JP2020518568A - 組み合わせ療法 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)MEK阻害剤、特にトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物との組み合わせ療法で使用するための、(i)本明細書で定義される通りの式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、及び(ii)本明細書で定義される通りの式(II)の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択されるRaf阻害剤、及び
(b)(i)本明細書で定義される通りの式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、及び(ii)本明細書で定義される通りの式(II)の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択されるRaf阻害剤との組み合わせ療法で使用するための、MEK阻害剤、特にトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物
を提供する。
を有する化合物である。
を有する化合物である。
を有する。
を有する。
a)トラメチニブ(N−(3−{3−シクロプロピル−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル}フェニル)アセトアミド)(JPT−74057若しくはGSK1120212とも呼ばれる)又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。トラメチニブは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2005/121142号パンフレット内の実施例4−1に開示されている。単剤療法として、トラメチニブは、B−Raf V600E又はV600K変異を有する切除不能又は転移性の悪性黒色腫の治療のために承認されており、また、この化合物は、Novartis AGから商品名Mekinist(登録商標)で市販品として入手可能である。
b)PD0325901(Pfizer)(国際公開第02/06213号パンフレットに開示されている);PD184352(Pfizer);レファメチニブ(RDEA119若しくはBay 86−9766とも呼ばれる);コビメチニブ(XL518とも呼ばれ、Rocheから商品名Cotellic(登録商標)で市販品として入手可能である);AS−701255(Merck Serono);AS−701173(Merck Serono);ピマセルチブ(Pimasertib)(AS−703026若しくはMSC1936369Bとも呼ばれる)(Merck Serono);RDEA436(Ardea Biosciences);RO4987655(RG7167とも呼ばれる)(Roche)及び/又はRG7420(GDC−0623とも呼ばれる)(Roche)又はその薬学的に許容し得る塩
が含まれる。
(a)(i)式(I)
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択されるRaf阻害剤化合物、及び
(ii)式(II)
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、
(b)MEK阻害剤と
を含む。
(a)Raf阻害剤、式(I)
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、
(b)MEK阻害剤と
を含む。
(a)Raf阻害剤、式(II)
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、
(b)MEK阻害剤と
を含む。
(a)Raf阻害剤、式(I)
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、
(b)トラメチニブ、PD0325901、PD184352、レファメチニブ、コビメチニブ、AS−701255、AS−701173、ピマセルチブ、RDEA436、RO4987655、RG7167及びRG7420を含む群から選択されるMEK阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物と
を含む。
(a)Raf阻害剤、式(II)
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、
(b)トラメチニブ、PD0325901、PD184352、レファメチニブ、コビメチニブ、AS−701255、AS−701173、ピマセルチブ、RDEA436、RO4987655、RG7167及びRG7420を含む群から選択されるMEK阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物と
を含む。
(a)Raf阻害剤、
(i)式(I)
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される化合物、及び
(ii)式(II)
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、
(b)MEK阻害剤若しくはトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物と
を含む。
(a)Raf阻害剤、式(I)
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、
(b)MEK阻害剤若しくはトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物(例えば、ジメチルスルホキシド溶媒和物)
を含む。
(a)Raf阻害剤、式(II)
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、
(b)MEK阻害剤若しくはトラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物と
を含む。
式(I)の化合物は、次の構造のモルホリン置換ビアリール化合物である。
式(I)の化合物は、b−Rafとc−Rafとの両方のII型の阻害剤である。
式(I)の化合物は、次の表に示す通りの、MAPK経路における変異を発現する多数のヒト癌細胞株に対する活性を呈する。活性は、BRAF又はRASにおける少なくとも1つの変異を内在する細胞株に対して特に強力である。
B−Raf及び/又はMEK阻害剤に対して抵抗性のB−Raf V600変異メラノーマ細胞における式(I)の化合物の活性を調べるために、MEK1/2、NRASの変異又はBRAFのスプライスバリアントを発現するB−Raf V600メラノーマ細胞株A375由来の機構的モデルにおける式(I)の化合物の抗増殖活性を評価した。これらの変異は、B−Raf及び/又はMEK阻害剤耐性を与えることが前臨床研究と臨床試料との両方で実証されている。親のA375細胞株及び様々な変異誘発遺伝子を発現するその誘導体における、B−Raf阻害剤ベムラフェニブ及びMEK阻害剤セルメチニブの効力と比較した式(I)の化合物の成長阻害効果を下にまとめて示す。これらの変異は、50倍を超えるIC50値の増大をもたらす、B−RafとMEK阻害剤との両方に対する耐性を与えた。対照的に、耐性のモデルは、式(I)の化合物に対してやはり感受性であり、IC50は、わずか2〜3倍の増大であった。これらのデータは、B−Raf及び/又はMEK阻害剤に対して抵抗性となっているB−Raf V600メラノーマ患者における式(I)の化合物の使用を裏付ける。
式(I)の化合物を、経口投薬のために、当技術分野で周知の原理に従い、約50mgの式(I)の化合物を含有する錠剤に製剤化した。所望の投薬量を提供するのに十分な数の錠剤を絶食時の対象に1日1回投与した。対象を100mgの用量で1日につき1回又は200mgの用量で1日につき1回治療した。薬物動態(PK)評価のための連続的血液試料を式(I)の化合物の初回投与(第1サイクル第1日)の48時間後まで及び反復投与(第1サイクル第15日)の24時間後まで収集した。暫定的な利用可能なデータは、次の通りである。単一の100mg用量及び単一の200mg用量の投与後4時間以内にそれぞれ447ng/ml及び889ng/mlの最大血漿中濃度(Cmax)が得られた。投薬の第1日の24時間の投与間隔にわたる平均血漿中曝露(AUCtau)は、式(I)の化合物の100mg及び200mg投与後、それぞれ5679hr.ng/ml及び10019hr.ng/mlであった。半減期は、患者においておよそ23〜24時間であると算出される。100mgの1日1回の投薬は、1.8という蓄積の割合で血漿中の式(I)の化合物のわずかな蓄積をもたらした。これらのデータに基づいて、1日につき1回の投薬スケジュールを確立した。
細胞に基づくアッセイにおいて、式(I)の化合物は、MAPKシグナル伝達を活性化する様々な変異を含有する細胞株における抗増殖活性を示した。例えば、式(I)の化合物は、0.2〜1.2μMの範囲のIC50値で非小細胞肺癌細胞株Calu−6(KRAS Q61K)及び大腸細胞株HCT116(KRAS G13D)の増殖を阻害した。
腫瘍を有する雌のCalu6ヌードマウス(n=8/群)を、平均腫瘍体積が324mm3であるときに治療群に無作為に分けた。異種移植片移植後第15日目に式(I)の化合物での治療を開始した。動物には、治療のクール中、10ml/kg(動物体重)の投薬体積において、連続する13日間、15mg/kg 1日2回(bid)、30mg/kg 1日1回(qd)、50mg/kg bid、100mg/kg bid、200mg/kg qd又は300mg/kg 1日おき(q2d)で経口用量のビヒクル、式(I)の化合物を投与した。腫瘍体積は、デジタルノギスを使用して、無作為化の時点で、またその後、研究期間中に週2回収集した(図1)。わずかな体重減少が200mg/kg qd(4%体重減少)及び300mg/kg q2d(9%体重減少)治療群において認められた。
腫瘍を有する雌のSCIDベージュNCI−H358マウス(n=8/群)を、平均腫瘍体積範囲が261mm3であった腫瘍細胞接種の14日後に3つの群に無作為に分けた。
雌のヌードマウス腫瘍を有する患者由来の第1の肺癌異種移植HLUX1156(n=6/群)を、平均腫瘍体積範囲が262mm3である2つの群に無作為に分けた。異種移植片移植後第38日目に治療を開始した。動物には、治療のクール中、10ml/kg(動物体重)の投薬体積において、連続する14日間、100mg/kg(毎日)で経口用量のビヒクル又は式(I)の化合物を投与した。腫瘍体積は、デジタルノギスによって週2回測定し、治療のクールを通してすべての動物の体重を記録した(図3)。治療は、有意な体重減少がないことによって判断される通り、良好な耐容性を示した。
腫瘍を有するFoxn1雌のヌードマウスNCI−H727(n=8/群)を、平均腫瘍体積範囲が275mm3である2つの群に無作為に分けた。異種移植片移植後第21日目に治療を開始した。動物には、治療のクール中、10ml/kg(動物体重)の投薬体積において、連続する14日間、100mg/kg(毎日)で経口用量のビヒクル又は式(I)の化合物を投与した。腫瘍体積は、デジタルノギスによって週3回測定し、治療のクールを通してすべての動物の体重を記録した(図4)。わずかな体重減少が100mg/kg(4.5%体重減少)治療群において認められた。
NRAS変異メラノーマ、KRAS変異NSCLC、KRAS変異PDAC及びKRAS変異CRCにおける増殖及びシグナル伝達に対する、式(I)の化合物とMEK1/2阻害剤トラメチニブとを組み合わせることの効果を次の通りに試験した。
式(I)の化合物とトラメチニブとを組み合わせることの相乗的抗増殖効果の原因となる機構を探るために、この組み合わせのMAPKシグナル伝達に対する効果を、ウエスタンブロット分析を介して調べた。細胞を単剤及び式(I)の化合物(300nM)とトラメチニブ(3nM)との組み合わせ投与で、4又は24時間処理した。組み合わせ投与に対するさらなる比較として、細胞をまた10倍高い単剤用量の式(I)の化合物及びトラメチニブについてそれぞれ3000nM及び30nMで処理した。
下に記載する通り、式(I)の化合物とトラメチニブとの組み合わせ治療は、ヒトKRAS変異NSCLC、CRC、PDAC及びNRAS変異メラノーマ異種移植モデルにおいて、いずれかの単剤と比較して腫瘍反応の深さ及び持続性の向上をもたらすことが判明した。したがって、式(I)の化合物とトラメチニブとの組み合わせ活性は、その癌が、活性化されたMAPK経路を内在する患者において、より大きくより持続的な反応を達成する可能性が高いであろう。
KRAS変異NSCLCモデルのCalu−6 NSCLC腫瘍における式(I)の化合物とMEK阻害剤との組み合わせの抗腫瘍活性を雌のヌードマウスにおいて確立した。腫瘍がおよそ250mm3に到達したら、マウスを腫瘍体積に従って無作為に治療群(n=7)に分けた。異種移植片移植後第10日目に治療を開始した。抗腫瘍活性は、腫瘍細胞移植後第27日;治療開始後17日目に決定した。
HCT116(KRAS G13D)大腸癌(CRC)腫瘍を雌のヌードマウスにおいて確立した。腫瘍がおよそ230mm3に到達したら、マウスを腫瘍体積に従って無作為に治療群(n=6)に分けた。異種移植片移植後第14日目に治療を開始した。抗腫瘍活性は、腫瘍細胞移植後第31日目(ビヒクル治療したマウスの最終日)に決定した。
患者由来の2043 PDAC(KRASG12D)腫瘍を雌のヌードマウスにおいて確立した。腫瘍がおよそ230mm3に到達したら、マウスを腫瘍体積に従って無作為に治療群(n=6)に分けた。異種移植片移植後第52日目に治療を開始した。抗腫瘍活性は、腫瘍細胞移植後第73日目に決定した。
いくつかのヒトNRAS変異メラノーマ異種移植片における式(I)の化合物とMEK阻害剤との組み合わせの抗腫瘍活性を次の通りに研究した。
SKMEL30(NRASQ61K)メラノーマ腫瘍を雌のヌードマウスにおいて確立した。治療は、10mL/kgの用量体積で施した。腫瘍移植後第12日目、平均腫瘍体積が190mm3になったとき、マウスを無作為に治療群(n=9)に分けた。抗腫瘍活性は、腫瘍細胞移植後第34日;治療の開始の22日後に決定した。
患者由来の「20667」(NRASQ61R)メラノーマ腫瘍を雌のヌードマウスにおいて確立した。腫瘍がおよそ300mm3に到達したら、マウスを腫瘍体積に従って無作為に治療群(n=7)に分けた。異種移植片移植後第17日目に治療を開始した。単剤の抗腫瘍活性は、腫瘍細胞移植後第34日目に決定したのに対して、式(I)の化合物とトラメチニブとの組み合わせの抗腫瘍活性は、腫瘍細胞移植後第48日目に決定した。
患者由来の「21124」(NRASQ61H)メラノーマ腫瘍を雌のヌードマウスにおいて確立した。腫瘍がおよそ300mm3に到達したら、マウスを腫瘍体積に従って無作為に治療群(n=5)に分けた。異種移植片移植後第45日目に治療を開始した。抗腫瘍活性は、腫瘍細胞移植後第66日目に決定した。
患者由来の「21124」(NRASQ61H)メラノーマ腫瘍を雌のヌードマウスにおいて確立した。腫瘍がおよそ300mm3に到達したら、マウスを腫瘍体積に従って無作為に治療群(n=5)に分けた。異種移植片移植後第19日目に治療を開始した。単剤の抗腫瘍活性は、腫瘍細胞移植後第33日目に決定したのに対して、式(I)の化合物とトラメチニブとの組み合わせの抗腫瘍活性は、腫瘍細胞移植後第55日目に決定した。
この試験における単剤としての式(I)の化合物の推奨される開始用量及びレジメンは、前臨床試験における前臨床安全性、忍容性データ、薬物動態(PK)及び/又は薬力学的(PD)データ並びに不活性な用量を受ける可能性がある患者の数を制限しながら、潜在的に毒性の薬物レベルへの曝露を最小限にするための予備的なヒトの効果的な用量範囲予測に基づき、経口的に100mg 1日1回(QD)である。
式(II)の化合物は、次の構造のモルホリン置換ビアリール化合物である。
式(II)の化合物は、変異型及び野生型B−RafとC−Rafとの両方のII型の阻害剤である。
式(II)の化合物は、次の表に示す通りの、MAPK経路における変異を発現する多数のヒト癌細胞株に対する活性を呈する。活性は、BRAF又はRASにおける少なくとも1つの変異を内在する細胞株に対して特に強力である。
BRAFV600、NRAS又はKRAS変異を内在する細胞株における式(II)の化合物及びダブラフェニブの活性を比較した(図7)。A375細胞では、ダブラフェニブと式(II)の化合物との両方は、それぞれ0.05及び0.5μMでほぼ完全にMEK及びERKリン酸化を阻害した。対照的に、NRAS又はKRAS変異を内在する3つの細胞株では、0.05及び0.5μMでのダブラフェニブ処理は、MEK及びERKリン酸化の増大をもたらし、5μMのみ控えめな阻害を示した。比較すると、式(II)の化合物は、3つすべてのRAS変異モデルにおいて、明らかな経路活性化を伴わずに、MEK及びERKリン酸化の用量依存性阻害(IPC−298及びHCT116におけるpMEKの最小限の活性化)を示した(図7)。式(II)の化合物が経路シグナル伝達を阻害する能力は、様々なRAS変異を内在する細胞及びBRAF V600変異を有するものにおいて比較可能であり、0.5μMでpMEK及びpERKのほぼ完全な阻害に到達した。
式(II)の化合物の抗増殖活性を、遺伝的に特徴付けられたヒト癌細胞株モデルの広いパネルにおいて分析した。BRAF、KRAS若しくはNRASにおける変異を有する357種の細胞株又はBRAFとRASとの両方についての野生型において、式(II)の化合物の活性をダブラフェニブの活性と比較した(図9)。各データ点は、3日の処理の後の細胞株における阻害剤IC50値を表す。5μMという阻害剤IC50をカットオフとして使用して、感受性(IC50<5μM)及び非感受性(IC50>5μM)系統の数を式(II)の化合物及びダブラフェニブについて各遺伝的グループ内に示した。例えば、式(II)の化合物は、同時に存在するKRAS変異の有無にかかわらず、非V600変異を内在する癌細胞株(卵巣癌細胞株Hey−A8(KRASG12D/BRAFG464E、IC50=0.63μM)、乳癌細胞株MDA−MB−231(KRASG13D/BRAFG464V、IC50=3.4μM)及び肺癌細胞株NCI−H1666(BRAFG466V、IC50=3.97μM)が含まれる)において抗増殖活性を示す。比較すると、BRAF単量体阻害剤ダブラフェニブは、3つすべての細胞株モデルにおいてIC50>30μMを有していた。データをフィッシャーの直接確率検定を用いて解析して、変異群における阻害剤処理に対する細胞株の感受性が野生型細胞株と比較した場合に有意に増大したかどうかを評価した。式(II)の化合物について、B−Raf、KRAS又はN−Ras変異を内在する細胞株は、野生型であるものと比較すると、有意に増大した感受性を呈し、p値は、それぞれ3.09×10−17、1.19×10−4及び1.26×10−6であった。オッズ比は、それぞれ28.9、4.6及び10.6である。比較すると、ダブラフェニブに対するより高い感受性は、KRAS又はN−Ras変異を伴わずにB−Raf変異を内在する細胞株においてのみ有意であり、p値は、それぞれ1.9×10−15、0.11及び0.25であった。
式(II)の化合物のシグナル伝達阻害と抗腫瘍効力との両方をKRAS変異Calu−6モデルにおいてインビボで調べた。Calu−6腫瘍異種移植片は、50% Matrigel(商標)に入れた細胞を雌のヌードマウス(6〜8週齢)の右側腹部の皮下に移植することによってもたらした。腫瘍を有するマウスを治療群に無作為に分け、広い用量範囲(10〜200mg/kg)にわたる式(II)の化合物の単一の経口投与で治療した。次いで、腫瘍組織を、MesoScale Discovery(MSD)プラットフォーム又は定量的PCR(qPCR)によるDUSP6 mRNAを使用するリン酸化及び総MEK1/2のレベルまで投与後の複数の時点で収集した。図10に示す通り、式(II)の化合物での治療は、程度と期間との両方において用量依存性の方式でMEKリン酸化の阻害をもたらした。式(II)の化合物は、100mg/kgと200mg/kgとの両方において、リン酸化されたMEK(pMEK)を50%超まで16時間よりも長く抑制することができた。続いて、同じ腫瘍異種移植モデルにおいて式(II)の化合物の抗腫瘍効力を評価した(図11)。腫瘍を有する動物に10、30、100又は200mg/kgで19日間、毎日(qd)、経口的に投与されるビヒクル、式(II)の化合物を投与した。抗腫瘍活性は、ビヒクル治療した群における腫瘍体積に対する治療群における腫瘍体積の割合(% T/C)又は開始体積と比較した腫瘍退縮の割合(退縮(%))を評価することによって決定した。腫瘍体積及び体重は、無作為化の時点で、また研究期間中に週2回収集した。腫瘍体積は、ノギスでの測定によって求め、変形楕円体式(ここで、腫瘍体積(TV)(mm3)=[((l×w2)×3.14159))/6]であり、式中、lは、腫瘍の最も長い軸であり、wは、lに対して垂直である)を使用して計算した。pMEK阻害と一致して、式(II)の化合物での治療は、30mg/kgから開始する、用量依存性の抗腫瘍活性をもたらした(図11)。30mg/kgの式(II)の化合物での治療は、52% T/Cをもたらしたのに対して、100mg/kg及び200mg/kgでの治療は、2つのより高い用量レベルでのより持続的な経路阻害と一致して、それぞれ47%及び88%の腫瘍退縮をもたらした。
広い用量範囲にわたる、単剤としての又は2つを組み合わせて用いる式(II)の化合物又はトラメチニブでの治療後、HPAF−II細胞(KRAS変異)の成長阻害を測定した。アイソボログラム及び相乗作用スコアを作成して組み合わせ活性を評価した。図13に示す通り、トラメチニブと組み合わせた式(II)の化合物は、11.1のLoewe相乗作用スコアを伴い、HPAF−II細胞成長を阻害することに対する相乗効果を有していた。
本明細書で言及したすべての刊行物、特許及び受託番号は、それぞれ個々の刊行物又は特許があたかも具体的且つ個々に参照によって組み込まれることが示されるように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
対象発明の具体的な実施形態を論述してきたが、上記の本明細書は、例示的であり、限定的ではない。本発明の多くの変形形態は、本明細書及び下の特許請求の範囲を見直す際に当業者に明らかとなるであろう。本発明の完全な範囲は、均等物のその完全な範囲を伴う特許請求の範囲及びその変形形態を伴う本明細書を参照することによって決定されるべきである。
Claims (32)
- 式(I)
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩であるRaf阻害剤と、
(b)MEK阻害剤と
を含む医薬的組み合わせ。 - 前記MEK阻害剤は、トラメチニブ、PD0325901、PD184352、レファメチニブ、コビメチニブ、AS−701255、AS−701173、ピマセルチブ、RDEA436、RO4987655、RG7167及びRG7420又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む群から選択される、請求項1に記載の医薬的組み合わせ。
- 前記MEK阻害剤は、トラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物である、請求項1又は2に記載の医薬的組み合わせ。
- トラメチニブは、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、請求項3に記載の医薬的組み合わせ。
- 同時、連続又は個別投与のためのものである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ。
- 固定された組み合わせである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ。
- 固定されていない組み合わせである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせと、少なくとも1種の薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
- 癌の治療で使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬的組み合わせ又は請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記癌は、MAPK変異を発現するか、又は前記癌は、NRAS変異若しくはK−RAS変異である、請求項9に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は請求項9に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌は、メラノーマ、非小細胞肺癌(NSCLC)、大腸癌(CRC)、卵巣癌、子宮頸癌又は膵管腺癌(PADC)である、請求項9又は10に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
- 前記癌は、大腸癌(CRC)である、請求項9又は10に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
- 前記癌は、メラノーマである、請求項9又は10に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
- 前記癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)である、請求項9又は10に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
- 前記癌は、MUTYH関連ポリポーシス(MAP)である大腸癌(CRC)である、請求項9又は10に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
- 前記癌は、子宮頸癌である、請求項9又は10に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
- 前記癌は、卵巣癌である、請求項9又は10に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
- 前記癌は、膵管腺癌(PADC)である、請求項9又は10に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
- 前記癌は、BRAF、NRAS、KRAS変異及びその組み合わせからなる群から選択される変異によって特徴付けられる、請求項9〜18のいずれか一項に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
- 前記癌は、KRAS変異NSCLC(非小細胞肺癌)、NRAS変異メラノーマ、KRAS変異卵巣癌及びKRAS変異膵癌(例えば、KRAS変異膵管腺癌(PDAC))からなる群から選択される、請求項9又は10に記載の使用のための医薬的組み合わせ又は使用のための医薬組成物。
- 癌の治療で使用するための、式(I)
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、トラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物とを含む医薬的組み合わせ。 - 前記癌は、N−RAS変異メラノーマである、請求項21に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
- 前記癌は、NSCLCである、請求項21に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
- 前記NSCLCは、KRAS変異NSCLC、BRAF変異NSCLC又はKRAS変異NSCLCとBRAF変異NSCLCとの両方である、請求項23に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
- 前記NSCLCは、BRAF V600E変異又はBRAF 非V600E変異によって特徴付けられる、請求項23に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
- 前記癌は、進行した又は転移性の癌である、請求項21〜25のいずれか一項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
- 前記癌は、BRAF V600変異メラノーマ又はBRAF V600変異NSCLCであり、任意選択で、前記メラノーマは、BRAF阻害剤、例えばダブラフェニブ若しくはベムラフェニブ及び/又はMEK阻害剤、例えばトラメチニブ若しくはコビメチニブでの治療にもはや応答していない、請求項21に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
- 前記癌は、ダブラフェニブとトラメチニブとの組み合わせでの治療に対して又はベムラフェニブとコビメチニブとの組み合わせでの治療に対して耐性であるBRAF V600変異メラノーマである、請求項27に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
- 前記癌は、ダブラフェニブとトラメチニブとの組み合わせでの治療に対して耐性であるBRAF V600変異NSCLCである、請求項27に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
- 前記癌、例えばNSCLC又はメラノーマは、標準治療後において又は有効な標準の治療法が存在しない人について進行している、請求項21〜27のいずれか一項に記載の使用のための医薬的組み合わせ。
- トラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物との組み合わせ療法で使用するための、式(I)
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 式(I)
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩との組み合わせ療法で使用するための、トラメチニブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
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Cited By (1)
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016517417A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-06-16 | ノバルティス アーゲー | キナーゼ阻害剤としてのビアリールアミド化合物 |
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Patent Citations (1)
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---|---|---|---|---|
JP2016517417A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-06-16 | ノバルティス アーゲー | キナーゼ阻害剤としてのビアリールアミド化合物 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
"Combination of pan-RAF and MEK inhibitors in NRAS mutant melanoma", MOLECULAR CANCER, vol. 14, JPN7022002315, 2015, pages 1 - 12, ISSN: 0004988494 * |
"History of Changes for Study: NCT02974725", CLINICAL TRIALS.GOV ARCHIVE [ONLINE], JPN6022019877, 16 April 2018 (2018-04-16), ISSN: 0004988492 * |
CANCER CELL., vol. 25, no. 5, JPN7022002316, 2014, pages 697 - 710, ISSN: 0004988495 * |
MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, vol. 14, no. 12, JPN7022002314, 2015, pages 2700 - 2711, ISSN: 0004988493 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023145530A1 (ja) * | 2022-01-27 | 2023-08-03 | 国立大学法人東北大学 | 癌治療剤 |
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