JP2017504623A - ヘテロ接合性の喪失を示す乳癌または卵巣癌の患者を治療するためのｐａｒｐ阻害剤の使用 - Google Patents

ヘテロ接合性の喪失を示す乳癌または卵巣癌の患者を治療するためのｐａｒｐ阻害剤の使用 Download PDF

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Abstract

一実施形態では、本発明は、患者の腫瘍がＬＯＨを示すことを告げているアッセイ結果を受領すること、及びＰＡＲＰ阻害剤を投与することを含む、乳癌または卵巣癌の患者を治療する方法に関する。一実施形態では、本発明は：データが、ｉ）ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２における１つ以上の有害な突然変異、またはｉｉ）ゲノム全長によって除された各個々のＬＯＨ領域の長さの合計によって決定される１０％超のＬＯＨを有するゲノムの割合（ここでＬＯＨ領域は複数の近接単一ヌクレオチドにおけるホモ接合性の存在と定義されるが、染色体全体または染色体腕のＬＯＨは除外する）を含む場合、ＰＡＲＰ阻害剤に応答する可能性があるとしてコンピュータシステムによって前記癌患者を分類することを含む。【選択図】図１

Description

近年、腫瘍組織または血液中のバイオマーカーまたは他の測定値を同定して、様々な治療介入処置に対する転帰を予測できることが注目されている。ゲノム安定性を維持する場合におけるＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２のような相同組換え修復遺伝子の重要性を鑑みれば、ゲノムの不安定性の程度を明らかにすることにより、相同組換えに欠損が存在する腫瘍を同定することができる。
ヘテロ接合性の喪失（ＬＯＨ）に関して癌患者のゲノムを分析することは、一般的に、ゲノムの不安定性に関する考え得るマーカーであると主張されてきた（Ｗａｌｓｈ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ ｌｏｓｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ ａｎｄ ｕｎｉｐａｒｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｍｙ ｉｎ ＢＲＣＡ１／２−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００８；１４：７６４５−５１）。ＤＮＡ傷害剤は、腫瘍がＬＯＨを示す患者を治療するための考え得る薬剤であることが示唆されてきた。
ヘテロ接合性の喪失（ＬＯＨ）とは、正常なゲノムにおけるヘテロ接合の状態から、腫瘍ゲノムにおけるホモ接合状態への変化を指す（Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｆｅｒｒｉｎｇ ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ ｆｒｏｍ ｕｎｐａｉｒｅｄ ｔｕｍｏｒｓ ｕｓｉｎｇ ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ＳＮＰ ａｒｒａｙｓ．ＰＬｏＳ Ｃｏｍｐｕｔ Ｂｉｏｌ ２００６；２：ｅ４１）。ＬＯＨは、ヘミ接合欠失のようなコピー喪失事象または片親性ダイソミーのようなコピーニュートラル事象から生じ得る、そしてその場合、１つの対立遺伝子の欠失は他の対立遺伝子の獲得を伴う（Ｗａｌｓｈ Ｓ，ｅｔ ａｌ．前掲書）。
しかしながら、いくつかのタイプの癌、例えばある種の肺癌は、主に環境因子と関係があって、ＤＮＡ損傷の遺伝的原因とは無関係であるかもしれないＬＯＨを示す可能性がある。これらの癌におけるＬＯＨは、ＤＮＡ修復メカニズムと関連がある突然変異ではない外因によってしばしば引き起こされる。これらのタイプの癌は、ある種のＤＮＡ傷害剤、特に、作用メカニズムとしてＤＮＡ修復と関連のある合成致死性に依存する薬剤、例えばＰＡＲＰ阻害剤による治療から利益が得られる可能性がある。
乳癌、特に三重陰性乳癌（または基底様サブタイプ）及び卵巣癌は、広範囲なゲノム不安定性という共通の特徴を共有していて、同様な治療アプローチ、例えばプラチナベースの療法が提案されてきた（Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｎｅｔｗｏｒｋ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１２；４９０：６１−７０）。更に、三重陰性及びＢＲＣＡ１／２関連の卵巣癌は、より高頻度のゲノム全体にわたるＬＯＨ及び片親性ダイソミーを有する（Ｔｕｎａ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｕｎｉｐａｒｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｍｙ ａｎｄ ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ＨＥＲ２／ＥＲ／ＰＲ ｓｔａｔｕｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１０；５：ｅ１５０９４．Ｗａｌｓｈ Ｓ，ｅｔ ａｌ．前掲書）。従って、乳癌及び卵巣癌は、ＬＯＨの同定と、例えばＰＡＲＰ阻害剤のような合成致死性をもたらす薬剤の投与から最も利益が得られる可能性のある疾患である。
本発明は、ヘテロ接合性の喪失を示す乳癌及び卵巣癌の細胞が、ＰＡＲＰ阻害剤、特にルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）に感受性があることを初めて示す。
一実施形態では、本発明は、患者の腫瘍がＬＯＨを示すことを告げているアッセイ結果を受領すること、及びＰＡＲＰ阻害剤を投与することを含む、乳癌または卵巣癌の患者を治療する方法に関する。ある特定の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤はルカパリブである。
一実施形態では、本発明は：ａ）ｉ）ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２突然変異状態、及びｉｉ）ゲノムの各染色体に沿った複数の単一ヌクレオチドのホモ接合性またはヘテロ接合性を含む、乳癌または卵巣癌の患者の腫瘍に関するコンピュータシステムからのデータを受領すること；ｂ）データが、ｉ）ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２における１つ以上の有害な突然変異、またはｉｉ）ゲノム全長によって除された各個々のＬＯＨ領域の長さの合計によって決定される１０％超のＬＯＨを有するゲノムの割合（ここでＬＯＨ領域は複数の近接単一ヌクレオチドにおけるホモ接合性の存在と定義されるが、染色体全体または染色体腕のＬＯＨは除外する）を含む場合、ＰＡＲＰ阻害剤に応答する可能性があるとしてコンピュータシステムによって前記癌患者を分類すること；及びｃ）分類が工程ｂ）の基準を満たす前記癌患者に対してＰＡＲＰ阻害剤の治療有効量を投与すること、を含む、ＰＡＲＰ阻害剤によって乳癌または卵巣癌の患者を治療する方法に関する。
一実施形態では、ＬＯＨは、隠れマルコフモデルに基づく方法を使用して腫瘍試料中のＬＯＨを同定することによって、測定される。
一実施形態では、ＬＯＨは、腫瘍の対立遺伝子特異的コピー数分析（Ａｌｌｅｌｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ）（ＡＳＣＡＴ）法を使用して腫瘍試料中のＬＯＨを同定することによって、測定される。
乳癌細胞株におけるＬＯＨを有するゲノムの割合を測定するためのバイオインフォマティクス分析ワークフローの概要である。 乳癌細胞株におけるＬＯＨを有するゲノムの割合とルカパリブ感受性との間の相関をプロットしている。三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ）及び非ＴＮＢＣ細胞株は、それぞれ、黒い印及び白い印で示されている。 ＴＮＢＣ細胞株におけるルカパリブ感受性の予測における、ＬＯＨを有するゲノムの割合に関する受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線である。フィットされたＲＯＣ曲線下面積 ＝ ０．８５３。 ＴＮＢＣ細胞株におけるルカパリブ感受性を予測するために、ＬＯＨを有するゲノムの割合に関して区切り線を画定している。垂直点線：２０％の区切り線で設定された、ＬＯＨを有するゲノムの割合。水平点線：２．０５μＭ以下と定義されるルカパリブ感受性細胞株。 高悪性度漿液性卵巣腫瘍におけるＬＯＨを有するゲノムの割合を測定するためのバイオインフォマティクス分析ワークフローの概要である。 高悪性度漿液性卵巣腫瘍におけるＬＯＨを有するゲノムの多様な割合を示すヒストグラムである。垂直の点線は、ＬＯＨを有するゲノムの割合の中央値を示す。 ゲノムＬＯＨが高い（実線）対低い（点線）腫瘍を有する患者におけるプラチナベースの化学療法後の全体的生存のカプランマイヤープロットである。マーカーは打ち切りデータポイントを示す。 ＨＲＤ陽性（実線）対ＨＲＤ陰性（点線）患者におけるプラチナベースの化学療法後の全体的生存のカプランマイヤープロットである。マーカーは打ち切りデータポイントを示す。 ＨＲＤ陽性（実線）対ＨＲＤ陰性（点線）患者におけるプラチナベースの化学療法後の全体的生存のカプランマイヤープロットである。マーカーは打ち切りデータポイントを示す。 第Ｉ相臨床試験におけるＦＦＰＥ卵巣腫瘍中にＬＯＨを有するゲノムの割合を測定するためのバイオインフォマティクス分析ワークフローの概要である。 第ＩＩ相臨床試験由来のＦＦＰＥ高悪性度卵巣腫瘍においてＬＯＨを有するゲノムの割合を測定するためのバイオインフォマティクス分析ワークフローの概要である。 時点ＡにおけるＲＥＣＩＳＴ １．１基準を使用しているルカパリブに対する最良の標的病変の応答に関するウォーターフォールプロットである。ｙ軸は、ベースラインからルカパリブ治療後の標的腫瘍病変の割合の変化である。上下の破線は、それぞれ、ベースラインからの２０％増加（進行性疾患）及び３０％減少（部分的応答）の閾値を示す。ＨＲＤ状態は、低い腫瘍含有率に起因してゲノムＬＯＨ分析に失敗した１例（「不明」と標識した）を除いて、すべての患者に関して測定される。 時点ＢにおけるＲＥＣＩＳＴ １．１基準を使用しているルカパリブに対する最良の標的病変の応答に関するウォーターフォールプロットである。ｙ軸は、ベースラインからルカパリブ治療後の標的腫瘍病変の割合の変化である。上下の破線は、それぞれ、ベースラインからの２０％増加（進行性疾患）及び３０％減少（部分的応答）の閾値を示す。ＨＲＤ状態は、低い腫瘍含有率に起因してゲノムＬＯＨ分析に失敗した１例（「不明」と標識した）を除いて、すべての患者に関して測定される。 時点ＣでのＢＲＣＡサブグループの患者に関してＲＥＣＩＳＴ １．１基準を使用してのルカパリブに対する最良の標的病変の応答に関するウォーターフォールプロットである。ｙ軸は、ベースラインからルカパリブ治療後の標的腫瘍病変の割合の変化である。上下の破線は、それぞれ、ベースラインからの２０％増加（進行性疾患）及び３０％減少（部分的応答）の閾値を示す。ＣＡ−１２５応答を有する患者は模様のあるバーを有する。まだルカパリブ治療を続行している患者は「＋」で示してある。 時点Ｃでの非ＢＲＣＡ／ＬＯＨ＋サブグループの患者に関してＲＥＣＩＳＴ １．１基準を使用してのルカパリブに対する最良の標的病変の応答に関するウォーターフォールプロットである。ｙ軸は、ベースラインからルカパリブ治療後の標的腫瘍病変の割合の変化である。上下の破線は、それぞれ、ベースラインからの２０％増加（進行性疾患）及び３０％減少（部分的応答）の閾値を示す。ＣＡ−１２５応答を有する患者は模様のあるバーを有する。まだルカパリブ治療を続行している患者は「＋」で示してある。 時点Ｃでの非ＢＲＣＡ／ＬＯＨ−サブグループの患者に関してＲＥＣＩＳＴ １．１基準を使用してのルカパリブに対する最良の標的病変の応答に関するウォーターフォールプロットである。ｙ軸は、ベースラインからルカパリブ治療後の標的腫瘍病変の割合の変化である。上下の破線は、それぞれ、ベースラインからの２０％増加（進行性疾患）及び３０％減少（部分的応答）の閾値を示す。ＣＡ−１２５応答を有する患者は模様のあるバーを有する。まだルカパリブ治療を続行している患者は「＋」で示してある。
発明の詳細な説明
ＬＯＨの存在を基準としてＤＮＡ損傷を示した乳癌及び卵巣癌の患者を、ＰＡＲＰ阻害剤、特にルカパリブで治療することは本発明の主な目的である。***腫瘍または卵巣腫瘍におけるＬＯＨの存在により、医師の治療選択が助けられる。
本発明は：ａ）ｉ）ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２突然変異状態、及びｉｉ）ゲノムの各染色体に沿った複数の単一ヌクレオチドのホモ接合性またはヘテロ接合性を含む、患者の腫瘍に関するコンピュータシステムからのデータを受領すること；ｂ）データがｉ）ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２における１つ以上の有害な突然変異、またはｉｉ）ゲノム全長によって除された各個々のＬＯＨ領域の長さの合計によって決定される１０％超のＬＯＨを有するゲノムの割合（ここでＬＯＨ領域は複数の近接単一ヌクレオチドにおけるホモ接合性の存在と定義されるが、染色体全体または染色体腕のＬＯＨは除外する）を含む場合、ＰＡＲＰ阻害剤に応答する可能性があるとしてコンピュータシステムによって前記癌患者を分類すること；及びｃ）分類が工程ｂ）の基準を満たす前記癌患者に対してＰＡＲＰ阻害剤の治療有効量を投与すること、を含む、ＰＡＲＰ阻害剤によって乳癌または卵巣癌の患者を治療する方法に関する。
本発明の理解、説明及び実施を助けるために、用語の定義を詳細な説明によって提供する。
本明細書で使用される「ヘテロ接合性の喪失」または「ＬＯＨ」とは、正常なゲノムにおけるヘテロ接合の状態から、腫瘍ゲノムにおけるホモ接合状態への変化を指す（Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｆｅｒｒｉｎｇ ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ ｆｒｏｍ ｕｎｐａｉｒｅｄ ｔｕｍｏｒｓ ｕｓｉｎｇ ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ＳＮＰ ａｒｒａｙｓ．ＰＬｏＳ Ｃｏｍｐｕｔ Ｂｉｏｌ ２００６；２：ｅ４１，前記文献は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）。ＬＯＨの測定は、当該技術分野で公知の方法を使用して達成することができる。ＬＯＨは、配列比較ゲノムハイブリダイゼーション（ａＣＧＨ）、ＳＮＰ配列、次世代塩基配列決定、または他の方法によって生成されたデータを使用して測定できる。ＬＯＨの測定は、当該技術分野で公知の任意の方法によって行うことができ、例えば、目視検査による主観的分析、及びアルゴリズムと連動させた自動化システムが挙げられるが、それらに限定されない。ＬＯＨを測定するための１つの実施形態は、前掲書のＢｅｒｏｕｋｈｉｍで説明されている隠れマルコフモデルに基づく方法である。ＬＯＨを測定するためのもう一つの実施形態は、腫瘍の対立遺伝子特異的コピー数分析（ＡＳＣＡＴ）法である（Ｖａｎ Ｌｏｏ，ｅｔ ａｌ．Ａｌｌｅｌｉｃ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１０；１０７：１６９１０−５）。
また、ＬＯＨは、時に、ゲノム瘢痕（ｇｅｎｏｍｉｃ ｓｃａｒｒｉｎｇ）または片親性ダイソミー（ＵＤＰ）とも呼ばれる。
「ＬＯＨ領域」とは、ヘテロ接合性の喪失の少なくとも１つの領域を含む染色体の領域を指す。ＬＯＨ領域は、複数の近接単一ヌクレオチドにおけるホモ接合性の存在と定義されるが、染色体全体、染色体腕ＬＯＨ、及びＸとＹ染色体は除外する。
「複数の近接単一ヌクレオチドにおけるホモ接合性の存在」とは、ＬＯＨ領域の本質的にホモ接合の性質を指す。
「ＬＯＨを有するゲノムの高い割合」とは、ゲノム全長によって除された各個々のＬＯＨ領域の長さの合計によって決定される約１０％超のＬＯＨを有する腫瘍ゲノムの割合を指す。いくつかの実施形態では、ゲノム全長によって除された各個々のＬＯＨ領域の長さの合計によって決定されるＬＯＨを有するゲノムの割合は、約１１％超、約１２％超、約１３％超、約１４％超、約１５％超、約１６％超、約１７％超、約１８％超、約１９％超、または約２０％超である。
「ＰＡＲＰ阻害剤」とは、その主たる活性が、ＰＡＲＰ活性の阻害、例えばＰＡＲＰ１及びＰＡＲＰ２の阻害である任意の化合物を指す。ＰＡＲＰ阻害剤としては、ルカパリブ、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、イニパリブ（ｉｎｉｐａｒｉｂ）、ＢＭＮ−６７３、ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）が挙げられる。ルカパリブは好ましいＰＡＲＰ阻害剤である。
「乳癌」とは、***組織、例えば管（管癌）または小葉（小葉癌）から生じる癌を指す。
「三重陰性乳癌」とは、腫瘍細胞の表面上にある３つのタイプの受容体：すなわちエストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、及びＨＥＲ２の発現の欠如を意味している。三重陰性乳癌は、遺伝子発現プロフィールによって定義される、基底様と呼ばれる乳癌の分子サブタイプと高度に共通部分がある。
「卵巣癌」とは、卵巣、例えば上皮組織（上皮卵巣癌）から生じる癌を指す。高悪性度漿液性卵巣癌は、最も一般的なサブタイプであり、広範囲にわたるゲノム不安定性を示し、そしておそらく相同組換えの欠損を示す（Ｂｏｗｔｅｌｌ ＤＤ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２０１０；１０：８０３−８）。
「相同組換え欠損」とは、ＤＮＡ修復遺伝子における異常が原因で、二本鎖切断によるＤＮＡの修復を受けることができない細胞の不能を指す。
「有害性ＢＲＣＡ１／２突然変異」は、当該技術分野で公知であり、ＢＲＣＡ１／２遺伝子のすべてのタンパク質切断型突然変異（フレームシフト挿入／欠失またはナンセンス）、機能的ミスセンス突然変異（例えばＢＲＣＡ１ Ｃ６１Ｇ突然変異）、及びホモ接合欠失を指す（Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ．Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１１；４７４：６０９−１５）。
「ＨＲＤ陽性腫瘍」とは、有害性ＢＲＣＡ１／２突然変異を含有する腫瘍またはＬＯＨを有するゲノムを高い割合で有する腫瘍を指す。ＨＲＤ陽性腫瘍は、例えばＰＡＲＰ阻害剤及びプラチナのような薬剤に最も感受性がありそうである。ＰＡＲＰ阻害剤、例えばルカパリブで治療されるＨＲＤ陽性腫瘍を有する患者は、ＨＲＤ陰性腫瘍を有する患者に比べて、有意により長い全体的生存を有する可能性が最も高い。
「ＨＲＤ陰性腫瘍」とは、有害性ＢＲＣＡ１／２突然変異を含有しておらず、且つＬＯＨを有するゲノムを高い割合で有していない腫瘍を指す。
「患者」は、哺乳類、例えばヒトを含む。患者は、疾患を有する患者、疾患を有する疑いがある患者、そして疾患の存在が評価されている患者を含む。
疾患を「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、乳癌もしくは卵巣癌の細胞の増殖、またはこれらの細胞の臨床症状のうちの少なくとも１つを停止または実質的に遅らせることを指す。ある特定の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、患者によって識別できるかまたは識別できない癌の少なくとも１つの物理パラメーターを抑制または低減することを指す。ある特定の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、癌を、身体的に（例えば識別可能な症状の安定化）、生理的に（例えば身体的パラメーターの安定化）、またはその両方で阻害または制御することを指す。
「治療有効量」とは、乳癌または卵巣癌を治療するために対象に投与するときに、そのような癌の治療に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を指す。その「治療有効量」は、例えば、選択されるＰＡＲＰ阻害剤、癌のステージ、年齢、患者の体重及び／または健康、そして処方医師の判断に応じて変化し得る。任意の所定の症例において適当な量は、当業者によって容易に確認され得るかまたはルーティンの実験によって決定することができる。
「試料」または「生体試料」は、対象から得られるゲノムＤＮＡ、ＲＮＡ（例えばｍＲＮＡ）、タンパク質、またはそれらの組み合わせを含有する生物学的標本である。例としては、染色体調製物、末梢血、尿、唾液、組織生検、外科標本、骨髄、羊水穿刺試料、及び剖検材料が挙げられるが、それらに限定されない。一例において、試料はゲノムＤＮＡまたはＲＮＡを包含する。いくつかの例では、試料は、細胞遺伝学的調製物であり、例えば顕微鏡スライド上に配置することができる。特定の例では、試料は直接に使用されるか、または、例えば固定（例えばホルマリンを使用して）によって、使用前に処置することができる。
本明細書に記載の方法は、様々な癌に応用することができる。好ましい癌は、乳癌、卵巣癌、及び膵臓癌である。場合によっては、癌は転移性癌であり得る。本明細書に記載の方法と関連のある追加の癌の例としては、肉腫、前立腺癌、大腸癌（例えば小腸癌を含む結腸癌）、神経膠腫、白血病、肝臓癌、黒色腫（例えば転移悪性黒色腫）、急性骨髄性白血病、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌、腎性癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）（例えば腎細胞癌）、グリア芽細胞腫、脳腫瘍、慢性または急性の白血病、例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、成人Ｔ細胞白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、リンパ腫（例えばホジキン及び非ホジキンリンパ腫、リンパ球性リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、結節性小分割細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、レンネルトリンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、Ｔ細胞性白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、中心芽細胞性／中心細胞性（ｃｂ／ｃｃ）濾胞性リンパ腫癌、Ｂ細胞系のびまん性大細胞型リンパ腫、免疫芽球性血管リンパ節炎（ＡＩＬＤ）様Ｔ細胞リンパ腫及びＨＩＶ関連体腔系リンパ腫）、胎生期癌、鼻咽腔の未分化癌（例えばシュミンケ腫瘍）、キャッスルマンリンパ腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症及び他のＢ細胞リンパ腫、上喉頭癌、骨の悪性腫瘍、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｒｖｉｘ）、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、上皮小体癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児期固形腫瘍、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎盤の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、腫瘍新脈管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、扁平上皮癌、またはアスベストによって誘導されたものを包含する環境的に誘発された癌、例えば中皮腫が挙げられるが、それらに限定されない。別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、２種以上のタイプの癌の組み合わせを治療するのに役立ち得る。いくつかの態様では、本方法は、癌と診断された個々の患者を治療するのに役立つ。
本発明を、説明文として記載してきたが、当業者は、本発明は、様々な態様で実施することができ、また、前記の説明と下記の実施例は説明を目的とするものであって、以下の特許請求の範囲を限定するものではないことを認識するだろう。
本明細書では別の態様を示し説明してきたが、そのような態様は単なる例として提供されていることは当業者には明らかである。多数のバリエーション、改変、及び置換が、本発明を逸脱せずに、当業者には想起されよう。本明細書に記載の本発明の態様に対する様々な代替物が本発明を実施する際に使用され得ることを理解すべきである。以下の請求項は本発明の範囲を定義すること、そしてこれらの請求項の範囲内にある方法と構造及びそれらの等価物は請求項によって保護されることが意図される。
実施例１
ルカパリブ感受性乳癌細胞はゲノムＬＯＨを示す。
ルカパリブ感受性細胞
ヒト癌細胞株の大パネル中のルカパリブ感受性データは、ハイスループット増殖阻害アッセイを使用して得られた。端的に言えば、細胞を、５〜２０×１０３個の細胞密度で、２４ウェル組織培養プレートに播種した。ルカパリブは０．００５〜１０μＭの濃度範囲で処理した。生細胞を、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｚ２粒子計数器を使用して、ルカパリブ治療の１日目及び６日目に計数した。増殖阻害は、ルカパリブの存在下で阻害された世代数 対 ルカパリブの無存在下で同じ時間経過での世代数の関数として算出した。用量反応曲線を作成し、増殖阻害に関する５０％有効濃度（ＥＣ５０）値を各細胞系について算出した。ハイスループットスクリーニングで見出される最も感受性が高い細胞株のいくつかは乳癌細胞株であった（表１）。
Figure 2017504623
Figure 2017504623
 ＬＯＨ分析
ハイスループットスクリーニングで見出されるルカパリブ感受性乳癌細胞株を使用して、ルカパリブ感受性を予測する際のＬＯＨを有するゲノムの割合の有用性を示した。細胞株ごとに、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＳＮＰ ６．０アレイのＬＯＨ分析を実行してＬＯＨを有するゲノムの割合を測定した。バイオインフォマティク分析ワークフローの概要は図１で概説している。
端的に言えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＳＮＰ ６．０アレイ強度データ（．ＣＥＬファイル）は、一般公開されているＣａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａデータベースからダウンロードした（ＣＣＬＥ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｒｏａｄｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．ｏｒｇ／ｃｃｌｅ／ｈｏｍｅ，２０１２−０４−０５ ｖｅｒｓｉｏｎ）。ＳＮＰ遺伝子型コール（．ＣＨＰファイル）は、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ Ｃｏｎｓｏｌｅにおいてデフォルト信頼度閾値０．１でＢｉｒｄｓｅｅｄ ｖ２アルゴリズムを使用してアレイ強度データから得た。ＬＯＨを推定するために、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＳＮＰ ６．０アレイ上の２９９８のＳＮＰを、ＨａｐＭａｐ西ヨーロッパ集団におけるゲノム範囲及び高いヘテロ接合対立遺伝子頻度に基づいて選択した。癌細胞株のパネルのための参照正常試料は存在しないので、ＬＯＨ領域は、前述した隠れマルコフモデル（ＨＭＭ）によって不対分析を使用して推定した（Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ Ｒ，Ｌｉｎ Ｍ，Ｐａｒｋ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｆｅｒｒｉｎｇ ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ ｆｒｏｍ ｕｎｐａｉｒｅｄ ｔｕｍｏｒｓ ｕｓｉｎｇ ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ＳＮＰ ａｒｒａｙｓ．ＰＬｏＳ Ｃｏｍｐｕｔ Ｂｉｏｌ ２００６；２：ｅ４１）。デフォルトのパラメーターを不対分析のために使用した：予想される遺伝子型誤差率０．０１及びヘテロ接合頻度０．５。染色体全体に広がっているＬＯＨ領域は、分析から除外し、ならびにＸ及びＹ染色体も除外した。染色体１３、１４、１５、２１、及び２２は、ＳＮＰ表現を欠いている短い異質染色質ｐ染色体腕を有するので、ｑ染色体腕に広がっているＬＯＨ領域も同様に除外した。ＬＯＨを有するゲノムの割合は、ＳＮＰ範囲（２．７７Ｅ＋０９塩基対）を有するゲノム全長によって除された各個々のＬＯＨ領域の長さの合計によって決定された。例えば、細胞株ＨＣＣ１３９５に関しては、染色体全体ＬＯＨ領域を除外した後に、すべての残留ＬＯＨ領域の合計は、１．１２２Ｅ＋０９塩基対であり、２．７７Ｅ＋０９塩基対によって除すると、ＬＯＨを有するゲノムは４０．５％となる。
統計
スピアマンの順位検定を実行して、ＬＯＨを有するゲノムと、ルカパリブ感受性（ＥＣ５０）との相関の有意性を決定した。フィットされた受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線は、前述した連続評価スケールとして、ＬＯＨを有するゲノムの割合を使用して作成した（Ｅｎｇ Ｊ．Ｒｅｃｅｉｖｅｒ ｏｐｅｒａｔｉｎｇ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ：ａ ｐｒｉｍｅｒ．Ａｃａｄ Ｒａｄｉｏｌ ２００５；１２：９０９−１６）。フィッシャーの正確な検定を実行して、ルカパリブ感受性を予測するための２ｘ２分割表の有意性を決定した。
結果
ＬＯＨを有するゲノムのより高い割合と、増加したルカパリブ感受性（すなわち、より低いＥＣ５０値）との間の関連が、３６の乳癌細胞株のパネルで見出された（ｐ＝０．０３）（図２）。更に、スクリーニングにおいて３６の乳癌細胞株のうち１６は三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ）であり、そしてその関連はＴＮＢＣ細胞株において有意に相関している（ｐ＝０．０２）。ＴＮＢＣ細胞株のうちの３つは有害性ＢＲＣＡ１突然変異を含有し、そしてこれらの細胞株は、乳癌細胞株パネルにおいて、ＬＯＨを有するゲノムを最高の割合で有する（ＨＣＣ１３９５ − ４０．５％，ＭＤＡＭＢ４３６ − ３８．５％，ＨＣＣ１９３７ − ２５．９％）。有害性ＢＲＣＡ突然変異が相同組換え欠損（ＨＲＤ）である細胞に関して予想されるように、ＨＣＣ１３９５及びＭＤＡＭＢ４３６はルカパリブ（＜０．５μＭ）に対して高度に感受性がある。有害性ＢＲＣＡ１突然変異を有するにもかかわらず、ＨＣＣ１９３７は、ルカパリブに感受性がない、おそらくそれはＤＮＡ傷害剤に対する耐性メカニズムに起因している。
ＴＮＢＣにおいてルカパリブ感受性を予測する際に、ＬＯＨを有するゲノムの割合の潜在的な診断有用性を試験するために、受信者動作特性（ＲＯＣ）分析を行った。ＴＮＢＣ細胞株ＨＣＣ１３９５、ＭＤＡ−ＭＢ−４３６、及びＭＤＡ−ＭＢ−４６８はルカパリブに感受性があることが知られているので、ルカパリブ感受性細胞株を定義するための閾値は、これらの細胞株の最高ＥＣ５０値に設定され；ＭＤＡ−ＭＢ−４６８のＥＣ５０は２．０５μＭである。この基準を使用して、ＲＯＣ曲線が作成され、ＬＯＨを有するゲノムの割合はルカパリブ感受性を予測する際に有用であり得ることが示された（図３、フィットされたＲＯＣ曲線下面積 ＝ ０．８５３）。
更に、ＬＯＨを有するゲノムの割合について区切り線を設定して、ＴＮＢＣ細胞株がルカパリブに対して応答する可能性があるか否かを予測することができる。例えば、区切り線がＬＯＨを有するゲノム２０％に設定される場合、ＴＮＢＣ細胞株におけるルカパリブ応答を予測するための感受性及び特異性は、それぞれ、８６％（７つのルカパリブ感受性細胞株のうちの６つはＬＯＨを有するゲノムを２０％以上有していた）及び７８％（９つのルカパリブ耐性細胞株のうちの７つはＬＯＨを有するゲノムを２０％未満有していた）である（図４、表２）。
Figure 2017504623
ここで記載されたＬＯＨを有するゲノムの割合に関する区切り線を、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＳＮＰ６．０アレイを使用してプロファイリングされたＴＮＢＣ細胞株に適用する。しかしながら、その区切り線は、研究される試料タイプ（例えば、細胞株対腫瘍）、及び使用されるゲノム解析プラットフォーム（例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＳＮＰ ６．０アレイ対ＳＮＰの目標とされる塩基配列決定の次世代塩基配列決定）に基づいて調整することができる。更に、区切り線は、例えばゲノム不安定性及びＬＯＨも示す可能性がある高悪性度漿液性卵巣癌などのような様々な癌徴候に合うように調整することができる。
実施例２−プラチナベースの治療からのゲノムＬＯＨ有効性を示す腫瘍を有する卵巣癌患者
高悪性度漿液性卵巣腫瘍
Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）プロジェクトは、３１６例の高悪性度漿液性卵巣腫瘍のゲノム解析を行った（Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ．Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１１；４７４：６０９−１５）。試料は、外科的切除を経験していて、これまで治療を受けてこなかった卵巣漿液性腺癌を有すると新たに診断された患者から集めた。標準的治療として、患者を、プラチナベースの化学療法で治療し、そして全体的生存を記録した（初回外科的切除の年月日から、最後の公知の接触または死亡の年月日までの期間）。６か月以上のプラチナ無投薬期間（最後の一次プラチナ治療の年月日から、進行の年月日までの期間）を有する患者は、プラチナ感受性と定義される。腫瘍の次世代塩基配列決定は、ＢＲＣＡ１／２遺伝子のすべてのタンパク質切断型突然変異（フレームシフト挿入／欠失またはナンセンス）、機能的ミスセンス突然変異（例えばＢＲＣＡ１ Ｃ６１Ｇ突然変異）、及びホモ接合欠失を包含する有害性ＢＲＣＡ１／２突然変異を同定した（Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ． Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ． Ｎａｔｕｒｅ ２０１１； ４７４：６０９−１５）。
ＬＯＨ分析
ＴＣＧＡ研究での高悪性度漿液性卵巣腫瘍を使用して、プラチナベースの化学療法後の全体的生存を予測する場合における、ＬＯＨを有するゲノムの割合の有用性を示した。腫瘍ごとに、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＳＮＰ ６．０アレイのＬＯＨ分析を実行してＬＯＨを有するゲノムの割合を測定した。バイオインフォマティク分析ワークフローの概要は図５で概説している。
端的に言えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＳＮＰ ６．０アレイ強度データ（．ＣＥＬファイル）を、一般公開されているＴＣＧＡデータベースからダウンロードした（ｈｔｔｐｓ：／／ｔｃｇａ−ｄａｔａ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｔｃｇａ／ｔｃｇａＤｏｗｎｌｏａｄ．ｊｓｐ，２０１０−０６−０５ ｖｅｒｓｉｏｎ）。ＳＮＰ遺伝子型コール（．ＣＨＰファイル）は、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ Ｃｏｎｓｏｌｅにおいてデフォルト信頼度閾値０．１でＢｉｒｄｓｅｅｄ ｖ２アルゴリズムを使用してアレイ強度データから得た。ＬＯＨを推定するために、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＳＮＰ ６．０アレイ上の２９９８のＳＮＰを、ＨａｐＭａｐ西ヨーロッパ集団におけるゲノム範囲及び高いヘテロ接合対立遺伝子頻度に基づいて選択した。癌細胞株のパネルのための参照正常試料は存在しないので、ＬＯＨ領域は、前述した隠れマルコフモデル（ＨＭＭ）によって不対分析を使用して推定した（Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ Ｒ，Ｌｉｎ Ｍ，Ｐａｒｋ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｆｅｒｒｉｎｇ ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ ｆｒｏｍ ｕｎｐａｉｒｅｄ ｔｕｍｏｒｓ ｕｓｉｎｇ ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ＳＮＰ ａｒｒａｙｓ．ＰＬｏＳ Ｃｏｍｐｕｔ Ｂｉｏｌ ２００６；２：ｅ４１）。デフォルトのパラメーターを不対分析のために使用した：予想される遺伝子型誤差率０．０１及びヘテロ接合頻度０．５。染色体全体に広がっているＬＯＨ領域は、分析から除外し、ならびにＸ及びＹ染色体も除外した。染色体１３、１４、１５、２１、及び２２は、ＳＮＰ表現を欠いている短い異質染色質ｐ染色体腕を有するので、ｑ染色体腕に広がっているＬＯＨ領域も同様に除外した。ＬＯＨを有するゲノムの割合は、ＳＮＰ範囲を有するゲノム全長によって除された各個々のＬＯＨ領域の長さの合計によって決定された。
統計
カプラン−マイヤー生存分析を行って、ＬＯＨを有するゲノムの割合が高い患者と低い患者の全体的生存における差の中央値及び対数順位ｐ値を決定した。コックス比例ハザードモデルを使用してハザード比及び多変量解析を計算する。
結果
ＴＣＧＡ研究からの高悪性度漿液性卵巣腫瘍は、ＬＯＨを有するゲノムの割合が広範囲を示し、中央値は１１．３％であった（図６）。患者は、ＬＯＨを有するゲノムの割合が中央値に比べて大きい場合は高いゲノムＬＯＨ群に、ＬＯＨを有するゲノムの割合が中央値に比べて小さい場合は低いゲノムＬＯＨ群に分類することができる。カプランマイヤー全生存曲線の有意な分離は、高い対低いゲノムＬＯＨの間に見出され（ｐ＝０．０２２、ハザード比＝０．７１、図７）、それは、プラチナベースの化学療法後における全体的生存を予測する際にＬＯＨを有するゲノムの割合の潜在的有用性を示している。全体的生存に影響を与えている因子の多変量解析により、ＬＯＨを有するゲノムの割合は、プラチナベースの化学療法後における全体的生存の独立予知因子であることを発見した（ｐ＝０．０３５，ハザード比＝０．７２、表３）。
Figure 2017504623
ＲＣＡ１／２突然変異を含有する腫瘍を有する患者はＤＮＡ傷害剤に対して感受性があることが知られており、またＢＲＣＡ突然変異はＨＲＤのドライバーであるので、これらの患者は、ＬＯＨを有するゲノムの割合が高い腫瘍を有する患者と一緒にグループ化して、プラチナ及びルカパリブに最も感受性の可能性があるＨＲＤ陽性患者と呼ばれる群を形成することができる。この仮説と一致するように、ＨＲＤ陽性患者は、ＨＲＤ陰性患者に比べて有意により長い全体的生存を有することが見出された（ｐ＝０．０００１６、ハザード比＝０．５６、図８）。更に、ＨＲＤ陽性とＨＲＤ陰性との間の全体的生存の差も、プラチナ感受性患者で見出された（ｐ＝０．０３４、ハザード比＝０．５６、図９）。
実施例３−ルカパリブ治療からのゲノムＬＯＨ有効性を示す腫瘍を有する卵巣癌患者
患者由来の卵巣腫瘍の次世代塩基配列決定
アーカイブ腫瘍組織試料をゲノム解析のために患者から任意に集めた。最大許容投与量及び推奨されるフェーズＩＩ投与量を決定するために、患者を、毎日ルカパリブを経口投与する用量漸増コホートに入れた。ルカパリブの抗腫瘍活性は、固形腫瘍の治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）Ｖｅｒｓｉｏｎ １．１で評価した。更に、血中の癌抗原−１２５（ＣＡ−１２５）の濃度を卵巣癌のためのバイオマーカーとして測定した。局所ＢＲＣＡ１／２検査の結果は、血液試料（末梢血単核細胞）由来のＢＲＣＡ１／２遺伝の塩基配列決定によるものであった。
ＬＯＨ分析
バイオインフォマティク分析ワークフローの概要は図１０で概説している。端的に言えば、ホルマリンで固定されたパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織試料を、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ＭｅｄｉｃｉｎｅのＴ５次世代塩基配列決定（ＮＧＳ）アッセイを使用して配列を決定した。そのアッセイは、良好なゲノム範囲及び高いヘテロ接合対立遺伝子頻度を有する約３５００のＳＮＰの塩基配列決定を含む。統計モデル、すなわち腫瘍の対立遺伝子特異的コピー数分析（ＡＳＣＡＴ）を使用して配列決定されたＳＮＰのＬＯＨ状態を評価した。染色体全体に広がっているＬＯＨ領域は、分析から除外し、ならびにＸ及びＹ染色体も除外した。染色体１３、１４、１５、２１、及び２２は、ＳＮＰ表現を欠いている短い異質染色質ｐ染色体腕を有するので、ｑ染色体腕に広がっているＬＯＨ領域も同様に除外した。ＬＯＨを有するゲノムの割合は、ＳＮＰ範囲を有するゲノム全長によって除された各個々のＬＯＨ領域の長さの合計によって決定された。
結果
５例のＦＦＰＥ卵巣腫瘍のゲノムＬＯＨ分析により、すべての腫瘍が、実施例２に示してあるように、ＴＣＧＡ高悪性度漿液性腫瘍で同定された１１．３％の中央値を超えて、ＬＯＨを有するゲノムを高い割合で有していることが見出された。更に、これらの腫瘍は、ルカパリブ治療から臨床的有用性が得られたすべての患者（安定しているかまたは測定可能な疾患が無い）からの腫瘍であったので、ＬＯＨを有するゲノムを高い割合で有する患者はルカパリブ治療から利益を得ることができる、ことを示唆している（表４）。ＬＯＨを有するゲノムの割合が最も高い（３９．３％）患者は、ＣＡ−１２５癌抗原の濃度をベースとするルカパリブ治療に応答した。
Figure 2017504623
 実施例４−ゲノムＬＯＨと、ルカパリブ治療からの利益とを示す腫瘍を有する非ＢＲＣＡ患者
患者由来の高悪性度卵巣腫瘍の次世代塩基配列決定
プラチナ感受性の再発した高悪性度卵巣癌患者を、推奨されるフェーズ２投与量６００ｍｇ ＢＩＤ（１日２回）でルカパリブの経口投与により治療する。ルカパリブの抗腫瘍活性は、固形腫瘍の治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）Ｖｅｒｓｉｏｎ １．１ならびに婦人科癌群間（ＧＣＩＧ）ＣＡ−１２５応答に基づいて評価した。ホルマリンで固定されたパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織試料を、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ＭｅｄｉｃｉｎｅのＴ５次世代塩基配列決定（ＮＧＳ）アッセイを使用して配列を決定した。そのアッセイは、配列２８７の癌関連遺伝子（ＢＲＣＡ１／２を含む）及び、良好なゲノム範囲及び高いヘテロ接合対立遺伝子頻度を有する約３５００のＳＮＰの塩基配列決定を含む。腫瘍組織（生殖系列及び体細胞系列の両方）において検出される有害性のＢＲＣＡ１／２突然変異としては、ＢＲＣＡ１／２遺伝子のタンパク質切断型突然変異、公知のミスセンス突然変異、及びホモ接合欠失が挙げられる。
ＬＯＨ分析
バイオインフォマティク分析ワークフローの概要は図１１で概説している。端的に言えば、統計モデル、すなわち腫瘍の対立遺伝子特異的コピー数分析（ＡＳＣＡＴ）を使用して配列決定されたＳＮＰのＬＯＨ状態を評価した。染色体全体または染色体腕に広がっているＬＯＨ領域、ならびにＸ及びＹ染色体上にあるＬＯＨ領域は、アッセイから除外した。ＬＯＨを有するゲノムの割合は、調べたゲノム（ｉｎｔｅｒｒｏｇａｂｌｅ ｇｅｎｏｍｅ）の全長によって除された非除外ＬＯＨ領域の長さの合計によって決定された。
方程式で表すと：
ＬＯＨを持つゲノムの％ ＝１００＊Σ（非除外ＬＯＨ領域の長さ）／（ＳＮＰ範囲 を有するゲノムの全長 − Σ（除外されたＬＯＨ領域の長さ）
Ｔ５アッセイのためのＳＮＰ範囲を有するゲノムの全長は２．７８Ｅ＋０９塩基対である。
ＴＣＧＡ高悪性度漿液性卵巣癌データセットの分析に基づいて、ＬＯＨを有するゲノムを少なくとも１４％有する腫瘍組織試料は、高いゲノムＬＯＨ（ＬＯＨ陽性）と定義される。腫瘍がＢＲＣＡ陽性またはＬＯＨ陽性のいずれかである場合（表５）、ＨＲＤ陽性であり、また、ＢＲＣＡ陰性及びＬＯＨ陰性の両方である場合のみ、腫瘍はＨＲＤ陰性である。ＢＲＣＡ変異分析は、スクリーニング試料及び／またはアーカイブ試料に基づいて測定した。ゲノムＬＯＨは時間とともに変化する可能性があるので、ゲノムＬＯＨ分析はスクリーニング試料に基づいて測定した。
Figure 2017504623
 結果
異なるＨＲＤサブグループにおけるルカパリブの抗腫瘍の腫瘍活性を評価するためにプラチナ感受性の再発した高悪性度卵巣癌患者由来のベースライン及び治療後の標的病変を様々な時点でスキャンして分析した。
時点Ａにおいて、プラチナ感受性の再発した高悪性度漿液性卵巣癌を有する５０例の患者を、ＢＲＣＡ突然変異及びゲノムＬＯＨに関して配列決定し分析した。５０例のうち、ＢＲＣＡ１／２突然変異を有する症例が２３（４６％）、ＬＯＨを有するゲノムの割合が高く非ＢＲＣＡ（非ＢＲＣＡ／ＬＯＨ＋）の症例が１５（３０％）、そしてＬＯＨを有するゲノムの割合が低く非ＢＲＣＡ（非ＢＲＣＡ／ＬＯＨ−）の症例が１２（２４％）であった。異なるＨＲＤサブグループにおけるルカパリブの抗腫瘍の腫瘍活性を評価するために、ベースライン及び治療後の腫瘍スキャンが２２例で利用することができた（図１２）。同定された全８人の部分的な応答者（ＰＲ）はＨＲＤ陽性であった：６例はＢＲＣＡ突然変異を有し、２例は非ＢＲＣＡ／ＬＯＨ＋である。
時点Ｂにおいて、プラチナ感受性の再発した高悪性度卵巣癌を有する９５例の患者を、ＢＲＣＡ突然変異及びゲノムＬＯＨに関して配列決定し分析した。９５例のうち、ＢＲＣＡ１／２突然変異を有する症例が２６（２７％）、ＬＯＨを有するゲノムの割合が高く非ＢＲＣＡ（非ＢＲＣＡ／ＬＯＨ＋）の症例が３９（４１％）、そしてＬＯＨを有するゲノムの割合が低く非ＢＲＣＡ（非ＢＲＣＡ／ＬＯＨ−）の症例が３０（３２％）である。異なるＨＲＤサブグループにおけるルカパリブの抗腫瘍の腫瘍活性を評価するために、ベースライン及び治療後の腫瘍スキャンを、６１例で利用することができた（図１３）。応答者を定義するためにＲＥＣＩＳＴ及びＧＣＩＧ ＣＡ−１２５基準を使用すると、ＢＲＣＡ、非ＢＲＣＡ／ＬＯＨ＋、及び非ＢＲＣＡ／ＬＯＨ− サブグループに関する客観的な有効率（ＯＲＲ）は、それぞれ６８％、２８％、及び７％であった（表６）。
Figure 2017504623
Ｃ時点では、ベースライン及び治療後の標的病変スキャンを、異なるＨＲＤサブグループ：すなわち、ＢＲＣＡ（図１４）、非ＢＲＣＡ／ＬＯＨ＋（図１５）、非ＢＲＣＡ／ＬＯＨ−（図１６）におけるルカパリブの抗腫瘍の腫瘍活性を評価するために、プラチナ感受性の再発した高悪性度卵巣癌患者６１例で利用することができた。応答者を定義するためにＲＥＣＩＳＴ及びＧＣＩＧ ＣＡ−１２５基準を使用すると、ＢＲＣＡ、非ＢＲＣＡ／ＬＯＨ＋、及び非ＢＲＣＡ／ＬＯＨ− サブグループに関する全体的奏効率（ＯＲＲ）は、それぞれ７０％、４０％、及び８％であった（表７）。
Figure 2017504623
 ルカパリブ治療に応答した非ＢＲＣＡ／ＬＯＨ＋患者の同定は、ルカパリブ感受性を予測する際に、ＬＯＨを有するゲノムの割合の臨床有用性を例示している。
本発明の好ましい態様を本明細書で示し説明してきたが、そのような態様は単なる例として提供されていることは当業者には明らかである。多数のバリエーション、改変、及び置換が、本発明を逸脱せずに、当業者には想起されよう。本明細書に記載の本発明の態様に対する様々な代替物が、本発明を実施する際に使用できることを理解すべきである。以下の請求項は本発明の範囲を規定すること、そしてこれらの請求項の範囲内にある方法と構造、及びそれらの等価物は請求項によって保護されることが意図される。

Claims (11)

  1. ａ）
    ｉ．ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２突然変異状態、及び
    ｉｉ．ゲノムの各染色体に沿った複数の単一ヌクレオチドのホモ接合性またはヘテロ接合性
    を含む癌患者の腫瘍に関するコンピュータシステムからのデータを受領すること；
    ｂ）前記データが：
    ｉｉｉ．ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２における１つ以上の有害な突然変異、または
    ｉｖ．ゲノム全長によって除された各個々のＬＯＨ領域の長さの合計によって決定される約１０％超のＬＯＨを有するゲノムの割合（ここでＬＯＨ領域は、複数の近接単一ヌクレオチドにおけるホモ接合性の存在と定義されるが、染色体全体のＬＯＨは除外する）を含む場合、ＰＡＲＰ阻害剤に応答する可能性があるとしてコンピュータシステムによって前記癌患者を分類すること；及び
    ｃ）分類が工程ｂ）の基準を満たす前記癌患者に対してＰＡＲＰ阻害剤の治療有効量を投与すること、
    を含む、ＰＡＲＰ阻害剤によって癌患者を治療する方法。
  2. 前記ＰＡＲＰ阻害剤が、ルカパリブである請求項１に記載の方法。
  3. 前記癌が、乳癌、卵巣癌、または膵臓癌である請求項１に記載の方法。
  4. 前記癌が、乳癌である請求項３に記載の方法。
  5. 前記乳癌が、三重陰性乳癌である請求項４に記載の方法。
  6. 前記癌が、卵巣癌である請求項３に記載の方法。
  7. 前記卵巣癌が、高悪性度漿液性卵巣癌である請求項６に記載の方法。
  8. 前記癌が、膵臓癌である請求項３に記載の方法。
  9. ゲノム全長によって除された各個々のＬＯＨ領域の長さの合計によって決定されるＬＯＨを有するゲノムの割合が、約１１％超、約１２％超、約１３％超、約１４％超、約１５％超、約１６％超、約１７％超、約１８％超、約１９％超、または約２０％超である請求項１に記載の方法。
  10. ａ）ゲノムの各染色体に沿った複数の単一ヌクレオチドのホモ接合性またはヘテロ接合性を含む癌患者の腫瘍に関するコンピュータシステムからのデータを受領すること；
    ｂ）前記データが、ゲノム全長によって除された各個々のＬＯＨ領域の長さの合計によって決定される約１０％超のＬＯＨを有するゲノムの割合（ここでＬＯＨ領域は複数の近接単一ヌクレオチドにおけるホモ接合性の存在と定義されるが、染色体全体のＬＯＨは除外する）を含む場合、ＰＡＲＰ阻害剤に応答する可能性があるとして前記コンピュータシステムによって前記癌患者を分類すること；及び
    ｃ）分類が工程ｂ）の基準を満たす前記癌患者に対してＰＡＲＰ阻害剤の治療有効量を投与すること、
    を含む、ＰＡＲＰ阻害剤によって癌患者を治療する方法。
  11. ゲノム全長によって除された各個々のＬＯＨ領域の長さの合計によって決定されるＬＯＨを有するゲノムの割合が、約１１％超、約１２％超、約１３％超、約１４％超、約１５％超、約１６％超、約１７％超、約１８％超、約１９％超、または約２０％超である請求項１０に記載の方法。
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