47(d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.86(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.63(s, 3H), 3.12(t, J = 4.4 Hz, 4H)。
工程D. N−(2−メチル−7−モルホリノ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
実施例60(工程F及びG)について記載したのと類似の手順に従って、N−(2−メチル−7−モルホリノ−1−オキソ−6−イソキノリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(150mg、64%)を白色の固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.91(s, 1H), 8.90 - 8.80(m, 4H), 8.24(s, 1H), 7.12(dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 7.03(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.53(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.98(m, 4H), 3.60(s, 3H), 3.13 - 3.02(m, 4H)。LCMS(ESI):m/z=405.2[M+H]+。
実施例60(工程F及びG)について記載したのと類似の手順に従って、N−(2−メチル−7−モルホリノ−1−オキソ−6−イソキノリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(150mg、64%)を白色の固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.91(s, 1H), 8.90 - 8.80(m, 4H), 8.24(s, 1H), 7.12(dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 7.03(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.53(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.98(m, 4H), 3.60(s, 3H), 3.13 - 3.02(m, 4H)。LCMS(ESI):m/z=405.2[M+H]+。
工程A. 3−モルホリノ−4−ニトロ−フェノール
ジメチルスルホキシド(80mL)中の3−フルオロ−4−ニトロフェノール(13.5g、85.87mmol)及びモルホリン(15.0mL、172mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(29.9mL、172mmol)を加え、90℃で2時間撹拌した。混合物を2M塩酸でpH=7に調整し、水(200mL)で希釈し、そして酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜30%酢酸エチル)により精製して、3−モルホリノ−4−ニトロ−フェノール(16.5g、86%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=225.0[M+H]+。
ジメチルスルホキシド(80mL)中の3−フルオロ−4−ニトロフェノール(13.5g、85.87mmol)及びモルホリン(15.0mL、172mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(29.9mL、172mmol)を加え、90℃で2時間撹拌した。混合物を2M塩酸でpH=7に調整し、水(200mL)で希釈し、そして酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜30%酢酸エチル)により精製して、3−モルホリノ−4−ニトロ−フェノール(16.5g、86%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=225.0[M+H]+。
工程B. 2−ブロモ−5−モルホリノ−4−ニトロ−フェノール
3−モルホリノ−4−ニトロ−フェノール(5.0g、22.30mmol)をクロロホルム(80mL)に溶解した。クロロホルム(80mL)中の臭素(0.69mL、13.38mmol)の溶液を、1時間かけて30℃でゆっくりと加えた。反応混合物を16時間撹拌し、濾過した。濾液を蒸発し、残留物を酢酸エチルと1M炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出勾配:石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、2−ブロモ−5−モルホリノ−4−ニトロ−フェノール(2.5g、37%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.19(s, 1H), 6.72(s, 1H), 5.99(s, 1H), 3.88 - 3.86(m, 4H), 3.07 - 3.05(m, 4H)。
3−モルホリノ−4−ニトロ−フェノール(5.0g、22.30mmol)をクロロホルム(80mL)に溶解した。クロロホルム(80mL)中の臭素(0.69mL、13.38mmol)の溶液を、1時間かけて30℃でゆっくりと加えた。反応混合物を16時間撹拌し、濾過した。濾液を蒸発し、残留物を酢酸エチルと1M炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出勾配:石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、2−ブロモ−5−モルホリノ−4−ニトロ−フェノール(2.5g、37%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.19(s, 1H), 6.72(s, 1H), 5.99(s, 1H), 3.88 - 3.86(m, 4H), 3.07 - 3.05(m, 4H)。
工程C. 4−[4−ブロモ−5−(2−ブロモエトキシ)−2−ニトロ−フェニル]モルホリン
トルエン(30mL)中の2−ブロモ−5−モルホリノ−4−ニトロ−フェノール(1.8g、5.94mmol)、トリフェニルホスフィン(4.7g、17.82mmol)、2−ブロモエタノール(1.9g、14.85mmol)の溶液に、DIAD(3.6g、17.82mmol)を0℃で加えた。混合物を窒素下、60℃で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、4−[4−ブロモ−5−(2−ブロモエトキシ)−2−ニトロ−フェニル]モルホリン(1.6g、66%)を黄色の油状物として与えた。LCMS(ESI):m/z=408.9[M+H]+。
トルエン(30mL)中の2−ブロモ−5−モルホリノ−4−ニトロ−フェノール(1.8g、5.94mmol)、トリフェニルホスフィン(4.7g、17.82mmol)、2−ブロモエタノール(1.9g、14.85mmol)の溶液に、DIAD(3.6g、17.82mmol)を0℃で加えた。混合物を窒素下、60℃で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、4−[4−ブロモ−5−(2−ブロモエトキシ)−2−ニトロ−フェニル]モルホリン(1.6g、66%)を黄色の油状物として与えた。LCMS(ESI):m/z=408.9[M+H]+。
工程D. S−[2−(2−ブロモ−5−モルホリノ−4−ニトロ−フェノキシ)エチル]エタンチオアート
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の4−[4−ブロモ−5−(2−ブロモエトキシ)−2−ニトロ−フェニル]モルホリン(1.6g、3.90mmol)の溶液に、チオ酢酸カリウム(534.7mg、4.68mmol)を加えた。反応混合物を35℃で2時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、そして酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜40%酢酸エチル)により精製して、S−[2−(2−ブロモ−5−モルホリノ−4−ニトロ−フェノキシ)エチル]エタンチオアート(1.2g、76%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.23(s, 1H), 6.67(s, 1H), 4.22(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 - 3.87(m, 4H), 3.31(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.13 - 3.11(m, 4H), 2.41(s, 3H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の4−[4−ブロモ−5−(2−ブロモエトキシ)−2−ニトロ−フェニル]モルホリン(1.6g、3.90mmol)の溶液に、チオ酢酸カリウム(534.7mg、4.68mmol)を加えた。反応混合物を35℃で2時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、そして酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜40%酢酸エチル)により精製して、S−[2−(2−ブロモ−5−モルホリノ−4−ニトロ−フェノキシ)エチル]エタンチオアート(1.2g、76%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.23(s, 1H), 6.67(s, 1H), 4.22(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 - 3.87(m, 4H), 3.31(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.13 - 3.11(m, 4H), 2.41(s, 3H)。
工程E. 4−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサチイン−7−イル)モルホリン
トルエン(10mL)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(135.6mg、0.15mmol)、S−[2−(2−ブロモ−5−モルホリノ−4−ニトロ−フェノキシ)エチル]エタンチオアート(600.0mg、1.48mmol)、水酸化カリウム(415mg、7.40mmol)(水に溶解した)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(164.2mg、0.30mmol)の混合物を、窒素下、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、4−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサチイン−7−イル)モルホリン(200mg、48%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=282.8[M+H]+。
トルエン(10mL)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(135.6mg、0.15mmol)、S−[2−(2−ブロモ−5−モルホリノ−4−ニトロ−フェノキシ)エチル]エタンチオアート(600.0mg、1.48mmol)、水酸化カリウム(415mg、7.40mmol)(水に溶解した)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(164.2mg、0.30mmol)の混合物を、窒素下、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、4−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサチイン−7−イル)モルホリン(200mg、48%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=282.8[M+H]+。
工程F. 7−モルホリノ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサチイン−6−アミン
エタノール(5mL)及び水(1mL)中の4−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサチイン−7−イル)モルホリン(200mg、0.71mmol)の撹拌した溶液に、鉄(198mg、3.54mmol)及び塩化アンモニウム(190mg、3.54mmol)を加えた。混合物を窒素下、80℃で2時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、7−モルホリノ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサチイン−6−アミン(135mg、76%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=252.9[M+H]+。
エタノール(5mL)及び水(1mL)中の4−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサチイン−7−イル)モルホリン(200mg、0.71mmol)の撹拌した溶液に、鉄(198mg、3.54mmol)及び塩化アンモニウム(190mg、3.54mmol)を加えた。混合物を窒素下、80℃で2時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、7−モルホリノ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサチイン−6−アミン(135mg、76%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=252.9[M+H]+。
工程G. N−(7−モルホリノ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサチイン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ピリジン(3mL)中の7−モルホリノ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサチイン−6−アミン(135mg、0.54mmol)の溶液に、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(107mg、0.59mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中10%メタノール)により精製して、N−(7−モルホリノ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサチイン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(50.0mg、23%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.44(s, 1H), 9.39 - 9.37(m, 1H), 8.96 - 8.95(m, 1H), 8.69(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.35(dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 4.34(d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.85 - 3.82(m, 4H), 3.18(d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.81(t, J = 4.4 Hz, 4H)。LCMS(ESI):m/z=398.1[M+H]+。
ピリジン(3mL)中の7−モルホリノ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサチイン−6−アミン(135mg、0.54mmol)の溶液に、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(107mg、0.59mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中10%メタノール)により精製して、N−(7−モルホリノ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサチイン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(50.0mg、23%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.44(s, 1H), 9.39 - 9.37(m, 1H), 8.96 - 8.95(m, 1H), 8.69(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.35(dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 4.34(d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.85 - 3.82(m, 4H), 3.18(d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.81(t, J = 4.4 Hz, 4H)。LCMS(ESI):m/z=398.1[M+H]+。
実施例154及び155.
(S)−N−(2,2−ジメチル−6−モルホリノ−1−オキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及び
(R)−N−(2,2−ジメチル−6−モルホリノ−1−オキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(S)−N−(2,2−ジメチル−6−モルホリノ−1−オキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及び
(R)−N−(2,2−ジメチル−6−モルホリノ−1−オキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程A. 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール
無水テトラヒドロフラン(300mL)中のメチル 2−(2,4−ジフルオロフェニル)アセタート(38.0g、204mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(エチルエーテル中3M;204mL、612mmol)を−78℃で加えた。反応物を室温まで温め、30分間撹拌した。それを、飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を用いて0℃でクエンチし、酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−プロパン−2−オール(38g、100%)を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.25 - 7.17(m, 1H), 6.85 - 6.75(m, 2H), 2.77(s, 2H), 1.23(s, 6H)。
無水テトラヒドロフラン(300mL)中のメチル 2−(2,4−ジフルオロフェニル)アセタート(38.0g、204mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(エチルエーテル中3M;204mL、612mmol)を−78℃で加えた。反応物を室温まで温め、30分間撹拌した。それを、飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を用いて0℃でクエンチし、酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−プロパン−2−オール(38g、100%)を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.25 - 7.17(m, 1H), 6.85 - 6.75(m, 2H), 2.77(s, 2H), 1.23(s, 6H)。
工程B. 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルカルバムイミドチオアート
トリフルオロ酢酸(100mL、53.7mmol)中のチオ尿素(6.13g、80.56mmol)の混合物に、1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−プロパン−2−オール(10.0g、53.7mmol)を加え、窒素下、75℃で6時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(150mL×2)に溶解し、水(100mL×2)及びブライン(80mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジメチル−エチル]イソチオ尿素(11.3g、86%)を白色の固体として与えた。粗生成物を更に精製することなく用いた。LCMS(ESI):m/z=244.9[M+H]+。
トリフルオロ酢酸(100mL、53.7mmol)中のチオ尿素(6.13g、80.56mmol)の混合物に、1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−プロパン−2−オール(10.0g、53.7mmol)を加え、窒素下、75℃で6時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(150mL×2)に溶解し、水(100mL×2)及びブライン(80mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジメチル−エチル]イソチオ尿素(11.3g、86%)を白色の固体として与えた。粗生成物を更に精製することなく用いた。LCMS(ESI):m/z=244.9[M+H]+。
工程C. 6−フルオロ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾチオフェン
ジメチルスルホキシド(50mL)中の2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジメチル−エチル]イソチオ尿素(6.32g、25.9mmol)の混合物に、水酸化ナトリウム(4.14g、103mmol)を加え、90℃で4時間撹拌した。反応物を水(80mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(80mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜1%酢酸エチル)により精製して、6−フルオロ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾチオフェン(2.65g、56%)を無色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.08 - 7.02(m, 1H), 6.85(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.67(dt, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 3.04(s, 2H), 1.55(s, 6H)。
ジメチルスルホキシド(50mL)中の2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジメチル−エチル]イソチオ尿素(6.32g、25.9mmol)の混合物に、水酸化ナトリウム(4.14g、103mmol)を加え、90℃で4時間撹拌した。反応物を水(80mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(80mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜1%酢酸エチル)により精製して、6−フルオロ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾチオフェン(2.65g、56%)を無色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.08 - 7.02(m, 1H), 6.85(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.67(dt, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 3.04(s, 2H), 1.55(s, 6H)。
工程D. 6−フルオロ−2,2−ジメチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン
酢酸(20mL)中の6−フルオロ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾチオフェン(2.0g、11.0mmol)の溶液に、硝酸(0.29mL、16.5mmol)を0℃で加え、0〜25℃で30分間撹拌した。反応物を水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(80mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL×2)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中10%酢酸エチル)により精製して、6−フルオロ−2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾチオフェン(240mg、10%)を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.85(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.14(s, 2H), 1.59(s, 6H)。
酢酸(20mL)中の6−フルオロ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾチオフェン(2.0g、11.0mmol)の溶液に、硝酸(0.29mL、16.5mmol)を0℃で加え、0〜25℃で30分間撹拌した。反応物を水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(80mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL×2)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中10%酢酸エチル)により精製して、6−フルオロ−2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾチオフェン(240mg、10%)を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.85(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.14(s, 2H), 1.59(s, 6H)。
工程E. 4−(2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾチオフェン−6−イル)モルホリン
アセトニトリル(10mL)中の6−フルオロ−2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾチオフェン(240mg、1.06mmol)の混合物に、モルホリン(920mg、10.6mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.36g、10.56mmol)を加えた。混合物を75℃で3時間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中10%酢酸エチル)により精製して、4−(2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾチオフェン−6−イル)モルホリン(270mg、87%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.71(s, 1H), 6.89(s, 1H), 3.86 - 3.83(m, 4H), 3.09(s, 2H), 3.04 - 3.01(m, 4H), 1.58(s, 6H)。LCMS(ESI):m/z=294.9[M+H]+。
アセトニトリル(10mL)中の6−フルオロ−2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾチオフェン(240mg、1.06mmol)の混合物に、モルホリン(920mg、10.6mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.36g、10.56mmol)を加えた。混合物を75℃で3時間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中10%酢酸エチル)により精製して、4−(2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾチオフェン−6−イル)モルホリン(270mg、87%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.71(s, 1H), 6.89(s, 1H), 3.86 - 3.83(m, 4H), 3.09(s, 2H), 3.04 - 3.01(m, 4H), 1.58(s, 6H)。LCMS(ESI):m/z=294.9[M+H]+。
工程F. 2,2−ジメチル−6−モルホリノ−5−ニトロ−3H−ベンゾチオフェン 1−オキシド
ジクロロメタン(8mL)中の4−(2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾチオフェン−6−イル)モルホリン(270mg、0.92mmol)の混合物に、3−クロロペルオキシ安息香酸(186mg、0.92mmol)を加え、25℃で2時間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(20mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中50%酢酸エチル)により精製して、2,2−ジメチル−6−モルホリノ−5−ニトロ−3H−ベンゾチオフェン 1−オキシド(75mg、26%)を黄色の油状物として与えた。LCMS(ESI):m/z=310.9[M+H]+。
ジクロロメタン(8mL)中の4−(2,2−ジメチル−5−ニトロ−3H−ベンゾチオフェン−6−イル)モルホリン(270mg、0.92mmol)の混合物に、3−クロロペルオキシ安息香酸(186mg、0.92mmol)を加え、25℃で2時間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(20mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中50%酢酸エチル)により精製して、2,2−ジメチル−6−モルホリノ−5−ニトロ−3H−ベンゾチオフェン 1−オキシド(75mg、26%)を黄色の油状物として与えた。LCMS(ESI):m/z=310.9[M+H]+。
工程G. 2,2−ジメチル−6−モルホリノ−1−オキソ−3H−ベンゾチオフェン−5−アミン
水(2mL)及びエタノール(10mL)中の2,2−ジメチル−6−モルホリノ−5−ニトロ−3H−ベンゾチオフェン 1−オキシド(90mg、0.29mmol)の溶液に、塩化アンモニウム(77.6mg、1.45mmol)及び鉄(81mg、1.45mmol)を加えた。反応物を80℃で2時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物を水(15mL)で希釈し、そして酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、2,2−ジメチル−6−モルホリノ−1−オキソ−3H−ベンゾチオフェン−5−アミン(70mg、86%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=280.9[M+H]+。
水(2mL)及びエタノール(10mL)中の2,2−ジメチル−6−モルホリノ−5−ニトロ−3H−ベンゾチオフェン 1−オキシド(90mg、0.29mmol)の溶液に、塩化アンモニウム(77.6mg、1.45mmol)及び鉄(81mg、1.45mmol)を加えた。反応物を80℃で2時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物を水(15mL)で希釈し、そして酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、2,2−ジメチル−6−モルホリノ−1−オキソ−3H−ベンゾチオフェン−5−アミン(70mg、86%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=280.9[M+H]+。
工程H. (S)−N−(2,2−ジメチル−6−モルホリノ−1−オキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及び
(R)−N−(2,2−ジメチル−6−モルホリノ−1−オキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ピリジン(3mL)中の2,2−ジメチル−6−モルホリノ−1−オキソ−3H−ベンゾチオフェン−5−アミン(70mg、0.25mmol)の溶液に、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(54.4mg、0.30mmol)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、水(10mL)で希釈し、そして酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中50%酢酸エチル)により精製して、N−(2,2−ジメチル−6−モルホリノ−1−オキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(50mg、47%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=426.0[M+H]+。混合物をキラル分取SFCにより分割して、(R)−N−(2,2−ジメチル−6−モルホリノ−1−オキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(20mg、40%;保持時間=3.916分)及び(S)−N−(2,2−ジメチル−6−モルホリノ−1−オキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(19mg、38%;保持時間=4.990分)を黄色の固体として与えた。絶対立体化学は任意に割り当てられた。
(R)−N−(2,2−ジメチル−6−モルホリノ−1−オキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ピリジン(3mL)中の2,2−ジメチル−6−モルホリノ−1−オキソ−3H−ベンゾチオフェン−5−アミン(70mg、0.25mmol)の溶液に、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(54.4mg、0.30mmol)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、水(10mL)で希釈し、そして酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中50%酢酸エチル)により精製して、N−(2,2−ジメチル−6−モルホリノ−1−オキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(50mg、47%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=426.0[M+H]+。混合物をキラル分取SFCにより分割して、(R)−N−(2,2−ジメチル−6−モルホリノ−1−オキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(20mg、40%;保持時間=3.916分)及び(S)−N−(2,2−ジメチル−6−モルホリノ−1−オキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(19mg、38%;保持時間=4.990分)を黄色の固体として与えた。絶対立体化学は任意に割り当てられた。
実施例154、ピーク1: 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.83(s, 1H), 8.86(dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.82(dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.80(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.12(dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 4.00(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.55(d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.05 - 2.96(m, 5H), 1.55(s, 3H), 1.35(s, 3H)。LCMS(ESI):m/z=426.0[M+H]+。
実施例155、ピーク2: 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.83(s, 1H), 8.85(dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 8.81(dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.79(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.12(dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 3.99(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.55(d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.94(m, 5H), 1.54(s, 3H), 1.34(s, 3H)。LCMS(ESI):m/z=426.0[M+H]+。
実施例156及び157. N−[(1R)−6−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−インダン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及びN−[(1S)−6−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−インダン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程A. N−インダン−5−イルアセトアミド
ジクロロメタン(40mL)中の2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミン(2.80g、21.0mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(3.19g、31.5mmol)を加え、続いて塩化アセチル(4.95g、63.1mmol)を0℃で加えた。反応混合物を26℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中50%酢酸エチル)により精製して、N−インダン−5−イルアセトアミド(3.40g、92%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.43(s, 1H), 7.22(br s, 1H), 7.14(s, 2H), 2.90 - 2.83(m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.06(quintet, J = 7.6 Hz, 2H)。
ジクロロメタン(40mL)中の2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミン(2.80g、21.0mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(3.19g、31.5mmol)を加え、続いて塩化アセチル(4.95g、63.1mmol)を0℃で加えた。反応混合物を26℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中50%酢酸エチル)により精製して、N−インダン−5−イルアセトアミド(3.40g、92%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.43(s, 1H), 7.22(br s, 1H), 7.14(s, 2H), 2.90 - 2.83(m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.06(quintet, J = 7.6 Hz, 2H)。
工程B. N−(6−ブロモインダン−5−イル)アセトアミド
酢酸(40mL)中のN−インダン−5−イルアセトアミド(1.7g、9.7mmol)の撹拌した溶液に、0℃で、酢酸(3mL)中の臭素(0.21mL、4.19mmol)を20分間かけて滴下した。混合物を窒素下、26℃で12時間撹拌した後、更に沈殿物が形成しなくなるまで水の添加で反応物をクエンチした。沈殿物を集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、N−(6−ブロモインダン−5−イル)アセトアミド(2.1g、85%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.10(s, 1H), 7.50(br s, 1H), 7.35(s, 1H), 2.85(q, J = 7.6 Hz, 4H), 2.21(s, 3H), 2.06(quintet, J = 7.6 Hz, 2H)。
酢酸(40mL)中のN−インダン−5−イルアセトアミド(1.7g、9.7mmol)の撹拌した溶液に、0℃で、酢酸(3mL)中の臭素(0.21mL、4.19mmol)を20分間かけて滴下した。混合物を窒素下、26℃で12時間撹拌した後、更に沈殿物が形成しなくなるまで水の添加で反応物をクエンチした。沈殿物を集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、N−(6−ブロモインダン−5−イル)アセトアミド(2.1g、85%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.10(s, 1H), 7.50(br s, 1H), 7.35(s, 1H), 2.85(q, J = 7.6 Hz, 4H), 2.21(s, 3H), 2.06(quintet, J = 7.6 Hz, 2H)。
工程C. N−(6−ブロモ−1−オキソ−インダン−5−イル)アセトアミド
酢酸(20mL)中のN−(6−ブロモインダン−5−イル)アセトアミド(1.0g、3.94mmol)の撹拌した溶液に、50%酢酸水溶液(10mL)中の三酸化クロム(1.57g、15.7mmol)を加えた。反応物を55℃で20分間撹拌し、0℃まで冷却し、2−プロパノール(10mL)でクエンチした。溶媒を真空中で除去し、水(30mL)を加え、そして酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜5%酢酸エチル)により精製して、N−(6−ブロモ−1−オキソ−インダン−5−イル)アセトアミド(400mg、38%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.60(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.91(br s, 1H), 3.13 - 3.09(m, 2H), 2.73 - 2.69(m, 2H), 2.30(s, 3H)。
酢酸(20mL)中のN−(6−ブロモインダン−5−イル)アセトアミド(1.0g、3.94mmol)の撹拌した溶液に、50%酢酸水溶液(10mL)中の三酸化クロム(1.57g、15.7mmol)を加えた。反応物を55℃で20分間撹拌し、0℃まで冷却し、2−プロパノール(10mL)でクエンチした。溶媒を真空中で除去し、水(30mL)を加え、そして酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:ジクロロメタン中0〜5%酢酸エチル)により精製して、N−(6−ブロモ−1−オキソ−インダン−5−イル)アセトアミド(400mg、38%)を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.60(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.91(br s, 1H), 3.13 - 3.09(m, 2H), 2.73 - 2.69(m, 2H), 2.30(s, 3H)。
工程D. 5−アミノ−6−ブロモ−インダン−1−オン
N−(6−ブロモ−1−オキソ−インダン−5−イル)アセトアミド(400mg、1.49mmol)と6M塩酸水溶液(8.96mL、53.73mmol)との混合物を、窒素下、100℃で1時間撹拌した。溶液を0℃まで冷却し、10M水酸化ナトリウム水溶液でpH8に調整した。形成した沈殿物を集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、5−アミノ−6−ブロモ−インダン−1−オン(300mg、89%)を淡褐色の粉末として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.87(s, 1H), 6.74(s, 1H), 4.67(br s, 2H), 3.05 - 2.95(m, 2H), 2.70 - 2.61(m, 2H)。
N−(6−ブロモ−1−オキソ−インダン−5−イル)アセトアミド(400mg、1.49mmol)と6M塩酸水溶液(8.96mL、53.73mmol)との混合物を、窒素下、100℃で1時間撹拌した。溶液を0℃まで冷却し、10M水酸化ナトリウム水溶液でpH8に調整した。形成した沈殿物を集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、5−アミノ−6−ブロモ−インダン−1−オン(300mg、89%)を淡褐色の粉末として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.87(s, 1H), 6.74(s, 1H), 4.67(br s, 2H), 3.05 - 2.95(m, 2H), 2.70 - 2.61(m, 2H)。
工程E. 6−ブロモ−5−ニトロ−インダン−1−オン
0℃で、20%フルオロホウ酸水溶液(5.0mL、8.85mmol)中の5−アミノ−6−ブロモ−インダン−1−オン(1.0g、4.42mmol)の溶液に、4M亜硝酸ナトリウム水溶液(0.6g、8.33mmol)を5分間かけて滴下した。混合物を30分間撹拌した。得られた泡状の懸濁液を、水(8mL)中の銅(1.3g、21.0mmol)と亜硝酸ナトリウム(4.6g、66.4mmol)の激しく撹拌した混合物に、26℃で15分間かけて少量ずつ加えた。添加中、過剰な発泡を、少量のジエチルエーテルの添加により分解した。更に30分間撹拌した後、反応混合物を水(8mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×4)で抽出した。合わせた有機相をブライン(8mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、6−ブロモ−5−ニトロ−インダン−1−オン(320mg、28%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.00(s, 1H), 7.78(s, 1H), 3.16 - 3.11(m, 2H), 2.78 - 2.73(m, 2H)。
0℃で、20%フルオロホウ酸水溶液(5.0mL、8.85mmol)中の5−アミノ−6−ブロモ−インダン−1−オン(1.0g、4.42mmol)の溶液に、4M亜硝酸ナトリウム水溶液(0.6g、8.33mmol)を5分間かけて滴下した。混合物を30分間撹拌した。得られた泡状の懸濁液を、水(8mL)中の銅(1.3g、21.0mmol)と亜硝酸ナトリウム(4.6g、66.4mmol)の激しく撹拌した混合物に、26℃で15分間かけて少量ずつ加えた。添加中、過剰な発泡を、少量のジエチルエーテルの添加により分解した。更に30分間撹拌した後、反応混合物を水(8mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×4)で抽出した。合わせた有機相をブライン(8mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜50%酢酸エチル)により精製して、6−ブロモ−5−ニトロ−インダン−1−オン(320mg、28%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.00(s, 1H), 7.78(s, 1H), 3.16 - 3.11(m, 2H), 2.78 - 2.73(m, 2H)。
工程F. 6−ブロモ−2,2−ジメチル−5−ニトロ−インダン−1−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の6−ブロモ−5−ニトロ−インダン−1−オン(1.0g、3.9mmol)とヨードメタン(2.2g、15.6mmol)との混合物に、60%水素化ナトリウム(468mg、11.7mmol)を0℃で数回に分けて加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、それを飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)及び水(10mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、合わせた有機相をブライン(10mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中10%酢酸エチル)により精製して、6−ブロモ−2,2−ジメチル−5−ニトロ−インダン−1−オン(260mg、23%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.08(s, 1H), 7.80(s, 1H), 3.04(s, 2H), 1.28(s, 6H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の6−ブロモ−5−ニトロ−インダン−1−オン(1.0g、3.9mmol)とヨードメタン(2.2g、15.6mmol)との混合物に、60%水素化ナトリウム(468mg、11.7mmol)を0℃で数回に分けて加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、それを飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)及び水(10mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、合わせた有機相をブライン(10mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中10%酢酸エチル)により精製して、6−ブロモ−2,2−ジメチル−5−ニトロ−インダン−1−オン(260mg、23%)を黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.08(s, 1H), 7.80(s, 1H), 3.04(s, 2H), 1.28(s, 6H)。
工程G. 6−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−5−ニトロ−インダン−1−オン
ジメチルスルホキシド(8mL)中の6−ブロモ−2,2−ジメチル−5−ニトロ−インダン−1−オン(200mg、0.70mmol)の撹拌した溶液に、N,N−ジメチルアミン HCl塩(127mg、2.82mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(273mg、2.11mmol)を加えた。混合物を110℃で16時間撹拌した後、それを水(20mL)で希釈し、そして酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、6−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−5−ニトロ−インダン−1−オン(60mg、34%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=248.9[M+H]+。
ジメチルスルホキシド(8mL)中の6−ブロモ−2,2−ジメチル−5−ニトロ−インダン−1−オン(200mg、0.70mmol)の撹拌した溶液に、N,N−ジメチルアミン HCl塩(127mg、2.82mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(273mg、2.11mmol)を加えた。混合物を110℃で16時間撹拌した後、それを水(20mL)で希釈し、そして酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により精製して、6−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−5−ニトロ−インダン−1−オン(60mg、34%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=248.9[M+H]+。
工程H. 5−アミノ−6−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−インダン−1−オン
エタノール(20mL)及び水(4mL)中の6−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−5−ニトロ−インダン−1−オン(80mg、0.32mmol)、鉄(90mg、1.61mmol)及び塩化アンモニウム(86mg、1.61mmol)の混合物を、窒素下、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、5−アミノ−6−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−インダン−1−オン(65mg、92%)を淡黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=219.0[M+H]+。
エタノール(20mL)及び水(4mL)中の6−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−5−ニトロ−インダン−1−オン(80mg、0.32mmol)、鉄(90mg、1.61mmol)及び塩化アンモニウム(86mg、1.61mmol)の混合物を、窒素下、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、5−アミノ−6−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−インダン−1−オン(65mg、92%)を淡黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=219.0[M+H]+。
工程I. 5−アミノ−6−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール
テトラヒドロフラン(6mL)及びメタノール(1mL)中の5−アミノ−6−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−インダン−1−オン(54mg、0.25mmol)の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(19mg、0.50mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で10分間、そして窒素下、28℃で4.5時間撹拌した後、それを水(15mL)で希釈し、そして酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗5−アミノ−6−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−インダン−1−オール(50mg、91%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=221.0[M+H]+。
テトラヒドロフラン(6mL)及びメタノール(1mL)中の5−アミノ−6−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−インダン−1−オン(54mg、0.25mmol)の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(19mg、0.50mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で10分間、そして窒素下、28℃で4.5時間撹拌した後、それを水(15mL)で希釈し、そして酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗5−アミノ−6−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−インダン−1−オール(50mg、91%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):m/z=221.0[M+H]+。
工程J. N−[(1R)−6−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−インダン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及びN−[(1S)−6−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−インダン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ピリジン(10mL)中の5−アミノ−6−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−インダン−1−オール(60mg、0.27mmol)とピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(99mg、0.54mmol)との混合物を、28℃で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(10mL)で希釈し、そして酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中50%酢酸エチル)により精製して、N−[6−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−インダン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(40mg、40%)を淡黄色の固体として与えた。混合物をキラル分取SFCにより分割して、任意に割り当てられた絶対立体化学でN−[(1R)−6−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−インダン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(18mg、45%;保持時間=5.208分)及びN−[(1S)−6−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−インダン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(19mg、48%;保持時間=6.678分)を黄色の固体として与えた。
ピリジン(10mL)中の5−アミノ−6−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−インダン−1−オール(60mg、0.27mmol)とピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(99mg、0.54mmol)との混合物を、28℃で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(10mL)で希釈し、そして酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(溶出勾配:石油エーテル中50%酢酸エチル)により精製して、N−[6−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−インダン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(40mg、40%)を淡黄色の固体として与えた。混合物をキラル分取SFCにより分割して、任意に割り当てられた絶対立体化学でN−[(1R)−6−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−インダン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(18mg、45%;保持時間=5.208分)及びN−[(1S)−6−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−インダン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(19mg、48%;保持時間=6.678分)を黄色の固体として与えた。
実施例156、ピーク1: 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.78(s, 1H), 8.82(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 8.72(dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.04(dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.66(d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.64(m, 8H), 1.19(s, 3H), 1.07(s, 3H)。LCMS(ESI):m/z=366.1[M+H]+。
実施例157、ピーク2: 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.78(s, 1H), 8.82(dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 8.72(dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.04(dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.66(d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.66(m, 8H), 1.20(s, 3H), 1.07(s, 3H)。LCMS(ESI):m/z=366.0[M+H]+。
生物学的実施例
昆虫細胞から作製された組み換え酵素を使用して、ヒトのIRAK4及びIRAK1の触媒活性の阻害について化合物をアッセイした。N末端にHis6−Tagを有する完全長IRAK4タンパク質は、Life Technologies(Carlsbad, CA, USA)から入手した。IRAK1コンストラクトは社内で生成し、そして、NH2末端のHis6 tag及びグルタチオン−S−トランスフェラーゼのコード配列の後にIRAK1残基Arg194〜Ser712を含んでいた。
昆虫細胞から作製された組み換え酵素を使用して、ヒトのIRAK4及びIRAK1の触媒活性の阻害について化合物をアッセイした。N末端にHis6−Tagを有する完全長IRAK4タンパク質は、Life Technologies(Carlsbad, CA, USA)から入手した。IRAK1コンストラクトは社内で生成し、そして、NH2末端のHis6 tag及びグルタチオン−S−トランスフェラーゼのコード配列の後にIRAK1残基Arg194〜Ser712を含んでいた。
反応生成物であるADPの量を測定するTranscreener-Fluorecescence polarization platform(BelBrook Labs, Madison, WI, USA)を使用して、キナーゼ活性をアッセイした。90分間のインキュベート時間にわたって線形反応速度を与えるために、IRAK1由来ペプチド(配列H-KKARFSRFAGSSPSQSSMVAR)を使用してIRAK4反応条件を最適化した結果、出発ATPのうちの10%〜12%がADPに変換された。最終的なIRAK4アッセイ条件は、反応バッファ(25mM HEPES(pH7.4);2mM ジチオスレイトール;0.015% Brij−35;及び0.5% ジメチルスルホキシド中1.25nM IRAK4;125μM ATP;10μM MgCl2;125μM ペプチドであった。IRAK1活性を同様に最適化して、60分間、反応バッファ中1.5nM IRAK1;62.5μM ATP;5μM MgCl2、及び62.5μM IRAK1ペプチドの最終アッセイ条件を得た。
ジメチルスルホキシドで連続希釈された阻害剤を使用して、キナーゼ阻害についての化合物のアッセイを実施した。これはLabCyte Echo 555液体ディスペンサを用いて行われた。化合物の入った384ウェルアッセイプレートに、反応バッファ中2×基質(ATP+ペプチド)ミックス 4μL、続いて、反応バッファで希釈された2×酵素 4μLを添加した。EDTA(最終濃度40nM)、ADP結合抗体ADP2 0.95μg、ADPトレーサ(最終濃度3nM)、及び25μM HEPESを含有する検出バッファ 6μLを添加することによって、60分(IRAK1)又は90分(IRAK4)で反応を停止させた。1時間インキュベートした後、670/20発光フィルタと組み合わせた635/20励起フィルタを使用してTecan M1000プレートリーダーでADP2−抗体:TRACER複合体の蛍光偏光を読み取った。Genedataソフトウェアを使用してデルタミリP値を分析して、用量応答曲線を当てはめ、そして、IRAK4及びIRAK1についてそれぞれ642μm及び83.2μMのATP Km値を使用して化合物のKi値を計算した。表14は、本発明の代表的な化合物についてのIRAK4 Ki値を与える。
前述の明細書又は以下の特許請求の範囲に開示されており、その具体的な形態で、あるいは開示されている機能を実行するための手段又は開示されている結果を得るための方法若しくはプロセスの観点で表されている特徴は、適宜、別々に又はこのような特徴の任意の組み合わせで、その多様な形態で本発明を実現するために利用され得る。
前述の発明は、明確性及び理解のために、説明及び実施例を通していくらか詳細に記載された。添付の特許請求の範囲の範囲内で変更及び修正を行い得ることが当業者には明らかであろう。したがって、上記記載は、例示を意図するものであって、限定を意図するものではないことを理解すべきである。したがって、本発明の範囲は、上記記載を参照して決定されるべきではなく、特許請求の範囲が権利を与える等価物の全範囲と共に、以下の添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。
本明細書において参照される特許、公開出願、及び科学文献は、当業者の知識を確立するものであり、そして、それぞれが具体的かつ個別であるのと同程度、全体が参照により本明細書に組み入れられる。
Claims (90)
- 式Iの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩(式中、
A1は、CH2又はNHであり;
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14は、
からなる群から選択され、そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。 - R3が水素である、請求項1記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R3が、−Cl、−OH、−CH3からなる群から選択される、請求項1記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R4が水素である、請求項1〜3のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R4が−Clである、請求項1〜3のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R4が、−C(O)NR8R9(式中、R8は水素であり、そして、R9はシクロプロピルである)である、請求項1〜3のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R4が、−NR8R9(式中、R8は水素であり、そして、R9は−C(O)R13(式中、R13はメチルである)である)である、請求項1〜3のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R16が水素である、請求項1〜12のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R16が−CH2OHである、請求項1〜12のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- 式IIの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−OCH3、−CH2NH2、
からなる群から選択され;
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14、R15は、各出現時に独立して、メチル若しくは−CH2OHであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に6員スピロ結合複素環式基を形成し;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルであり、R5又はR16のうちの1個以下が水素であってもよい)。 - R3が水素である、請求項15記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R4が水素である、請求項15若しくは16記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R4が−Clである、請求項15若しくは16記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R4が−NR8R9であり、そして更に、各R8及びR9が、独立して、水素、メチル、シクロプロピル、ピペリジル、及び場合によりR13で置換されているエチルからなる群から選択され、そして更に、R13が−NH2である、請求項15若しくは16記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R4が、3〜7員の単環式の飽和又は部分飽和の複素環式基である、請求項15若しくは16記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- 前記3〜7員の単環式の飽和又は部分飽和の複素環式基が、オキソで置換されている、請求項20記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- 前記3〜7員の単環式の飽和又は部分飽和の複素環式基が、−NR8R9で置換されており、そして更に、各R8及びR9が、それぞれ水素である、請求項20記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- 前記3〜7員の単環式の飽和又は部分飽和の複素環式基が、1個以上のR13で置換されており、そして更に、各R13が−Fである、請求項20記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R14及びR15が、いずれもメチルである、請求項15〜24のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R14がメチルであり、そして、R15が−CH2OHである、請求項15〜24のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R16が水素である、請求項15〜27のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R16が−CH2NH2である、請求項15〜27のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- 式IIIの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14、R15は、各出現時に独立して、メチル若しくは−CH2OHであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に6員スピロ結合複素環式基を形成し;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。 - R3が水素である、請求項30記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R4が水素である、請求項30若しくは31記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R5が−N(CH3)2である、請求項30〜32のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R14及びR15が、いずれもメチルである、請求項30〜32のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R16が水素である、請求項30〜35のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- 式IVの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルであり;そして、
R17は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。 - R3が水素である、請求項37記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R4が水素である、請求項37若しくは38記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R16が水素である、請求項37〜41のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R17が、水素、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OHからなる群から選択される、請求項37〜42のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- 式Vの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。 - R3が水素である、請求項44記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R4が水素である、請求項44若しくは45記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R16が水素である、請求項44〜48のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- 式VIの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14、R15は、各出現時に独立して、メチル若しくは−CH2OHであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に6員スピロ結合複素環式基を形成し;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。 - R3が水素である、請求項50記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R4が水素である、請求項50若しくは51記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R14及びR15がメチルである、請求項50〜54のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R16が水素である、請求項50〜55のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- 式VIIの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルであり;
R17は、場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。 - R3が水素である、請求項57記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R4が水素である、請求項57若しくは58記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R16が水素である、請求項57〜61のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R17がメチルである、請求項57〜62のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- 式VIIIの化合物:
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩(式中、
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、又はC1−3アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−NR8R9、−C(O)NR8R9、又は場合によりオキソ、−NR8R9、若しくはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている3〜7員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R5は、水素、−NHCH3、−N(CH3)2、−C(CH3)2OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OCH2CH3、−OCHF2、−OCH2CF3、−OCH2CHF2、−CH2OCHF2、−CN、−CH2NH2、
からなる群から選択され、
R8及びR9は、各出現時に独立して、水素、場合によりR13で置換されているC1−6アルキル、−C(O)R13、C3−6シクロアルキル基、又は3〜7員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり;
R13は、各出現時に独立して、C1−6アルキル、−NH2、又はハロゲンであり;
R14及びR15は、−OH、−CH3、及び−CH2CH2CNからなる群から選択され;そして、
R16は、水素、又は場合により−NH2若しくは−OHで置換されているC1−3アルキルである)。 - R3が水素である、請求項64記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R4が水素である、請求項64若しくは65記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R14が−CH3であり、そして、R15が−CH2CH2CNである、請求項64〜68のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R14が−CH3であり、そして、R15が−OHである、請求項64〜68のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- R16が水素である、請求項64〜70のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- N−[6−[4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル]−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2,2−ジメチル−6−(4−(2−(メチルスルフォンアミド)エチル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[4−(2−アセトアミドエチル)ピペラジン−1−イル]−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イル]−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2,2−ジメチル−6−[4−[(3−メチル−6−オキソ−1H−ピリジン−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル]−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(2,2−ジメチル−6−(4−((6−オキソピペリジン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2,2−ジメチル−6−(4−((6−オキソピペリジン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2,2−ジメチル−6−[4−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]ピペラジン−1−イル]−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[4−[(4−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]ピペラジン−1−イル]−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(6−(4−((4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2,2−ジメチル−6−(4−((4−メチルチアゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2,2−ジメチル−6−(4−((5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2,2−ジメチル−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2,2−ジメチル−6−(4−((3−メチルイソオキサゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩;
N−(6−(4−((5−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(6−(4−((3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−(5−エチル−3−オキソピラゾリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(6−(4−(5−エチル−3−オキソピラゾリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(6−(((3S,4S)−4−アミノ−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(6−(((3R,4R)−4−アミノ−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
5−クロロ−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−((1−エチル−5−オキソピロリジン−3−イル)メトキシ)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(6−((1−エチル−5−オキソピロリジン−3−イル)メトキシ)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2,2−ジメチル−6−((1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(2,2−ジメチル−6−((1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[[(1S,2R)−1−アミノインダン−2−イル]メトキシ]−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[[(1S,2S)−1−アミノインダン−2−イル]メトキシ]−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[[(1R,2S)−1−アミノインダン−2−イル]メトキシ]−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[[(1R,2R)−1−アミノインダン−2−イル]メトキシ]−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2,2−ジメチル−6−(((4aS,6S,7aS)−オクタヒドロシクロペンタ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2,2−ジメチル−6−(((4aS,6R,7aS)−オクタヒドロシクロペンタ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2,2−ジメチル−6−(((4aR,6R,7aR)−オクタヒドロシクロペンタ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2,2−ジメチル−6−(((4aR,6S,7aR)−オクタヒドロシクロペンタ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(6−(シクロプロピルメトキシ)−1’−メチル−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−5−(2−オキソピロリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−5−(5−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−5−(5−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
5−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−5−(3−アミノピペリジン−1−イル)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−5−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
5−アミノ−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−5−(ピペラジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
5−((2−アミノエチル)アミノ)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
5−(ジメチルアミノ)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(53E,54E)−22,22−ジメチル−22,23−ジヒドロ−3,6−ジアザ−5(3,5)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−1(1,4)−ピペラジナ−2(6,5)−ベンゾフランアシクロオクタファン−4−オン;
N−(7−モルホリノ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(1−(2−ヒドロキシエチル)−7−モルホリノ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(1−(3−ヒドロキシプロピル)−7−モルホリノ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2,2−ジメチル−6−モルホリノ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(6−(4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−7−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)クロマン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−7−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)クロマン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(7−(4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチルクロマン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(7−(4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチルクロマン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(3−(2−シアノエチル)−3−メチル−7−モルホリノクロマン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(3−(2−シアノエチル)−3−メチル−7−モルホリノクロマン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−(3−フルオロシクロブトキシ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−[(3S)−ピロリジン−3−イル]オキシ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−[(3R)−ピロリジン−3−イル]オキシ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−(3−クロロシクロブトキシ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(6−イソプロポキシ−1−オキソ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−イソプロポキシ−1−オキソ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−[[(3S)−5−オキソピロリジン−3−イル]メトキシ]イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−[[(3R)−5−オキソピロリジン−3−イル]メトキシ]イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩;
N−[6−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(3−ヒドロキシシクロブトキシ)−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−シクロプロポキシ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−イソプロポキシ−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(オキセタン−3−イルメトキシ)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(シクロペンチルオキシ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−イソプロポキシ−1−オキソイソインドリン−5−イル)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−エトキシ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソ−6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソ−6−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−メトキシ−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(オキセタン−3−イルオキシ)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(ジフルオロメトキシ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(tert−ブトキシ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(メチルアミノ)−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−モルホリノ−1−オキソ−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−モルホリノ−1−オキソ−2−(2−ピロリジン−1−イルエチル)イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−モルホリノ−2−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−(ジメチルアミノ)−2−イソプロピル−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(6−シクロプロピル−2−イソプロピル−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−シアノ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((R)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((7R,8aS)−7−メトキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−5−クロロ−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−モルホリノ−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−((5−エチルイソオキサゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−((3−エチルイソオキサゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((7R,8aR)−7−メトキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((7S,8aR)−7−メトキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソ−6−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[(7S,8aR)−7−メチル−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[(7R,8aR)−7−メチル−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−(オキセタン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−6−クロロ−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
((R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−(アゼチジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソ−6−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−[4−(3−ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン−1−イル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソ−6−(2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−[4−(3−ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン−1−イル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[4−[(1−フルオロシクロブチル)メチル]ピペラジン−1−イル]−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(2−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−((1r,3R)−3−フルオロシクロブチル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((S)−3−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((R)−3−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−5−アセトアミド−N−(6−(ジメチルアミノ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N5−シクロプロピル−N3−(6−(ジメチルアミノ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3,5−ジカルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−モルホリノ−1−オキソイソインドリン−5−イル)−6−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−((1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−(3,3−ジフルオロシクロブチル)ピペラジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−[4−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピペラジン−1−イル]イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−[4−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピペラジン−1−イル]イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−(4−テトラヒドロピラン−4−イルピペラジン−1−イル)イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[4−(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル]−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2,2−ジメチル−6−(5−メチル−2−ピリジル)−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(オキセタン−3−イル)−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−[1−(オキセタン−3−イル)−4−ピペリジル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−[1−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(6−(ジメチルアミノ)−7−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピル−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−7−モルホリノ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(7−モルホリノ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサチイン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(2,2−ジメチル−6−モルホリノ−1−オキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2,2−ジメチル−6−モルホリノ−1−オキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[(1R)−6−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−インダン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[(1S)−6−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−インダン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(6−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(6−(4−(アゼチジン−1−イル)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−((ジフルオロメトキシ)メチル)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[c]ピリジン−2−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(ヘキサヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−5(3H)−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−(2−フルオロ−2−(オキセタン−3−イル)エチル)−6−モルホリノ−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;及び
N−(2−イソプロピル−5−モルホリノ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。 - N−[6−[4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル]−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2,2−ジメチル−6−(4−(2−(メチルスルホンアミド)エチル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[4−(2−アセトアミドエチル)ピペラジン−1−イル]−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イル]−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2,2−ジメチル−6−[4−[(3−メチル−6−オキソ−1H−ピリジン−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル]−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(2,2−ジメチル−6−(4−((6−オキソピペリジン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2,2−ジメチル−6−(4−((6−オキソピペリジン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2,2−ジメチル−6−[4−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]ピペラジン−1−イル]−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[4−[(4−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]ピペラジン−1−イル]−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(6−(4−((4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2,2−ジメチル−6−(4−((4−メチルチアゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2,2−ジメチル−6−(4−((5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2,2−ジメチル−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2,2−ジメチル−6−(4−((3−メチルイソオキサゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩;
N−(6−(4−((5−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(6−(4−((3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−(5−エチル−3−オキソピラゾリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(6−(4−(5−エチル−3−オキソピラゾリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(6−(((3S,4S)−4−アミノ−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(6−(((3R,4R)−4−アミノ−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
5−クロロ−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−((1−エチル−5−オキソピロリジン−3−イル)メトキシ)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(6−((1−エチル−5−オキソピロリジン−3−イル)メトキシ)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2,2−ジメチル−6−((1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(2,2−ジメチル−6−((1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[[(1S,2R)−1−アミノインダン−2−イル]メトキシ]−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[[(1S,2S)−1−アミノインダン−2−イル]メトキシ]−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[[(1R,2S)−1−アミノインダン−2−イル]メトキシ]−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[[(1R,2R)−1−アミノインダン−2−イル]メトキシ]−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2,2−ジメチル−6−(((4aS,6S,7aS)−オクタヒドロシクロペンタ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2,2−ジメチル−6−(((4aS,6R,7aS)−オクタヒドロシクロペンタ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2,2−ジメチル−6−(((4aR,6R,7aR)−オクタヒドロシクロペンタ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2,2−ジメチル−6−(((4aR,6S,7aR)−オクタヒドロシクロペンタ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メトキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(6−(シクロプロピルメトキシ)−1’−メチル−3H−スピロ[ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−5−(2−オキソピロリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−5−(5−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−5−(5−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
5−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−5−(3−アミノピペリジン−1−イル)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−5−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
5−アミノ−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−5−(ピペラジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
5−((2−アミノエチル)アミノ)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
5−(ジメチルアミノ)−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(53E,54E)−22,22−ジメチル−22,23−ジヒドロ−3,6−ジアザ−5(3,5)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−1(1,4)−ピペラジナ−2(6,5)−ベンゾフラナシクロオクタファン−4−オン;
N−(7−モルホリノ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(1−(2−ヒドロキシエチル)−7−モルホリノ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(1−(3−ヒドロキシプロピル)−7−モルホリノ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2,2−ジメチル−6−モルホリノ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(6−(4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−7−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)クロマン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−7−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)クロマン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(7−(4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチルクロマン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(7−(4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチルクロマン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(3−(2−シアノエチル)−3−メチル−7−モルホリノクロマン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(3−(2−シアノエチル)−3−メチル−7−モルホリノクロマン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−(3−フルオロシクロブトキシ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−[(3S)−ピロリジン−3−イル]オキシ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−[(3R)−ピロリジン−3−イル]オキシ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−(3−クロロシクロブトキシ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(6−イソプロポキシ−1−オキソ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−イソプロポキシ−1−オキソ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−[[(3S)−5−オキソピロリジン−3−イル]メトキシ]イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−[[(3R)−5−オキソピロリジン−3−イル]メトキシ]イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩;
N−[6−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(3−ヒドロキシシクロブトキシ)−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−シクロプロポキシ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−イソプロポキシ−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(オキセタン−3−イルメトキシ)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(シクロペンチルオキシ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−イソプロポキシ−1−オキソイソインドリン−5−イル)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−エトキシ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソ−6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソ−6−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−メトキシ−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(オキセタン−3−イルオキシ)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(ジフルオロメトキシ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(tert−ブトキシ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(メチルアミノ)−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−モルホリノ−1−オキソ−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−モルホリノ−1−オキソ−2−(2−ピロリジン−1−イルエチル)イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−モルホリノ−2−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−(ジメチルアミノ)−2−イソプロピル−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(6−シクロプロピル−2−イソプロピル−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−シアノ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((R)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((7R,8aS)−7−メトキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−5−クロロ−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−モルホリノ−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−((5−エチルイソオキサゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−((3−エチルイソオキサゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((7R,8aR)−7−メトキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((7S,8aR)−7−メトキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソ−6−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[(7S,8aR)−7−メチル−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[(7R,8aR)−7−メチル−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−(オキセタン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−(3−メチルオキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−6−クロロ−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
((R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−(アゼチジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソ−6−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−[4−(3−ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン−1−イル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソ−6−(2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−[4−(3−ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン−1−イル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[4−[(1−フルオロシクロブチル)メチル]ピペラジン−1−イル]−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(2−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−((1r,3R)−3−フルオロシクロブチル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((S)−3−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((R)−3−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−5−アセトアミド−N−(6−(ジメチルアミノ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N5−シクロプロピル−N3−(6−(ジメチルアミノ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3,5−ジカルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−モルホリノ−1−オキソイソインドリン−5−イル)−6−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−((1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−(3,3−ジフルオロシクロブチル)ピペラジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−[4−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピペラジン−1−イル]イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−[4−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピペラジン−1−イル]イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−6−(4−テトラヒドロピラン−4−イルピペラジン−1−イル)イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[6−[4−(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル]−2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2,2−ジメチル−6−(5−メチル−2−ピリジル)−3H−ベンゾフラン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−(オキセタン−3−イル)−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−[1−(オキセタン−3−イル)−4−ピペリジル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[2−[(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−6−[1−(オキセタン−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル]−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(6−(ジメチルアミノ)−7−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピル−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−メチル−7−モルホリノ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(7−モルホリノ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサチイン−6−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(2,2−ジメチル−6−モルホリノ−1−オキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2,2−ジメチル−6−モルホリノ−1−オキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[(1R)−6−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−インダン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;及び
N−[(1S)−6−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−インダン−5−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。 - (R)−N−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(((1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(オキセタン−3−イルオキシ)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(ジフルオロメトキシ)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−((7S,8aR)−7−メトキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−6−クロロ−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
((R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(6−(4−(アゼチジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;及び
N−(2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−((1r,3R)−3−フルオロシクロブチル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。 - 表1及び2の化合物からなる群から選択される請求項1〜75のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- 請求項1〜75のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る賦形剤、担体、又は希釈剤とを含む医薬組成物。
- 患者におけるIRAK4の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又はその重篤度を低減する方法であって、治療的に有効な量の請求項1〜75のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を前記患者に投与することを含む方法。
- 患者における癌を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項1〜75のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を前記患者に投与することを含む方法。
- 患者における炎症性又は自己免疫性の疾患を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項1〜75のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を前記患者に投与することを含む方法。
- 前記疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患(IBD)、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経因性疼痛、通風、及び痛風性関節炎からなる群から選択される、請求項80記載の方法。
- 患者における疾患又は病態を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項1〜75のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を前記患者に投与することを含み、前記疾患又は病態が、急性腎傷害、急性呼吸促迫症候群、急性肺傷害、成人発症スチル病、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻炎、同種移植片拒絶、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、気管支炎、偽痛風としても知られているカルシウムピロリン酸沈着症(CPPD)、脳血管障害(例えば、脳卒中)、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、接触皮膚炎、クローン病、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、皮膚ループス、遅延型過敏症、糖尿病、子宮内膜症、痛風、通風性関節炎、移植片対宿主病、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患(IBD)、炎症性筋炎(例えば、多発性筋炎、皮膚筋炎)、間質性肺疾患、ループス、ループス腎炎、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、神経変性、神経因性疼痛、非アルコール性脂肪性肝疾患、肥満、乾癬、関節リウマチ、鼻炎、強皮症、敗血症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、全身性硬化症、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される方法。
- 治療における、請求項1〜75のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
- 炎症性疾患の処置における、請求項1〜75のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
- ループス又はアトピー性皮膚炎の処置における、請求項1〜75のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
- 炎症性疾患を処置するための医薬を調製するための、請求項1〜75のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
- 炎症性疾患の処置において使用するための、請求項1〜75のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
- エクスビボで細胞内のIRAK4を阻害する方法であって、請求項1〜75のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは塩を前記細胞と接触させることを含む方法。
- 治療を必要としている患者におけるIRAK4を阻害する方法であって、請求項1〜75のいずれか一項記載の化合物を前記患者に投与することを含む方法。
- エクスビボで細胞内のIRAK4を阻害する方法であって、請求項1〜75のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは塩を前記細胞と接触させることを含む方法。
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