CN110913946B - 大脑的相交短脉冲电刺激 - Google Patents

Abstract

本公开涉及大脑的相交短脉冲电刺激。一种用于大脑电刺激的***，包括在患者的大脑周围(直接或间接地通过硬脑膜、颅骨或皮肤层)布置的多个电极，使得连接每个电极对的轴在预定的焦点处相交，并且独立于地的开关电路被配置为经由多个独立于地的开关选择性地激活和停用电极。电极被顺序地激活和停用。

Description

大脑的相交短脉冲电刺激

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年5月18日提交的美国临时申请No.62/508,251的优先权权益，该申请出于所有目的通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开总体涉及用于经颅电刺激的***和方法。更具体而言，本公开涉及用于以空间和/或时间选择性的方式与神经元和/或神经胶质活动交互的相交短脉冲电刺激的***和方法。

背景技术

由于大脑振荡过程中的病理变化，神经精神疾病会加剧。大多数治疗干预措施旨在恢复生理活动模式。在药理学方法中，患者服用作用于中枢神经***的药物。作为药理学方法的附加或替代方法，在电调制方法中可以通过外部生成的电场来修改大脑活动。电调制方法相对于药理学方法的优点是电场会瞬间建立和消除。因此，电刺激的效果可以被精确地定时，而在非刺激时段期间没有不利影响。

当前，存在三种通过使用电或磁方法影响神经元回路的活动的方式。第一种方法深部脑刺激是侵入性方法，其中电流经由植入脑组织的电极局部递送到大脑的(一个或多个)目标区域。第二种方法经颅磁刺激是非侵入性规程，其使用磁场来感应电流，从而间接刺激大脑中的神经细胞。经颅磁刺激可以是具有挑战性的，因为用于生成磁场的装置不能任意小型化，因为由于物理的限制，感应磁场的线圈具有一定的最小尺寸要求。最后，第三种方法电刺激是非侵入性或微创规程，它使用电场来刺激大脑中的神经细胞。在非侵入性电刺激规程中，电极是表皮的，而在微创电刺激规程中，电极是皮下的。这些方法被认为是非侵入性或微创的，因为将刺激电极植入皮肤或颅骨表面，后者需要在皮肤上造成一个切口，但二者都不会破坏颅骨的完整性(即，通过开颅手术)。电刺激可以是具有挑战性的，因为施加到皮肤/颅骨的小电极只能在大脑中引起相对分散的、非靶向的效果。在电刺激方法中，可以使用各种刺激波形，诸如直流电、交流电和随机噪声。电刺激方法的示例包括但不限于经颅电刺激(TES)、经皮(头皮)直流电刺激(tDCS)、经皮(经颅)交流电刺激(tACS)和经皮(经颅)随机噪声刺激(tRNS)。为了避免术语的歧义，不考虑所施加的波形，使用放置在皮肤外表面上的电极的非侵入性方法称为经皮经颅电刺激(tcTES)。类似地，将电极放置在皮肤下方，要么放到颅骨的外表面上要么放到颅骨骨头的外部区段中(即，放到外部致密层或海绵层中)，从而保持至少颅骨的内部致密层的完整性的微创方法被称为皮下经颅电刺激(scTES)。

经皮直流电刺激(在文献中称为tDCS)和经皮交流电刺激(在文献中称为tACS)都已广泛用于尝试影响认知行为和各种形式的脑部疾病。由于缺乏对人的神经元诱导作用的直接支持，迄今为止，尚无这些方法如何影响认知或疾病的公认的生理学理论。一个潜在的目标是调制内源性脑振荡。但是，头皮的电刺激可以以多种间接方式影响大脑活动，包括激活传入神经、视网膜和前庭装置、星状细胞和血管周围元素，以及其它可能未知的方式和安慰剂作用。对于许多治疗应用，将期望以区域约束的方式直接影响神经元，从而立即且可重复地达到最大的目标效果并减少对非预期大脑网络的副作用。但是，通过头皮施加的电流来实现目标效果需要准确了解人的头部中的电场分布，并利用通过多个电极的电流施加的相交方法。

由神经元自身生成的或者外部施加的在细胞外空间中扩散的电场可以影响神经元的跨膜电位，并因此影响动作电位的发生概率。可以利用要么局部地(例如，在深部脑部刺激中)要么通过头皮非侵入性/微创诱发的强制电场来影响人的大脑活动，以探测大脑的生理模式，并且有可能改善脑部疾病。

大量的实验证据表明，足够量值的电场可以影响膜电位(V_m)和神经元的尖峰二者。此类神经元间接触的效果取决于神经元的形态、生物物理特性和相对于电场偶极子的树突朝向的组合。体外实验和计算模型表明，感应电偶极子场的电压梯度应当超过1mV/mm，以生成可观察到的神经元响应。在体内，阈值估计更为复杂，因为内源性V_m波动(例如，由于突触输入或细胞的内部动态)和神经元间接触的效果可以累加或相减。原则上，当以正确的网络状态施加时，例如在神经元振荡的适当阶段，即使V_m的极弱的神经元间接触强迫也会诱导神经元的网络。对行为动物的测量表明，经颅施加的电流可诱发新皮层和海马神经元的锁相放电，影响细胞内测得的或通过局部场电位(LFP)的幅度间接测得的阈值下V_m。总而言之，实验室实验得出的共识是，大脑组织中量值足够大的磁场可以持续影响神经元组。

已经假设对头皮的电刺激可以偏置或诱导人的大脑中的原生网络。但是，由于皮肤、皮下软组织、颅骨、脑脊液和脑褶关于电流扩散的未知特性，动物结果向人的翻译变得复杂。通过被麻醉的患者的颅内螺钉电极的强烈刺激(>50mA；0.5ms脉冲)显示令人信服的大脑网络诱发的效果。直到最近，由于缺乏同时刺激和记录大脑活动而不会失真的方法，因此尚无任何方法可以证明给定的强度范围来诱发可靠的神经元作用。因此，施加到头皮以在人的大脑中生成期望电压梯度的最小电流的估计值相差很大，在大多数临床和实验研究中，出于安全考虑，已使用最大1mA到2mA的电流，以减小周围引发的感觉效应。最近，在人的尸体的大脑中进行直接电场测量表明，人体头皮和颅骨的电分流作用比以前估计的要大。与直接在脑表面刺激相比，颅骨的存在会减弱大约25％的脑内电梯度，如果还存在头皮和皮下软组织，那么脑内电梯度会进一步降低50％。这些测量要求至少需要5mA的刺激电流才能可靠地立即控制在许多应用中期望立即产生作用(例如，在癫痫发作开始后立即迅速地使其终止)的所选择的大脑区域的活动。

为了在目标区域处生成至少1mV/mm强度的电场，可以将非侵入性的表皮电极对准头皮表面，并以5mA或更大的电流强度来使用。为了在目标区域生成强度至少为1mV/mm的电场，可以将微创皮下电极对准颅骨表面，并以2mA或更大的电流强度来使用。但是，这两种方法都具有挑战性，因为施加2mA电流超过几十秒会由于皮肤和皮下组织中的局部刺激而在电极-皮肤接触部位产生严重的不利影响。特别地，使用现有的经颅刺激方案，由于不利的皮肤效果(例如，瘙痒、灼热感、疼痛)、由于视网膜刺激而导致视觉中的光幻视(火花)以及由于电极附近的大电梯度生成的对前庭装置的刺激而引起的头晕，在足够长的时间内持续与内源性网络活动交互(即，至少几十到几百毫秒)地施加>2mA电流对患者来说是不易忍受的。因此，常规方法无法忍受或不可能达到5mA或更高的强度(对于非侵入性皮下电极)，并且常规方法难以达到2mA或更高的强度(对于微创皮下电极))。使用2mA或更低电流的传统电刺激方法有可能通过非神经元方式起作用，并且在长刺激时段期间累积后才有延迟效应。因此，这种方法不适用于立即干预，例如，快速终止癫痫发作。颅骨内或颅骨下方的侵入性电极可以允许通过甚至更小的电流达到1mV/mm的脑内电场强度，但是这要求通过打开颅骨来进行大量的外科手术干预。

需要改进的技术以开发以空间和时间选择性的方式与神经元活动交互的非侵入性或微创方法。

发明内容

各种实施例涉及一种用于大脑电刺激的***，其包括布置的多个电极。多个电极对布置在多个电极组中。每个电极组包括两个或更多个电极，其中至少一个电极被设置为与另一个电极不同的电位电平，使得在电极组的成员之间生成电压差。电极布置在患者头皮的外表面上(非侵入性)、患者的颅骨的外表面上(微创)、患者的颅骨中、患者的大脑或硬脑膜表面上或患者的大脑中(侵入性)之一。该***还包括独立于地的开关电路，该电路被配置为经由至少一个独立于地的开关选择性地激活和停用电极组。连接每个电极组内的被设置为不同电位电平的电极的轴或生成的电场的轴在一个或多个预定焦点处相交。独立于地的开关电路被编程为顺序地激活和停用电极组。该***利用神经元和/或神经胶质细胞膜的电容特性来实现电荷积分机制，该机制对通过两个或更多个被激活的电极递送的多个独立的顺序电脉冲的效果在时间上进行积分。

在***的一些方面，多个电极中的每个电极是一个或多个电极组的成员。

在***的一些方面，多个电极中的每个电极仅是一个电极组的成员。

在***的一些方面，周期包括电极组中的每个电极的一次激活和一次停用，并且周期的持续时间为1到100毫秒。

在***的一些方面，每个电极组被激活的时间短于3.5ms。

在***的一些方面，任何电极组的连续重新激活之间的暂停时间至少是其先前激活的持续时间的两倍。

在***的一些方面，由于神经元和/或神经胶质细胞膜的电容性特性以及随之发生的时间积分(也称为时间求和)，大脑组织的任何细胞都将多个高强度脉冲在焦点处感知为平滑、连续的积分刺激。

在***的一些方面，由于神经元和/或神经胶质细胞膜的电容性特性以及随之发生的经由电荷积累机制的时间积分，大脑组织的任何细胞都将多个高强度脉冲在焦点处感知为平滑、连续的积分刺激。

在***的一些方面，周期包括电极组中每个电极的一次激活和一次停用，并且周期的持续时间小于神经元和/或神经胶质细胞膜的时间常数。

在***的一些方面，独立于地的开关电路包括：至少一个独立于地的开关，被配置为连接或断开两条或更多条信号线；至少一个二极管；以及命令电路，被配置为驱动至少一个独立于地的开关。

在***的一些方面，至少一个独立于地的开关包括光电晶体管。

在***的一些方面，独立于地的开关电路包括：多个独立于地的开关，被配置为连接或断开两条或更多条信号线；多个二极管；以及命令电路，被配置为驱动多个独立于地的开关。多个独立于地的开关包括多个光电晶体管。每个电极的极连接到两个串联连接的光电晶体管的集电极-发射极连接件。

在***的一些方面，多个电极包括多个小的表面电极。

在***的一些方面，多个电极包括多个大的海绵电极。

在***的一些方面，***还包括电流源或电压源。

在***的一些方面，电极组包括电极对，其中两个电极被配置为使得第一电极临时地或恒定地物理连接到电流源或电压源的一个极，而第二极连接到电流源或电压源的第二极。

其它实施例涉及一种大脑电刺激的方法，包括以多个电极组的方式将多个电极布置在患者头皮的外表面上(非侵入性)、患者的颅骨的外表面上(微创)、患者的颅骨中、患者的大脑或硬脑膜表面上或患者的大脑中(侵入性)，以及经由至少一个独立于地的开关选择性地激活和停用电极组。每个电极组包括两个或更多个电极，其中至少一个电极被设置为与另一个电极不同的电位电平，使得在电极组的成员之间生成电压差。连接每个电极组内的被设置为不同电位电平的电极的轴或生成的电场的轴在一个或多个预定焦点处相交。利用神经元和/或神经胶质细胞膜的电容特性来实现电荷积分机制，该机制对通过两个或更多个被激活的电极递送的多个独立的顺序电脉冲的效果在时间上进行积分。

在方法的一些方面，被停用的电极与刺激电路电解耦，以避免分流由连接的活动电极生成的电梯度。

在方法的一些方面，周期包括电极组中的每个电极的一次激活和一次停用，并且周期的持续时间小于神经元和/或神经胶质细胞膜的时间常数。神经元和/或神经胶质细胞膜的时间常数可以是十至四十毫秒。

在方法的一些方面，每个电极组被激活的时间短于3.5ms。

在***或方法的一些方面，电极被顺序地激活和停用，使得在该规程中的任何给定时间，两个或更多个电极被激活。在其它方面，电极被顺序地激活和停用，使得在该规程中至少一个时间，所有电极被停用。在其它方面，电极被顺序地激活和停用，使得在该规程中至少一个时间，所有电极被激活。

上述各方面不一定是相互排斥的。可以将上述两个或更多个方面组合。

附图说明

本说明书中描述的主题的一个或多个实施方式的细节在附图和以下说明书中阐述。根据本文给出的说明书、附图和权利要求，主题的其它特征和方面将变得清楚。

图1图示了独立于地的开关电路的实施例，其被配置为通过使用由计数器集成电路驱动的多个光电晶体管一个接一个地激活电极对。独立于地的开关电路用于相交短脉冲(ISP)刺激的方法(即，非侵入性大脑电刺激方法)中。

图2图示了相交短脉冲(ISP)刺激可以在空间上聚焦感应场。图2A是泄漏整合放电神经元模型卡通，以演示ISP刺激的构思。图2B图示了测量ISP效力的实验方案。将3D打印的塑料电极支架两侧附接在颞骨，每侧五个凝胶电极。对电极对进行编程，以在左半球或右半球上的ISP束(相交的黑线)为目标，每束500ms，由非刺激的控制时段交织。每个电极对依次脉动2.5μs。在刺激的理论焦点(圆圈)处，在两侧将细胞外记录电极推进到海马体的CA1区域，并在刺激过程中记录目标位置处神经元的活动。图2C图示了当施加ISP时由硅电极在细胞外记录的两个示例神经元的活动。同侧ISP近乎选择性地诱导(左列)或抑制(右列)神经元，如它们的周围刺激时间直方图(上图)和栅格图(中图)所示。ISP期间无伪影的神经元活动记录可以可靠地隔离单个单元活动，如刺激期间的自相关图以及刺激和控制期间的相同尖峰波形所示。图2D和2E图示了被诱导(图2D，47个神经元中的n＝18个)以及被抑制(图2E，47个神经元中的n＝7个)的神经元的归一化放电率7.6±3.78与2.1±0.59以及0.59±0.2与0.35±0.15，证明了ISP刺激的侧向效应。

图3图示了弱电流不调制人类受试者的网络活动或行为。图3A和图3B分别图示了2mA ISP刺激对视觉诱发电位和反应时间的影响。注意控制和受激(TES)疗程(图3A，2个受试者，P＝0.33；n＝18个疗程)中的相似波形。图3B图示了在未受头皮刺激影响的情况下在蜂鸣刺激之后的反应时间(按键)(对于所有情况，P>0.05，n＝每个条件100次试验，3个受试者)。图3B图示了聚焦于左半球(左焦点)和右半球(右焦点)的ISP刺激。图3C图示了2mAtDCS不会影响alpha频率或幅度(闭眼)。左面板：示例疗程；右图：枕骨导联上的alpha幅度平均值(P＝0.68，n＝22个疗程，2个受试者)。图3D图示了通过10x10cm海绵电极施加的2mAtDCS对17Hz稳态视觉引发的响应没有影响。注意平均响应波形的相似性(左上方的面板图示了受激和控制疗程)以及完全相同的功率谱(左下方的面板)。为了测试屏幕的电磁辐射是否可能造成相似性，通过用纸板纸遮挡视线(空白控制；空白TES：无视觉刺激的控制)来重复测量。均方根功率(右上方的面板)和17Hz处的功率谱密度(右下方的面板)没有示出任何显著的差异(P＝0.62，n＝24个疗程；2个受试者)。

图4图示了头皮的高强度ISP刺激在人类受试者中逐步调制正在进行的脑部振荡。图4A示出了EEG记录的五个连续示例试验，这些试验证明了高强度ISP刺激的alpha幅度增加。灰色正弦曲线表示ISP刺激时期，幅度不断增减。图4B示出了来自如a所示的同一受试者在整个疗程中由ISP刺激对alpha幅度的相位调制，示出了依赖于强度的alpha幅度增加(在n＝45次试验中针对0mA条件测试了各相的平均值，对于6和7.5mA，P<0.005)。注意，在6和7.5mA强度处，左右半球衍生的EEG信号的交替相位调制。强度图示出了依赖于相位的中值alpha幅度。图4C分别示出了左半球和右半球的种群分析，揭示了强度依赖性效果。对于低于4.5mA的刺激强度，刺激的峰和谷处的alpha幅度一般保持不变。响应于同一半球中的阳极电流，在4.5、6和7.5mA处，相位调制是显著的。响应于对侧半球的阴极刺激，仅在7.5mA(右半球)或6和7.5mA(左半球)观察到显著效果(来自18个受试者的n＝1025次试验，所有强度均针对0mA条件进行了测试)。

图5解释了多个同时刺激器对不聚焦脑内电梯度。图5图示了等效电路原理图，对于在相交布置被同时激活的情况下施加多个独立的刺激对，类似于伽马射线放射外科手术。注意，由于使用了通用的导电介质，来自两个刺激器的电流串联耦合，从而模仿一个大的表面电极对和/或增加的刺激强度的效果，但它们没有达到空间选择性。

图6图示了由ISP刺激调制内源性脑振荡。图6A图示了由双侧枕骨导联记录的经alpha带滤波的EEG信号(左图)。注意，在控制和ISP刺激(2mA和9mA)的条件下，alpha波的相位和幅度发生变化，这表明这些迹线基本上没有常见的电伪影。在控制和ISP刺激条件下，交叉相关图峰的时滞也是相似的。来自两个半球的EEG轨迹的瞬时频率在各个事件之间变化。注意，预期刺激引起的伪影在所有记录位置具有恒定的相位和幅度比。图6B图示了在整个记录时期ISP刺激诱发的alpha功率的增加是稳定的，如在七分钟长的刺激疗程的前半部分和后半部分中的相似值所示。图6C图示了频率幅度耦合的代表性示例，揭示了alpha波幅度的激励相位调制。

具体实施方式

在转向详细示出示例性实施例的附图之前，应当理解的是，本申请不限于说明书中阐述的或在附图中图示的细节或方法。还应当理解的是，术语仅出于描述的目的，而不应当被认为是限制性的。

总体上参考附图，在以下实施例中描述了用于在头皮/颅骨/大脑的多个位置上施加电流的***和方法。在以下实施例中描述的***或方法可以用于非侵入性电刺激规程中，其中电极是表皮的；或用于微创电刺激规程中，其中电极是皮下的；或以侵入性方式使用，其中电极被放置在颅骨中或颅骨下。一般而言，***包括多个电极，这多个电极布置在患者的头皮/颅骨/硬脑膜/大脑上的多个位置，其中电极连接到一个或多个信号源。***和方法包括经颅电刺激，其利用神经元细胞膜的电容特性来实现电荷积分机制，该电荷积分机制对通过两个或更多个电极递送的多个独立的顺序电脉冲的效果在时间上进行积分。电极可以存在于由两个或更多个电极组成的电极组中，该电极组同时处于活动状态，使得电极组的成员(即，电极)处于不同的电位水平(即，在电极组成员之间生成电压差)。在一些方面，电极对是指至少两个电极，被配置为使得一个或多个电极临时或恒定地物理连接到任何电流源或电压源的一个极，而同时另一个或多个电极连接到另一个极。虽然电极组可以是指电极对(即，两个电极)，但是在其它示例中，电极组可以包括任意数量的电极(例如，三个、四个、五个、六个等)。例如，在三元组中，电极组由三个按以下方式同时活动的电极组成：所有三个电极处于不同的电位电平，或者其中两个处于相同的电位电平，而第三个电极处于不同的电平。在以下实施例中描述的***和方法涉及经由多个电极的电刺激，这些电极利用神经元和/或神经胶质细胞膜的电容特性来实现电荷积分机制，该电荷积分机制对通过由两个或更多个电极组成的电极组递送的多个独立的顺序电脉冲的效果在时间上进行积分。

该***和方法减少了失焦区域的***不良副作用，同时在期望的焦点处维持了高效率。特别地，该***和方法利用非侵入性或微创技术来增加受限的目标大脑体积中的脑内场的量值。由于来自电场特性的约束，在公共导电介质上的多个同时刺激对不能维持由各个对生成的电场的空间特性。因此，分散了提供多个同时刺激对的整体效果。本申请的***和方法使用相交短脉冲刺激以从多个电极位置递送高强度(例如，超过5mA)但非常短的脉冲，并利用感知重复、快速(例如，>1kHz)的电脉冲作为平滑的连续积分刺激的神经元细胞膜的电荷积分机制。由于每个电极仅在很短的占空比内处于活动状态，因此每个电极下皮肤所感知的积分(“视在”)电流分布在多个电极对之间。

参考图1，该***的一个示例包括十二个电极(六对)和独立于地的开关电路。电极布置在患者的头皮或颅骨的外表面上，使得连接电极组(例如，电极对)的轴或所生成的电场的轴在一个或多个预定焦点处相交(参见图2B，该图图示了5个电极对和一个以圆圈表示的焦点)。独立于地的开关电路被编程为顺序地激活和停用电极组，以便在治疗中的任何给定时间激活电极的子集(即，至少一个电极被设置为与同一电极组的其它成员不同的电位电平)。例如，子集可以是包括两个或更多个电极的电极组。电极组不是互斥的，并且电极可以属于一个或多个电极组。例如，存在三个电极(电极1-6)的情况下，在该规程中，在时间t1可以激活电极1和2(即，组1)。在该规程中，在时间t2可以激活电极2和4(即，组2)。在电极组中，至少一个电极处于与另一个电极不同的电位电平。其余电极可以处于等电位，或者每个电极可以与至少一个电极处于不同的电位电平。所有可用的电极组在小于神经元和/或神经胶质膜的时间常数的时间内切换。神经元和/或神经胶质细胞膜的时间常数是在固定幅度和持续时间的电流注入之后神经元和/或神经胶质细胞膜多快重新极化的测量结果。换言之，神经元和/或神经胶质膜的时间常数是，与静止的跨膜电位相比，由固定幅度和持续时间的电流注入引起的神经元和/或神经胶质细胞膜的跨膜电位电平多快下降到跨膜电位的最大变化的1/e(约37％)的测量结果。时间常数是膜电阻和电容的函数，其中电阻与离子通道的类型和数量有关。神经元和/或神经胶质细胞膜的时间常数随神经元细胞类型的不同而变化，但是在体内大脑中，它可以跨10ms的数量级，例如1ms-100ms，优选地5ms-40ms，甚至更优选地10ms-40ms。在一个示例中，神经元膜的时间常数可以为大约10ms，并且所有可用的电极组可以在不到一毫秒的时间内切换。在任何时刻，未使用的(即，停用的)电极都与刺激电路电解耦，以避免分流由连接的活动电极产生的电梯度。该***的操作在下面进一步详细描述。

该***使用由命令电路(例如，计数器集成电路)驱动的多个独立于地的开关(例如，光电晶体管)。如本文所使用的，术语“独立于地的开关”是指被配置为连接或断开两条或更多条信号线的任何组件。在一个示例中，该***在“块”中使用四个独立于地的开关，以保留双极刺激的双向电导。在其中独立于地的开关是光电晶体管的示例中，每个电极的极都连接到两个串联的光电晶体管的集电极-发射极连接件。第一光电晶体管的集电极连接到阴极，第二光电晶体管的发射极连接到两个二极管(例如，肖特基二极管)的阳极。二极管的另一个极一起连接到刺激发生器的一个极。以这种方式，通过第一二极管-晶体管对传导激励波形的正范围，而第二二极管阻止向第二晶体管的传导。对于负范围，导通相反地发生：第二二极管晶体管模块导通，而第一二极管晶体管模块具有高电阻。对于另一个刺激极，重复相同的电路。属于一个刺激电极对的四个光电晶体管的LED部分由计数器集成电路的输出同时激活，该计数器集成电路由任何常规的时钟发生器(例如，任何可编程微芯片，555定时器等)驱动。计数器的每个输出可以驱动一个开关块，该开关块由四个晶体管-两个二极管组成，对应于一个刺激电极对。该构思也可以通过任何其它双极的独立于地的开关来实现，并且电极在头部的位置，电极组指派的模式及其激活顺序是关于受试者的个体差异和作为目标的区域的位置而确定的。刺激发生器可以是任何独立于地的第三方刺激发生器。

电路***的刺激器侧由完全无源、独立于地的组件组成，其不影响所使用的刺激发生器的浮动特点。电路***的对侧仅包含处于低电压电平的低功率组件，因此可以由市售电池来操作(即，电路***的对侧不需要大功率电源)。在由于对应支脚上的低电压电平而非活动的开关块中，光电晶体管处于高电阻状态。因此，耦合的刺激电极可以被认为是电断开的。具有预定频率的任何任意波形都可以作为刺激被发送，这允许***/方法被用于任何类型的电刺激(例如，直流电、交流电或随机噪声)。

在***中，与大海绵电极相反，使用了多组小表面电极。如本文所使用的，“小表面电极”是指电极的尺寸被设计为允许在颅骨表面上布置期望数量的电极(特别地，最少三对电极)，该布置在各对之间留有足够的空间以避免短路。优选地，使用最少五到六对电极。小电极可以包括小于5×5cm、直径5cm或面积小于20cm²的电极。例如，可以在一个平面上放置五到六对2cm×2cm小表面电极。如本文所使用的，“大海绵电极”是指尺寸为5-10cm×5-10cm(例如5cm×5cm或10cm×10cm)或相当尺寸的(一对)电极配置或三个电极配置。海绵电极非常适合经皮使用，因为它们容易拾取下面的头部形状。对于皮下(植入)应用，其它类型的电极也是合适的(例如硬膜外板电极、柔性皮层电图电极、沉积在柔性聚合物基体上的金属表面电极、穿透颅骨致密部分的金属螺旋电极等)。对准电极，使得由组中的在刺激期间设置为不同电位电平的那些电极成员确定的虚拟轴在一个平面或三个维度上的预定焦点处相互交叉(参见图2B)。在一个示例中，使用6-8个电极对。如果电极对彼此之间的距离足够远(即，防止电极对相互接触和短路的距离)，那么使用6-8个电极对会导致每个电极正下方的皮肤处的表观强度理论上下降6-8倍。但是，在大脑内部，在呈现所有电极对的活动的位置，视在电流较高，达到了所需的1mV/mm场强。

图2A演示了时空旋转相交短脉冲(ISP)刺激在空间上聚焦经颅电刺激(TES)的效果的原理。顺序地通过三个独立的电极对递送刺激电流，从而生成连续变化的脑内梯度模式。神经元细胞膜由于其相对慢的膜时间常数(约10ms)而可以对这些模式进行积分。因此，电流轴的横截面处的神经元累积了所有刺激的各个阈值下效果，并且变得比位于焦点外的神经元更容易被诱导。该方法采用随时间推移的电荷积分机制，在此以简化的泄漏整合放电神经元模型为例。快速脉冲的另一个优势(即，与同时进行的神经元记录的采样间隔相比至少短了一个数量级，例如2.5μs至10μs占空比，具有5μs至50μs的暂停时间，这取决于电极对的数量)是，它们的高频仅对局部电场电位(LFP)或神经元尖峰(1Hz–5kHz；20kHz采样)的同时电记录产生最小的影响，并且即使在相对高的强度下也不会使交流耦合的记录放大器饱和。

为了测试模型对大鼠局灶性作用的预测，通过五个独立可编程的隔离电流发生器以非对称方式递送电流脉冲，这些电流发生器连接到粘贴在颞骨表面的3D打印的凝胶电极条(参见图2B)。在海马体CA1区细胞外单位活动的体内记录期间，跨颅双极配置交替进行。参见图2B，其中包括聚焦在左半球上的500ms快速旋转脉冲串的序列，关闭1000ms，随后是聚焦在右半球上的相同的序列。在两个示例神经元(图2C)上图示了ISP刺激对单个单位活动的空间目标诱导的有效性(图2C)，这取决于由ISP刺激作为目标的半球而分别提高和降低它们的放电率。由于刺激脉冲的持续时间非常短，因此在刺激和无刺激时段期间，如相似的尖峰波形和尖峰自相关图所示，单个单位的尖峰列并未受到电噪声的污染(图2C)。总体而言，仅使用三个旋转偶极子的ISP电流聚焦效果，导致左右半球聚焦的“束”之间的激发增益的比例大约为2:1，由尖峰发生概率来测量(图2D；7.6±3.78％相对于2.1±0.59％增长；P<0.005(n＝18兴奋)以及0.59±0.2％相对于0.35±0.15％减小；对于4只大鼠中47个记录的神经元中n＝7个被抑制的P<0.05；Wilcoxon带符号排名测试)。换言之，ISP技术允许生成明显的空间集中电场(从神经元的角度来看，而不是物理上)，以选择性地控制皮层下结构中的活动并同时记录电活动。

通过ISP诱导人的大脑网络活动

在人的尸体上进行的直接电场测量表明，要达到所需的脑内电压梯度(约1mV/mm)，需要在头皮上施加约5mA的电流，这在其它实验中显示为瞬时和可再现地更改大脑网络最少所需要的。为了测试这一预测，使用ISP方法(图3A和图3B)和自发性大脑活动的功率谱比较了健康受试者的视觉引发电位和对听觉刺激的响应时间，以及使用传统tDCS方法(使用小的或大的表皮海绵电极；分别为图3C和3D)的视觉网络的节律性诱导(稳态视觉引发电位)。在传统tDCS方法中，两个海绵状电极放置在头部两侧的头皮上，并且通常以2mA的电流强度通过电极施加直流电。在任何这些实验中，以2mA电流均未观察到经皮刺激的显著效果。受试者偶尔报告在刺激的开始或结束时对磷的感知(视觉“火花”)。这些负面结果应当与随后对网络模式进行更强刺激的效果进行对比。

使用电流高达7.5mA的ISP刺激对19位健康受试者执行进一步的实验(图1)。12个表皮刺激电极(每侧六个)的圆形阵列围绕头部放置。每个刺激部位由连接到2×3cm铜网的0.9％NaCl溶液浸泡的海绵方形组成。头皮EEG由2点蒙太奇(montage)(P3，P4)进行监视。在每个疗程中，一分钟的基线记录之后是一系列强度不断增减的1Hz正弦曲线(0,1.5,3,4.5,6,7.5,6,4.5,3,1.5,0mA)，持续12秒，对每个受试者重复60次，另外还有一分钟的恢复时间。通过脱机减去刺激触发的移动平均值，可以消除由高频脉冲的1Hz调制器波产生的刺激伪影。去除伪影的信号保留了未经刺激的控制大脑活动的主要特征，如非零峰值交叉相关图(即，独立于相位)和两个EEG通道之间的alpha带中的弱相关瞬时频率所证明的(图6A)。

在1Hz处4.5mA或更高的刺激引起各种主观效果，包括主观上可忍受的皮肤刺痛感和灼热感。在开始时以及尤其是结束时，刺激触发磷。即使在闭眼和半黑暗中进行测试的情况下，也始终报道了在刺激频率下视野中的头部移动和水平振荡光的主观感觉。在最高强度下，在一些受试者中，存在1Hz的水平面上的移动噪声源的感觉。在高强度下，每个受试者都报告口中有“金属味”的感觉。在刺激开始时，所有主观效应都较强，主观效应在刺激过程中减弱，但并没有消失。刺激终止后，没有主观或客观后遗症的报道。图4A示出了受试者中12秒长的刺激的五个连续重复。仅当ISP刺激达到高幅度(灰色迹线)时，来自左右半球(彩色迹线)的12Hz-16Hz滤波的(alpha节律，内源性大脑活动)EEG信号的幅度才明显增加。

在高ISP强度下(6和7.5mA；图4A和图4B)，在经滤波的信号上可以看到alpha波幅度的TES相位调制。由于阳极-阴极电流方向的偏移(比较图6A与图6B中的时期)，LFP调制同时存在于两个半球中并且相位交替。对于组统计，在每个电流强度处分别在P3和P4处测量了刺激峰(–135°至–45°)和刺激谷(45°至135°)附近的平均alpha幅度。当施加优选的电流方向时，在每个半球的电流强度分别为4.5mA、6mA和7.5mA时，可以观察到TES相位相对LFP幅度的显著调制(图4C)。

为了更详细的分析，在另外三个受试者中分别使用ISP刺激的以下电流步长(tACS)，每次持续7分钟：0、2mA、4.5mA、7mA和9mA。在2mA或4.5mA(P>0.05；分别为7和5个疗程)下未观察到对alpha节律功率的显著影响，除了4.5mA处的一位短发的受试者(P<0.05)之外。在7mA和9mA下，每个受试者的alpha功率均显著增加(P<0.05；分别为11和5个疗程)。对于4.5mA、7mA和9mA，alpha功率随TES相位的变化而变化。为了检查对刺激的习惯的主观报告是否可以通过对网络活动的减少影响来解释，比较了7分钟刺激周期的前半部分和后半部分中增加的alpha功率。在整个连续刺激过程中(图6B)，没有发现可以解释主观习惯的alpha功率或EEG谱的其它任何部分的***变化。

神经元的兴奋性在很大程度上取决于由神经递质诱发的突触后电位所产生的离子电导。但是，神经元也可以感测电场。由于这两种极化机制的累加性质，理论上不存在感应出的电场的“最小有效阈值”。当神经元即将发出尖峰时，非常少量的场会偏置尖峰阈值。因此，当知道神经元的V_m时，非常弱但定时恰到好处的强制场可以使神经元的响应最大化。内源性脑节律就像过山车一样，当神经元兴奋时，有“上”阶段，而当神经元受到抑制并且最难使其活动时，则节律有“下”阶段。如本文所使用的，“定时恰到好处”是指神经元最兴奋(即，其被内源输入(其它神经元)去极化最强)的时刻。体外实验表明，将振荡场耦合到细胞内生成的振荡可以是有效的，且梯度小至0.2mV/mm。但是，为了在任意时刻对局部网络施加可靠且可复制的影响，至少一部分具有共同目标的神经元的放电行为应当通过某种机制在时间上协调。体内细胞内记录揭示，弱至1mV/mm的电场可以对尖峰施加可测量的效果。但是，需要更多倍的电流来影响原生网络的节律，这可能是因为所施加的场必须与振荡网络中的大型未受影响成员的影响相竞争。为了将这种弱的强制场置于视野中，在海马体的theta振荡和新皮层的缓慢振荡期间，生理活动期间相干地活动的神经元可以在CA1锥体层上生成大约2mV/mm–4mV/mm的梯度。在生理性尖锐波期间，本征生成的场局部可以超过10mV/mm，在癫痫活动期间，这些值会增加一个数量级。

重要的是强调，虽然用多个记录电极相对较大地覆盖了大脑体积，但要找到感应场的绝对最低阈值并不容易。偶尔影响一些神经元的要求与有效且持续地偏置神经元回路的要求(这在一些应用中是必需的，例如，尽可能快地可靠地终止癫痫发作)相比是不同的。鉴于电流在大脑中传播的复杂路径以及神经元几何形状在感应场中的重要性，因此在任何实验中均未发现效果不能作为对一些神经元没有效果的证据。这种微弱的影响是否会对大脑功能产生有益或有害的影响只能通过目标记录和附加行为测量来确定。

虽然这些年来计算方法已经变得越来越复杂，但是实验数据的匮乏使得模型的验证变得困难。虽然硬膜下测量可能有用，但它们测量的是与皮层表面相切的场，而最大的电压梯度取向为垂直于皮层表面。使用头皮、颅和硬膜外刺激电极和多个记录电极，发明人近来对于啮齿动物和人的尸体中电场的三维分布进行了定量。发明人的发现证实了在大脑、颅骨和周围软组织中的电流散布的大部分为欧姆性质。头皮、皮下组织和肌肉可以作为有效的分流器，从而使电流扩散至少减少50％。颅骨的电阻进一步使电流衰减20％-30％，这取决于颅骨的厚度。考虑到这些衰减因素的重要性，在估计到达大脑的有效电流时应当考虑软组织、头发和颅骨厚度的量，而这些因素的变化本身可以解释经皮电刺激的有效性存在的大的个体差异。

通过诸如颅骨立体定向放射外科手术之类的放射学技术已经很好地确立了在组织的受限体积处聚焦强度的构思。与辐射相反，由于公共的导电介质，无法同时聚焦施加的电场。取而代之的是，ISP通过应用短的且空间快速变化的连续场来建立空间选择性，从而利用了神经元膜的时间积分特性(即，神经元的膜时间常数约为10ms)。使用ISP，神经元中跨膜电荷的最高积分得以发展，在此过程中，相继感应出的电场与多个“束”相交。使用的“束”越多，对“束”所经过的其它区域的不利影响就越小。仅在大鼠中使用三个旋转偶极子，证明了经颅施加的连续短脉冲能够将电场聚焦在一个海马体上，这足以使以两个半球为目标的蒙太奇有选择地激活(或抑制)单个神经元放电。

ISP技术产生的微不足道的伪影使得可以直接检查头皮刺激对人类志愿者的脑波的影响。与尸体实验的预测以及啮齿动物中的影响网络活动的估计“最小”场(约1mV/mm)相一致，从4.5mA开始，枕骨区域的alpha功率受到影响，并且每个受试者在>7mA的电流下显示了一致的效果，包括作为1Hz循环场相位的函数的alpha功率的幅度调制。

对大鼠的测量

总共16只雌性Long-Evans大鼠(350-450g)在氨基甲酸乙酯麻醉下(1.3g/kg-1.5g/kg，i.p.)被植入定制的记录和经颅刺激电极，用于细胞外记录实验。在麻醉之后，给予阿托品(0.05mg/kg，s.c.)以减少唾液分泌，并使用直流温度控制器(TMP-5b；Supertech)将直肠温度保持恒定于36℃-37℃。通过确认没有触须运动和伤害感受反射来维持麻醉阶段。将头皮剃毛，并使用脱毛膏将残留的皮毛完全去除。

在大鼠中测量聚焦的ISP刺激的空间选择性

3D打印两个定制设计的刺激条带，并在两侧将它们粘合在颞骨的表面上。两个对称条带中的每一个(宽13mm，高3.3mm，壁厚0.7mm)分别由5个单独的口袋组成，这些口袋彼此隔开3.7mm、2.2mm、2.2mm和3.7mm(图2B)，其内侧表面类似于基于MRI数据的大鼠颅骨3D模型的颞骨曲率。中间的口袋位于距前囟的后方5.16mm处。将两个硅探针在从前囟向后5.16mm处、横向距中线4mm处植入海马体的CA1区两侧。ISP刺激是使用以下所述的定制电子设备在电流控制模式下执行的。

关于人类受试者的实验

刺激方法

用于ISP的表皮刺激海绵电极是由2×3×1.5cm海绵胶粘到2×3cm铜网上而制备的，并以海绵在内的方式胶粘到橡胶带，在海绵之间保持大约2.5cm的距离。将带有十二个电极的橡胶带浸入0.9％的盐溶液中，并在头部周围轻轻拉紧。在另一个实施例中，将与上述尺寸相同的柔性铜箔胶粘在海绵的“皮肤”表面上，并使海绵保持干燥。通过在湿海绵或铜箔和皮肤之间放置电极凝胶，两种情况下的导电性都得到了进一步提高。正弦或直流刺激波形是由隔离的刺激发生器以恒定电流模式或恒定电压模式产生的。对于直流刺激，使用电极凝胶和橡胶带将市售的Ag/AgCl电极(D＝10mm)附接到头皮。对于传统的大电极TES配置，使用10cm×10cm的大海绵电极。

人类受试者的实验范例

在30分钟长的适应期后，所有行为测试均在无噪声的环境中的半黑暗环境中进行。视觉引发电位(VEP)和稳态VEP的刺激集以60或50帧/秒的速度作为电影播放。调节显示器的刷新率以匹配回放率。帧的改变由附接到显示器右上角的光电二极管监视，其中交替出现的黑白正方形标记了连续的框架。光电二极管信号与EEG信号并行记录。将监视器放置在受试者前方大约15-20cm处，以双眼观察屏幕。对于VEP刺激，呈现了1200次全屏10×10翻转棋盘图案。每500ms进行一次棋盘翻转。稳态(也称为多焦点)VEP刺激是由5个同心×12个圆形扇区(总共60个扇区)生成的，最多可同时看到六个扇区。每个刺激呈现3帧，从而产生20Hz或16.6Hz刺激频率(分别对应60Hz和50Hz的刷新率)。每个疗程呈现8000个刺激。在VEP和ssVEP刺激期间，每分钟交替打开和关闭tcTES刺激。为了测试监视器的电磁辐射是否被EEG线拾取并因此在EEG信号中产生了类似于VEP的假象响应，用纸板将受试者的眼睛覆盖，并重复测量。

为了记录大脑alpha同步性，指示受试者闭眼放松，并注意他的呼吸。通过指示受试者在随机出现短促的哔哔声后用左手或右手按下按钮来测量电刺激对反应时间的影响。每只手和作为ISP目标的半球组合至少呈现100次听觉刺激(每个受试者总计400个刺激)。

定制电子产品

用于相交短脉冲(ISP)刺激的电子电路

对于ISP刺激方法，刺激发生器的正极引线和负极引线都连接到12-12个“常闭”型TLP52-4型光电晶体管。双向、独立于地的导电性通过以下方式实现。两个光电晶体管通过其发射极和集电极串联耦合，来自波形发生器的输入信号通过两个肖特基二极管馈入晶体管偶极(doublet)的发射极和集电极端二者，这允许电流取决于信号的极性仅流向偶极的适当成员。晶体管偶极的公共区段连接到头部的刺激电极。也为信号的另一个极构造了相同的电路。到LED侧的公共驱动器信号断开了所有四个晶体管，但是由于二极管，它们中的两个始终处于浮动状态，而另外两个则通过头部闭合了电路。六个这样的电路用于六个电极对，从而形成晶体管的六个四联体(块)。在大鼠中，仅使用三对。由CD74HC4017十进制计数器(Texas Instruments)生成的TTL脉冲以伪随机顺序激活块，该TTL脉冲由100kHz TTL发生器(ADG3051C，Tektronix)驱动。

在人类受试者中采用可变ISP强度的疗程的替代实现中，将光电晶体管和二极管替换为ADG412高速模拟开关(Analog Devices，Norwood，MA，美国)，并且控制TTL信号由PIC18F4525(Microchip，Chandler，AZ，USA)微控制器生成并由ADuM1400(Analog Devices)数字隔离器隔离。当我们比较ISP与TES脉冲的空间效应时，后一电路***也用于大鼠实验。

数据分析

在人体实验中，使用六对头皮刺激电极，将所需的局部电流降低了六倍。在ISP方法的应用中，也可以使用其它数量的电极对，例如，两对、三对、四对、五对、七对或八对。虽然最大化所使用的电极的数量可以是有益的，但是必须进行成本效益估计，因为电极对的数量越多，效果越集中，但是由于颅骨/头皮的尺寸限制，必须减小电极的尺寸，以适合颅骨/头皮上的所有电极。较小的电极会在皮肤上造成较大的副作用，和/或当患者感觉到刺激时会更痛苦，因为电流密度较大。有效强度仍然引起不利的皮肤作用和前庭反应。虽然有可能证明头皮刺激对大脑网络的直接作用，但分离直接作用和周围介导的间接作用对于理解tDCS或tACS的潜在治疗机制至关重要。推进ISP技术的下一步是增加由成对的刺激电极生成的相交偶极子的数量和/或将它们植入皮肤下以消除皮肤分流。例如，使用32个电极的蒙太奇，可以形成大量的偶极子以创建受限的3维交叉焦点或以两个或更多个大脑结构为目标，同时减少局部施加电流，其可能低于皮肤感觉阈值。电极匹配以形成电极组从而确定焦点。从理论上讲，如果使用/植入具有大量接触部位的电极条带，那么可能没有必要用尽所有接触部位来形成电极组。如果仅使用子集，那么存在创建各种焦点的空间。参见图2C上的大鼠实验图，该图由十个接触部位形成三对。例如，这允许创建聚焦于左半球的一种配置，以及聚焦于右半球的另一种配置。将人的尸体大脑的“地面真实”测量与头部的计算模型相结合，就可以进行对大脑结构的聚焦的电激活的原理设计。

ISP方法可以被应用在许多应用中。例如，ISP方法可以被用于即时干预，例如用于监督和终止癫痫发作。ISP方法还可以通过在几天内重复干扰内源性大脑活动模式(“治疗”)达到累积效应，从而可用于其它主要神经精神疾病(例如抑郁症或焦虑症)的可能的治疗。ISP方法的其它应用包括：脑中风后康复、增强学习和记忆回忆、改善睡眠质量、治疗创伤后应激障碍、神经科学研究、在机脑接口应用中向大脑传输一般警报信号，或当前针对经颅直流电刺激(tDCS)、经颅交流电刺激(tACS)、使用电极对的其它形式的经颅电刺激方法、经颅磁刺激、深部脑刺激或周围神经刺激的任何应用。ISP方法也可以适于电刺激身体的其它部分，例如：脊髓、炉膛(hearth)、周围神经、骨骼肌。这些列表仅仅是说明性的，并且本文描述的***和方法不限于这些应用。ISP方法也可以使用其它电极位置应用于例如(但不是排他地)皮肤表面上、皮肤中、皮肤下、颅骨上、颅骨中、颅骨下、硬脑膜上、硬脑膜下、大脑表面上、大脑组织中、脑室中，或这些的任意组合，作为ISP方法的构思，即，神经元(或神经胶质)细胞膜对多个连续电脉冲的电荷积分不取决于电极的位置。不同的电极位置可以暗示需要不同的电流强度才能达到期望的效果。

ISP方法认识到由于空间均匀的导电介质，通过独立的电流发生器同时施加多个电场不能引起空间聚焦效应。参见图5。相反，ISP方法演示了时空旋转相交短脉冲(ISP)刺激以在空间上集中TES效果的原理。该方法采用了随时间推移的电荷积分机制。快速脉冲的另一个优点是(<10μs占空比，至少两倍长的暂停时间，这取决于电极对的数量)，其高频仅对局部电场电位(LFP)或神经元尖峰(通常为1Hz–5kHz；20kHz采样)的同时电记录产生最小的影响，即使在相对较高的强度下，它也不会使AC耦合的放大器的记录饱和。因此，使用ISP方法，能够以空间和时间选择性的方式与神经元和/或神经胶质活动交互。

上述***和方法提供了由当前可用的非侵入性脑刺激技术生成的效果的更好的空间聚焦。此外，上述ISP***和方法允许使用较大的刺激电流强度，而不会出现患者无法忍受的不适症状，诸如瘙痒、皮肤烧灼等。本申请中描述的***和方法与常规的电刺激技术之间的差异包括：1)使用小表面电极而不是大海绵电极；2)使用多个以如下方式对准的电极(例如，电极对或电极组)，使得被设置为不同电位的并发活动的电极的轴在预定的焦点处相互交叉；3)通过一次激活两个或更多个电极(例如，电极的子集)以时间分段的方式将刺激波形递送到电极上；4)在不到十毫秒的时间内切换所有可用电极，以及5)在任何时候，未使用或已停用的电极都与刺激电流解耦以避免分流。这个列表仅用于说明。本领域普通技术人员将理解，在本申请中描述的***和方法与常规电刺激技术之间可以存在其它差异。

为了说明和描述的目的，已经给出了本发明实施例的前述描述。它并不旨在是详尽的或将本发明限制到所公开的精确形式，并且根据以上教导，修改和变化是可能的，或者可以从本发明的实践中获取修改和变化。选择和描述实施例是为了解释本发明的原理及其实际应用，以使本领域技术人员能够在各种实施例中以适于预期的特定用途的各种修改来利用本发明。在不脱离本发明的范围的情况下，可以在本公开的操作条件和实施例的布置中进行其它替换、修改、改变和省略。

如本文中所使用的，术语“大约”、“约”、“基本上”以及类似术语旨在具有广泛的含义，与本公开的主题涉及的领域的普通技术人员的普通和公认用法相一致。审阅本公开的本领域技术人员应当该理解的是，这些术语旨在允许描述所描述和要求保护的某些特征，而不将这些特征的范围限制到所提供的精确数值范围。因而，这些术语应当被解释为指示，所描述和要求保护的主题的非实质性或无关紧要的修改或变更被认为在所附权利要求书所记载的本发明的范围内。

关于本文中基本上任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员可以在适合于上下文和/或应用的情况下从复数转换成单数和/或从单数转换成复数。为了清楚起见，可以在本文中明确阐述各种单数/复数置换。

本说明书中描述的主题和操作的实施例可以在具有机械或光学开关的数字或模拟电子电路***中，或在包括本说明书中所公开的结构及其等同结构的有形介质、固件或硬件上实施的计算机软件中，或以它们中一个或多个的组合来实现。本说明书中描述的主题的实施例可以被实现为一个或多个计算机程序，即，被编码在一个或多个计算机存储介质上的计算机程序指令的一个或多个模块，以由数据处理装置执行或控制数据处理装置的操作。可替代地或附加地，程序指令可以被编码在人工生成的传播信号上，例如机器生成的电、光或电磁信号，这些信号被生成以对信息进行编码以传输到合适的接收器装置以通过数据处理装置来执行。计算机存储介质可以是或可以包括于计算机可读存储设备、计算机可读存储基板、随机或串行存取存储器阵列或设备或它们当中的一个或多个的组合。而且，虽然计算机存储介质不是传播信号，但是计算机存储介质可以是以人工生成的传播信号编码的计算机程序指令的源或目的地。计算机存储介质也可以是一个或多个分离的组件或介质(例如，多个CD、盘或其它存储设备)或包括在其中。因而，计算机存储介质可以是有形的和非暂态的。

本说明书中描述的操作可以被实现为由数据处理装置或处理电路对存储在一个或多个计算机可读存储设备上或从其它源接收的数据执行的操作。

装置可以包括专用逻辑电路***，例如，FPGA(现场可编程门阵列)或ASIC(专用集成电路)。除了硬件之外，装置还可以包括为所讨论的计算机程序创建执行环境的代码，例如，构成处理器固件、协议栈、数据库管理***、操作***、跨平台运行时环境、虚拟机或其中一个或多个的组合的代码。装置和执行环境可以实现各种不同的计算模型基础设施，诸如Web服务、分布式计算和网格计算基础设施。

计算机程序(也称为程序、软件、软件应用、脚本或代码)可以用任何形式的编程语言(包括编译或解释语言、声明性或过程语言)编写，并且可以以任何形式部署(包括独立程序或模块、组件、子例程、对象或适合在计算环境中使用的其它单元)。计算机程序可以但不必然与文件***中的文件对应。程序可以存储在保存其它程序或数据的文件的一部分中(例如，存储在标记语言文档中的一个或多个脚本)、专用于所讨论的程序的单个文件中或多个协调的文件中(例如，存储一个或多个模块、子程序或代码部分的文件)。可以部署计算机程序以在位于一个站点上或分布在多个站点上并通过通信网络互连的一个计算机或多个计算机上执行。

本说明书中描述的处理和逻辑流程可以由执行一个或多个计算机程序的一个或多个可编程处理器或处理电路执行，以通过对输入数据进行操作并生成输出来执行动作。处理和逻辑流程也可以由专用逻辑电路***(例如，FPGA或ASIC)执行，并且装置也可以被实现为专用逻辑电路***。

例如，适于执行计算机程序的处理器或处理电路包括通用和专用微处理器，以及任何种类的数字计算机的任何一个或多个处理器。一般而言，处理器将从只读存储器或随机存取存储器或两者接收指令和数据。计算机的基本元件是用于根据指令执行动作的处理器和用于存储指令和数据的一个或多个存储器设备。一般而言，计算机还将包括或可操作地耦合成从一个或多个用于存储数据的大容量存储设备(例如，磁盘、磁光盘或光盘)接收数据或将数据传送到这些设备或两者。但是，计算机不必具有此类设备。而且，计算机可以被嵌入到另一个设备中，例如，移动电话、个人数字助理(PDA)、移动音频或视频播放器、游戏机、全球定位***(GPS)接收器或便携式存储设备(例如，通用串行总线(USB)闪存驱动器)，仅举几例。适用于存储计算机程序指令和数据的设备包括所有形式的非易失性存储器、介质和存储器设备，包括例如半导体存储设备，例如EPROM、EEPROM和闪存设备；磁盘，例如内部硬盘或可移动盘；磁光盘；以及CD-ROM和DVD-ROM磁盘。处理器和存储器可以由专用逻辑电路补充或结合到专用逻辑电路***中。

为了提供与用户的交互，可以在具有显示设备(例如，CRT(阴极射线管)或LCD(液晶显示器)、OLED(有机发光二极管)、TFT(薄膜晶体管)、等离子、其它灵活配置、或用于向用户显示信息的任何其它监视器)以及用户可以通过其向计算机提供输入的键盘、指点设备(例如，鼠标、轨迹球等)或触摸屏、触摸板等的计算机上实现本说明书中描述的主题的实施例。其它种类的设备也可以用于提供与用户的交互；例如，提供给用户的反馈可以是任何形式的感觉反馈，例如视觉反馈、听觉反馈或触觉反馈；并且可以以任何形式接收来自用户的输入，包括声音、语音或触觉输入。此外，计算机可以通过向用户使用的设备发送文档以及从用户使用的设备接收文档来与用户进行交互；例如，通过响应于从web浏览器接收的请求而将网页发送到用户客户端设备上的web浏览器。

Claims (15)

1.一种用于大脑电刺激的***，包括：

多个电极，布置在多个电极组中，每个电极组包括两个或更多个电极，其中至少一个电极被设置为不同的电位电平，使得在电极组的成员之间生成电压差，所述多个电极被布置于以下之一：

患者的头皮的外表面，

患者的颅骨的外表面，

患者的颅骨中，在患者的大脑或硬脑膜表面上，或

患者的大脑中；

独立于地的开关电路，被配置为经由至少一个独立于地的开关选择性地激活和停用电极组；并且

其中连接每个电极组内的被设置为不同电位电平的电极的轴或生成的电场的轴在一个或多个预定的焦点处相交，

其中独立于地的开关电路被编程为顺序地激活和停用电极组，并且

其中所述***利用神经元和/或神经胶质细胞膜的电容特性来实现电荷积分机制，该机制对于通过两个或更多个被激活的电极递送的多个独立的顺序电脉冲的效果在时间上进行积分。

2.如权利要求1所述的***，其中所述多个电极中的每个电极是一个或多个电极组的成员。

3.如权利要求1所述的***，其中所述多个电极中的每个电极仅是一个电极组的成员。

4.如权利要求1所述的***，其中周期包括电极组中的每个电极的一次激活和一次停用，并且周期的持续时间为1到100毫秒。

5.如权利要求4所述的***，其中每个电极组被激活的时间短于3.5ms。

6.如权利要求4所述的***，其中任何电极组的连续的重新激活之间的暂停时间至少是其先前激活的持续时间的两倍。

7.如权利要求6所述的***，其中，由于神经元和/或神经胶质细胞膜的电容性特性以及随之发生的时间积分，大脑组织的任何细胞都在焦点处将多个高强度脉冲感知为平滑、连续的积分刺激。

8.如权利要求1所述的***，其中周期包括电极组中每个电极的一次激活和一次停用，并且周期的持续时间小于神经元和/或神经胶质细胞膜的时间常数。

9.如权利要求1所述的***，其中独立于地的开关电路包括：

所述至少一个独立于地的开关，被配置为连接或断开两条或更多条信号线；

至少一个二极管；以及

命令电路，被配置为驱动所述至少一个独立于地的开关。

10.如权利要求9所述的***，其中所述至少一个独立于地的开关包括光电晶体管。

11.如权利要求9所述的***，其中：

独立于地的开关电路包括：多个独立于地的开关，被配置为连接或断开两条或更多条信号线；多个二极管；以及命令电路，被配置为驱动所述多个独立于地的开关，

所述多个独立于地的开关包括多个光电晶体管，并且

每个电极的极连接到两个串联连接的光电晶体管的集电极-发射极连接件。

12.如权利要求1所述的***，其中所述多个电极包括多个小的表面电极。

13.如权利要求1所述的***，其中所述多个电极包括多个大的海绵电极。

14.如权利要求1所述的***，还包括电流源或电压源。

15.如权利要求13所述的***，其中电极组包括电极对，其中两个电极被配置为使得第一电极临时地或恒定地物理连接到电流源或电压源的一个极，并且第二极连接到电流源或电压源的第二极。