JP2020169193A - トリアゾールの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】2−置換−4−アミド−1,2,3−トリアゾールの効率的な製造方法の提供。【解決手段】式1の化合物の製造方法であって(式中、R2は、アルキル、芳香族、または複素環基であり、R3は、アルキル、芳香族、または複素環基である)、式4の化合物を式1の化合物に転換することによる、方法。【選択図】なし
Description
本発明は、2−置換−4−アミド−1,2,3−トリアゾールの効率的製造を開示する。
2−置換−4−アミド−1,2,3−トリアゾールは、例えば、防除剤 (例えば、構造1a、WO2014/053450A1)または医薬品(例えば、構造1b、WO2014/051055A1)として重要な用途を有する複素環の一種である。
スキーム1:Begtrupおよび共同研究者らの方法による4−アミノ−1,2,3−トリアゾール
Nikitinおよび共同研究者らは、対応の4−ニトロトリアゾールの還元による2−フェニル−4−アミノ−1,2,3−トリアゾールの製造(Zh. Obshchei. Khim.1992,28,2334-2343)であって、当業者に公知の様々な方法により対応の4−アミド−1,2,3−トリアゾールにアシル化し得ることについて記載している。この中間体アミンを、アリールジアゾニウム塩と極めて感応性のメタゾン酸との反応により製造し得る(ドイツ特許第1168437号)。合理的に短時間だが、この経路も大規模な活動において安全に取り扱うのはチャレンジングであろうエネルギー化学および反応性中間体を伴う。
O’Mahonyおよび共同研究者らは、金属介在酸化またはオキシムアシル化のどちらかによる、オキシイミノヒドラゾンからの4−アミノ−1,2,3−トリアゾールの製造を報告した(Pestic. Sci.1996,48,189-196;欧州特許出願第0350237(A2)号)。いくつかの高エネルギー中間体の通過に加えて、これらの製造は、高価になり、廃棄物の取り扱いが困難になる珍しい試薬または金属酸化剤の化学量論量を伴う。
あるいは、アリールアジドおよびシアノメチレン化合物間のジムロート環化(Albert, A.Adv. Heterocycl. Chem. 1986, 40, 129-197)は、2−非置換−4−アミノ−1,2,3−トリアゾールに数工程で転換できる1−アリール−2−アミノ−1,2,3−トリアゾールを生成する(WO2014/081689A1)。最新の金属触媒C−N結合形成反応を使用して、同様な中間体から2−アリール化−1,2,3−トリアゾールを製造した(WO2014/113303A1:Buchwald, et al. Angew. Chem. Int. Ed. Int. 2011. 50, 8944-9747)。しかしながら、これらのC−Nカップリングは、高価な触媒(例えば、Buchwald, et al. J. Org. Chem. 2012, 77, 2543-2547)も必要とし、結合の選択性に乏しい(例えば、Baxter, et al. Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 367-375)ので、製品の工学的量の製造に概して適切でない。
概して、上記合成は長時間で非効率的であり、安全、経済、または環境の観点から大規模生産に不都合である化学品または試薬を要する。したがって、5位が非置換である2−置換−4−アミド−1,2,3−トリアゾールの一般的で簡単かつ拡張性のある合成に対する満たされていないニーズ(unmet need)がいまだ存在する。
容易に入手可能な化合物から出発し、高価な触媒もしくはエネルギー的に好ましくないアジドまたはジアゾ化の方法に頼らない2−置換−4−アミド−1,2,3−トリアゾールの直接的かつ効率的な製造の発明によりこの問題を解決した。フェニルケトン(例えば、一般構造2の化合物)から誘導される3−カルボノヒドラゾノイル−1,2,4−オキサジアゾールは、ボルトン−カトリツキー(Boulton−Katritzky)転位により4−アミド−5−フェニル−1,2,3−トリアゾール(一般構造5の化合物)を得ることが公知である(Spinelli, D., et al. Adv. Heterocycl. Chem. 1981, 29, 141-169)。このようなフェニル置換誘導体の製造はこれまでもたくさん書かれているが、5−メチルトリアゾールがこの化学(例えば、一般構造3のヒドラゾンの一般構造6の1,2,3−トリアゾールへの転位;Vivona, et al. Adv. Heterocycl. Chem. 1993, 56, 50-154)により製造されたことの詳細なしで曖昧な報告のみであり、驚くべきことに、5−非置換トリアゾール(一般構造1の化合物)に導くアルデヒド誘導ヒドラゾン(一般構造4の化合物)の使用に先例はなかった。
本発明は、一般構造4の3−カルボノヒドラゾノイル−1,2,4−オキサジアゾールのボルトン−カトリツキー転位による一般構造1の5−非置換−4−アミド−1,2,3−トリアゾールの予期しない複雑でなくかつ簡便な製造について記載している。この転位の最初の報告から30年間にアルデヒド誘導ヒドラゾンに関する例は全くなかった。驚くべきことに、一般構造4のヒドラゾニルオキサジアゾールが、効率的ボルトン−カトリツキー転位に参加して5位が非置換である式1の4−アミド−1,2,3−トリアゾールの良好な収率を得ることができることを見出した。この製造は、簡単な出発物質から進行し、エネルギー的に好ましくないジアゾ化またはアジドの化学的性質(azide chemistry)を回避する。
本発明に記載の合成は、一般構造7の保護化アルデヒドを有するニトリルにヒドロキシルアミンを添加することにより一般構造8のアミドキシムの製造で開始する。アミドキシム8と適切なアシル化剤9との反応により、アミドキシムエステル10を得てから、オキサジアゾール11に環化できる。11の保護基を開裂してアルデヒド12とし、その後、一般構造13の有機ヒドラジンとの縮合により、一般構造4のヒドラゾンを得るが、概して、E異性体およびZ異性体の混合物として存在する。最終的に、このようなヒドラゾンのボルトン−カトリツキー転位は、一般構造1の所望の4−アミド−1,2,3−トリアゾールを生成する。
あるいは、簡便なワンポット多段階シーケンス(one-pot, multi-step sequence)で最終の2または3工程を実施して、対応する中間体の単離なしに保護化オキサジアゾール11あるいはアルデヒド12のいずれかをトリアゾール1に迅速転換することを可能とすることにより、この方法の効率を増大できる。
本発明に従った方法の第一工程は、一般構造7のニトリルから一般構造8のアミドキシムの製造である。
Xは、硫黄または酸素のどちらかであり、
R1は、C1〜8アルキル(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、フェニル(非置換または以下の記載:C1〜8アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ハロゲン、C1〜4アルコキシ(直鎖または分岐鎖であってよい)、またはニトロ基から独立して選択される1〜5個の基で置換されている)。あるいは、2つのR1基がC1〜3アルキル基により結合するかまたは1,2−二置換フェニル基の一部となって環単位を形成してもよい。この環単位は、以下の記載:C1〜6アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ハロゲン、ベンジル、トリメチルシリル、アセトキシ、フェニル、4−メトキシフェニル、2−ニトロフェニル、C1〜4アルコキシカルボニル(直鎖または分岐鎖であってよい)、カルボン酸、または構造C(=O)NRaRb(式中、RaおよびRbは、HまたはC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される)から選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい。
ここでおよび以下の実施態様では、「直鎖、環式、または分岐鎖」という語は、2個より多い炭素原子を有する基にのみ関連する。
本発明の好ましい実施態様では、
Xは、酸素であり;
R1は、C1〜4アルキル(直鎖または分岐鎖であってよい)、フェニル(非置換、または以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)、ハロゲン、C1〜4アルコキシ(直鎖または分岐鎖であってよい)、またはニトロ基から独立して選択される1〜2個の基で置換されている)である。あるいは、2つのR1基がC1〜3アルキル基により結合するかまたは1,2−二置換フェニル基の一部となって環単位を形成してもよい。この環単位は、以下の記載:C1〜6アルキル(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシカルボニル(直鎖または分岐鎖であってよい)、または構造C(=O)NRaRbの基(式中、RaおよびRbは、HおよびC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される)から独立して選択される1〜4個の基でさらに置換されていてもよい。
Xは、酸素であり;
R1は、C1〜4アルキル(直鎖または分岐鎖であってよい)、フェニル(非置換、または以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)、ハロゲン、C1〜4アルコキシ(直鎖または分岐鎖であってよい)、またはニトロ基から独立して選択される1〜2個の基で置換されている)である。あるいは、2つのR1基がC1〜3アルキル基により結合するかまたは1,2−二置換フェニル基の一部となって環単位を形成してもよい。この環単位は、以下の記載:C1〜6アルキル(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシカルボニル(直鎖または分岐鎖であってよい)、または構造C(=O)NRaRbの基(式中、RaおよびRbは、HおよびC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される)から独立して選択される1〜4個の基でさらに置換されていてもよい。
本発明の特に好ましい実施態様では、
Xは、酸素であり;
R1は、C1〜4アルキル(直鎖または分岐鎖であってよい)である。あるいは、2つのR1基がC1〜3アルキル基により結合して環単位を形成してもよい。この環単位は、以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシカルボニル基(直鎖または分岐鎖であってよい)、または構造C(=O)NRaRbの基(式中、RaおよびRbは、HおよびC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される)から独立して選択される1〜4個の基でさらに置換されていてもよい。
Xは、酸素であり;
R1は、C1〜4アルキル(直鎖または分岐鎖であってよい)である。あるいは、2つのR1基がC1〜3アルキル基により結合して環単位を形成してもよい。この環単位は、以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシカルボニル基(直鎖または分岐鎖であってよい)、または構造C(=O)NRaRbの基(式中、RaおよびRbは、HおよびC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される)から独立して選択される1〜4個の基でさらに置換されていてもよい。
同様のニトリルを用いて文献に既に公知の方法と同様にアミドキシムを製造できる(例えば、 LaMattina, J. L. et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 4800-4805;WO2013/171318A1)。構造8に示すアミドキシムのZ立体化学は、実験データにより確認されていない。当業者は、アミドキシムがE異性体およびZ異性体として存在でき、これらの異性体は相互転換できると認識するだろう(Dondoni, A., et al. J. Org. Chem. 1975, 40, 2979-2980)。本発明は、これらの異性体およびその混合物のいずれかの製造および使用を包含する。内容を明確にするため、可能性のある異性体の1つのみを一般式8のアミドキシムのために示す。
方法の第二工程は、アシル化剤9を用いて一般構造8のアミドキシムをアシル化して一般構造10の新規化合物を得ることである。
Yは、ハロゲン、OH、C1〜4アルコキシ基(直鎖または分岐鎖であってよい)、フェノキシ基(非置換または以下の記載:C1〜4アルキル(直鎖または分岐鎖であってよい)、ハロゲン、またはニトロから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている)、または式RZC(=O)Oの基であり、ここで、RZはR2と同じであるか、またはRZはC1〜8アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、もしくはC1〜8ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)であり;
R2は、アルキル、芳香族、または複素環基である。)
R2がアルキル基である場合、C1〜8基(直鎖または分岐鎖であってよい)であり、以下の記載:ハロゲン、C1〜8アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜8アルキルチオ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ニトリルまたは構造C(=O)NRaRbの基(式中、RaおよびRbは、HおよびC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される)から独立して選択される1〜17個の基を含んでもよい。あるいは、R2は、以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ハロゲン、C1〜4アルコキシカルボニル基(直鎖または分岐鎖であってよい)、C1〜8アルキルチオ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ニトリルまたは構造C(=O)NRaRbの基(式中、RaおよびRbは、HおよびC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される)から独立して選択される1〜6個の基で置換されていてもよいC3〜6炭素環である。
R2が芳香族基である場合、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、またはピレニル基であり、非置換または以下の記載:C1〜8アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜8ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜8アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜8アルキルチオ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ハロゲン、ニトロ基、ニトリル基、または構造C(=O)NRaRbの基(式中、RaおよびRbは、HおよびC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される)から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている。
R2が複素環である場合、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4員、5員、または6員環である。この複素環は、非置換、または以下の一覧:C1〜8アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜8ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜8アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜8アルキルチオ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ニトリル、ニトロ基、ハロゲン、または構造C(=O)NRaRbの基(式中、RaおよびRbは、HまたはC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される)から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている。
本発明の好ましい実施態様では、XおよびR1は、一般構造8の化合物の製造の好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有し、かつ
Yは、ハロゲン、または式RZC(=O)Oの基であり、RZはR2と同じであるか、またはRZはC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)、もしくはC1〜4ハロアルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)であり;
R2は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
Yは、ハロゲン、または式RZC(=O)Oの基であり、RZはR2と同じであるか、またはRZはC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)、もしくはC1〜4ハロアルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)であり;
R2は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
R2がアルキル基である場合、C1〜4基(直鎖または分岐鎖であってよい)であり、以下の記載:ハロゲン、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、または構造C(=O)NRaRbの基(式中、RaおよびRbは、HおよびC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される)から独立して選択される1〜9個の基を含んでいてもよい。あるいは、R2は、以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、またはハロゲンから独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよいC3〜6炭素環である。
R2が芳香族基である場合、フェニル、ナフチル、またはアントラセニル基であり、非置換または以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ハロゲン、ニトロ基、ニトリル基、または構造C(=O)NRaRbの基(式中、RaおよびRbは、HおよびC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される)から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている。
R2が複素環である場合、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4員、5員、または6員環であり、特に、以下からなる群から選択される:
本発明の特に好ましい実施態様では、XおよびR1は、構造8の化合物の製造の好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有し、かつ
Yは、ハロゲンまたは式RZC(=O)Oの基であり、RZは、R2と同じであり;
R2は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
Yは、ハロゲンまたは式RZC(=O)Oの基であり、RZは、R2と同じであり;
R2は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
R2がアルキル基である場合、C1〜4基(直鎖または分岐鎖であってよい)であり、ハロゲンを含んでもよい。あるいは、R2は、以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、またはハロゲンから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよいC3〜6炭素環である。
R2が芳香族基である場合、フェニル基であり、非置換または以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ハロゲン、ニトロ基、ニトリル基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。
R2が複素環である場合、ピリジン環;ピラジン環;チオフェン環;チアゾール環、または1−メチルピラゾール環である。この複素環は非置換であるか、または以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されている。
Yがハロゲンまたは式RZC(=O)Oの基である場合、必要に応じて、脂肪族アミン(例えば、トリエチルアミン(NEt3)、ヒューニッヒ塩基)、芳香族アミン(例えば、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP))、または無機塩基(例えば、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩)などの塩基の存在下アシル化を実施してもよい。
Yがハロゲンまたは式RZC(=O)Oの基である場合、ニート(neat)または溶媒の存在下に式8のアミドキシムおよび式9のアシル化剤のアシル化反応を実施してもよい。溶媒を使用する反応では、アミド類(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAC))、ニトリル類(例えば、アセトニトリル(MeCN)、ブチロニトリル(PrCN))、エーテル類(例えば、ジエチルエーテル(Et2O)、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン(THF)、メチル(t)−ブチルエーテル(MTBE))、エステル類(例えば、酢酸エチル(EtOAc)、酢酸ブチル(BuOAc))、芳香族炭化水素類もしくはそのハロゲン化誘導体(例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン)、炭化水素類もしくはそのハロゲン化誘導体(例えば、メチルシクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン)、スルホキシド類(例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン)、ケトン類(例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン)などの溶媒、または水を、単独またはその2つ以上の混合物として使用してもよい。ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類、芳香族炭化水素、またはその混合物を使用するのが好ましい。
Yが、OHである場合、脱水剤(例えば、POCl3、SOCl2、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT))を用いてアシル化を実施してもよい。必要に応じて、式中Yがハロゲンまたは式RZC(=O)Oの基である一般構造9のアシル化試薬の使用のために上記塩基および/または溶媒のうち1つの存在下、式中YがOHである一般構造9の試薬を用いて一般構造8の化合物のアシル化を実施できる。カルボン酸を有する一般構造8により表されるものと類似のアミドキシムのアシル化は、Merrittおよび共同研究者らにより報告された(Chimia, 1997, 51, 832-837)。
式8のアミドキシムと式9の試薬との間の反応化学量論は、0.5〜1.5当量の範囲が好ましいが、0.1当量〜5当量の範囲であってよい。
−40℃〜150℃で反応を実施してもよく、好ましくは、−10℃〜120℃で実施する。
反応を、0.1バール〜10バール圧で実施してもよく、好ましくは0.8バール〜1.2バールで実施する。
構造10で示すアシル化アミドキシムのZ立体化学は、実験データにより確認されていない。当業者は、このような化合物がE異性体およびZ異性体として存在でき、これらの異性体は相互転換できると認識するだろう。本発明は、異性体およびその混合物のいずれかの製造および使用を包含する。この内容を明確にするため、可能性のある異性体の1つのみを一般式10の化合物のために示す。
方法の第三工程は、構造10のアシル化アミドキシムの構造11の1,2,4−オキサジアゾールへの環化である。
本発明の好ましい実施態様では、X、R1およびR2は、一般式10のアシル化アミドキシムの製造の好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有する。
本発明の特に好ましい実施態様では、X、R1およびR2は、一般式10のアシル化アミドキシムの製造の特に好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有する。
Bedfordおよび共同研究者らの方法(J. Med. Chem. 1986, 29, 2174-2183)に従った熱条件下、ChiouおよびShineの方法(J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 125-128)に従った塩基条件下、酸条件下(WO2010/123451A1)、またはPorcoおよび共同研究者らの方法(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 209-212)に従って1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)などの脱水剤の存在下、類似オキサジアゾールへの環化を行うことができる。あるいは、Gangloffおよび共同研究者らの方法(Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1441-1443)に従って準化学量論量のフッ化テトラ−(n)−ブチルアンモニウム(TBAF)を用いて、環化を達成できる。TBAFの存在下で環化を達成するのが好ましい。Gangloffおよび共同研究者らの研究に基づき、当業者は、他のフッ化物源(例えば、KF)の存在下でも、この環化は達成可能であるべきと期待するだろう。
方法の第四工程は、一般構造11のオキサジアゾール中の保護基を開裂して構造12のアルデヒドを得ることである。
本発明の好ましい実施態様では、X、R1およびR2は、一般式11の保護化オキサジアゾールの製造の好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有する。
本発明の特に好ましい実施態様では、X、R1およびR2は、一般式11の保護化オキサジアゾールの製造の特に好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有する。
GreeneおよびWutsにより記載されたもの(Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley & Sons: New York, 1999)などのアセタールおよびチオアセタールの開裂の方法を用いて反応を実施してもよい。MeCN、トルエン、THF、水などの溶媒中、またはこれらの溶媒の2つ以上を含んでなる混合物中、鉱酸(例えば、HCl、H2SO4、H3PO4)または有機酸(例えば、CF3CO2H、CH3SO3H、p−トルエンスルホン酸(pTSA)の使用が好ましい。
Plazzoおよび共同研究者ら(J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 1469-1475)は、一般構造12のアルデヒドが、一般構造14の安定な水和物を容易に生成し、これらの水和物が遊離アルデヒド体12と同じ化学反応性を示すことを報告した。本発明は、一般構造1の5−非置換−4−アミド−1,2,3−トリアゾールの製造においてアルデヒド体12あるいは対応する水和物体14のいずれかの製造または使用を包含すると理解すべきである。一般的に明確にするために、アルデヒド体12のみ、本文書中スキームおよび図で示す。
方法の第五工程は、構造12のアルデヒドを構造4の新規ヒドラゾンに転換することである。
R3は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
R3がアルキル基である場合、C1〜8基(直鎖または分岐鎖であってよい)であり、以下の記載:C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ハロゲン、またはC1〜4アルコキシカルボニル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される1〜17個の置換基を含んでいてもよい。あるいは、R3は、以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシカルボニル基(直鎖または分岐鎖であってよい)、またはハロゲンから独立して選択される1〜5個の基で置換されていてもよいC3〜6炭素環である。
R3が芳香族基である場合、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、またはピレニル基であり、非置換または以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシカルボニル基(直鎖または分岐鎖であってよい)、構造C(=O)NRaRb(式中、RaおよびRbは、HまたはC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される)の基、ニトロ基、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている。
R3が複素環である場合、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4員、5員、または6員環である。この複素環は、非置換または以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシカルボニル基(直鎖または分岐鎖であってよい)、構造C(=O)NRaRb(式中、RaおよびRbは、HまたはC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される)の基、ニトロ基、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている。
本発明の好ましい実施態様では、R2は、一般式12のアルデヒドの製造の好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有し、かつ
R3は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
R3は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
R3がアルキル基である場合、C1〜4基(直鎖または分岐鎖であってよい)であり、1〜9個のハロゲンを含んでもよい。あるいは、それは以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、またはハロゲンから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよいC3〜6炭素環である。
R3が芳香族基である場合、フェニル基、ナフチル基、またはアントラセニル基であり、非置換または以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ニトロ基、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている。
R3が複素環である場合、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4員、5員、または6員環であり、特に、以下からなる群から選択される:
本発明の特に好ましい実施態様では、R2は、一般式12のアルデヒドの製造の特に好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有し、かつ
R3は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
R3は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
R3がアルキル基である場合、C1〜4基(直鎖または分岐鎖)であり、1〜9個のハロゲンを含んでいてもよい。あるいは、それは以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、またはハロゲンから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいC3〜6炭素環である。
R3が芳香族基である場合、フェニル基であり、非置換または以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ニトロ基、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。
R3が複素環である場合、ピリジン環;ピラジン環;チオフェン環;チアゾール環、または1−メチルピラゾール環である。この複素環は非置換であるか、または以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されている。
一般構造13の遊離ヒドラジンまたはこのようなヒドラジンの塩を用いて反応を実施してもよい。このような塩を使用する場合、一般構造13のヒドラジンの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、または4−トルエンスルホン酸塩であってよい。遊離ヒドラジンまたはその塩酸塩を使用するのが好ましい。
当業者は、構造12のアルデヒドと構造13のヒドラジン(またはその対応する塩)との縮合を、ニートまたはMeCN、水、トルエン、またはTHFなどの様々な溶媒中で実施できること、および必要に応じて、酸(例えば、HCl、H2SO4、HOAc、pTSA、MeSO3H)の存在下で反応を実施できることを認識するだろう。
当業者は、一般構造4のヒドラゾンが、E異性体またはZ異性体として存在でき、これらの異性体は相互転換できることをさらに認識するだろう。必要に応じて、これらの異性体を、概して、標準的単離技術(例えば、クロマトグラフィー、再結晶、蒸留)により分離できる。本発明は、これらの異性体およびその混合物のいずれかの製造および使用を包含する。
本発明のより効率的な実施態様では、一般構造4のヒドラゾンを、中間体アルデヒド12の単離なしで、二段階シーケンスで保護化オキサジアゾール11から直接製造できる。
このタンデムシーケンスは、対応する中間体アルデヒドを単離するのが困難または不便である場合に特に好ましい。
このタンデムシーケンスは、対応する中間体アルデヒドを単離するのが困難または不便である場合に特に好ましい。
方法の第六工程は、一般構造4のヒドラゾンを一般構造1の1,2,3−トリアゾールに転換することである。
本発明の好ましい実施態様では、R2およびR3は、一般構造4のヒドラゾンの製造の好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有する。
本発明の特に好ましい実施態様では、R2およびR3は、一般構造4のヒドラゾンの製造の特に好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有する。
フェニルケトンから誘導されるヒドラゾンでこの転位が実証された(イミン炭素上の明示的に示された水素原子がフェニル基で置換された一般式1の構造類似化合物)。ルイス酸触媒(Spinelli, et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 2491-2493)の存在下だけでなく、熱的条件(Spinelli, et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1978, 19-22)、塩基条件(Spinelli, et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 8010-8018)、または酸性条件(Spinelli, et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 8718-8722)下でこれらのフェニル類似体との反応を達成した。
驚くべきことに、この転位の最初の報告から30年にわたって、構造4のアルデヒド誘導ヒドラゾンを用いた1つの例も報告されなかった。一般構造4のアルデヒド誘導ヒドラゾンが熱的条件下または活性剤の存在下一般構造1の1,2,3−トリアゾールに予期しない効率的かつスムーズな転位をすることを本発明者らは見出した。転位のための適切な活性剤としては、無機塩基(例えば、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩)、単純アルコールのアルカリ金属塩(例えば、MeONa、(t)−BuOK、EtONa)、脂肪族または芳香族アミン(例えば、NEt3、ヒューニッヒ塩基、Bu3N、DBU、ピリジン、DMAP)、強酸(例えば、HCl、H2SO4、CH3SO2H、pTSA、CF3CO2H、CF3SO3H)、および銅塩(CuCl2、Cu(OAc)2)が挙げられる。無機塩基または強酸のいずれかの存在下で、一般構造1の1,2,3−トリアゾールへの一般構造4のヒドラゾンの転位を優先的に実施する。
ニートまたは溶媒の存在下で、一般構造1の1,2,3−トリアゾールへの一般構造4のヒドラゾンの転位を実施してもよい。溶媒を使用する反応では、アミド類(例えば、DMF、DMAC)、ニトリル類(例えば、MeCN、PrCN)、アルコール類(例えば、MeOH、EtOH、(i)−PrOH、(n)−BuOH)、エーテル類(例えば、Et2O、2−メチルテトラヒドロフラン、THF、MTBE)、エステル類(例えば、EtOAc、BuOAc)、芳香族炭化水素類もしくはそのハロゲン化誘導体(例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン)、炭化水素類もしくはそのハロゲン化誘導体(例えば、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン)、スルホキシド類(例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン)、ケトン類(例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン)などの溶媒、または水を、単独またはその2つ以上の混合物として使用してもよい。ニトリル類、アルコール類、水、またはその混合物を使用するのが好ましい。MeOH、(i)−PrOH、(n)−BuOH、MeCN、水、またはこれらの溶媒の2つ以上の混合物を使用するのが特に好ましい。
溶媒または溶媒混合物中で転位を行う場合、得られた混合物中の一般構造4のヒドラゾン濃度は、5%〜30%(w/w)の範囲が好ましいが、1%〜50%(w/w)であってよい。
活性剤を使用する場合、構造4のヒドラゾンおよび活性剤の反応化学量論は、0.05〜5当量が好ましいが、0.01当量〜10当量の範囲であってよい。
−40℃〜180℃で反応を実施してもよく、好ましくは、−10℃〜120℃で実施する。
反応を、0.1バール〜10バール圧で実施してもよく、好ましくは0.8バール〜1.2バールで実施する。
当業者は、一般構造4で表されるものなどのヒドラゾンが、E異性体またはZ異性体として存在でき、これらの異性体は相互転換できることをさらに認識するだろう。一般構造1の1,2,3−トリアゾールへの転位反応を、その純粋な形態(pure form)のこれらの異性体の1つまたは2つの立体異性体の混合物に対して実施してもよい。
本発明のより効率的な実施態様では、一般構造1の1,2,3−トリアゾールを、一般構造4の中間体ヒドラゾンの単離なしで、一般構造13のヒドラジン(またはその塩)の二段階シーケンスにおいて一般構造12のアルデヒドから直接製造できる。
R2は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
R2がアルキル基である場合、C1〜8基(直鎖または分岐鎖であってよい)であり、以下の記載:ハロゲン、C1〜8アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜8アルキルチオ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ニトリルまたは構造C(=O)NRaRbの基(式中、RaおよびRbは、HまたはC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される)から独立して選択される1〜17個の基を含んでもよい。あるいは、R2は、以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ハロゲン、C1〜4アルコキシカルボニル基(直鎖または分岐鎖であってよい)、C1〜8アルキルチオ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ニトリルまたは構造C(=O)NRaRbの基(式中、RaおよびRbは、HまたはC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される)から独立して選択される1〜6個の基で置換されていてもよいC3〜6炭素環である。
R2が芳香族基である場合、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、またはピレニル基であり、非置換または以下の記載:C1〜8アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜8ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜8アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜8アルキルチオ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ハロゲン、ニトロ基、ニトリル基、または構造C(=O)NRaRbの基(式中、RaおよびRbは、HまたはC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される)から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている。
R2が複素環である場合、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4員、5員、または6員環である。この複素環は、非置換または以下の記載:C1〜8アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜8ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜8アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜8アルキルチオ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ニトリル、ニトロ基、ハロゲン、または構造C(=O)NRaRbの基(式中、RaおよびRbは、HまたはC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される)から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている。
本発明の好ましい実施態様では、XおよびR1は、一般構造8の化合物の製造の好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有し、かつ
R2は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
R2は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
R2がアルキル基である場合、C1〜4基(直鎖または分岐鎖であってよい)であり、以下の記載:ハロゲン、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、または構造C(=O)NRaRbの基(式中、RaおよびRbは、HまたはC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される)から独立して選択される1〜9個の基を含んでいてもよい。あるいは、R2は、以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、またはハロゲンから独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよいC3〜6炭素環である。
R2が芳香族基である場合、フェニル、ナフチル、またはアントラセニル基であり、非置換または以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ハロゲン、ニトロ基、ニトリル基、または構造C(=O)NRaRbの基(式中、RaおよびRbは、HまたはC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される)から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている。
R2が複素環である場合、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4員、5員、または6員環であり、特に、以下からなる群から選択される:
本発明の特に好ましい実施態様では、XおよびR1は、構造8の化合物の製造の好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有し、かつ
R2は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
R2は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
R2がアルキル基である場合、C1〜4基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)であり、ハロゲンを含んでもよい。あるいは、R2は、以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、またはハロゲンから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよいC3〜6炭素環である。
R2が芳香族基である場合、フェニル基であり、非置換または以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ハロゲン、ニトロ基、ニトリル基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。
R2が複素環である場合、ピリジン環;ピラジン環;チオフェン環;チアゾール環、または1−メチルピラゾール環である。この複素環は非置換であるか、または以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されている。
本発明の同等の箇所は、以前に記載されていない構造4のヒドラゾンの製造および使用である。
R3は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
R3がアルキル基である場合、C1〜8基(直鎖または分岐鎖であってよい)であり、以下の記載:C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ハロゲン、またはC1〜4アルコキシカルボニル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される1〜17個の置換基を含んでいてもよい。あるいは、R3は、以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシカルボニル基(直鎖または分岐鎖であってよい)、またはハロゲンから独立して選択される1〜5個の基で置換されていてもよいC3〜6炭素環である。
R3が芳香族基である場合、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、またはピレニル基であり、非置換または以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシカルボニル基(直鎖または分岐鎖であってよい)、構造C(=O)NRaRbの基(式中、RaおよびRbは、HまたはC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される)、ニトロ基、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている。
R3が複素環である場合、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4員、5員、または6員環である。この複素環は、非置換または以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシカルボニル基(直鎖または分岐鎖であってよい)、構造C(=O)NRaRbの基(式中、RaおよびRbは、HまたはC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される)、ニトロ基、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている。
本発明の好ましい実施態様では、R2は、一般式12のアルデヒドの製造の好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有し、かつ
R3は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
R3は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
R3がアルキル基である場合、C1〜4基(直鎖または分岐鎖であってよい)であり、1〜9個のハロゲンを含んでもよい。あるいは、それは以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、またはハロゲンから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよいC3〜6炭素環である。
R3が芳香族基である場合、フェニル基、ナフチル基、またはアントラセニル基であり、非置換または以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ニトロ基、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている。
R3が複素環である場合、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4員、5員、または6員環であり、特に、以下からなる群から選択される:
(環炭素原子のいずれかを介して上記分子の他の部分と結合していてもよい。この複素環は非置換であるか、または以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ニトロ基、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。)
本発明の特に好ましい実施態様では、R2は、一般式12のアルデヒドの製造の特に好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有し、かつ
R3は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
R3は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
R3がアルキル基である場合、C1〜4基(直鎖または分岐鎖)であり、1〜9個のハロゲンを含んでもよい。あるいは、それは非置換または以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、またはハロゲンから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されているC3〜6炭素環である。
R3が芳香族基である場合、フェニル基であり、非置換または以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ニトロ基、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。
R3が複素環である場合、ピリジン環;ピラジン環;チオフェン環;チアゾール環、または1−メチルピラゾール環である。この複素環は非置換であるか、または以下の記載:C1〜4アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4ハロアルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、C1〜4アルコキシ基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されている。
当業者は、一般構造4のヒドラゾンが、E異性体またはZ異性体として存在でき、これらの異性体は相互転換できることをさらに認識するだろう。必要に応じて、これらの異性体を、概して、標準的単離技術(例えば、クロマトグラフィー、再結晶、蒸留)により分離できる。本発明は、これらの異性体およびその混合物のいずれかの製造および使用を包含する。
使用略語:
RT=室温、Me=メチル、Et=エチル、Ph=フェニル、h=時間(複数可)、min=分(複数可)
RT=室温、Me=メチル、Et=エチル、Ph=フェニル、h=時間(複数可)、min=分(複数可)
実施例は本発明を限定するものと解釈すべきでないが、本発明を以下の実施例により詳細に例証する。
実施例1:一般構造8のアミドキシムの製造:2,2−ジエトキシ−N’−ヒドロキシエタンイミドアミド8aの製造
水(180mL)およびエタノール(360mL)中のヒドロキシアミン塩酸塩(59.3g、827mmol)およびジエトキシアセトニトリル(73.5g、551mmol)の溶液を、室温において固体のNa2CO3(45.6g、430mmol)で少量ずつ処理した。1時間後、減圧下蒸溜により混合物からエタノールを除去した。得られた混合物を、水(250mL)で希釈し、ジクロロメタン(1×300mL、2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、減圧下濃縮して白色固体の表題化合物を得た(87.0g、536mmol、97%)。1H NMR (400MHz, CD3CN):δ 7.51 (br s, 1H),4.73(br s, 2H),4.62(s, 1H),3.55(m, 4H),1.17(t,J =
7.1Hz, 6H)。
7.1Hz, 6H)。
実施例2:一般構造10の化合物を得るためのアミドキシムのアシル化:2,2−ジエトキシ−N’−[(4−メトキシベンゾイル)オキシ]エタンイミドアミド10a
CH2Cl2(100mL)中のピリジン(6.44g、81.3mmol)および2,2−ジエトキシ−N’−ヒドロキシエタンイミドアミド(12.0g、73.9mmol)の溶液を、0〜5℃において、CH2Cl2(20mL)中の塩化4−メトキシベンゾイル(13.4g、77.6mmol)の溶液で処理した。得られた混合物を室温にして、45分間撹拌してから水(75mL)を添加した。相を分離し、有機層を水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下濃縮してベージュ色固体の表題化合物を得た(22.0g、純度95%、70.6mmol、95%)。
表1:本方法に従ってまたは同様にして製造した一般構造10のアシル化アミドキシムの実施例
実施例3:一般構造11の保護化1,2,4−オキサジアゾールへのアシル化アミドキシムの環化:5−(4−メトキシフェニル)−3−(ジエトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール11a
トルエン(4mL)中の2,2−ジエトキシ−N’−[(4−メトキシベンゾイル)オキシ]エタンイミドアミド(500mg、1.60mmol)の溶液を、TBAF(1MのTHF溶液、320μL、0.320mmol)で処理し、60℃で一夜撹拌した。それから、得られた混合物を室温まで冷却し、10%NaOH(1mL)で洗浄した。有機相を分離し、残りの水相をトルエン(2mL)で抽出した。合わせた有機相を、シリカゲルパッドを通してろ過し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して無色油状物の表題化合物を得た(400mg、純度98%、1.41mmol、88%)。
表2:本方法に従ってまたは同様にして製造した一般構造11の1,2,4−オキサジアゾールの実施例
実施例4:一般構造12のアルデヒドへの保護化1,2,4−オキサジアゾールの脱保護:5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルバルデヒド12aの製造
MeCN(130mL)中5−(4−メトキシフェニル)−3−(ジエトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール(13.0g、45.5mmol)の溶液を、10%HCl(55mL、160mmol)で処理し、60℃で1.5時間撹拌した。大部分のアセトニトリルを減圧下蒸留により除去し、得られた白色懸濁液を水(130mL)で希釈し、室温まで冷却してろ過した。ろ過ケーキを水(20mL)で洗浄し、真空乾燥器(50℃、20ミリバール)内で一夜乾燥して白色固体の表題化合物を得た(8.64g、42.3mmol、93%)。
表3:本方法に従ってまたは同様にして製造した一般構造12のアルデヒドの実施例
実施例5A:一般構造4のヒドラゾンへのアルデヒドと一般構造13のヒドラジンとの縮合:3−[((2,4−ジクロロフェニル)ヒドラゾノ)メチル]−5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール4aの製造
MeCN(15mL)中の5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルバルデヒド(500mg、2.40mmol)および2,4−ジクロロフェニルヒドラジン(450mg、2.52mmol)の混合物を、31%HCl(300μL、2.64mmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。得られた白色懸濁液を水(15mL)で希釈し、ろ過した。ろ過ケーキを水(10mL)で洗浄し、真空乾燥器(50℃、20ミリバール)内で一夜乾燥して白色固体の表題化合物を得た(860mg、2.37mmol、99%、約10:1立体異性体混合物)。
実施例5B:一般構造4のヒドラゾンへのアルデヒドと一般構造13のヒドラジンの塩との縮合:2−(2−[[5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]メチレン]ヒドラジノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン4bの製造
MeCN(10mL)中の5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルバルデヒド(500mg、2.40mmol)および2−ヒドラジノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン塩酸塩(877mg、2.52mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌した。得られた懸濁液を水(10mL)で希釈し、ろ過した。ろ過ケーキを水(10mL)で洗浄し、真空乾燥器(50℃、20ミリバール)内で一夜乾燥して褐色固体の表題化合物を得た(630mg、1.73mmol、72%、約90:10立体異性体混合物)。
実施例5C:一般構造11の保護化オキサジアゾールから一般構造4のヒドラゾンのタンデム製造:2−[2−[(5−(6−クロロピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチレン]ヒドラジノ]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン4gの製造
MeCN(10mL)中2−クロロ−6−[3−(ジエトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピリジン(750mg、2.58mmol)の溶液を、10%HCl(3mL、9mmol)で処理し、85℃で3時間撹拌した。それから、得られた溶液を室温まで冷却し、2−ヒドラジノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン塩酸塩(943mg、2.71mmol)で処理した。室温で1.5時間撹拌後、微細懸濁液を水(15mL)で希釈し、ろ過した。ろ過ケーキを水(10mL)で洗浄し、室温で乾燥して褐色固体の表題化合物を得た(790mg、純度92%、1.97mmol、76%、>95:5立体異性体混合物)。
表4:これらの方法に従ってまたは同様にして製造した一般構造4のヒドラゾニル−1,2,4−オキサジアゾールの実施例
1H NMRスペクトルを実施例4aおよび4fを除き、CD3CN中400MHzで記録し、実施例4aおよび4fをDMSO−d6中記録した。実施例4eを除く全ヒドラゾンを、1H NMRにより決定したとき異性体純度>90:10で単離した。これらの実施例の主要異性体についてNMRデータを報告し;この主要異性体の正確な構造は実験的に決定されなかった。実施例4eを約1:1立体異性体混合物として単離し、その構造をクロマトグラフィー分離後決定した。
実施例6A:塩基条件下、一般構造1の1,2,3−トリアゾールへの一般構造4のヒドラゾニル−1,2,4−オキサジアゾールの転位:N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−4−メトキシベンズアミド1cの製造
(i)−PrOH(10mL)中3−[(2,4−ジクロロフェニル)カルボノヒドラゾノイル]−5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール(650mg、1.80mmol)の白色懸濁液を、10%NaOH(0.65mL、1.8mmol)で処理し、得られた明黄色懸濁液を80℃で1時間撹拌した。それから、溶媒を減圧下蒸留により除去し、残渣を水(5mL)に採り、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮し、真空乾燥器(50℃、20ミリバール)内で一夜乾燥してベージュ色固体の表題化合物を得た(610mg、1.65mmol、92%)。
実施例6B:酸性条件下での一般構造1の1,2,3−トリアゾールへの一般構造4のヒドラゾニル−1,2,4−オキサジアゾールの転位:4−メトキシ−N−[2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ベンズアミド1dの製造
MeCN(10mL)中2−[2−[(5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチレン]ヒドラジン]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(10:1立体異性体混合物、620mg、1.70mmol)の懸濁液をMeSO3H(335μL、5.12mmol)で処理し、85℃で6時間撹拌した。得られた赤色懸濁液を室温まで冷却し、水(10mL)で希釈し、ろ過した。ろ過ケーキを水(5mL)で洗浄して明褐色固体の表題化合物を得た(0.60g、1.6mmol、97%)。
実施例6C:ルイス酸触媒の存在下での一般構造1の1,2,3−トリアゾールへの一般構造4のヒドラゾニル−1,2,4−オキサジアゾールの転位:N−[2−フェニル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド1gの製造
MeOH(1mL)中3−[(Z)−フェニルヒドラゾノ]メチル]−5−[2−トリフルオロメチルフェニル]−1,2,4−オキサジアゾール(50mg、0.15mmol)の溶液を、Cu(OAc)2(3mg、0.02mmol)で処理した。室温で3時間撹拌後、混合物を水(4mL)で希釈し、MTBE(15mL)で抽出した。有機相を水(5mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下濃縮して無色油状物の表題化合物を得た(40mg、0.12mmol、収率83%)。
実施例6D:中間体ヒドラゾンの単離なしでの一般構造12のアルデヒドから一般構造1の1,2,3−トリアゾールのタンデム製造:N−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド1hの製造
アセトニトリル(7.5mL)中5−(2−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルバルデヒド(1.00g、3.88mmol)および塩化(2,6−ジフルオロフェニル)ヒドラジニウム(0.817g、4.20mmol)の懸濁液を、20%硫酸(170μL、0.396mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。それから、得られた溶液(約1:1ヒドラゾン立体異性体混合物)を50℃まで温め、32%NaOH(0.8mL、9mmol)で処理し、一夜撹拌した。得られた赤色溶液を水(10mL)で希釈し、アセトニトリルを減圧下蒸留により除去した。得られた懸濁液をCH2Cl2(1×50mL、1×10mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製してベージュ色固体の表題化合物を得た(1.20g、純度96%、3.13mmol、81%)。
実施例6E:中間体アルデヒドまたはヒドラゾンの単離なしでの一般構造11の保護化オキサジアゾールから一般構造1の1,2,3−トリアゾールのタンデム製造:N−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]アセトアミド1kの製造
水(1mL)中5−メチル−3−(ジエトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール(102mg、0.545mmol)、塩化(2,6−ジフルオロフェニル)ヒドラジニウム(103mg、0.568mmol)および96%H2SO4(5μL、0.09mmol)の混合物を、80℃で3時間撹拌した。それから、得られた黄色懸濁液を、10%NaOH(300μL、0.83mmol)および(n)−BuOH(1mL)で処理し、80℃で1時間撹拌した。それから、2つの相を分離し、水相をMTBE(3×1mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、減圧下濃縮して褐色粉末の表題化合物を得た(114mg、0.478mmol、88%)。
表5:これらの方法に従ってまたは同様にして製造した一般構造1の1,2,3−トリアゾールの実施例
Claims (5)
- 式1の化合物の製造方法であって
R2は、アルキル、芳香族、または複素環基であり、
R3は、アルキル、芳香族、または複素環基である)、
式4の化合物:
を式1の化合物に転換することによる、方法。 - 熱的にまたは活性剤の存在下で前記転換を行う、請求項1に記載の方法。
- 前記活性剤が、無機塩基、単純アルコールのアルカリ金属塩、脂肪族または芳香族アミン、強酸および銅塩を含んでなる、請求項2に記載の方法。
- 式4の化合物:
- 式10の化合物:
Xは、硫黄または酸素のどちらかであり、
R1は、C1〜8アルキル(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、フェニル(非置換、または以下の記載:C1〜8アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ハロゲン、C1〜4アルコキシ(直鎖または分岐鎖であってよい)、またはニトロ基から独立して選択される1〜5個の基で置換されている)、
または
2つのR1基がC1〜3アルキル基により結合するか、または1,2−二置換フェニル基の一部になって環単位を形成してもよく、該環単位は以下の記載:C1〜6アルキル基(直鎖、環式、または分岐鎖であってよい)、ハロゲン、ベンジル、トリメチルシリル、アセトキシ、フェニル、4−メトキシフェニル、2−ニトロフェニル、C1〜4アルコキシカルボニル(直鎖または分岐鎖であってよい)、カルボン酸、または構造C(=O)NRaRbの基(式中、RaおよびRbは、HまたはC1〜4アルキル基(直鎖または分岐鎖であってよい)から独立して選択される)から選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよく、かつ
R2は、請求項1に記載の意味である)。
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