JP2020520778A - 脳の交差短パルス電気刺激 - Google Patents

Abstract

各電極を接続する軸線が所定の焦点で交差するように患者の脳の周囲に（硬膜、頭蓋又は皮膚の層を通して直接的に又は間接的に）配置された複数の電極と、複数の接地独立型スイッチを介して電極群を選択的に有効化及び無効化するように構成された独立型スイッチ回路と、を含む電気脳刺激用のシステム。電極は順次的に有効化され無効化される。【選択図】図１

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年５月１８日出願の米国特許仮出願第６２／５０８２５１号の優先利益を主張するものであり、あらゆる目的に対してその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

（技術分野）
本開示は一般に、経頭蓋電気刺激のシステム及び方法に関する。より詳細には、本開示は、空間的及び／又は時間的な選択手法でニューロン活動及び／又はグリア活動と相互作用する交差短パルス電気刺激のシステム及び方法に関する。

神経精神性疾患は、脳の振動過程の病理学的変化に起因して悪化する場合がある。ほとんどの治療的介入は、生理学的活動パターンを回復させることを目的とする。薬理学的手法では、患者は、中枢神経系に作用する薬を服用する。薬理学的手法に対する付加的又は代替的手法として、電気変調手法において外部で発生させた電場によって、脳活動を修正することができる。薬理学的手法よりも優れた電気変調手法の有利な点は、電場が瞬時に構築及び破壊されることである。従って、電気刺激の効果は、非刺激期間中の有害な影響がなく、タイミングを正確に合わせることができることである。

現在のところ、電気的又は磁気的な手法を用いることにより、神経回路の活動に影響を与える３つの方法がある。第１の手法、脳深部刺激は、脳組織内に埋め込まれた電極を介して電流が脳の標的領域（複数可）に局所的に送達される侵襲性手法である。第２の手法、経頭蓋磁気刺激は、磁場を用いて電流を誘導し、ひいては脳内の神経細胞を間接的に刺激する非侵襲性処置である。経頭蓋磁気刺激は、磁場を発生させるのに使用される装置を恣意的に小型化することができないために困難な場合があり、これは、物理特性の制約により磁場を誘導するコイルに特定の最小サイズ要件があることに起因する。最後に、第３の手法、電気刺激は、電場を用いて脳内の神経細胞を刺激する非侵襲性又は低侵襲性の処置である。非侵襲性の電気刺激処置では、電極が皮膚上にあるのに対して、低侵襲性の電気刺激処置では、電極は皮下にある。これらの手法は、非侵襲性であるか、或いは、後者では皮膚の切開を必要として刺激電極が皮膚又は頭蓋表面に埋め込まれるが、そのどちらも開頭術を施すことで頭蓋の完全性を乱さないという点で、低侵襲性であると考えられる。電気刺激は、皮膚／頭蓋に適用される小電極が脳内に比較的拡散した非標的型効果しか誘起できないので、困難な場合がある。電気刺激手法では、直流、交流及びランダムノイズなど、様々な刺激波形を使用することができる。電気刺激手法の例には、経頭蓋電気刺激（ＴＥＳ）、経皮（頭皮）直流電流刺激（ｔＤＣＳ）、経皮（経頭蓋）交流電流刺激（ｔＡＣＳ）及び経皮（経頭蓋）ランダムノイズ刺激（ｔＲＮＳ）が含まれるが、これらに限定されない。用語の曖昧さを避けるために、印加波形に関係なく、皮膚の外側表面に配置された電極を使用する非侵襲性手法は、経皮−経頭蓋電気刺激（ｔｃＴＥＳ）と呼ぶ。同様に、電極が皮膚より下、頭蓋の外側表面上又は頭蓋骨の外側セグメント内（すなわち、外部緻密層又は海綿質層の中）に配置され、少なくとも頭蓋の内部コンパクト層をそのままに残す低侵襲性手法を皮下−経頭蓋電気刺激（ｓｃＴＥＳ）と名付ける。

経皮直流電流刺激（文献ではｔＤＣＳと呼ばれる）と経皮交流電流刺激（文献ではｔＡＣＳと呼ばれる）の両方が、認知行動に影響を与える試みで、並びに様々な形態の脳疾患で広く使用されている。ヒトのニューロン同調に対して直接的なサポートがないことを考えると、これまでのところ、これらの方法が認知又は疾患にどのように影響するかに関して一般に認められた生理学的な理論は存在しない。可能性のある目標の１つは、内因性の脳振動を調節することである。しかしながら、頭皮の電気刺激は、求心性神経、網膜及び前庭器官、星状グリア細胞並びに血管周囲要素の活性化を含めた複数の間接的な方法で、他の可能な未知の方法で、並びにプラセボ効果で脳活動に影響を与える可能性がある。多くの治療への応用では、直接及び局部的に制約された方法でニューロンに影響を与えて、即座に再現性よく最大限の狙い通りの効果に到達し、意図しない脳ネットワークへの悪影響を低減することが望ましいことになる。しかしながら、頭皮印可の電流により標的効果を実現するには、ヒトの頭部内での電場の広がりと、複数の電極を介した電流印加の交差法の利用とに関する正確な知識が必要とされる。

ニューロン自体によって生成されるか又は外部から印加される細胞外空間に広がる電場は、ニューロンの膜電位と、その結果としての活動電位の発生確率とに影響を与えることができる。局所的に（例えば、脳深部刺激の場合）、或いは頭皮を介した非侵襲的／低侵襲的に誘導される強制電場を利用して、脳の生理学的パターンを探ると共に、潜在的には脳疾患を改善するためにヒトの脳活動に影響を与えることができる。

豊富な実験的証拠は、十分な大きさの電場が膜電位（Ｖ_m）とニューロンのスパイク生成の両方に影響を与えられることを示している。このようなエファプス効果は、ニューロンの形態、生物物理学的特性、及び電気双極子場に対する樹状突起の配向の組み合わせに依存する。生体外実験及び計算モデリングは、観察可能なニューロン応答を発生させるために、誘導される電気双極子場の電圧勾配が１ｍＶ／ｍｍを超える必要があることを示唆する。生体内では、内因性のＶ_m変動（例えば、シナプス入力又は細胞の内部ダイナミクスによる）及びエファプス効果が加算又は減算される可能性があるため、閾値の推定はより複雑である。原則として、Ｖ_mの極端に弱いエファプス強制でさえ、ネットワークの正常な状態で、例えばニューロン振動の適切な位相で適用されると、ニューロンのネットワークを同調させる可能性がある。行動している動物での測定では、経頭蓋的に印加された電流が、新皮質と海馬の両方でニューロンの位相同期発火を誘起し、細胞内で又は局所場電位（ＬＦＰ）の振幅により間接的に測定される閾値以下のＶ_mに影響を及ぼすことを示している。要約すると、脳組織内の十分な大きさの場が一貫してニューロン群に影響を与えることができるというのが、研究室実験からの一致した意見である。

頭皮の電気刺激は、ヒトの脳内の生来のネットワークにバイアスをかける又はそれを同調させることができると仮定されてきた。しかしながら、動物での結果のヒトへの置き換えは、皮膚、皮下軟部組織、頭蓋、脳脊髄液、並びに電流拡散による脳の襞形成の未知特性によって複雑である。麻酔をかけた患者での頭蓋内ネジ電極を介した強い刺激（＞５０ｍＡ；０．５ｍｓパルス）は、確証的な脳ネットワーク誘起型の効果を示した。脳の活動を歪みなく同時に刺激し記録する方法がなかったために、最近まで、確かなニューロン作用を誘起する所与の強度範囲の正当性を示す手段がなかった。結果として、ヒトの脳に所望の電圧勾配を発生させるために頭皮に印加される最小電流の推定値は大きく変わり、ほとんどの臨床的及び実験的研究では、安全性を考慮して、並びに末梢的に誘発される感覚作用を低減するために、最大で１〜２ｍＡの電流が使用されてきた。最近、ヒトの死体の脳における直接的な電場測定により、ヒトの頭皮及び頭蓋の電気シャント作用は以前推定されたものよりも大きいことが明らかとなった。頭蓋の存在は、脳表面への直接刺激と比べて脳内電気勾配を約２５％弱め、頭皮及び皮下軟部組織も存在する場合には、これは更に５０％減少する。これらの測定により、選択された脳領域の活動を確実且つ即座に意のままにするためには、最低５ｍＡの刺激電流が必要であることが確証され、この即効性は多くの用途で望まれている（例えば、てんかん発作を開始直後に迅速に終わらせること）。

米国特許仮出願第６２／５０８２５１号明細書

標的領域に少なくとも１ｍＶ／ｍｍ強度の電場を発生させるために、非侵襲性の皮膚上電極を頭皮表面に位置合わせし、５ｍＡ以上の電流強度で使用する場合がある。標的領域に少なくとも１ｍＶ／ｍｍ強度の電場を発生させるために、低侵襲性の皮下電極を頭皮表面に位置合わせし、２ｍＡ以上の電流強度で使用する場合がある。しかしながら、２ｍＡの電流を数十秒以上印加すると、皮膚及び皮下組織内の局所刺激により電極−皮膚の接触サイトに深刻な悪影響が生じるため、これらの手法は共に困難を伴う。特に、既存の経頭蓋刺激プロトコルを用いて内在性ネットワーク活動と相互作用するのに適度に十分な長さ（つまり、最低数十〜数百ミリ秒）の持続時間の間、２ｍＡを超える電流を印可することは、皮膚への悪影響（例えば、かゆみ、灼熱感、痛み）、網膜の刺激による眼内閃光（火花）、並びに電極近傍での大きな電気勾配で発生する前庭器官の刺激によるめまいのために、患者にとって容易には耐え難い。このように、５ｍＡ以上の強度（非侵襲性の皮膚上電極の場合）は従来の手法では許容できない又は不可能であり、２ｍＡ以上の強度（低侵襲性の皮下電極の場合）は従来の手法では困難を伴う。２ｍＡ以下の電流を使用する従来の電気刺激手法は、非ニューロン性の方法で作用する可能性が高く、長い刺激期間に亘る積み重ねの後に持ち越された効果を有するに過ぎない。従って、この手法は、例えばてんかん発作を迅速に終わらせるためなど、即座の介入で使用するには適していない。頭蓋の中又は下への侵襲的な電極位置合わせにより、遥かに小さい電流で１ｍＶ／ｍｍの脳内電場強度に達するようにできる場合があるが、これには頭蓋の切開による大きな外科的介入が必要とされる。

空間的及び時間的に選択するやり方でニューロン活動と相互作用する非侵襲性又は低侵襲性手法を開発するために、改良された技術が必要である。

様々な実施形態は、配置された複数の電極を含む電気脳刺激用のシステムに関する。複数の電極対は、複数の電極群を成して配置される。各電極群は２又は３以上の電極を含み、電極群の要素間に電圧差が発生するように、少なくとも1つの電極が別の電極と異なる電位レベルに設定される。電極は、患者の頭皮の外側表面（非侵襲性）、患者の頭蓋の外側表面（低侵襲性）、患者の頭蓋内の、患者の脳又は硬膜表面、或いは患者の脳内（侵襲性）の内の１つに配置される。本システムは、少なくとも１つの接地独立型スイッチを介して電極群を選択的に有効化及び無効化するように構成された接地独立型スイッチ回路を更に含む。各電極群内で異なる電位レベルに設定された電極を接続する軸線又は発生した電場の軸線は、１又は２以上の所定の焦点で交差する。独立型スイッチ回路は、電極群を順次的に有効化及び無効化するようにプログラムされる。本システムは、２又は３以上の有効化された電極を介して送達される複数の独立した連続電気パルスの効果を時間的に積分する電荷積分機構を実施するためにニューロン及び／又はグリア細胞膜の容量特性を利用する。

本システムの一部の態様では、複数の電極内の各電極は１又は２以上の電極群の要素である。

本システムの一部の態様では、複数の電極内の各電極は、ただ１つの電極群の要素である。

本システムの一部の態様では、１サイクルは、１つの電極群内の各電極について１つの有効化と１つの無効化とを含み、サイクルの持続時間は１〜１００ミリ秒である。

本システムの一部の態様では、各電極群は３．５ｍｓ未満の間、有効化される。

本システムの一部の態様では、どの電極群の連続する再有効化間の休止時間も、その先行する有効化の持続時間の少なくとも２倍の長さである。

本システムの一部の態様では、複数の高強度パルスは、ニューロン及び／又はグリア細胞膜の容量特性並びに結果として生じる時間的積分（時間的加算としても知られる）のために、焦点において滑らかな連続的統合刺激として、脳組織の何れかの細胞によって知覚される。

本システムの一部の態様では、複数の高強度パルスは、電荷累積機構によるニューロン及び／又はグリア細胞膜の容量特性並びに結果として生じる時間的積分に起因して、焦点において滑らかな連続的統合刺激として、脳組織の何れかの細胞によって知覚される。

本システムの一部の態様では、１サイクルは、１つの電極群内の各電極について１つの有効化と１つの無効化とを含み、サイクルの持続時間は、ニューロン及び／又はグリア細胞膜の時定数より小さい。

本システムの一部の態様では、接地独立型スイッチ回路は、２又は３以上の信号線を接続又は切断するように構成された少なくとも１つの接地独立型スイッチと、少なくとも１つのダイオードと、少なくとも１つの接地独立型スイッチを駆動するように構成された指令回路と、を備える。

本システムの一部の態様では、少なくとも１つの接地独立型スイッチはフォトトランジスタを備える。

本システムの一部の態様では、接地独立型スイッチ回路は、２又は３以上の信号線を接続又は切断するように構成された少なくとも１つの接地独立型スイッチと、複数のダイオードと、複数の接地独立型スイッチを駆動するように構成された指令回路と、を備える。複数の接地独立型スイッチは複数のフォトトランジスタを備える。各電極の極は、直列に接続された２つのフォトトランジスタのコレクタ−エミッタ接続に接続される。

本システムの一部の態様では、複数の電極は、複数の小さな表面電極を備える。

本システムの一部の態様では、複数の電極は複数の大きなスポンジ電極を備える。

本システムの一部の態様では、本システムは電流源又は電圧源を更に備える。

本システムの一部の態様では、電極群は電極対を備え、その電極対の２つの電極は、第１の電極が電流源又は電圧源の１つの極に一時的に又は常に物理的に接続され、第２の電極が電流源又は電圧源の第２の極に接続されるように構成される。

別の実施形態は、複数の電極を患者の頭皮の外側表面（非侵襲性）、患者の頭蓋の外側表面（低侵襲性）、患者の頭蓋内の、患者の脳又は硬膜表面、或いは患者の脳内（侵襲性）患者の頭皮の外側表面、前記患者の頭蓋の外側表面、前記患者の頭蓋内の前記患者の脳又は硬膜表面、又は前記患者の脳内に複数の電極群を成して配置するステップと、少なくとも１つの接地独立型スイッチを介して電極群を選択的に有効化及び無効化するステップとを含む、電気脳刺激の方法に関する。各電極群は少なくとも２又は３以上の電極を備え、少なくとも１つの電極は、電極群の要素間に電圧差が発生するように異なる電位レベルに設定される。各電極群内で異なる電位レベルに設定された電極を接続する軸線又は発生した電場の軸線は、１又は２以上の所定の焦点で交差する。２又は３以上の有効化された電極を介して送達される複数の独立した連続電気パルスの効果を時間的に積分する電荷積分機構を実施するためにニューロン及び／又はグリア細胞膜の容量特性を利用する。

本システムの一部の態様では、無効化された電極を刺激回路から電気的に切り離して、接続された有効電極によって発生した電気勾配を分岐させないようにする。

本システムの一部の態様では、１サイクルは、１つの電極群内の各電極について１つの有効化と１つの無効化とを含み、サイクルの持続時間は、ニューロン及び／又はグリア細胞膜の時定数より小さい。ニューロン及び／又はグリア細胞膜の時定数は１０〜４０ミリ秒とすることができる。

本システムの一部の態様では、各電極群は３．５ｍｓ未満の間、有効化される。

本システムの一部の態様では、電極は、処置内の何れの所与の時間にも２又は３以上の電極が有効化されるように、順次的に有効化され無効化される。別の態様では、電極は、処置内に少なくとも１回は全ての電極が無効化されるように、順次的に有効化され無効化される。別の態様では、電極は、処置内に少なくとも１回は全ての電極が有効化されるように、順次的に有効化され無効化される。

上記の態様は必ずしも相互排他的ではない。上記態様の２又は３以上を組み合わせることができる。

本明細書に記載する主題の１又は２以上実施態様の詳細は、添付の図面及び以下の説明で明らかにされる。本主題の他の特徴及び態様は、本明細書に提示する説明、図面、及び特許請求の範囲から明らかとなろう。

図１は、カウンタ集積回路で駆動される複数のフォトトランジスタを使用することにより電極対を次々に有効化するように構成された、接地独立型スイッチ回路の実施形態を示す。接地独立型スイッチ回路は、交差短パルス（ＩＳＰ）刺激の方法（つまり、非侵襲性の電気脳刺激手法）で使用される。 図２は、交差短パルス（ＩＳＰ）刺激が誘導場を空間的に集束できることを示す。図２Ａは、ＩＳＰ刺激の概念を示すリーキー積分発火ニューロンモデルのアニメーションである。 図２Ｂは、ＩＳＰの有効性を評価するための実験プロトコルを示す。３Ｄ印刷のプラスチック電極ホルダは、各側に５つのゲル電極を備えて側頭骨の両側に取り付けられた。電極対は、非刺激期間を割り込ませて各５００ｍｓの間、ＩＳＰビーム（交差する黒い線）を左半球又は右半球の何れかに向けるようにプログラムされた。各電極対は、２．５μｓの間、順次パルス駆動された。細胞外記録電極を刺激の理論上焦点（円）の両方にある海馬のＣＡ１領域に進めて、刺激の間、標的位置におけるニューロンの活動を記録した。 図２Ｃは、ＩＳＰを適用する間にシリコン電極により細胞外で記録された２つの例示的ニューロンの活動を示す。刺激前後時間ヒストグラム（上部パネル）とラスタプロット（中央パネル）で示すように、ニューロンは、同側性ＩＳＰによりほぼ選択的に同調（左欄）又は抑制（右欄）された。刺激中の自己相関ヒストグラムと、刺激期間及び対照期間中の同一スパイク波形とによって示されるように、ＩＳＰ中のニューロン活動に関するアーティファクトのない記録により、単一ユニット活動の確実な分離が可能となった。 図２Ｄ及び図２Ｅは、７．６±３．７８対２．１±０．５９及び０．５９±０．２対０．３５±０．１５という同調（図２Ｄ、４７の中からｎ＝１８）及び抑制（図２Ｅ、４７の中からｎ＝７）されたニューロンの正規化発火率を示し、ＩＳＰ刺激の左右分化した作用を実証する。 図２Ｄ及び図２Ｅは、７．６±３．７８対２．１±０．５９及び０．５９±０．２対０．３５±０．１５という同調（図２Ｄ、４７の中からｎ＝１８）及び抑制（図２Ｅ、４７の中からｎ＝７）されたニューロンの正規化発火率を示し、ＩＳＰ刺激の左右分化した作用を実証する。 図３は、弱い電流がヒト被験者のネットワーク活動又は行動を変調しないことを示す。図３Ａ及びＢは、それぞれ視覚的に誘発された電位及び反応時間に対する２ｍＡのＩＳＰ刺激の効果を示す。対照セッション及び刺激（ＴＥＳ）セッションにおける類似波形に留意されたい（図３Ａ，Ｐ＝０．３３；２人の被験者でｎ＝１８セッション）。 図３Ｂは、ビープ音刺激後の反応時間（キー押し）が頭皮刺激に影響されなかったことを示す（全ての条件に対してＰ＞０．０５、１条件につきｎ＝１００回の試行、３人の被験者）。図３Ｂは、左半球（左焦点）及び右半球（右焦点）に集中させたＩＳＰ刺激を示す。 図３Ｃは、２ｍＡのｔＤＣＳがアルファ波の周波数又は振幅に影響を与えなかったことを示す（目を閉じた状態）。左パネル：セッション例、右パネル：後頭部リード線に関するアルファ波振幅の平均（Ｐ＝０．６８、２人の被験者でｎ＝２２セッション）。 図３Ｄは、１０ｘ１０ｃｍのスポンジ電極を通して適用された２ｍＡのｔＤＣＳが１７Ｈｚの定常状態の視覚誘発応答に影響を与えなかったことを示す。平均応答波形の類似性（刺激セッション及び対照セッションを示す左上のパネル）と、同一のパワースペクトル（左下のパネル）に留意されたい。画面の電磁放射が類似性の原因であるかどうかをテストするため、ボール紙で視界を遮って測定を繰り返した（ブランク対照、ブランクＴＥＳ：視覚刺激のない対照）。二乗平均平方根パワー（右上のパネル）と１７Ｈｚでのパワースペクトル密度（右下のパネル）は、有意差を示さなかった（Ｐ＝０．６２、ｎ＝２４、２人の被験者）。 図４は、頭皮の高強度ＩＳＰ刺激が、ヒト被験者において進行中の脳振動を位相的に変調することを示す。図４Ａは、高強度ＩＳＰ刺激に対するアルファ波振幅の増加を実証する、ＥＥＧ記録の５つの連続した試行例を示す。灰色の正弦波は、振幅が増減するＩＳＰ刺激エポックを示す。 図４Ｂは、図４Ａに示すのと同じ被験者からのセッション全体に対するＩＳＰ刺激によるアルファ波振幅の位相変調を示し、強度に依存するアルファ波振幅の増加を見せている（位相に亘る平均値は、０ｍＡ条件に対してｎ＝４５回の試行でテストされる。６及び７．５ｍＡに対してＰ＜０．００５）。６及び７．５ｍＡの強度における、左右半球に由来するＥＥＧ信号の交互的な位相変調に留意されたい。強度マップは、位相に依存する中央値アルファ波振幅を示す。 図４Ｃはそれぞれ左右半球に対する占有数解析を示し、強度依存効果を明らかにした。刺激のピーク及び谷におけるアルファ波振幅は、４．５ｍＡ未満の刺激強度では一般に変化しなかった。同じ半球内の陽極電流に応じて、位相変調は４．５、６及び７．５ｍＡで有意であった。反対側半球での陰極刺激に応じて、７．５ｍＡ（右半球）又は６及び７．５ｍＡ（左半球）でのみ有意な効果が観察された（１８人の被験者からのｎ＝１０２５回の試行、全強度が０ｍＡ条件に対してテストされた）。 図５は、複数の同時刺激器対が脳内電気勾配に焦点を合わせないことを説明する。図５は、ガンマ線放射線手術に似て、複数の独立した刺激対を同時に有効化される交差構成に適用する場合の概略等価回路図を示す。共通の導電性媒体のせいで、２つの刺激器からの電流は直列に結合して、１つの大きな表面電極対の効果及び／又は刺激強度の増加を模倣するが、空間的選択性には届かない。 図６は、内因性脳振動がＩＳＰ刺激によって変調されることを示す。図６Ａは、後頭部リード線で左右に記録されたアルファ波帯域でフィルタ処理されたＥＥＧ信号を示す（左パネル）。アルファ波の位相及び振幅は、対照条件及びＩＳＰ刺激（２ｍＡ及び９ｍＡ）条件の下で変化し、トレースには共通した電気的アーティファクトが実質的にないことを示唆していることに留意されたい。相互相関ヒストグラムのピークに関するタイムラグも、対照条件とＩＳＰ刺激条件の下で類似している。２つの半球からのＥＥＧトレースの瞬時周波数は、事象毎に異なる。刺激によるアーティファクトは、全ての記録位置で一定の位相及び振幅比を持つと予期されることに留意されたい。 図６Ｂは、７分間の刺激セッションの前半及び後半に同様の値で示されるように、ＩＳＰ刺激により誘起されるアルファ波パワーの増加が記録エポックの全体に亘って安定していたことを示す。 図６Ｃは、アルファ波振幅の刺激位相変調を明らかにする、周波数振幅結合の代表例を示す。

例示的な実施形態を詳細に示す図面に移る前に、本出願は、本明細書に記載され又は図面に示す詳細事項又は方法論に限定されない点を理解されたい。また、用語は、説明の目的であり、限定と見なすべきではないことも理解されたい。

一般に図面を参照しながら、頭皮／頭蓋／脳の複数箇所に電流を印加するためのシステム及び方法を以下の実施形態で説明する。以下の実施形態で説明するシステム又は方法は、電極が皮膚上にある非侵襲性電気刺激処置で、又は電極が皮下にある低侵襲性電気刺激処置で、或いは電極が頭蓋の中又は下に配置される侵襲的なやり方で使用することができる。一般に、本システムは、患者の頭皮／頭蓋／硬膜／脳の複数箇所に配列された複数の電極を含み、電極は１又は２以上の信号源に接続される。本システム及び方法は、２又は３以上の電極を介して送達される複数の独立した連続電気パルスの作用を一時的に積分する電荷積分機構を実施するためにニューロン細胞膜の容量特性を利用する経頭蓋電気刺激を含む。電極は、２又は３以上の電極から成る電極群として存在することができ、それらは電極群の要素（つまり、電極）が異なる電位レベルになる（すなわち、電極群の要素間に電圧差が発生する）態様で同時に有効となる。一部の態様では、電極対とは、１又は２以上の電極が一時的に又は常に何れかの電流又は電圧源の一方の極に物理的に接続されると同時に、別の１又は２以上の電極が他方の極に接続されるように構成された少なくとも２つの電極を指す。電極群は１つの電極対（すなわち、２つの電極）を指す場合があるが、別の例では、何れかの数の電極（例えば、３、４、５、６など）で構成されるとすることができる。例えば、トリプレットでは、電極群は３つの電極で構成され、３つの電極全てが異なる電位レベルにあるか、その内の２つが同じ電位レベルにあるのに対して３つ目が異なるレベルにある態様で同時に有効となる。以下の実施形態で説明するシステム及び方法は、２又は３以上の電極から成る電極群を介して送達される複数の独立した連続電気パルスの作用を一時的に積分する電荷積分機構を実施するためにニューロン及び／又はグリア細胞膜の容量特性を利用する、複数の電極を介した電気刺激を伴う。

本システム及び方法は、望まれる焦点において高い有効性を維持しつつ、焦点外れの領域において末梢的な望ましくない悪影響を軽減する。特に、本システム及び方法は、非侵襲性又は低侵襲性の技法を用いて、制限された標的脳容積において脳内場の大きさを増加させる。電場の特性に由来する制約のため、共通の導電性媒体上の複数の同時刺激対は、個々の対によって発生した電場の空間特性を維持することができない。従って、複数の同時刺激対を設けることの統合的な効果が拡散される。本出願のシステム及び方法は、交差短パルス刺激を用いて複数の電極位置から高強度（例えば、５ｍＡを超える）であるが非常に短いパルスを送達し、反復的な高速（例えば、＞１ｋＨｚ）の電気インパルスを滑らかな連続的統合刺激として知覚する、ニューロン細胞膜の電荷積分機構を利用する。各電極は短いデューティサイクルの間だけ有効なので、各電極下の皮膚で知覚される統合的な（「見かけの」）電流は、複数の電極対間で分配される。

図１を参照すると、システムの一例は、１２個の電極（６対）と接地独立型スイッチ回路とを含む。電極は、患者の頭皮又は頭蓋の外側表面に配列され、電極群（電極対など）を接続する軸線又は発生した電場の軸線が、１又は２以上の所定の焦点で交差する（５つの電極対と円で表される焦点とを示す、図２Ｂを参照されたい）。接地独立型スイッチ回路をプログラムして、治療中の何れか所与の時点で電極のサブセットが有効化されるように、電極群を順次的に有効化及び無効化する（つまり、少なくとも１つの電極が同じ電極群の他要素とは異なる電位レベルに設定される）。例えば、そのサブセットは、２又は３以上の電極を含む電極群とすることができる。電極群は相互排他的ではなく、１つの電極は１又は２以上の電極群に属することができる。例えば、３つの電極、電極１〜６がある場合に、手順の時間ｔ１で、電極１及び２（すなわち、群１）を有効化することができる。手順の時間ｔ２で、電極２及び４（すなわち、群２）を有効化することができる。電極群内では、少なくとも１つの電極が別の電極と異なる電位レベルにある。残りの電極は等電位にあるとすることができる、或いは各々が少なくとも１つの電極とは異なる電位レベルにあるとすることができる。利用可能な電極群の全ては、ニューロン細胞膜及び／又はグリア細胞膜の時定数よりも短い時間内に切り替えられる。ニューロン細胞膜及び／又はグリア細胞膜の時定数は、一定の振幅及び持続時間の電流注入後にニューロン細胞膜及び／又はグリア細胞膜がどれだけ迅速に再分極するかの測定値である。言い換えれば、ニューロン細胞膜及び／又はグリア細胞膜の時定数は、ニューロン細胞膜及び／又はグリア細胞膜の膜電位レベルが、一定の振幅及び持続時間の電流注入によって生じる膜電位の、静止膜電位と比べた最大変化の１／ｅ^th（〜３７％）までどれだけ迅速に減衰するかの測定値である。時定数は細胞膜の抵抗及び静電容量の関数であり、抵抗はイオンチャンネルの種類及び数に関係する。ニューロン細胞膜及び／又はグリア細胞膜の時定数はニューロン細胞の種類によって異なるが、生体内の脳では、例えば１〜１００ｍｓ、好ましくは５〜４０ｍｓ、更に好ましくは１０〜４０ｍｓなど、１０ｍｓオーダーに及ぶとすることができる。一例では、ニューロン細胞膜の時定数は約１０ｍｓとすることができ、利用可能な電極群の全ては１ミリ秒未満で切り替えることができる。いつでも、使用されない（つまり、無効化された）電極を刺激回路から電気的に切り離して、接続された有効電極によって発生した電気勾配を分岐させないようにする。システムの動作は、以下で更に詳しく説明する。

本システムは、指令回路（カウンタ集積回路など）によって駆動される複数の接地独立型スイッチ（例えば、フォトトランジスタ）を使用する。本明細書で使用する場合、用語「接地独立型スイッチ」とは、２又は３本以上の信号線を接続又は切断するように構成されたあらゆる構成部品を指す。一例では、本システムは、１つの「ブロック」で４つの接地独立型スイッチを用いて、双極性刺激の双方向伝導度を維持する。接地独立型スイッチがフォトトランジスタである例では、各電極の極は、直列に接続された２つのフォトトランジスタのコレクタ−エミッタ接続に対して接続される。第１フォトトランジスタのコレクタは、２つのダイオード（例えば、ショットキーダイオード）のカソードに接続され、第２フォトトランジスタのエミッタはアノードに接続される。ダイオードの他方の極は、刺激発生器の一方の極に一緒に接続される。このようにして、刺激波形の正の範囲が第１のダイオード−トランジスタ対に伝導される一方で、第２ダイオードは第２トランジスタへの伝導を妨げる。負の範囲では、伝導は逆に生じる。第２のダイオード−トランジスタ・ブロックが導通しているのに対して、第１のダイオード−トランジスタ・ブロックは高抵抗を有する。他の刺激極についても同じ回路が繰り返される。１つの刺激電極対に属する４つのフォトトランジスタのＬＥＤ部分は、何れか通常のクロックジェネレータ（例えば、何れかのプログラム可能なマイクロチップ、５５５タイマなど）で駆動されるカウンタ集積回路の出力によって同時に有効化される。カウンタの各出力は、１つの刺激電極対に対応する、４トランジスタ−２ダイオードの１つのスイッチブロックを駆動することができる。この概念はまた、何れか他のバイポーラ接地独立型スイッチで実現することができ、頭部上の電極位置、電極群の割り当てパターン、並びにそれらの有効化順序は、被験者個々のばらつきと標的とする領域の位置とに関連して決定される。刺激発生器は、サードパーティの何れかの接地独立型刺激発生器とすることができる。

回路の刺激器側は、完全に受動的な接地独立型の構成部品で構成され、使用する刺激器のフローティング特性に影響を与えない。回路のカウンタ側は、低電圧レベルの低電力構成部品だけを収容し、従って市販のバッテリで動作させることができる（つまり、回路のカウンタ側は高出力電源を必要としない）。対応するカウンタレッグの電圧レベルが低いために有効でないスイッチブロックでは、フォトトランジスタは高抵抗状態にある。従って、対になった刺激電極は電気的に切断されていると見なすことができる。所定の周波数を持つ何れか任意の波形を刺激として伝達することができ、これにより、本システム／方法をあらゆる種類の電気刺激（例えば、直流、交流、又はランダムノイズ）で使用することが可能となる。

本システムでは、大きなスポンジ電極とは対照的に、複数の小さな表面電極群が使用される。本明細書で使用する場合、「小さな表面電極」とは、短絡を回避するために対間に十分な間隔を残す配列において頭蓋表面に所望の数の電極、特に最低３対の配置を可能にするサイズの電極を指す。好ましくは、最低５〜６対の電極が使用される。小さな電極には、５ｘ５ｃｍ未満、直径５ｃｍ、又は面積２０ｃｍ²未満の電極が含まれるとすることができる。例えば、２ｃｍｘ２ｃｍの小さな表面電極の５〜６対を１つの平面に配置することができる。本明細書で使用する場合、「大きなスポンジ電極」は、例えば５ｃｍｘ５ｃｍ、又は１０ｃｍｘ１０ｃｍ、或いは同等のサイズなど、５〜１０ｃｍｘ５〜１０ｃｍのサイズを有する１つの電極構成（１対）又は３つの電極構成を指す。スポンジ電極は、頭部表面下の形状を容易に捉えるので、経皮使用に実用的である。皮下（埋込み）用途には、他の電極タイプが適している（例えば、硬膜外平板電極、可撓性の皮質脳波検査用電極、可撓性ポリマ基板上に堆積させた金属表面電極、頭蓋のコンパクトな部分を貫通する金属ネジ電極など）。電極は、刺激中、異なる電位レベルに設定される電極要素群によって決まる仮想軸線が、１つの平面又は３次元において所定の焦点で互いに交差するように位置合わせされる（図２Ｂ参照）。一例では、６〜８個の電極対が使用される。電極対が互いに十分に離れて（つまり、電極対が互いに接触して短絡するのを防ぐ距離に）位置する場合、６〜８個の電極対を使用することにより、各電極直下の皮膚で見かけの強度が理論的には６〜８分の１に低下する。しかしながら脳内では、電極対全ての活動が存在する位置で見かけの電流が高くなり、待望の１ｍＶ／ｍｍの電場強度に達する。

図２Ａは、経頭蓋電気刺激（ＴＥＳ）の作用を空間的に集中させるために交差短パルス（ＩＳＰ）刺激を空間時間的に回転させる原理を示す。刺激電流は、連続的に変化する脳内勾配パターンを生成する３つの独立した電極対を介して順次送達される。ニューロン細胞膜は、膜の時定数が比較的大きい（約１０ｍｓ）ため、これらのパターンを統合することができる。結果として、電流流れ軸線の断面にあるニューロンは、全刺激の個々の閾値下効果を累積し、焦点の外側に位置するニューロンよりも強く同調する。本方法は経時的な電荷積分機構を仮定し、ここでは単純化されたリーキー積分発火ニューロンモデルを例に挙げる。高速パルス（つまり、同時ニューロン記録のサンプリング間隔と比べて少なくとも１桁短い、例えば、電極対の数に応じて５〜５０μｓの休止に対して２．５〜１０μｓのデューティサイクル）の付加的な利点は、その高周波が局所場電位（ＬＦＰ）又はニューロンスパイクの同時電気記録（１Ｈｚ〜５ｋＨｚ；２０ｋＨｚサンプリング）に最小限の影響しか与えないことであり、比較的高い強度でも交流結合式記録増幅器を飽和させない。

焦点効果のモデル予測をラットで検証するために、側頭骨表面に接着した３Ｄ印刷のゲル電極ストリップに接続された５つの独立してプログラム可能な絶縁電流発生器を介して、電流パルスを非対称的に送達した（図２Ｂ参照）。海馬ＣＡ１領域での細胞外ユニット活動の生体内記録中、経頭蓋双極構成を交互させた。図２Ｂを参照すると、左半球に焦点を合わせた５００ｍｓの高速回転パルス列のシーケンスと１０００ｍｓの停止と含み、その後に右半球に焦点を合わせた同じシーケンスが続く。単一ユニット活動の空間的標的型同調に対するＩＳＰ刺激の有効性を２つの例示的なニューロンで示し（図２Ｃ）、それらは、ＩＳＰ刺激の標的となる半球に応じてそれぞれに発火率を増減させた。非常に短い持続時間の刺激パルスのため、刺激及び無刺激の期間における同様のスパイク波形及びスパイク自己相関ヒストグラムで示されるように、単一ユニットのスパイク列は電気ノイズによって汚染されなかった（図２Ｃ）。全体として、３つの回転双極子のみを使用したＩＳＰの電流集中効果は、スパイク発生確率で測定される左右の半球集中「ビーム」間の興奮利得が約２〜１の比率であるという結果になった（図２Ｄ；４匹のラットで記録された４７個のニューロンの内、７．６±３．７８％対２．１±０．５９％の増加；興奮ｎ＝１８に対してＰ＜０．００５、並びに０．５９±０．２％対０．３５±０．１５％の減少；抑制ｎ＝７に対してＰ＜０．０５；Ｗｉｌｃｏｘｏｎ符号順位検定）。言い換えると、ＩＳＰ技法は、更に皮質下組織の活動と電気活動の同時記録とを選択的に制御するために、見かけ上空間的に集中した電場（物理的にではなく、ニューロンの観点から）の生成を可能にする。

ＩＳＰによるヒト脳ネットワーク活動の同調

ヒトの死体で行われた直接的な電場測定は、他の実験で脳ネットワークを瞬時に且つ再現性よく改変するために最低限必要であると示された所望の脳内電圧勾配（〜１ｍＶ／ｍｍ）に達するために、約５ｍＡの電流を頭皮に印可する必要があることを指摘した。この予測を検証するために、視覚誘発電位及び聴覚刺激に対する反応時間を、ＩＳＰ法（図３ａ及び３ｂ）と自発脳活動のパワースペクトル、並びに従来のｔＤＣＳ法を用いた（小さな又は大きな皮膚上スポンジ電極で；それぞれ図５ｃ及び５ｄ）視覚ネットワークの律動的同調（定常状態の視覚誘発電位）の両方を使用して、健康な被験者で比較した。従来のｔＤＣＳ法では、２つのスポンジ電極を頭部両側の頭皮上に配置し、通常２ｍＡの電流強度で電極を介して直流電流を印加する。これらの実験の何れにおいても、２ｍＡの電流では経皮刺激の有意な効果は観察されなかった。被験者は、刺激の開始時又は消去時の何れかに眼内閃光（視覚的な「火花」）の知覚を時折報告した。これらの否定的な結果は、その後のネットワークパターンに対する強い刺激の有効性と対比すべきである。

最大で７．５ｍＡの電流のＩＳＰ刺激（図１）を用いて、１９人の健康な被験者に対してさらなる実験を行った。１２個の皮膚上刺激電極の円形配列（各側に６個）を頭部の周りに配置した。各刺激サイトは、２ｘ３ｃｍの銅メッシュに接続された０．９％ＮａＣｌ溶液に浸したスポンジで構成された。頭皮ＥＥＧを２サイト・モンタージュ（Ｐ３、Ｐ４）でモニタした。各セッションでは、１分間のベースライン記録の後に、１２秒の間、強度が増加し減少する１Ｈｚの正弦波列（０、１．５、３、４．５、６、７．５、６、４．５、３、１．５、０ｍＡ）が続き、各被験者に対して６０回繰り返され、更に１分間の回復セッションが続く。高周波パルスの１Ｈｚ変調波によって生成された刺激アーティファクトは、刺激トリガ式移動平均のオフライン減算で除去した。アーティファクトが除去された信号は、非零ピークの相互相関ヒストグラム（すなわち、位相に依存しない）と２つのＥＥＧチャンネル間のアルファ波帯域の弱相関瞬時周波数とによって示されるように、非刺激制御の脳活動の主要な特徴を維持した（図６Ａ）。

１Ｈｚで４．５ｍＡ以上の刺激は、自覚的に許容できるレベルの皮膚のヒリヒリ感及び灼熱感を含めて、様々な自覚作用を誘起した。刺激の開始と特に消失は、眼内閃光を誘発した。目を閉じて半暗闇で試験を行った場合でも、刺激の周波数で、頭部運動及び視野内で水平方向に振動する光という自覚感覚が一貫して報告された。一部の被験者では、１Ｈｚで水平面内を移動する騒音源という感覚が最高強度で存在した。高い強度で、各被験者は口内に「金属味」がするという感覚を報告した。全ての自覚作用は刺激の開始時に強くて減衰するが、刺激の過程で消えることはなかった。刺激の終了後、自覚的又は客観的後作用は一切報告されなかった。図４Ａは、被験者における１２秒長さの刺激の５回連続繰り返しを示している。左右の半球からの１２〜１６Ｈｚでフィルタ処理された（アルファ律動、内因性脳活動）ＥＥＧ信号（色付きのトレース）は、ＩＳＰ刺激が高い振幅（灰色のトレース）に達した時にだけ振幅が明らかに増加する。

アルファ波の振幅のＴＥＳ位相変調は、高いＩＳＰ強度（６及び７．５ｍＡ；図４ａ及び４ｂ）においてフィルタ処理済み信号上に視認できた。ＬＦＰ変調は両半球に存在し、アノード−カソード電流方向の変化により、同位相で交番する（図６ａ及び６ｂのエポックを比較されたい）。グループ統計については、刺激のピーク付近（−１３５〜４５°）及び刺激の谷付近（４５〜１３５°）の平均アルファ波振幅を各電流強度においてＰ３及びＰ４で個別に測定した。好ましい電流方向を適用した場合に、ＴＥＳ位相によるＬＦＰ振幅の有意な変調が、各半球において４．５、６及び７．５ｍＡの電流強度で観察された（図４Ｃ）。

より詳細な分析のために、ＩＳＰ刺激の次の電流ステップ（ｔＡＣＳ）を、それぞれ７分間、更に３人の被験者に使用した：０、２、４．５、７及び９ｍＡ。２ｍＡ及び４．５ｍＡでは、４．５ｍＡにおける短髪の被験者（Ｐ＜０．０５）を除いて、アルファ律動のパワーに有意な影響は観察されなかった（Ｐ＞０．０５；それぞれ７及び５セッション）。７ｍＡ及び９ｍＡでは、各被験者のアルファ波パワーが有意に増加した（Ｐ＜０．０５；それぞれ１１及び５セッション）。アルファ波パワーは、４．５、７、及び９ｍＡに対してＴＥＳの位相の関数として変化した。刺激に対する馴化の自覚的報告がネットワーク活動への作用の減少によって説明できるかどうかを調べるために、７分の刺激期間の前半及び後半におけるアルファ波パワーの増加を比較した。連続刺激の全体を通して（図６Ｂ）、自覚的な馴化を説明することのできる、アルファ波パワー又はＥＥＧスペクトルの何れか他の部分における体系的な変化は見出されなかった。

ニューロンの興奮性は主として、神経伝達物質によって誘起されるシナプス後電位によってもたらされるイオン伝導度で決まる。しかしながら、ニューロンは電場も感知することができる。２つの分極機構の相加的性質のため、理論的には誘導電場の「最小有効閾値」は存在しない。ニューロンがスパイクを発射しかけている時に、非常に少量の電場がスパイク閾値にバイアスをかける可能性がある。従って、ニューロンのＶｍが既知の場合に、非常に弱いが完全にタイミングを合わせた強制場は、ニューロンの応答を最大にすることができる。内因性脳律動はローラーコースターのようなもので、ニューロンが興奮し易い律動の「アップ」状態と、抑制されていて活性化するのが最も困難な「ダウン」状態とが存在する。本明細書で使用する場合、「完全にタイミングを合わせた」とは、ニューロンが最も興奮し易い、すなわち、内因性入力（他のニューロン）によって最も脱分極した瞬間を指す。生体外実験では、細胞内で発生する振動への振動場の結合は、０．２ｍＶ／ｍｍ程度の小さな勾配で効力を生じることが示されている。しかしながら、何れか任意の瞬間に局所ネットワークに対して確実で再現性のある影響を及ぼすには、共通標的を持つニューロンの少なくとも一部の放電挙動を何らかの機構によって一時的に調整する必要がある。生体細胞内記録は、１ｍＶ／ｍｍ程度の弱い電場がスパイクに対して測定可能な効果を発揮できることを明らかにした。しかしながら、おそらくは印可場が振動ネットワークの影響されない多数要素の勢力と競合しなければならないため、生来のネットワーク律動に影響を及ぼすには、数倍大きい電流が必要とされた。このような弱い強制場を視野に入れて、生理学的動作中のコヒーレントに活性なニューロンは、海馬のシータ振動中及び新皮質の遅い振動中にＣＡ１錐体層に亘って約２〜４ｍＶ／ｍｍの勾配を生成することができる。内因的に生成される場は、生理学的な激しい波の間、局所的に１０ｍＶ／ｍｍを超える場合があり、てんかん活性中にこれらの値は桁違いに増加する可能性がある。

複数の記録電極で脳容積を比較的大きくカバーしているにも関わらず、誘導場の絶対最低閾値を見出すのは簡単でないと強調することが重要である。一部のニューロンに時々影響を及ぼす要件と、ニューロン回路に効果的且つ一貫してバイアスをかける要件（一部の用途、例えば、てんかん発作を可能な限り迅速に確実に終わらせる場合に必要とされる）とは異なる。脳における電流拡散の複雑な経路と感知場におけるニューロンの幾何学的形態の重要性とを考えると、実験における効果の欠如を、少数のニューロンに影響がないことの証拠と見なすことはできない。このような弱い効果が脳機能に有益な又は有害な影響を与える可能性があるかどうかは、標的を絞った記録と付加的な挙動測定とによってのみ決定することができる。

計算方法は長年に亘って次第に洗練されてきたが、実験データの不足によりモデルを正当化することが難しい。硬膜下の測定は有用であるとは言え、皮質表面の接線方向に場を測定するのに対して、最大の電圧勾配は皮質表面に対して垂直向きである。頭皮、頭蓋及び硬膜外の刺激電極、並びに複数の記録電極を用いて、齧歯類及びヒト死体の両方における電場の３次元的広がりが最近、本発明者により定量化された。本発明者の調査結果は、脳、頭蓋及び周囲の軟部組織における電流拡散の大部分がオーミック性であることを確証する。頭皮、皮下組織及び筋肉は効果的な分路として機能し、電流拡散の少なくとも５０％低減をもたらす。頭蓋の抵抗は、頭蓋の厚さに応じて、電流を更に２０〜３０％減衰させる。これらの減衰因子の重要性を考えると、脳に到達する有効電流を推定する際に軟部組織の量、髪の毛及び頭蓋の厚さを考慮すべきであり、これらの因子の変動だけで経皮電気刺激の有効性に関する大きな個人差を説明できる可能性がある。

組織の制限された体積に強度を集中させるという概念は、頭蓋定位放射線手術などの放射線医学技術によって十分に確立されている。放射線とは対照的に、同時に印加される電場は、共通の導電性媒体のために集中させることができない。代わりに、ＩＳＰは、空間的選択性を確立するために、短くて空間的に急速に変化する逐次的な場を印可することにより、ニューロン細胞膜の時間積分特性（つまり、〜１０ｍｓのニューロン細胞膜時定数）を利用する。ＩＳＰを使用すると、ニューロンにおける膜電荷の最大積分が発現し、連続的に誘導された電場の複数「ビーム」が交差する。「ビーム」を多く使用するほど、「ビーム」が通過する他の領域への悪影響は小さくなる。僅かに３つの回転双極子をラットに用いて、経頭蓋的に印可された連続短パルスは、両半球を標的とするモンタージュが単一ニューロンの発火を選択的に活性化させる（又は抑制する）ように、１つの海馬に電場を十分に集中させることができると実証された。

ＩＳＰ技法によって作り出される無視できるほどのアーティファクトが、ヒト志願者の脳波に対する頭皮刺激の影響を直接調べることを可能にした。死体実験からの予測、及びネットワーク活動に影響を与える齧歯類の推定「最小」場（〜１ｍＶ／ｍｍ）と一致して、後頭部領域のアルファ波パワーが４．５ｍＡから影響を受け始め、７ｍＡを超える電流では、１Ｈｚ周期場の位相の関数としてのアルファ波パワーの振幅変調を含めて、各被験者で一貫した効果が示された。

ラットに関する測定

細胞外記録実験のために、合計１６匹のメスのＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラット（３５０〜４５０ｇ）に、ウレタン麻酔（１．３〜１．５ｇ／ｋｇ、腹腔内）の下でカスタムメイドの記録及び経頭蓋刺激用電極を埋め込んだ。麻酔導入後、唾液分泌を減らすためにアトロピン（０．０５ｍｇ／ｋｇ、皮下）を投与し、ＤＣ温度コントローラ（ＴＭＰ−５ｂ；Ｓｕｐｅｒｔｅｃｈ製）で直腸温度を３６〜３７℃に一定に保った。鼻毛の動き及び侵害受容反射のないこと確認して、麻酔段階を維持した。頭部の皮膚を剃り、残りの毛は脱毛クリームを用いて完全に除去した。

ラットにおける集中型ＩＳＰ刺激の空間選択性の測定

カスタム設計した２つの刺激ストリップを３Ｄ印刷し、左右両側の側頭骨表面に接着した。２つの対称ストリップ（幅１３ｍｍ、高さ３．３ｍｍ及び壁厚０．７ｍｍ）の各々は、３．７、２．２、２．２及び３．７ｍｍだけ互いに離れた５つの個別のポケット（図２Ｂ）から構成され、それらの中間表面は、ラット頭蓋のＭＲＩデータに基づく３Ｄモデルの側頭骨湾曲と類似していた。中央ポケットをブレグマの後方５．１６ｍｍに位置決めした。２つのシリコン探針は、海馬のＣＡ１領域に両側、ブレグマの後方５．１６ｍｍで正中線の側方４ｍｍに埋め込んだ。以下で説明するカスタムメイドの電子機器を用いて、ＩＳＰ刺激を電流制御モードで実行した。

ヒト被験者に関する実験

刺激方法

ＩＳＰ用の皮膚上刺激スポンジ電極は、２ｘ３ｃｍの銅メッシュに接着した２ｘ３ｘ１．５ｃｍのスポンジから作製し、スポンジ間に約２．５ｃｍの距離を保ちながらスポンジを内側にした状態でゴムバンドに接着した。１２個の電極を備えたゴムバンドを０．９％の生理食塩水に浸し、頭部の周りに優しく締めた。別の実施形態では、上記と同じサイズの可撓性銅箔をスポンジの「皮膚」面に接着し、スポンジを乾燥状態に保った。どちらの場合も、濡れたスポンジ又は銅箔と皮膚との間に電極ゲルを入れることにより、伝導度が更に向上した。正弦波又はＤＣの刺激波形は、定電流モード又は定電圧モードの何れかで、絶縁した刺激発生器で作り出した。従来の大型電極ＴＥＳ構成では、１０ｃｍｘ１０ｃｍ大のスポンジ電極を使用した。

ヒト被験者の実験例

挙動検査は全て、３０分間の適応期間の後、騒音のない環境において半暗闇で行った。視覚誘発電位（ＶＥＰ）及び定常状態ＶＥＰに対する刺激セットを６０又は５０フレーム／秒の速度の動画として再生した。モニタのリフレッシュレートを再生レートと一致するように調整した。フレームの変化をモニタの右上縁に取り付けたフォトダイオードでモニタし、ここでは、交互に替わる黒と白の正方形が連続するフレームの印となった。フォトダイオード信号をＥＥＧ信号と並行して記録した。モニタは、両眼で画面を観察するために、被験者の約１５〜２０ｃｍ前方に位置決めした。ＶＥＰ刺激の場合、フルスクリーンの１０ｘ１０反転式市松模様を１２００回提示した。市松模様の反転は５００ｍｓ毎に行われた。定常状態（多焦点としても知られる）ＶＥＰ刺激を５つの同心円ｘ１２個の扇形セクタ（合計６０セクタ）で生成し、最大６セグメントを同時に視ることができた。各刺激を３フレームで提示し、２０又は１６．６Ｈｚの刺激周波数という結果になった（それぞれ、６０及び５０Ｈｚのリフレッシュレートの場合）。各セッションで８０００の刺激を提示した。ｔｃＴＥＳ刺激は、ＶＥＰ及びｓｓＶＥＰ刺激の間、毎分交互にオンとオフに切り替えられた。モニタの電磁放射がＥＥＧワイヤに拾われ、そのためにＥＥＧ信号内にＶＥＰ様の人工的な応答が生じるかどうかをテストするために、被験者の目を厚紙で覆い、測定を繰り返した。

脳のアルファ波同期を記録するために、被験者には目を閉じて楽にし、呼吸に注意するよう指示した。電気刺激が応答時間に及ぼす影響は、被験者に対して、短いビープ音がランダムに現れた後に左手か右手の何れかでボタンを押すように指示することで評価した。聴覚刺激は、各手及びＩＳＰ標的半球の組み合わせに対して少なくとも１００回提示した（合計で、被験者毎に４００の刺激）。

カスタムメイドの電子機器

交差短パルス（ＩＳＰ）刺激用の電子回路

ＩＳＰ刺激手法の場合、刺激発生器の正負両方のリード線を１２−１２「常時閉」タイプのＴＬＰ５２−４フォトトランジスタに接続した。双方向の、接地独立型伝導性を以下の方法で実現した。２つのフォトトランジスタは、そのエミッタとコレクタを介して直列に結合され、波形発生器からの入力信号は、２つのショットキーダイオードを介してトランジスタダブレットのエミッタ端とコレクタ端の両方に供給され、これにより、信号の極性に応じてダブレットの適切な要素にのみ電流の流れが可能となった。トランジスタダブレットの共通セグメントを頭部の刺激電極に接続した。同じ回路を信号のもう一方の極にも構築した。ＬＥＤ側への共通ドライバ信号は４つのトランジスタ全てを開放するが、ダイオードのため、その内の２つは常にフローティングであるのに対して、他の２つは頭部を通って回路を閉じた。６つの電極ペアに対して６つのこのような回路を使用して、トランジスタの６つのクアドラプレット（ブロック）を形成した。ラットでは、３組のみを使用した。ブロックは、１００ｋＨｚＴＴＬジェネレータ（ＡＤＧ３０５１Ｃ、Ｔｅｋｔｒｏｎｉｘ製）で駆動されるＣＤ７４ＨＣ４０１７・１０進カウンタ（Ｔｅｘａｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製）により生成されたＴＴＬパルスによって、擬似ランダム順に有効化された。
［ＮＮＮ］
ヒト被験者において可変なＩＳＰ強度を用いるセッションの代替実現では、フォトトランジスタ及びダイオードをＡＤＧ４１２高速アナログスイッチ（Ａｎａｌｏｇ Ｄｅｖｉｃｅｓ、米国マサチューセッツ州ノーウッド）に置き換え、制御ＴＴＬ信号をＰＩＣ１８Ｆ４５２５（Ｍｉｃｒｏｃｈｉｐ、米国アリゾナ州チャンドラー）マイクロコントローラで生成し、ＡＤｕＭ１４００（Ａｎａｌｏｇ Ｄｅｖｉｃｅｓ）デジタルアイソレータで絶縁した。この後者の回路は、ＩＳＰ及びＴＥＳパルスの空間効果を比較する際に、ラットの実験にも使用した。

データ解析

ヒトの実験では、６対の頭皮刺激電極を使用して、必要な局所電流を６分の１に減らした。ＩＳＰ方法の適用では、例えば２対、３対、４対、５対、７対、又は８対など、他の数の電極対も使用することができる。使用する電極の数を最大限にすることは有益な場合があるが、費用対効果の見積りを行う必要があり、それは、電極対の数が多いほど効果がより局所的となるが、頭蓋／頭皮のサイズ的制約のため、頭蓋／頭皮上の電極全てに適合するように電極のサイズを小さくする必要があるからである。小さな電極は、電流密度が大きいために、皮膚に大きな悪影響を生じる及び／又は患者が刺激を知覚した時に痛みが増す可能性がある。それでもやはり、有効な強度では有害な皮膚作用及び前庭反応が誘起された。頭皮刺激が脳ネットワークに及ぼす直接的な作用を実証できたとは言え、直接作用と末梢を介した間接作用との分離は、ｔＤＣＳ又はｔＡＣＳの潜在的な治療機構を理解する上で最も重要である。ＩＳＰ技法を前進させる上での次のステップは、刺激電極対により生成される交差する双極子の数を増やすこと、及び／又はそれらを皮膚の下に埋め込んで皮膚シャントを除去することである。例えば、３２電極のモンタージュを用いると、多数の双極子を形成して、局所印可電流を潜在的には皮膚感覚閾値未満に低減しつつ、制限された３次元の交差焦点を作り出す、或いは２又は３以上の脳構造を標的にすることができる。電極を整合させて電極群を形成すると焦点が決まる。理論的には、多数の接触サイトを備えた電極ストリップを使用する／埋め込む場合、接触サイト全てを使い切って電極群を形成する必要はないかもしれない。サブセットのみを使用する場合には、様々な焦点を作り出す余地がある。図２Ｃのラット実験の図面を参照すると、１０の接触サイトから３つの対を形成している。これにより、例えば、左半球に焦点を合わせた１つの構成と、右半球に焦点を合わせた別の構成とを作り出すことが可能となる。ヒト死体の脳からの「グランドトルース」測定値を頭部計算モデルと組み合わせることにより、脳構造の集中的な電気的活性化の理論的設計が可能となる。

ＩＳＰ法は、多くの用途に適用することができる。例えば、ＩＳＰ法は、てんかん発作の管理と終息などにおいて、即時介入に使用することができる。ＩＳＰ法はまた、数日間に亘る内因性脳活動パターンへの反復的な干渉（「治療」）を通して累積効果に達することにより、他の主要な神経精神疾患（例えば、うつ病又は不安症）の可能な治療として使用することができる。ＩＳＰ法の他の用途には、以下が含まれる：脳卒中後のリハビリテーション、学習及び記憶想起の強化、睡眠の質の向上、心的外傷後ストレス障害の治療、神経科学の研究、機械−脳インタフェース用途での脳への一般警告信号の送信、或いは、経頭蓋直流刺激（ｔＤＣＳ）、経頭蓋交流刺激（ｔＡＣＳ）、電極対を用いた他形態の経頭蓋電気刺激法、経頭蓋磁気刺激、脳深部刺激、又は末梢神経刺激を現在対象としている何れかの用途。ＩＳＰ法はまた、例えば脊髄、心臓、末梢神経、骨格筋など、体の他部分を電気的に刺激するのにも適している。これらのリストは単なる例示であり、本明細書に記載するシステム及び方法はこれらの用途に限定されない。ＩＳＰ法はまた、例えば（但し、排他的でなく）、皮膚表面、皮膚の中、皮膚の下、頭蓋、頭蓋骨の中、頭蓋の下、硬膜、硬膜の下、脳表面、脳組織の中、心室の中、又はこれらのあらゆる組み合わせなど、他の電極位置を使用して適用することもでき、それは、ＩＳＰ法の概念、すなわち、ニューロン（又はグリア）細胞膜による複数の連続した電気パルスの電荷積分が電極位置に依存しないからである。電極の位置が異なると、所望の効果に達するために異なる電流強度が必要となる可能性がある。

ＩＳＰ法は、独立した電流発生器を介した複数電場の同時印加が、空間的に均一な導電性媒体のせいで空間的に集中した作用を誘起できないことを認める。図５を参照されたい。その代わりに、ＩＳＰ法は、ＴＥＳの作用を空間的に集中させるために交差短パルス（ＩＳＰ）刺激を空間時間的に回転させるという原理を実証する。本方法は、経時的に電荷積分機構を仮定する。高速パルス（電極対の数に応じて、少なくとも２倍長い休止を備えた１０μｓ未満のデューティサイクル）の付加的な利点は、その高周波が局所場電位（ＬＦＰ）又はニューロンスパイクの同時電気記録（１Ｈｚ〜５ｋＨｚ；２０ｋＨｚサンプリング）に最小限の影響しか与えないことであり、比較的高い強度でも記録用ＡＣ結合式増幅器を飽和させない。従って、ＩＳＰ法を用いて、空間的及び時間的に選択する方法でニューロン及び／又はグリア活動と相互作用することが可能である。

上記のシステム及び方法は、現在利用可能な非侵襲性脳刺激技法で生成される作用のより良い空間的集中を提供する。更に、上記のＩＳＰシステム及び方法は、かゆみ、皮膚灼熱などの耐えられない作用を患者が経験することなく、より大きな刺激電流強度の使用を可能にする。本出願に記載するシステム及び方法と従来の電気刺激技法と相違点には、１）大きなスポンジ電極ではなく小さな表面電極の使用、２）異なる電位に設定された同時に有効な電極の軸線が所定の焦点で互いに交差するように整列した複数の電極（例えば、電極対又は電極群など）の使用、３）２又は３以上の電極（例えば、電極のサブセット）を有効化することにより、刺激波形を時間的に区分化した態様で電極に送達すること、４）利用可能な電極全てを１０ミリ秒未満内に切り替えること、並びに５）いつでも、使用されない又は無効化された電極を刺激回路から電気的に切り離して、シャントを回避すること、が含まれる。このリストは例示に過ぎない。当業者は、本出願に記載するシステム及び方法と従来の電気刺激技法との間に他の相違点が存在する可能性があることを理解しよう。

本発明の実施形態の上記説明を例示及び説明の目的で提示した。網羅的であること、又は開示したまさにその形態に本発明を限定することは意図しておらず、修正形態及び変形形態が上記の教示に照らして可能であり、或いは本発明の実践から取得できる。本発明の原理及びその実践的な応用を説明して、当業者が様々な実施形態において、並びに予期される特定の用途に適した様々な修正形態を用いて本発明を利用できるようにするために、実施形態を選択し説明した。本発明の範囲から逸脱することなく、開示の動作条件及び実施形態の配置において、他の置き換え、修正、変更、及び省略が可能である。

本明細書で利用する場合、用語「およそ」、「約」、「実質的に」、並びに類似の用語は、本開示の主題が関係する当業者に共通して容認された使用法と調和した広い意味を持つものとする。これらの用語により、これらの特徴の範囲を提供したまさにその数値範囲に制限することなく、記載し請求する特定の特徴の説明が可能となるように意図していることを、本開示を検討する当業者は理解すべきである。従って、これらの用語は、記載し請求する主題の実質のない又は重要でない修正又は変更が、添付の特許請求の範囲に列挙する本発明の範囲に入ると見なされるということを指摘するものとして解釈すべきである。

本明細書における実質的に何れか複数形及び／又は単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈及び／又は用途に相応しいように、複数形から単数形へ、及び／又は単数形から複数形へと移すことができる。本明細書では、明確にするために、様々な単数形／複数形の置き換えを明示的に述べる場合がある。

本明細書に記載する主題及び動作の実施形態は、機械式又は光学式スイッチを備えたデジタル又はアナログ電子回路で、或いは本明細書に開示する構造及びそれらの構造的等価物を含めて、有形媒体、ファームウェア、又はハードウェア上に具体化されたコンピュータソフトウェアで、又はそれらの１又は２以上の組み合わせで実装することができる。本明細書に記載する主題の実施形態は、１又は２以上のコンピュータプログラム、すなわち、データ処理装置による実行のために、又はデータ処理装置を制御するために１又は２以上のコンピュータ記憶媒体にコード化されたコンピュータプログラム命令の１又は２以上のモジュールとして実装することができる。代替的又は付加的に、プログラム命令は、人工的に生成された伝搬信号、例えば、データ処理装置での実行に適した受信装置へ送信する情報をコード化するために生成される機械生成の電気式、光学式、又は電磁式信号の上にコード化することができる。コンピュータ記憶媒体は、コンピュータ可読記憶デバイス、コンピュータ可読記憶基板、ランダム又はシリアルのアクセスメモリアレイ又はデバイス、或いはそれらの１又は２以上の組み合わせである、又はそれらに含めることができる。更に、コンピュータ記憶媒体は伝搬信号ではないが、人工的に生成された伝搬信号内にコード化されたコンピュータプログラム命令の送信元又は送信先となることができる。コンピュータ記憶媒体はまた、１又は２以上の別個の構成部品又は媒体（例えば、複数のＣＤ、ディスク、又は他の記憶デバイス）である、或いはそれらに含めることができる。従って、コンピュータ記憶媒体は有形で非一時的であるとすることができる。

本明細書に記載する動作は、１又は２以上のコンピュータ可読記憶デバイスに保存されたデータ又は他の送信元から受信したデータに対してデータ処理装置又は処理回路で実行される動作として実装することができる。

この装置は、例えば、ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）又はＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）などの専用論理回路を含むことができる。装置はまた、ハードウェアに加えて、当該コンピュータプログラムの実行環境を生成するコード、例えば、プロセッサファームウェア、プロトコルスタック、データベース管理システム、オペレーティングシステム、クロスプラットフォームランタイム環境、仮想マシン、又はそれらの１又は２以上の組み合わせを構成するコードも含むことができる。装置及び実行環境は、ウェブサービス、分散コンピューティング及びグリッドコンピューティングのインフラストラクチャなど、様々な異なるコンピューティングモデル・インフラストラクチャを実現することができる。

コンピュータプログラム（プログラム、ソフトウェア、ソフトウェアアプリケーション、スクリプト、又はコードとしても知られる）は、コンパイル言語又はインタプリタ言語、宣言型言語又は手続き型言語を含めて、あらゆる形式のプログラミング言語で書くことができ、独立プログラムとして、或いはモジュール、コンポーネント、サブルーチン、オブジェクト、又はコンピューティング環境での使用に適した他のユニットとして、あらゆる形式で配備することができる。コンピュータプログラムは、ファイルシステム内のファイルに対応する場合があるが、そうである必要はない。プログラムは、他のプログラム又はデータを保持するファイルの一部（例えば、マークアップ言語文書に保存された１又は２以上のスクリプト）に、当該プログラム専用の単一ファイルに、或いは複数の連携ファイル（例えば、１又は２以上のモジュール、サブプログラム、又はコードの一部を保存するファイル）に保存することができる。１つのコンピュータ上で、或いは、１つのサイトに位置する又は複数のサイトに亘って分散されて通信ネットワークで相互接続される複数のコンピュータ上で実行するために、コンピュータプログラムを配備することができる。

本明細書に記載するプロセス及びロジックフローは、入力データに作用して出力を生成することで動作を行う１又は２以上のコンピュータプログラムを実行する１又は２以上のプログラム可能なプロセッサ又は処理回路によって遂行することができる。プロセス及びロジックフローはまた、例えばＦＰＧＡ又はＡＳＩＣなどの専用論理回路で実行することができ、装置もそれらの専用回路として実装することができる。

コンピュータプログラムの実行に適したプロセッサ又は処理回路は、例として、汎用及び専用マイクロプロセッサの両方、並びにあらゆる種類のデジタルコンピュータの何れか１又は２以上のプロセッサを含む。一般に、プロセッサは、読出し専用メモリ又はランダムアクセスメモリ、或いはその両方から命令とデータを受け取ることになる。コンピュータの必須要素は、命令に従って動作を実行するプロセッサと、命令及びデータを保存する１又は２以上のメモリデバイスである。一般に、コンピュータはまた、例えば磁気ディスク、光磁気ディスク、光ディスクなどのデータを保存するための１又は２以上の大容量記憶デバイスを含む、又はそれらとの間でデータを受信又は転送するように動作可能に結合される、或いはその両方となる。しかしながら、コンピュータはこのようなデバイスを有する必要がない。更に、コンピュータは、例えばほんの数例を挙げると、携帯電話、携帯情報端末（ＰＤＡ）、モバイルオーディオ又はビデオプレーヤ、ゲームコンソール、全地球測位システム（ＧＰＳ）受信機、又は可搬型記憶デバイス（例えば、ユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）フラッシュドライブ）などの別デバイスに埋め込むことができる。コンピュータプログラム命令及びデータを保存するのに適したデバイスには、全ての形態の不揮発性メモリ、メディア及びメモリデバイスが含まれ、例として、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、及びフラッシュメモリデバイスなどの半導体メモリデバイス、内蔵ハードディスク又はリムーバブルディスクなどの磁気ディスク、光磁気ディスク、並びにＣＤ−ＲＯＭ及びＤＶＤ−ＲＯＭディスクを含む。プロセッサ及びメモリを専用ロジック回路で補完する、又はその中に組み込むことができる。

ユーザとの対話を提供するために、本明細書に記載する主題の実施形態は、例えばＣＲＴ（陰極線管）又はＬＣＤ（液晶ディスプレイ）、ＯＬＥＤ（有機発光ダイオード）、ＴＦＴ（薄膜トランジスタ）、プラズマ、他の可撓性構成、又はユーザに情報を示す何れか他のモニタなどのディスプレイデバイスと、キーボードと、例えばマウストラックボールなどのポインティングデバイス等を有する、或いはユーザがコンピュータに入力を与えることのできるタッチスクリーン、タッチパッドなどを有するコンピュータ上に実装することができる。他の種類のデバイスを用いてユーザとの対話を実現することもでき、例えば、ユーザに提供されるフィードバックは、視覚フィードバック、聴覚フィードバック、又は触覚フィードバックなど、あらゆる形態の感覚フィードバックとすることができ、ユーザからの入力は、音響、音声、又は触覚の入力を含めてあらゆる形態で受け取ることができる。更に、コンピュータは、ユーザが使用するデバイスとの間で文書を送受信することにより、例えば、ウェブブラウザから受信した要求に応えてユーザのクライアントデバイス上のウェブブラウザにウェブページを送信することによって、ユーザと対話することができる。

Claims (20)

1. 電気脳刺激用システムであって、
   複数の電極群を成して配置された複数の電極を備え、
   各電極群は少なくとも２又は３以上の電極を備え、少なくとも１つの電極が、前記電極群の要素間に電圧差が発生するように異なる電位レベルに設定され、
   前記複数の電極は、
   患者の頭皮の外側表面、
   前記患者の頭蓋の外側表面、
   前記患者の頭蓋内の前記患者の脳又は硬膜表面、又は
   前記患者の脳内の内の１つに配置され、
   前記電気脳刺激用システムは、さらに、
   少なくとも１つの接地独立型スイッチを介して前記電極群を選択的に有効化及び無効化するように構成された接地独立型スイッチ回路を備え、
   前記各電極群内で異なる電位レベルに設定された前記電極を接続する軸線又は発生した電場の軸線は、１又は２以上の所定の焦点で交差し、
   前記独立型スイッチ回路は、前記電極群を順次的に有効化及び無効化するようにプログラムされ、
   前記システムは、前記２又は３以上の有効化された電極を介して送達される複数の独立した連続電気パルスの効果を時間的に積分する電荷積分機構を実施するためにニューロン及び／又はグリア細胞膜の容量特性を利用する、
   ことを特徴とするシステム。
2. 前記複数の電極の各電極は、１又は２以上の電極群の要素である、請求項１に記載のシステム。
3. 前記複数の電極の各電極は、ただ１つの電極群の要素である、請求項１に記載のシステム。
4. １サイクルは、前記電極群の各電極についての１つの有効化と１つの無効化とを含み、前記サイクルの持続時間が１〜１００ミリ秒である、請求項１に記載のシステム。
5. 前記各電極群が、３．５ｍｓ未満の間有効化される、請求項４に記載のシステム。
6. 前記電極群の何れかの連続する再有効化間の休止時間が、先行する有効化の前記持続時間の少なくとも２倍の長さである、請求項４に記載のシステム。
7. 複数の高強度パルスは、前記ニューロン及び／又はグリア細胞膜の前記容量特性並びに結果として生じる時間的積分に起因して、前記焦点において滑らかな連続的統合刺激として、脳組織の何れかの細胞によって知覚される、請求項６に記載のシステム。
8. １サイクルは、１つの電極群内の各電極について１つの有効化と１つの無効化とを含み、前記サイクルの持続時間は、前記ニューロン及び／又はグリア細胞膜の時定数より小さい、請求項１に記載のシステム。
9. 前記接地独立型スイッチ回路は、
   ２又は３以上の信号線を接続又は切断するように構成された、前記少なくとも１つの接地独立型スイッチと、
   少なくとも１つのダイオードと、
   前記少なくとも１つの接地独立型スイッチを駆動するように構成された指令回路と、
   を備える、請求項１に記載のシステム。
10. 前記少なくとも１つの接地独立型スイッチはフォトトランジスタを備える、請求項９に記載のシステム。
11. 前記接地独立型スイッチ回路は、２又は３以上の信号線を接続又は切断するように構成された複数の接地独立型スイッチと、前記複数の接地独立型スイッチを駆動するように構成された指令回路と、を備え、
    前記複数の接地独立型スイッチは複数のフォトトランジスタを備え、
    前記各電極の極は、直列に接続された２つのフォトトランジスタのコレクタ−エミッタ接続に接続される、請求項９に記載のシステム。
12. 前記複数の電極は複数の小さな表面電極を備える、請求項１に記載のシステム。
13. 前記複数の電極は複数の大きなスポンジ電極を備える、請求項１に記載のシステム。
14. 電流源又は電圧源を更に備える、請求項１に記載のシステム。
15. 前記電極群が電極対を備え、前記電極対の２つの電極は、第１の電極が前記電流源又は電圧源の１つの極に一時的に又は常に物理的に接続され、第２の電極が前記電流源又は電圧源の第２の極に接続されるように構成される、請求項１３に記載のシステム。
16. 電気脳刺激の方法であって、
    複数の電極を患者の頭皮の外側表面、前記患者の頭蓋の外側表面、前記患者の頭蓋内の前記患者の脳又は硬膜表面、又は前記患者の脳内に複数の電極群を成して配置するステップを含み、
    各電極群は少なくとも２又は３以上の電極を備え、少なくとも１つの電極は、電極群の要素間に電圧差が発生するように異なる電位レベルに設定され、
    前記方法は、さらに、
    少なくとも１つの接地独立型スイッチを介して電極群を選択的に有効化及び無効化するステップを含み、
    各電極群内で異なる電位レベルに設定された電極を接続する軸線又は発生した電場の軸線は、１又は２以上の所定の焦点で交差し、
    前記２又は３以上の有効化された電極を介して送達される複数の独立した連続電気パルスの効果を時間的に積分する電荷積分機構を実施するためにニューロン及び／又はグリア細胞膜の容量特性を利用する、方法。
17. 無効化された電極は、刺激回路から電気的に切り離されて、接続された有効電極によって発生した電気勾配を分岐させないようにする、請求項１６に記載の方法。
18. １サイクルは、１つの電極群内の各電極について１つの有効化と１つの無効化とを含み、前記サイクルの持続時間は、前記ニューロン及び／又はグリア細胞膜の時定数より小さい、請求項１６に記載の方法。
19. 前記ニューロン及び／又はグリア細胞膜の前記時定数は１〜１００ミリ秒である、請求項１８に記載の方法。
20. 各電極群は３．５ｍｓ未満の間、有効化される、請求項１９に記載の方法。