JP2020509084A

JP2020509084A - ビニルアレーン誘導体およびその使用

Info

Publication number: JP2020509084A
Application number: JP2019565605A
Authority: JP
Inventors: 冉兆晋; 柴宝山; 王婉秋; 光海紅; 焦佳媛
Original assignee: Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2017-06-02
Filing date: 2018-05-31
Publication date: 2020-03-26
Anticipated expiration: 2038-05-31
Also published as: US20190382356A1; TW201902872A; US11370762B2; CN108976139B; EP3632893A1; KR102398776B1; EP3632893A4; WO2018219309A1; KR20190115032A; CN108976139A; JP6850911B2; TWI746857B

Abstract

本発明は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ−１）の酵素活性をモジュレート又は阻害するビニルアレーン誘導体およびその使用に関し、さらに、ビニルアレーン誘導体およびその使用に関する。ビニルアレーン誘導体は、式Ｉに示される通りの化合物、その立体異性体、シスもしくはトランス異性体、又は互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩であり、ＩＤＯ−１酵素阻害活性を有し、ＩＤＯ酵素によって引き起こされる関連疾患に対する最新の治療法およびスキームを提供すると期待される。

Description

発明の分野
本発明は、一般に、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ−１）の酵素活性をモジュレート又は阻害するビニルアレーン誘導体という化合物およびその適用、さらなるビニルアレーン誘導体およびその適用に関する。

発明の背景
インドール−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）は、アミノ酸Ｌ−トリプトファンの分解の第一かつ律速段階を触媒するヘム含有細胞内酵素である。ＩＤＯは、必須アミノ酸Ｌ−トリプトファンからＮ−ホルミルキヌレニンへ触媒し、ヒトにおいてＬ−トリプトファンを除去する。トリプトファンを分解することによって、ＩＤＯは、体内にトリプトファンが存在しない微小環境を生み出し、これが次に、癌、ウイルス感染、鬱病、臓器移植拒絶又は自己免疫疾患などのトリプトファン欠乏に関係する多種多様な疾患を導く。それ故、近年、高効率ＩＤＯ阻害剤に関する研究が、薬物開発における注目の研究となっている。

登録申請されているＩＤＯ−１阻害剤はなく、ＩＤＯ−１酵素と関連している疾患は依然として処置法および処置選択肢を欠いている。ＩＤＯ−１酵素阻害剤の開発は、巨大な潜在市場を有する。

発明の概要
本発明の目的は、ＩＤＯの酵素活性をモジュレート又は阻害する化合物ならびに／又は薬学的に許容し得る塩、その立体異性体、シス−トランス異性体および互変異性体、ならびにＩＤＯ−１酵素活性をモジュレート又は阻害する方法、ならびに医薬品の調製のための該化合物の適用を提供することである。

上記目的を達成するため、本発明によって採用された技術スキームは、以下の通りである：

本発明は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ−１）の調節剤又は阻害剤としてのビニルアレーン誘導体である。その芳香族エチレン誘導体は、式Ｉ：

［式中
Ｗは、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨから選択され；
Ｘは、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨから選択され；
Ｙは、Ｏ又はＳから選択され；
Ｊは、Ｎ又はＣから選択され；
Ｋは、Ｎ又はＣから選択され；
Ｍは、Ｎ又はＣから選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ^１０、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１０、ＣＯＯＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_１２アルケニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^４は、Ｈ又はハロゲンから選択され；
Ｒ^５は、Ｈ又はハロゲンから選択され；
Ｒ^６は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシＣ_１−Ｃ_１２アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_１２アルコキシＣ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_１２アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_１２アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_１２アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は、同じであるか又は異なり、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシＣ_１−Ｃ_１２アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_１２アルコキシＣ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_１２アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_１２アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_１２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシＣ_１−Ｃ_１２アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_１２アルコキシＣ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_１２アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_１２アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_１２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１０は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_１２アルキル、ハロＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_１２アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_１２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１１は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルチオール、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０アルケニルオキシ、ハロＣ_３−Ｃ_１０アルケニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_１０アルキニルオキシ、ハロＣ_３−Ｃ_１０アルキニルオキシ、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルキルチオール、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルアミノ、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_１０ジアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルカルボニルアミノ、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルアミノカルボニル又はハロＣ_１−Ｃ_１０アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される］
に示される化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩である。

式Ｉの化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩であって、その式のより好ましい化合物は、

Ｗが、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨから選択され；
Ｘが、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨから選択され；
Ｙが、Ｏ又はＳから選択され；
Ｊが、Ｎ又はＣから選択され；
Ｋが、Ｎ又はＣから選択され；
Ｍが、Ｎ又はＣから選択され；
Ｒ^１およびＲ^２が、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ^１０、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１０、ＣＯＯＲ^１０、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^４が、Ｈ又はハロゲンから選択され；
Ｒ^５が、Ｈ又はハロゲンから選択され；
Ｒ^６が、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
Ｒ^７およびＲ^８が、同じであるか又は異なり、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^９が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^１０が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１１が、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオール、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルケニルオキシ、ハロＣ_３−Ｃ_６アルケニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルキニルオキシ、ハロＣ_３−Ｃ_６アルキニルオキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルチオール、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_６ジアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニル又はハロＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される、化合物である。

式Ｉの化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩であって、その式のさらに好ましい化合物は、

Ｗが、ＮＨから選択され；
Ｘが、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨから選択され；
Ｙが、Ｏ又はＳから選択され；
Ｒ^１およびＲ^２が、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ^１０、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１０、ＣＯＯＲ^１０、

から選択され
Ｒ^３が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_４アルケニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：フェニル、ピリジルからなる群より選択され；
Ｒ^４が、Ｈ又はハロゲンから選択され；
Ｒ^５が、Ｈ又はハロゲンから選択され；
Ｒ^６が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_３アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
Ｒ^７およびＲ^８が、同じであるか又は異なり、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_３アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^９が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_３アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１０が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_３アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１１が、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオール、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルケニルオキシ、ハロＣ_３−Ｃ_６アルケニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルキニルオキシ、ハロＣ_３−Ｃ_６アルキニルオキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルチオール、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_６ジアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニル又はハロＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される、化合物である。

式Ｉの化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩であって、ここで、さらに好ましい化合物は、

Ｗが、ＮＨから選択され；
Ｘが、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨから選択され；
Ｙが、Ｏ又はＳから選択され；
Ｒ^１およびＲ^２が、ＣＯＯＨ、

ＣＯＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、又はＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され；
Ｒ^３が、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３又はＣＦ_３から選択され；
Ｒ^４が、Ｈから選択され；
Ｒ^５が、Ｈから選択され；
Ｒ^６が、Ｈから選択され；
Ｒ^７およびＲ^８が、同じであるか又は異なり、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルからなる群より選択され；
Ｒ^９が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_３アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１１が、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルチオール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルケニルオキシ、ハロＣ_３−Ｃ_６アルケニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_３アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_３アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルキニルオキシ、ハロＣ_３−Ｃ_６アルキニルオキシ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキルチオール、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルカルボニルアミノ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノカルボニル又はハロＣ_１−Ｃ_３アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される、化合物である。

式Ｉの化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩であって、ここでその式のなおさらに好ましい化合物は、

ＣＯＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、又はＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され；
Ｒ^３が、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３又はＣＦ_３から選択され；
Ｒ^４が、Ｈから選択され；
Ｒ^５が、Ｈから選択され；
Ｒ^６が、Ｈから選択され；
Ｒ^７およびＲ^８が、同じであるか又は異なり、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルからなる群より選択され；
Ｒ^９が、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、５−メチルイソオキサゾリルからなる群より選択される、化合物である。

Ｗが、ＮＨであり；
Ｘが、ＮＨ又はＣＨ_２であり；
Ｙが、Ｏであり；
Ｒ^１およびＲ^２が、ＣＯＯＨ、

又はＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され；
Ｒ^３が、ＣＨ_３から選択され；
Ｒ^４が、Ｈから選択され；
Ｒ^５が、Ｈから選択され；
Ｒ^６が、Ｈから選択され；
Ｒ^７およびＲ^８が、同じであるか又は異なり、ｎ−ブチル又はイソブチルから選択され；
Ｒ^９が、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル又は５−メチルイソオキサゾリルからなる群より選択される、化合物である。

化合物および塩基によって調製される上記の薬学的に許容し得る塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩および他の金属イオン塩であることができる。それはまた、メグルミン塩、アミノブタンジオール塩、アミノエタノール塩、リシン塩、アルギニン塩および他の有機塩であることもできる。酸性基の塩は、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヨウ化水素酸（hydroiodate）、硝酸塩、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などであることができる。

式Ｉの化合物の定義において、用語は、一般に、以下のように定義される：

ハロゲン：フッ素、塩素、臭素又はヨウ素。

アルキル：直鎖又は分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、又はtert−ブチル。

シクロアルキル：置換されている又は置換されていない環アルキル、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル。置換基、例えば、メチル、ハロゲンなど。

複素環アルキル：１以上のＮ、Ｏ、Ｓヘテロ原子を含有する置換されている又は置換されていない環状アルキル、例えば、テトラヒドロフラニル又はシクロペンタニル。置換基、例えば、メチル、ハロゲンなど。

ハロアルキル：ハロ原子によって水素原子が部分的又は完全に置き換わっていてよい直鎖又は分岐鎖アルキル、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど。

アルコキシ：直鎖又は分岐鎖アルキル基が酸素原子結合によって構造に連結されている。

ハロアルコキシ：ハロゲン原子によって水素原子が部分的又は完全に置き換わっていてよい直鎖又は分岐鎖アルコキシ基。例えば、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど。

アルコキシアルキル：アルコキシ基がアルキル基によって構造に連結されている。例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３。

ハロアルコキシアルキル：アルコキシアルキル基中の水素原子がハロゲン原子によって部分的又は完全に置き換わっていてよい。例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ。

アルキルチオール：硫黄原子結合によって構造に結合されている直鎖又は分岐鎖アルキル基。

ハロアルキルチオール：ハロゲン原子によって水素原子が部分的又は完全に置き換わっていてよい直鎖又は分岐鎖アルキルチオール基。例えば、クロロメタン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、フルオロメタン、ジフルオロメタン、トリフルオロメタン、クロロフルオロメタンなど。

アルキルアミノ：窒素原子によって構造に結合されている直鎖又は分岐鎖アルキル基。

ハロアルキルアミノ：ハロゲン原子によって水素原子が部分的又は完全に置き換わっていてよい直鎖又は分岐鎖アルキルアミノ基。

アルケニル：直鎖又は分岐鎖アルケン基、例えば、ビニル、１−プロピレン、２−プロピレン、ならびに異なるブチレン異性体、ペンテニル異性体、およびヘキセニル異性体。アルケンはまた、１，２−プロピレン、および２，４−ヘキサジエニルなどのポリエンも含む。

ハロアルケン：ハロゲン原子によって水素原子が部分的又は完全に置き換わっていてよい直鎖又は分岐鎖アルケン基。

アルキニル：直鎖又は分岐鎖アルキン基、例えば、アセチレニル、１−プロパルギニル、２−プロパルギニル、ならびに異なるブチニル異性体、ペンチニル異性体、およびヘキシニル異性体。アルキニルはまた、２，５−ヘキシレニルなどの複数の三重結合からなる基も含む。

ハロアルキニル：ハロゲン原子によって水素原子が部分的又は完全に置き換わっていてよい直鎖又は分岐鎖アルキン基。

アルケニルオキシ：酸素結合によって構造に結合されている直鎖又は分岐鎖アルケニル基。

ハロアルケニルオキシ：ハロゲン原子によって水素原子が部分的又は完全に置き換わっていてよい直鎖又は分岐鎖アルケニル基。

アルキニルオキシ：酸素原子によって構造に結合されている直鎖又は分岐鎖アルキニル基。

ハロアルキニルオキシ：ハロゲン原子によって水素原子が部分的又は完全に置き換わっていてよい直鎖又は分岐鎖アルキニル基。

アルキルカルボニル：カルボニル基（−ＣＯ−）によって構造に結合されている直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、アセチル基。

ハロアルキルカルボニル：ハロゲン原子によって水素原子が部分的又は完全に置き換わっていてよい直鎖又は分岐鎖アルキルカルボニル基。

アルコキシカルボニル：カルボニル基（−ＣＯ−）によって構造に結合されている直鎖又は分岐鎖アルコキシ基。例えば、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３。

ハロアルコキシルカルボニル：ハロゲン原子によって水素原子が部分的又は完全に置き換わっていてよい直鎖又は分岐鎖アルコキシルカルボニル基。例えば、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌなど。

アルキルカルボニルアミノ：例えば、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣ（ＣＨ_３）_３。

アルキルアミノカルボニル：例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２。

アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアリールオキシおよびアリールアミノの芳香族部分は、フェニル又はナフタレン基などを含む。

ヘテロアリール基は、１以上のＮ、Ｏ、Ｓヘテロ原子を含有する５員環又は６員環である。例えば、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリルなど。

ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびヘテロアリールアルコキシ基のヘテロアリール部分は、１以上のＮ、Ｏ、Ｓヘテロ原子を含有する５又は６員環を指す。例えば、フリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリル、ベンゾオキサゾリル、インドリルなど。

ビニルアレーン誘導体、式Ｉに示される化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩、又はそれらの組み合わせの、ＩＤＯ−１酵素の活性を阻害するための阻害剤の調製における適用。

ビニルアレーン誘導体、式Ｉに示される化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩、又はそれらの組み合わせの、抗癌薬、ウイルス感染剤、抑制剤、臓器移植拒絶剤又は自己免疫増強剤の調製における適用。

癌は、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病又は黒色腫などである。

任意の１以上の式Ｉに示される化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体、その薬学的に許容し得る塩と薬学的に許容し得る担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物。

本発明における化合物、立体異性体は、異なる置換基を炭素−炭素二重結合で接続することによって形成され得る（ＺおよびＥはそれぞれ、異なる立体配置を表すために使用される）。本発明は、Ｚ型異性体およびＥ型異性体ならびに任意の割合のそれらの混合物を含む。

式Ｉにおいて

具体的な置換基は、

である。

式Ｉにおいて、Ｗの具体的な置換基は、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨである；

式Ｉにおいて、Ｘの具体的な置換基は、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨである；

式Ｉにおいて、Ｙの具体的な置換基は、Ｏ又はＳである；

式Ｉにおいて、Ｒ^３における具体的な置換基は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３およびＣＦ_３である。

式Ｉにおいて、Ｒ^４の具体的な置換基は、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩである。

式Ｉにおいて、Ｒ^５の具体的な置換基は、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩである。

式ＩにおけるＲ^６の具体的な置換基は、表１に示される。

式Ｉにおいて、Ｒ^１およびＲ^２は、同じであるか又は異なり、具体的な置換基は、表２に示される。Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５などの式Ｉにおける他の置換基の定義は、上記と同じである。

式Ｉにおいて、Ｒ^７およびＲ^８は、同じであるか又は異なり、具体的な置換基は、表３に示される。Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５などの式Ｉにおける他の置換基の定義は、上記と同じである。

式ＩにおけるＲ^９の具体的な置換基は、表４に示される。Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５などの式Ｉにおける他の置換基の定義は、上記と同じである。

本発明において、ＩＤＯ酵素の活性を阻害する式Ｉにおける具体的な化合物は、式ＩＩとして示され、具体的な化合物は表５に列挙されるが、本発明はこれらの化合物に限定されない。

本発明において、ＩＤＯ酵素の活性を阻害する式Ｉにおける具体的な化合物は、式ＩＩＩとして示され、具体的な化合物は表６に列挙されるが、本発明はこれらの化合物に限定されない。

本発明の式Ｉの化合物は、以下の方法に従って調製され得る：

上記反応式において、市販のハロニトロ芳香族ケトン化合物１は、アルカリ性条件下で、置換されているアミノ化合物２と反応して、置換されているアミノニトロ芳香族ケトン化合物３を形成する。化合物３は、アルカリ性条件下で、wittingene試薬と反応して、芳香族エチレン化合物４を形成する。化合物４は、還元剤の条件下で、アミノ化合物５へと還元される。化合物５は、化合物６（イソシアナート、イソチオシアナートおよびクロロホルマート）と反応して、式Ｉの化合物を形成する。

スキームにおいて：
Ｌは、ハロゲンから選択され、ここで、Ｌ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ；他の基の定義は、前記と同じである。
塩基は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｅｔ_３Ｎ、ピリジン、ＭｅＯＮａ、ＥｔＯＮａ、ＮａＨ、カリウムtert−ブトキシド又はナトリウムtert−ブトキシドなどから選択される。

反応は、好適な溶媒中で行われ、溶媒は、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＰｈＭｅ、キシレン、ベンゼン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトン又はメチルエチルケトンなどから選択される。

反応温度は、室温〜溶媒の沸点の間、通常、２０〜１００℃であってよい。

反応時間は、３０分間〜２０時間、通常、１〜１０時間である。

本発明は、活性成分としての式Ｉに含まれる化合物および他の調製物を使用することによって調製される製剤を含む。製剤の調製法は、以下の通りである：本発明の化合物を、水溶性有機溶媒、非イオン性界面活性剤、水溶性脂質、様々なシクロデキストリン、脂肪酸、脂肪酸エステル、リン脂質又はそれらの組み合わせ溶媒に溶解して、調製物溶液を調製し；通常食塩水を加えて、１〜２０％の炭水化物を得る。有機溶媒は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エタノール、プロピレングリコールなどの１種又はそれらの組み合わせを含む。

ＩＤＯ−１酵素の活性を阻害するための阻害剤の調製における、本発明の式Ｉに示される化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩、又はそれらの組み合わせ。

抗癌薬、ウイルス感染剤、抑制剤、臓器移植拒絶剤又は自己免疫増強剤の調製における、本発明の式Ｉに示される化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩、又はそれらの組み合わせ。

言及される癌は、結腸癌、肝臓癌、リンパ腫、肺癌、食道癌、乳癌、中枢神経系腫瘍、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、白血病、前立腺癌、膵臓癌又は消化器癌である。

任意の１以上の式Ｉの化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体、その薬学的に許容し得る塩と薬学的に許容し得る担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物。

本発明の化合物は、抗腫瘍薬の活性成分として使用することができ、単独で又は他の抗腫瘍薬と組み合わせて使用することができる。本明細書において言及される併用療法は、全体的有効性を増加させるための１以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせた本発明の少なくとも１つの化合物およびその反応性誘導体の使用を含む。併用における投与の用量および時間は、異なる条件下で得られる最も合理的な治療効果に従って決定されるべきである。

想定される薬学的作用物質は、有効用量の式Ｉの化合物を含む。本明細書における「有効量」とは、処置されている被験体に治療効果をもたらすために必要とされる化合物の量を意味する。有効用量又は用量は、その状況に対する推奨事項に応じて実験者によって変更され得る。例えば、処置される腫瘍のタイプが異なれば、薬物の用法も異なる；他の抗腫瘍薬などの他の処置法と共有されるかどうかで、投与量は変動し得る。任意の適用可能な製剤形態を製造することができる。それらの一部が、塩基性又は酸性化合物を有し、かつ、非毒性の酸又は塩を形成することができる場合、化合物の塩の形態を使用することができる。カルボン酸化合物は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属と使用可能な塩を形成し得る。

本発明における式Ｉに包含される化合物は、一般に、有機溶媒、水溶性溶媒、有機溶媒、又は水溶性溶媒と水との混合溶媒に可溶性である。水溶性溶媒は、好ましくは、アルコール、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルおよびそれらの組み合わせである。アルコールは、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、グリセロール又はエチレングリコールである。本発明の化合物は、通常の製剤担体と混合することによって調製物に製剤化され得る。化合物を、水溶性有機溶媒、非プロトン性溶媒、水溶性脂質、シクロデキストリン、脂肪酸、リン脂質又はこれらの溶媒の混合溶媒に溶解して、薬物溶液を調製し；次いで、生理食塩水を加えて、グルコース水溶液などの１〜２０％の炭水化物を得る。そのように調製された製剤は、安定であり、動物および臨床試験に使用される。

式Ｉの化合物を活性成分として使用することによって調製される生成物薬物は、経口又は非経口経路によって投与することも、インビボで薬物ポンプによっておよび他の方法によって投与することもできる。腸以外の経路は、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心房内、滑膜、胸骨、髄腔内、外傷部位、頭蓋内の注射又は点滴技術などを指す。専門家は、最終的に所望の薬学的剤形になるように、慣用の方法を使用して混合する。それは、錠剤、カプセル剤、乳剤、粉末剤、静脈内投与用の細い針、大型注入、凍結乾燥粉末剤、滴下丸剤、乳懸濁剤、水性懸濁液剤、水性液剤、コロイド、コロイド液剤、持続放出調製物、ナノ調製物、又は動物および臨床使用向けの他の形態の剤形であってよい。

本発明の式Ｉの化合物は、ある特定の組織又は臓器に対する癌薬物の処置又は改善に有用である。言及される癌は、結腸癌、肝臓癌、リンパ腫、肺癌、食道癌、乳癌、中枢神経系腫瘍、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、白血病、前立腺癌又は膵臓癌を含むが、それらに限定されない。

本発明は、ＩＤＯ−１酵素阻害活性を有するという利点を有し、ＩＤＯ酵素によって引き起こされる関連疾患のための新規治療法およびスキームを提供すると期待される。

発明の詳細な説明
以下の実施例は、特許請求の範囲およびそれらの等価物の包括的な理解を支援するために提供されるものであり、本発明を限定することを意図するものではない。

実施例１：

２５０mLのフラスコに、１０．０ｇの３’−ニトロ−４’−クロロアセトフェノン（chlorocetophenone）及び１００mLのジ−ｎ−ブチルアミンを加え、混合物を１００℃で２０時間加熱した。ＴＬＣモニタリングにより反応が完了した後、反応混合物を蒸発乾固し、そして残留物を酢酸エチル（３００mL）に溶解し、水（１００mL×３）で洗浄し、そして有機相を無水硫酸ナトリウムで１２時間乾燥した。溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤は、酢酸エチル及び石油エーテルである（沸点範囲６０〜９０℃）、容積比率は１：６である））で残留物を精製して、化合物１−（４−（ジブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）エタン−１−オン、１１．３ｇの黄色の固体を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.89 (t, J=7.5Hz, 6H), 1.23-1.35 (m, 4H), 1.52-1.62 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 3.23 (t, J=7.2Hz, 4H), 7.08 (dd, J=14.4, 3.9Hz, 1H), 7.96 (dd, J=9.0, 2.1Hz, 1H), 8.31 (dd, J=2.1Hz, 1H)。

実施例２：

２５０mLのフラスコに、９．９ｇのナトリウムｔ−ブトキシド及びテトラヒドロフラン（１５０mL）を加え、そして２３．０ｇのエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセタートを、０〜５℃の温度で撹拌しながら滴下した。滴下完了後、混合物を室温で０．５時間撹拌し、そして５０mLのテトラヒドロフランに溶解した化合物１−（４−（ジブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）エタン−１−オンを２０〜３０℃の温度で撹拌しながら滴下した。滴下完了後、混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣモニタリングにより反応が完了した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL×３）で洗浄し、そして有機相を無水硫酸ナトリウムで１２時間乾燥し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤は、酢酸エチル及び石油エーテルである（沸点範囲６０〜９０℃）、容積比率１：１０）で残留物を精製して、化合物エチル（Ｅ）−３−（４−（ジブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）ブタ−２−エノアート、６．３ｇの黄色の固体を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.87 (t, J=7.5Hz, 6H), 1.17-1.34 (m, 7H), 1.48-1.62 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 3.16 (t, J=7.2Hz, 4H), 4.18 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.14 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.53-7.54 (m, 2H), 7.87 (d, J=2.1Hz,1H)。

実施例３：

２５０mLのフラスコに、２．７ｇの化合物エチル（Ｅ）−３−（４−（ジブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）ブタ−２−エノアート、４．０ｇの塩化アンモニウム、亜鉛粉末４．９ｇ、エタノール（１００mL）及び水（２０mL）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣモニタリングにより反応が完了した後、反応混合物を濾過し、そして濾液の溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル及び石油エーテル（沸点範囲：６０〜９０℃）、容積比率：１：１０）で残留物を精製して、化合物エチル（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−（ジブチルアミノ）フェニル）ブタ−２−エノアート、０．３ｇの帯赤褐色の粘性液体を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.87 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.10 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.23-1.30 (m, 4H), 1.33-1.43 (m, 4H), 2.16 (d, J=1.5Hz, 3H), 2.86 (t, J=7.5Mz, 4H), 4.03 (q, J=6.9Hz, 2H), 6.08 (d, J=0.9Hz, 1H), 6.56-6.60 (m, 2H), 6.96 (d, J=7.5Hz, 1H)。

実施例４：

１００mLのフラスコに、０．３ｇの化合物エチル（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−（ジブチルアミノ）フェニル）ブタ−２−エノアート及びアセトニトリル（５０mL）を加え、紫外線（波長：３６５nM）で４８時間照射し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤は、酢酸エチル及び石油エーテルである（沸点範囲６０〜９０℃）、容積比率１：１０）で残留物を精製して、化合物エチル（Ｚ）−３−（３−アミノ−４−（ジブチルアミノ）フェニル）ブタ−２−エノアート、０．１１ｇの帯赤褐色の粘性液体を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.87 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.09 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.22-1.30 (m, 4H), 1.33-1.42 (m, 4H), 2.15 (d, J=1.5Hz, 3H), 2.86 (t, J=7.5Mz, 4H), 4.01 (q, J=6.9Hz, 2H), 5.82 (d, J=0.9Hz, 1H), 6.56-6.60 (m, 2H), 6.97 (d, J=7.5Hz, 1H)。

実施例５：

１００mLのフラスコに、０．４ｇの化合物エチル（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−（ジブチルアミノ）フェニル）ブタ−２−エノアート、０．１６ｇのｐ−トルエンイソシアナート及びテトラヒドロフラン（３０mL）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌した。ＴＬＣモニタリングにより反応が完了した後、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤は、酢酸エチル及び石油エーテルである（沸点範囲：６０〜９０℃）、容積比率：１：５）で残留物を精製して、化合物エチル（Ｅ）−３−（４−（ジブチルアミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタ−２−エノアート（化合物５１８）、０．１２ｇの白色の固体を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.81 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.12-1.16 (m, 8H), 1.30 (t, J=6.9Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.72 (t, J=6.9Hz, 4H), 4.18 (q, J=6.9Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.08-7.26 (m, 5H), 8.22 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)。

実施例６：

１００mLのフラスコに、０．３ｇの化合物エチル（Ｅ）−３−（４−（ジブチルアミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタ−２−エノアート及びアセトニトリル５０mLを加え、紫外線（波長：３６５nM）で４８時間照射し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤は、酢酸エチル及び石油エーテルである（沸点範囲６０〜９０℃）、容積比率１：６）で残留物を精製して、化合物エチル（Ｚ）−３−（４−（ジブチルアミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタ−２−エノアート（化合物２）、０．１０ｇの白色の固体を得た。

実施例７：

１００mLのフラスコに、１００ｇの化合物エチル（Ｅ）−３−（４−（ジブチルアミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタ−２−エノアート、エタノール（５０mL）及び３．０ｇの水酸化ナトリウムを加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣモニタリングにより反応が完了した後、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（３００mL）及び水（１００mL）に溶解し、濃塩酸で混合物をｐＨ＝３に調整し、有機相を無水硫酸ナトリウムで１２時間乾燥し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤は、酢酸エチル及び石油エーテルである（沸点範囲６０〜９０℃）、１：２の容積比率において）で残留物を精製して、化合物（Ｅ）−３−（４−（ジブチルアミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタ−２−エン酸（化合物５２５）、０．１１ｇの白色の固体を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.81 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.13-1.17 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.73 (t, J=6.9Hz, 4H), 6.17 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.07-7.25 (m, 5H), 8.23 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 12.05 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 438.32 [M+H]⁺。

実施例８：

１００mLのフラスコに、０．３ｇの化合物（Ｅ）−３−（４−（ジブチルアミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタ−２−エン酸及びアセトニトリル（５０mL）を加え、紫外線（波長：３６５nM）で４８時間照射し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤は、酢酸エチル及び石油エーテルである（沸点範囲６０〜９０℃）、容積比率１：２）で残留物を精製して、化合物（Ｚ）−３−（４−（ジブチルアミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタ−２−エン酸（化合物９）、０．１６ｇの白色の固体を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 0.85 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.19-1.31 (m, 8H), 2.26 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.83-2.88 (m, 4H), 5.81 (s, 1H), 7.03-7.12 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.82-8.36 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.35 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 438.32 [M+H]⁺。

実施例９：

１００mLのフラスコに、０．５ｇの化合物エチル（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ブタ−２−エノアート（調製方法は実施例１、実施例２及び実施例３と同じである）、３ｇの２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート及びテトラヒドロフラン（３０mL）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣモニタリングにより反応が完了した後、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤は、酢酸エチル及び石油エーテルである（沸点範囲：６０〜９０℃）、容積比率：１：５）で残留物を精製して、化合物エチル（Ｅ）−３−（３−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ブタ−２−エノアート（化合物５６４）、０．１６ｇの白色の固体を得た。
¹H-NMR (600MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 0.83 (d, J=6.0Hz, 12H), 1.24 (t, J=6.0Hz, 3H), 1.69-1.72 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.79 (d, J=12.0Hz, 4H), 4.13 (q, J=6.0Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.29-7.31 (t, J=6Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.05 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 9.33 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 488.32 [M+H]⁺。

実施例１０：

１００mLのフラスコに、０．３ｇの化合物エチル（Ｅ）−３−（３−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ブタ−２−エノアート、エタノール（５０mL）及び水酸化ナトリウム３．０ｇを加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣモニタリングにより反応が完了した後、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（３００mL）及び水（１００mL）に溶解し、濃塩酸で混合物をｐＨ＝３に調整し、そして有機相を無水硫酸ナトリウムで１２時間乾燥し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤は、酢酸エチル及び石油エーテルである（沸点範囲６０〜９０℃）、容積比率１：２）で残留物を精製して、化合物（Ｅ）−３−（３−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ブタ−２−エン酸（化合物５７１）、０．１５ｇの白色の固体を得た。
¹H-NMR (600MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 9.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 7.29-7.31 (t, J=6Hz, 1H),7.19-7.24(m, 2H), 7.01-7.06 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 2.86-2.90 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.69-1.72 (m, 2H), 0.82 (d, J=6.0Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 460.27 [M+H]⁺。

実施例１１：

１００mLのフラスコに、０．１ｇの化合物（Ｅ）−３−（３−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ブタ−２−エン酸及びアセトニトリル（５０mL）を加え、紫外線（波長：３６５nM）で４８時間照射し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤は、酢酸エチル及び石油エーテルである（沸点範囲６０〜９０℃）、容積比率１：２）で残留物を精製して、化合物（Ｚ）−３−（３−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ブタ−２−エン酸（化合物５５）、０．０３ｇの白色の固体を得た。
¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 11.88 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (td, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 2.70 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.71 - 1.66 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.0 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 460.28 [M+H]⁺。

一部の化合物の核磁気共鳴データ：
化合物１３：

¹H-NMR (600MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.85 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.45-1.17 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 2.87 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 6.85-7.32 (m, 4H), 8.05-8.00 (m, 1H), 8.25-8.32 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.40 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 460.29 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１４：

¹H-NMR (600MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 0.85 (t, J=6.0Hz, 6H), 1.17-1.37 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.86-2.90 (m, 4H), 5.85 (s, 1H), 6.83 (d, J=0.6Hz, 1H), 6.95 (d, J=0.6Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.16 (dd, J=4.2, 1.2Hz, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.28 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 456.32 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物５１：

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 12.21 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 2.80 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.45 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.71 (dt, J= 13.3, 6.7 Hz, 2H), 0.82 (d, J= 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 438.30 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物５５：

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 11.88 (s, 0H), 9.28 (s, 0H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (td, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 2.70 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.71 - 1.66 (m, 2H), 0.85 (t, J = 8.0 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 460.28 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物５６：

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 9.28 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 7.16 (dd, J=4.2, 1.2Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.2Hz, 1H), 6.95 (d, J=0.6Hz, 1H), 6.83 (d, J=0.6Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 2.86-2.90 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.63-1.71 (m, 2H), 0.82 (d, J=6.0Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 456.29 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物３９６：

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 0.85 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.27-1.30 (m, 11H), 2.53 (s, 3H), 2.87-2.89 (m, 4H), 4.13 (q, J=6.9Hz, 2H ), 6.08 (s, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.50 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.3Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.88 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 488.55 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物３９７：

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 0.84 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.20-1.30 (m, 11H), 2.30 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.86-2.88 (m, 4H), 4.12 (q, J=6.9Hz, 2H ), 6.07 (s, 1H), 6.87-6.96 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.95-8.01 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.21 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 484.36 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物４０３：

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 0.85 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.19-1.34 (m, 8H), 2.49 (s, 3H), 2.86-2.91 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 6.91 (t, J=8.7Hz, 3H), 7.00-7.12 (m, 3H), 8.10-8.19 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.32 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 460.29 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物４０４：

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 0.85 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.20-1.30 (m, 8H), 1.80 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.84-2.89 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 6.86-6.94 (m, 2H), 7.03-7.11 (m, 2H), 7.95-8.00 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.19 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 456.32 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物５６４：

¹H-NMR (600MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 0.83 (d, J=6.0Hz, 12H), 1.24 (t, J=6.0Hz, 3H), 1.69-1.72 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.79 (d, J=12.0Hz, 4H), 4.13 (q, J=6.0Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.29-7.31 (t, J=6Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.05 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 9.33 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 488.32 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物５７１：

¹H-NMR (600MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 9.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 7.29-7.31 (t, J=6Hz, 1H),7.19-7.24 (m, 2H), 7.01-7.06 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 2.86-2.90 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.69-1.72 (m, 2H), 0.82 (d, J=6.0Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 460.27 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物５７２：

¹H-NMR (600MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 12.11 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.06 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.46 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.70 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 456.30 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物７７２：

¹H-NMR (600MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 0.80 (t, J=6.0Hz, 6H), 1.14-1.25 (m, 11H), 2.48 (s, 3H), 2.73 (t, J=6.0Hz, 4H), 3.83 (s, 2H), 4.13 (q, J=6.0Hz, 2H ), 6.08 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 4H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 469.34 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物７７９：

¹H-NMR (600MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 0.80 (t, J=6.0Hz, 6H), 1.13-1.23 (m, 8H), 2.45 (s, 3H), 2.71 (t, J=6.0Hz, 4H), 3.83 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 4H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 12.18 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 441.15 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物８１８：

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.13 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 6H), 6.00 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.51 (dt, J = 13.1, 6.4 Hz, 2H), 0.69 (d, J = 6.5 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 437.31 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物８２０：

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 8.5, 5.3 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 2.64 (d, J= 6.9 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.60 (dd, J = 13.0, 6.4 Hz, 2H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 452.32 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物８２１：

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.17 (s, 1H), 8.80 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.20 (dd, J = 12.6, 5.3 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 2.61 (t, J = 12.7 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.62 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 441.27 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物８２２：

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 12.16 (s, 1H), 8.72 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.31 - 7.13 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 3.74 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 13.6 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 0.77 (d, J = 5.9 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 441.27 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物８６１：

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.12 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.20 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.13 (dt, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.64 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.31 (ddd, J = 22.4, 14.4, 7.9 Hz, 2H), 1.14 (ddd, J= 30.5, 21.7, 12.0 Hz, 4H), 0.78 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。MS (ESI)、m/z (%): 464.33 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０２１：

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 0.86 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.19-1.37 (m, 11H), 2.53 (s, 3H), 2.89 (t, J=6.6Hz, 4H), 4.14 (q, J=6.9Hz, 2H ), 6.09 (d, J=1.2Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.72 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.37 (d, J=1.5Hz, 1H), 9.57 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 487.30 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０２２：Ｒ^２は、エチルエステル基であり、オレフィン結合はトランスであり、そして、具体的な構造は以下のとおりである：

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 0.85 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.25-1.35 (m, 11H), 2.50 (s, 3H), 2.89 (m, 4H), 4.09-4.16 (m, 2H ), 6.06 (s, 1H), 6.98-7.03 (m, 3H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 8.00 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.96 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 487.29 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０２３：

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 0.85 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.18-1.33 (m, 11H), 2.53 (s, 3H), 2.86-2.92 (m, 4H), 4.13 (q, J=6.9Hz, 2H ), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.23 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.50 (d, J=9.0Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.53 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 487.29 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０２４：Ｒ^２は、エチルエステル基であり、オレフィン結合はトランスであり、そして、具体的な構造は以下のとおりである：

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 0.85 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.18-1.32 (m, 11H), 2.51 (s, 3H), 2.87-2.89 (m, 4H), 4.12 (q, J=6.9Hz, 2H ), 6.07 (s, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 3H), 8.12-8.14 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.31 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 555.34 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０２５：Ｒ^２は、エチルエステル基であり、オレフィン結合はトランスであり、そして、具体的な構造は以下のとおりである：

¹H-NMR (600MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 0.79 (t, J=6.0Hz, 6H), 1.15 (q, J=6.0Hz, 4H), 1.23-1.27 (m, 7H), 2.50 (s, 3H), 2.82 (t, J=6.0Hz, 4H), 3.83 (s, 2H), 4.14 (q, J=6.0, 2H ), 6.08 (s, 1H), 7.16 (d, J=12Hz, 1H), 7.22 (t, J=12Hz, 1H), 7.34 (d, J=6.0Hz, 1H). 7.39 (dd, J=12.0, 6.0Hz, 2H), 7.48 (d, J=6.0Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.37 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 468.31 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０２６：Ｒ^２は、エチルエステル基であり、オレフィン結合はトランスであり、そして、具体的な構造は以下のとおりである：

¹H-NMR (600MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 0.81 (t, J=6.0Hz, 6H), 1.21-1.29 (m, 11H), 2.29 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.90 (t, J=6.0Hz, 4H), 4.15 (q, J=6.0Hz, 4H), 6.11 (s, 1H), 6.80 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.39 (d, J=6.0Hz, 1H), 9.49 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 466.36 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０２７：

¹H-NMR (600MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 0.83 (t, J=6.0Hz, 6H), 1.13-1.33 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 2.86-2.92 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 7.07-7.09 (m, 1H), 7.13-7.22 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.47 (d, J=12Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.18 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 459.27 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０２８：

¹H-NMR (600MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 0.85 (t, J=6.0Hz, 6H), 1.21-1.31 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 2.92 (m, 4H), 4.09-4.16 (m, 2H ), 6.10 (s, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.76 (m, 1H), 8.01 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.84 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 459.29 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０３０：

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 0.85 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.24-1.30 (m, 8H), 2.56 (s, 3H), 2.87-2.90 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.35-8.38 (m, 2H), 9.85 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 527.29 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０３１：オレフィン結合はトランスであり、Ｙは置換されているＳであり、そしてＲは水素である。具体的な構造は以下のとおりである：

¹H-NMR (600MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 0.80 (t, J=6.0Hz, 6H), 1.16 (q, J=6.0Hz, 4H), 1.22-1.28 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.80 (t, J=6.0Hz, 4H), 3.85 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.17 (d, J=12Hz, 1H), 7.23 (t, J=12Hz, 1H), 7.33 (d, J=6.0Hz, 1H). 7.39 (dd, J=12.0, 6.0Hz, 2H), 7.47 (d, J=6.0Hz, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.03 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 440.27 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０３３：

¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ(ppm):8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.48 (s,1H), 5.64 (s, 1H), 2.62 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.73 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 474.31 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０３４：

¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ(ppm): 8.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 2.62 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.83-1.65 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 473.29 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０３５：

¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ(ppm): 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 4H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 2.63 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.46 (s, 2H), 1.75 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 473.23 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０３６：

¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ(ppm): 8.43 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 2.57 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 419.35 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０３７：

¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ(ppm): 8.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 2.60 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 440.27 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０３８：

¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ(ppm): 8.39 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 25.8, 8.0 Hz, 4H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 2.59 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.81 - 1.64 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 440.27 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０３９：

¹H-NMR (600MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 12.13 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (ddd, J = 22.3, 20.0, 7.9 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 2.74 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.68（m, 2H），0.90 - 0.78 (m, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 438.30 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０４０：

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.33 (dd, J= 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.91 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.54 (t, J= 10.5 Hz, 4H), 2.39 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.55 (dt, J = 13.2, 6.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.73 (t, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 497.39 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０４１：

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (d, J = 34.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.28 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 4H), 2.43 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 1.58 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 479.37 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０４２：

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.20 (dd, J= 12.8, 5.9 Hz, 2H), 5.95 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 25.1 Hz, 2H), 2.59 (dd, J = 35.8, 6.6 Hz, 4H), 2.44 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.80 (t, J = 6.2 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 497.39 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０４３：

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.48 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.32 - 7.08 (m, 6H), 5.96 (s, 1H), 3.76 (d, J = 21.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 9.0 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.25 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.56 (td, J = 13.1, 6.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.73 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 493.41 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０４４：

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 12.14 (s, 1H), 8.71 (d, J = 28.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 7H), 6.04 (s, 1H), 3.73 (d, J = 19.9 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 29.0, 6.8 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.67 - 1.48 (m, 2H), 0.77 (t, J= 9.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 423.28 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０４５：

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.69 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 15.2, 8.1 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J= 16.2, 14.1, 8.2 Hz, 3H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 2.69 (t, J = 10.2 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.64 (dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 498.37 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０４６：

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.57 (d, J = 22.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 28.4, 9.0 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 4H), 2.43 - 2.34 (m, 3H), 2.20 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 2.16 (d, J= 8.7 Hz, 3H), 1.60 (td, J = 13.2, 6.5 Hz, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 9H), 0.85 - 0.71 (m, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 508.41 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０４７：

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.72 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 6.03 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.64 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 6.2 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 442.29 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０４８：

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.45 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.36 (dd, J= 10.7, 5.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.58 (dd, J = 23.5, 11.8 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.87 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.33 (ddd, J= 25.1, 12.5, 5.5 Hz, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 4H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。MS (ESI)、m/z (%): 520.40 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０４９：

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (s, 2H), 8.04 (td, J = 9.1, 6.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 2H), 7.02 (dd, J= 11.4, 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.19 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.22 (dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 3H)。MS (ESI)、m/z (%): 432.22 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０５０：

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 9.40 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 3.28 (d, J = 57.3 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.04 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI)、m/z (%): 432.23 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０５１：

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 11.88 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.21 - 8.03 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 2H), 7.00 (dt, J = 10.3, 5.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.14 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI)、m/z (%): 376.16 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０５２：

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 12.26 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 1H), 7.54 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 15.6, 7.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.01 (ddd, J = 22.5, 16.5, 9.2 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI)、m/z (%): 376.16 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０５３：

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.37 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI)、m/z (%): 446.23 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０５４：

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.33 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.12 (td, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.45 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H)。MS (ESI)、m/z (%): 418.22 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０５５：

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 12.63 - 11.42 (m, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.83 - 8.55 (m, 2H), 8.36 - 8.14 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 33.2, 25.4 Hz, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 3H), 1.64 (s, 2H), 0.92 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI)、m/z (%): 390.21 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０５６：

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 9.17 - 9.02 (m, 1H), 8.70 (d, J = 46.5 Hz, 2H), 8.22 (dd, J = 15.1, 9.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 3.27 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H)。MS (ESI)、m/z (%): 362.26 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０５７：

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (s, 3H), 6.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.65 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 452.34 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０５８：

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (td, J= 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 1.72 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 474.33 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０５９：

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.43 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.91 (dd, J= 13.5, 10.4 Hz, 2H), 6.42 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.71 (dt, J= 13.5, 6.8 Hz, 2H), 1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z(%): 470.31 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０６０：

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 12.28 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.05 (d, J= 15.7 Hz, 3H), 7.49 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.34 - 6.26 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.1 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z(%): 446.23 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０６１：

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 12.30 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.71 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 2H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS(ESI)、m/z (%): 442.25 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０６２：

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.61 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.60 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 547.38 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０６３：

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.73 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.51 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.60 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.59 (dd, J = 13.3, 6.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 547.38 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０６４：

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 12.04 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.61 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.60 (dd, J = 12.4, 5.8 Hz, 2H), 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 457.26 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０６５：

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 12.06 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.64 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.64 - 1.61 (m, 2H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 491.22 [M+H]⁺。白色の固体。

化合物１０６６：

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 12.02 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.62 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.59 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 491.21 [M+H]⁺。白色の固体。

Ｈｅｌａ細胞におけるＩＤＯ１酵素の阻害率の試験方法および結果：
ヒト子宮頸癌細胞株Ｈｅｌａ（中国科学院細胞バンクから得た）を対数増殖期で培養し、ルーチン消化後にカウントした。ＲＰＭＩ１６４０完全培地（Corning, USA、１０％ＦＢＳを含有する）を使用して、濃度を１×１０^７/mlに調整し、９６ウェルプレートに１００μl/ウェルで植菌し、２４時間インキュベートした。

刺激剤溶液の構成：ヒト組換えＩＦＮ−γ（Shanghai Sangon Biotech）を説明書に従ってサブパックし、濃度をＲＰＭＩ１６４０完全培地によって終濃度の２倍に調整した（１００ng/ml）。

化合物溶液の構成：ＤＭＳＯを使用して薬物を溶解し、次いで、ＲＰＭＩ１６４０を使用して薬物を検出濃度の２倍に希釈した。

９６ウェルプレートから古い培養培地を廃棄し、刺激剤溶液１００μlおよび化合物溶液１００μlを各ホールに加え；インターフェロン成長対照群を設定し、各群は３個のマルチホールを有しており；４８時間インキュベートした。

９６ウェルプレートからの培地１８０μlを収集し、３０％（W/V）トリクロロ酢酸４５μLと混合した。プレートを８０００rpmで５分間遠心分離した。上清に新鮮な４−ジメチルアミノベンズアルデヒド（２％、W/V）を加えた。十分な衝撃後に、ＥｌＩＳＡ読み取り機を使用して４８０nmで測定した。

上記表に記載の化合物は、ある特定の阻害効果を有し、化合物９、１３および１４は、１００nmol濃度でＩＤＯ−１活性を１００％阻害することができる。

上記表に示されるように、化合物のＩＣ_５０は１００nmol/Lより低く、化合物５２５、１３、１４、５６、５５および５１の活性は、陽性対照薬物ＩＮＣＢ０２４３６０およびＩＮ−４の活性に達するか又はそれを超えることができ、このことは、これらの化合物が良好なＩＤＯ１酵素阻害活性を有することを示唆している。

上記表７および表８に示されるように、これらの化合物は、ＩＤＯ１の高い発現を有する結直腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病又は黒色腫に対して潜在的治療効果を有する。それは、ＩＤＯ１の高発現によって引き起こされるウイルス感染、鬱病、臓器移植拒絶又は自己免疫などの他の疾患に対して潜在的治療効果を有する。

ＩＮＣＢ０２４３６０対照試料を、Beijing Innochem Technology Co., Ltdからバッチ番号WG0292821-160526001で購入した。ＩＮ−４を、Medchem Express Biotechnology Company, USAからバッチ番号Lot# 19346で購入した。

化合物５５の薬物動態試験および結果：
１２匹の雄のSprague-Dawleyラットを無作為にグループ分けした。化合物５５の終濃度は１．５mg/mlであった。薬物を、１０％ＤＭＳＯ、１０％硬化ヒマシ油および９０％通常食塩水の溶媒系に溶解し（化合物を、ＤＭＳＯ、硬化ヒマシ油および食塩水に、今度はボルテックス又は超音波によって溶解し）、薬物溶液を経口で与えた（３０mg/kg）。ラットを一晩絶食させたが、水は自由に摂取できようにし、投与の４時間後に給餌を再開した。経口投与の０、０．１７、０．３３、０．６７、１、２、４、７、１０および２４時間後に、網膜の静脈叢によって血液試料（０．３〜０．４mL）をヘパリン処理チューブに収集した。チューブをヘパリンナトリウムで抗凝固処置した（５％ヘパリンナトリウム溶液をＥＰチューブに充填し、注ぎ出し、乾燥させた）。遠心分離（１００００rpm、３分）によって血漿１００μlを得て、分析前に−２０℃で保存した。

結果は、化合物５５が良好な薬物動態パラメーターを有したことを示した。

いくつかの化合物のインビボ薬力学（腹腔内注射）：
これらの化合物の抗結腸癌ＣＴ２６活性をインビボで試験した。１×１０^６のＣＴ２６細胞を、細胞懸濁液接種によってＢＡＬＢ／ｃマウスの右腋窩に皮下接種した。腫瘍の成長が明確に観察されたら、４２匹の適度な腫瘍サイズの動物を選択し、各群６匹の動物の試験群、溶媒対照群および陽性薬物群に無作為に分割した。陽性薬物群に３００mg/kgの１−メチル−Ｄ−トリプトファンを経口によって毎日与え、ＩＮＣＢ０２４３６０群に５０mg/kgの化合物ＩＮＣＢ０２４３６０を腹腔内注射によって毎日与えた。化合物群に、５０mg/kgの化合物を毎日腹腔内注射した一方で、溶媒対照群には、同じ容量の混合溶媒を同じ用法で与えた。マウスの体重ならびに移植した腫瘍の長径および短径を、投与の間に週３回測定した。腫瘍体積（ＶＴ）、相対体積（ＲＶＴ）および腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ％）を計算した。投与の２週間後、各実験群の腫瘍を担持するヌードマウスをネックリフティング法によって屠殺した。固形腫瘍組織を完全に切開した。各実験群の腫瘍の重量を測定し、成長阻害率（％）を計算した。

実験の最後に、陽性薬物の１−ＭＴ活性は、ＩＮＣＢ０２４３６０の活性よりも良好であったが、化合物５５は、ＩＮＣＢ０２４３６０の活性よりも良好であった１−ＭＴの活性と同等であった。

いくつかの化合物のインビボ薬力学（経口投与）：
これらの化合物の抗結腸癌ＣＴ２６活性をインビボで試験した。１×１０^６のＣＴ２６細胞を、細胞懸濁液接種によってＢＡＬＢ／ｃマウスの右腋窩に皮下接種した。腫瘍の成長が明確に観察されたら、５６匹の適度な腫瘍サイズの動物を選択し、各群８匹の動物の試験群、溶媒対照群および陽性薬物群に無作為に分割した。陽性薬物群では、ＩＮＣＢ０２４３６０を５０mg/kgで各時点に与え、化合物１４を５０mg/kgで各時点に与え、化合物５５低用量群、化合物５５中用量群および化合物５５高用量群にはそれぞれ、２０mg/kg、５０mg/kgおよび１００mg/kgで与え、化合物５５腹腔内注射群には５０mg/kgで各時点に与えた。溶媒対照群には、経口によって同じ容量の混合溶媒を与えた。上記の群に１日２回投与した。マウスの体重ならびに移植した腫瘍の長径および短径を、投与の間に週３回測定した。腫瘍体積（ＶＴ）、相対体積（ＲＶＴ）および腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ％）を計算した。投与の２週間後、各実験群の腫瘍を担持するヌードマウスをネックリフティング法によって屠殺した。固形腫瘍組織を完全に切開した。各実験群の腫瘍の重量を測定し、成長阻害率（％）を計算した。

実験の最後に、化合物５５高用量群および化合物１４の活性は、陽性薬物ＩＮＣＢ０２４３６０の活性と類似していた。

前の腹腔内注射のインビボ薬力学実験と組み合わせて、化合物５５は、１日１回投与の条件下でＩＮＣＢ０２４３６０よりも良好な薬力学を有し、１日２回投与の条件下でＩＮＣＢ０２４３６０と同等である。文献に報告されているＩＮＣＢ０２４３６０のＴ１／２データは２．３時間であり、化合物５５では５．０時間であった。動物薬力学実験および薬物動態実験データを組み合わせて、化合物５５は、ＩＮＣＢ０２４３６０よりも良好な薬物動態特性を有し、より少ない投与回数で相当の薬力学を達成することができる。

Claims

ビニルアレーン誘導体が、式Ｉ：

［式中
Ｗは、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨから選択され；
Ｘは、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨから選択され；
Ｙは、Ｏ又はＳから選択され；
Ｊは、Ｎ又はＣから選択され；
Ｋは、Ｎ又はＣから選択され；
Ｍは、Ｎ又はＣから選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ^１０、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１０、ＣＯＯＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_１２アルケニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^４は、Ｈ又はハロゲンから選択され；
Ｒ^５は、Ｈ又はハロゲンから選択され；
Ｒ^６は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシＣ_１−Ｃ_１２アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_１２アルコキシＣ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_１２アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_１２アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_１２アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は、同じであるか又は異なり、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシＣ_１−Ｃ_１２アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_１２アルコキシＣ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_１２アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_１２アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_１２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシＣ_１−Ｃ_１２アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_１２アルコキシＣ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_１２アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_１２アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_１２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１０は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_１２アルキル、ハロＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_１２アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_１２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１１は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルチオール、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０アルケニルオキシ、ハロＣ_３−Ｃ_１０アルケニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_１０アルキニルオキシ、ハロＣ_３−Ｃ_１０アルキニルオキシ、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルキルチオール、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルアミノ、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_１０ジアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルカルボニルアミノ、ハロＣ_１−Ｃ_１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルアミノカルボニル又はハロＣ_１−Ｃ_１０アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される]
に示される化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩であることによって特徴付けられる、ビニルアレーン誘導体。
式Ｉに示される化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩によって特徴付けられる請求項１に記載のビニルアレーン誘導体であって、

Ｗが、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨから選択され；
Ｘが、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨから選択され；
Ｙが、Ｏ又はＳから選択され；
Ｊが、Ｎ又はＣから選択され；
Ｋが、Ｎ又はＣから選択され；
Ｍが、Ｎ又はＣから選択され；
Ｒ^１およびＲ^２が、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ^１０、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１０、ＣＯＯＲ^１０、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^４が、Ｈ又はハロゲンから選択され；
Ｒ^５が、Ｈ又はハロゲンから選択され；
Ｒ^６が、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
Ｒ^７およびＲ^８が、同じであるか又は異なり、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^９が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^１０が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１１が、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオール、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルケニルオキシ、ハロＣ_３−Ｃ_６アルケニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルキニルオキシ、ハロＣ_３−Ｃ_６アルキニルオキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルチオール、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_６ジアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニル又はハロＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される、式Ｉに示される通りのビニルアレーン誘導体。
式Ｉに示される化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩によって特徴付けられる請求項２に記載のビニルアレーン誘導体であって、

Ｗが、ＮＨから選択され；
Ｘが、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨから選択され；
Ｙが、Ｏ又はＳから選択され；
Ｒ^１およびＲ^２が、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ^１０、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１０、ＣＯＯＲ^１０、

から選択され；
Ｒ^３が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_４アルケニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：フェニル、ピリジルからなる群より選択され；
Ｒ^４が、Ｈ又はハロゲンから選択され；
Ｒ^５が、Ｈ又はハロゲンから選択され；
Ｒ^６が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_３アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
Ｒ^７およびＲ^８が、同じであるか又は異なり、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_３アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^９が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_３アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１０が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_３アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１１が、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオール、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルケニルオキシ、ハロＣ_３−Ｃ_６アルケニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルキニルオキシ、ハロＣ_３−Ｃ_６アルキニルオキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルチオール、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_６ジアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニル又はハロＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される、式Ｉに示される通りのビニルアレーン誘導体。
式Ｉに示される化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩によって特徴付けられる請求項３に記載のビニルアレーン誘導体であって、

Ｗが、ＮＨから選択され；
Ｘが、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨから選択され；
Ｙが、Ｏ又はＳから選択され；
Ｒ^１およびＲ^２が、ＣＯＯＨ、

ＣＯＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＮＨＳＯ_２ＣＦ_３又はＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され；
Ｒ^３が、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３又はＣＦ_３から選択され；
Ｒ^４が、Ｈから選択され；
Ｒ^５が、Ｈから選択され；
Ｒ^６が、Ｈから選択され；
Ｒ^７およびＲ^８が、同じであるか又は異なり、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルからなる群より選択され；
Ｒ^９が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ^１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１−Ｃ_３アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１１が、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルチオール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、ハロＣ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルケニルオキシ、ハロＣ_３−Ｃ_６アルケニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_３アルキニル、ハロＣ_２−Ｃ_３アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルキニルオキシ、ハロＣ_３−Ｃ_６アルキニルオキシ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキルチオール、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルカルボニルアミノ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノカルボニル又はハロＣ_１−Ｃ_３アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される、式Ｉに示される通りのビニルアレーン誘導体。
式Ｉに示される化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩によって特徴付けられる請求項４に記載のビニルアレーン誘導体であって、

Ｗが、ＮＨであり；
Ｘが、ＮＨ又はＣＨ_２であり；
Ｙが、Ｏであり；
Ｒ^１およびＲ^２が、ＣＯＯＨ、

又はＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され；
Ｒ^３が、ＣＨ_３から選択され；
Ｒ^４が、Ｈから選択され；
Ｒ^５が、Ｈから選択され；
Ｒ^６が、Ｈから選択され；
Ｒ^７およびＲ^８が、同じであるか又は異なり、ｎ−ブチル又はイソブチルから選択され；
Ｒ^９が、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル又は５−メチルイソオキサゾリルからなる群より選択される、式Ｉに示される通りのビニルアレーン誘導体。
式Ｉに示される化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩、又はそれらの組み合わせによって特徴付けられる請求項１〜５のいずれか一項に記載のビニルアレーン誘導体の、ＩＤＯ−１酵素活性の阻害剤の調製における適用。
式Ｉに示される化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩、又はそれらの組み合わせによって特徴付けられる請求項１〜５のいずれか一項に記載のビニルアレーン誘導体の、抗癌薬、ウイルス感染剤、抑制剤、臓器移植拒絶剤又は自己免疫増強剤の調製における適用。
癌が、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病又は黒色腫であることによって特徴付けられる、請求項７に記載のビニルアレーン誘導体の適用。
請求項１〜５のいずれか一項の任意の１以上の化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体、その薬学的に許容し得る塩と薬学的に許容し得る担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物。